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KR20070100894A - 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물 - Google Patents

혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물 Download PDF

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KR20070100894A
KR20070100894A KR1020077018794A KR20077018794A KR20070100894A KR 20070100894 A KR20070100894 A KR 20070100894A KR 1020077018794 A KR1020077018794 A KR 1020077018794A KR 20077018794 A KR20077018794 A KR 20077018794A KR 20070100894 A KR20070100894 A KR 20070100894A
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KR
South Korea
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substituted
alkyl
phenyl
independently
ome
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077018794A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 씨. 서톤
줄란 피
레진 루엘
알렉산드르 레우레욱스
칼 티뷸트
패트릭 와이. 에스. 램
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 인간 P2Y1 수용체의 선택적 억제제인 하기 화학식 Ia의 신규 헤테로아릴 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 P2Y1 수용체 활성의 조절에 반응성인 질환을 치료하기 위한 각종 제약 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112007059335433-PCT00429
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)p 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고;
고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고;
X는 NH 또는 NMe이고;
Y는 O 또는 S이고;
R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이고;
다른 치환체 및 변형체는 특허청구범위에서 정의된다.
혈전색전성 장애, P2Y1 수용체 억제제, 헤테로아릴 화합물

Description

혈전색전성 장애 치료용 Ｐ2Ｙ1 수용체 억제제로서의 2-페녹시-Ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체 및 관련 화합물 {2-PHENOXY-N-(1,3,4-THIADIZOL-2-YL)PYRIDIN-3-AMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS P2Y1 RECEPTOR INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 1월 19일자 미국 가특허출원 제60/645,285호의 우선권 이익 및 2005년 12월 9일자 미국 가특허출원 제60/749,317호의 우선권 이익을 청구한다 (상기 모두 명백히 전문으로 본원에 참고로 포함됨).
본 발명은 인간 P2Y1 수용체의 선택적 억제제인 신규 헤테로아릴 화합물 및 이의 유사체를 제공한다. 또한, 본 발명은 P2Y1 수용체 활성의 조절에 반응성인 질환을 치료하기 위한 각종 제약 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
퓨린성수용체는 각종 리보스화 (뉴클레오티드) 및 비-리보스화 (뉴클레오시드) 퓨린 둘 다에 결합하고 이들에 의해 활성화된다. 이러한 차이를 이용하여 이들 수용체를 2종의 광범위한 군으로 분류한다: 뉴클레오시드 아데노신과 결합하고 이에 의해 활성화되는 P1 수용체 (A1, A2a, A2b 및 A3), 및 ATP, ADP, UTP 및 UDP를 비롯한 각종 뉴클레오티드에 의해 활성화되는 제2의 보다 다양한 부류의 수용체를 포함하는 P2 수용체. P2 수용체는 2종의 다른 유형의 수용체로 추가로 세분될 수 있다; ATP에 반응하여 세포막을 통해 양이온 흐름을 매개하는 친이온성 P2X 수용체, 및 G-단백질 결합 수용체인 친대사성 P2Y 족 수용체. 인간에서, P2Y 족 수용체는 일반적으로 7개의 거리 관련 일원 P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12 및 P2Y13으로 이루어진 것으로 생각된다 (문헌 [Boeynaems, J. M. et al. Drug Development Research 2000, 52, 187-9]). 또한, 제8의 수용체인 P2Y14는 리보스화 뉴클레오티드에 반응하지 않고 UDP-글루코스에 의해 활성화되지만, 혹자들은 P2Y14가 상기 부류의 일원인 것으로 생각한다 (문헌 [Abbracchio, M. P. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5]).
여러 연구는 P2Y 족 수용체 중 특정 일원의 조절제가 당뇨병, 암, CF를 비롯한 각종 장애의 치료 (검토를 위해 문헌 [Burnstock, G. and Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9] 참조) 및 허혈-재관류 손상의 치료 (문헌 [Abbracchio M. P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475])에 치료 잠재력을 가질 수 있음을 제시하였다. 인간 장기에서 매우 보편적인 P2Y1 수용체 (문헌 [Jassens R; Communi D.; Pirotton S. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593])가 미세아교세포 (문헌 [Norenberg W. et al.; Br. J. Pharmacol.1994, 111, 942-950]) 및 성상교세포 (문헌 [Salter M. W. and Hicks J. L. J. Neurose. 1995, 15, 2961-2971])에서 동정되었다. 세포외 ATP는 P2Y 수용체를 통해 미세아교세포 및/또는 성상교세포를 활성화시키고, 바로 염증성 매개자를 방출시킨다. 미세아교세포 및 성상교세포는 알츠하이머병 및 다른 CNS 염증성 장애, 예컨대 뇌졸중 및 다발성 경화증의 진행에 역할을 하는 것으로 생각된다.
P2Y 족의 두 일원인 P2Y1 및 P2Y12는 이들 둘 다가 현재 혈소판에서 ADP에 대한 중요한 수용체로서 작용하는 하는 것으로 나타났기 때문에 특히 심의 대상이 된다 (문헌 [Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070]). ADP는 혈소판의 핵심 활성인자이며, 혈소판 활성화는 높은 전단 응력 조건, 예컨대 동맥 순환에서 발견되는 조건 하에서 혈전 형성에 중추적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 보다 최근의 데이타는 혈소판 활성화가 보다 낮은 전단 응력, 예컨대 정맥 순환에서 발견되는 응력 하에서 혈전 형성을 매개하는데에도 역할을 할 수 있음을 제시하였다. ADP는 P2Y1 및 P2Y12 둘 다와 동시에 상호작용하여 함께 상승작용하는 2개의 별개 세포내 신호를 생성하여 완전한 혈소판 활성화를 일으킴으로써 혈소판을 활성화시킨다 (문헌 [Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 273, 2030-4] 참조). 제1 신호는 P2Y1 수용체의 ADP 추진 활성화로부터 생성되며, 세포내 유리 Ca+2의 일시적 증가를 측정함으로써 가장 용이하게 추적될 수 있다. 이 신호는 초기 형상 변화 반응을 매개하고 혈소판 활성화 과정을 개시하는 것으로 보인 다. 제2 신호는 P2Y12 수용체의 ADP 활성화로부터 유도되는 것으로 보이며, 상기 과정을 통합시키고 비가역성 혈소판 응집체를 생성시키는데 이용된다. 3종의 구조적으로 관련되나 구별되는 P2Y1 억제제 (A3P5P, A3P5PS 및 A2P5P)를 사용한 문헌 [Daniel, J. L. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9], [Savi, P. et al. FEBS Letters 1998, 422, 291-5], 및 [Hechler, B. et al. Br. J. Haeinatol. 1998, 103, 858-66]에서 단독의 P2Y1 활성 억제가 P2Y12 수용체와 무관하게 ADP-추진 응집을 차단할 수 있다는 관찰이 처음으로 발표되었다. 혈소판 재활성 억제가 종종 항혈전 활성의 확고한 증거로서 여겨지지만, 이들 길항제는 생체내 연구에 필수적인 약리적 특성이 결핍되어 있다. P2Y1 활성 억제가 생체내에서 항혈전 효과를 유도할 수 있다는 최초의 직접적인 입증은 문헌 [Leon, C. et al. Circulation 2001, 103, 718-23]에 P2Y1 녹-아웃 (knock-out) 마우스 및 P2Y1 길항제 MRS-2179 (문헌 [Baurand, A. and Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76]) 둘 다를 사용한 트롬보플라스틴 유도된 혈전색전증 모델로 보고되었다. 이들 결과는 이후 래트에서 정맥 및 동맥 혈전증 둘 다의 억제를 포함하는 것으로 확대해석되었으며 (문헌 [Lenain, N. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9]), 독립적으로 유도된 P2Y1 녹-아웃 마우스를 사용한 제2 실험에 의해 확인되었다 (문헌 [Fabre, J-E. et al. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202]). 함께 수용된 이들 데이타는 개선된 제약 특성을 갖는 신규 P2Y1 길항제의 발견이 각종 혈전색전성 장애의 치료에 유의한 유용성을 가질 수 있음을 제시한다.
발명의 개요
본 발명은 P2Y1 수용체의 선택적 억제제로서 유용한 신규 헤테로아릴 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈소판 반응성을 조절하는 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈소판 반응성의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 P2Y1 활성의 조절에 반응성인 다른 질환 상태에 대한 치료법에 사용하기 위한 신규 티아졸 및 옥사졸 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 또는 다른 장애 치료용 약제의 제조를 위한 신규 티아졸 및 옥사졸 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 특징 및 다른 특징은 계속해서 확장된 형태로 설명될 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00001
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)P 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고;
고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고;
X는 NH 또는 NMe이고;
Y는 O 또는 S이고;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -13 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 7-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이고;
R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR7b, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R7은 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 O, N, NR7b 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 R7c로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R7b는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -4 알킬)NHC(O)-, (C1 -4 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질- NHC(O)-, (C1 -4 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R7c는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1-3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, (C1-6 알킬)NHC(O)-, (C1 -6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 벤질-S(O)2-, -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 페닐, 벤질, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C1 -4 알킬)OC(O)-, (C6 -10 아릴)-CH2-OC(O), (C6 -10 아릴)-CH2-C(O)-, (C1 -4 알킬)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-C(O)O-(C1-4 알킬)-OC(O)-, (C1 -6 알킬)-NHC(O)-, (C6 -10 아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-CH2-OC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C(O)-, (C6 -10 아릴)-(C0 -4 알킬)-C(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, (C6 -10 아릴)-S(O)2-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-S(O)2-, 또는 (C6 -10 아릴)-(C1-4 알킬)-S(O)2-, -(CRfRf)n-(C6 -10 아릴), -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬, 페닐 및 아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
R14a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 또는 -S(O)pRf이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 H, -OP(O)(OEt)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C6 - l0 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
Rh는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
Ri는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되;
단, i) R5가 NO2로 치환된 피리딜인 경우, 고리 A는 NO2로 치환된 피리딜 이외의 것이거나;
ii) Y가 S이고, 고리 B가 페닐렌 또는 Cl로 치환된 페닐렌이며, R5가 Cl로 치환된 페닐인 경우, 고리 A는 CO2H로 치환된 피리딜 이외의 것이거나;
iii) Y가 S이고, 고리 B가 페닐렌이고, R5가 -NH-피리딜로 치환된 페닐인 경우, 고리 A는 피리딜 이외의 것이거나;
iv) Y가 O이고, 고리 B가 Cl로 치환된 페닐렌이고, R5가 피리딜인 경우, 고리 A는 CO2H로 치환된 트리아졸릴 이외의 것이거나; 또는
v) Y가 O이고, 고리 B가 페닐렌이고, R5가 -NH-티아졸릴 또는 -NH-(4-Me-티아졸릴)로 치환된 페닐인 경우, 고리 A는 티아졸릴 또는 4-Me-티아졸릴 이외의 것임을 전제로 한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 (식에서, 고리 B는 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia (식에서, 고리 B는 0 내지 3개의 R7로 치환되며 하기 화학식으로부터 선택됨:
Figure 112007059335433-PCT00002
) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 (식에서, 고리 B는
Figure 112007059335433-PCT00003
임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia (식에서, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며 하기 화학식으로부터 선택됨:
Figure 112007059335433-PCT00004
Figure 112007059335433-PCT00005
)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia (식에서, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며 하기 화학식으로부터 선택됨:
Figure 112007059335433-PCT00006
Figure 112007059335433-PCT00007
)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함 한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 (식에서, 고리 B는
Figure 112007059335433-PCT00008
이고;
R7 및 R7a는 H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, NHMe, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
R8 및 R8b는 H, Me, Cl, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
X는 NH이고;
Y는 O, S 또는 NH임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00009
상기 식에서,
고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00010
로부터 선택되고;
별법으로, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며
Figure 112007059335433-PCT00011
로부터 선택되고;
R1, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-모르폴린-4-일, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-아다만틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-3- 내지 10-원 헤테로 사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 1,4-디아자시클로헵타닐, 테트라히드로이소퀴놀릴 및
Figure 112007059335433-PCT00012
로부터 선택됨)이고;
별법으로, R1a 및 R1b 또는 R1d 및 R1e는 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 6-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 1개의 추가 이중 결합을 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 6-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 페닐이고;
R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 인접하는 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 카르보시클 릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
R7은 H, Br, CN, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
R8은 H, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -CHMe-페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 및 인돌릴로부터 선택됨)이고;
R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-페닐 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CH2)r-C(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택됨)이고;
Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보 시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
Ri는 각 경우 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00013
이고;
R1a 및 R1b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-모르폴리닐), 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아지리디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이소인돌리닐, 1,4-디아자시클로헵타닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는
Figure 112007059335433-PCT00014
로부터 선택됨)이고;
별법으로, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00015
이고;
R11은 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -CH2CH2O(C1 -4 알킬), -(CRfRf)rC(O)NR12R13, C1 -6 알킬, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜로부터 선택됨)이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 OH, OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 또는 -CO(4-모르폴리닐)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, F, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2H, -CH2CH2CO2H, CO2Me, -CH2CH2CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me)Et, NO2, -SO2Me, OBn, 시클로프로필메틸, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸 또는 모르폴리닐에틸임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00016
로부터 선택되고;
R1c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, Br, CF3, C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-아다만틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -C(Me)2(CH2)r-피페라지닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -C(Me)2(CH2)rCO-피페라지닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택됨)이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 -O(CH2)2OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, SPh, 0 내지 2개의 Re로 치환된 페녹시, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 벤족시이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕실, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, CN, -(CRfRf)r-NR12R13, -CH2NMe2, NO2, -SO2Me, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, CH(Ph)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-푸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-티에닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-티아졸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-이미다졸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된 피페라지닐, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-피리디닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, F, Cl, CN 또는 Bn임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00017
로부터 선택되고;
R1d 및 R1f는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 티에닐, 이속사졸릴, 벤조티에닐 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택됨)이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 OMe 또는 N(Me)Bn이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, NO2, -SO2Me, 2-CH2NH2-Ph, -(CH2)rC3 -6 시클로알킬, -(CH2)r-페닐, -(CH2)r-피롤리디닐, -(CH2)r-테트라졸릴, -(CH2)r-피페리디닐, -(CH2)r-아제파닐, -(CH2)r-모르폴리닐, -(CH2)r-피페라지닐, -(CH2)r-(4-Bn-피페라지닐) 또는 -(CH2)r-테트라히드로이소퀴놀리닐임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제9 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00018
로부터 선택되고;
R1d 및 R1e는 각 경우 독립적으로 CN, -C(O)ORc, NR12R13 또는 -C(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -CHMe-페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐 및 인돌릴로부터 선택됨)이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 ORc, SRc, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 또는 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕실, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2 또는 -SO2Me임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질 체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제10 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00019
상기 식에서,
Rla는 H, Me, Et, i-Pr, 네오펜틸, 비닐, 1-Me-비닐, 시클로펜틸, 1-시클로펜테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, Br, CF3, -C(NH2)=N(OH), -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu), -CH2NH-네오펜틸, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(i-Bu), -CH2N(Me)(t-Bu), -CH2N(Me)시클로헥실, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, -CH2N(Me)(CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-피리딘-2-일), -CONH(CH2-피리딘-3-일), -CONH(CH2CH2- 피리딘-3-일), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CH2CON(Me)Et, -SO2-모르폴린-4-일, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 3-CO2H-Ph, 4-CO2H-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 3-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 4-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-디F-Ph, 3,5-디F-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-트리OMe-Ph, 피롤리딘-1-일, 2-(CH2OMe)-피롤리딘-1-일, 3-(-N(Me)COMe)-피롤리딘-1-일, 푸란-3-일, 이미다졸-1-일, 3-Me-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-Me-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-Ph-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-(i-Pr)-1,2,4-트리아졸-3-일, 피페리딘-1-일, 4-OH-피페리딘-1-일, 3-OMe-피페리딘-1-일, 4-CH2OH-피페리딘-1-일, 2-(-CH2CH2OH)-피페리딘-1-일, 4-(-CH2CH2OH)-피페리딘-1-일, 2-(-CH2NMe2)-피페리딘-1-일, 2-CO2Et-피페리딘-1-일, 3-CO2Et-피페리딘-1-일, 4-CO2Et-피페리딘-1-일, 3-CONH2-피페리딘-1-일, 4-CONH2-피페리딘-1-일, 3-CON(Et)2-피페리딘-1-일, -N(Me)(1-Me-피페리딘-4-일), 4-(피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-Me-피페라진-1-일, 4-Et-피페라진-1-일, 4-i-Pr-피페라진-1-일, 4-(-CH2CH2OH)-피페라진-1-일, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-피페라진-1-일, 4-COMe-피페라진-1-일, 4-CO2Et-피페라진-1-일, 4-Bn-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -N(Me)(1-Me-피롤리딘-3-일), -N(Me)-CH2-피리딘-3-일, -N(Me)-CH2-피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, -CH2-모르폴린-4-일, -CO-모르폴린-4-일, 2-OMe-피리미딘-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일,
Figure 112007059335433-PCT00020
이고;
R1b는 H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, t-Bu, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, CH2OH, -C(Me)2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH2O(i-Bu), -CH2O(CH2)2OMe, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -(CH2)2CO2Me, -(CH2)2CO2Et, -C(Me)2CH2CO-모르폴린-4-일, -C(Me)2CO2H, -C(Me)2CO2Me, -C(Me)2CH2CO2H, -C(Me)2CH2CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2H, -C(Me)2(CH2)3CO2H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CH2NMe2, -C(Me)2CH2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu), -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, -C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu), -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe- Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, -C(Me)2(CH2)2(피롤리딘-1-일), -CH2OCH2(1-Me-피페리딘-3-일), -CH2OCH2(1-Me-피페리딘-4-일)이고;
별법으로,
Figure 112007059335433-PCT00021
는
Figure 112007059335433-PCT00022
이고;
R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00023
이고;
R7은 H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
R8은 H, Br, CN, NHMe, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
R11은 H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, 이소펜틸, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3-OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 페네틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 3-피리딜메틸 또는 4-피리딜메틸이다.
제11 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 (식에서, R6은 2-t-Bu-Ph이고; R7은 H이고; R8은 H임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제12 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00024
상기 식에서,
R1c는 H, i-Pr, t-Bu, 네오펜틸, 시클로프로필, 1-Ph-시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-NHBn-시클로헥실, 4-N(Me)Bn-시클로헥실, -CH2OBn, -CH2O(CH2)2OMe, CO2H, CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Me, -CH2N(Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn, -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn, Ph, 페네틸, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-디Cl-Ph, 4-(이미다졸-1-일)-Ph, 3-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 4-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, 나프트-2-일, 1-Bn-피롤리딘-3-일, 티엔-2-일, -CH2-티엔-2-일, 1-Me-피롤-2-일, 2,5-디Me-푸란-3-일, 이속사졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-네오헥실-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-시클로헥실)-4-Me-피페리딘-4-일, 2-Ph-피페리딘-4-일, 1-Me-2-Ph-피페리딘-4-일, 1-Bn-피페리딘-3-일, 1-Bn-피페리딘-4-일, 1-Bn-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2-Cl-Bn)-피페리딘-4-일, 1-(2-Cl-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(3-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(4-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,4-디F-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,5-디F-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,6-디Cl-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-나프트-1-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-푸란-3-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-티엔-2-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-티아졸 -2-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-피리드-2-일)-4-Me-피페리드-4-일, 1-(CH2-피리드-3-일)-4-Me-피페리드-4-일, 1-(1-Bn-피페리드-4-일)-피페리드-4-일, -CH2-(4-Bn-피페라진-1-일), -(CH2)3-(4-Bn-피페라진-1-일), -C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-피페라진-1-일), -C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-피페라진-1-일),
Figure 112007059335433-PCT00025
이고;
R5는 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00026
이다.
제13 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00027
상기 식에서,
R1c는 Me, i-Pr, t-Bu, 시클로프로필, Br, CF3, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph), -CH2O(4-Cl-Ph), -CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-디OMe-Ph, 3,5-디OMe-Ph, 3,5-디Cl-Ph, 2,6-디Cl-Bn, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2,6-디Cl-피리딘-4-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 피라진-2-일, -CH2-1-(1,2,4-트리아졸-1-일), 1-Bn-피페리딘-4-일, -CH2-피페리딘-1-일, -CH2-4-Bn-피페라진-1-일, 벤조[b]티엔-3-일, 또는
Figure 112007059335433-PCT00028
이고;
R5는 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00029
이다.
제14 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IId1 또는 화학식 IId2의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00030
Figure 112007059335433-PCT00031
상기 식에서,
R1d는 각 경우 독립적으로 -CH(OMe)2, -CH2N(Me)Bn, CO2Et, -CON(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 4-시클로헥실-Ph, 4-Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3-(CH2-피페리딘-1-일)-Ph, 3-(CH2-모르폴린-4-일)-Ph, 3-(CH2-피페라진-1-일)-Ph, 3-(CH2-(4-Me-피페라진-1-일))-Ph, 2,4-디Me-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-디Cl-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-NO2-4-Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph, 2-F-4-(피롤리딘-1-일)-Ph, 4-(1H-테트라졸-5-일)-Ph, 2-F-4-(피페리딘-1-일)-Ph, 2-F-4-(1-아제파닐)-Ph, 2-F-4-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, 나프트-2-일, 3-Ph-이속사졸-5-일, 3-Ph-5-Me-이속사졸-4-일, 5-Ph-티엔-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 벤조[b]티엔-3-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일 또는 3-(CH2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-Ph이다.
제15 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIe1 또는 화학식 IIe2의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007059335433-PCT00032
Figure 112007059335433-PCT00033
상기 식에서,
R1d는 각 경우 독립적으로 CN, CO2Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph 또는 4-CF3-Ph이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, Me, n-Bu, 네오헥실, -CH2CH=C(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt, -(CH2)2S(i-Pr), -(CH2)3SMe, -(CH2)3N(Me)2, -(CH2)2O(CH2)2Cl, -(CH2)2O(4-Cl-Ph), -CH2-시클로프로필, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4-Br- Bn, 3,5-디Cl-Bn, -CHMe-Ph, 페네틸, 4-Cl-페네틸, -CH2-티엔-2-일, -(CH2)2-티엔-2-일, -(CH2)2-티엔-3-일, -(CH2)2-(4-Me-티아졸-5-일), -CHMe-푸란-2-일, -(CH2)2-피리딘-2-일, -(CH2)2-피리딘-4-일 또는 -(CH2)2-인돌-3-일이다.
