[go: up one dir, main page]

ME02645B - Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze - Google Patents

Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
ME02645B
ME02645B MEP-2011-563A MEP56311A ME02645B ME 02645 B ME02645 B ME 02645B ME P56311 A MEP56311 A ME P56311A ME 02645 B ME02645 B ME 02645B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
6alkyl
formula
compound
alkyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
MEP-2011-563A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Audrey Davies
Michelle Lamb
Paul Lyne
Peter Mohr
Bin Wang
Tao Wang
Dingwei Yu
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of ME02645B publication Critical patent/ME02645B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na nove derivate pirazola, njihove farmaceutske smeše i metode upotrebe. Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na primenu ovih derivata pirazola u izradi lekova koji se koriste za lečenje i prevenciju kancera.
Osnova pronalaska
Receptorske tirozin-kinaze (receptor tyrosine kinases, RTK's) potporodica su protein-kinaza koje imaju veoma važnu ulogu u prenosu signala između ćelija i uključene su u različite procese povezane sa kancerom, uključujući proliferaciju ćelija, njihovo preživljavanje, angiogenezu i formiranje metastaza. Do sada je identifikovano oko 100 različitih RTK, uključujući kinaze srodne tropomiozinu (tropomyosin-related kinases, Trk's). Trk su visokoafinitetni receptori koji se aktiviraju grupom solubilnih faktora rasta nazvanih neurotrofini (neurotrophins, NT). Porodica Trk receptora ima tri člana - TrkA, TrkB i TrkC. Među NT su (i) faktor rasta nerava (nerve growthfactor, NGF) koji aktivira TrkA, (ii) moždani neurotrofični faktor rasta (brain-derived growth factor, BDNF) i NT-4/5 koji aktiviraju TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Svaki Trk receptor sadrži vanćelijski (ligand-vezujući) domen, transmembranski region i unutarćelijski domen (koji uključuje kinazni domen). Posle vezivanja liganda, kinaza katališe autofosforilaciju i pokreće nishodne puteve prenosa signala.
Trk se široko eksprimiraju u nervnom tkivu tokom razvića kada su Trk kritični za održavanje i preživljavanje tih ćelija. Ostaje međutim pitanje postembrionalne uloge Trk/neurotrofinske osovine (ili puta). Postoje podaci koji pokazuju da Trk imaju važnu ulogu u razvoju i funkciji nervnog sistema (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001,11,272-280).
Tokom prethodne decenije, objavljen je značajan broj literaturnih podataka koji povezuju Trk-signalizaciju sa kancerom. Na primer, iako se Trk kod adulta nisko eksprimiraju izvan nervnog sistema, ekspresija Trk se povećava u kasnom stadijumu kancera prostate.
Normalno tkivo prostate i tumori prostate zavisni od androgena eksprimiraju niske nivoe TrkA i nedetektabilne nivoe TrkB i C. Međutim, sve izoforme Trk receptora kao i njihovi poznati ligandi, pozitivno su regulisani u kasnom stadij umu androgen-nezavisnog kancera prostate. Postoje dodatni pokazatelji da preživljavanje ovih ćelija kasnog stadij uma kancera prostate postaje zavisno od Trk/neurotrofinske osovine. Prema tome, inhibitori Trk mogu dati klasu sredstava koja, specifično za androgen-nezavisni kancer prostate, indukuju apoptozu (Weeraratna, A. T. et al, The Prostate, 2000, 45, 140-148).
Pored toga, poslednji podaci iz literature takođe pokazuju daje povećana ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk povezana sa sekretornim karcinomom dojke (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), kolorektalnim kancerom (Bardelli et al, Science, 2003, 300, 949-949) i kancerom ovarijuma (Davidson, B. et al, Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Mali je broj podataka o selektivnim inhibitorima Trk. Cephalon opisuje CEP-751, CEP-701 (George, D. et al, Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401) i druge analoge indolokarbazola (WO0114380) kao inhibitore Trk. Pokazano je da CEP-701 i/ili CEP751, kada se kombinuju sa hirurškom ili hemijski indukovanom androgenom ablacijom, nude bolju efikasnost u poređenju sa mono-terapijom. GlaxoSmithKline su otkrili neka oksindolna jedinjenja kao inhibitore TrkA u WO0220479 i WO0220513. Nedavno, Japan Tobacco je saopštio pirazolilna kondenzovana ciklična jedinjenja kao inhibitore Trk (JP2003231687A). Pored gore navedenog, Vertex Pharmaceuticals su opisali jedinjenja pirazola kao inhibitore GSK3, Aurora, etc. u WO02/22601, WO0250065, WO0262789, WO03027111 i WO200437814; i AstraZeneca saopštili su jedinjenja pirazola kao inhibitore IGF-1 receptor-kinaze(WO0348133).
Kratak opis pronalaska
Prema predmetnom pronalasku, podnosioci ovim otkrivaju nova jedinjenja pirazola, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja poseduju aktivnost inhibiranja Trk kinaze i, prema tome, korisna su zbog svoje antiproliferativne i/ili proapoptotske (npr. antikancerske) aktivnosti. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za izradu pomenutih jedinjenja pirazola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na farmaceutske smeše koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u izradi lekova koji se koriste da proizvedu antiproliferativni i/ili proapoptotski efekat kod toplokrvnih životinja kao što je čovek.
Očekuje se da osobine jedinjenja zahtevanog u ovom pronalasku budu korisne u lečenju bolesnih stanja udruženih sa proliferacijom ćelija, kao što su kanceri (kompaktni tumori i leukemija), fibroproliferativni poremećaji i poremećaji diferencijacije, psorijaza, reumatoidni artritis, Kaposi-jev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, ateromi, ateroskleroza, arterijska restenoza, autoimune bolesti, akutna i hronična zapaljenja, oboljenja kostiju i očne bolesti praćene proliferacijom krvnih sudova retine.
Pored toga, očekuje se da će jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pronalaska biti od koristi u lečenju ili profilaksi kancera koji se biraju između kongenitalnog fibrosarkoma, mezoblastnog nefroma, mezotelioma, akutne mijeloblastne leukemije, akutne limfocitne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma, kancera ezofagusa, mijeloma, hepatocelularnog, pankreasnog i cervikalnog kancera, Ewing-ovog sarkoma, neuroblastoma, Kaposi-jevog sarkoma, kancera ovarijuma, kancera dojke, uključujući sekretorni kancer dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate, uklljučujući kancer prostate koji ne reaguje na hormone, kancera mokraćne bešike, melanoma, kancera pluća - kancer pluća ne-malih ćelija (non small cell lung cancer, NSCLC) i kancer pluća malih ćelija (small cell lung cancer, SCLC), kancera želuca, kancera glave i vrata, kancera bubrega, limfoma, kancera tiroidee, uključujući papilarni tiroidni kancer, mezotelioma i leukemije; posebno kancera ovarijuma, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate i kancera pluća - NSCLC i SCLC; posebnije kancera prostate koji ne reaguje na hormone .
Detaljan opis pronalaska
Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):
pri čemu:
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R i R nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R6; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R7;
Jedan od X1, X2, X3 i X4 je =N-, druga tri se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; pri čemu se pomenuti opcioni supstituenti biraju između jednog ili više R11;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, Ci.6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C^alkoksikarbonil, iV-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R13;
A je direktna veza ili C1-2alkilen; pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim ili više R4;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH-
komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R15;
R5 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-2alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, Ci1-6alkilS(O)a, pri
čemu a jeste 01-6 do 2, Calkoksikarbonil, JV-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R37 ili heterociklil-R38; pri čemu R5 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R16; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R17;
n je 0, 1, 2 ili 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
R6, R11, R12, R14 i R16 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi,
trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino,
N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R ili heterociklil-R28; pri čemu R6, R11, R12, R14 i R16 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R20 ; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R ;
R7, R13, R15, R17 i R21 se nezavisno biraju između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6
alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
pri čemu R , R , R15, R17 i R21 nezavisno jedan od drugog mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ;
R20 i R22 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, A^-(Ci.6alkil)amino, N,N-(Ci.6alkil)2amino,C1-6alkanoilamino, N-(Ci-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil-N-(C1-6alkil)amino, karbociklil-R35- ili heterociklil-R36-; pri čemu R20 i R22 nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R35 ;
i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R24;
R27, R28, R35, R36, R37 i R38 se nezavisno biraju između direktne veze, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)S-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- ili -N(R33)SO2-;
pri čemu se R29, R30, R31, R32 i R33 nezavisno biraju između vodonika ili Ci1-6alkila i s je 0-2;
R se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino,karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi,metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino,N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N-N-dimetilkarbamoil, N-N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfmil, mezil, etilsulfonil,metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil ili fenil; iR24 se bira između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N-N-(C1-6alki)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Prema daljoj osobini predmetnog pronalaska, obezbeđuje se jedinjenje formule (I)
koje je jedinjenje formule (Ia):
pri čemu:
R1 i R2 se nezavisno biraju između vođonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino,
N-N-(C1-6alki)amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alki)karbamoil, N,N-(C1-6 6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a pri čemu je a 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alki)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R6; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom odabranom odR7;
Jedan od X1, X2, X3 i X4 je =N-, druga tri se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i =CR10-;
R3 je vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; pri čemu se opcioni supstituenti biraju između jednog ili više R11;
R4 se bira između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6 alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alki)2amino, C1-6 alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu je a 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6 6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R12; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R ;
A je direktna veza ili C1-2alkilen; pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim ili više R14;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH-komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R15;
R5 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6 alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6 alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu je a 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6 alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R5 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R16; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R17;
n je 0, 1, 2 ili 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite; R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano; R6 , R11 , R12 , R14 , i R16 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi,trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a pri čemu je a 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil. N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R27- ili heterociklil-R28-; pri čemu R6, R11, R12, R14, R16 i R18 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani grupom koja se bira od R ;
R7, R13, R15, R17 i R21 se nezavisno biraju između C1-6alkil, Ci.6alkanoil, C1-6 alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; pri čemu R7, R13, R15, R17 i R21 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ;
R20 i R22 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6 alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-C1-6alkil)2amino, C1-6 alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu je a 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil. N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil, pri čemu R i R nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R23; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R24;
R27 i R28 se nezavisno biraju između direktne veze, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)S-, -SO2N(R32)- ili -N(R33)SO2-; pri čemu se R29, R30, R31, R32 i R33 nezavisno biraju između vodonika ili Ci^alkila i s je 0-2; R23 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N--metil-N--etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfmil,
mezil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil ili N-metil-N-etilsulfamoil; iR24se bira izmeđuC1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema daljoj osobini predmetnog pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) gde:
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(Ci1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R i R nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R6; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R7;
Jedan od X1, X2, X3 i X4 je =N-, druga tri se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i =CR10-;
R3 je vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; pri čemu se pomenuti opcioni supstituenti biraju između jednog ili više R11;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alki)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R1 ;
A je direktna veza ili C1-2alkilen; pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim ili više R14;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R15;R5 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil,C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R5može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R16; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R17; nje 0, 1, 2 ili 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;
R8, R9 i R10 nezavisno se biraju između vodonika, fluoro i cijano;
R6, R11, R12, R14 i R16 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R ili heterociklil-R28; pri čemu R6, R11, R12, R14 i R16 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ;
i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R ;
R7, R13, R15, R17 i R21 nezavisno se biraju između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6 alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; pri čemu R , R , R15, R17 i R21 nezavisno jedan od drugog mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku
jednim ili više R ;
R20 i R22 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N, N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2
alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(0)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R20 i R22 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ;
i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R24;
R27 i R28 se nezavisno biraju između direktne veze, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)S-, -SO2N(R32)- ili -N(R33)SO2-; pri čemu se R29, R30, R31, R32 i R33 nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkila i s je 0-2;
R23 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mezil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietiilsulfamoil ili N-metil-N-etilsulfamoil; i
R24 se bira između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema daljoj osobini predmetnog pronalaska, obezbeđuje se jedinjenje formule (I)
gde:
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, Ci^alkil, C2. 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, ,N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R6; i pri čemu ako pomenuti heterociklil
sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira
od R7;
Jedan od X1, X2, X3 i X4 je =N-, druga tri se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; pri čemu se pomenuti opcioni supstituenti biraju između jednog ili više R11;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; i
pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R ;
A je direktna veza ili C1-2alkilen; pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim ili više R14;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH-
komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R15;
R5 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R5 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R16; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R17;
n je 0, 1, 2 ili 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
R6, R11, R12, R14 i R16 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi,
trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino,
N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6 alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil^sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R27 ili heterociklil-R28; pri čemu R6, R11, R12, R14 i R16 nezavisno jedan od drugoga mogu biti
opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R ;
R7, R13, R15, R17 i R21 se nezavisno biraju između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6 alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(Ci-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; pri čemu R7, R13, R15, R17 i R21 nezavisno jedan od drugog mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ;
R20 i R22 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pričemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil) sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil-N- (C1-6alkil)amino, karbociklil-R - ili heterociklil-R -; pri čemu R i R nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R24;
R27, R28, R35 i R36 se nezavisno biraju između direktne veze, -O-, -N(R29)-, -C(0)-, N(R30)C(O)-, -C(0)N (R31)-, -S(0)s-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- ili -N(R33)SO2-; pri čemu se R29, R30, R31, R32 i R33 nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkila i s je 0-2;
R23 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mezil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil ili fenil; i
R24 se bira između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil,karbamoil, N,N-(C1-6alki^karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil,benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Posebne vrednosti varijablnih grupa sadržanih u formuli (I) su kako sledi. Te vrednosti mogu da se koriste kako je pogodno, uz bilo koju od definicija, zahteva ili formi definisanih ovde ranije ili u tekstu koji sledi.
R1 je C1-6alkoksi ili karbociklil.
R1 je Ci-6alkil, C1-6alkoksi i ciklopropil.
R1 je izopropoksi ili ciklopropil.
R1 je C1-6alkoksi.
R1 je ciklopropil.
R1 je izoporpoksi.
R1 je metil, t-butil, izoporpoksi ili ciklopropil.
R je vodonik.
R i R se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkoksi i karbociklil.
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi i karbociklil.
R i R se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkoki i ciklopropil.
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi i ciklopropil.
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, izopropoksi i ciklopropil.
R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, metil, t-butil, izopropoksi i ciklopropil..
R je C1-6alkoksi ili karbociklil i R je vodonik.
R1 je C1-6alkil, C1-6alkoksi ili karbocikli i R2 je vodonik.
R1 je C1-6alkoksi i ciklopropil i R je vodonik.
R je C1-6alkil, C1-6alkoksi i ciklopropil i R je vodonik.
R1 je C1-6alkoksi i R2 je vodonik.
R1 je izopropoksi i R2 je vodonik.
R1 je ciklopropil i R je vodonik.
R1 je izopropoksi ili ciklopropil i R je vodonik.
R1 je metil, /'-butil, izopropoksi ili ciklopropil i R je vodonik.
X1 je =N-, X2 je =CR8-, X3 je =CR9- i X4 je =CR10-.
X2 je =N-, X1 je =CR8-, X3je =CR9- i X4 je =CR10-.
X3 je =N-, X2 je =CR8-, X1 je =CR9- i X4 je =CR10-.
X4 je =N-, X2 je =CR8-, X3 je =CR9- i X1 je =CR10-.
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju od =CR8-, =CR9- i
=CR10-.
R3 je vodonik.
R je opciono supstituisam C1-6alkil; pri čemu se pomenuti opcioni supstituenti biraju
između jednog ili više R11.
R nije vodonik.
R se bira između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na
ugljeniku jednim ili više R12 ; pri čemu se R12 bira od hidroksi.
R4 se bira između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na
ugljeniku jednim ili više R12; pri čemu se R12 bira od hidroksi i R34 je vodonik.
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 i R3a mogu biti
nezavisno opciono supstituisam na ugljeniku jednim ili više R12 ;
pri čemu se R12 bira od hidroksi.R4 se bira između vodonika ili metil;
pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R ;
pri čemu se R bira od hidroksi.R4 se bira između vodonika ili metil; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R12;
pri čemu se R12 bira od hidroksi i R34 je vodonik.R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika ili metil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisam na ugljeniku jednim ili više R12; pri čemu se R12 bira od hidroksi.R4 se bira između vodonika, metil ili hidroksimetil.R4 se bira između vodonika, metil ili hidroksimetil i R34 je vodonik.R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, metil ili hidroksimetil.
R34 se bira od vodonika. R34 se bira između vodonika ili hidroksimetil.
R4 se bira između metil ili hidroksimetil. R4 se bira između metil ili hidroksimetil i R34 je vodonik. R4 se bira od metil i R34 je vodonik.
R4 se bira od hidroksimetil i R je vodonik.