제16 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, R5는 1 내지 2개의 R5a로 치환된 페닐이고;
R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, OH, C1 -4 알킬옥시, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C(Me)2O(CH2)2OMe, -C(Me)(OMe)CH2OMe, -C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2, -C(Me)2O(CH2)2S(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(푸란-2-일메틸), -C(Me)2O(CH2)2S(피리딘-2-일), -C(Me)2O(CH2)2S(O)2(피리딘-2-일), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), -C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu), -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, CO2Me, CO2Et, -NH(i-Bu), -CH=CHCO2(t-Bu), -OCH2CO2(t-Bu), C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, Ph, Bn, 나프틸, 1-피롤리디닐, 5-이속사졸릴, N-모르폴리닐, 1-피페리디닐, -SiMe3,
Figure 112007059335433-PCT00034
이고;
별법으로, R5는
Figure 112007059335433-PCT00035
임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제17 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00036
Figure 112007059335433-PCT00037
Figure 112007059335433-PCT00038
임) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제18 실시양태에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112007059335433-PCT00039
상기 식에서,
고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00040
로부터 선택되고;
별법으로, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며
Figure 112007059335433-PCT00041
로부터 선택되고;
R1, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, Br, CN, CF3, -CF2CF3, COH, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-모르폴린-4-일, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-아다만틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환되며 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디 닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀릴 및
Figure 112007059335433-PCT00042
로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
별법으로, 2개의 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 6-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 1개의 추가 이중 결합을 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-CO2Et-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00043
이고;
R7은 H, Br, CN, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
R8은 H, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -CHMe-페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환되며 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐 및 인돌릴로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고:
R12는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 OH, ORc, SRc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13 또는 -CO-4-모르폴린-4-일이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕실, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -CH2OH, OH, OMe, -CH2OMe, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)rC(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Re로 치환되며 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 C1 -4 알킬, OMe, F, Cl, -CH2NH2, CN, Ph 또는 Bn이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (식에서, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00044
이고;
R1a 및 R1b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-모르폴리닐), 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환되며 피롤리디닐, 푸라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 모 르폴리닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및
Figure 112007059335433-PCT00045
로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고:
별법으로, 고리 A는
Figure 112007059335433-PCT00046
이고;
R11은 H, C1 -4 알킬, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph 또는 -SO2Bn이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 OH, OMe, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13 또는 -CO(4-모르폴리닐)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 C1 -4 알킬, F, CF3, -OCF3, -CH2OH, OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, NO2, -SO2Me 또는 OBn임)을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 (식에서, R1a는 H, Me, Br, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, CN, -CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu), -CH2NH-네오펜틸, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(t-Bu), -CH2N(Me)시클로헥실, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, -CH2N(Me)(CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-피리딘-2-일), -CONH(CH2-피리딘-3-일), -CONH(CH2CH2-피리딘-3-일), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CH2CON(Me)Et, -SO2-모르폴린-4-일, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-OBn-Ph, 4-0Bn-Ph, 3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-디F-Ph, 3,5-디F-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NHBn)-4- OMe-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-트리OMe-Ph, 피롤리딘-1-일, 푸란-3-일, 1H-테트라졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 피페리딘-1-일, -N(Me)(1-Me-피페리딘-4-일), 4-(피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-Me-피페라진-1-일, 4-Et-피페라진-1-일, 4-i-Pr-피페라진-1-일, 4-Bn-피페라진-1-일, 피리딘-4-일, -N(Me)-CH2-피리딘-3-일, -N(Me)-CH2-피리딘-4-일, -CH2-모르폴린-4-일, -CO-모르폴린-4-일, 2-OMe-피리미딘-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일,
Figure 112007059335433-PCT00047
이고;
R1b는 H, Me, Et, t-Bu, -C(Me)2(CH2)2OH, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -C(Me)2CH2CO-모르폴린-4-일, -C(Me)2CH2CO2Et, CN, CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph 또는 4-NO2-Ph이고;
별법으로,
Figure 112007059335433-PCT00048
는
Figure 112007059335433-PCT00049
이고;
R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph 또는 2-OCF3-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00050
이고;
R7은 H, Br, CN, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
R8은 H, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
R11은 H, Pr, i-Bu, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph 또는 -SO2Bn임)을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 (식에서, R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
Figure 112007059335433-PCT00051
임)을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 (식에서, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며
Figure 112007059335433-PCT00052
로부터 선택되고;
고리 B는
Figure 112007059335433-PCT00053
이고;
R1은 각 경우 독립적으로 Me, Pr, i-Pr, t-Bu, -CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CH2CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -C(Me)2CH2CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Et, -CF3, -CF2CF3, CN, 시클로프로필, 1-Ph-시클로프로필, 4-NHBn-시클로헥실, 4-N(Me)Bn-시클로헥실, Ph, Bn, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-C1-4-F-Ph, 3,4-디OMe-Ph, 3,5-디OMe-Ph, 2,6-디Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NH2-Ph)-Ph, 2,6-디Cl-Bn, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph), -CH2O(4-Cl-Ph), -CH(t-Bu)NH2, -CH2NHEt, -CH2NH-네오펜틸, -CH2NHPh, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(t-Bu), -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)-시클로헥실, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, -CH2N(Me)(CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)CH2(3-피리딜), -CH(t-BU)NHCO2(t-BU), -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Ph, -CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)Ph, -C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn, -CON(Me)CH2(3-피리딜), 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,6-디Cl-4-피리딜, 2-피라지닐, -CH2-(N-모르폴리닐), -CO-(N-모르폴리닐), -C(Me)2CH2CO-(N-모르폴리닐), 1-Bn-4-Me-4-피페리딜, -NH-(1-(4-t-Bu-Ph)-4-피페리딜), -(CH2)3-(4-Bn-피페라지닐), -C(Me)2(CH2)2-CO-(4-Bn-피페라지닐), 3-벤조티에닐,
Figure 112007059335433-PCT00054
이고;
별법으로, 고리 A는 0 내지 3개의 Rb로 치환되며
Figure 112007059335433-PCT00055
로부터 선택되고;
R5는 2-t-Bu-Ph이고;
R11은 H, Ph, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph 또는 -SO2Bn이고;
Rb는 Me 또는 Ph이고;
X는 NH이고;
Y는 O임)을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 특히 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질채, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 포함한다:
Figure 112007059335433-PCT00056
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자 및 O, N, NR11 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고;
고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)p 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R7로 치환됨)이고;
X는 -(CR16R17)s-, -(CR16R17)rCR=CR(CR16R17)r,
-(CR16R17)rC≡C(CR16R17)r-, -(CR16R17)tO(CR16R17)r-,
-(CR16R17)tNR14(CR16R17)r-, -(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-,
-(CR16R17)tC(O)O(CR16R17)r-, -(CR16R17)tOC(O)(CR16R17)r-,
-(CR16R17)tC(O)NR14(CR16R17)r-, -(CR16R17)tS(CR16R17)r-,
-(CR16R17)tS(O)(CR16R17)s-, -(CR16R17)tS(O)2(CR16R17)r-,
-(CR16R17)tSO2NR14(CR16R17)r-, 또는 -(CR16R17)tNR14SO2(CR16R17)r-이고;
Y는 NR15, O 또는 S이고;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -13 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 7-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
R5는 0 내지 5개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 R5a로 치환됨)이고;
R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR7b, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R7은 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 O, N, NR7b 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 R7c로 치환됨)를 형성하고;
R7b는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -4 알킬)NHC(O)-, (C1 -4 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (C1 -4 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R7c는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd -S(O)2Rd, C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1-3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, (C1-6 알킬)NHC(O)-, (C1 -6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 벤질-S(O)2-, -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 페닐, 벤질, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -CH2O(C1-4 알킬), -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C1 -4 알킬)OC(O)-, (C6 -10 아릴)-CH2-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-CH2-C(O)-, (C1 -4 알킬)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C1 -6 알킬)-NHC(O)-, (C6 -10 아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)- CH2-OC(O)-, (5- 내지 lO-원 헤테로아릴)-C(O)-, (C6 -10 아릴)-(C0 -4 알킬)-C(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, (C6 -10 아릴)-S(O)2-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-S(O)2-, 또는 (C6 -10 아릴)-(C1-4 알킬)-S(O)2-, -(CRfRf)n-(C6 -10 아릴), -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬, 페닐 및 아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개 의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
R14a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 또는 -S(O)pRf이고;
R15는 H, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1-3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -6 알킬)NHC(O)-, (C1 -6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1-6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
R16은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)r-C(O)Rc, -(CH2)r-CO2Rc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -(CH2)r-OC(O)NR12R13, -(CH2)rNR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14SO2Rd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고;
R17은 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)rORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)rC(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 H, -OP(O)(OEt)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -8 알 킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알 킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
Rh는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
Ri는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 각 경우 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
t는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되;
단, Y가 S이고, R5가 Ph 또는 6-NO2-피리딜인 경우, 고리 A는 2-이미다졸리닐 또는 6-NO2-피리딜 이외의 것임을 전제로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 특히 치료 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 혈전색전성 장애의 치료가 필요가 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure 112007059335433-PCT00057
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)p 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고;
고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고;
X는 NH 또는 NMe이고;
Y는 O 또는 S이고;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -13 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기 서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 7-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
R5는 0 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이되, 단, R5는 비치환 페닐 이외의 것임을 전제로 하고;
R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알 킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR7b, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 R7은 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 O, N, NR7b 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 R7c로 치환됨)를 형성하고;
R7b는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -4 알킬)NHC(O)-, (C1 -4 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (C1 -4 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R7c는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1-3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, (C1-6 알킬)NHC(O)-, (C1 -6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 벤질-S(O)2-, -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 페닐, 벤질, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -CH2O(C1-4 알킬), -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C1 -4 알킬)OC(O)-, (C6 -10 아릴)-CH2-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-CH2-C(O)-, (C1 -4 알킬)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C1 -6 알킬)-NHC(O)-, (C6 -10 아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-CH2-OC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C(O)-, (C6 -10 아릴)-(C0 -4 알킬)-C(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, (C6 -10 아릴)-S(O)2-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-S(O)2-, 또는 (C6 -10 아릴)-(C1 -4 알킬)-S(O)2-, -(CRfRf)n-(C6 -10 아릴), -(CRfRf)n- 5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬, 페닐 및 아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내 지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
R14a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 또는 -S(O)pRf이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)0Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rb는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 H, -OP(O)(OEt)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
Rh는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2 개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
Ri는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 신규 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 신규 중간체를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상동맥경화증제, 항응고제, 항혈전제, 프로혈전용해제 (prothrombolytic agent), 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATP아제 억제제, 광질코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 치료제, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항-궤양 및 위식도 역류 질환 제제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 유사작용제, 항감염제, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 (lipid profile) 치료제, 및 허혈 전저치 및/또는 심근 혼절 모방제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 미분화 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 5당류, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인 도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 지멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성인자, 개질 조직 플라스미노겐 활성인자, 아니스트레플라제, 유로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제, 이중 ET/AII 수용체 길항제 및 바소펩시다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, P2Y1 및 P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제로부터 선택된 항혈전제, 또는 이들의 조합물인 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 혈소판 반응성 조절의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 반응성의 조절 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정 맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 심실에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 혈전색전성 장애는 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 의료용 임플란트, 장치 또는 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 과정에서 기인하는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애를 치료하는데 유효한 양으로 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 및 추가 치료제(들) (여기서, 제1 치료제는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, 추가 치료제(들)는 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상동맥경화증제, 항응고제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATP아제 억제제, 광질코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 치료제, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항-궤양 및 위식도 역류 질환 제제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 유사작용제, 항감염제, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 치료제, 및 허혈 전저치 및/또는 심근 혼절 모방제, 또는 이들의 조합물로부터 선택됨)을 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 및 추가 치료제(들) (여기서, 제1 치료제는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, 추가 치료제(들)는 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제, 또는 이들의 조합물로부터 선택됨)를 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제(들)가 와파린, 미분화 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 5당류, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 지멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성인자, 개질 조직 플라스미노겐 활성인자, 아니스트레플라제, 유로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제(들)가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제, 이중 ET/AII 수용체 길항제 및 바소펩시다제 억제제 로부터 선택된 항고혈압제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, P2Y1 및 P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제로부터 선택된 항혈전제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제(들)가 항혈소판제 또는 이들의 조합물인 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제(들)가 항혈소판제(들) 클로피도그렐 및/또는 아스피린인 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애를 치료하는데 유효한 양으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내부에 위치하며, 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 상기 제약 조성물이 혈전색전성 장애의 치료에 사용될 수 있음을 명시한 패키지 설명서를 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 (d) 제2 용기를 포함하는 신규 제조품 (여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치함)을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내부에 위치하며, 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 상기 제약 조성물이 제2 치료제와 조합되어 사용되어 혈전색전성 장애를 치료할 수 있음을 명시한 패키지 설명서를 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 (d) 제2 용기를 포함하는 신규 제조품 (여기서, 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치함)을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적 속성에 벗어남 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기술할 수 있다고 해석된다. 또한, 바람직한 실시양태의 각 개별 요소는 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태라고 해석된다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기술하도록 의도된다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적 치환 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미체 형태의 분해 또는 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성은 당업계에 널리 공지되어 있다. 또한, 이중 결합, 예컨대 올레핀 및 C=N 이중 결합의 기하학적 이성질체가 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려될 수 있다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타나지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 본원에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 나타낸 또는 기재된 화합물의 모든 호변이성질체가 본 발명의 일부로서 간주된다.
하기는 본 명세서에서 사용된 용어의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공된 최초 정의는 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 개별적으로 또는 또다른 기의 일부로서 그 기 또는 용어에 적용된다.
바람직하게, 본 발명 화합물의 분자량은 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800 g 미만이다. 바람직하게, 분자량은 몰 당 약 800 g 미만이다. 보다 바람직하게, 분자량은 몰 당 약 750 g 미만이다. 보다 더 바람직하게, 분자량은 몰 당 약 700 g 미만이다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 경우, 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소가 나타낸 군으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 고리계 (예를 들어, 카르보 시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된 것인 경우, 카르보닐기의 탄소 원자 또는 이중 결합의 한 탄소 원자가 고리의 일부이도록 (즉, 내부에 존재하도록) 의도된다. 본원에서 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접하는 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N).
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)를 이용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 나타낸 및 청구된 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N → O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물 상에 4차 탄소 원자가 존재하는 경우, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다면 규소 원자로 대체될 수 있다.
임의의 변형이 화합물에 대한 임의의 구성 또는 화학식에서 1회 넘게 일어나는 경우, 각 경우에서의 그 정의는 매회 다른 발생에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R1로 치환된 것으로 나타난 경우, 상기 기는 임의로는 3개 이하의 R1기로 치환될 수 있고, 각 경우에서의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변형체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환체에 대한 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 원자 (이 원자를 통해 상기 치환체가 소정의 화학식의 화합물의 나머지에 결합됨)를 나타내지 않고 나열되는 경우, 이러한 치환체는 그 치환체 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변형체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에서 사용된 "알킬" 또는 "알킬렌"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 탄화수소쇄 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 나타날 수 있는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 선형 또는 분지형 배열의 탄화수소쇄 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 나타날 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 환형 알킬기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교, 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S- 등을 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, "반대이온"은 작은 음전하 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록사이드, 아세테이트 및 술페이트 등을 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 할로알킬에는 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"이 포함된다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로톡시 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교, 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S- 등을 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "카르보사이클"은 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 (이들 중 임의의 것은 포화, 부분적 불포화, 또는 방향족일 수 있음)을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 카르보사이클은 달리 구체화되지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭기"는 2개의 융합 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합 고리 중, 제1 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고, 제2 고리는 포화, 부분적 불포화, 또는 불포화 5 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭기는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트기 (pendant group)에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭기는 생성되는 화합물이 안정한 경우 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭기의 예에는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴", "C6 -10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 구체화되는 경우 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 방향족기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미하는 것으로 의도된다. 달리 구체화되지 않는 경우, "아릴", "C6 -10 아릴" 또는 "방향족 잔기는" H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화, 부분적 불포화, 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 -NO-, -SO- 또는 -SO2-로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 나타내자면, 헤테로사이클 내 질소는 임의로는 4기로 이루어질 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭계" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 모노시클릭 및 폴 리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 헤테로아릴기는 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 7, 8, 9, 또는 10-원 비시클릭의 헤테로시클릭 방향족 고리이다. 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 주목된다. 헤테로아릴기에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-옥시드, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-디옥시드, 벤족사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
헤테로사이클의 예에는 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이 미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5- 내지 10-원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5- 내지 6-원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭기"는 2개의 융합 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의미된다. 2개의 융합 고리 중, 제1 고리는 제2 고리에 각각 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리 는 포화, 부분적 불포화, 또는 불포화이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (제2 고리가 카르보사이클인 경우 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다.
비시클릭 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭기는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 가교된 고리가 카르보사이클 또는 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 인접하지 않는 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 발생한다. 바람직한 가교에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 군이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 통상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환함을 주목한다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 기재된 치환체가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
구문 "제약상 허용되는"은 정상적인 의학 판단의 범위 내에서 합당한 이익/위험 비에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질되는 개시 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기산 염, 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 전형적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 전형적인 비독성 염에는 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 전형적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 (일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄 올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에서 발견된다 (상기 문헌의 개시가 본원에 참고로 포함됨).
본 발명의 화합물 및 이의 염은 수소 원자가 분자의 다른 부분에 전위되고 그 결과 분자의 원자 사이에 화학 결합이 재배열되는 그들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 그들이 존재할 수 있는 한 본 발명에 포함된다고 해석될 것이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있고 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체뿐만 아니라 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체 (광학 이성질체)의 라세미 혼합물을 포함한다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배열 (시스, 트랜스 또는 R 또는 S)에 대해 특별한 언급이 없는 경우, 임의의 1개의 이성질체 또는 1개 초과의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 공정은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우, 그들은 전형적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물 (즉 기재된 1개 이상의 원자가 그 원자의 동위원소에 의해 대체됨 (예를 들어, C는 13C 또는 14C로 대체되고, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함됨))이 또한 본원에 제공된다. 이러한 화합물은 각종 잠재적인 용도, 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 약물의 능력을 결정하거나 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 표준 및 시약으로서의 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고, 효험있는 치료제로 제형화되기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 범위 및 취지 내에서 전구약물은 생체내에서 전환되어 생리활성제 (즉 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이다. 각종 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 전구약물 유도체의 예에 대해 하기 문헌을 참조하길 바란다:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et. al, Chem Phar Bull, Vol. 32, p. 692 (1984)].
카르복시기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해됨으로써 전구약물로서 사용되는 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성하여 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성할 수 있다. 많은 경우 가수분해는 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에 상기 전구약물은 바람직하게는 경구 투여된다. 비경구 투여는 에스테르 자체가 활성이거나 또는 가수분해가 혈액에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르의 예에는 C1 -6 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 -6 알카노일옥시-C1 -6 알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 -6 알콕시카르보닐옥시-C1-6 알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 당업예게 공지된 전형적인 기술로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 용매화물 (예를 들어 수화물)도 본 발명의 범위 내 에 있다고 해석되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나 아직 걸렸다고 진단되지 않은 경우 이러한 포유동물에서 질환-상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환-상태의 억제, 즉 그 진전을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태의 경감, 즉 질환-상태를 후퇴시키는 것을 포함한다.
"치료 유효량"은 단독 또는 조합 투여되는 경우 P2Y1을 억제하는데 유효한 본 발명 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, "치료 유효량"은 P2Y1을 억제하는데 유효한 청구 화합물의 조합량을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 상승작용은 조합 투여되는 경우 화합물의 효과 (이 경우, P2Y1의 억제)가 단일제로서 단독 투여되는 경우 화합물의 부가 효과보다 큰 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 차선 농도에서 가장 분명히 입증된다. 상승작용은 보다 낮은 세포독성, 증가된 항혈전 효과, 또는 개별 성분과 비교하여 조합물의 일부 다른 유익한 효과에 대한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에게 생물학적 활성제를 전달 하기 위한 당업계에서 일반적으로 수용되는 매체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 당업자의 권한 내에서 많은 인자에 따라 제형화된다. 이들에는 제형화될 활성제의 유형 및 성질; 제제-함유 조성물이 투여될 대상테; 의도된 조성물 투여 경로; 및 표적이 되는 치료 적응증이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액체 매체 둘 다 뿐만 아니라 각종 고체 및 반고체 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에 많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 상기 추가 성분은 다양한 이유로, 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제형에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택과 관련된 인자의 설명은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985] (전문으로 본원에 참고로 포함됨)와 같은 각종 입수용이한 자료에서 발견된다.
본원에서 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1배, "2 x"는 2배, "3 x"는 3배, "℃"는 섭씨, "eq"는 당량, "g"는 그람, "mg"는 밀리그람, "L"은 리터, "mL"는 밀리리터, "㎕"는 마이크로리터, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시, "rt"는 실온, "atm"은 대기압, "psi"는 평방 인치 당 파운드, "cone."은 농도, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광법, "ESI"는 전자분무 이온화 질량 분광법, "HR"은 고 분해능, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵자 기공명 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 1중항, "d"는 2중항, "t"는 3중항, "q"는 4중항, "m"은 다중항, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르쯔, "tlc"는 박층 크로마토그래피이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학 표시이다.
Me 메틸
Et 에틸
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
i-PrOH 이소프로판올
Ph 페닐
Bn 벤질
t-Bu 3차 부틸
AcOH 아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
2MeS-ADP 2 메틸티오 아데노신 디포스페이트
cDNA 상보 DNA
DBAD 디-tert-부틸아조디카르복실레이트
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMEM 둘베코 개질 이글 배지
(Dulbecco's modified Eagle media)
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DCE 1,2 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DIC 또는 DIPCDI 디이소프로필카르보디이미드
DIEA 디에틸프로필 아민
EDC (또는 EDC.HCl) 또는 EDCI (또는 EDCI.HCl) 또는 EDAC
3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히
드로클로라이드 (또는 1-(3-디메틸아미노프로필)
-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
FBS 태아 소 혈청
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페락신-1-에탄술폰산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
iPr2NEt N,N-디이소프로필에틸아민
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴 아미드)
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
D-PBS 둘베코 인산염 완충 식염수
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
PCy3 트리시클로헥실 포스핀
SCX 강 양이온 교환체
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TRIS 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄
용액 비율은 달리 설명하지 않는 한 부피 관계를 표현한다. NMR 화학적 이동은 (δ)은 백만 당 부로 기록된다. 플래쉬 크로마토그래피는 스틸법 (Still's method) (문헌 [Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923] 참조)에 따라 실리카겔 상에서 수행되었다. 별법으로, 플래쉬 크로마토그래피는 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용출되는 예비포장된 SiO2 카트리지를 사용하여 ISCO 콤비플래쉬 (CombiFlashTM) 시스템 Sq16x 상에서 수행되었다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 많은 방법으로 제 조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 방법과 함께 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법을 사용하거나, 또는 당업자에게 이해되는 상기 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 방법이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되고, 실행될 변환에 적합하다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자 상에 존재하는 관능가가 제안된 변환과 일치하여야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 바꾸거나 또는 하나의 특정 공정 계획을 다른 것에 우선하여 선택하는 판단을 필요로 한다.
본 발명 화합물의 제조에 적용될 수 있는 특히 유용한 합성 방법의 개요를 문헌 [Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989]에서 찾을 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 방법이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그의 전문으로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 본 단락에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 실행될 변환에 적합하다. 또한, 하기 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 표준인 조건이 되도록 선택된다고 해석될 것이며, 이는 당업자에세 용이하게 인식될 것이다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자의 여러 부분에 존재하는 관능도가 제안된 시약 및 반응과 조화되어야 함을 이해한다. 반응 조건과 조화되는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자에게 자명할 것이며, 이때 별법이 사용되어야 한다.
또한, 본 분야에서 임의의 합성 경로 계획에 대한 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기를 보호하는데 사용되는 보호기의 현명한 선택이다. 당업자에게 많은 대안을 기술하고 있는 권위있는 문헌은 그린 및 워츠 (Greene and Wuts)의 [Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991]이다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그의 전문으로 본원에 참고로 포함된다.
반응식 1은 화학식 1.1의 관능화 중간체 (식에서, X는 예를 들어 친핵성 질소 또는 산소 종임)로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 화학식 1.1의 중간체와 화학식 1.2의 중간체 (식에서, G는 예를 들어 할라이드 또는 토실레이트임)의 커플링은 예를 들어 테트라히드로푸란, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 각종 용매 중 -78℃ 내지 250℃의 온도에서 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 열적으로 수행되어 화학식 1.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다. 별법으로, 화학식 1.1의 중간체와 화학식 1.2의 중간체 (식에서, G는 예를 들어 할라이드, 토실레이트, 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 트리알킬스탄난임)의 커플링은 예를 들어 테트라히드로푸란, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 각종 용매 중 -78℃ 내지 250℃의 온도에서 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되거나 또는 본원에 기재된 금속 촉매화 커플링을 사용하여 수행되어 화학식 1.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 금속 촉매화 커플링의 다 양한 예가 하기 문헌 및 서적에 제공된다: [Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131] 및 [Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000]. 금속 촉매는 통상적으로 디포스핀 또는 페로센과 같은 리간드와 착물을 형성하는 팔라듐 또는 니켈이다.
상기와 유사한 방식으로, 화학식 1.4와 화학식 1.5의 중간체가 커플링되어 화학식 1.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 1.1, 1.2, 1.4 및 1.5의 중간체는 시판되거나, 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있거나, 또는 본원에 제공된 반응식 및 실시예를 통해 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00058
반응식 2는 화학식 2.1의 관능화 중간체 (식에서, Y는 예를 들어 친핵성 질소, 황 또는 산소 종임)로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 화학식 2.1의 중간체와 화학식 2.2의 중간체 (식에서, G는 예를 들어 할라이드 또는 토실레이트임)의 커플링은 예를 들어 테트라히드로푸란, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 각종 용매 중 -78℃ 내지 250℃의 온도에서 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 열적으로 수행되어 화학식 2.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다. 별법으로, 화학식 2.1의 중간체와 화학식 2.2의 중간체 (식에서, G는 예를 들어 할라이드, 토실레이트, 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 트리알킬스탄난임)의 커플링은 예를 들어 테트라히드로푸란, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 각종 용매 중 -78℃ 내지 250℃의 온도에서 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되거나 또는 본원에 기재된 금속 촉매화 커플링을 사용하여 수행되어 화학식 2.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 금속 촉매화 커플링의 다양한 예가 하기 문헌 및 서적에 제공된다: [Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.] 및 [Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000]. 금속 촉매는 통상적으로 디포스핀 또는 페로센과 같은 리간드와 착물을 형성하는 팔라듐 또는 니켈이다.
상기와 유사한 방식으로, 화학식 2.4와 화학식 2.5의 중간체가 커플링되어 화학식 2.3의 본 발명 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 2.1, 2.2, 2.4 및 2.5의 중간체는 시판되거나, 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 시판되는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있거나, 또는 본원에 제공된 반응식 및 실시예를 통해 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00059
반응식 3은 화학식 3.1의 관능화 중간체 (식에서, Z는 질소 또는 황임)로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 중간체 3.1을 0℃ 내지 110℃의 온도에서 예를 들어 2,6-루티딘 또는 NaOAc와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 에탄올과 같은 용매 중 예를 들어 α-할로케톤 또는 α-할로알데히드와 같은 시약 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 3.3의 본 발명 화합물을 생성한다. (Z가 황인 경우와 유사한 화학이 하기 문헌에 기재되어 있음: 문헌 [Udapudi, V. T. et al. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B(12), 1269-72] 및 [Singh, S. P. et. al. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B(1), 119-23])
Figure 112007059335433-PCT00060
반응식 4는 화학식 4.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 중간체 4.1을 0℃ 내지 150℃의 온도에서 예를 들어 톨루엔 또는 DMF와 같은 용매 중 예를 들어 α-아지도케톤 또는 α-아지도알데히드와 같은 시약 또는 동등한 시약 및 트리페닐포스핀 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 4.3의 본 발명 화합물을 생성한다. α-아지도케톤 또는 α-아지도알데히드는 상응하는 시판용 α-할로케톤 또는 α-할로알데히드 또는 동등한 시약으로부터 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00061
반응식 5는 화학식 5.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 중간체 5.1을 70℃ 내지 120℃의 온도에서 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 화학식 5.2의 아미딘으로 처리하여 화학식 5.3의 중간체를 생성한다. 화학식 5.3의 중간체를 0℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중 DEAD (문헌 [M. Furukawa et al., Synthesis, 1990, 1020-1023] 참조) 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 5.4의 본 발명 화합물을 생성한다. 아미딘 5.2는 시판되거나, 또는 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법 (예컨대, 문헌 [M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Synthesis, 2003, 2467-2469]에 기재됨)으로 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00062
반응식 6은 화학식 6.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 티오이소시아네이트 중간체 6.1을 0℃ 내지 50℃의 온도에서 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중 화학식 6.2의 아실히드라지드로 처리하여 화학식 6.3의 중간체를 생성한다. 화학식 6.3의 중간체를 0℃ 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 순수한 황산과 같은 산 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 6.4의 본 발명 화합물을 생성한다. 화학식 6.2의 아실히드라지드는 시판되거나, 또는 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 카르복실산, 아실 클로라이드 또는 동등한 시약으로부터 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 6.4의 본 발명 화합물은 중간체 6.1을 0℃ 내지 50℃의 온 도에서 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중 tert-부틸 카르바제이트 6.6 또는 동등한 시약으로 처리하여 제조될 수 있다. 이후, tert-부톡시카르보닐을 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중 예를 들어 TFA와 같은 산으로 제거하여 화학식 6.7의 중간체를 생성한다. 화학식 6.7의 중간체를 0℃ 내지 50℃의 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 아실 클로라이드 또는 이와 유사한 적합하게 활성화된 아실화제로 처리하여 화학식 6.3의 중간체를 생성한다. 화학식 6.3의 중간체를 0℃ 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 순수한 황산과 같은 산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 동등한 시약으로 처리하여 화학식 6.4의 본 발명 화합물을 생성한다.
Figure 112007059335433-PCT00063
반응식 7은 화학식 7.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 이소시아네이트 중간체 7.1을 20℃ 내지 65℃의 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 화학식 7.2의 아실히드라지드로 처리하여 화학식 7.3의 중간체를 생성한다. 화학식 7.3의 중간체를 0℃ 내지 50℃의 온도에서 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 예를 들어 헥사클로로에탄과 같은 용매 중 트리페닐포스핀 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 7.4의 본 발명 화합물을 생성한다. 화학식 7.2의 아실히드라지는 시판되거나, 또는 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 카르복실산, 아실 클로라이드 또는 동등한 시약으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00064
반응식 8은 화학식 8.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 화학식 8.1의 중간체를 -78℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 화학식 8.2의 아실 이소티오시아네이트로 처리하여 화학식 8.3의 중간체를 생성한다. 화학식 8.4의 중간체를 -78℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 THF와 같은 용매 중 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기로 처 리한 후 예를 들어 메틸요오다이드와 같은 알킬화제로 처리하여 화학식 8.4의 중간체를 생성한다. 화학식 8.4의 중간체를 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 THF와 같은 용매 중 히드록실아민으로 처리하여 화학식 8.5의 본 발명 화합물을 생성한다 (문헌 [T.G.M. Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125] 참조). 화학식 8.2의 아실이소티오시아네이트는 시판되거나, 또는 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 카르복실산, 아실 클로라이드 또는 동등한 시약으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00065
반응식 9는 화학식 9.1의 관능화 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 화학식 9.2의 케톤 또는 알데히드를 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후 화학식 9.1의 이소티오시아네이트 중간체를 첨가하여 화학식 9.3의 중간체를 생성한다. 화학식 9.3의 중간체를 -78℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 THF와 같은 용매 중 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후 예를 들어 메틸요오다이드와 같은 알킬화제로 처리하여 화학식 9.4의 중간체를 생성한다. 화학식 9.4의 중간체를 -78℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 히드록실아민으로 처리하여 화학식 9.5의 본 발명 화합물을 생성한다. 화학식 9.2의 케톤 및 알데히드는 시판되거나, 또는 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 카르복실산, 아실 클로라이드, 알콜 또는 동등한 시약으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007059335433-PCT00066
반응식 10은 화학식 10.1의 관능화 중간체 (상기 중간체 9.3)로부터 추가의 본 발명 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 화학식 10.1의 중간체를 20℃ 내지 70℃의 온도에서 예를 들어 에탄올과 같은 용매 중 예를 들어 아세트산과 같은 산의 존재 하에 히드라진 또는 동등한 시약으로 처리하여 화학식 10.2의 본 발명 화합물을 생성한다. 10.2를 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 예를 들어 LDA 또는 NaH와 같은 염기로 처리한 후 알킬화제를 첨가하여 화학식 10.3 및 10.4의 본 발명 화합물을 생성한다.
별법으로, 중간체 10.1을 예를 들어 에탄올과 같은 용매 중 예를 들어 아세트산과 같은 산의 존재 하에 예를 들어 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 히드라 진과 같은 시약으로 처리하여 화학식 10.3의 본 발명 화합물을 생성한다.
Figure 112007059335433-PCT00067
상기 반응식 3 내지 10에서 R 또는 R' 측쇄의 예가 하기 반응식 10A에 제공된다. 차폐된 알데히드 또는 케톤 전구체로부터 아민으로의 전환은 환원적 아민화 또는 활성화 클로라이드 상에서 SN2 대체를 필요로 한다:
Figure 112007059335433-PCT00068
반응식 11은 중요한 이소티오시아네이트 중간체 11.2의 제조를 개괄한다. 아닐린 11.1 (반응식 5-6에 따라 제조됨)은 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 티오포스겐 등가물로 처리되어 상응하는 이소티오시아네이트를 생성할 수 있다. 티오포스겐 등가물에는 티오카르본산 O,O-디피리딘-2-일 에스테르, 1,1'-티오카르보닐디-2,2'-피리돈, 이황화탄소, 티오카르보닐-디이미다졸 및 티오포스겐이 포함된다.
Figure 112007059335433-PCT00069
반응식 12는 방향족 친핵성 치환 후 환원에 의한 아미노 유도체 12.4의 한 가능한 제조를 개괄한다. 오르토 위치에서 할로겐 (예컨대, 염소, 불소 또는 브롬)으로 치환된 니트로아릴 유도체 또는 니트로헤테로아릴 유도체 12.1은 시판되거나, 또는 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이들은 치환된 알콜, 치환된 아민 또는 치환된 티올과 같은 친핵체와 반응하여 각각 상응하는 에테르, 아민 또는 티오에테르를 생성할 수 있다. 전형적으로, 친핵체 및 할로니트로 유도체는 THF, DMF, 톨루엔, 디옥산 또는 n-부탄올과 같은 유기 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에 반응한다. 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 환류온도이다. 가끔, 마이크로파 조사가 반응 속도를 가속화하는데 사용될 수 있다. 디아릴 에테르는 바람직하게는 오르토 클로로-니트로아릴 유도체를 80℃에서 DMF 중 치환된 페놀 및 탄산세슘과 반응시켜 합성된다. 디아릴 아민은 바람직하게는 오르토 클로로-니트로아릴 유도체를 마이크로파 조사를 사용하여 210℃에서 부탄올 중 치환된 아닐린 및 트리에틸아민과 반응시켜 합성된다.
방향족 친핵성 치환 후, 생성된 니트로 유도체 12.3은 상응하는 아닐린으로 환원될 수 있다. 전형적인 환원 조건은 팔라듐 또는 백금과 같은 금속 촉매의 존재 하 수소화를 포함한다. 또한, 12.3 또는 유사체의 환원은 SnCl2 또는 염화암모늄 함유 아연 분말과 같은 환원제로 처리하여 수행될 수 있다. 미성숙 아민 12.4는 12.4를 0℃ 내지 60℃의 온도에서 예를 들어 물과 같은 용매 중 예를 들어 HCl 과 같은 산의 존재 하에 예를 들어 아질산나트륨과 같은 시약으로 처리하여 할라이드 12.5로 전환될 수 있다. 할라이드 12.5를 -78℃ 내지 -43℃의 온도에서 예를 들어 THF와 같은 용매 중 n-BuLi와 같은 시약으로 처리한 후 예를 들어 트리이소프로필옥시보란과 같은 시약으로 처리하여 중간체 아릴 또는 헤테로아릴 보론 에스테르의 형성을 유도하며, 이는 순 염기성 수성 가수분해에 의해 상응하는 보론산 12.6으로 전환될 수 있다.
하기 참고문헌 모두는 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 사용된 출발 물질 및 중간체의 추가 제조에 대해서는 공개된 미국 특허출원 US20050203146호 및 US2005/0261244호 및 미국 특허출원 11/126915호를 참조하길 바란다.
Figure 112007059335433-PCT00070
중간체
중간체 1
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 아미노피리딘
Figure 112007059335433-PCT00071
중간체 1a. 2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 니트로피리딘 : DMF (100 mL) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (21.1 g, 133 mmol)의 용액을 2-tert-부틸페놀 (23.5 mL, 153 mmol) 및 탄산세슘 (130 g, 398 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 교반하면서 물 (1 L)에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 베이지색 결정으로서 중간체 1a (32.8 g, 90％ 수율)를 수득하였다; HPLC 순도: 92％, 3.66분 (방법 A);
Figure 112007059335433-PCT00072
중간체 1: 중간체 1a (7.2 g, 27 mmol)를 메탄올과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 (160 mL) 중에 용해시켰다. 숯 상의 팔라듐 (10％, 360 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite®) 상에서 여과하고, 농축시켜 백색 분말로서 중간체 1 (7.2 g, 100％ 수율)을 수득하였다; HPLC 순도: 100％, 2.87분 (방법 A); [M+H]+ = 243.3.
중간체 2
2-(3- 이소프로필페녹시 )-3- 아미노피리딘
Figure 112007059335433-PCT00073
중간체 2a. 2-(3- 이소프로필페녹시 )-3~ 니트로피리딘 : 무수 DMF (3 mL) 중 메타-이소프로필페놀 (214 mg, 1.57 mmol)의 용액에 탄산세슘 (587 mg, 1.8 mmol)에 이어서 2-클로로-3-니트로피리딘 (237 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry) 마이크로파 오븐 내 180℃에서 700초 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 5％ LiCl 수용액 (2 x 1.5 mL), 포화 Na2CO3 (2 x 1.5 mL), 물 (1 x 1.5 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 짙은 갈색 오일로서 중간체 2a (338 mg, 87％ 수율)를 수득하였다; HPLC 순도: 90％, 2.89분 (방법 B).
중간체 2: 중간체 2a (338 mg, 1.3 mmol)를 1:1의 메탄올/에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시키고, 작은 스패츌라 분량의 10％ Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 40 psi에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 제거하여 갈색 오일로서 중간체 2 (267 mg, 90％ 수율)를 수득하였다; HPLC 순도: 81％, 2.89분 (방법 B); [M+H]+ = 229.52.
중간체 3
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 아미노티오펜
Figure 112007059335433-PCT00074
중간체 3a. 2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 니트로티오펜 : 압력 용기 내 NMP (10 mL) 중 2-클로로-3-니트로티오펜 (1.13 g, 6.93 mmol)의 용액에 2-tert-부틸페놀 (1.04 g, 6.93 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러슁하고, 밀봉한 다음, 48시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 150 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl로 2회 세척하였다 (2 x 약 150 mL). 이어서, 수성 세척물을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
중간체 3: 중간체 3a로부터의 잔류물을 물 (약 300 mg) 중 라니 니켈 (Raney Ni) 및 교반 막대가 첨가된 압력 용기 내 THF (50 mL) 중에 취하였다. 반응물을 약한 진공 하에서 탈기한 다음, 수소 기체 (60-65 psi) 하에 둔 후, 수소 하에서 약 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 다시 수소 기체로 충전하고 (60-65 psi), 반응물을 밤새 교반하였다. 케익이 건조되고 고체 촉매가 발화하는 것을 허용하지 않도록 주의하면서, 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 제거하였다. 용출액에서 UV 활성이 관찰되지 않을 때까지, 셀라이트 (등록상표) 패드를 THF로 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (110 g ISCO 실리카 카트리지, 40분에 걸쳐 헥산 중 0-15％ EtOAc, 10분 동안 헥산 중 15％ EtOAc에서 유지, 50 mL/분)로 정제하여 중간체 3 (2.0 g)을 수득하였다. (M+H)+ = 248.3.
중간체 4
2-(2- tert - 부틸페녹시 ) 벤젠아민
Figure 112007059335433-PCT00075
중간체 4a. 1- tert -부틸-2-(2- 니트로페녹시 )벤젠: DMF 중 2-클로로니트로벤젠 (9.5 g, 60 mmol), 2-t-부틸 페놀 (9.04 g, 60.2 mmol) 및 탄산칼륨 (10.6 g)의 혼합물을 130℃에서 6일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (400 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 4a (20 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 216.23.
중간체 4: MeOH/THF (1:1, 200 mL) 중 중간체 4a (약 20 g, 조 물질)의 용액에 10％ Pd/C (2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 75 psi 하에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 케익을 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 흑색 오일로서 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 고체로서 중간체 4 (11 g)를 수득하였다.
하기 표 1에 나열된 중간체 5 내지 9를 중간체 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00076
Figure 112007059335433-PCT00077
중간체 10
3,3- 스피로 -(4-(1- 네오펜틸피페리딘 ))-1,3- 디히드로이소벤조푸란 -4-올
Figure 112007059335433-PCT00078
중간체 10a. (2- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )메탄올: 벤젠 (400 mL) 중 (3-(메톡시메톡시)페닐)메탄올 (문헌 [Tetrahedron, 2003, 59, 3201-3217] 참조) (12 g, 71.4 mmol)을 0℃에서 교반하였다. 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 89.2 mL, 142.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 벤젠 50 mL 중 디요오도에탄 (20.12 g, 71.4 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (15-40％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 물질 (5.74 g)을 수득하였다.
중간체 10b. 4-( 메톡시메톡시 )-3,3- 스피로 -(4-(1- 네오펜틸피페리딘 ))-1,3- 디 히드로이소벤조푸란: (2-요오도-3-(메톡시메톡시)페닐)메탄올 (2 g, 6.8 mmol)을 실온에서 THF (40 mL) 중에 희석하고, 이소프로필마그네슘브로마이드 (9.6 mL, 2.12 M/Et2O, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 1-피발로일피페리딘-4-온 (2.5 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2시가 동안 교반하였다. 메탄술포닐클로라이드 (1.6 mL, 20.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 THF (40 mL) 중에 희석하고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (516 mg, 13.6 mmol)를 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC 상에서 정제하여 목적하는 물질 (170 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 320.
중간체 10: 4-(메톡시메톡시)-3,3-스피로-(4-(1-네오펜틸피페리딘))-1,3-디히드로이소벤조푸란 (170 mg, 0.53 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 희석하고, -78℃에서 냉각시켰다. 요오도트리메틸실란 (145 ㎕, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 1 M 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 혼합물을 분취 HPLC 상에서 바로 정제하여 목적하는 물질 (39 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 276.
중간체 11
3- 네오펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -6-올
Figure 112007059335433-PCT00079
1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-올 (문헌 [Demarinis et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921] 참조) (60 mg, 이트 (390 ㎕, 3.7 mmol) 및 빙초산 (40 ㎕)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (388 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔-SCX (술폰산) 컬럼의 상부에서 로딩하고, 먼저 메탄올로 용출시킨 다음, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 맨 나중의 분획을 증발시키고, 생성된 3-네오펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-올을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (M+H)+ = 234.0.
하기 실시예를 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조하고, 단리하고, 특정화하였다. 하기 실시예는 본 발명의 일부 범위를 나타내며, 본 발명의 범위의 제한을 의미하지는 않는다.
실시예 1
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00080
실시예 1a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 이소티오시아네이토피리딘
Figure 112007059335433-PCT00081
DCM (100 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (실시예 203b) (5.21 g, 21.5 mmol)과 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (5 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 고체를 헥산/DCM (50 mL, 9/1) 중에 용해시켰다. 잔류 고체를 여과로 제거하고, 용액을 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (M+H)+ = 285.
실시예 1b
4-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일) 티오세미카르바지드
Figure 112007059335433-PCT00082
DCM (10 mL) 중 실시예 1a (1 g, 3.51 mmol)와 tert-부틸카르바제이트 (465 mg, 3.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 (1.32 g)을 수득하였다. (M+H)+ = 317.
실시예 1
DCM (2 mL) 중 실시예 1b (100 mg, 0.32 mmol)와 벤조일 클로라이드 (45 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 (6 mg, TFA 염)을 수득하였다. (M+H)+ = 403;
Figure 112007059335433-PCT00083
하기 표 2에 나열된 실시예 2 내지 55를 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00084
Figure 112007059335433-PCT00085
Figure 112007059335433-PCT00086
Figure 112007059335433-PCT00087
Figure 112007059335433-PCT00088
실시예 56
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(3- 페닐 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00089
DMF (2 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (100 mg, 0.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (186 ㎕, 1.05 mmol) 및 벤즈아미딘 히드로클로라이드 (55 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디에틸아조디카르복실레이트 (110 ㎕, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, TFA 염)을 수득하였다. (M+H)+ = 403.
Figure 112007059335433-PCT00090
하기 표 3에 나열된 실시예 57 내지 92를 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00091
Figure 112007059335433-PCT00092
Figure 112007059335433-PCT00093
Figure 112007059335433-PCT00094
실시예 93
N-벤질-5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-N- 메틸 -1,3,4- 티아디아 졸-2- 카르복스아미드
Figure 112007059335433-PCT00095
실시예 93a
5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2- 카르복실산
Figure 112007059335433-PCT00096
DCM (10 mL) 중 4-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오세미카르바지드 (실시예 1b) (640 mg, 2.02 mmol)와 에틸 클로로옥소아세테이트 (226 ㎕, 2.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 고체를 황산 (8 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과로 단리하였다. (M+H)+ = 399. 생성된 조 고체 및 수산화리튬 수화물 (424 mg, 10.1 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체로서 실시예 93a (120 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 327.
실시예 93
DMF (2 mL) 중 실시예 93a (100 mg, 0.27 mmol), TBTU (87 mg, 0.41 mmol) 및 N-벤질에틸아민 (104 ㎕, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 실시예 93 (18 mg, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00097
실시예 94
N-(3-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00098
DMF (5 mL) 중 N-벤질메틸아민 (68 ㎕, 0.53 mmol), 디이소프로필에틸아민 (187 ㎕, 1.06 mmol) 및 클로로아세트아미딘 히드로클로라이드 (68 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (150 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸아조디카르복실레이트 (168 ㎕, 1.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색으로서 실시예 94 (2 mg, 2 TFA 염)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00099
상기 표 3에 나열된 실시예 95를 실시예 94에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 96
메틸 4-(5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112007059335433-PCT00100
DCM (10 mL) 중 5-메톡시-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (500 mg, 2.87 mmol), 옥살릴 클로라이드 (250 ㎕, 2.87 mmol) 및 DMF (1 방울)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오세미카르바지드 (실시예 1b) (908 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 진한 황산 중에 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 96 (600 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00101
실시예 97
N-벤질-4-(5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-N,4- 디메틸펜탄아미드
Figure 112007059335433-PCT00102
실시예 97a
4-(5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4- 메틸펜탄산
Figure 112007059335433-PCT00103
THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 4-(5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)- 1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-메틸펜타노에이트 (실시예 96) (450 mg, 1.0 mmol)와 수산화리튬 수화물 (125 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (430 mg, TFA 염)을 수득하였다. (M+H)+ = 441.