A je direktna veza. A je C1-2alkilen;
pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim
ili više R14. Prsten C je karbociklil. Prsten C je ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može opciono biti supstituisan grupom koja se bira od R15;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil.
Prsten C je fenil, piridil ili pirimidinil.
Prsten C je fenil, pirid-2-il, pirid-3-il ili pirimidin-2-il.
Prsten C je fenil.
Prsten C je piridil.
Prsten C je pirid-2-il.
R se bira između halo, Ci-6alkanoilamino, Ci-6alkilsulfonilamino ili karbociklil-R -;
pri čemu je R37 -C(O)N(R31)-; pri čemu je R3 vodonik.
R5 je halo.
R se bira između fluoro, acetilamino, mezilamino ili ciklopropil-R -; pri čemu je R
-C(O)N(R31); pri čemu je R31 vodonik.
R5 je fluoro.
R5 se bira između fluoro, acetilamino, mezilamino ili ciklopropilkarbonilamino. n je 0.
nje 1.
n je 1 ili 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite.
n je 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite.
n je 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite.
Prsten C i (R5)n zajedno formiraju 4-fluorofenil; pri čemu je fluoro grupa para prema
A grupi formule (I).
Prsten C i (R5)n zajedno formiraju 4-fluorofenil, 5-fluoropirid-2-il, 3,5-difluoropirid-2-
il, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-fluoro-3-mezilaminofenil, 6-fluoropirid-3-il, 4-fluoro-3-
acetilaminofenil i 4-fluoro-3-ciklopropilkabonilamino.
Prsten C i (R5)n zajedno formiraju 5-fluoropirid-2-il; pri čemu je fluoro grupa para
prema A grupi formule (I).
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako je opisano u gornjem tekstu), gde:
R i R se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkoksi i karbociklil;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik;
R4 se bira između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na
ugljeniku jednim ili više R12;
R34 je vodonik;
A je direktna veza;
Prsten C je karbociklil;
R5 je halo;
n je 1;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
R se bira od hidroksi;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R i R se nezavisno biraju između vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi i karbociklil;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
R je vodonik;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 i R34 mogu biti
nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12 ;
A je direktna veza;
Prsten C je karbociklil;
R5 je halo;
nje 1;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro ili cijano;
R12 se bira od hidroksi;
-18-
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je C1-6alkil, C1-6alkoksi ili karbociklil;
R je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
R3je vodonik;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R1 i R34 mogu biti
nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12; pri čemu se R12 bira
od hidroksi;
A je direktna veza;
Prsten C je karbociklil;
R5 je halo;
nje 1;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je C1-6alkil, C1-6alkoksi ili karbociklil;
R2 je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 i R34 mogu biti
nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; pri čemu se R bira
od hidroksi;
A je direktna veza;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil;
R5 se bira između fluoro, acetilamino, mezilamino ili ciklopropil-R37-; pri čemu je R37
C(O)N(R31)-; gde je R31 vodonik;
n je 1 ili 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je izopropoksi ili ciklopropil;
R je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik;
R4 se bira između vodonika, metil ili hidroksimetil;
R34 je vodonik;
A je direktna veza;
Prsten C je fenil;
R5 je fluoro;
nje l;i
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je metil, t-butil, izopropoksi ili ciklopropil;
R je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R je vodonik;
R4 se bira između vodonika, metil ili hidroksimetil;
R34 se bira između vodonika ili hidroksimetil;
A je direktna veza;
Prsten C je fenil;
R5 je fluoro;
nje l;i
R , R9 i R1 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je metil, t-butil, izopropoksi ili ciklopropil;
R2 je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, metil, ili hidroksimetil;
A je direktna veza;
Prsten C je fenil;
R5 je fluoro;
n je 1;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule (I) (kako
je opisano u gornjem tekstu), gde:
R1 je metil, t-butil, izopropoksi ili ciklopropil;
R je vodonik;
X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i
=CR10-;
R3 je vodonik;
R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, metil ili hidroksimetil;
A je direktna veza;
-21 -
Prsten C je fenil, pirid-2-il, pirid-3-il ili pirimidin-2-il;
R5 se bira između fluoro, acetilamino, mezilamino ili ciklopropilkarbonilamino;
nje 1 ili 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;
R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U još jednom aspektu pronalaska, poželjna jedinjenja pronalaska su bilo koje iz
Primera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U još jednom aspektu pronalaska, poželjna jedinjenja pronalaska su bilo koje iz
Primera 1,6, 11, 16, 64, 110, 112, 113, 119 i 120, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u vidu leka.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u izradi leka koji se koristi za inhibiranje aktivnosti
Trk.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u izradi leka koji se koristi u lečenju kancera kod
toplokrvnih životinja kao stoje čovek.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u izradi leka koji se koristi u lečenju ili profilaksi
kancera (kompaktni tumori i leukemije), fibroproliferativnih poremećaja i poremećaja
diferencijacije, psorijaze, reumatoidnog artritisa, Kaposi-jevog sarkoma, hemangioma,
akutnih i hroničnih nefropatija, ateroma, ateroskleroze, arterijske restenoze, autoimunih
bolesti, akutne i hronične inflamacije, koštanih oboljenja i bolesti oka sa proliferacijom krvnih
sudova retine, kod toplokrvnih životinja kao stoje čovek.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u izradi lekova koji se koriste za proizvođenje
antiproliferativnog efekta.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, za upotrebu u inhibiciji
aktivnosti Trk.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, za upotrebu u lečenju
kancera.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, za upotrebu u lečenju ili
profilaksi kancera.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, za upotrebu u lečenju ili
profilaksi kancera (kompaktni tumori i leukemije), fibroproliferativnih poremećaja i
poremećaja diferencijacije, psorijaze, reumatoidnog artritisa, Kaposi-jevog sarkoma,
hemangioma, akutnih i hroničnih nefropatija, ateroma, ateroskleroze, arterijske restenoze,
autoimunih bolesti, akutne i hronične inflamacije, koštanih oboljenja i bolesti oka sa
proliferacijom krvnih sudova retine.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži
jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa bar jednim
farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, za upotrebu u
proizvođenju antiproliferativnog efekta kod toplokrvnih životinja kao stoje čovek.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u inhibiciji aktivnosti Trk.
U dodatnoj formi predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera.
U dodatnoj formi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera kod toplokrvnih životinja kao što
je čovek.
U dodatnoj formi predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu
farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera (kompaktni tumori i
leukemije), fibroproliferativnih poremećaja i poremećaja diferencijacije, psorijaze, reumatoidnog artritisa, Kaposi-jevog sarkoma, hemangioma, akutnih i hroničnih nefropatija, ateroma, ateroskleroze, arterijske restenoze, autoimunih bolesti, akutne i kronične inflamacije, koštanih oboljenja i bolesti oka sa proliferacijom krvnih sudova retine, kod toplokrvnih životinja kao što je čovek.
U dodatnoj formi predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u proizvođenju antiproliferativnog efekta. U jednoj formi u kojoj se posebno upućuje na inhibiciju aktivnosti Trk, upućuje se na inhibicju aktivnosti TrkA.
U jednoj formi u kojoj se posebno pominje inhibicija Trk aktivnosti, ovo se odnosi na inhibicju TrkB aktivnosti.
Kada se upućuje na lečenje (ili profilaksu) kancera, to se posebno odnosi na lečenje (ili profilaksu) mezoblastičnog nefroma, mezotelioma, akutne mijeloblastne leukemije, akutne limfocitne leukemije, multiplog mijeloma, kancera ezofagusa, mijeloma, hepatocelularnog kancera, kancera pankreasa, kancera cerviksa, Ewing-ovog sarkoma, neuroblastoma, Kaposi-jevog sarkoma, kancera ovarijuma, kancera dojke, uključujući sekretorni kancer dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate, uključujući kancer prostate koji ne reaguje na hormone, kancera mokraćne bešike, melanoma, kancera pluća - kancera pluća ne-malih ćelija (NSCLC) i kancera pluća malih ćelija (SCLC), kancera želuca, kancera glave i vrata, kancera bubrega, limfoma, kancera tiroidee uključujući papilarni kancer tiroidee, mezotelioma, leukemije, tumora centralnog i perifernog nervnog sistema, melanoma, fibrosarkoma, uključujući kongenitalni fibrosarkom i osteosarkom. Posebnije, odnosi se na kancer prostate. Dodatno, posebnije se odnosi na SCLC, NSCLC, kolorektalni kancer, kancer ovarijuma, i/ili kancer dojke. U daljem aspektu, odnosi se na kancer prostate koji ne reaguje na hormone. U daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđuje se postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji, proces (gde su varijabilne grupe, ako nije drugačije naznačeno, kako je definisano u formuli (I)) uključuje:
Postupaka) reakcija jedinjenja formule (II):
gde je Pg protektivna grupa azota; sa jedinjenjem formule (III):
gde je L dislocirajuća grupa;
Postupak b) zajedinjenja formule (I) gde je R4 hidroksimetil i R34 je vodonik; reakcija
Postupak c) reakcija jedinjenja formule (V):
jedinjenja formule (II) sa epoksidom formule (IV):
sa hidrazinom;
Postupak d) reakcijajedinjenja fromule (VI):
gde je L dislocirajuća grupa; sa aminom formule (VII):
Proces e) reakcija jedinjenja formule (VIII):
gde je L dislocirajuća grupa; sa aminom formule (IX):
Postupak f) reakcija amina formule (X):
sa jedinjenjem formule (XI):
gde je L dislocirajuća grupa; i zatim ako je potrebno:
i) konvertovanje jedinjenja formula (I) u drugo jedinjenje formule (I);
ii) uklanjanje svih protektivnih grupa;
iii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
L je dislocirajuća, pogodne vrednosti za L su, na primer, halo ili sulfoniloksi grupa, na
primer hloro, bromo, metansulfoniloksi ili toluen-4-sulfoniloksi grupa.
Pg je protektivna grupa azota. Pogodne vrednosti za Pg opisane su u donjem tekstu.
Specifični reakcioni uslovi za gornje reakcije su kao što sledi.
Postupak a) Jedinjenja formule (II) i (III) mogu reagovati jedno sa drugim pod
standardnim uslovima reakcija nukleofilne adicije, na primer, u prisustvu pogodne baze kao
stoje kalij um-karbonat i pogodnog rastvarača kao stoje DMF i na temperaturi u opsegu od 25
do 100°C.
Jedinjenja formule (II) mogu se pripremiti prema Šemi 1:
gde je Pg protektivna grupa azota. Pogodne vrednosti za Pg su definisane dole; i gde je L
dislocirajuća grupa, kako je definisano gore.
Jedinjenja formule (III), (IIa) and (Ilb) komercijalno su dostupna jedinjenja, ili su
poznata u literaturi, ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci.
Postupak b) Jedinjenja formule (II) i (IV) mogu reagovati jedno sa drugim pod
uslovima reakcije otvaranja epoksidnog prstena, na primer u prisustvu pogodnog katalizatora,
npr. LiC1O4, NaC1CO4, Mg(C104)2 i pogodnog rastvarača kao što je CH3CN, i na temperaturi u opsegu od 25 do 80°C.
Jedinjenja formule (IV) komercijalno su dostupna jedinjenja ili su poznata u literaturi,
ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci. Postupak c) S reakcija se
može odvijati u pogodnom rastvaraču, na primer, alkoholu kao što je etanol ili butanol, na temperaturi u opsegu od 50-120°C, posebno u opsegu od 70-100°C.
v
Jedinjenja formule (V) mogu se pripremiti prema Šemi 2:
Jedinjenja formule (Va) komercijalno su dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi,
ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci. Postupak d) Jedinjenja
formule (VI) i (VII) mogu reagovati jedno sa drugim pod uslovima navedenim za Postupak
a).
Jedinjenja formule (VI)) mogu se pripremiti prema Semi 3:
gde je L dislocirajuća grupa, kako je gore deflnisano.
Jedinjenja formule (Vla) i (VII) komercijalno su dostupna jedinjenja, ili su poznata u
literaturi, ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci. Postupak e)
Jedinjenja formule (VIII) i (IX) mogu reagovati jedno sa drugim pod uslovima navedenim za
Postupaka).
Jedinjenja formule (VIII) mogu se pripremiti prema Šemi 4:
Jedinjenja formule (IX) komercijalno su dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi, ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci. Postupak f) Jedinjenja formule (X) i (XI) mogu reagovati jedno sa drugim pod uslovima navedenim za Postupak a). Jedinjenja formule (X) mogu se pripremiti prema Šemi 5:
gde je L dislocirajuća grupa, kako je definisano gore.
Jedinjenja formule (Xa) i (XI) komercijalno su dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi, ili se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim u struci. Razume se da neki od različitih supstituenata prstena, u jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu da se uvedu standardnim reakcijama aromatične supstituicije ili stvore uobičajenim modifikacijama funkcionalnih grupa, pre ili neposredno posle gore pomenutih postupaka i, kao takvi, uključeni su u aspekt pronalaska koji se odnosi na proces. Takve reakcije i modifikacije uključuju, na primer, uvođenje supstituenta reakcijom aromatične supstitucije, redukcijom supstituenata, alkilacijom supstituenata i oksidacijom supstituenata. Reagensi i uslovi reakcije za ove postupke dobro su poznati u hemijskoj struci. Posebni primeri reakcija aromatične supstitucije uključuju uvođenje nitro grupe upotrebom koncentrovane azotne kiseline, uvođenje acil grupe upotrebom, na primer, acil-halida i Levvis-ove kiseline (npr. aluminijum-trihlorid), pod uslovima Friedel-Crafts-ove reakcije; uvođenje alkil grupe upotrebom, na primer, alkil-halida i Lewis-ove kiseline (npr. aluminijum-trihlorid) pod uslovima Friedel-Crafts-ove reakcije; i uvođenje halogene grupe. Posebni primeri modifikacija uključuju redukciju nitro grupe u amino grupu putem, na primer, katalitičke hidrogenizacije nikl-katalizatorom ili tretiranjem gvožđem u prisustvu hlorovodonične kiseline, uz zagrevanje; oksidacijom alkiltio u alkilsulfinil ili alkilsulfonil.
Isto tako, razume se da u nekim od ovde pomenutih reakcija može biti neophodno/poželjno zaštititi osetljive grupe u jedinjenjima. Slučajevi u kojima je protektovanje neophodno ili poželjno, kao i pogodni metodi protektovanja, poznati su stručnjacima u oblasti. Uobičajene protektivne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom (za ilustraciju vidi: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Prema tome, ako reaktanti uključuju grupe kao što su amino, karboksi ili hidroksi, može biti poželjno da se u nekim od pomenutih reakcija, grupa zaštiti.
Pogodna protektivna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa, kao što je acetil, alkoksikarbonil grupa, na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil ili t-butoksikarbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer benziloksikarbonil, ili aroil grupa, na primer benzoil. Uslovi deprotektovanja za gornje protektivne grupe neizbežno variraju u zavisnosti od izabrane protektivne grupe. Tako na primer, acil grupa, kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa ili aroil grupa, može da se ukloni, na primer, hidrolizom pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum- ili natrijum-hidroksid. Alternativno, acil grupa kao što je f-butoksikarbonil grupa, može se ukloniti, na primer, tretiranjem odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina, ili trifluorosirćetna kiselina, a arilmetoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil grupa, može se ukloniti, na primer, hidrogenizacijom na katalizatoru kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretiranjem Lewis-ovom kiselinom, na primer, bornim tris(trifluoroacetatom). Pogodna alternativna protektivna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koja se može ukloniti tretiranjem alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom ili hidrazinom.
Pogodna protektivna grupa za hidroksi grupu je, na primer, acil grupa, na primer, alkanoil grupa, kao što je acetil, aroil grupa, na primer benzoil, ili arilmetil grupa, na primer, benzil. Uslovi deprotektovanja za gornje protektivne grupe neizbežno će varirati u zavisnosti od izbora protektivne grupe. Tako na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa možeda se ukloni, na primer, hidrolizom pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum- ili natrij um-hidroksid. Alternativno, arilmetil grupa kao što je benzil grupa, može se ukloniti, na primer, hidrogenizacijom na katalizatoru kao što je paladijum na ugljeniku
Pogodna protektivna grupa za karboksi grupu je, na primer, esterifikujuća grupa, na primer, metil ili etil grupa koja se može ukloniti, na primer, hidrolizom bazom kao što je
natrijum-hidroksid ili na primer, t-butil grupa koja se može ukloniti, na primer, tretiranjem kiselinom, na primer organskom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili na primer, benzil grupa koja se može ukloniti, na primer, hidrogenizacijom na katalizatoru kao što je paladijum na ugljeniku.
Protektivne grupe mogu da se uklone na svakom pogodnom stadij umu tokom sinteze, korišćenjem uobičajenih tehnika dobro poznatih u hemijskoj struci.
Definicije
U ovoj specifikaciji, pojam "alkil" uključuje alkil grupe linearnih i granatih lanaca, ali su upućivanja na pojedinačne alkil grupe kao što je "propil" specifična samo za verziju sa linearnim lancem. Na primer "C1-6alkil" i "C1-6alkil" uključuju metil, etil, propil, izopropil i t-butil. Međutim, upućivanje na pojedinačne alkill grupe, npr. 'propil', specifična su samo za verzije sa linearnim lancem, a upućivanja na pojedinačne alkil grupe granatog lanca npr. 'izopropil' specifična su samo za verzije sa granatim lancem. Slična konvencija primenjuje se i za druge radikale. Pojam "halo" odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo. Kada se opcioni supstituenti biraju od "jedne ili više" grupa, treba razumeti da ova definicija uključuje sve supstituente odabrane iz jedne od specifikovanih grupa ili supstituente odabrane iz dve ili više specifikovanih grupa.
"Heterociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni mono ili biciklični prsten koji sadrži 4-12 atoma, od kojih se bar jedan atom bira između azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ako nije drugačije naznačeno, biti vezan za ugljenik ili azot, pri čemu -CH2- grupa može opciono biti zamenjena sa -C(O)-, i atom sumpora u prstenu može biti opciono oksidisan da formira S-okside. Primeri i pogodne vrednosti pojma "heterociklil" su morfolino, piperidil, piridil, piranil, pirolil, izotiazolil, indolil, hinolil, tienil, 1,3-benzodioksolil, tiadiazolil, piperazinil, tiazolidinil, pirolidinil, tiomorfolino, pirolinil, homopiperazinil, 3,5-dioksapiperidinil, tetrahidropiranil, imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, izoksazolil, N-metilpirolil, 4-piridon, 1-izohinolon, 2-pirolidon, 4-tiazolidon, piridin-N-oksid i hinolin-N-oksid. Dalji primeri i pogodne vrednosti pojma "heterociklil" su morfolino, piperazinil i pirolidinil. U jednom aspektu pronalaska "heterociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma, od kojih se bar jedan atom bira između azota, sumpora ili kiseonika, on može biti, ako nije drugačije naznačeno, vezan za ugljenik ili azot, -CH2- grupa može biti opciono zamenjena sa -C(O)-, i atom sumpora u
prstenu može biti opciono oksidisan da formira S-okside. Dalji primeri i pogodne vrednosti pojma "heterociklil" su tetrahidrofuranil, furanil, pirolil, izoksazolil, piperidinil, tienil, piridil, tetrahidro-2H-tiopiranil, morfolino i 2-oksopirolidinil.
"Karbociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklični ugljenični prsten koji sadrži 3-12 atoma; pri čemu -CH2- grupa može biti opciono zamenjena sa -C(O)-. Posebno, "karbociklil" je monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Pogodne vrednosti za "karbociklil" uključuju ciklopropil, ciklobutil, 1-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil, naftil, tetralinil, indanil ili 1-oksoindanil.
Treba razumeti da "jedan od X1, X2, X3 i X4 jeste =N-, druga tri se nezavisno biraju od =CR8-, =CR9- i=CR10-" znači da jedan od X1, X2, X3 i X4 jeste =N-, jedan od preostala tri je =CR8-, jedan od preostala dva je =CR - i poslednji je =CR10-. Na primer, scenario po kome X1 jeste =N-, X2 jeste =CR8-, X3 jeste =CR9- i X4 jeste =CR10-, obuhvaćen je ovom definicijom, isto kao i X3 jeste =N-, X1 jeste =CR8-, X2 jeste =CR9- i X4 jeste =CR10-. Prsten koji sadrži X1, X2, X3 i X4 je, prema tome, piridinski prsten.
Pojam "Cm.n" ili "Cm-n grupa", upotrebljen sam ili kao prefiks, odnosi se na svaku grupu koja ima m do n ugljenikovih atoma.
Pojam "opciono supstituisan" odnosi se na one grupe, strukture ili molekule koji su supstituisani i na one koji nisu supstituisani.
Primer "C1-6alkanoiloksi" je acetoksi. Primeri "C1-6alkoksikarbonil" uključuju C1-4 alkoksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, n- i t-butoksikarbonil. Primeri "C1-6alkoksi" uključuju C1-4alkoksi, C1-6alkoksi, metoksi, etoksi i propoksi. Primeri "C1-6alkoksiimino" uključuju C1-4alkoksiimino, C1-3alkoksiimino, metoksiimino, etoksiimino i propoksiimino. Primeri "C1-6alkanoilamino" uključuju formamido, acetamido i propionilamino. Primeri "C1-6 6alkilS(O)a, gde a jeste 0 do 2" uključuju C1-4alkilsulfonil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mezil i etilsulfonil. Primeri "C1-6alkiltio" uključuju metiltio i etiltio. Primeri "C1-6 alkilsulfonilamino" uključuju metilsulfonilamino i etilsulfonilamino. Primeri "C1-6alkanoil" uključuju C1-4alkanoil, formil, propionil i acetil. Primeri ''H-(C1-6alkil)amino" uključuju metilamino i etilamino. Primeri ''H,H-(C1-6alkil)2amino" uključuju di-vV-metilamino, di-(H-etil)amino i H--etil-H-metilamino. Primeri "C2-6alkenil" su vinil, alil i 1-propenil. Primeri "C2-6 alkinil" su etinil, 1-propinil i 2-propinil. Primeri ''H--(C1-6alkil)sulfamoir su N-(metil)sulfamoil i H-(etil)sulfamoil. Primeri ''H-(C1-6alkil)2Sulfamoil" su N,N-(dimetil)sulfamoil i H-(metil)-H-(etil)sulfamoil. Primeri "H-(C1-6alkil)karbamoir su N-(C1-6
4alkil)karbamoil, metilaminokarbonil i etilaminokarbonil. Primeri "N,N-C1-6alkil)2karbamoir
su N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, dimetilaminokarbonil i metiletilaminokarbonil. Primeri "C1-6
alkilsulfonil-N-(C1-6alkil)amino'' uključuju N-mezil-N-metilamino i N-mezil-N-
izopropilamino.
"RT" ili "rt" označava sobnu temperaturu.
Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska je, na primer, kisela
adiciona so jedinjenja pronalaska koje je dovoljno bazno, na primer kisela adiciona so sa, na
primer, neorganskom ili organskom kiselinom, na primer, hlorovodoničnom,
bromovodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, limunskom ili maleinskom
kiselinom. Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska koje je
dovoljno kiselo je so alkalnog metala, na primer so natrij uma ili kalij uma, so zemnoalkalnog
metala, na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijumova so ili so sa organskom
bazom koja daje fiziološki prihvatljive katjone, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom,
trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili /m-(2-hidroksietil)aminom.
Treba napomenuti da pirazoli zahtevani u ovom pronalasku mogu da postoje u
različitim rezonantnim strukturama i, prema tome, ovde zahtevani pirazoli uključuju sve
moguće rezonantne strukture, na primer optičke izomere, dijastereoizomere i geometrijske
izomere, i sve tautomerne forme jedinjenja formule (I).
Isto tako, treba razumeti da neka jedinjenja formule (I) mogu postojati u solvatisanim,
kao i u nesolvatisanim formama, kao na primer, hidratisanim formama. Razume se da
pronalazak obuhvata sve takve solvatisane forme.
Formulacije
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primeniti oralno, parenteralno, bukalno,
vaginalno, rektalno, inhalacijom, insuflacijom, sublingvalno, intramuskularno, subkutano,
površinski, intranazalno, intraperitonealno, intratorakalno, intravenski, epiduralno,
intratekalno, intracerebroventrikularno i putem injekcije u zglobove.
Doziranje će zavisiti od puta primene, jačine oboljenja, starosti i težine pacijenta i
drugih faktora koje normalno razmatra lekar prilikom određivanja najpogodnijeg
individualnog režima i nivoa dozirnja za svakog pojedinačnog pacijenta.
Efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju kancera je
količina dovoljna da olakša simptome kod toplokrvnih životinja, posebno simptome kancera
kod ljudi, da uspori napredovanje kancera ili da kod pacijenta sa simptomima kancera smanji
rizik od pogoršanja.
Za pripremanje farmaceutskih smeša jedinjenja ovog pronalaska, inertni, farmaceutski
prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Čvrste forme preparata uključuju praškove,
tablete, disperzibilne granule, kapsule, kasete i supozitorije.
Čvrsti nosač može biti jedna ili vše supstanci koje takode mogu delovati kao
razblaživači, sredstva za poboljšanje ukusa, solubilizatori, lubrikansi, suspendujuća sredstva,
povezivači, ili dezintegrišuća sredstva za tablete; to takođe može biti materijal za
inkapsuliranje.
U praškovima, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca, koja je u smeši sa fino
usitnjenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa
nosačem koji ima neophodna vezujuća svojstva, u odgovarajućim proporcijama, i
komprimovana u oblik i veličinu po želji.
Za pripremanje smeša za supozitorije, vosak koji se topi na niskim temperaturama,
npr. smeša glicerida masnih kiselina i kakao butera, najpre se spoji topljenjem, i aktivni
sastojak se u tome disperguje, na primer, mešanjem. Otopljena homogena mešavina zatim se
ulije u kalupe pogodne veličine i ostavi da se ohladi i očvrsne.
Pogodni nosači uključuju magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, laktozu,
šećer, pektin, dekstrin, škrob, tragant, metil-celulozu, natrijum-karboksimetil-celulozu, vosak
koji se topi na niskim temperaturama, kakao buter i slično.
Neka od jedinjenja predmetnog pronalaska sposobna su da sa različitim neorganskim i
organskim kiselinama i bazama formiraju soli i takve soli su takođe obuhvaćene ovim
pronalaskom. Primeri takvih kiselih adicionih soli uključuju acetat, adipat, askorbat, benzoat,
benzensulfonat, bikarbonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, holin, citrat,
cikloheksil-sulfamat, dietilendiamin, etansulfonat, fumarat, glutamat, glikolat, hemisulfat, 2-
hidroksietilsulfonat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid,
hidroksimaleat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, meglumin, 2-naftalensulfonat, nitrat,
oksalat, pamoat, persulfat, fenilacetat, fosfat, difosfat, pikrat, pivalat, propionat, hinat,
salicilat, stearat, sukcinat, sulfamat, sulfanilat, sulfat, tartrat, tosilat (p-toluensulfonat),
trifluoroacetat i undekanoat. Bazne soli uključuju amonijumove soli, soli alkalnih metala kao
što su natrijumove, litijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su
aluminij umove, kalcij umove i magnezij umove soli, soli sa organskim bazama kao što su
dicikloheksilaminske soli, N-metil-D-glukaminske soli i soli sa amino-kiselinama kao što su
arginin, lizin, ornitin i tako dalje. Isto tako, bazne azot-sadržavajuće grupe mogu biti
kvaternizovane sredstvima kao što su: niži alkil-halidi, npr. metil, etil, propil i butil halidi;
dialkil-sulfati, npr. dimetil, dietil, dibutil; diamil-sulfati; dugolančani halidi, npr decil, lauril,
miristil i stearil-halidi; aralkil-halidi, npr. benzil-bromid i drugi. Poželjne su netoksične
fiziološki prihvatljive soli, iako su korisne i druge soli, na primer u izolovanju i prečišćavanju
proizvoda.
Soli se mogu formirati na uobičajene načine, kao što su reakcija slobodne bazne forme
proizvoda sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline u rastvaraču ili medijumu u
kojem je so nerastvorljiva, ili u rastvaraču kao što je voda, koji se uklanja u vakuumu ili
sušenjem zamrzavanjem ili razmenjivanjem anjona postojeće soli sa drugim anjonom na
pogodnoj jonoizmenjivačkoj smoli.
U cilju korišćenja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za
terapijski tretman (uključujući profilaktički tretman) sisara, uključujući čoveka, ono se
normalno formuliše, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom, kao farmaceutska
smeša.
Pored jedinjenja predmetnog pronalaska, farmaceutska smeša ovog pronalaska može
sadržati, ili biti zajedno primenjivana (simultano ili sekvencijalno) sa jednim ili više
farmakoloških sredstava koja'su korisna u lečenju jednog ili više bolesnih stanja koja su ovde
navedena.
Pojam "smeša" treba da obuhvati formulaciju aktivne komponente, ili farmaceutski
prihvatljive soli, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Na primer, ovaj pronalazak se može
formulisati, na načine poznate u struci, u formu, na primer, tableta, kapsula, vodenih ili
uljanih rastvora, suspenzija, emulzija, kremova, masti, gelova, nazalnih sprejeva, supozitorija,
fino usitnjenih praško va ili aerosola ili nebulizera za inhalaciju, i za parenteralnu upotrebu
(uključujući intravensku, intramuskularnu ili infuzionu) u formu sterilnih vodenih ili uljanih
rastvora ili suspenzija, ili sterilnih emulzija.
Smeše u tečnoj formi uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Sterilni rastvori
aktivnih jedinjenja u vodi ili u rastvoru vode i propilen-glikola, mogu se pomenuti kao
primeri tečnih preparata pogodnih za parenteralnu primenu. Tečne smeše takođe mogu da se
formulišu u rastvor u vodenom rastvoru polietilenglikola. Vodeni rastvori za oralnu primenu
mogu se pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnog sredstva
za bojenje, poboljšanje ukusa, stabilizera i zgušnjivača, po želji. Vodene suspenzije za oralnu
primenu mogu se pripremiti dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi,
zajedno sa viskoznim materijalom, npr. prirodnim sintetskim gumama, smolama, metil-celulozom, natrijum-karboksimetil-celulozom i drugim suspendujućim sredstvima poznatim u struci farmaceutskog formulisanja.
Farmaceutske smeše mogu biti u jediničnoj doznoj formi. U takvoj formi, smeša je podeljena u jedinične doze koje sadrže pogodne količine aktivne komponente. Jedinična dozna forma može biti u vidu pakovanog preparata, pakovanje sadrži zasebne količine preparata, na primer pakovane tablete, kapsule i praškovi u fiolama ili ampulama. Jedinična dozna forma može biti takođe kapsula, kašet ili tableta, po sebi, ili jedinična dozna forma može biti u vidu odgovarajućeg broja bilo koje od ovih formi pakovanja.
Kombinacije
Ovde defmisano antikancersko lečenje može se primenjivati kao jedini tretman ili može, pored jedinjenja pronalaska, uključivati konvencionalnu hirurgiju, radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jednu ili više sledećih kategorija antitumorskih sredstava:
(i) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su alkilirajuća sredstva (na primer cis-platin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan i nitrozourea); antimetaboliti (na primer antifolati kao fluoropirimidini kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin-arabinozid i hidroksiurea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer alkaloidi vinke kao vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksoter); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin);
(ii) citostatička sredstva kao antiestrogeni (na primer tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), nishodni regulatori estrogenskih receptora (na primer fulvestrant), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron-acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol-acetat), inhibitori
aromataze (na primer anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5a-
reduktaze kao fmasterid;
(iii) sredstva koja inhibiraju invaziju kancerskih ćelija (na primer inhibitori
metaloproteinaza kao marimastat i inhibitori funkcije urokinaznog plazminogen-
aktivator receptora);
(iv) inhibitori funkcije faktora rasta, na primer, takvi inhibitori uključuju antitela za
faktore rasta, antitela na receptore za faktore rasta (na primer anti-erbb2 antitelo
trastuzumab [Herceptin™] i anti-erbbl antitelo cetuksimab [C225]), inhibitori
farnezil-transferaze, inhibitori tirozin-kinaze i inhibitori serin/treonin-kinaze, na
primer inhibitori familije faktora rasta epiderma (na primer EGFR familija
tirozinkinaznih inhibitora kao N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolino-
propoksi)hinazolin-4-amin (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-
metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-
fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (CI 1033)), na primer inhibitori
familije faktora rasta krvnih pločica i, na primer, inhibitori familije faktora rasta
hepatocita;
(v) antiangiogena sredstva kao što su ona koja inhibiraju efekat faktora rasta
vaskularnog endotela, (na primer antitelo na faktor rasta vaskularnog endotela
bevacizumab [Avastin™], jedinjenja kao što su ona opisana u International Patent
Applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) i
jedinjenja koja rade prema drugačijim mehanizmima (na primer linomid, inhibitori
funkcije integrina αvβ3 i angiostatin);
(vi) sredstva koja oštećuju vaskulaturu kao Combretastatin A4 i jedinjenja otkrivena u
International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO
01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;
(vii) "antisense" terapije, na primer one koje su usmerene ka gore navedenim
ciljevima, kao ISIS 2503, anti-ras "antisense11;
(viii) pristupi genskom terapijom, uključujući na primer pristupe zamene aberantnih
gena kao što su aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (enzimska
prolek terapija usmerena ka genima), pristupi kao što su oni koji koriste citozin-
deaminazu, timidin-kinazu ili enzim bakterijsku nitroreduktazu i pristupi kojima se
povećava pacijentova tolerancija prema hemoterapiji ili radioterapiji, kao što su
"multi-drag resistance" (rezistencije na više lekova) genska terapija; i
(ix) imunoterapijski pristupi koji uključuju na primer ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogenosti pacijentovih tumorskih ćellija, kao što su transfekcija citokinima kao što su interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonija granulocita/makrofaga, pristupi smanjenja anergije T-limfocita, pristupi korišćenja tumorskih ćelijskih linija transfektovanih citokinima i pristupi korišćenja antiidiotipskih antitela.