실시예 97
DMF (4 mL) 중 실시예 97a (175 mg, 0.40 mmol), TBTU (193 mg, 0.6 mmol) 및 N-벤질메틸아민 (52 ㎕, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 실시예 97 (40 mg, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00104
상기 표 2에 나열된 실시예 98 및 99를 실시예 97에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 100
N-(5-(5-( 벤질(메틸)아미노 )-2- 메틸펜탄 -2-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00105
THF (2 mL) 중 N-벤질-4-(5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N,4-디메틸펜탄아미드 (실시예 97) (38 mg, 0.058 mmol)와 디이소부틸 알루미늄히드라이드 (290 ㎕, 1.0 M/헥산, 0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1.0 M 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 100 (11 mg, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00106
상기 표 2에 나열된 실시예 101을 실시예 100에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 102
N-(5-(3-( 벤질(메틸)아미노 )프로필)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00107
실시예 102a
N-(5-(3- 브로모프로필 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00108
실시예 102a를 4-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오세미카르바지드 (실시예 1b)와 4-브로모부타노일 클로라이드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 102
DMF (4 mL) 중 실시예 102a (100 mg, 0.22 mmol)와 N-벤질메틸아민 (115 ㎕, 0.89 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 (퍼스널 케미스트리) 내 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 102 (22 mg, 2 TFA 염)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00109
상기 표 2에 나열된 실시예 103 내지 105를 실시예 102에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 106
N-(5-(1-벤질-4- 메틸피페리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00110
실시예 106a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(4- 메틸피페리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00111
DCM (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 ( 1.15 g, 4.74 mmol), 옥살릴클로라이드 (4.13 ㎕, 4.74 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.67 mL, 9.48 mmol) 및 DMF (1 방울)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오세미카르바지드 (실시예 1b) (1.5 g, 4.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 진한 황산 중에 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 106a (350 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 424.
실시예 106
실시예 106a (15 mg, 0.35 mmol), 벤즈알데히드 (3.5 ㎕, 0.35 mmol), 아세트산 (50 ㎕), 트리메틸오르토포르메이트 (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (4 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색으로서 실시예 106 (8 mg, 2 TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00112
상기 표 2에 나열된 실시예 107 내지 125를 실시예 106에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 126
N-(3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00113
실시예 126a
1- 벤질피페리딘 -4- 카르복스아미딘
Figure 112007059335433-PCT00114
톨루엔 (5 mL) 중 염화암모늄 (216 mg, 4.04 mmol)과 트리메틸알루미늄 (2.02 mL, 2.0 M/톨루엔, 4.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 126a (120 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 218.
실시예 126
DMF (5 mL) 중 실시예 126a (120 mg, 0.55 mmol)와 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (157 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸아조디카르복실레이트 (87 ㎕, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 126 (9 mg, 2 TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00115
실시예 127
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이속사졸 -3-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00116
실시예 127a
(Z)-3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-3-( 메틸티오 )-1-(4- ( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112007059335433-PCT00117
DMF (45 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (2 g, 10.63 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산, 425 mg, 10.63 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (3.02 g, 10.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 가온하였다. 16시간 후, 요오도메탄 (0.73 mL, 11.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10-40％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 주황색 고체로서 실시예 127a 2.1 g (45％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00118
실시예 127
10 mL의 재밀봉가능한 튜브에서, 히드록실아민 (물 중 50％ 용액, 50 ㎕, 0.823 mmol) 및 아세트산 1 방울을 에틸 알콜 (1 mL) 중 실시예 127a (100 mg, 0.206 mmol)에 첨가하였다. 튜브를 테플론 (Teflon, 등록상표) 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 127 15 mg (16％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00119
하기 표 4에 나열된 실시예 128 내지 131을 실시예 127에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00120
Figure 112007059335433-PCT00121
실시예 132
N-(3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00122
실시예 132a
(E)-4- 브로모 -2- 플루오로벤즈알데히드 옥심
Figure 112007059335433-PCT00123
에틸 알콜 (50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (6 g, 29.6 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.75 M, 9.5 mL, 35.5 mmol) 이어서 아세트산나트륨 수용액 (1.50 M, 15.8 mL, 23.6 mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 고체를 물 (50 mL)로 세척하고, 여과하고, 톨루엔을 첨가하고, 현탁액을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 실시예 132a 5.43 g (84％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00124
실시예 132b
(Z)-4- 브로모 -2- 플루오로벤조일 클로라이드 옥심
Figure 112007059335433-PCT00125
클로로포름 (62 mL) 중 실시예 132a (5.43 g, 24.9 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (3.66 g, 27.4 mmol) 이어서 피리딘 (20 ㎕, 0.24 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기상을 물 (2회), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 베이지색 고체로서 실시예 132b 6.28 g (100％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00126
실시예 132c
3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-5- 클로로이속사졸
Figure 112007059335433-PCT00127
1,1-디클로로에틸렌 (39 mL) 중 실시예 132b (6.28 g, 24.9 mmol)의 용액에 1,1-디클로로에틸렌 (39 mL) 중 트리에틸아민 (8.7 mL, 62.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2회)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 132c 2.69 g (39％)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00128
실시예 132
THF (30 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (중간체 1) (4.38 g, 18.08 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 (11.3 mL, 18.08 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 20분 후, 실시예 132c (2.5 g, 9.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 하고, 23℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 132 1.97 g (45％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00129
하기 표 5에 나열된 실시예 133 내지 134를 실시예 132에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00130
Figure 112007059335433-PCT00131
Figure 112007059335433-PCT00132
실시예 135
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(3-(2- 플루오로 -4-(피페리딘-1-일) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00133
고무 격벽으로 캡핑된 15 mL 오븐-건조된 재밀봉가능한 플라스크를 진공화하고, 아르곤으로 재충전하였다. 플라스크를 N-(3-(4-브로모-2-플루오로페닐)이속사졸-5-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 132) (35 mg, 0.073 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (10 mg, 0.102 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol), (o-비페닐)PCy2 (2.1 mg, 5.24 mmol)로 충전하고, 진공화하고, 아르곤으로 재충전하였다. 톨루엔 (0.72 mL) 및 피페리딘 (8.6 ㎕, 0.087 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 20분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 격벽을 테플론 (등록상표) 나사캡으로 대체하고, 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 135 10 mg (30％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00134
상기 표 5에 나열된 실시예 136 내지 139를 실시예 135에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 140
에틸 5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 ) 이속사졸 -3- 카르복실레이 트
Figure 112007059335433-PCT00135
실시예 140a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 이소시아노피리딘
Figure 112007059335433-PCT00136
실시예 140a를 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (1 g, 4.12 mmol)을 사용하여 문헌 [Barton et al. Tetrahedron, 1988, 44, 3501-3512]에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 696 mg (67％)을 수득하였다. (M+H)+ = 253.
실시예 140b
에틸 3- 브로모 -2-( 히드록시이미노 ) 프로파노에이트
Figure 112007059335433-PCT00137
실시예 140b를 문헌 [Boger et al. J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(5), 1713-1729]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 140
DCM (1.3 mL) 중 실시예 140b (55 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실시예 140a 용액 (DCM 중 1 M, 524 ㎕, 0.52 mmol) 및 탄산나트륨 (56 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 140 20 mg (20％ TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00138
상기 표 5에 나열된 실시예 141 내지 161을 실시예 140에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 162
N-(3-(3-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00139
실시예 162a
3-(5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 ) 이속사졸 -3-일) 벤즈알데히드
Figure 112007059335433-PCT00140
DCM (10 mL) 중 (3-(5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)이속사졸-3-일)페닐)메탄올 (378 mg, 0.91 mmol)의 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (424 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 중탄산 포화 수용액, 10％ 티오황산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 30-50％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 실시예 162a 328 mg (87％)을 수득하였다. (M+H)+ = 414.
실시예 162
DMF (0.5 mL) 중 실시예 162a (20 mg, 0.048 mmol)의 용액에 N-메틸(페닐)메탄아민 (17 mg, 0.14 mmol), 아세트산 (12.5 ㎕) 및 트리메틸오르토포르메이트 (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 진탕한 다음, 나트륨 보로히드라이드 (5.5 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 3시간 후 50％ 메탄올 수용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 162 6.6 mg (18％ TFA 염)을 수득하였다. (M+H)+ = 519.
상기 표 5에 나열된 실시예 163 내지 168을 실시예 162에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 169
N-벤질-5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-N- 메틸이속사졸 -3- 카르복스아미드
Figure 112007059335433-PCT00141
아르곤 분위기 하 격벽이 장착된 재밀봉가능한 튜브에서, 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 2 M, 157 ㎕, 0.31 mmol)을 톨루엔 중 메틸벤질아민 (40 ㎕, 0.31 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 1시간 후 에틸 5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)이속사졸-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 격벽을 테플론 (등록상표) 캡으로 대체하고, 밀봉하고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 169 35 mg (TFA 염 48％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00142
실시예 170
N-(3-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ) 이속사졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00143
THF (1 mL) 중 N-벤질-5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (실시예 169) (TFA 염 18.7 mg, 0.033 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (2 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 로쉘 (Rochelle) 염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 170 6 mg (TFA 염 41％)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00144
실시예 171
N-(3-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00145
DMF (1.3 mL) 중 4-(5-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)이속사졸-3-일)벤조니트릴 (실시예 153) (120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (21 mg, 0.32 mmol) 및 염화암모늄 (17 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 171 0.92 mg (TFA 염 0.6％)을 수득하였다. (M+H)+ = 454.
실시예 172
1-벤질-3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1H- 피라졸 -5- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00146
실시예 172a
1,1- 디메톡시 -4,4- 비스(메틸티오)부트 -3-엔-2-온
Figure 112007059335433-PCT00147
실시예 172a를 문헌 [Mahata et al. Tetrahedron, 2003, 59, 2631-3639]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 172b
(Z)-4-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,1- 디메톡시 -4-( 메틸티오 ) 부트 -3-엔-2-온
Figure 112007059335433-PCT00148
실시예 172b를 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (4.30 g, 17.8 mmol), 실시예 172a (3.29 g, 14.8 mmol), n-부틸리튬 (765 ㎕, 5.48 mmol) 및 THF (105 mL)를 사용하여 실시예 132에 대해 기재된 절차에 따라 황갈색 고체 (4.04 g, 66％)로서 제조하였다. (M+H)+ = 417.
실시예 172c
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-( 디메톡시메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00149
에탄올 (12 mL) 중 실시예 172b (2.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (280 ㎕, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 172c 2.07 g (90％)를 수득하였다. (M+H)+ = 383.
실시예 172d
N-(1-(4-메톡시벤질)-5-( 디메톡시메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00150
THF (17 mL) 중 실시예 172c (1.31 g, 3.42 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질알콜 (854 ㎕, 6.85 mmol), 트리부틸포스핀 (1.71 mL, 6.85 mL) 및 1,1'-아조비스디메틸포름아미드 (1.18 g, 6.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 28시간 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 25-40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 172d 792 mg (46％)을 수득하였다. (M+H)+ = 503.
실시예 172e
1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1H- 피라졸 -5- 카르브알데히드
Figure 112007059335433-PCT00151
THF (8 mL) 중 실시예 172d (782 mg, 1.55 mmol)의 용액에 50％ 아세트산 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 조심스럽게 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 실시예 172e 657 mg (92％)를 수득하였다. (M+H)+ = 457.
실시예 172f
1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1H- 피라졸 - 5-카 르브알데히 드 옥심
Figure 112007059335433-PCT00152
에탄올 (2.15 mL) 중 실시예 172e (492 mg, 1.08 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (150 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 21시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 실시예 172f 500 mg (99％)을 수득하였다. (M+H)+ = 472.
실시예 172g
1-(4-메톡시벤질)-3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1H- 피라졸 -5- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00153
디에틸 에테르 (5.3 mL) 중 실시예 172f (500 mg, 1.06 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (155 ㎕, 2.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 23℃에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 15-30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 172g 334 mg (70％)를 수득하였다. (M+H)+ = 454.
실시예 172h
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1H- 피라졸 -5- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00154
실시예 172g (238 mg, 0.52 mmol)를 마이크로파 용기에 넣고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 172h 160 mg (93％)을 수득하였다. (M+H)+ = 334.
실시예 172
THF (1 mL) 중 실시예 172h (20 mg, 0.076 mmol)의 용액에 벤질알콜 (12 ㎕, 0.120 mmol), 트리부틸포스핀 (30 mL, 0.12 mmol) 및 1,1'-아조비스디메틸포름아미드 (21 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 21시간 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 172 3 mg (12％ TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00155
하기 표 6에 나열된 실시예 173 내지 188을 실시예 172에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00156
Figure 112007059335433-PCT00157
Figure 112007059335433-PCT00158
실시예 189 ＆ 190
실시예 189: 2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(1- 메틸 -5- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)피리딘-3-아민
실시예 190: 2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(1- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00159
Figure 112007059335433-PCT00160
실시예 189a
N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)-3-옥소-3- 페닐프로판티오아미드
Figure 112007059335433-PCT00161
THF (4.4 mL) 중 아세토페논 (123 ㎕, 1.05 mmol)의 용액에 LiHMDS 용액 (1 M/THF, 1.14 mL, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (250 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 하였다. 17시간 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 10％ EtOAc/헥산 혼합물에서 분쇄로 정제하여 실시예 189a 180 mg (51％)을 수득하였다. (M+H)+ = 405.
실시예 189 ＆ 190
실시예 189 및 190을 실시예 189a (22.2 mg, 0.06 mmol) 및 메틸히드라진 (12 ㎕, 0.22 mmol)을 사용하여 실시예 127에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 189 및 190을 분취 HPLC (용매 A: 10％ 아세토니트릴-90％ 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴-10％ 물 + 0.1％ TFA, 7분간 20％ B에서 100％ 구배; 컬럼: YMC 팩 C-18 20 x 100 mm; 유속 = 20 mL/분)로 분리하여 실시예 190 10 mg (35％, TFA 염) 및 실시예 189 9 mg (32％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00162
상기 표 6에 나열된 실시예 191-192 및 194 및 하기 표 7에 나열된 실시예 193 및 195-196을 실시예 189 및 190에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 시판용 치환 벤조페논을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00163
Figure 112007059335433-PCT00164
실시예 197
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카르보니 트릴
Figure 112007059335433-PCT00165
THF (1.4 mL) 중 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (실시예 172h) (47 mg, 0.141 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％, 5.6 mg, 0.141 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, 요오도메탄 (9 ㎕, 0.141 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 197 5 mg (10％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00166
상기 표 6에 나열된 실시예 198을 실시예 197에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 199
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-N,N-디메틸-1- 페네틸 -1H- 피라 졸-5- 카르복스아미드
Figure 112007059335433-PCT00167
실시예 199a
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1- 페네틸 -1H- 피라졸 -5- 카르복실산
Figure 112007059335433-PCT00168
메탄올 (7.2 mL) 중 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1-페네틸-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (실시예 177) (75.6 mg, 0.17 mmol)에 1 N NaOH 용액 (2.76 mL, 2.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 1 N HCl을 사용하여 (pH = 1 까지) 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 실시예 199a 14.2 mg (18％)을 수득하였다. (M+H)+ = 457.
실시예 199
N,N-디메틸포름아미드 1 mL 중 실시예 199a (5.7 mg, 0.012 mmol)에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (20 mg, 0.104 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (15 mg, 0.104 mmol), N,N-디메틸아민 (THF 중 2 M, 52 ㎕, 0.104 mmol) 및 휴니그 염기 (Hunig's base) (36 ㎕, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 199 3 mg (42％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00169
실시예 202a
2,5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르보니트릴
실시예 202b
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00170
Figure 112007059335433-PCT00171
고무 격벽으로 캡핑된 15 mL 오븐-건조된 재밀봉가능한 플라스크를 진공화하고, 아르곤으로 재충전하였다. 플라스크를 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (실시예 172h) (20 mg, 0.076 mmol), 페닐 보론산 (14.5 mg, 0.120 mmol), Cu(OAc)2 (16.3 mg, 0.089 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.120 mmol) 및 분자체 4Å (44 mg)로 충전시키고, 진공화하고, 아르곤으로 재충전하였다. 이어서, 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하고, 격벽을 테플론 (등록상표) 나사캡으로 대체하고, 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (용매 A: 10％ 아세토니트릴-90％ 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴-10％ 물 + 0.1％ TFA, 7분간 20％ B에서 100％ 구배; 컬럼: YMC 팩 C- 18 20 x 100 mm; 유속 = 20 mL/분)로 정제하여 실시예 202a 7.3 mg (14％, TFA 염) 및 실시예 202b 6.8 mg (14％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00172
실시예 203
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00173
실시예 203a
4-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)-1- 페닐세미카르바지드
Figure 112007059335433-PCT00174
THF (10 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (중간체 1) (358 mg, 1.48 mmol), 1,1-카르보닐이미다졸 (239 mg, 1.48 mmol) 및 벤조산 히드라지드 (200 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 역상 분취 HPLC로 정제하여 실시예 203a (75 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 405.
실시예 203
헥사클로로에탄 (25 mg, 0.1 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL) 중 실시예 203a (34 mg, 0.08 mmol), 트리페닐포스핀 (37 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (73 ㎕, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하였다. (M+H)+ = 387; 모노-TFA 염:
Figure 112007059335433-PCT00175
실시예 204
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00176
실시예 204a
1- 벤조일 -3-[2-(2- tert -부틸- 페녹시 )-피리딘-3-일]- 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00177
DCM (10 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (중간체 1) (200 mg, 0.82 mmol)와 벤조일 이소티오시아네이트 (133 ㎕, 0.99 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-50％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 솜털모양 분말로서 실시예 204a를 수득하였다. (M+H)+ = 406.29.
실시예 204
수소화나트륨 (16 mg, 60％ 오일 분산액, 0.39 mmol)을 THF (2.0 mL) 중 실시예 204a (160 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (27 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올 중에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (27 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 역상 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112007059335433-PCT00178
실시예 208
5-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 )-N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)피리딘-2-아민
Figure 112007059335433-PCT00179
실시예 208a
N-((6- 브로모피리딘 -3-일)-N-메틸( 페닐 )메탄아민
Figure 112007059335433-PCT00180
무수 THF (10 mL) 중 6-브로모니코틴알데히드 (930 mg, 5.0 mmol) 및 N-(6-브로모피리딘-3-일)-N-메틸(페닐)메탄아민 (727 mg, 6.0 mmol)에 NaBH(OAc)3 (1.59 g, 7.5 mmol) 이어서 AcOH (300 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 옅은 갈색 오일로서 실시예 208a (1.16g, 80％)를 수득하였다.
실시예 208b
N-벤질-6- 클로로 -N- 메틸니코틴아미드
Figure 112007059335433-PCT00181
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-메틸(페닐)메탄아민 (424 mg, 3.5 mmol) 및 Et3N (0.98 mL, 7.0 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중 6-클로로니코티노일 클로라이드 (528 mg, 3.0 mmol)의 현탁액으로 천천히 처리하였다. 반응물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 짙은 무색 오일로서 실시예 208b (450 mg, 32％)를 수득하였다.
실시예 208
무산소 톨루엔 (2 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (100 mg, 0.413 mmol) 및 실시예 208a (145 mg, 0.50 mmol)의 용액에 놀란 (Nolan) 촉매 (25 mg) 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (39 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 20시간 동안 교반하고, H2O와 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5-10％ CH3CN/CH2Cl2 구배)로 정제하여 진한 오일로서 실시예 208 (88 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00182
하기 표 8에 나열된 실시예 209 내지 211을 실시예 208에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00183
Figure 112007059335433-PCT00184
실시예 212
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5- 페닐 -1,2,4- 티아디아졸 -3-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00185
무산소 톨루엔 (2 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 206a) (145 mg, 0.413 mmol) 및 5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-아민 (88 mg, 0.50 mmol) (문헌 [F. Kurzer, J. Chem. Soc, 1956, 4524] 참조)의 용액을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (5.2 mg, 0.0056 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센 (5.0 mg, 0.009 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (40 mg, 0.42 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 23℃에서 냉각시키고, AcOEt로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2)로 정제하여 실시예 212 (138 mg, 83％)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00186
실시예 213
N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112007059335433-PCT00187
실시예 213을 실시예 212에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 214
N 3 -(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)- N 4 -(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1,2,5- 티아디아졸 -S- 옥시드 -3,4- 디아민
Figure 112007059335433-PCT00188
실시예 214a
N 3 -((4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1,2,5- 티아디아졸 -S- 옥시드 -3,4- 디아민
Figure 112007059335433-PCT00189
CHCl3 (3 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (354 mg, 2.0 mmol)의 냉 (0℃) 용액을 Al(CH3)3 (헥산 중 2 M, 2.3 mL, 4.6 mmol)로 적가 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. CHCl3 (6 mL) 중 1,2,5-티아디아졸-S-옥시드-3,4-디아민 (486 mg, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 처리하고, AcOEt로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 (등록상표) 패드 상에서 여과하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 중 5 내지 10％ AcOEt)로 정제하여 결정성 물질, 융점 186℃로서 실시예 214a (265 mg, 43％)를 수득하였다;
Figure 112007059335433-PCT00190
실시예 214
아르곤 분위기 하에서 보존된 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (48.4 mg, 0.20 mmol)의 냉 (0℃) 용액에 Al(CH3)3 (헥산 중 2 M, 0.40 mL, 0.80 mmol)을 적가하였다 (5분). 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 실시예 214a (30.7 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 과량의 Al(CH3)3를 소실시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 mL)로 희석하고, 0.25시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 분취 HPLC (YMC-팩 ODS-A 100 x 20 mm I.D. S-5 ㎛, 12 nm, CH3CN:H2O:NH4OAc (5 M) = 1.3:3.7:0.01 내지 9:1:0.01; 유속 = 20 mL/분; 구배 시간 = 7분)로 정제하여 실시예 214 (10 mg, 19％)를 수득하였다;
Figure 112007059335433-PCT00191
실시예 215
메틸 6-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 ) 니코티네이트
Figure 112007059335433-PCT00192
무산소 THF (2 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (중간체 1) (100 mg, 0.413 mmol) 및 메틸 6-클로로니코티네이트 (355 mg, 2.07 mmol)의 용액에 놀란 촉매 (10 mg) 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (39 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류에서 3시간 동안 교반하고, H2O와 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 15％ AcOEt/헥산)로 정제하여 실시예 215 (18 mg, 12％)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00193
실시예 216
N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure 112007059335433-PCT00194
무수 THF (5 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (342 mg, 1.41 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, n-BuLi (1.6 M, 0.89 mL, 1.42 mmol) 및 클로로피라진 (90 mg, 0.79 mmol)으로 연속 처리하였다. 23℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 용액을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 물질을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2)로 정제하여 황색 발포체로서 실시예 216 (40 mg, 16％)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00195
실시예 217
[2-(2- tert -부틸- 페녹시 )-피리딘-3-일]-(4- 페닐 -티아졸-2-일)-아민
Figure 112007059335433-PCT00196
실시예 217a
1- 벤조일 -3-[2-(2- tert -부틸- 페녹시 )-피리딘-3-일]- 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00197
DCM (10 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (200 mg, 0.82 mmol)과 벤조일 이소티오시아네이트 (133 ㎕, 0.99 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-50％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 솜털모양 분말로서 실시예 217a를 수득하였다. (M+H)+ = 406.29.
실시예 217b
[2-(2- tert -부틸- 페녹시 )-피리딘-3-일]- 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00198
MeOH와 THF의 1:1 혼합물 (2 mL) 중 실시예 217a (100 mg, 0.24 mmol)와 2 N LiOH 용액 (240 ㎕, 0.48 mmol, 2 당량)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 217b (62 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 302.25.