(x) drugi režimi lečenja uključuju deksametazon, inhibitore proteazoma (uključujući bortezomib), izotretinoin (13-cis retinoinska kiselina), talidomid, revemid, rituksamab, ALIMTA, Cephalon-ove kinazne inhibitore CEP-701 i CEP-2563, anti-Trk ili anti-NGF monoklonska antitela, ciljanu radioterapiju sa 1311-metajodobenzilguanidinom (1311- MIBG), anti-G(D2) terapiju monoklonskim antitelima sa ili bez faktora stimulacije kolonija granulocita/makrofaga (GM-CSF) posle hemoterapije.
Ovakvi udruženi tretmani mogu se ostvariti putem simultanog, sekvencionalnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Takva kombinaciji proizvoda, koristi jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u okviru doznog opsega opisanog u prethodnom tekstu, kao i drugo farmaceutski aktivno sredstvo unutar njegovog odobrenog doznog opsega.
Sinteza
Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na veći broj načina koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti organske sinteze. Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, predmetnog pronalaska mogu se sintetisati korišćenjem dole opisanih metoda, kao i metoda sinteze koji su poznati u struci organske hernije, ili njihovim varijacijama, što će razumeti stručnjaci u oblasti. Takvi metodi uključuju, ali se ne ograničavaju na dole opisane.
Nova jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, predmetnog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem ovde opisanih reakcija i tehnika. Reakcije se odvijaju u rastvaračima koji odgovaraju upotrebljenim reagensima i materijalima i koji su pogodni za transformacije koje se obavljaju. Isto tako, u dole datom opisu metoda sinteze, treba razumeti da su svi predloženi uslovi reakcija, uključujući izbor rastvarača, atmosferu reakcije, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i pripremne postupke, odabrani tako da budu
standardni za tu reakciju, što će lako uvideti stručnjak u oblasti. Stručnjak u oblasti organske sinteze razumeće da funkcionalna grupa prisutna u različitim delovima molekula mora biti kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Takva ograničenja supstituenata kompatibilna sa uslovima reakcije, lako će biti uočljiva stručnjaku u oblasti i tada će se upotrebiti alternativni metodi.
Primeri
Sledi dalji opis pronalaska uz upućivanje na naredne ilustrativne primere u kojima, ako nije drugačije naznačeno;
(i) temperature su date u Celzijusovim stepenima (°C); operacije se odvijaju na sobnoj ili ambijentalnoj temperaturi, to jest u opsegu od 18-25 °C;
(ii) organski rastvori se suše na anhidrovanom magnezijum-sulfatu; evaporacija organskog rastvarača izvodi se uz upotrebu rotirajućeg evaporatora, na sniženom pritisku (4.5-30 mm Hg), na temperaturi kupatila do 60 °C;
(iii) hromatografija označava fleš-hromatografiju na silika-gelu; tankoslojna hromatografija (thin layer chromatography, TLC) odvija se na pločama obloženim silika-gelom;
(iv) tok reakcija se obično prati TLC ili tečnom hromatografijom/masenom spektroskopijom (LC/MS), a vremena reakcija data su samo radi ilustracije;
(v) finalni proizvodi imaju zadovoljavajuće podatke protonske nukleusno-magnetno-rezonantne spektroskopije (NMR) i/ili podatke maseno-spektralne analize;
(vi) prinosi su dati samo kao ilustracija i nisu uvek oni koji se mogu dobiti tokom radnog procesa; ukoliko je potrebno više materijala pripreme se ponavljaju;
(vii) kada su prikazani, NMR podaci su u formi delta vrednosti za glavne dijagnostičke protone, izraženo u delovima po milionu (part per million, ppm), relativno u
odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao unutrašnji standard, određeno na 300 MHz u
DMSO- de, ako nije drugačije rečeno;
(viii) hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja;
(ix) odnos rastvarača dat je u odnosima zapremine prema zapremini (v/v),
(x) korišćene su sledeće skraćenice:
EtOAc etil-acetat;
etar
dietil-etar;
EtOH etanol;
THF
tetrahidrofuran:
TFP
tetrafluorofenil;
DIEA diizopropiletilamin;
DMAP 4-dimetilaminopiridin;
NMP N-metilpiridinon;
MTBE metil tert-butil etar;
DMF H,H-dimetilformamid;
HBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3 -tetrametiluronijum heksafluorofosfat;
DCE dihloroetan;
TFP smola tetrafluorofenolna smola;
MeOH metanol; i
DCM dihlorometan.Primer 1
(S)-6-(5-ciklopropil-li/-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-f4-fluorofenil)etilamino) nikotinonitril
Deo 2-hloro-6-(5-ciklopropil-H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronikotinonitrila (Metod 1; 0.8 g, 2.8 mmol) i (S')-l-(4-fluorofenil)etanamin (0.8 g, 5.6 mmol), dodaju se u rastvor n-BuOH (4 ml) i DIEA (0.5g, 3.7 mmol) u zaptivenoj epruveti. Reakcija se zagreva na 140 °C, 48 h, zatim ohladi na 25 °C i koncentruje. Dobij ena rezidua se prečisti hromatografijom na koloni (DCM - MeOH = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.55 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J= 62 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: Izrač.: 380; Nađeno: [M+H]+ 381.
Primer 2
(R)-6-(5-ciklopropil-17Jr-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-n-f4-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)nikotinonitril
2-hloro-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronikotinonitril (Metod 1; 0.5 g, 1.8 mmol) i (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0.6 g, 3.6 mmol), dodaju se u rastvor n-BuOH (4 ml) i DIEA (0.3 g, 2.3 mmol) u zaptivenoj epruveti. Reakcija se zagreva na 140 °C, 48 h, zatim ohladi na 25 °C i koncentruje. Dobijena rezidua se prečisti hromatografijom na koloni (DCM - MeOH = 80:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.3 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.37-7.35 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H). MS: Izrač.: 396; Nađeno: [M+H]+ 397.
Primer 3
(R)-5-fluoro-2-n-f4-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
2-hloro-5-fluoro-6-(5-izopropoksi-l//-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril (Metod 2; 1.6 g,
5.0 mmol) i (i?)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (2.0 g, 11.0 mmol), dodaju se u rastvor n-BuOH (8 ml) i DIEA (0.8 g, 6.0 mmol) u zaptivenoj epruveti. Reakcija se zagreva na 135 °C,72 h, hladi na 25 °C, i koncentruje. Dobijena rezidua se prečisti hromatografijom na koloni(DCM - MeOH = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.7 g, 31%). 1H NMR (400 MHz,CD3OD) 8 7.49 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.10-
5.01 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 6H). MS: Izrač.: 414;Nađeno:[M+H]+415.
Primer 4
(S)-5-fluoro-2-(l-f4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
2-hloro-5-fluoro-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril (Metod 2; 1.4 g, 5.0 mmol) i (S)-l-(4-fluorofenil)etanamin (1.0 g, 9.0 mmol), dodaju se u rastvor n-BuOH (8 ml) i DIEA (0.8 g, 6.0 mmol) u zaptivenoj epruveti. Reakcija se zagreva na 135 °C, 48 h, hladi na 25 °C, i koncentruje. Dobij ena rezidua se prečisti hromato grafijom na koloni (DCM -MeOH = 80:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.90 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.43 (d, J= 10.5 Hz, IH), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.56 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 6H). MS: Izrač.: 398; Nađeno: [M+H]+399.
Primer 5
H-(5-ciklopropil-1 H-pirazol-3-il)-H'-[(1S)-l-(4-fluorofenil)etil]piridin-2,6-diamin
tert-butil 5-ciklopropil-3-[(6-{[(lS)-l-(4-fluorofenil)etil]amino}piridin-2-il)amino]-lH-pirazol-l-karboksilat (Metod 6; 146 mg) rastvori se u rastvoru hlorovodonika u etru (2.0 M, 2 ml, 4 mmol) i reakciona smeša se mesa na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač se ukloni i prečišćavanje semi-preparativnom HPLC (Gilson) daje jedinjenje iz naslova (37 mg, 25%). 1H NMR (CDC13) δ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
Primer 6
H4-(5-tiklopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-[6S)- l-(4-fluoro- fenilVetil]-piridin-2,4-diamin
Smeša (2-hloro-piridin-4-il)-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)-amina (Metod 3; 0.116 g, 0.49 mmol), DIEA (0.20 ml, 1.18 mmol) i (S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1.0 ml, 7.4 mmol), zagreva se na 160 °C u zaptivenoj epruveti, 2 dana. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti reverzno-faznom preparativnom HPLC (kolona: mC-PACK-ODS-AQ, 250 x 20 nm, 3.0 x 50 mm; 5-95 % gradijent MeCN (0.05% TFA) u vodi (0.1% TFA); brzina protoka: 10.0 ml/mm). 1H NMR (400 MHz) δ 0.696 (m, 2H), 0.958 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 4.75 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.6 (s, 1H), 9.89 (s, IH). MS: Izrač.: 337; Nađeno: [M+H]+ 338.
Primer 7
H-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)-H'-(4-fluorobenzil)piridin-2,6-diamin
U flakon se dodaju Pd(OAc)2 (22.4 mg, 0.1 mmol), (bifenil-2-ilmetilen)bis(dimetilfosfm) (60 mg, 0.2 mmol) i natrijum-tert-butoksid (240 mg, 2.5 mmol). Flakon se zaptiva i puni N2. U smešu se dodaje rastvor 6-bromo-N-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (Metod 4; 281 mg, 1.0 mmol) i 5-ciklopropil-lH-pirazol-3-amina (123 mg, 1.0 mmol) u toluenu (5 ml). Reakciona smeša se zagreva na 110 °C preko noći. Rastvarač se ukloni i doda se EtOAc, smeša se ispere zasićenim slanim rastvorom i koncentruje. Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC (Gilson) daje jedinjenje iz naslova (6.4 mg, 2%). 1H NMR (CDC13) 5 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
Primer 8
(S)-N2-(5-ciklopropil-liZ-pirazol-3-il-3-fluoro-H6-(l-(4-fluorofenin etil)piridin-2,6-diamin
Smeša H-(5-ciklopropil-li7-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridin-2-amina (Metod 7, 0.10 g, 0.42 mmol) i (S)-l-(4-fluorofenil)etanamina (0.3 g, 2.2 mmol), zagreva se na 185 °C u mikrotalasnom reaktoru (30 min x 3 ciklusa). Dobij eno tamno ulje prečisti se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH = 80:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.04 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-6.99 (m, 3H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J= 8.9,2.3 Hz, IH), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H), 0.30-0.14 (m, 3H), 0.04-0.02 (m, IH). MS: Izrač.: 355; Nađeno: [M+H]+ 356.
Primer 9
(R)-6-(5 -ciklopropil- liJr-pirozol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino) nikotinonitril
Rastvor 2-hloro-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro nikotinonitrila (Metod 1, 0.3 g, 1.0 mmol) i (7č)-l-(4-fluorofenil)etanamina (0.3 g, 2.1 mmol), doda se u n-BuOH (2 ml) i DIEA (0.18 g, 1.4 mmol) u zaptivenoj epruveti. Reakcija se zagreva na 140 °C, 48 sati, zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje. Dobijena rezidua prečisti se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH = 80:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.11 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.44 (br s, IH), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J= 9.6 Hz, IH), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J= 62 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: Izrač.: 380; Nađeno: [M+H]+ 381.
Primer 10
(S)-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino) nikotinonitril
Suspenzija 6-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronikotinonitrila (Metod 8, 5.75 g, 22.0 mmol), u n-BuOH (28.75 ml) pripremi se na sobnoj temperaturi, u zaptivenoj epruveti od 48 ml. Zatim se doda DIEA (4.98 ml, 28.6 mmol), stoje praćeno dodavanjem (S)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Metod 9; 4.0 g, 28.6 mmol). Epruveta se zatim zaptiva i suspenzija zagreva na 130 °C, 45 minuta. Reakcija se zatim ostavi da se mesa na 130 °C, 18 sati. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje rotirajućim evaporatorom, na 60 °C, da se ukloni n-BuOH. Preostalo ulje se preuzme u DCM (100 ml) i ispere vodom (2x100 ml). Kombinovane vodene frakcije ekstrahuju se pomoću DCM (100 ml), i kombinovane organske frakcije suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeno ulje prečisti se hromatografijom na koloni (DCM, zatim DCM-MeOH = 100:1) dajući jedinjenje iz naslova (5.2 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 3H), 6.09-5.63 (m, 1H), 5.24 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.91 (septet, 1H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H). MS: Izrač.: 381; Nađeno: [M+H]+ 382.
Primer 11
(S)-5-fluoro-2-(l-f4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) nikotinonitril
Suspenzija 2,5-difluoro-6-(5-metil-l/]r-pirazol-3-ilamino)nikotinonitrila (Metod 14, 0.20 g, 0.85 mmol), DIEA (0.14 g, 1.1 mmol), i (5)-l-(4-fluorofenil)etanamina (0.23 g, 1.7 mmol) u n-BuOH (2 ml) zagreva se na 130 °C, 18 sati. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom (20 ml), i ekstrahuje sa DCM (2x50 ml). Kombinovane organske frakcije suše se preko Na2SO4, filtriraju i zatim koncentruju. Dobijenon ulje prečišćava se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH =100:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.27 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.38-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Izrač.: 354; NAđeno: [M+H]+ 355.
Primer 12
(S)-5-fluoro-2-n-(5-fluoropiridin-2-il)etilammo)-6-(5-metil-lif-pirazol-3-ilamino) nikotinonitril
Suspenzija 2,5-difluoro-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitrila (Metod 14, 0.24 g, 1.02 mmol), DIEA (0.17 g, 1.3 mmol), i (5)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Metod 9, 0.21 g, 1.5 mmol) u n-BuOH (2 ml), zagreva se na 130 °C, 18 sati. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom (20 ml), i ekstrahuje sa DCM (2x50 ml). Kombinovane organske frakcije suše se preko Na2SO4, filtriraju i zatim koncentruju. Dobijeno ulje prečišćava se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH =100:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.20 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d,J= 6.1 Hz, 3H). MS: Izrač.: 355; Nađeno: [M+H]+ 356.
Primer 13
(S)-5-fluoro-2-(l-f5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-izopropoksi-l/f-pirazol-3-ilamino) nikotinonitril
[0114] Rastvor 2,5-difluoro-6-(5-izopropoksi-li7-pirazol-3-ilamino)nikotinonitrila (Metod 15, 0.30 g, 1.07 mmol), DIEA (0.16 g, 1.29 mmol), i (5)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Metod 9; 0.22 g, 1.6 mmol) u «-BuOH (3 ml), zagreva se na 130 °C, 18 sati. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom (20 ml), i ekstrahuje pomoću DCM (2x50 ml). Kombinovane organske frakcije suše se preko Na2SO4, filtriraju i zatim koncentruju. Dobijenon ulje prečišćava se hromatografijom na koloni (heksani-EtOAc = 3:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.25 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.40 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.42 (s, IH), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 6H). MS: Izrač.: 399; Nađeno: [M+H]+ 400.
Primer 14
6- [(5 -ciklopropil-1H-pirazol-3 -iDamino] -2- {[(1S)-1 -(3,5 -difruoropiridin-2-il)etil] amino} -5 -fluoronikotinonitril
Prema postupku sličnom sintezi iz Primera 1, jedinjenje iz naslova sintetiše se od 6-[(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-2,5-difluoronikotinonitrila (Metod 8) i (5)-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Metod 16). 1H NMR (400 MHz) 5 0.68 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
1.45 (d, J - 6 Hz, 3H), 1.87 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 12.15 (s, 1H). MS: Izrač.: 399; Nađeno: [M+H]+ 400.
Primer 15
N-{5-[(1R)-1-({3 -cij ano-6- [(5 -ciklopropil-1H-pirazol-3 -iDamino] -5 -fluoropiridin-2-iUamino)etil]-2-fluorofenil| metansulfonamid i
Primer 16
N- {5 - [(1S)-1 -({3 -cijano-6- [(5 -ciklopropil-1H-pirazol-3 -il)amino]-5 -fluoropiridin-2-il 1 amino)etil1 -2-fluorofenil I metansulfonamid
U 10-ml posudu za mikrotalasni reaktor, dodaju se 2-hloro-6-[(6-ciklopropil-l//-pirazol-3-il)amino]-5-fluoronikotinonitril (Metod 1, 600 mg, 2.3 mmol), 7V-[5-(l-aminoetil)-2-fluorofenil]metansulfonamid (Metod 22, 500 mg, 2.3 mmol), DIEA (0.5 ml, 2.76 mmol), i n-butanol (5 ml). Sud se zaptiva i stavlja se u mikrotalasni reaktor da se greje na 150 °C, 5 sati (CEM Discover Svstem). Dobij ena smeša se zatim prečisti hromatografijom na silika-gelu uz korišćenje 5% MeOH/DCM. Dobijeni racemski proizvod hiralno se prečišćava pomoću HPLC na Chiralcel OJ koloni (500x50 mm, 20 mikrona) uz korišćenje 50:25:25:0.1% heksan/MeOH/EtOH/dietilamina, pri 118 ml/min. Hiralno prečišćavanje daje 220 mg N- {5-[(1R)-1 -( {3-cijano-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}metansulfonamida 1H NMR: 8 11.77 - 12.26 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 - 9.48 (br s, 1H), 7.62 (d, J=10.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.02 - 7.23 (m, 3H), 6.00 (s, IH), 5.07 - 5.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.54.Hz, 3H), 0.88 - 0.97 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H). MS: Izrač.: 473; Nađeno: [M+H]+ 474 i 223 mg N- {5 - [(1S)-1 -({ 3 -cij ano-6- [(5 -ciklopropil-1 H-pirazol-3 -il)amino] -5 -fluoropiridin-2-il} amino) etil]-2-fluorofenil}metansulfonamida; 1H NMR: 11.73 - 12.38 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.41 -9.12 (br s, 1H), 7.61 (d, J=11.30 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.96 - 7.24 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.89 -0.98 (m, 2H), 0.59 - 0.67 (m, 2H). MS: Izrač.: 473; Nađeno: [M+H]+ 474.
Primer 17
N-{5-[-({3 -cijano-6- [(5 -ciklopropil-1 ii/-pirazol-3 -iDamino] -5 -fluoropiridin-2-il}amino)etil] -2-fluorofenil}acetamid
U 10-ml posudu za mikrotalasni reaktor, dodaju se 6-[(5-ciklopropil-1N-pirazol-3-il)amino]-2,5-difluoronikotinonitril (Metod 8, 300 mg, 1.13 mmol), N-[5-(l-aminoetil)-2-fluorofenil]acetamid (Metod 26, 331 mg, 1.7 mmol) i DIEA (0.8 ml, 4.6 mmol) u ^-butanolu (4 ml). Dobijena suspenzija zagreva se u mikrotalasnom reaktoru (CEM Discover System) na 150 °C, 3 sata. Reakcija se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatograiijom na silika-gelu (Biotage Horizon Svstem) uz korišćenje elucionog gradijenta od 25-35% EtOAc (20% v/v MeOH) u heksanu, dajući 180 mg (36% izolovani prinos) jedinjenja iz naslova. 1H NMR: 9.66 (br s, 1H) 9.43 (s, 1H) 7.81 (d, J=6.03 Hz, 2H) 7.60 (d, J=11.30 Hz, IH) 6.92 - 7.21 (m, 3H) 5.98 (s, 1H) 5.13 (t, J=7.16 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H) 1.76 - 1.92 (m, 1H) 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3H) 0.82- 0.95 (m, J=8.29 Hz, 2H) 0.54 - 0.66 (m, 2H). MS: Izrač.: 437; Nađeno: [M+H]+ 438.
Primer 18
N- (5 - [ 1 -({3 -cijano-6- [(5 -ciklopropil-1 if-pirazol-3 -il)amino] -5 -fluoropiridin-2-il I aminoktil] -2-fluorofeniUciklopropankarboksamid
U 10-ml posudu za mikrotalasni reaktor, dodaju se 6-[(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-2,5-difluoronikotinonitril (Metod 8, 431 mg, 1.65 mmol), A/-[5-(l-aminoetil)-2-fluorofeniljciklopropankarboksamid (Metod 29, 550 mg, 2.5 mmol) i DIEA (1.15 ml, 6.6 mmol) u n-butanom (5 ml). Dobij ena suspenzija zagreva se u mikrotalasnom reaktoru (CEM Discover Svstem) na 150 °C, 3 sata. Reakcija se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silika-gelu (Biotage Horizon Svstem), uz korišćenje elucionog gradijenta od 25-35% EtOAc (20% v/v MeOH) u heksanima, dajući 267 mg (35% izolovani prinos) jedinjenja iz naslova. 1H NMR: 11.99 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 9.42 (s, 1H) 7.88 (d, J=6.03 Hz, 1H) 7.59 (d, J=10.55 Hz, 1H) 6.95 - 7.20 (m, 3H) 5.99 (s, 1H) 5.02 - 5.21 (m, 1H) 1.89 - 2.03 (m, 1H) 1.76 - 1.89 (m, 1H) 1.45 (d, J=7.54 Hz, 3H) 0.87 (t, J=8.67 Hz, 2H) 0.75 (d, .7=6.03 Hz, 4H) 0.54 - 0.66 (m, 2H). MS Izrač.: 463; Nađeno: [M+H]+ 464.
Primer 19
6- [(5 -ciklopropil-1H-pirazol-3 -iDamino] -5 -fluoro-2- {[1S)-1 -(6-fluoropiridin-3 -il)etil]amino}nikotinonitril i
Primer 20
6- [(5 -ciklopropil-1 //-pirazol-3 -iDamino] -5 -fluoro-2- {[(1R)-1 -(6-fluoropiridin-3 -il)etil] amino}nikotinonitril
U 10-ml posudu za mikrotalasni reaktor dodaju se 6-[(5-ciklopropil-17/-pirazol-3-il)amino]-2,5-difluoronikotinonitril (Metod 8, 1 g, 4 mmol), l-(6-fluoropiridin-3-il)etanamin (Metod 36, 560 mg, 4 mmol) i DIEA (0.84, 4.8 mmol) u ft-butanolu (5 ml). Dobijena suspenzija zagreva se u mikrotalasnom reaktoru (CEM Discover System) na 150 °C, 3 sata. Reakcija se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silika-gelu (Biotage Horizon Svstem) uz korišćenje elucionog gradijenta od 1-4% MeOH u DCM, dajući 380 mg (25% izolovanog prinosa) 6-[(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino }nikotinonitrila. Dobij eni racemski proizvod se zatim hiralno prečišćava pomoću HPLC na Chiralpak AS koloni (500x50 mm, 20 mikrona), uz korišćenje 80:10:10:0.1% heksan-MeOH-EtOH-dietilamina, pri 118 ml/min. Hiralnim prečišćavanjem dobija se 145 mg 6-[(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(lS)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nikotinonitrila: 1H NMR: 9.43 (s, IH) 8.08 (s, 1H) 7.84 - 8.00 (m, IH) 7.61 (d, .7=11.30 Hz, 1H) 7.18 (d, .7=7.54 Hz, 1H) 7.04 - 7.13 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1H) 1.81 - 1.97 (m, 1H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H) 0.92 (d, J=6.03 Hz, 2H) 0.64 (s, 2H). MS: Izrač.: 381; Nađeno: [M+H]+ 382; i 137 mg 6-[(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(1R)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nikotinonitrila: 1H NMR: 9.42 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.93 (t, J=8.29 Hz, 1H) 7.61 (d, J=10.55 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 5.94 (s, 1H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1H) 1.81 - 1.96 (m, 1H) 1.51 (d, .7=7.54 Hz, 3H) 0.91 (d, J=8.29 Hz, 2H) 0.64 (s, 2H). MS: Izrač.: 381; Nađeno: [M+H]+ 382.
Primer 21
5 -fluoro-2- ([ 1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etil] amino 1 -6- [(5 -metil-1 #-pirazol-3 -il)amino]nikotinonitril
Smeša l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Metod 32, 0.05 g, 0.35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nikotinonitrila (Metod 14, 0.06 g, 0.25 mmol) i DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol) u n-BuOH (3 ml) stavi se u reakcioni sud za mikrotalasni reaktor. Sud se zaptiva i zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 160 °C, 6 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu (DCM - EtOAc =1:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.016 g, 15%). LC-MS, 357 (M+l). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.70 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.45 (q 1M, 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
Primer 22
H-{5-[(1S)-1-({3 -cijano- 5 -fluoro-6- [(5 -metil-1H-pirazol-3 -il)amino]piridin-2-il} amino)etil] -2-fluorofenil}metansulfonamid i
Primer 23
N-{5-[(1R)-1 - ( 3 -cij ano-5 -fluoro-6- [(5 -metil-1H-pirazol-3 -il)amino]piridin-2-il} amino)etil] -2-fluorofenil I metansulfonamid
Smeša iV-[5-(l-aminoetil)-2-fluorofenil]metansulfonamida (Metod 22, 0.2 g, 0.86 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nikotionitrila (Metod 14, 0.2 g, 0.8 mmol) i DIEA (0.3 ml, 2.1 mmol) u n-BuOH (4 ml) stavi se u reakcioni sud za mikrotalasni reaktor. Sud se zaptiva i zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 160 °C, 6 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu (DCM -EtOAc = 1:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.16 g, 35%). Dobijeno racemsko jedinjenje razdvaja se pomoću Chiralpak AS-H SFC HPLC kolone (25% MeOH) u dva enantiomera (vreme retencije prvog eluenta, Primer 131 (S-izomer) bilo je 7 min, a vreme retencije drugog eluenta, Primer 132 (R-izomer) bilo je 8.5 min). LC-MS, 448 (M+l). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (br 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
Primer 24
5-fluoro-2-{[l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-il)amino]nikotinonitril
Smeša l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Metod 32, 0.05 g, 0.35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-17/-pirazol-3-il)amino]nikotinonitrila (Metod 14, 0.05 g, 0.25 mmol) i DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol) u n-BuOH (4 ml), stavi se u mikrotalasni reakcioni sud. Sud se zaptiva i zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 160 °C, 6 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i rezidua se prečisti hromatografijom na silika-gelu (DCM - EtOAc = 1:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.006 g, 5%). LC-MS, 401 (M+l). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.50 (s, IH), 5.45 (br, 1H), 4.60 (m, IH), 1.60 (d,3H), 1.25 (d,6H).
Pripremanje polaznih materijala Metod 1
2-hloro-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronikotinonitril
Rastvor 5-ciklopropil-1H-pirazol-3-amina (1.9 g, 16.0 mmol) u CH3CN (20 ml), doda se u kapima u rastvor 2,6-dihloro-5-fluoronikotinonitrila (3.0 g, 16.0 mmol) i trietilamina (2.1 g, 20.0 mmol) u CH3CN (80 ml), na 25°C. Dobijeni rastvor se zatim zagreva na 82 °C, 18 sati, potom se ohladi na 25 °C, kada proizvod precipitira iz rastvora. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispira sa CH3CN (100 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.2 g, 73%). MS: Izrač.: 277; Nađeno: [M+H]+ 278.
Metod 2
2-hloro-5-fluoro-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
Rastvor 5-izopropoksi-lH-pirazol-3-amina (0.96 g, 6.8 mmol), 2,6-dihloro-5-fluoronikotinonitrila (1.3 g, 6.8 mmol) i trietilamina (0.9 g, 8.8 mmol) u THF (30 ml), zagreva
se na 60 °C, 4 dana, a zatim ohladi na 25 °C, kada proizvod precipitira iz rastvora. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispira heksanima (100 ml) dajući jedinjenje iz naslova (1.0 g, 50%). MS: Izrač.: 295; Nađeno: [M+H]+ 296.
Metod 3
(2-hloro-piridin-4-il)-f5-ciklopropil-lH-pirazol-3-il)-amin
Mešavina 4-jodo-2-hloropiridina (0.26 g, 1.1 mmol), tert-butil estra 3-amino-5-ciklopropil-pirazol-1-karboksilne kiseline (0.20 g, 0.89 mmol), Pd2dba3 (0.016 g, 2 mol %), ksantfosa (0.031 g, 6 mol %) i CS2CO3 (0.41 g, 1.3 mmol) u degasifikovanom toluenu (4 ml), pročisti se sa N2 i zagreva na 100 °C u zaptivenoj epruveti, 2 dana. Mešavina se razblaži sa THF i filtrira da se ukloni CS2CO3. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni (heksn - EtOAc = 3:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.10 g, 48%). MS: Izrač.: 234; Nađeno: [M+H]+ 235.
Metod 4
6-bromo-Ar-(4-fluorobenzil)piridin-2-amin
U suspenziju 6-bromopiridin-2-amina (500 mg, 2.89 mmol) i natrijum-tert-butoksida (695 mg, 7.24 mmol) u anhidrovanom toluenu (20 ml) doda se 4-fluorobenzilhlorid (415 mg, 2.90 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva na 100 °C preko noći. Doda se EtOAc i mešavina se ispira zasićenim slanim rastvorom i koncentruje. Fleš-hromatografijom (10-14 % EtOAc u heksanima) dobija se jedinjenje iz naslova (506 mg, 63%). 1H NMR (CDC13) 8 4.40 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.20 (m,1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
Metod 5
6-hloro-N-[(1S)-l-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-amin
U flakon sa okruglim dnom zapremine 25 ml, doda se Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), (bifenil-2-ilmetilen)bis(dimetilfosfin) (120 mg, 0.4 mmol) i natrijum-tert-butoksid (480 mg, 5.0 mmol). Flakon se zaptiva i puni sa N2. U mešavinu se doda rastvor 2,6-dihloropiridina (300 mg, 2.0 mmol) i [(15)-l-(4-fluorofenil)etil]amina (306 mg, 2.2 mmol) u toluenu (4 ml). Reakciona mešavina se zagreva na 85 °C preko noći. Rastvarač se ukloni i doda se EtOAc i mešavina se ispere slanim rastvorom i koncentruje. Fleš-hromatografijom (10-40 % EtOAc u heksanima) dobija se jedinjenje iz naslova (339 mg, 68%). 1H NMR (CDC13) 5 1.55 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
Metod 6
tert-butil 5 -ciklopropil-3 - [(6- {[(1S)-1 -(4-fluorofenil)etil] amino I piridin-2-il)amino] -\H-
pirazol-1 -karboksilat
U flakon sa okruglim dnom zapremine 25 ml, doda se Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), (bifenil-2-ilmetilen)bis(dimetilfosfin) (55 mg, 0.184 mmol) i natrijum-tert-butoksid (132 mg, 1.38 mmol). Flakon se zaptiva i puni sa N2. U mešavinu se doda rastvor 6-hloro-N-[(lS)-l-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-amina (Metod 5; 230 mg, 0.92 mmol) i tert-butil 3-amino-5-ciklopropil-lH-pirazol-1-karboksilata (223 mg, 1.0 mmol) u toluenu (4 ml). Reakciona mešavina se zagreva na 110 °C preko noći. Rastvarač se ukloni i doda se EtOAc i mešavina se ispere zasićenim slanim rastvorom i koncentruje. Fleš-hromatografijom (15-40 % EtOAc u heksanima) dobija se jedinjenje iz naslova (146 mg, 36 %). 1H NMR (CDC13) 5 0.80 -1.00 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.9S (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.40 (s, 1H).
Metod 7
N-(5 -ciklopropil-1 //-pirazol-3 -il)-3,6-difluoropiridin-2-amin
Rastvor tert-butil 5-amino-3-ciklopropil-lif-pirazol-l-karboksilata (1.00 g, 4.49 mmol) u THF (15 ml) ohladi se na -78 °C. Doda se u kapima r-BuLi (1.7 M u THF, 4.15 mmol) i dobijeni rastvor meša 30 min. na -78 °C. Doda se rastvor 2,3,6-trifluoropiridina (0.46 g, 3.4 mmol) u THF (5 ml) i dobijeni rastvor se meša 5 min na -78 °C, a zatim se reakcija
zagreje na 0 °C, i meša na toj temperaturi 30 min. Reakcija se gasi pomoću aq. NH4C1 i ekstrahuje pomoću EtOAc (2x20 ml). Organske frakcije se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeno ulje se uvede u ACN (15 ml) na 0 °C, i doda se H-trimetilsililimidazol (0.5 ml). Reakcija se mesa 20 min, a zatim koncentruje. Dobijeno ulje prečišćava se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH = 100:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.10 g, 12 %). MS: Izrač.: 236; Nađeno: [M+H]+ 237.