실시예 217
에탄올 (1.5 mL) 중 실시예 217b (13 mg, 0.043 mmol)와 2-브로모아세토페논 (9 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 실리카 컬럼, 0-50％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 분말로서 실시예 217 (10.1 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00199
하기 표 9에 나열된 실시예 218 내지 250을 실시예 217에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00200
Figure 112007059335433-PCT00201
Figure 112007059335433-PCT00202
Figure 112007059335433-PCT00203
Figure 112007059335433-PCT00204
Figure 112007059335433-PCT00205
Figure 112007059335433-PCT00206
Figure 112007059335433-PCT00207
Figure 112007059335433-PCT00208
Figure 112007059335433-PCT00209
실시예 251
(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-5-일)메탄올
Figure 112007059335433-PCT00210
실시예 251a
2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-5- 카르복실산
Figure 112007059335433-PCT00211
MeOH (50 mL) 중 실시예 228 (1.63 g, 4.1 mmol)과 1 N NaOH 용액 (16.4 mL, 16.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 실시예 251a (1.30 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 370.2.
실시예 251
THF (2 mL) 중 실시예 251a (200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 보란-THF 착물 (1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 완료를 나타내지 않았다. 보란-THF 용액 추가 1.1 mL를 첨가하고, 실온에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 251 (20 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 356.3.
실시예 252
(4- tert -부틸-2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-5-일)메탄올
Figure 112007059335433-PCT00212
실시예 252를 백색 발포체로서 실시예 251에 대해 기재된 유사 절차에 따라 실시예 237로부터 제조하였다. (M+H)+ = 412.3.
실시예 253
(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-일)메탄올
Figure 112007059335433-PCT00213
실시예 253을 백색 발포체로서 실시예 251에 대해 기재된 유사 절차에 따라 실시예 238로부터 제조하였다. (M+H)+ = 424.2.
실시예 254
N-벤질-2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-N- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드
Figure 112007059335433-PCT00214
DCM (1 mL) 중 화합물 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 251a, 30 mg, 0.081 mmol), N-벤질메틸아민 (13 ㎕, 0.097 mmol), EDC (18 mg, 0.097 mmol) 및 HOBt (2 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 254 (15 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 473.25.
상기 표 9에 나열된 실시예 255 내지 271을 실시예 254에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 272
N-(5-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00215
실시예 272a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-( 클로로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00216
DCM (3 mL) 중 (2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-일)메탄올 (실시예 251, 55 mg, 0.15 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (45 ㎕, 0.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 백색 고체로서 실시예 272a (65 mg)를 수득하였다.
실시예 272
THF (2 mL) 중 실시예 272a (30 mg, 0.080 mmol) 및 N-벤질메틸아민 (13 ㎕, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 272 (21 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 359.31.
상기 표 9에 나열된 실시예 273 내지 305를 실시예 272에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
상기 표 9에 나열된 실시예 306 내지 313을 실시예 254에 대해 기재된 유사 절차에 따라 에틸 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 236)로부터 제조하였다.
실시예 315
5-벤질-N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)-4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-아민
Figure 112007059335433-PCT00217
실시예 315a
벤질 3- 브로모 -4- 옥소시클로헥산카르복실레이트
Figure 112007059335433-PCT00218
디에틸 에테르 (20 mL) 중 벤질 4-옥소-1-피페리딘-카르복실레이트 (1.0 g, 4.28 mmol)의 용액에 브롬을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 조 생성물을 생성시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (40 g ISCO 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 무색 오일로서 실시예 315a (800 mg)를 수득하였다.
실시예 315b
벤질 2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -5(4H)-카르복실레이트
Figure 112007059335433-PCT00219
에탄올 중 1-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오우레아 (실시예 217b) (100 mg, 0.33 mmol)와 실시예 315a의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-20％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 315b (64 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 515.3.
실시예 315c
N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)-4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-아민
Figure 112007059335433-PCT00220
실시예 315b (550 mg, 1.07 mmol)를 30％ HBr 용액으로 실온에서 30분 동안 처리하여 맑은 주황색 용액을 생성시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 세척하여 실시예 315c (440 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 381.3.
실시예 315
DCM (2 mL) 중 실시예 315c (32 mg, 0.084 mmol), 벤질 브로마이드 (12 ㎕, 0.10 mmol), DIPEA (44 ㎕, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 315 (10 mg, TFA 염)를 수득하였다. (M+H)+ = 471.3.
하기 표 10에 나열된 실시예 316 내지 317을 실시예 315에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 하기 표 10에 나열된 실시예 318 내지 322를 DCM 중 상응하는 카르보닐 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드 및 DIPEA로 실시예 315c를 처리하여 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00221
Figure 112007059335433-PCT00222
Figure 112007059335433-PCT00223
실시예 323
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )-5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00224
실시예 323a
N-(5- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피 리딘 -3-아민
Figure 112007059335433-PCT00225
AcOH/THF (1:1, 30 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-N-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-아민 (실시예 246) (1.05 g, 2.67 mmol)의 용액에 NBS (475 mg, 2.67 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (40 g ISCO 컬럼, 0-20％ EtOAc 헥산 구배)로 정제하여 실시예 323a (1.08 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 472.3.
실시예 323
톨루엔/메탄올 (2:1, 400 ㎕) 중 실시예 323a (32 mg, 0.068 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (26 mg, 0.14 mmol), 2 M Na2CO4 용액 (136 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 버블링 하고, 촉매 Pd(PPh3)4 (7 mg)를 첨가하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 역상 분취 HPLC로 정제하여 실시예 323 (19 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 538.3.
상기 표 9에 나열된 실시예 324 내지 360을 실시예 323에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
실시예 361
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5- 모르폴리노 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00226
N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)-피리딘-3-아민 (실시예 323a) (20 mg, 0.042 mmol)과 모르폴린 (200 ㎕)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 361 (12 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 406.29.
상기 표 9에 나열된 실시예 362 내지 373을 실시예 361에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 374
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00227
실시예 374a
3-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티 아졸 -5-일) 벤즈알데히드
Figure 112007059335433-PCT00228
실시예 374a를 실시예 107에 대해 기재된 유사 절차에 따라 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a) 및 3-포르밀페닐 보론산으로부터 합성하였다. 실시예 374a를 백색 발포체로서 수득하였다. (M+H)+ = 498.3.
실시예 374
MeOH (1.0 mL) 중 실시예 374a (30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 (THF 중 2.0 M, 1.0 mL), HOAc (10 ㎕, 0.18 mmol), ZnCl2 (8 mg, 0.12 mmol) 및 NaBH3CN (8 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 361 (25 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 527.3.
상기 표 9에 나열된 실시예 375 내지 389를 실시예 374에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
실시예 390
3-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-4-일)-N-에틸-N,3-디메틸부탄아미드
Figure 112007059335433-PCT00229
실시예 390a
3-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-4-일)-3- 메틸부탄산
Figure 112007059335433-PCT00230
THF/MeOH (1:3) 중 실시예 242 (420 mg, 0.92 mmol)와 1 N NaOH 용액 (5 mL)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH 2 내지 3으로 산성화하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물 (170 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 426.4.
실시예 390
실시예 390a (25 mg, 0.059 mmol), N-에틸 메틸 아민 (50 ㎕, 0.59 mmol), EDC (17 mg, 0.088 mmol) 및 HOBt (2 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 390 (5 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 467.4.
상기 표 9에 나열된 실시예 391 내지 393을 실시예 390에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
실시예 394
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4-(2-(( 에틸(메틸)아미노 ) 메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00231
실시예 394a
(2-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )티아졸-4-일) 페닐 )메탄올
Figure 112007059335433-PCT00232
THF (3.0 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)티아졸-4-일)벤조에이트 (실시예 247, 210 mg, 0.44 mmol)의 용액에 슈퍼-히드라이드 (Super-Hydride) (1.0 M/THF, 2.2 mL, 2.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 394a (137 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 432.3.
실시예 394b
N-(4-(2-( 브로모메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00233
DCM (3 mL) 중 실시예 394a (124 mg, 0.29 mmol)의 용액에 PBr3 (1.0 M/DCM) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음/물 (10 mL) 상에 붓고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 발포체로서 실시예 394b (129 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 495.2.
실시예 394
THF 중 실시예 394b (20 mg, 0.04 mmol)와 N-에틸 메틸아민 (20 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 394 (8 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 473.4.
상기 표 9에 나열된 실시예 395 내지 403을 실시예 394에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
실시예 404
2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-3- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00234
THF (1 mL) 중 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)-피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 269, 89 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (99 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFAA (113 ㎕, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 1 N HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 404 (137 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 419.3.
상기 표 9에 나열된 실시예 405 내지 406을 실시예 404에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
실시예 407
N-(5-(1H- 테트라졸 -5-일)티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00235
DMF (200 ㎕) 중 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (실시예 404, 40 mg, 0.114 mmol), 염화암모늄 (6.4 mg, 0.12 mmol), 나트륨 아지드 (8 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 90 내지 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 컬럼, 0-10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 407 (25 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 394.3.
실시예 408
4- tert -부틸-N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 ) 페닐 )티아졸-2-아민
Figure 112007059335433-PCT00236
실시예 408a
1-(2-(2- tert - 부틸페녹시 ) 페닐 ) 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00237
실시예 408a를 [2-(2-tert-부틸-페녹시)-피리딘-3-일]-티오우레아 (실시예 217b)에 대해 기재된 유사 절차에 따라 중간체 4 화합물로부터 제조하였다.
실시예 408
실시예 408을 실시예 217에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 408a로부터 제조하였다.
하기 표 11에 기재된 실시예 409 내지 419를 실시예 408에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00238
Figure 112007059335433-PCT00239
실시예 420
2-(2- tert -부틸- 페녹시 )-피리딘-3-일-(5- 페닐옥사졸 -2-일)-아민
Figure 112007059335433-PCT00240
실시예 420a
2- 아지도 -1- 페닐 - 에탄온
Figure 112007059335433-PCT00241
나트륨 아지드 (68 mg, 1.05 mmol)를 아세톤과 물의 3:1 혼합물 (12 mL) 중 2-브로모아세토페논 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-20％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 무색 오일로서 실시예 420a (118 mg)를 수득하였다. Rf (20％ EtOAc/헥산) 0.42. (M+H)+ = 162.10.
실시예 420
디옥산 (5 mL) 중 실시예 420a (108 mg, 0.67 mmol), 2-(2-tert-부틸-페녹시)-3-이소티오시아네이토-피리딘 (실시예 1c, 160 mg, 0.56 mmol) 및 결합된 트리페닐 포스핀 수지 (1.6 mmol/g 수지, 525 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 실리카 컬럼, 10-30％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 주황색 고체로서 실시예 420 (139 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00242
하기 표 12에 나열된 실시예 421 내지 422를 실시예 420에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00243
Figure 112007059335433-PCT00244
Figure 112007059335433-PCT00245
실시예 423
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-o- 톨릴 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00246
실시예 423a
1-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)-3-(2- 메틸벤조일 ) 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00247
DCM (10 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (중간체 1) (50 mg, 0.20 mmol)과 2-메틸벤조일 이소티오시아네이트 (36 ㎕, 0.24 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-20％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 결정으로서 실시예 423a (91 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 420.25.
실시예 423
2:1의 MeOH:THF (3 mL) 중 실시예 423a (50 mg, 0.12 mmol)와 히드라진 일수화물 (29 ㎕, 0.6 mmol, 5.0 당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 옅은 황색 분말로서 실시예 423 (139 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00248
하기 표 13에 나열된 실시예 424 내지 427을 실시예 423에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00249
Figure 112007059335433-PCT00250
실시예 428
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4- 메틸 -5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00251
실시예 428a
1,2- 비스 - tert - 부톡시카르보닐 -3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)구 아니딘
Figure 112007059335433-PCT00252
DMF (30 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (중간체 1) (500 mg, 2.06 mmol)과 1,3-비스-boc-2-메틸-2-티오슈도우레아 (658 mg, 2.26 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.24 mmol, 4.0 당량) 및 HgCl2 (643 mg, 2.36 mmol, 1.15 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표) 케익을 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 다시 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 발포체로서 실시예 428a (600 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 485.40.
실시예 428b
1-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일)구아니딘
Figure 112007059335433-PCT00253
실시예 428a (560 mg, 1.15 mmol)와 50％ TFA/DCM (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 동시증발시켜 백색 발포체로서 실시예 428b의 TFA 염 (550 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 285.39.
실시예 428
에탄올 (1.0 mL) 중 실시예 428b (30 mg, 0.11 mmol), 2-브로모프로피오페논 (26 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (30 ㎕)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 428 (16 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00254
하기 표 14에 나열된 실시예 429 내지 431을 실시예 428에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00255
Figure 112007059335433-PCT00256
실시예 432
N-(5-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00257
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.5 mL) 중 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 269, 33 mg, 0.075 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HOAc (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 히드라진 일수화물 (7 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 역상 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 432a (16 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 461.3.
실시예 433
2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-3- 카르보니트릴
Figure 112007059335433-PCT00258
실시예 433a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-3- 요오도피리딘
Figure 112007059335433-PCT00259
진한 HCl:물 (3:4, 70 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-아미노피리딘 (3.30 g, 13.6 mmol)의 용액에 NaNO2 (1.04 g, 15.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 기체 방출이 즉시 관찰되었다. 반응물을 0℃에서 약 25분 동안 교반한 다음, 반응물을 물 (150 mL) 중 KI (6.8, 40.8 mmol)의 실온 용액에 천천히 부어 일정량의 블랙을 함유하는 진한 액체를 생성시켰다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 Na2SO3 (2 x 300 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (1 x 300 mL)으로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (110 g ISCO 실리카겔 컬럼, 헥산 중 0 내지 5％ EtOAc 단계 구배)로 정제하여 담황색 고체 실시예 433a (3.35 g)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00260
실시예 433b
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-피리딘-3- 보론산
Figure 112007059335433-PCT00261
THF (60 mL) 중 실시예 433a (3.35 g, 9.49 mmol)의 용액에 펜탄 (14.2 mL, 28.47 mmol, 3 당량) 중 2.0 M nBuLi를 질소 하 -78℃에서 약 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, B(OiPr)3 (6.54 mL, 28.47 mmol, 3 당량)을 단일 등분물로 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 다음, 반응물을 물 (약 60 mL)에 붓고, 이어서 LiOH (약 3.5 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (약 200 mL 추가)과 EtOAc (약 200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 1회 넘게 세척하였다. 수성상을 대용량 삼각 플라스크 (erlenmyer flask)에 붓고, EtOAc (약 200 mL)를 첨가하였다. 강력하게 교반하면서, pH 약 2가 될 때까지 진한 HCl을 적가하였다. 분리 깔때기에서 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (약 200 mL)로 1회 넘게 추출하였다. 이들 마지막 두 EtOAc 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 톨루엔으로 2회 공비증류하여 백색 고체로서 실시예 433b (2.38 g)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00262
실시예 433
섬광 바이알 내 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 실시예 433b (48 mg, 0.177 mmol)의 용액에 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (52 mg, 0.27 mmol), 분말화 4Å 분자체 (약 100 mg), Et3N (50 ㎕), 피리딘 (50 ㎕) 및 마지막으로 Cu(OAc)2 (35 mg, 0.19 mmol)를 공기 하 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (2.5 mL)으로 희석하고, 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-10％ EtOAc 단계 구배)로 정제하여 황갈색 고체로서 실시예 433 (30 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 407.3.
하기 표 15에 나열된 실시예 434 내지 440을 표에 나타난 아민을 사용하여 실시예 433에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00263
Figure 112007059335433-PCT00264
실시예 441
2-[2-(2- tert - 부틸페녹시 )-피리딘-3- 일아미노 ]-4- 메틸 -티아졸-5-술폰산 벤질- 메틸 -아미드
Figure 112007059335433-PCT00265
실시예 441a
N-[5-(벤질- 메틸 - 술파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아세트아미드
Figure 112007059335433-PCT00266
디클로로에탄 (5 mL) 중 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-술포닐클로라이드 (440 mg, 1.73 mmol)의 용액에 N-메틸벤질아민 (418 mg, 3.46 mmol) 및 iPr2Net (400 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공 하에서 감소시킨 후, 잔류물을 EtOAc (약 30 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 2회 및 포화 수성 NaHCO3으로 1회 세척하였다. EtOAc 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 헥산을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 고체를 여과하여 모아 백색 고체로서 실시예 441a (432 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 340.3.
실시예 441b
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5-술폰산 벤질- 메틸 -아미드
Figure 112007059335433-PCT00267
실시예 441a (432 mg, 1.27 mmol)를 진한 HCl:물:EtOH (15:20:15 (부피비), 5 mL)의 용액으로 희석하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)와 1:1의 포화 NaHCO3:1N NaOH (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 실시예 441b (335 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 298.3.
실시예 441
섬광 바이알 내 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 실시예 433b (25 mg, 0.092 mmol)의 용액에 실시예 441b로부터의 생성물 (30 mg, 0.101 mmol), 분말화 4Å 분자체 (약 100 mg), Et3N (30 ㎕), 피리딘 (30 ㎕) 및 마지막으로 Cu(OAc)2 (20 mg, 0.11 mmol)를 공기 하 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (2.5 mL)으로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 중 50％ EtOAc로 용출시켰다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 분취 TLC (실리카겔, 20 x 20 ㎠ x 1000 ㎛ 두께, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 441을 수득하였다. (M+H)+ = 523.3.
상기 표 9에 나열된 실시예 442 내지 446을 실시예 441에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 450
6- 브로모 -2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00268
실시예 450a
6- 브로모 -2-(2- 이소프로필페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00269
DMF (20 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (2.32 g, 13.0 mmol)의 용액을 DMF (25 mL) 중 중간체 2 (2.76 g, 11.4 mmol)의 냉 (-20℃) 용액에 첨가하였다. 반응물이 급속히 짙은 적색으로 변하였다. 5분 후 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 갓 제조한 티오황산나트륨 용액 (40 mL, 10％ 수성)으로 켄칭하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (60 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에서 밤새 건조시켜 갈색 고체로서 실시예 450a (3.82 g, 96％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00270
실시예 450b
1-(6- 브로모 -2-(2- 이소프로필페녹시 )피리딘-3-일) 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00271
THF (35 mL) 중 실시예 450a (1.7 g, 5.54 mmol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트 (0.83 mL, 6.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열한 후, 메탄올 (10 mL) 및 1.0 M KOH (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL) 중에 취하고, 50:50의 포화 수성 NaCl:포화 수성 NaHCO3 (200 mL)으로 1회 및 물 (200 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (약 25 mL) 중에 취하고, 초음파처리하면서 헥산 (약 50 mL)을 천천히 첨가하여 침전물을 생성시켰다. 고체를 모으고, 헥산 중 25％ Et2O (약 10 mL)로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 실시예 450b (1.89 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 366.2, 368.2 (Br 동위원소 패턴).
실시예 450
압력 용기 내 에탄올 (20 mL) 중 실시예 450b (1.2 g, 3.28 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (1.0 mL) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (0.63 g, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 90℃에서 약 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et2O 중에 취하고, 고체를 제거하였다. 다시 용매를 감소시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 10％ EtOAc)로 정제하여 실시예 450 (1.48 g)을 수득하였다. (M+H)+ = 458.2, 460.2 (Br 동위원소 패턴).
실시예 451
2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00272
메탄올 (5 mL) 중 실시예 450 (20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (50％ H2O 유형, 5 mg)를 첨가하였다. 플라스크에 수소 풍선을 장착시키고, H2를 5분 동안 용액을 통해 버블링시킨 다음, 반응물을 H2 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 메탄올로 용출시켰다. 분취 HPLC (방법 A)로 정제하여 회백색 고체로서 실시예 451 (13 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 380.3.
실시예 452
6- 시아노 -2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00273
무수의 질소 탈기된 DMF (4 mL) 중 실시예 450 (200 mg, 0.437 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (102 mg, 0.874 mmol) 및 Zn 분말 (8.5 mg, 0.131 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 추가 5분 동안 탈기한 후, Pd(tBu3P)2 (20 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 (약 18시간) 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (40 g ISCO 실리카겔 카트리지, 헥산 중 0 내지 10％ EtOAc 단일 단계 구배)로 정제하여 실시예 452 (178 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 405.3.
실시예 453
6-디메틸아미노-2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00274
무수의 질소 탈기된 톨루엔 (1.0 mL) 중 실시예 450 (34 mg, 0.074 mmol)의 용액에 Me2NH (THF 중 2.0 M, 170 ㎕, 0.34 mmol), KOtBu (THF 중 1.0 M, 200 ㎕, 0.2 mmol) 및 Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0.0098 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 헥산 (0.25 mL)으로 희석하고, 분취 TLC 플레이트 (20 x 20 ㎠ x 2000 ㎛)에 로딩하고, 플레이트를 헥산 중 15％ EtOAc로 용출시켰다. UV 및 HPLC에 의한 확인 후, 목적하는 물질을 플레이트로부터 제거하고, 3:1의 디클로로메탄:EtOAc로 실리카겔로부터 용출시켰다. 분취 HPLC (YMC-PAC-ODS 컬럼 (20 mm x 100 mm), 20 mL/분, 10분간 20％ 내지 100％ B 구배 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH/물 + 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ MeOH/물 + 0.1％ TFA임))로 재정제하여 실시예 453 (5.5 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 423.3.
실시예 454
6-(4-메톡시벤질)아미노-2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00275
실시예 454를 디메틸아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 453에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. (M+H)+ = 515.3.
실시예 455
6-아미노-2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00276
실시예 453 (0.085 mmol 이하, 반-조물질)을 디클로로메탄 중 50％ TFA로 취하고, 밤새 유지시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 분취 HPLC (YMC-PAC-ODS 컬럼 (20 mm x 100 mm), 20 mL/분, 10분간 20％ 내지 100％ B 구배 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH/물 + 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ MeOH/물 + 0.1％ TFA임))로 정제하여 실시예 455 (7 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 395.3.
실시예 456
5- 브로모 -2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00277
실시예 456a
5- 브로모 -2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00278
500 mL 압력 용기 내 NMP (45 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (4.9 g, 20.7 mmol) 및 2-이소프로필페놀 (2.87 g, 21.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.7 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응물에 교반 막대를 장착하고, 밀봉하고, 115℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 Et2O (350 mL)로 추출하고, 물로 세척하였다 (3회). 이어서, 수성층을 다시 Et2O 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 실리카겔을 통해 플래쉬 여과하고, 헥산 중 10％ EtOAc로 용출시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 Zn 분말 (6 g)이 첨가된 MeOH (150 mL) 중에 취하고, 이어서 NH4Cl (6 g)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하였다. 형성된 고체 물질을 여과하여 걸러내고, 폐기하였다. 헥산을 디클로로메탄 용출액에 첨가하여 침전을 개시하였다. 여기서 형성된 고체를 여과하여 모아 실시예 456a (385 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 307.3, 309.3 (Br 동위원소 패턴).
실시예 456b
1-(5- 브로모 -2-(2- 이소프로필페녹시 )피리딘-3-일) 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00279
실시예 451b에 대해 상기에 기재된 바에 따라 실시예 456a (385 mg, 1.25 mmol)로부터 제조하여 실시예 456b (405 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 366.2, 368.2 (Br 동위원소 패턴).
실시예 456
실시예 456 (380 mg)을 실시예 451에 대해 상기에 기재된 바에 따라 실시예 456b (405 mg, 1.25 mmol)로부터 제조하였다. (M+H)+ = 458.2, 460.2 (Br 동위원소 패턴).
실시예 457
5- 시아노 -2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00280
실시예 452에 대해 상기에 기재된 바에 따라 실시예 456 (103 mg, 0.225 mmol)으로부터 제조하여 실시예 457 (83 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 405.3.