Metod 8
6-(5-ciklopropil-l//-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronikotinonitril
Rastvor 2,5,6-trifluoronikotinonitrila (30.0 g, 189.8 mmol) u ACN (240 ml) pripremi se u 1-litarskom 3-grlom flakonu, na sobnoj temperaturi, a zatim ohladi na -5 °C uz korišćenje ledeno-slanog kupatila. Na vrh reakcionog flakona postave se adicioni levak sa trietilaminom (29.1 ml, 208.8 mmol) i drugi adicioni levak koji sadrži rastvor 5-ciklopropil-l//-pirazol-3-amina (25.7 g, 208.8 mmol) u ACN (160 ml). Ukupno 5 ml trietilamina doda se brzo u reakciju, u kapima. Reakcija se ostavi da se meša 5 min, a zatim se simultano u kapima dodaju ostatak trietilamina i rastvor 5-ciklopropil-lN-pirazol-3-amina, brzinom koja je dovoljno mala da se unutrašnja temperatura održi na ili ispod 5 °C. Kada se završi dodavanje, reakcija se ostavi da se meša 1 sat na 0 °C, kada ne preostaje polaznog materijala, i reakcija se filtrira kroz levak sa sinterovanim staklom. Preostale čvrste supstance isperu se pomoću ACN ohlađenog na 0 °C (3x100 ml). Čvrsti proizvod se zatim suši pod vakuumom, 30 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova (25.2 g, 51%) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.81-7.77 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.91 (septet, 1H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H). MS: Izrač.: 261; Nađeno: [M+H]+262.
Metod 9
(S)l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamin
U rastvor (S)-tert-butil-l-(5-fluoropiridin-2-il)etilkarbamata (Metod 10, 12.8 g, 53.3 mmol) u DCM (100 ml) doda se rastvor HCl/dioksan (107 ml, 4 N, 428 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač se ukloni i doda se 50 ml zasićenog rastvora
natrijum-bikarbonata. Dobijeni vodeni rastvor se ekstrahuje etrom (6x400 ml), suši preko natrijum-sulfata i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova (7.30 g, 98%) u vidu bledožutog ulja. 1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, J= 2.8 Hz, IH), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Izrač.: 140; Nađeno: [M+H]+ 141.
Metod 10
(S)-tert-butil-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etilkarbamat
Rastvor (S)--(l-(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Metod 11, 11.0 g, 60.37 mmol), DMAP (1.48 g, 12.07 mmol) i Boc2O (26.35 g, 120.7 mmol) u THF (100 ml) mesa se na 50 °C, 20 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodaju se litijum-hidroksid monohidrat (5.19 g, 123.8 mmol) i voda (100 ml). Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi 5 sati i razblaži etrom (200 ml). Organski sloj se izdvoji, ispere zasićenim slanim rastvorom (100 ml) i suši preko natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, dobijena rezidua se prečisti hromatografijom na koloni (heksan-EtOAc = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bledožutog ulja (13.6 g, 94%). 1H NMR (400 MHz) 8 8.46 (d, J= 2.8 Hz, IH), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS: Izrač.: 240; Nađeno: [M+H]+241.
Metod 11
(S)-H-(l-(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamid
H-(l-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamid (Metod 12, 11.0 g, 61.1 mmol) u MeOH (120 ml) pod N2, doda se (+)-l,2-bis-(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen (ciklooktadien)rodijum (I)trifluorometanesulfonat (0.441 g, 0.611 mmol). Rastvor se prebaci u "bombu" pod visokim pritiskom i napuni sa 150 psi H2. Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi i unutrašnji pritisak održava između 120-150 psi, 7 sati. Rastvarač se ukoni i dobijena rezidua prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslovau vidu bele čvrste supstance (9.8 g, 88%). 1H NMR (400 MHz) 8 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 4.4 i 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J= 7.2
Hz, 3H). MS: Izrač.: 182; Nađeno: [M+H]+ 183. Enantiomerni višak određen pomoću HPLC (Chiralpak IA; 70:30 CO2/MeOH), 95.3 % ee.
Metod 12
H-(l-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamid
Rastvor MeMgBr (170.3 ml, 510.98 mmol) u etru, razblaži se sa 170 ml anhidrovanog THF i ohladi na 0 °C. 5-fluoropikolinontril (Metod 13, 53.6 g, 425.82 mmol) u THF (170 ml) doda se u kapima. Reakcija se mesa na 0 °C, 30 minuta, zatim razblaži sa DCM (170 ml). Sirćetni anhidrid (48.3 ml, 510.98 mmol) u DCM (100 ml) dodaje se u kapima, na 0 °C. Posle dodavanja, reakcija se zagreva na sobnu temperaturu i meša na sobnoj temperaturi 8 sati. Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (50 ml) i ekstrahuje se sa EtOAc (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, dobijena rezidua prečisti se hromatografijom na koloni (heksan-EtOAc = 2.5:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (26.6 g, 35%). 1H NMR (400 MHz) 5 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). MS: Izrač.: 180;Naćeno: [M+H]+ 181.
Metod 13
5 -fluoropikolinontril
2-bromo-5-fLuoropiridin (93.0 g, 528 mmol), Zn-prašina (8.29 g, 127 mmol), cink-cijanid (40.3 g, 343 mmol), difenilfosfmoferocen (11.7 g, 21.1 mmol) i Pd2dba3 (9.68 g, 10.6 mmol) u anhidrovanom DMA (300 ml), zagrevaju se na 95 °C, 3 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se zasićeni slani rastvor (100 ml) i etar (500 ml). Čvrst formirani materijal ukloni se filtracijom i ispere etrom (300 ml). Organski sloj se izdvoji, ispere zasićenim slanim rastvorom (200 ml) i suši preko natrijum-sulfata i koncentruje. Posle uklanjanja rastvarača, dobijena rezidua se prečisti hromatografijom na koloni (heksan-DCM = 1:1) dajući jedinjenje iz naslovau vidu bele čvrste supstance (49 g, 72%). 1H NMR (400 MHz) 8 8.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 4.4 and 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 2.8 i 8.8 Hz, 1H).
Metod 14
2,5-difluoro-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
U rastvor 2,5,6-trifluoronikotinonitrila (1.0 g, 6.3 mmol) i trietilamina (0.83 g, 8.2 mmol) u ACN (30 ml), na 0°C, doda se 5-metil-H-pirazol-3-amin (0.67 g, 6.9 mmol). Reakcija se meša na 0 °C, 1 sat, kada se reakcija filtrira. Dobijena čvrsta supstanca ispere se hladnim ACN, suši i sakupi da se dobije jedinjenje iz naslova (0.44 g, 29%). MS: Izrač.: 235; Nađeno: [M+H]+ 236.
Metod 15
2,5-difluoro-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
U rastvor 2,5,6-trifluoronikotinonitrila (3.0 g, 19.0 mmol) i trietilamina (2.5 g, 24.7 mmol) u ACN (30 ml) na 0 °C doda se 5-izopropoksi-lif-pirazol-3-amin (2.95 g, 20.9 mmol) u ACN (15 ml). Reakcija se mesa na 0 °C, 1 sat, kada se razblaži vodom (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (2x50 ml). Kombinovane organske frakcije suše se preko Na2SO4, filtriraju i potom koncentruju. Dobijeno ulje prečišćava se hromatografijom na koloni (DCM-MeOH = 100:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.48 g, 9%). MS: Izrač.: 279; Nađeno: [M+H]+280.
Metod 15 (alternativni postupak)
2,5-difluoro-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril
tert-butil 5-(5-cijano-3,6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-izopropoksi-l//-pirazol-l-karboksilat (Metod 38, 10.6 g, 27.9 mmol), uvede se u DCM (500 ml) na sobnoj temperaturi. 4.0 M rastvor HC1 (16.3 g, 447 mmol) u dioksanu, doda se u kapima i po okončanju dodavanja reakcija se ostavi da se mesa još 30 minuta. Reakcija se koncentruje do suvog i rastvori u DCM (300 ml) uz minimalnu količinu MeOH (5 ml) da se poboljša solubilnost. Doda se zasićeni vodeni rastvor Na2CO3 (300 ml) i reakcija se snažno mesa 30 minuta. Pusti se da se slojevi razdvoje i organska frakcija se suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Dobijena
rezidua se prevede u pastu pomoću hladnog DCM (pribl. 50 ml), filtrira i zaostala čvrsta supstanca ispere pomoću DCM i suši da se dobije jedinjenje iz naslova (5.5 g, 70 %). MS: Izrač.: 279; Nađeno: [M+H]+ 280.
Metod 16
(S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamin
U rastvor (5)-tert-butil-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilkarbamata (Metod 17, 2.05 g, 7.94 mmol) u DCM (15 ml), doda se HCl/dioksan (15.9 ml, 4 N, 63.5 mmol). Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi, 3 sata. Rastvarač se ukloni i doda se 10 ml zasićenog natrijum-bikarbonata. Dobijeni vodeni rastvor ekstrahuje se etrom (5x100 ml), suši preko natrijum-sulfata i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova (1.1 g, 88 %) u vidu bledožutog ulja. 1H NMR (400 MHz) 8 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1M, 4.23 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Izrač.: 158; Nađeno: [M+H]+ 159.
Metod 17
[0140] Rastvor (1S)-A^-(l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Metod 18, 2.0 g, 9.99 mmol), DMAP (0.244 g, 2.00 mmol), i Boc2O (6.54 g, 30.0 mmol) u THF (20 ml), mesa se na 50 °C, 40 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se litijum-hidroksid monohidrat (0.671 g, 16.0 mmol) i voda (20 ml). Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim se doda etar (100 ml). Organski sloj se izdvoji, ispere zasićenim slanim rastvorom (50 ml) i suši preko natrij um-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača preostala rezidua se prečisti hromatografijom na koloni (heksan-EtOAc = 5:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (2.05 g, 79 %). !H NMR (400 MHz) 5 8.45 (s, IH), 7.87 (m, IH), 7.24 (d, J = 1.6 Hz IH), 4.92 (m, IH), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J= 12 Hz, 3H). MS: Izrač.: 258; Nađeno: [M+H]+ 259. Enantiomerni višak određuje se pomoću HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 CO2/MeOH), 93.6 %ee.
Metod 18
(S)-H-(l-(3,5-difluoropiridin-2-dl)etil)acetamid
U rastvor H-(l-(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Metod 19, 2.2 g, 11.1 mmol) u MeOH (20 ml), pod N2, doda se (+)-l,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benzen (ciklooktadien)rodijum(I)trifluorometansulfonat (0.074 g, 0.111 mmol). Rastvor se prebaci u "bombu" pod visokim pritiskom i napuni sa 150 psi H2. Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi uz održavanje unutrašnjeg pritiska između 120-150 psi, 24 sata. Rastvarač se ukloni i dobij ena rezidua se prečisti hronatografijom na koloni (EtOAc), da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (2.0 g, 90%). 1H NMR (400 MHz) 8 8.47 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.34 (d,J= 7.2 Hz, IH), 7.89 (m, IH), 5.21 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Izrač.: 200; Nađeno: [M+H]+ 201.
Metod 19
H-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamid
U mešavinu (Z)-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanon-oksima (Metod 20, 12.5 g, 72.6 mmol), sirćetnog anhidrida (54.8 ml, 581 mmol) i gvožđevitog praha (32.4 g, 581 mmol) u DMF (100 ml), doda se TMSC1 (0.01 ml, 0.073 mmol). Reakciona smeša se mesa na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim razblaži etrom (300 ml) i filtrira kroz kratki celitni čep. Filtrat se koncentruje i rezidua raspodeli između 200 ml EtOAc i 50 ml zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj se izdvoji i suši preko natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, dobij ena rezidua se prečišćava hromatografijom na koloni (heksan-EtOAc = 2:1) dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (2.70 g, 19%). 1H NMR (400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS: Izrač.: 198; Nađeno: [M+H]+ 199.
Metod 20
(Z)-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanon-oksim
U rastvor 3,5-difluoropikolinonitrila (10.0 g, 71.4 mmol) u THF (200 ml) doda se metilmagnezijum-bromid (61.2 ml, 85.7 mmol) u rastvoru THF, na 0 °C. Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Doda se zasićeni rastvor natrij um-bikarbonata (50 ml), ekstrahuje etrom (100 ml) i suši preko natrij um-sulfata. Rastvarač se ukloni. Rezidua (11.2 g, 71.28 mmol), hidroksilamin-hidrohlorid (9.907 g, 142.6 mmol) i natrijum-acetat (11.70 g, 142.6 mmol) u EtOH (100 ml) i voda (50 ml), zagrevaju se na refluksu 3 sata. Rastvarač se ukloni, izvrši se razblaživanje sa 50 ml zasićenog natrij um-bikarbonata i ekstrahovanje pomoću EtOAc (2x200 ml). Posle sušenja na natrij um-sulfatu, rastvarač se ukloni i jedinjenje iz naslova se direktno koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Metod 21
5-fluoropirimidin-2-karbonitril
10 ml-ska fiola za mikritalasni reaktor napuni se 2-hloro-5-fluoropirimidinom (2.0 g, 15.09 mmol), Pd2(dba)3 (0.549 g, 0.6 mmol), DPPF (0.67 g, 1.21 mmol), cink-cijanidom (1.15 g, 9.81 mmol) i cinčanom prašinom (0.237 mg, 3.62 mmol). Flakon se vakumira i povratno napuni sa N2 i anhidrovanim dimetilacetamidom. Fiola se uglavi u Personal Chemistry mikrotalasni reaktor i zagreva na 100 °C, 10 sati. Reakciona mešavina se razblaži sa EtOAc i zatim tri puta ispere zasićenim slanim rastvorom. Dobijeni organski sloj evaporiše do suvog. Suva rezidua se prečisti hromatograiijom na silika-gelu (ISCO Combiflash uz gradijent EtOAc i heksana) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu kremaste čvrste supstance (1.50 g, 80%). GC-MS: 123 (M); 1H NMR (CDC13) 5 8.80 (s, 2H).
Metod 22
N-[5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]metansulfonamid
H-{2-fluoro-5-[(lZ)-H-hidroksietanimidoil]fenil}metansulfonamid (Metod 23, 200 mg, 812 umol) rastvori se u 15 ml THF u koji je dodata pasta Raney-jevog nikla 2800 u vodi (200 jal). Mešavina se napuni azotom i mesa pod 1 atm vodonika. Posle 1 sata, doda se MeOH (4 ml) i reakciona mešavina se mesa preko noći. Sledećeg jutra rastvor se filtrira kroz celit i kolač ispere pomoću MeOH, a organski sloj se koncentruje u žutu čvrstu supstancu koja se
suši pod visokim vakuumom (181 mg, 96%). 1NMR: 1.26 (d, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, SO2Me), 3.33 (HOD), 4.04 (q, 1H, CH), 5.70 (br, 2H, NH2), 7.06-7.16 (m, 2H, Ar), 7.35 (m, 1H, Ar). LC/MS: 0.79 min, 231.08 (M-H)\
Metod 23
N-(2-fluoro-5-[(lZ)-N-hidroksietanimidoil]fenil}metansulfonamid
U bocu sa okruglim dnom od 100 ml dodaju se H-(5-acetil-2-fluorofenil)metansulfonamid (Metod 24, 1.41 g, 6.10 mmol), hidroksilamin-hidrohlorid (847 mg, 12.2 mmol), natrijum-acetat (1.25 g, 15.24 mmol) i 30 ml vode. Mešavina se kontinuirano zagreva na 50 °C, 1 sat, zatim podesi refluksnim kondenzatorom irefluktuje na 80 °C, 2 sata (napomena: rastvor postaje homogen na 80°C). Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu (napomena: razvijaju se kristali), rotirajućim evaporatorom se uklanjaju tragovi EtOH, hladi se u ledenom kupatilu i isfiltriraju se beli kristali. Kristalni proizvod se ispere ledeno hladnom vodom i suši na vazduhu da se dobije beli kristalni proizvod (1.47 g, 98%.) TLC (1:1 heksani:EtOAc): Rf 0.50. 1H NMR: 2.12 (s, 3H, Me), 3.02 (s, 3H, SO2Me), 3.32 (HOD), 7.29 (m, 1H, Ar), 7.48 (m, 1H, Ar), 7.68 (m, 1H, Ar), 9.67 (s, 1H, NH), 11.31 (s, 1H, OH). LC/MS: 1.70 min, 247.04 (M+l)+.
Metod 24
H-(5-acetil-2-fluorofenil)metansulfonamid
3-amino-4-fluoroacetofenon (Metod 25, 1.00 g, 6.53 mmol) i piridin (503 ul, 6.53 mmol) mešaju se u 10 ml DCM, pod azotom, na 0 °C. Metansulfonilhlorid (505 ul, 6.53 mmol) dodaje se u kapima i reakcija se mesa na 0 °C, 5 minuta, zagreva na sobnu temperaturu i meša 3 sata. Gasi se sa 30 ml 1N HC1 i ekstrahuje sa 30 ml DCM. Organski sloj se ispira koncentrovanim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, koncentruje u narandžasto ulje i suši pod jakim vakuumom. Razvija se žuta čvrsta supstanca/kristali, vrši se triturisanje heksanima, ponovno rastvaranje u DCM i evaporacija i sušenje pod jakim vakuumom da se dobije beličasta/žućkasta čvrsta supstanca (1.42 g, 94%.) TLC (1:1 heksani:EtOAc): Rf 0.46. 1H
-62-
NMR (CDC13): δ 2.60 (s, 3H, COMe), 3.08 (s, 3H, SO2Me), 6.56 (br, 1H, NH), 7.23 (dd, 1H, Ar), 7.81 (m, 1H, Ar), 8.16 (m, 1H, Ar). LC/MS: 1.66 min, 230.08 (M-l)\
Metod 25
3 -amino-4-fluoroacetofenon
U bocu sa okruglim dnom od 250 ml doda se 3-nitro-4-fluoroacetofenon (5.00 g, 27.3 mmol) i HC1 (12 M, 13 ml.) Rastvor se ohladi na 0 °C u ledenom kupatilu, i dodaje se u kapima SnCl2 (15.5 g, 81.9 mmol), rastvoren u 20 ml vode, tokom 15 minuta. (Napomena: referentni materijal ukazuje da je reakcija egzotermna posle dodavanja 1 ekvivalenta kalaj-hlorida). Posle završetka dodavanja, reakciona mešavina se mesa na 0 °C, 10 min, zagreje na sobnu temperaturu, prenese na refluks 15 min, ponovo ohladi na sobnu temperaturu i mesa 2 sata. Mešavina se prelije preko leda (150 g) i podesi na pH 12 pomoću 50% NaOH, na 0 °C. Dobijena žuta emulzija ekstrahuje se etrom (2x150 ml), ispere zasićenim slanim rastvorom (1x30 ml), suši preko natrijum-sulfata i koncentruje u žutu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca se trituriše heksanima i suši da se dobije žuta čvrsta supstanca (3.61 g, 86%). TLC (1:1 heksani:EtOAc): Rf 0.63. 1H NMR (CDC13): 5 7.44 (m, 1H, Ar), 7.34 (m, 1H, Ar), 7.04 (m, 1H, Ar), 4.32 (br, 2H, NH), 2.54 (s, 3H, Me). LC/MS 1.67 min, 154.07 (M+l)+.
Metod 26
A/-[5-fl-ammoetil)-2-fluorofenil]acetamid
U flakon sa okruglim dnom doda se H-{2-fluoro-5-[(lZ)-H-hidroksietanimidoil] feniljacetamid (Metod 27, 715 mg, 3.4 mmol) i AcOH (0.5 ml) u EtOH (20 ml), što je praćeno dodavanjem paladijuma na ugljeniku (146 mg, 10 tež. %) pod atmosferom N2. Kada se katalizator doda, sistem se vakumira i pročisti vodonikom (atmosferski pritisak). Ovaj proces se izvede nekoliko puta da se osigura potpuno zasićenje sistema vodonikom. Reakcija se zatim ostavi da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Heterogena mešavina se potom filtrira kroz celitni čep i filtrat koncentruje u vakuumu dajući kavantitativni prinos jedinjenja iz naslova 1H NMR: 9.67 (s, IH) 7.80 (d, J-7.54 Hz, IH) 7.07 - 7.19 (m, 2H) 4.00 (q, J=6.28 Hz, 1H) 2.06 (s, 3H) 1.15 - 1.30 (m, 3H).
Metod 27
N-{2-fluoro-5-[(lZ)-N-hidroksietammidoil]fenil}acetamid
U flakon sa okruglim dnom doda se N-(5-acetil-2-fluorofenil)acetamid (Metod 28, 1.17 g, 6 mmol), hidroksilamin-hidrohloridna so (834 mg, 12 mmol), i NaOAc (1.2 g, 15 mmol) u rastvoru voda:EtOH (20 ml, 3:1). Dobijena smeša se stavi da se zagreva na 50 °C, 1 sat. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i particioniše sa EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu. Dobijena sirova rezidua prečišćava se hromatografijom na silika-gelu (Biotage Horizon System) uz korišćenje gradijenta eluiranja od 5-50 % EtOAc u DCM, dajući 815 mg jedinjenja iz naslova (60% ukupan prinos, 2 koraka). 1H NMR: 11.22 (s, 1H) 9.75 (s, 1H) 8.22 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1H) 7.30 - 7.46 (m, 1H) 7.24 (dd,J=10.93, 8.67 Hz, 1H) 1.98 - 2.18 (m, 6H).
Method 28
H-(5-acetil-2-fluorofenil)acetamid
[0151] U flakon sa okruglim dnom doda se 3-amino-4-fluoroacetofenon (Metod 25, 1 g, 6.54 mmol) u DMF (15 ml), praćeno dodavanjem acetil-hlorida (0.56 ml, 7.84 mmol) i DIEA (2.3 ml, 13.08 mmol). Rastvor se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi. Reakcija je kompletirana, prema TLC, posle 30 min. Reakcija se zatim gasi vodom i raspodeljuje sa EtOAc. Slojevi se razdvoje, što je praćeno dodatnim ispiranjem vodene faze sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju u vakuumu. Dobij a se sirova rezidua (1.17 g), koja se direktno koristi u sledećem koraku. 1H NMR (CDC13) δ 8.94 (d, .J=7.54 Hz, 1H) 7.71 (d, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 2.56 - 2.60 (m, 3H) 2.21 - 2.28 (m,3H).
Metod 29
H-[5-(l-aminoetil)-2-fluorofenil]ciklopropankarboksamid
U flakon sa okruglim dnom doda se N-{2-fluoro-5-[(lZ)-N-hidroksietanimidoil]fenil}ciklopropankarboksamid (Metod 30, 458 mg, 1.94 mmol) i HOAc (1 ml) u EtOH (25 ml), praćeno dodavanjem paladijuma na ugljeniku (100 mg, 10 tež. %) u atmosferi N2. Kada se katalizator doda, sistem se vakumira i pročisti vodonikom (atmosferski pritisak). Ovaj proces se izvede nekoliko puta da se osigura potpuno zasićenje sistema vodonikom. Reakcija se zatim ostavi da se mesa 16 sati na sobnoj temperaturi. Heterogena mešavina se potom filtrira kroz celitni čep i filtrat koncentruje u vakuumu dajući kavantitativni prinos jedinjenja iz naslova 1H NMR: 9.99 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.17 (s, .7=8.29 Hz, 2H) 4.03 (d, J=6.03 Hz, 1H) 1.90 - 2.04 (m, 1H) 1.26 (d, J=6.78 Hz, 3H) 0.78 (d, J=6.03 Hz, 4H).
Metod 30
N-{2-fluoro-5-[1Z)-N-hidroksietanimidoillfenil}ciklopropankarboksamid
U flakon sa okruglim dnom doda se N-(5-acetil-2-fluorofenil)ciklopropankarboksamid (Metod 31, 458 mg, 2.07 mmol), hidroksilamin-hidrohloridna so (288 mg, 4.14 mmol) i NaOAc (424 mg, 5.17 mmol) u rastvoru voda-EtOH (7 ml, 3:1). Reakciona mešavina se stavi da se zagreva na 50 °C, 1 sat. Kada reakcija dostigne željenu temperaturu, ne zapaža se rastvaranje, tako da se doda još EtOH (7 ml) da bi došlo do rastvaranja. Reakcija se završi posle 1 sata i koncentruje u vakuumu. Jedinjenje iz naslova (458 mg, prinos 94%) koristi se direktno u sledećem koraku. 1H NMR: 11.32 (s, 1H) 10.10 (s, 1H) 8.19 (d, J=6.03 Hz, 1H) 7.30 - 7.44 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 2.09 (s, 3H) 2.01 (s, 1H) 0.79 (s, 4H).
Metod 31
N-(5-acetil-2-fluorofenil)ciklopropankarboksamid
U flakon sa okruglim dnom doda se 3-amino-4-fluoroacetofenon (Metod 25, 1 g, 6.54 mmol), ciklopropilkarboksilna kiselina (0.62 ml, 7.84 mmol), HATU (2.5 g, 6.57 mmol), i DIEA (2.3 ml, 13.08 mmol) u DMF (15 ml). Reakciona mešavina se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona mešavina se zatim gasi vodom i raspodeljuje sa EtOAc. Slojevi se razdvoje, što je praćeno dodatnim ispiranjem vodenog rastvora sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju u vakuumu. Dobijena sirova rezidua prečisti se hromatografijom na silika-gelu (Biotage Horizon System) uz korišćenje gradijenta eluiranja od 5-15 % EtOAc u DCM, da se dobije 458 mg jedinjenja iz naslova (32% izolovani prinos). 1H NMR: 10.16 (s, 1H) 8.53 (dd, J=7.91, 2.26 Hz, 1 M 7.67 -7.82 (m, 1H) 7.40 (dd, J=10.55, 8.67 Hz, 1H) 2.54 (s, 3H) 1.95 - 2.09 (m, 1H) 0.78 - 0.88 (m, 4H).
Metod 32
l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamin
U flakon sa okruglim dnom koji sadrži 2-(l-azidoetil)-5-fluoropirimidin (Metod 33, 0.60 g, 3.59 mmol) stavi se 10% Pd/C (0.191 g), vakumira se i ponovo napuni sa H2, preko balona za punjenje. Doda se MeOH (10 ml) i mešavina se ostavi da se mesa na sobnoj temperaturi 3 sata. Mešavina se filtrira kroz čep od dijatomejske zemlje, koji se posle dobro ispere sa MeOH. Filtrati se koncentruju dajući jedinjenje iz naslova u vidu bledožutog ulja (0.50 g, 99%). 1H NMR (CDC13) δ 8.60 (s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
Metod 33
2-(l-azidoetil)-5-fluoropirimidin
U flakon sa okruglim dnom koji sadrži l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanol (Metod 34, 0.79 g, 5.55 mmol) stave se trietilamin (0.67 g, 6.66 mmol) i anhidrovani DCM (10 ml). Rastvor se ohladi na 0 °C i u kapima se doda metansulfonil-hlorid (0.70 g, 4.1 mmol). Dobijena mešavina se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, kada se isparljive komponente uklanjaju korišćenjem rotacionog evaporatora. Rezidua se rastvori u DMF (15 ml) i tretira natrijum-azidom (0.72 g, 11.1 mmol). Dobijena mešavina mesa se na sobnoj temperaturi 60 sati. Zatim se raspodeli između EtOAc i zasićenog slanog rastvora. Dobije se organski sloj koji se suši (Na2SO4) i koncentruje do suvog. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika-gelu (pomoću ISCO Combiflash uz gradijent EtOAc i heksana) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (0.60 g, prinos iz dva koraka 65%). GC-
MS, 167 (M), 138 (M-N2), 125 (M-N3); 1H NMR (CDC13) δ 8.60 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.65 (d, 3H).
Metod 34
1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etanol
l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanon (Metod 35, 0.77 g) rastvori se u MeOH (15 ml), i rastvor se ohladi na 0 °C. Doda se NaBH4 (0.210 g, 5.55 mmol). Mešavina se mesa na sobnoj temperaturi 1 sat i raspodeli između EtOAc i H2O. Organski ekstrakt se ispere zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u vidu žućkastog ulja (0.79 g, 99%). 1H NMR (CDC13) δ 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d,3H).
Metod 35
1 -(5-fluoropirimidin-2-iDetanon
Flakon sa okruglim dnom koji sadrži 5-fluoropirimidin-2-karbonitril (Metod 21, 1.50 g, 12.19 mmol) napuni se anhidrovanim THF (30 ml) pod N2. Rastvor se ohladi na 0 °C i u kapima se doda rastvor MeMgBr (4.90 ml, 3.0 M u etru, 14.62 mmol). Posle 2 sata na 0 °C, reakciona mešavina se gasi ledenom vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispira zasićenim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4 i evaporiše do suvog dajući jedinjenje iz naslova u vidu ulja (0.778 g, prinos 46%). GC-MS, 140 (M); 1H NMR (CDC13) δ 8.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
Metod 36
1 -(6-fluoropiridin-3 -il)etanamin
U rastvor paste Raney-ovog nikla u EtOH (75 ml), u inertnoj atmosferi, doda se l-(6-fluoropiridin-3-il)etanon-oksim (Metod 37, 2.3 g, 14.9 mmol). Sistem se pročisti vodonikom i vakumira nekoliko puta da se osigura potpuno zasićenje vodonikom. Posle 2 sata mešanja na
sobnoj temperaturi reakcija se filtrira preko celita i sakupljeni filtrat koncentruje u vakuumu dajući 2 g (izolovani prinos 95%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR: 8.16 (s, IH) 7.97 (t, J=8.29 Hz, 1H) 7.09 (dd, J-8.29, 3.01 Hz, IH) 4.03 (q, J=6.78 Hz, IH) 1.23 (d, J=6.03 Hz, 3H).
Metod 37
1 -(6-fluoropiridin-3 -il)etanon-oksim
U flakon sa okruglim dnom zapremine 200 ml dodaju se l-(6-fluoropiridin-3-il)etanan (Metod 65, 2.5 g, 17.9 mmol), hidroksilamin-hidrohlorid (2.5 g, 35.8 mmol) i NaOAc (3.7 g, 44.8 mmol) u rastvoru voda-EtOH (65 ml, 3.3:1). Dobijena mešavina zagreva se na 50 °C, 1 sat. Reakcija se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, raspodeli sa EtOAc, slojevi se razdvoje i organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. 1H NMR: 11.49 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.17 -8.27 (m, 1H) 7.21 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 2.17 (s, 3H).
Metod 38
tert-butil 5-(5-cij ano-3,6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-izopropoksi-1 /f-pirazol-1 -karboksilat
Rastvor tert-butil 5-amino-3-izopropoksi-li/-pirazol-l-karboksilata (Metod 78, 4.0 g, 16.4 mmol) u THF (45 ml) ohladi se na -78°C. U kapima se doda 1.0 M THF rastvor LiHMDS (2.61 g, 15.6 mmol) i reakcija se meša na -78°C 30 minuta. Rastvor 2,5,6-trifluoronikotinonitrila (1.3 g, 8.2 mmol) u THF (20 ml), ohlađen na -78°C doda se u kapima preko kanile u gornji jonski rastvor. Po završetku dodavanja, dobijena reakcija se ostavi da se meša 10 minuta na -78°C, a zatim se gasi vodom (100 ml). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, ekstrahuje sa DCM (3xl00ml), suši (Na2SO4), filtrira i zatim koncentruje dajući jedinjenje iz naslova (95% konverzija, LCMS) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS: Izrač.: 379; Nađeno: [M+H]+380.
Upotrebljivost
Jedinjenja predmetnog pronalaska upotrebljavaju se za lečenje kancera inhibiranjem tirozin-kinaza, posebno Trk i posebnije TrkA i B. Metodi lečenja usmereni su ka aktivnosti tirozin-kinaze, posebno ka aktivnosti Trk i posebnije ka aktivnosti TrkA i B, koje su uključene u različite procese povezane sa kancerom. Prema tome, očekuje se da su inhibitori tirozin-kinaze, posbno Trk i posebnije TrkA i B, aktivni protiv neoplastičnih oboljenja kao što su karcinomi dojke, ovarijuma, pluća, kolona, prostate ili drugih tkiva, kao i protiv leukemija i limfoma, tumora centralnog i perifernog nervnog sistema i drugih tipova tumora kao što su melanom, fibrosarkom i osteosarkom. Očekuje se takode da su inhibitori tirozin-kinaze, posebno inhibitori Trk i posebnije inhibitori TrkA i B, korisni u lečenju drugih proliferativnih oboljenja uključujući, bez ograničavanja, autoimune, zapaljenske, neurološke i kardiovaskularne bolesti.
Pored toga, očekuje se da su jedinjenja pronalaska korisna u lečenju ili profilaksi kancera odabranih prema pozitivno regulisanim ili konstitutivno aktiviranim Trk kinazama uključujući, bez ograničavanja, rearanžmane onkogena koji dovode do ETV6-TrkC fuzija, TRP-TrkA fuzionih proteina, AML-ETO (t8;21), prenosa autokrinih ili parakrinih signala koji dovode do povećanja serumskih nivoa NGF, BDNF, neurotropina, ili tumora sa konstitutivno aktivnim Trk udruženim sa agresivnošću bolesti, rastom tumora i signalima za proliferaciju ili preživljavanje.