실시예 458
5-디메틸아미노-2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00281
실시예 453에 대해 상기에 기재된 바에 따라 실시예 456 (25 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하여 실시예 458 (14 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 423.3.
실시예 459
5-(4-메톡시벤질) 메틸아미노 -2-(2- 이소프로필페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00282
디메틸아민 대신 (4-메톡시벤질)메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 453에 대해 상기에 기재된 바에 따라 실시예 456 (25 mg, 0.055 mmol)으로부터 제조하여 실시예 459 (16 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 529.3.
실시예 460
N-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )티오펜-3-일)-4-( 펜타플루오로에틸 )티아졸-2-아민
Figure 112007059335433-PCT00283
실시예 460a
1-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )티오펜-3-일) 티오우레아
Figure 112007059335433-PCT00284
실시예 450b에 대해 상기에 기재된 바에 따라 중간체 3 (2.0 g, 8.10 mmol)으로부터 제조하여 실시예 460a (1.8 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 307.3.
실시예 460
실시예 450의 제조에 대한 절차에 따라 실시예 460a (30 mg, 0.098 mmol) 및 1-브로모-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-온 (0.098 mmol)으로부터 제조하여 실시예 460 (26 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 449.2.
하기 표 16에 나열된 실시예 461 내지 464를 하기에 나타낸 시판용 α-할로케톤을 사용하여 실시예 460에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00285
Figure 112007059335433-PCT00286
하기 표 17에 나열된 실시예 465 내지 466을 중간체 5 내지 7 및 적절한 α-할로케톤을 사용하여 실시예 450에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00287
Figure 112007059335433-PCT00288
실시예 470
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(3-( 페닐티오메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00289
실시예 470을 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a)으로부터 제조하였다. (M+H)+ = 449.
실시예 471
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(3-( 페닐술피닐메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00290
DCM (3 mL) 중 2-(2-tert-부틸페녹시)-N-(3-(페닐티오메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-3-아민 (실시예 470) (250 mg, 0.56 mmol), 퍼아세트산 (32％ wt/v, 132 ㎕, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 471을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00291
실시예 472
4-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일) 티오세미카르바지드
Figure 112007059335433-PCT00292
EtOH (10 mL) 중 수소화나트륨 (140 mg, 3.51 mmol)과 시안아미드 (148 mg, 3.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-(2-tert-부틸페녹시)-3-이소티오시아네이토피리딘 (실시예 1a) (1 g, 3.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 브롬 (562 mg, 3.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산) 및 분취 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 실시예 472 (5 mg, TFA 염)를 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00293
실시예 473
N-(5-(( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00294
실시예 473a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-( 클로로메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00295
실시예 473a를 4-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일)티오세미카르바지드 (실시예 1b)와 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 473
DMF (2 mL) 중 실시예 473a (25 mg, 0.07 mmol)와 N-벤질에틸아민 (45 ㎕, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 473 (11 mg, 2 TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00296
실시예 474
N-(5-((4- 벤질피페라진 -1-일) 메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00297
실시예 474를 실시예 473에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 515.
하기 표 18에 나열된 실시예 475 내지 476을 중간체 8 내지 9를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00298
상기 표 6에 나열된 실시예 477 내지 495를 실시예 172에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 496
에틸 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112007059335433-PCT00299
실시예 496a
3-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1-( 시클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -5- 카르복실산
Figure 112007059335433-PCT00300
물 (1 mL) 중 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (실시예 184) (64.9 mg, 0.17 mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액 (물 중 2 M, 418 ㎕, 0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐 내 200℃에서 10분 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후, pH 2가 될 때까지 1 N HCl을 천천히 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 496a 45 mg (65％ TFA 염)을 수득하였다. (M+H)+ = 407.
실시예 496
DCM (730 ㎕) 중 3-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (실시예 20a) (38 mg, 0.073 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (34 mg, 0.156 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (24 mg, 0.156 mmol) 및 에탄올 (10 ㎕, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 3일 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 1 N HCl (25 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 496 26 mg (81％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00301
실시예 497
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(3-(3-(디메틸아미노)-2,2- 디메틸프로폭시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00302
THF 중 PPh3-수지 (3.0 mmol/g 수지, 167 mg, 0.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (38 ㎕, 0.24 mmol) 및 DBAD (35 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 3-(2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)페놀 (실시예 117, 50 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 38 ㎕ 및 DBAD 35 mg을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 목적하는 생성물 및 2개의 부산물의 형성을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 여액을 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 497 (13.5 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 599.2.
실시예 498
N-(5-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00303
톨루엔/메탄올 (2:1, 4 mL) 중 화합물 107a (340 mg, 0.72 mmol)의 용액에 4-벤질옥시 페닐 보론산 (328 mg, 1.44 mmol), 2 M Na2CO3 용액 (1.44 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 버블링하고, 촉매 Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카, 0-20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 498 (245 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 576.3.
실시예 499
4-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티 아졸 -5-일)페놀
Figure 112007059335433-PCT00304
MeOH/EtOAc (1:1, 10 mL) 중 실시예 498 (164 mg, 0.28 mmol)의 용액에 물 중 라니 니켈 소량을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표) 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 499 (105 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 486.0.
실시예 500
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2- 디메틸프로폭시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00305
실시예 500을 실시예 217에 대해 기재된 유사 절차에 따라 실시예 499 및 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. 실시예 500을 무색 필름 (3 mg)으로서 수득하였다. (M+H)+ = 599.3.
하기 표 19에 나열된 실시예 501 내지 502를 하기에 나타낸 절차(들)에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00306
Figure 112007059335433-PCT00307
하기 표 20에 나열된 실시예 A1 내지 A50을 하기에 나타낸 절차(들)에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00308
Figure 112007059335433-PCT00309
Figure 112007059335433-PCT00310
Figure 112007059335433-PCT00311
Figure 112007059335433-PCT00312
Figure 112007059335433-PCT00313
Figure 112007059335433-PCT00314
Figure 112007059335433-PCT00315
Figure 112007059335433-PCT00316
Figure 112007059335433-PCT00317
실시예 A51
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00318
실시예 A51a
2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복실산
Figure 112007059335433-PCT00319
실시예 A51a를 실시예 251a에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 238)로부터 제조하였다.
실시예 A51
아세토니트릴 (1.5 mL) 중 실시예 A51a (40 mg, 0.091 mmol), N-히드록시아세트아미딘 (10 mg, 0.14 mmol), DIC (43 ㎕, 0.27 mmol), HOBt (12 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 실시예 A51 (25 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 476.2.
실시예 A52
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(3- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00320
실시예 A52를 실시예 A51에 대해 기재된 절차에 따라 황색 필름으로서 제조하였다. (M+H)+ = 538.3.
실시예 A53
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00321
실시예 A53a
(Z)-2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )- N' -히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5- 카르복스아미딘
Figure 112007059335433-PCT00322
에탄올 (5 mL) 중 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (실시예 404, 177 mg, 0.42 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 염 (145 mg, 2.1 mmol), DIPEA (732 ㎕, 4.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-80％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 결정으로서 실시예 A53a (120 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 452.1.
실시예 A53
아세토니트릴 (1.5 mL) 중 실시예 A53a (40 mg, 0.091 mmol), 아세트산 (10 ㎕, 0.16 mmol), DIC (43 ㎕, 0.27 mmol), HOBt (12 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 실시예 A53 (13 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 476.1.
실시예 A54
(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-5- 페닐티아졸 -4-일)메탄올
Figure 112007059335433-PCT00323
실시예 A54를 실시예 251에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 432.2.
실시예 A55
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4-( 에톡시메틸 )-5- 페닐티아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00324
실시예 A55a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4-( 클로로메틸 )-5- 페닐티아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00325
DCM (6 mL) 중 실시예 A54 (170 mg, 0.39 mmol)의 용액에 술포닐 클로라이드 (114 ㎕, 1.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 황색 발포체로서 실시예 A55a (170 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 450.2.
실시예 A55
소량의 나트륨을 에탄올 (2 mL)에 첨가하고, 나트륨이 완전히 사라질 때까지 실온에서 교반하여 옅은 황색 용액을 생성시켰다. THF (1 mL) 중 실시예 A55a (20 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 단리하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 A55 (2.5 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 486.0.
하기 표 21에 나열된 실시예 A56 내지 A124를 하기에 나타낸 절차(들)에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00326
Figure 112007059335433-PCT00327
Figure 112007059335433-PCT00328
Figure 112007059335433-PCT00329
Figure 112007059335433-PCT00330
Figure 112007059335433-PCT00331
Figure 112007059335433-PCT00332
Figure 112007059335433-PCT00333
Figure 112007059335433-PCT00334
Figure 112007059335433-PCT00335
Figure 112007059335433-PCT00336
Figure 112007059335433-PCT00337
Figure 112007059335433-PCT00338
Figure 112007059335433-PCT00339
실시예 A125
tert -부틸 2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일(5-(3-(3-(디메틸아미노)-2,2- 디메틸프로폭시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일) 카르바메이트
Figure 112007059335433-PCT00340
실시예 A125a
tert -부틸 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일(2-(2-tert-부틸페 녹시 )피리딘-3- 일 )카르바메이트
Figure 112007059335433-PCT00341
THF (5 mL) 중 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a, 135 mg, 0.29 mmol), BOC2O (75 mg, 0.34 mmol), DMAP (5 mg) 및 DIPEA (59 ㎕, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-50％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 A125a (149 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 574.2.
실시예 A125b
tert -부틸 2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-일(5-(3- 히드록시페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일) 카르바메이트
Figure 112007059335433-PCT00342
실시예 A125b를 2-(2-tert-부틸페녹시)-N-(4-(트리플루오로메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)피리딘-3-아민 (실시예 323)에 대해 기재된 유사 절차에 따라 실시예 A125a로부터 제조하였다.
실시예 125
THF (1 mL) 중 PS-PPh3 (124 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 THF (0.5 mL) 중 실시예 A125b (50 mg, 0.085 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 DBAD (62 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 마지막으로, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (32 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-100％ EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 실시예 125 (40 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 712.3.
실시예 A126
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(3-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00343
실시예 A126을 실시예 500에 대해 기재된 유사 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 597.3.
실시예 A127
N-(5-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00344
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.5 mL) 중 2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 269, 33 mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HOAc (1.0 mL) 및 히드라진 일수화물 (7 ㎕)로 70℃에서 1시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 A127 (17 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 461.3.
실시예 A132
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00345
N-(5-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 407, 19 mg, 0.048 mmol), MeI (5 ㎕), 중탄산나트륨 (8 mg) 및 아세톤의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 무색 필름으로서 실시예 A132 (16 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 408.2.
실시예 A133
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00346
실시예 A133을 실시예 A132에 대해 기재된 절차에 따라 N-(5-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 404)으로부터 제조하였다.
하기 표 22에 나열된 실시예 A128 내지 A131 및 A134 내지 A153을 하기에 나타낸 절차(들)에 따라 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00347
Figure 112007059335433-PCT00348
Figure 112007059335433-PCT00349
Figure 112007059335433-PCT00350
Figure 112007059335433-PCT00351
실시예 A154
1-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-일)에탄온
Figure 112007059335433-PCT00352
실시예 A154a
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(1- 에톡시비닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00353
디옥산 (30 mL) 중 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a, 1.3 g, 2.75 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.1 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 탈기하고, Pd(PPh3)4 (160 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, KF 포화 용액으로 처리하였다. 고체를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 조 실시예 A154a (1.12 g)를 수득하였다.
실시예 A154
실시예 A154a (조 물질, 1.12 g)를 디에틸 에테르 (30 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl/에테르 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12O g ISCO 실리카겔 컬럼, 0-70％ EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 실시예 A154 (890 mg)를 수득하였다.
실시예 A155
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-( 프로프 -1-엔-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )티 아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00354
THF (3 mL) 중 실시예 A154 (105 mg, 0.24 mmol)의 용액에 테비 (Tebbe) 시약 (C13H18AlClTi) (톨루엔 중 0.5 M, 580 ㎕, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 10일 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고, 1 N NaOH 5 방울로 켄칭하였다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (12 g ISCO 실리카겔 컬럼, 0-40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 필름으로서 실시예 A155 (24 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 434.3.
실시예 A156
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-이소프로필-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00355
메탄올 (2 mL) 중 실시예 A155 (15 mg)와 10％ Pd/C (5 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 무색 필름으로 실시예 A156 (12 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 436.3.
실시예 A157
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )-5- 비닐티아졸 -2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00356
실시예 A157을 실시예 A154a에 대해 기재된 절차에 따라 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a)으로부터 제조하였다. (M+H)+ = 420.3.
실시예 A158
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-에틸-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00357
실시예 A158을 실시예 A156에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 A157로부터 제조하였다. (M+H)+ = 420.3.
실시예 A159
2-(2-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )티 아졸 -5-일)에탄올
Figure 112007059335433-PCT00358
THF (1.5 mL) 중 실시예 A157 (105 mg, 0.25 mmol)의 용액에 BH3-THF (1.0 M, 500 ㎕, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH 용액 (750 ㎕, 0.75 mmol) 이어서 H2O2 용액 (35％, 500 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 중탄산나트륨 포화 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40 g ISCO 실리카겔 컬럼, 0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 A159 (57 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 438.1.
실시예 A160
2-(2- tert - 부틸페녹시 )-N-(5-(( 이소부틸(메틸)아미노 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00359
실시예 A160을 실시예 272에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 493.2.
실시예 A161
N-(4- tert -부틸-5-(( 이소부틸(메틸)아미노 ) 메틸 )티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00360
실시예 A161을 실시예 272에 대해 기재된 절차에 따라 (4-tert-부틸-2-(2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-일아미노)티아졸-5-일)메탄올 (실시예 252) 및 이소부틸 메틸 아민으로부터 제조하였다. (M+H)+ = 493.2.
실시예 A162
N-(4- tert -부틸-5-(1H- 이미다졸 -1-일)티아졸-2-일)-2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00361
디옥산 (200 ㎕) 중 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a, 30 mg)과 이미다졸 (100 mg)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 실시예 A162 (11 mg)를 수득하였다. (M+H)+ = 460.1.
하기 표 23에 나열된 실시예 A162 내지 A165를 실시예 A161에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-2-(2-tert-부틸페녹시)피리딘-3-아민 (실시예 323a)으로부터 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00362
Figure 112007059335433-PCT00363
실시예 A166
2-(2-(2- 메틸부트 -3-엔-2-일) 페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00364
실시예 A166a
2-(2- 메틸부트 -3-엔-2-일)페놀
Figure 112007059335433-PCT00365
1-(3-메틸부트-2-에닐옥시)벤젠 (2.8 g, 11.1 mmol), Ac2O (25 mL) 및 AcOK (2.8 g)의 혼합물을 강철 용기에 넣고, 탈기하고, N2로 10분 동안 버블링하였다. 반응물을 200℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF:MeOH:H2O (3:2:1, 200 mL) 중에 용해시키고, KOH에 의해 pH 9로 조정하고, 실온에서 밤새 교반하였다. pH가 6이 될 때까지 혼합물에 HCl을 첨가한 다음, 중화될 때까지 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카겔, 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 A166a (1.55 g)를 수득하였다.
실시예 A166b
2-(2-(2- 메틸부트 -3-엔-2-일) 페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00366
디옥산 (5 mL) 중 실시예 A166a (1.55 g, 9.51 mmol), 2-플루오로-3-니트로피리딘 (1.34 g, 9.51 mmol) 및 탄산칼륨 (1.55 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL), HOAc (7.5 mL), i-PrOH (12.5 mL) 및 Fe (2 g)와 합하였다. 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 셀라이트 (등록상표) 케익을 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 생성시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카겔, 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 A166b (1.3 g)를 수득하였다. (M+H)+ = 255.
실시예 A166을 실시예 217에 대한 것과 동일한 절차에 따라 실시예 A166b로부터 제조하였다. (M+H)+ = 406.1.
실시예 A167
2-(2- 브로모페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00367
실시예 A167을 실시예 A166에 대한 것과 동일한 절차에 따라 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2-브로모페놀로부터 제조하였다. (M+H)+ = 415.9, 418.0.
실시예 A168
2-(2- 요오도페녹시 )-N-(4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00368
실시예 A168을 실시예 A166에 대한 것과 동일한 절차에 따라 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2-요오도페놀로부터 제조하였다. (M+H)+ = 463.9.
실시예 A169
3-(5-(2-(2- tert - 부틸페녹시 )피리딘-3- 일아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)페놀
Figure 112007059335433-PCT00369
실시예 A169를 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 419.
실시예 A170
N-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -5- 일옥시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00370
실시예 A170a
1- 벤조일 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -5-일 벤조에이트
Figure 112007059335433-PCT00371
퀴놀린-5-올 (540 mg, 3.72 mmol)과 숯 상의 10％ 팔라듐 (데구사 (Degussa) 50％ 습식, 100 mg)의 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 수소 1 atm 하에서 18시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조물질을 디클로로메탄 중에 희석하였다. 벤조일 클로라이드 (906 ㎕, 7.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.97 mL, 11.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염화암모늄 포화 용액 및 1 N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (1.31 g)을 수득하였다. (M+H)+ = 358.
실시예 A170b
(5-히드록시-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)( 페닐 ) 메탄온
Figure 112007059335433-PCT00372
실시예 A170a (1.31 g, 3.66 mmol)를 THF (20 mL) 중에 희석하였다. 물 (10 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (769 mg, 18.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (560 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 254.
실시예 A170c
(5-(3- 니트로피리딘 -2- 일옥시 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)( 페닐 ) 메탄 온
Figure 112007059335433-PCT00373
DMF (10 mL) 중 실시예 A170b (560 mg, 2.21 mmol), 2-클로로-2-니트로피리딘 (525 mg, 3.31 mmol) 및 탄산세슘 (1.08 g, 3.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (800 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 376.
실시예 A170d
(5-(3- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)( 페닐 ) 메탄온
Figure 112007059335433-PCT00374
에탄올 (20 mL) 중 실시예 A170c (800 mg, 2.13 mmol), 아연 (697 mg, 10.7 mmol) 및 염화암모늄 (572 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 셀라이트 (등록상표) 패드 상에서 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 조 최종 생성물을 생성시켰다. 조물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다. (M+H)+ = 346.
실시예 A170e
페닐(5-(3-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2- 일아미노 )피리딘-2- 일옥시 )-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메탄온
Figure 112007059335433-PCT00375
DCM (10 mL) 중 실시예 A170d (400 mg, 1.16 mmol)와 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (269 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, THF (5 mL) 중에 희석하고, 벤조히드라지드 (79 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 황산 (진한, 5 mL) 중에 희석하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하여 모으고, 분취 HPLC로 정제하여 최종 생성물 (110 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 506.
실시예 A170
실시예 A170e (100 mg, 0.2 mmol)를 THF (5 mL) 중에 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (1.6 M/헥산, 0.63 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC로 바로 정제하여 2 TFA 염으로서 최종 생성물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00376
실시예 A171
N-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -8- 일옥시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00377
실시예 A171을 생성시키는 3-아미노-페녹시피리딜 중간체 ((8-(3-아미노피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(페닐)메탄온)을 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 11/126,915호의 반응식 13에 기재된 순서에 따라 제조하였다.
실시예 A172
N-(3- tert -부틸-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -5- 일옥시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00378
실시예 A172a
(5-(3-(3- tert -부틸-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아미노 )피리딘-2- 일옥시 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)( 페닐 ) 메탄온
Figure 112007059335433-PCT00379
DCM (10 mL) 중 (5-(3-아미노피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(페닐메탄온 (실시예 A171d) (224 mg, 0.58 mmol), 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (269 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, THF (5 mL) 중에 희석하고, 피발아미딘 (79 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (205 ㎕, 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, DEAD (183 ㎕, 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 분취 HPLC로 정제하여 최종 생성물 (40 mg)을 수득하였다. (M+H)+ = 486.
실시예 A172
실시예 A172a (35 mg, 0.06 mmol)를 THF (5 mL) 중에 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (1.6 M/헥산, 0.19 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC로 바로 정제하여 2 TFA 염으로서 최종 생성물 (4 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00380
실시예 A173
N-(3- tert -부틸-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -8- 일옥시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00381
실시예 A173을 생성시키는 3-아미노-페녹시피리딜 중간체 ((8-(3-아미노피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(페닐)메탄온)을 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 11/126,915호의 반응식 13에 기재된 순서에 따라 제조하였다.
실시예 A174
메틸 2-(3-(3- tert -부틸-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아미노 )피리딘-2- 일옥시 ) 벤조에이트
Figure 112007059335433-PCT00382
실시예 A174a
메틸 2-(3- 아미노피리딘 -2- 일옥시 ) 벤조에이트
Figure 112007059335433-PCT00383
실시예 A174a를 제1 단계에서 메틸 살리실레이트 및 2-클로로-3-니트로 피리딘을 사용하여, 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 11/126,915호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (M+H)+ = 245.
실시예 A174
DMF (2.1 mL) 중 실시예 A174a (163 mg, 0.66 mmol), 디이소프로필에틸아민 (219 ㎕, 1.25 mmol) 및 tert-부틸 아미딘 (86 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디에틸아조디카르복실레이트 (196 ㎕, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (152 mg)을 수득하였다.
Figure 112007059335433-PCT00384
실시예 A175
2-(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4- 일옥시 )-N-(5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00385
실시예 A175a
N-에틸-3- 메톡시벤즈아미드
DCM 100 mL 중 3-메톡시벤조일 클로라이드 (알드리치 (Aldrich)로부터 시판됨, 5 mL, 35 mol) 및 Et3N (10 mL)의 용액에 EtNH2 (2 M/THF, 30 mL, 60 mmol)를 0℃에서 30분 동안 적가하고, 생성된 용액을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 실시예 A175a (6.2 g, 95％ 초과)를 수득하였다.
실시예 A175b
(3- tert -부틸-2-에틸-3-히드록시-4- 메톡시이소인돌린 -1-온)
THF (200 mL) 중 실시예 A175a (6.1 g, 34 mmol)를 0℃에서 교반하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 50 mL, 80 mmol)을 1시간 동안 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸아세틸클로라이드 (4.5 mL, 36 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (150 mL x 2). 유기상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 유성 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 오일로서 실시예 A175b 5.1 g (19.4 mmol, 57％)을 수득하였다.
실시예 A175c
(3- tert -부틸-2-에틸-4- 메톡시이소인돌린 -1-온)
TFA (20 mL) 및 DCM (20 mL)의 용액 중 실시예 A175b (5.1 g, 19.4 mmol)의 용액에 Et3SiH (6.5 mL, 42 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 DCM (150 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다 (30 mL x 2). 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 유성 잔류물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트, 헥산) 상에서 정제하여 실시예 A175c 2.7 g (10.9 mmol, 56％)을 수득하였다.
실시예 A175d
(3- tert -부틸-2-에틸-4- 히드록시이소인돌린 -1-온)
DCM (30 mL) 중 실시예 A175c (2.7 g, 10.9 mmol)의 용액에 BBr3 (20 mL, DCM 중 1 M)을 0.5시간 동안 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, MeOH 5 mL를 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 농축시켜 짙은 갈색 오일로서 실시예 A175d를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 A175d
(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4-올)
THF 100 mL 중 실시예 A175d (2.5 g, 10.7 mmol)와 리튬 알루미늄 히드라이드 (20 mL, THF 중 1 M, 20 mmol)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 오일로서 실시예 A175d (2.3 g, 95％ 초과)를 수득하고, 이를 1H NMR에 의해 확인하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 A175e
(1- tert -부틸-2-에틸-7-(3- 니트로피리딘 -2- 일옥시 ) 이소인돌린 )
DMF (30 mL) 중 실시예 A175d (2.5 g, 10.7 mmol), 2-클로로-2-니트로피리딘 (2.4 g, 16.0 mmol) 및 탄산세슘 (10 g, 32.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0-100％, EtOAc/헥산) 상에서 바로 정제하여 실시예 A175e (2.6 g, 7.6 mmol)를 수득하였다.
실시예 A175g
(2-(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4- 일옥시 )피리딘-3-아민)
에탄올 (100 mL) 중 실시예 A175e (2.6 g, 7.6 mmol), 아연 (6.5 g, 100 mmol) 및 염화암모늄 (5.4 g, 100 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 셀라이트 (등록상표) 패드 상에서 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (0-10％, 메탄올, 디클로로메탄)로 정제하여 실시예 A175g (1.3 g, 4.1 mmol)를 수득하였다.
실시예 A175h
(1- 벤조일 -3-(2-(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4- 일옥시 )피리딘-3-일) 티오우레아 )
실시예 A175g (145 mg, 0.466 mmol)를 디클로로메탄 5 mL 중에 용해시켰다. 벤조일이소티오시아네이트 (75 ㎕, 0.559 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (20 g SiO2; 암모니아로 포화된 헥산으로 채워지고, 이후 디클로로메탄으로 용출되는 컬럼) 상에서 정제하여 황색 오일로서 실시예 A175h 167 mg (76％)을 수득하였다. HPLC; LC/MS; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A175i
(1-(2-(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4- 일옥시 )피리딘-3-일) 티오우레아 )
실시예 A175h (155 mg, 0.327 mmol)를 50％ 메탄올 및 50％ 테트라히드로푸란 4 mL 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (2.0 M 수용액, 0.327 mL, 0.653 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (20 g SiO2; 메탄올 중 2％의 7 M 암모니아 및 디클로로메탄으로 채워지고, 이후 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용출되는 컬럼)으로 정제하여 주황색 고체로서 실시예 A175i 99 mg (82％)을 수득하였다.
실시예 A175
실시예 A175i (46 mg, 0.124 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-브로모-2-부탄온 (51 mg, 0.248 mmol, 시판됨)을 에탄올 1 mL 중에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (29 ㎕, 0.248 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (15 g SiO2; 3％ i-프로판올, 디클로로메탄으로 용출됨)로 정제하여 88％만이 순수한 실시예 A175를 수득하였다. 추가로 분취 박층 크로마토그래피 (3％ i-프로판올, 디클로로메탄으로 용출되는 플레이트)로 정제하여 순수한 실시예 A175 22 mg (37％)을 수득하였다. HPLC, LC/MS, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ESI) 477 (M+H). C24H28F3N4OS에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/e: 477.1936. 실측치 (M+): 477.1927.
실시예 A176
2-(3- tert -부틸-2- 에틸이소인돌린 -4- 일옥시 )-N-(5- 페닐 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00386
실시예 A176a
(3- 브로모 -1,1,1- 트리플루오로 -3- 페닐프로판 -2-온)
Figure 112007059335433-PCT00387
1,1,1-트리플루오로-3-페닐프로판온 (0.50 mL, 3.2 mmol)을 디에틸 에테르 5 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (0.16 mL, 3.2 mmoL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하여 출발 물질로서 실시예 A176a의 2:1 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 A176
실시예 A175i (43 mg, 0.124 mmol) 및 실시예 A176a (124 mg)를 에탄올 1 mL 중에 용해시켰다. 피리딘 (19 ㎕, 0.232 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (5％ i-프로판올, 디클로로메탄으로 용출되는 플레이트)로 정제하여 실시예 A176 14 mg (22％)을 수득하였다. HPLC, LC/MS, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ESI) m/e 539 (M+H); C29H30F3N4OS에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/e: 539.2092. 실측치 (M+): 539.2085.
실시예 A177
2-(2- 네오펜틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5- 일옥시 )-N-(5- 페닐 -4- ( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00388
실시예 A177a
(1-(5-아미노-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온)
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (알드리치로부터 시판됨, 1 g, 6.7 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 중에 용해시켰다. 1,1-디메틸프로판산 (0.68 g, 6.7 mmol) 및 EDC (1.28 g, 6.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0-100％ 에틸 아세테이트, 헥산)로 정제하여 황색 오일로서 실시예 A177a 0.48 g (31％)를 수득하였다. HPLC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A177b
(1-(5-히드록시-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온)
실시예 A177a (0.48 g, 2.1 mmol)를 15％ 황산 25 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, H2O 4 mL 중 NaNO2 (0.15 g, 2.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 수성층을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트, 헥산) 상에서 정제하여 실시예 A177b 0.27 g (1.15 mmol, 55％)을 수득하였다.
실시예 A177c
(2- 네오펜틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5-올)
실시예 A177b (0.27 g, 1.15 mmol)를 THF 10 mL 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1.0 M, 5 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 소량의 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템 40 g SiO2; 0-100％ 에틸 아세테이트, 헥산으로 용출됨)로 정제하여 황색 오일로서 실시예 A177c 0.26 g (95％ 초과)을 수득하였다. HPLC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A177d
(2- 네오펜틸 -5-(3- 니트로피리딘 -2- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀 린)
실시예 A177c (260 mg, 1.2 mmol) 및 2-클로로-3-니트로벤젠 (225 mg, 1.4 mmol)을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템 40 g SiO2; 0-100％ 에틸 아세테이트, 헥산으로 용출됨)로 정제하여 황색 오일로서 실시예 A177d 170 g (41％)을 수득하였다. HPLC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A177e
(2-(2- 네오펜틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5- 일옥시 )피리딘-3-아민)
실시예 A177d를 메탄올 5 mL 중에 용해시켰다. 팔라듐 (숯 상에서 5％, 20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 1 atm 하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 실시예 A177e를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (150 mg, 95％ 초과). HPLC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A177f
(1- 벤조일 -3-(2-(2- 네오펜틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5- 일옥시 )피리딘-3-일) 티오우레아 )
실시예 A177e (50 mg, 0.16 mmol)를 디클로로메탄 2 mL 중에 용해시켰다. 벤조일이소티오시아네이트 (26 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 갈색 오일로서 실시예 A177f (LC/MS 475 M+H)를 수득하고, 이를 정제 또는 추가 특정화 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 A177g
(1-(2-(2- 네오펜틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5- 일옥시 )피리딘-3-일) 티오우레아 )
실시예 A177f를 50％ 메탄올 및 50％ 테트라히드로푸란 2 mL 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (2.0 M 수용액, 0.16 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일 65 mg을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (15 g SiO2; 5％ 메탄올, 25％ 에틸 아세테이트, 헥산으로 용출됨)로 정제하여 목적하는 생성물과 약간의 불순물이 함유된 황색 오일 35 mg을 수득하였다. 동일한 플래쉬 크로마토그래피 조건을 사용해 재정제하여 순수한 실시예 A177g 18 mg (2 단계에 걸쳐 30％)을 수득하였다. HPLC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
실시예 A177
실시예 A177g (18 mg, 0.049 mmol) 및 실시예 176a (43 mg)를 에탄올 0.5 mL 중에 용해시켰다. 피리딘 (8 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC (YMC 팩 ODS-A 5 μ, 30 mm x 100 mm 컬럼, 42-90％ 메탄올 및 0.1％ TFA가 함유된 물로 용출됨, 10분에 걸친 선형 구배, 40 mL/분)로 정제하여 황갈색 분말로서 화합물 (2-(2-네오펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-3-아민)의 TFA 염 20 mg (77％)을 수득하였다. HPLC, LC/MS, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ESI) m/e 539 (M+H); C29H30F3N4OS에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/e: 539.2092. 수득치 (M+): 539.2081.
실시예 A178
2-(2-(1- 네오펜틸피페리딘 -4-일) 페녹시 )-N-(5- 페닐 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00389
실시예 A178a
2-(피페리딘-4-일)페놀
Figure 112007059335433-PCT00390
48％ 브롬화수소산 (45 mL) 중 4-(2-메톡시페닐)피페리딘 (플루카 (Fluka), 5 g, 26.1 mmol)의 용액을 3일 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 옅은 분홍색 고체로서 2-(피페리딘-4-일)페놀을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. M + H = 178.1.
실시예 A178b
2-(1- 네오펜틸피페리딘 -4-일)페놀
Figure 112007059335433-PCT00391
실시예 A178b를 상기에 기재된 환원적 아민화 절차를 사용하여 실시예 A178a로부터 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 바로 사용하였다. M + H = 248.2.
실시예 A178c
2-(2-(1- 네오펜틸피페리딘 -4-일) 페녹시 )-3- 니트로피리딘
Figure 112007059335433-PCT00392
실시예 A178c를 상기 표준 절차를 사용하여 실시예 A178b로부터 제조하였다. M + H = 370.2.
실시예 A178d
2-(2-(1- 네오펜틸피페리딘 -4-일) 페녹시 )피리딘-3-아민
Figure 112007059335433-PCT00393
실시예 A178d를 상기된 바와 같이 아연 분말, 염화암모늄 및 실시예 A178c의 반응으로부터 제조하였다. M + H = 340.2.
실시예 A178
실시예 A178을 실시예 217에 대해 기재된 유사 절차를 사용하여 실시예 A178a로부터 제조하였다.
Figure 112007059335433-PCT00394
유용성
본 발명의 화합물은 항혈소판제이므로 혈액의 유동성을 유지하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈소판-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 "혈소판-관련 장애"는 항혈소판제의 투여에 의해 예방, 부분 완화 또는 치유될 수 있는 임의의 장애를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈전 또는 혈전색전성 상태; 급성 관상동맥 증후군 (예컨대, 관상동맥 질환, 심근경색 (MI), 불안정 협심증 및 비-Q 파 MI); 혈전색전성 뇌졸중 (예컨대, 심방 세동 또는 심실 벽 혈전 (저박출율)으로부터 야기된 것); 정맥 혈전증 (심부정맥 혈전증 포함); 동맥 혈전증; 뇌 혈전증; 폐 색전증; 뇌 색전증; 신장 색전증; 말초 폐쇄성 동맥 질환 (예를 들어, 말초동맥 질환, 간헐성 파행, 심한 하지 허혈, 절단 예방, 심혈관 이환율, 예컨대 MI, 일과성 허혈발작, 뇌졸중 또는 허혈성 돌연사의 예방); 수술의 혈전색전성 예후, 중재 심장학 또는 부동성; 투약 (예컨대, 경구 피임제, 호르몬 대체 및 헤파린)의 혈전색전성 예후; 죽상동맥경화성 혈관 질환의 혈전 예후 및 조직 허혈을 야기하는 죽상동맥경화성 플라크 파열; 죽상동맥경화성 플라크 형성의 예방; 이식 죽상동맥경화증; 태아 손실을 비롯한 임신 중 혈전색전성 합병증; 혈전성향증 (예를 들어, 인자 V 라이덴 (Leiden) 및 호모시스테인혈증 (homocystinenimia))의 혈전색전성 예후; 암의 프로혈전 예후 및/또는 합병증; 인공 표면 (예컨대, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트 (shunt), 혈관 접근 포트, 혈관 이식, 인공 판막 등) 상에서 혈전증의 예방; 응고병증 (예를 들어, 파종성 혈관내 응고 (DIC)); 응고 증후군; 혈관 재형성 죽상동맥경화증, 재협착 및 전신성 감염; 전이 및 종양 이식의 예방; 망막병증, 신장병증 및 신경병증을 비롯한 당뇨병성 합병증; 염증 (예를 들어, 혈전정맥염); 허혈 (예컨대, 혈관 폐색, 뇌경색, 뇌졸중 및 관련 뇌혈관 질환으로부터 야기된 것); 카사바흐-메리트 (Kasabach-Merritt) 증후군; 심방 세동; 심실 확장 (확장성 심근증 및 심부전을 포함함); 재협착 (예를 들어, 내인성 또는 외인성 동맥 손상-유도를 수반함); 의료용 임플란트, 장치 또는 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 과정에서 기인하는 혈전증을 비롯한 각종 혈소판 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 의료용 임플란트 또는 장치에는 보철 발브, 유치 도뇨관, 스텐트 및 혈관 이식물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 절차에는 심폐 우회술 및 혈액 투석이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 혈전색전성 장애는 혈액 응괴로부터 야기되는 순환성 질환 (예를 들어, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 포함하는 질환)이다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "혈전색전성 장애"도 동맥 또는 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 심실에서의 혈전색전성 장애를 포함한다.
항혈소판제로서 작용하는 것 외에, 본 발명의 화합물은 또한, 예컨대 각종 골다공증 상태에서 만날 수 있는 골 재흡수 억제제, 고인슐린혈증 상태에서의 인슐린 분비 억제제, 패혈성 또는 혈액량감소성 쇼크의 경우에 사용되는 것들과 같은 혈관수축제, 요실금 치료를 위해, 또는 교감 신경 전달의 억제가 통각 또는 뉴런성 조직 재생과 같은 치료적 이익이 될 수 있는 다른 경우에 있어서 평활근 이완 억제제를 비롯한 각종 다른 환경에서의 유용성을 발견할 수 있다. P2Y1 길항제에 대한 상기 및 다수의 다른 잠재적 유용성은 최근에 개관되었으며 (문헌 [Burnstock, G. and Williams, M. J. Pharm. Exp Then. 2000, 295, 862-9]), 본원에 제시되었다.
본 발명의 화합물은 또한 진단제 및 보조제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은, 예컨대 분석 및 생물학적 시험 또는 수혈에 요구되는 혈소판을 함유하는 분별된 전체 혈액의 반응성을 유지하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 우회 이식술, 동맥 재건술, 죽상반제거술, 혈관 이식 및 스텐트 개봉술, 기관, 조직 및 세포 이식술 및 이식술을 비롯한 혈관 수술과 관련되는 혈관 개봉을 유지하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 우회 이식술, 동맥 재건술, 죽상반제거술, 혈관 이식 및 스텐트 개봉술, 기관, 조직 및 세포 이식술 및 이식술을 비롯한 중재 심장학 또는 혈관 수술에 관련되는 혈관 개봉을 유지하는데 유용할 수 있다.
P2Y 1 분석
A. 결합 분석
막 결합 분석을 이용하여 클로닝한 인간 P2Y1 수용체에 결합하는 [33P] 2MeS-ADP의 억제제를 동정하였다. 인간 P2Y1에 대한 cDNA 클론을 인사이트 파마슈티칼즈사 (Incyte Pharmaceuticals)로부터 입수하고, 그의 서열을 확립된 기술 (사용된 기술의 개요를 위해, 문헌 [Ausubel, F. et al. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY] 참조)에 의해 확인하였다. 필수 코딩 서열을 pCDNA 3.1 (인비트로젠 (Invitrogen))에 서브클로닝하여 P2Y1 발현 구조물을 제조하였다. 이어서, 상기 구조물을 인간 배아 신장 세포주 HEK-293으로 형질감염시키고, 안정한 형질감염체를 제네트신 (Genetcin (등록상표)) (G418 술페이트; 라이프 테크놀로지즈 (Life Technologies))에서 선별하였다. 수개의 세포주를 결합 활성에 대해 스크리닝하고, 추가 특정화를 위해 하나 (HEK293 #49)를 선별하였다. 세포가 80 내지 90％ 전면성장될 때까지 HEK293 #49를 150 mm 디쉬 내 DMEM/10％ FBS 중 1 mg/ml G418의 존재 하에서 성장시킴으로써 막을 제조하였다. 이어서, 플레이트를 냉 (4℃) D-PBS로 2회 세척하고, 세포를 D-PBS 10 mL 중에 스크래핑함으로써 수확하였다. 세포를 원심분리 (1,000 g, 10분, 4℃)하여 펠렛팅하고, 생성된 펠렛을 용해 완충액 (10 mM 트리스 (7.4), 5 mM MgCl2, 제조자가 권고한 바와 같이 컴플릿트 (Complete (등록상표)) 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 (Roche) 카탈로그 번호 1873580) 함유) 중에 재현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 도운스 (Dounce) 균질화기 (10 내지 15 스트로크; B 유봉, 빙상)로 균질화시키고, 균질액을 1,000 g, 4℃에서 5분 동안 회전시켜 큰 조직파편으로 펠렛팅하였다. 상등액을 150,000 g, 4℃에서 1시간 동안 원심분리하고, 생성된 막 펠렛을 완충액 B (15 mM HEPES (7.4), 145 mM NaCl, 0.1 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl) 0.5 내지 1 mL 중에 재현탁시키고, 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
결합 반응을 WGA 플래쉬플레이트 (FlashPlates; 퍼킨엘머 라이프 사이언스 (PerkinElmer Life Sciences), 카탈로그 번호 SMP105A)에서 1％ DMSO를 함유한 완충액 B 중 약 45 fmol의 P2Y1 수용체 (총 단백질 5 g), 0.5 nM [33P] 2MeS-ADP (퍼킨엘머; 2,000 Ci/mmol), 및 다양한 농도 (통상적으로 50 μM 내지 10 pM)의 시험 화합물을 함유한 200 ㎕ 용량으로 수행하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켜 완성하고, 이어서 수용액을 흡인하였다. 플레이트를 밀봉하여 플레이트에 결합된 잔류 [33P]를 섬광 계수함으로써 측정하였다. 투여량-반응 곡선 (IC50)을 비-선형 회귀법으로 피팅하고 (XLFit, ID 비지니스 솔루션 리미티드 (ID Business Solutions Ltd.)), 쉥-프루소프 (Cheng-Prusoff) 관계식 (Ki= IC50/(1+L/Kd)을 이용하여 결합 상수 (Ki)를 계산하였으며, P2Y1 수용체에 대한 2MeS-ADP의 Kd를 측정한 결과 1.4 nM이었다.
P2Y1 결합 분석에서 시험된 화합물은 그들이 10 μM 이하의 Ki 값을 나타내는 경우에만 활성인 것으로 간주된다. 바람직한 본 발명의 화합물은 1 μM 이하의 Ki 값을 나타낸다. 보다 바람직한 본 발명의 화합물을 0.1 μM 이하의 Ki 값을 나타낸다. 보다 더 바람직한 본 발명의 화합물은 0.01 μM 이하의 Ki 값을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 P2Y1 결합 분석에서 10 μM 이하의 Ki 값을 나타냄으로써, 그들이 P2Y1 활성을 조절하는 작용을 함을 확인시켰다.
본 발명의 화합물은 서로 또는 다른 항혈소판제와 조합되어 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물은, 항부정맥제; 항고혈압제; 항혈전 및/또는 항혈전용해제; 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형); 심장 글리코시드; 이뇨제, 광질코르티코이드 수용체 길항제; 포스포디에스테라제 억제제; 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 치료제; 항당뇨병제; 항우울제; 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성); 항골다공증제; 호르몬 대체 치료제; 경구 피임제; 항응고제; 항비만제; 항불안제; 항증식제; 항종양제; 항-궤양 및 위식도 역류 질환 제제; 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제; 갑상선 유사작용제 (갑상선 수용체 길항제 포함); 항감염제; 항바이러스제; 항균제; 및 항진균제를 비롯한 1종 이상의 다양한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항부정맥제의 예에는 클래스 I 제제 (예컨대, 프로파페논); 클래스 II 제제 (예컨대, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 클래스 III 제제 (예컨대, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 클래스 IV 제제 (예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제 및 IKur 억제제 (예를 들어, 미국 출원 공보 US 20030022890호에 개시된 화합물)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예에는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 아믈로디핀 및 미베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄, 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 니트레이트)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈소판제의 예에는 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 에프티피바티드, 티로피반, 인테그렐린); 다른 P2Y12 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐); 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반); 아스피린; 및 아스피린 함유 또는 무함유 PDE-III 억제제 (예를 들어, 디피리다몰)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈전 및/또는 항혈전용해제의 예에는 조직 플라스미노겐 활성인자 (천연 또는 재조합), 테넥테플라제 (TNK) 및 라노테플라제 (nPA); 인자 VIIa 억제제; 인자 Xa 억제제; 인자 XIa 억제제; 트롬빈 억제제 (예컨대, 히루딘 및 아르가트로반); PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성인자 억제제의 비활성인자); 알파 2-항플라스민 억제제; 스트렙토키나제, 유로키나제 및 프로유로키나제; 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성인자 복합체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 칼슘 채널 차단제 (L-형 또는 T-형)의 예에는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 아믈로디핀 및 미베프라딜이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 심장 글리코시드의 예에는 디기탈리스 및 오우아바인이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 이뇨제의 예에는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로놀락톤이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 광질코르티코이드 수용체 길항제의 예에는 스피로놀락톤 및 에플리리논이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예에는 PDE III 억제제 (예컨대, 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대, 실데나필)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 치료제의 예에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (a.k.a. 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대, 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 예에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보제); 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제 포함); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리디네디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 예컨대 미국 특허 제6,548,529호에 개시된 것, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항우울제의 예에는 네파조돈 및 세르트랄린이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제의 예에는 프레드니손; 덱사메타손; 엔브렐; 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제; 시클로옥시게나제 억제제 (NSAID, 및 COX-1 및/또는 COX-2 억제제 포함); 아스피린; 인도메타신; 이부프로펜; 피록시캄; 나프록센; 셀레콕시브; 및/또는 로페콕시브가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항골다공증제의 예에는 알렌드로네이트 및 랄록시펜이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 호르몬 대체 치료제의 예에는 에스트로겐 (예를 들어, 접합된 에스트로겐) 및 에스트라디올이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항응고제의 예에는 헤파린 (예를 들어, 미분화 및 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예에는 오를리스타트 및 aP2 억제제 (예컨대, 미국 특허 제6,548,529호에 개시된 것)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항불안제의 예에는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예에는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신; 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-궤양 및 위식도 역류 질환 제제의 예에는 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸이 포함된다.
상기된 각종 다른 치료제는 당업계 또는 PDR에 일반적으로 공지된 바와 같이 투여량 및 섭생법에서 화학식 I의 화합물과 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 상기 제제와 상승작용적 방식으로 작용하여 성공적인 혈전용해 치료에 따른 재폐색을 예방하고/하거나 재관류에 대한 시간을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 사용되는 혈전용해제의 투여량을 감소시켜서 잠재적 출혈성 부작용을 최소화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 혈소판 ADP 수용체의 억제를 포함하는 시험 또는 분석에서 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 혈소판 ADP 수용체를 포함하는 제약 연구에서 사용하기 위한 상업적 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 분석에서 참조로 사용되어 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교할 수 있다. 특히, 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우, 분석을 적절하게 수행하는 실험자는 상기를 확신할 수 있으며, 이는 비교용 기준을 제공한다. 신규 분석 또는 프로토콜을 개발하는 경우, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 그들의 효능성을 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈소판 ADP 수용체를 포함하는 진단 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지 샘플 중 P2Y1의 존재는 적절한 방사선표지 화합물을 샘플에 첨가하고 P2Y1 수용체에 결합하는 정도를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포함한다. 본원에 사용되는 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내부에 위치하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 상기 제약 조성물이 혈전색전성 장애를 치료하는데 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한 패키지 설명서를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 패키지 설명서는 제약 조성물이 제2 치료제와 조합되어 사용되어 (상기 정의된 바와 같음) 혈전색전성 장애를 치료할 수 있음을 명시한다. 상기 제조품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내부에 위치한다는 것은 각 용기가 그의 경계 내에 품목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 보관소이다. 이 용기는 제조용, 보관용, 선적용 및/또는 개별/대량 판매용일 수 있다. 제1 용기는 제약 생성물을 제조, 보유, 보관 또는 분배하기 위해 사용하는 병, 통, 바이알, 플라스크, 주사기, 튜브 (예를 들어, 크림 제조용) 또는 임의의 다른 용기를 포함하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 설명서를 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예에는 박스 (예를 들어, 판지 또는 플라스틱), 나무 상자, 판지 상자, 봉지 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 봉지), 주머니 및 자루가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 설명서를 테이프, 풀, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 제1 용기 외부에 물리적으로 부착시킬 수 있거나, 또는 제1 용기에 임의의 물리적 방법으로 부착시키지 않으면서 제2 용기 내부에 둘 수 있다. 별법으로, 패키지 설명서를 제2 용기 외부에 위치시킨다. 제2 용기 외부에 위치시키는 경우, 패키지 설명서를 테이프, 풀, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 별법으로, 물리적으로 부착시키지 않으면서 제2 용기 외부에 인접하게 또는 접하여 둘 수 있다.
패키지 설명서는 제1 용기 내부에 위치한 제약 조성물에 대한 정보를 상술하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 상술되는 정보는 제조품을 판매하는 분야를 관리하는 관리 기관 (예를 들어, 미국 식약청)에 의해 통상적으로 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 설명서는 제약 조성물이 허용되는 적응증을 구체적으로 상술한다. 패키지 설명서는 사람이 그 내에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 설명서는 원하는 정보가 형성되어 있는 (예를 들어, 인쇄된 또는 적용된) 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 판지, 호일, 뒷면이 부착성인 종이 또는 플라스틱 등)이다.
투여량 및 제형
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각은 지속성 방출 또는 지효성 방출 제형을 포함함), 환제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁액제, 시럽제 및 유제와 같이 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복막내, 피하 또는 근육내 형태, 제약 업계의 당업자에게 널리 공지된 모든 이용가능한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 규정을 기준으로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 투여 섭생법은 당연히 공지된 요인, 예컨대 특정 제제의 약동학 특성 및 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 예방, 저지 또는 정지시키는데 요구되는 유효량의 약물을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침에 따라, 나타낸 효과에 사용되는 경우 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg 사이의 범위일 것이다. 정맥내 투여의 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정 비율의 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 1회 1일 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량이 1일에 2회, 3회 또는 4회 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소용의 적합한 비내 비히클을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 이용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 당연히 투여량 섭생법을 통해 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.
화합물은 전형적으로 통상적인 제약 규정에 따라 의도된 투여 형태, 즉 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭서제 및 시럽제 등에 대해 적합하게 선택된 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서 제약 담체로서 집합적으로 나타냄)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨 및 소르비톨 등과 조합될 수 있으며; 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구용 약물 성분은 임의의 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 경우에 따라 또한 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 혼합물에 도입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등이 포함된다. 상기 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 및 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄검 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템의 형태, 예컨대 소 단층 소포, 대 단층 소포, 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포좀은 각종 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 활성 성분 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 둘 다를 지속 방출 생성물로 제조하여 일정 시간에 걸쳐 의약의 지속 방출을 제공할 수 있다. 압착 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차단하며 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 착색제 및 향미제를 함유하여 환자 수용도를 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 경우에 따라 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산 단독 또는 조합이 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염, 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구용 용액제는 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참조 문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 다른 항응고제와 조합되는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 100 mg 및 제2 항응고제 약 1 내지 7.5 mg일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 10 mg의 양으로 존재하고, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 5 mg의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 일반적인 지침에 따라 항혈소판제와 조합되어 투여되는 경우, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 25 mg 및 항혈소판제 약 50 내지 150 mg, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 mg 및 항혈소판제 약 1 내지 3 mg일 수 있다.
본 발명의 화합물이 혈전용해제와 조합되어 투여되는 경우, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 mg일 수 있으며, 혈전용해제의 경우, 혈전용해제 단독 투여시 통상적인 투여량은 본 발명의 화합물과 함께 투여시의 약 70 내지 80％로 감소될 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 경우, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여량 형태에서 각 성분의 양은 조합 투여시 치료제의 부가 또는 상승작용적 효과의 관점에서 단독 투여시 제제의 통상적인 투여량에 비해 감소될 수 있다
특히, 단일 투여 단위로 제공되는 경우, 조합 활성 성분 간에 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유 때문에, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도 활성 성분 간의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소되도록) 제형화된다. 예를 들어, 임의의 활성 성분이 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분의 장용 코팅에 의해, 조합 활성 성분 간의 접촉을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 위장관에서 임의의 이들 성분의 방출을 제어하는 것이 가능하여 임의의 이들 성분이 위에서 방출되지 않고 장에서 방출된다. 임의의 활성 성분은 또한 위장관을 통해 지속-방출하고, 또한 조합 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅될 수 있다. 더욱이, 지속-방출 성분은 추가로 장용 코팅되어 상기 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 할 수 있다. 또다른 접근은, 한 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅되어 활성 성분을 추가로 분리할 수 있는 조합 생성물 제제를 포함할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호 작용에 대한 추가 장벽을 형성할 수 있게 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 분리 형태이나 동시에 동일한 방식으로 투여하든지 간에 본 발명의 조합 생성물 성분 간의 접촉을 최소화시키는 상기 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본원 개시를 숙지한다면 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 Ia>
    Figure 112007059335433-PCT00395
    상기 식에서,
    고리 A는 탄소 원자 및 N, NR11, S(O)P 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1로 치환됨)이고;
    고리 B는 0 내지 4개의 R7로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜, 또는 0 내지 2개의 R7로 치환된 티에닐이고;
    X는 NH 또는 NMe이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -13 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 5개의 Rb로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 7-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 4개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
    R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 -(CRfRf)n-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 4개의 R5a로 치환됨)이고;
    R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra 로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
    R7은 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CRfRf)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR7b, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 R7은 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 O, N, NR7b 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 R7c로 치환됨)를 형성할 수 있고;
    R7b는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -4 알킬)NHC(O)-, (C1 -4 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (C1 -4 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
    R7c는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 벤질이고;
    R11은 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1 -3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, (C1-6 알킬)NHC(O)-, (C1 -6 알킬)2NC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 벤질-NHC(O)-, (페닐)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (벤질)(C1 -6 알킬)NC(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 벤질-S(O)2-, -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 페닐, 벤질, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)이고;
    R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C1 -4 알킬)OC(O)-, (C6 -10 아릴)- CH2-OC(O), (C6 -10 아릴)-CH2-C(O)-, (C1 -4 알킬)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C6 -10 아릴)-C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-, (C1 -6 알킬)-NHC(O)-, (C6 -10 아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-NHC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-CH2-OC(O)-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C(O)-, (C6 -10 아릴)-(C0 -4 알킬)-C(O)-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, (C6 -10 아릴)-S(O)2-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-S(O)2-, 또는 (C6 -10 아릴)-(C1 -4 알킬)-S(O)2-, -(CRfRf)n-(C6 -10 아릴), -(CRfRf)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬, 페닐 및 아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되며 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
    R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내 지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R14는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R14a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
    R14a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 또는 -S(O)pRf이고;
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
    Rb는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
    Rc는 각 경우 독립적으로 H, -OP(O)(OEt)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C6 - l0 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
    Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
    Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
    Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
    Rh는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2 개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
    Ri는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
    n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되;
    단, i) R5가 NO2로 치환된 피리딜인 경우, 고리 A는 NO2로 치환된 피리딜 이외의 것이거나;
    ii) Y가 S이고, 고리 B가 페닐렌 또는 Cl로 치환된 페닐렌이고, R5가 Cl로 치환된 페닐인 경우, 고리 A는 CO2H로 치환된 피리딜 이외의 것이거나;
    iii) Y가 S이고, 고리 B가 페닐렌이고, R5가 -NH-피리딜로 치환된 페닐인 경 우, 고리 A는 피리딜 이외의 것이거나;
    iv) Y가 O이고, 고리 B가 Cl로 치환된 페닐렌이고, R5가 피리딜인 경우, 고리 A는 CO2H로 치환된 트리아졸릴 이외의 것이거나; 또는
    v) Y가 O이고, 고리 B가 페닐렌이고, R5가 -NH-티아졸릴 또는 -NH-(4-Me-티아졸릴)로 치환된 페닐인 경우, 고리 A는 티아졸릴 또는 4-Me-티아졸릴 이외의 것임을 전제로 한다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 B가 0 내지 3개의 R7로 치환된 피리딜인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A가 0 내지 3개의 R1로 치환되며 하기 화학식으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112007059335433-PCT00396
    Figure 112007059335433-PCT00397
  4. 제1항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112007059335433-PCT00398
    이고;
    R7 및 R7a가 H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, NHMe, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
    R8 및 R8b가 H, Me, Cl, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
    X가 NH이고;
    Y가 O, S 또는 NH인 화합물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 II>
    Figure 112007059335433-PCT00399
    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure 112007059335433-PCT00400
    로부터 선택되고;
    별법으로, 고리 A는 0 내지 3개의 R1로 치환되며
    Figure 112007059335433-PCT00401
    로부터 선택되고;
    R1, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-모르폴린-4-일, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-아다만틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 1,4-디아자시클로헵타닐, 테트라히드로이소퀴놀릴 및
    Figure 112007059335433-PCT00402
    로부터 선택됨)이고;
    별법으로, R1a 및 R1b 또는 R1d 및 R1e는 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 6-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 1개의 추가 이중 결합을 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
    별법으로, 2개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 결합하여 5- 내지 6-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자, 0 내지 2개의 카르보닐 및 0 내지 1개의 추가 이중 결합을 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rb로 치환됨)을 형성하고;
    R5는 1 내지 4개의 R5a로 치환된 페닐이고;
    R5a는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(C1 -4 알킬)3, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)-, C1 -4 알킬-O-C(O)-, C1 -4 알킬-C(O)NH-, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CRfRf)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CRfRf)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 인접하는 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a기는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 3개의 Re로 치환됨)를 형성하고;
    R7은 H, Br, CN, NH2, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
    R8은 H, Br, CN, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
    R11은 각 경우 독립적으로 H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -CHMe-페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 및 인돌릴로부터 선택됨)이고;
    R12는 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고, 상기 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
    R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    별법으로, R12 및 R13은 동일한 질소에 부착되는 경우 결합하여 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R14는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-페닐 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rg로 치환됨)이고;
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Re로 치환됨)이고;
    Rb는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CH2)r-C(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아제파 닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택됨)이고;
    Rd는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NRf O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
    Re는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-C1 -4 알킬, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, Si(C1 -4 알킬)3, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C1 -8 알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알케닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 C2 -8 알키닐, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rg로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)이고;
    별법으로, 2개의 Re기는 그들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRf, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 0 내지 1개의 카르보닐 및 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 Rg로 치환됨)를 형성하고;
    Rf는 각 경우 독립적으로 H, F, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    Rg는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-C1 -4 알킬, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
    Ri는 각 경우 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112007059335433-PCT00403
    이고;
    R1a 및 R1b가 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-모르폴린-4-일, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-모르폴리닐), 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아지리디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이소인돌리닐, 1,4-디아자시클로헵타닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는
    Figure 112007059335433-PCT00404
    로부터 선택됨)이고;
    별법으로, 고리 A가
    Figure 112007059335433-PCT00405
    이고;
    R11이 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -CH2CH2O(C1 -4 알킬), -(CRfRf)rC(O)NR12R13, C1 -6 알킬, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜로부터 선택됨)이고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 OH, OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, 또는 -CO(4-모르폴리닐)이고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, F, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2H, -CH2CH2CO2H, CO2Me, -CH2CH2CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me)Et, NO2, -SO2Me, OBn, 시클로프로필메틸, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸 또는 모르폴리닐에틸인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112007059335433-PCT00406
    로부터 선택되고;
    R1c가 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알키닐, Br, CF3, C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-아다만틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -C(Me)2(CH2)r-피페라지닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -C(Me)2(CH2)rCO-피페라지닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 트리아졸 릴, 피리디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택됨)이고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 -O(CH2)2OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬, SPh, 0 내지 2개의 Re로 치환된 페녹시, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 벤족시이고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕실, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2, -SO2Me, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, CH(Ph)2, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-푸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-티에닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-티아졸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된-(CH2)r-이미다졸릴, 0 내지 2개의 Re로 치환된 피페라지닐, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-피리디닐이고;
    Re가 각 경우 독립적으로 C1 -6 알킬, F, Cl, CN 또는 Bn인 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112007059335433-PCT00407
    로부터 선택되고;
    R1d 및 R1f가 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 티에닐, 이속사졸릴, 벤조티에닐 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택됨)이고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 OMe 또는 N(Me)Bn이고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, NO2, -SO2Me, 2-CH2NH2-Ph, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)r-페닐, -(CH2)r-피롤리디닐, -(CH2)r-테트라졸릴, -(CH2)r-피페리디닐, -(CH2)r-아제파닐, -(CH2)r-모르폴리닐, -(CH2)r-피페라지닐, -(CH2)r-(4-Bn-피페라지닐) 또는 -(CH2)r-테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물.
  9. 제5항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112007059335433-PCT00408
    로부터 선택되고;
    R1d 및 R1e가 각 경우 독립적으로 CN, -C(O)ORc, NR12R13 또는 -C(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;
    R11이 각 경우 독립적으로 H, 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -6 알킬, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -CHMe-페닐, 또는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐 및 인돌릴로부터 선택됨)이고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 ORc, SRc, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, 또는 1 내지 5개의 불소로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕실, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2 또는 -SO2Me인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    <화학식 IIa>
    Figure 112007059335433-PCT00409
    상기 식에서,
    Rla는 H, Me, Et, i-Pr, 네오펜틸, 비닐, 1-Me-비닐, 시클로펜틸, 1-시클로펜테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, Br, CF3, -C(NH2)=N(OH), -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu), -CH2NH-네오펜틸, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(i-Bu), -CH2N(Me)(t-Bu), -CH2N(Me)시클로헥실, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, -CH2N(Me)(CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-피리딘-2-일), -CONH(CH2-피리딘-3-일), -CONH(CH2CH2-피리딘-3-일), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-피리딘-3-일), -CH2CON(Me)Et, -SO2-모르폴린-4-일, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 3-CO2H-Ph, 4-CO2H-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 3-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 4-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(- OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-디F-Ph, 3,5-디F-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-트리OMe-Ph, 피롤리딘-1-일, 2-(CH2OMe)-피롤리딘-1-일, 3-(-N(Me)COMe)-피롤리딘-1-일, 푸란-3-일, 이미다졸-1-일, 3-Me-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-Me-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-Ph-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-(i-Pr)-1,2,4-트리아졸-3-일, 피페리딘-1-일, 4-OH-피페리딘-1-일, 3-OMe-피페리딘-1-일, 4-CH2OH-피페리딘-1-일, 2-(-CH2CH2OH)-피페리딘-1-일, 4-(-CH2CH2OH)-피페리딘-1-일, 2-(-CH2NMe2)-피페리딘-1-일, 2-CO2Et-피페리딘-1-일, 3-CO2Et-피페리딘-1-일, 4-CO2Et-피페리딘-1-일, 3-CONH2-피페리딘-1-일, 4-CONH2-피페리딘-1-일, 3-CON(Et)2-피페리딘-1-일, -N(Me)(1-Me-피페리딘-4-일), 4-(피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-Me-피페라진-1-일, 4-Et-피페라진-1-일, 4-i-Pr-피페라진-1-일, 4-(-CH2CH2OH)-피페라진-1-일, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-피페라진-1-일, 4-COMe-피페라진-1-일, 4-CO2Et-피페라진-1-일, 4-Bn-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -N(Me)(1-Me-피롤리딘-3-일), -N(Me)-CH2-피리딘-3-일, -N(Me)-CH2-피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, -CH2-모르폴린-4-일, -CO-모르폴린-4-일, 2-OMe-피리미딘-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일,
    Figure 112007059335433-PCT00410
    이고;
    R1b는 H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, t-Bu, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, CH2OH, -C(Me)2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH2O(i-Bu), -CH2O(CH2)2OMe, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -(CH2)2CO2Me, -(CH2)2CO2Et, -C(Me)2CH2CO-모르폴린-4-일, -C(Me)2CO2H, -C(Me)2CO2Me, -C(Me)2CH2CO2H, -C(Me)2CH2CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2H, -C(Me)2(CH2)3CO2H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CH2NMe2, -C(Me)2CH2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu), -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-네오펜틸, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, -C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu), -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe- Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, -C(Me)2(CH2)2(피롤리딘-1-일), -CH2OCH2(1-Me-피페리딘-3-일), -CH2OCH2(1-Me-피페리딘-4-일)이고;
    별법으로,
    Figure 112007059335433-PCT00411
    는
    Figure 112007059335433-PCT00412
    이고;
    R5는 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph,
    Figure 112007059335433-PCT00413
    이고;
    R7은 H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2 또는 -NH(4-OMe-Ph)이고;
    R8은 H, Br, CN, NHMe, NMe2 또는 -N(Me)(4-OMe-Ph)이고;
    R11은 H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, 이소펜틸, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3-OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, 페네틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 3-피리딜메틸 또는 4-피리딜메틸이다.
  11. 제10항에 있어서, R6이 2-t-Bu-Ph이고; R7이 H이고; R8이 H인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    <화학식 IIb>
    Figure 112007059335433-PCT00414
    상기 식에서,
    R1c는 H, i-Pr, t-Bu, 네오펜틸, 시클로프로필, 1-Ph-시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-NHBn-시클로헥실, 4-N(Me)Bn-시클로헥실, -CH2OBn, -CH2O(CH2)2OMe, CO2H, CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Me, -CH2N(Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn, -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn, Ph, 페네틸, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-디Cl-Ph, 4-(이미다졸-1-일)-Ph, 3-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 4-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, 나프트-2-일, 1-Bn-피롤리딘-3-일, 티엔-2-일, -CH2-티엔-2-일, 1-Me-피롤-2-일, 2,5-디Me-푸란-3-일, 이속사졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-네오헥실-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-시클로헥실)-4-Me-피페리딘-4-일, 2-Ph-피페리딘-4-일, 1-Me-2-Ph-피페리딘-4-일, 1-Bn-피페리딘-3-일, 1-Bn-피페리딘-4-일, 1-Bn-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2-Cl-Bn)-피페리딘-4-일, 1-(2-Cl-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(3-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(4-CN-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,4-디F-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,5-디F-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(2,6-디Cl-Bn)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-나프트-1-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-푸란-3-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-티엔-2-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-티아졸 -2-일)-4-Me-피페리딘-4-일, 1-(CH2-피리드-2-일)-4-Me-피페리드-4-일, 1-(CH2-피리드-3-일)-4-Me-피페리드-4-일, 1-(1-Bn-피페리드-4-일)-피페리드-4-일, -CH2-(4-Bn-피페라진-1-일), -(CH2)3-(4-Bn-피페라진-1-일), -C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-피페라진-1-일), -C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-피페라진-1-일),
    Figure 112007059335433-PCT00415
    이고;
    R5는 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
    Figure 112007059335433-PCT00416
    이다.
  13. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    <화학식 IIc>
    Figure 112007059335433-PCT00417
    상기 식에서,
    R1c는 Me, i-Pr, t-Bu, 시클로프로필, Br, CF3, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph), -CH2O(4-Cl-Ph), -CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-디OMe-Ph, 3,5-디OMe-Ph, 3,5-디Cl-Ph, 2,6-디Cl-Bn, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2,6-디Cl-피리딘-4-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 피라진-2-일, -CH2-1-(1,2,4-트리아졸-1-일), 1-Bn-피페리딘-4-일, -CH2-피페리딘-1-일, -CH2-4-Bn-피페라진-1-일, 벤조[b]티엔-3-일, 또는
    Figure 112007059335433-PCT00418
    이고;
    R5는 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
    Figure 112007059335433-PCT00419
    이다.
  14. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IId1 또는 화학식 IId2의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    <화학식 IId1>
    Figure 112007059335433-PCT00420
    <화학식 IId2>
    Figure 112007059335433-PCT00421
    상기 식에서,
    R1d는 각 경우 독립적으로 -CH(OMe)2, -CH2N(Me)Bn, CO2Et, -CON(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 4-시클로헥실-Ph, 4-Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3-(CH2-피페리딘-1-일)-Ph, 3-(CH2-모르폴린-4-일)-Ph, 3-(CH2-피페라진-1-일)-Ph, 3-(CH2-(4-Me-피페라진-1-일))-Ph, 2,4-디Me-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-디Cl-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-NO2-4-Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph, 2-F-4-(피롤리딘-1-일)-Ph, 4-(1H-테트라졸-5-일)-Ph, 2-F-4-(피페리딘-1-일)-Ph, 2-F-4-(1-아제파닐)-Ph, 2-F-4-(4-Bn-피페라진-1-일)-Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, 나프트-2-일, 3- Ph-이속사졸-5-일, 3-Ph-5-Me-이속사졸-4-일, 5-Ph-티엔-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 벤조[b]티엔-3-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일 또는 3-(CH2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-Ph이다.
  15. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IIe1 또는 화학식 IIe2의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    <화학식 IIe1>
    Figure 112007059335433-PCT00422
    <화학식 IIe2>
    Figure 112007059335433-PCT00423
    상기 식에서,
    R1d는 각 경우 독립적으로 CN, CO2Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph 또는 4-CF3-Ph이고;
    R11은 각 경우 독립적으로 H, Me, n-Bu, 네오헥실, -CH2CH=C(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt, -(CH2)2S(i-Pr), -(CH2)3SMe, -(CH2)3N(Me)2, -(CH2)2O(CH2)2Cl, -(CH2)2O(4-Cl-Ph), -CH2-시클로프로필, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4-Br-Bn, 3,5-디Cl-Bn, -CHMe-Ph, 페네틸, 4-Cl-페네틸, -CH2-티엔-2-일, -(CH2)2-티엔-2-일, -(CH2)2-티엔-3-일, -(CH2)2-(4-Me-티아졸-5-일), -CHMe-푸란-2-일, -(CH2)2-피리딘-2-일, -(CH2)2-피리딘-4-일 또는 -(CH2)2-인돌-3-일이다.
  16. 제5항에 있어서,
    R5가 1 내지 2개의 R5a로 치환된 페닐이고;
    R5a가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, OH, C1 -4 알킬옥시, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C(Me)2O(CH2)2OMe, -C(Me)(OMe)CH2OMe, -C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2, -C(Me)2O(CH2)2S(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(푸란-2-일메틸), -C(Me)2O(CH2)2S(피 리딘-2-일), -C(Me)2O(CH2)2S(O)2(피리딘-2-일), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), -C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu), -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, CO2Me, CO2Et, -NH(i-Bu), -CH=CHCO2(t-Bu), -OCH2CO2(t-Bu), C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, Ph, Bn, 나프틸, 1-피롤리디닐, 5-이속사졸릴, N-모르폴리닐, 1-피페리디닐, -SiMe3,
    Figure 112007059335433-PCT00424
    이고;
    별법으로, R5가
    Figure 112007059335433-PCT00425
    인 화합물.
  17. 제5항에 있어서,
    R5가 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
    Figure 112007059335433-PCT00426
    Figure 112007059335433-PCT00427
    Figure 112007059335433-PCT00428
    인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 예시된 실시예로부터 선택되거나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  19. 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  21. 혈전색전성 장애 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심실에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  23. 제21항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 의료용 임플란트, 장치 또는 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 과정에서 기인하는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
KR1020077018794A 2005-01-19 2006-01-17 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물 Withdrawn KR20070100894A (ko)

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