Pokazano je da jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju tirozin-kinaze, posebno Trk, i posebnije TrkA i B, kako je pokazano TrkA-testom koji je ovde opisan. Jedinjenja data ovim pronalskom bi, takođe, trebalo da budu korisna kao standardi i reagensi za određivanje potencijala farmaceutika da inhibiraju tirozin-kinaze, posebno Trk i posebnije TrkA i B. Ovo bi bilo obezbeđeno komercijalnim kitovima koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska.
Trk A-test format
TrkA kinazna aktivnost merena je u pogledu sposobnosti da fosforiliše sintetske tirozinske rezidue unutar generičkog polipeptidnog supstrata, korišćenjem Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen) tehnologije (PerkinElmer, 549 Albanv Street, Boston, MA).
Da bi se izmerila aktivnost TrkA kinaze, unutarćelijski domen humane TrkA kinaze (amino-kiseline 442-796 TrkA, Swiss-Prot Primarv Accession Number P04629) markiran
HlS-om eksprimiran je u SF9 ćelijama i prečišćen standardnom hromatografijom na nikl-koloni. Posle inkubacije kinaze sa biotinisanim supstratom i adenozin-trifosfatom, (ATP), 20 min na sobnoj temperaturi, kinazna reakcija se prekida dodavanjem 30 mM etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA). Reakcija se izvodi na mikrotitarskoj ploči sa 384 bunarčića i proizvodi reakcije se detektuju dodavanjem donor-perlica obloženih streptavidinom i akceptorskih perlica obloženih fosfotirozin-specifičnim antitelima, uz korišćenje EnVision Multilabel Plate Reader, posle inkubiranja preko noći, na sobnoj temperaturi.
Peptidni supstrat ATP Km Uslovi testa
Inkubacija Završetak/uslovi detekcije
Detekciona inkubacija Podešavanje fluorometra
PolyEY-biotin (PGT-bio.)
70 uM
0.838 ng/ml Trk A, 9 mM HEPES, 45 ug/ml BSA, 10 mM MnCl2, 5
nM PGT-bio, 0.01 % Triton® X-100, 70 uM ATP
20 min, sobna temperatura
6.3 mM HEPES, 30 mM EDTA, 525 ug/ml BSA, 40 mM NaCl,
0.007%Triton® X-100, 12 ng/ml donor-perlica, 12 ng/ml akceptor-
perlica
preko noći, na sobnoj temperaturi
Ekscitacija = 680 nM Emisija = 570 nM Vreme ekscitacije = 180 ms
Ukupno mereno vreme = 550 ms
Iako farmakološke osobine jedinjenja formule (I) variraju u skladu sa strukturnim promenama, aktivnost jedinjenja formule (I) obično može da se pokaže na IC50 koncentracijama (koncentracije kojima se postiže 50% inhibicije) ili dozama u opsegu od (0.01µM do l0 µM).

Claims (19)

1. Jedinjenje formule (I) naznačeno time, što R1 i R2 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N,N-(C1-6alkil)sulfamoil,N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R i R nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R6; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R7; jedan od X1, X2, X3 i X4 je =N-, druga tri se nezavisno biraju između =CR8-,=CR9-i=CR10-; R3 je vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; pri čemu se pomenuti opcioni supstituenti biraju između jednog ili više R11; R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(0)a, pri čemu a jeste 0 do 2, Ci1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6 alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12 ; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R13; A je direktna veza ili C1-2alkilen; pri čemu pomenuti C1-2alkilen može biti opciono supstituisan jednim ili više R14; Prsten C je karbociklil ili heterociklil; pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R15; R5 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6 alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6 alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(0)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R37 ili heterociklil-R38 ; pri čemu R može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R16; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R17; n je 0, 1, 2 ili 3; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite;R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano;R6, R11, R12, R14 i R16 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi,trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, Ci^alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(Ci.6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6 alkilsulfonilamino, karbociklil-R27 ili heterociklil-R28; pri čemu R6, R11, R12, R14 i R16 nezavisno jedan od drugoga mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R20; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH-komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R21; R7, R13, R15, R17 i R21 se nezavisno biraju između C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6 alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6 alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; pri čemu R7, R13, R15, R17 i R21 nezavisno jedan od drugog mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; R20 i R22 se nezavisno biraju između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N-,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N-N-(C1-6alkil^karbamoil, C1-6alkilS(O)a, pri čemu a jeste 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N-,N-(C1-6alkil)2Sulfamoil, C1-6 alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil-N-(C1-6alkil)amino, karbociklil-R35- ili heterociklil-R3 -; pri čemu R2 i R nezavisno jedan od drugoga mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku jednim ili više R ; i pri čemu ako pomenuti heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan grupom koja se bira od R24; R27, R28, R35, R36, R37 i R38 se nezavisno biraju između direktne veze, -O-, -N(R29)-, -C(0)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(0)s-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- ili -N(R33)SO2-; pri čemu se R29, R30, R31, R32 i R33 nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil i s je 0-2; R23 se bira između halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-A1-6etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mezil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil,N-metil-N-etilsulfamoil ili fenil; i R24 se bira između Ci^alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alki)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano uzahtevu 1, naznačeno time, stoje R1 C1-6alkil, C1-6alkoksi i ciklopropil.  
3.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, stoje R2 vodonik.    
4.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što X3 ili X4 jeste =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 se nezavisno biraju između =CR8-, =CR9- i =CR10-.  
5.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-4, naznačeno time, stoje R3 vodonik.    
6.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-5, naznačeno time, što se R4 i R34 nezavisno biraju između vodonika ili C1-6alkil; pri čemu R4 i R34 mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R12; pri čemu se R12 bira od hidroksi
7.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-6, naznačeno time, što je A direktna veza.
8.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-7, naznačeno time, što prsten C jeste fenil, piridil ili pirimidinil.
9.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-8, naznačeno time, što se R5 bira između halo, C1-6alkanoilamino, C1-6alkilsulfonilamino ili karbociklil-R -; pri čemu je RC(O)N(R31)-; gde je R31 vodonik.
10. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-9, naznačeno time, što n jeste 1 ili 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite.
11. Jedinjenje formule (I) kako je zahtevano u zahtevu 1:   naznačeno time, što R1 je metil, t-butil, izopropoksi ili ciklopropil; R je vodonik; X3 ili X4 je =N-, X1 i X2 i drugi od X3 i X4 nezavisno se biraju između =CR8-, =CR9- i =CR10-, R3 je vodonik; R4 i R34 se nezavisno biraju između vodonika, metil ili hidroksimetil; A je direktna veza; Prsten C je fenil, pirid-2-il, pirid-3-il ili pirimidin-2-il; R5 se bira između fluoro, acetilamino, mezilamino ili ciklopropilkarbonilamino; n je 1 ili 2; pri čemu vrednosti R5 mogu biti iste ili različite; R8, R9 i R10 se nezavisno biraju između vodonika, fluoro i cijano; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.    
12. Jedinjenje formule (I) kako je zahtevano u zahtevu 1    naznačeno time, što se bira između: (S)-6-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(5-fluoropiridm-2-il)etilamino)nikotinonitril; (S)-5-fluoro-2-(l-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril; 6-[(5-ciklopropil-17H-pirazol-3-il)amino]-2-{[(15)-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil] amino} -5 -fluoronikotinonitril; (S)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril; (S)-6-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino)nikotinonitril; (R)-6-(5-ciklopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)-2- hidroksietilamino)nikotinonitril; ili (R)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13.       Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time, što je to (5)-5-fluoro-2-(l-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-izopropoksi-lH-pirazol-3-ilamino)nikotinonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14.       Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtevano u zahtevu 1, naznačen time, što postupak uključuje:   gde je Pg protektivna grupa azota; sajedinjenjem formule (III):   Postupak a) reakcija jedinjenja formule (II): gde je L dislocirajuća grupa; Postupak b) za jedinjenja formule (I) gde je R4 hidroksimetil i R34 je vodonik; reakcija jedinjenja formule (II) sa epoksidom formule (IV):     Postupak c) reakcija jedinjenja formule (V):   sa hidrazinom; Postupak d) reakcijajedinjenja formule (VI):   gde je L dislocirajuća grupa; sa aminom formule (VII):     Proces e) reakcija jedinjenja formule (VIII):     gde je L dislocirajuća grupa; sa aminom formule (IX):   Postupakfi reakcija amina formule (X):   sa jedinjenjem formule (XI):   gde je L dislocirajuća grupa; i zatim ako je potrebno: i) konvertovanje jedinjenja formula (I) u drugo jedinjenje formule (I); ii) uklanjanje svih protektivnih grupa; iii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
15.       Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-13, naznačeno time, što se koristi kao lek.
16.       Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-13, naznačena time, što se koristi za izradu leka koji se upotrebljava za inhibiciju aktivnosti Trk.
17.       Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-13, naznačena time, što se koristi za izradu leka koji se upotrebljava za lečenje ili profilaksu kancera.
18.       Upotreba prema zahtevu 17, naznačena time, što se kancer bira između kongenitalnog flbrosarkoma, mezoblastičnog nefroma, mezotelioma, akutne mijeloblastne leukemije, akutne limfocitne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma, kancera ezofagusa, mijeloma, hepatocelularnog, pankreasnog i cervikalnog kancera, Ewing-ovog sarkoma, neuroblastoma, Kaposi-jevog sarkoma, kancera ovarijuma, kancera dojke uključujući sekretorni kancer dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate uključujući kancer prostate koji ne reaguje na hormone, kancera mokraćne bešike, melanoma, kancera pluća - kancera pluća ne-malih ćelija (NSCLC) i kancera pluća malih ćelija (SCLC), kancera želuca, kancera glave i vrata, kancera bubrega, limfoma, kancera tiroidee uključujući papilarni kancer tiroidee, mezotelioma i leukemije.
19.       Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-13, naznačena time, što se koristi u izradi lekova koji se upotrebljavaju da bi se proizveo antiproliferativni efekat.
MEP-2011-563A 2005-02-04 2006-02-01 Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze ME02645B (me)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65005305P 2005-02-04 2005-02-04
US65332905P 2005-02-16 2005-02-16
US72163305P 2005-09-29 2005-09-29
EP06701619A EP1846394B1 (en) 2005-02-04 2006-02-01 Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
PCT/GB2006/000334 WO2006082392A1 (en) 2005-02-04 2006-02-01 Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02645B true ME02645B (me) 2012-04-30

Family

ID=36177856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-563A ME02645B (me) 2005-02-04 2006-02-01 Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8324252B2 (me)
EP (2) EP1846394B1 (me)
JP (1) JP5139084B2 (me)
KR (1) KR101302945B1 (me)
CN (1) CN101155800B (me)
AR (1) AR056184A1 (me)
AT (1) ATE530545T1 (me)
AU (1) AU2006210710B2 (me)
BR (1) BRPI0606793A8 (me)
CA (1) CA2595834C (me)
CY (2) CY1115078T1 (me)
DK (2) DK2383268T3 (me)
ES (2) ES2555063T3 (me)
HR (1) HRP20110962T1 (me)
HU (1) HUE025671T2 (me)
IL (1) IL184674A (me)
ME (1) ME02645B (me)
MX (1) MX2007009437A (me)
MY (1) MY149512A (me)
NO (1) NO341112B1 (me)
NZ (1) NZ561145A (me)
PL (2) PL2383268T3 (me)
PT (2) PT1846394E (me)
RS (1) RS52061B (me)
SA (1) SA06270007B1 (me)
SI (2) SI1846394T1 (me)
TW (1) TWI370127B (me)
UY (1) UY29360A1 (me)
WO (1) WO2006082392A1 (me)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2666769A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenyl propionamides as androgen receptor modulators
WO2008053812A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
UY32055A (es) * 2008-08-19 2010-03-26 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la 5-Halo-N2-[sustituido](1-metil-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2,-diamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, procesos de preparación, composiciones y aplicaciones.
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
AU2011272198B2 (en) * 2010-06-30 2016-09-22 Fujifilm Corporation Novel nicotinamide derivatives or salts thereof
UY33517A (es) 2010-07-19 2012-02-29 Astrazeneca Ab Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?.
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
ES2661444T3 (es) * 2011-12-28 2018-04-02 Fujifilm Corporation Nuevo derivado de nicotinamida o sal del mismo
JP6120941B2 (ja) 2012-03-16 2017-04-26 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
WO2014071134A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
SMT202200285T1 (it) 2014-08-11 2022-09-14 Acerta Pharma Bv Combinazioni terapeutiche di un inibitore di btk, un inibitore di pd-1 e/o un inibitore di pd-l1
KR102034202B1 (ko) 2014-12-23 2019-10-18 에스엠에이 세라퓨틱스 아이엔씨. 3,5-디아미노피라졸 키나제 억제제
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
US12410191B2 (en) 2019-05-21 2025-09-09 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Macrolide derivatives, preparation method and application thereof
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
AU719327B2 (en) 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
CN1390215A (zh) 1999-09-10 2003-01-08 麦克公司 酪氨酸激酶抑制剂
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
JP2003532635A (ja) 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP1317446A1 (en) 2000-09-01 2003-06-11 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
WO2002020479A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
WO2002068415A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60117605T2 (de) 2000-12-21 2006-12-07 Bristol-Myers Squibb Co. Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
WO2003027111A1 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
HRP20130602T1 (en) 2003-07-30 2013-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US20090227648A1 (en) 2004-04-21 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
CA2580838A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2008525422A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006215394B2 (en) 2005-02-16 2009-10-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008540335A (ja) 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
US7928126B2 (en) 2005-04-28 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
JP2008540391A (ja) 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP2009541480A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なピリミジン誘導体
TW200826937A (en) 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
TW200823196A (en) 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
PT2383268E (pt) 2015-12-21
JP2008528664A (ja) 2008-07-31
RS52061B (sr) 2012-04-30
MX2007009437A (es) 2007-08-16
CY1119077T1 (el) 2018-01-10
AR056184A1 (es) 2007-09-26
DK1846394T3 (da) 2012-01-16
US20080139561A1 (en) 2008-06-12
HK1163677A1 (en) 2012-09-14
SI1846394T1 (sl) 2012-06-29
EP1846394A1 (en) 2007-10-24
BRPI0606793A2 (pt) 2009-12-01
HUE025671T2 (en) 2016-04-28
CN101155800B (zh) 2012-05-23
EP2383268B1 (en) 2015-09-02
CY1115078T1 (el) 2016-12-14
DK2383268T3 (en) 2015-09-14
SI2383268T1 (sl) 2016-02-29
IL184674A0 (en) 2007-12-03
IL184674A (en) 2012-07-31
EP1846394B1 (en) 2011-10-26
HK1114374A1 (en) 2008-10-31
MY149512A (en) 2013-09-13
WO2006082392A1 (en) 2006-08-10
JP5139084B2 (ja) 2013-02-06
PL1846394T3 (pl) 2012-04-30
UY29360A1 (es) 2006-10-02
US8835465B2 (en) 2014-09-16
AU2006210710B2 (en) 2009-12-10
KR20070107107A (ko) 2007-11-06
ES2375735T3 (es) 2012-03-05
CA2595834A1 (en) 2006-08-10
SA06270007B1 (ar) 2010-11-22
CA2595834C (en) 2013-04-30
HRP20110962T1 (hr) 2012-01-31
EP2383268A1 (en) 2011-11-02
ES2555063T3 (es) 2015-12-28
AU2006210710A1 (en) 2006-08-10
NO20073791L (no) 2007-08-30
US8324252B2 (en) 2012-12-04
KR101302945B1 (ko) 2013-09-06
US20130090358A1 (en) 2013-04-11
NO341112B1 (no) 2017-08-28
TWI370127B (en) 2012-08-11
ATE530545T1 (de) 2011-11-15
PT1846394E (pt) 2012-01-05
BRPI0606793A8 (pt) 2018-03-13
NZ561145A (en) 2011-02-25
CN101155800A (zh) 2008-04-02
PL2383268T3 (pl) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME02645B (me) Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze
ES2347172T3 (es) Compuestos quimicos.
ES2308731T3 (es) Compuestos quimicos.
MX2007014328A (es) Compuestos quimicos.
BRPI0618011A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
CA2853367A1 (en) New naphthyridine derivative compounds
JP2008540391A (ja) ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
CN101119996A (zh) 化学化合物
WO2002002550A1 (en) Novel pyrazinone derivatives
JP2007533717A (ja) 化合物
CN101119988B (zh) 化学化合物
CN101346371B (zh) 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物
CN101238116A (zh) 用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物
HK1114374B (en) Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors