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ES2308731T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents

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ES2308731T3
ES2308731T3 ES06709750T ES06709750T ES2308731T3 ES 2308731 T3 ES2308731 T3 ES 2308731T3 ES 06709750 T ES06709750 T ES 06709750T ES 06709750 T ES06709750 T ES 06709750T ES 2308731 T3 ES2308731 T3 ES 2308731T3
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ES
Spain
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alkyl
formula
cancer
compound
carbamoyl
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ES06709750T
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Michelle AstraZeneca R & D Boston LAMB
Peter Array BioPharma Inc MOHR
Bin Array BioPharma Inc WANG
Tao AstraZeneca R & D Boston WANG
Dingwei AstraZeneca R & D Boston YU
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en el que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, alcoxi C1 - 6, alcanoílo C1 - 6, alcanoiloxi C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-(alquil C1 - 6)2amino, alcanoilamino C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)carbamoílo, N,N-( alquilo C1 - 6)2carbamoílo, [alquilo C1 - 6]S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 6)2sulfamoílo, [alquil C1 - 6]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R 1 y R 2 independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R 8 y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionados de R 9 ; X 1 , X 2 y X 3 son independientemente =N- o =CR 10 -; R 3 y R 10 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, alcoxi C1 - 6, alcanoílo C1 - 6, alcanoiloxi C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-(alquil C1 - 6)2amino, alcanoilamino C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)carbamoílo, N,N-( alquil C1 - 6)2carbamoílo, [alquil C1 - 6]S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 6)2sulfamoílo, [alquil C1 - 6]sulfonilamino, carbociclil-R 11 - o heterociclil-R 12 -; en el que R 3 y R 10 independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R 13 y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R 14 ; R 4 es...

Description

Compuestos químicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere al uso de estos derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento y prevención de tumores malignos.
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Antecedentes de la invención
Los receptores de tirosina cinasas (los RTK, por sus siglas en inglés) son una subfamilia de proteínas cinasa que juegan un papel crítico en la señalización celular y están implicadas en una serie de procesos relacionados con el cáncer incluyendo: proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad, se han identificado hasta 100 RTK diferentes, incluyendo cinasas relacionadas con la tropomiosina (las Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad activados por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de los receptores Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT hay: (i) factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) que activa TrkA, (ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (unión de ligando), una región transmembrana y un dominio intracelular (incluyendo domino de cinasa). En la unión del ligando, la cinasa cataliza la auto-fosforilación y hace funcionar rutas de transducción de la señal corriente abajo.
Las Trk se expresan extensamente en el tejido neuronal durante su desarrollo, en que las Trk son críticas para el mantenimiento y la supervivencia de estas células. Un papel post-embriónico para el eje Trk/neurotrofina (o ruta), sin embargo, sigue estando en duda. Hay informes que muestran que las Trk juegan un papel importante tanto en el desarrollo como en la función del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2.001, 11, 272-280).
En la pasada década, se publicó un considerable número de documentación bibliográfica relacionando la señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, mientras las Trk se expresan a bajos niveles fuera del sistema nervioso en el adulto, la expresión de las Trk aumenta en tumores malignos de próstata en una fase avanzada. Tanto el tejido de la próstata normal como los tumores de próstata dependientes de los andrógenos expresan bajos niveles de Trk A y niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de los receptores Trk así como sus ligandos de origen similar están sobreregulados en el cáncer de próstata independiente de los andrógenos, en fase avanzada. Hay pruebas adicionales de que estas células del cáncer de próstata en fase avanzada llegan a ser dependientes del eje Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por lo tanto, los inhibidores de Trk pueden proporcionar una clase de agentes inductores de apoptosis, específicos, para el cáncer de próstata independiente de los andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2.000, 45,I40-I48).
Además, bibliografía muy reciente muestra también que la sobreexpresión, activación, multiplicación y/o mutación de las Trk, están asociadas al carcinoma de mama secretora (Cancer Cell, 2.002, 2, 367-376), cáncer colorrectal (Bardelli et al Science, 2.003, 300, 949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2.003, 9, 2.248-2.259).
Hay pocos informes de inhibidores selectivos de la tirosina cinasa Trk. Cephalon describió CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1.999, 59, 2.395-2.341) y otros análogos de indolocarbazol (patente internacional WO0114380) como inhibidores de las Trk. Se demostró que CEP-701 y/o CEP751, cuando se combinan con ablación de andrógenos quirúrgica o químicamente inducida, ofrecían mejor eficacia en comparación con la monoterapia sola. GlaxoSmithKline describió ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de Trk A en las patentes internacionales WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco describió compuestos cíclicos condensados de pirazolilo como inhibidores de Trk (patente japonesa JP2003231687A).
Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals han descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, etc. en las patentes internacionales WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814 y AstraZeneca han descrito compuestos de pirazol como inhibidores contra el receptor de cinasa IGF-1 (patente internacional WO0348133).
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Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto de ese modo nuevos compuestos de pirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y son, de acuerdo con esto, útiles para su antiproliferación y/o actividad proapoptótica (tal como anti-cáncer) y en métodos de tratamiento del cuerpo humano o de un animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de pirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-proliferación y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como el hombre.
También de acuerdo con la presente invención los solicitantes proporcionan métodos para usar dichos compuestos de pirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de cáncer.
Se espera que las propiedades de los compuestos reivindicados en esta invención sean valiosos en el tratamiento de las condiciones patológicas asociadas con la proliferación celular, tales como los tumores malignos (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos.
Además, se espera que los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención, sean valiosos en el tratamiento o la profilaxis de los tumores malignos seleccionados de: fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides, mesotelioma y leucemia, en particular cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más en particular cáncer de próstata y más en particular cáncer de próstata resistente al tratamiento con
hormonas.
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Descripción detallada de la invención
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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1 
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en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{8} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{9};
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo-R^{11}- o heterociclil-R^{12}-; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{14};
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R^{15};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6},)_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{17};
A es un enlace directo o alquileno C_{1-2}; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo; en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{19};
R^{7} se selecciona de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
n es: 0, 1, 2 ó 3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclil-R^{22}- o heterociclil-R^{23}-; en el que R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{24} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{25};
R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; en el que R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{26};
R^{24} y R^{26} se seleccionan independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{24} y R^{26} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{27} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{28};
R^{11}, R^{12}, R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R^{29})-, -C(O)-, -N(R^{30})C(O)-, -C(O)N(R^{31})-, -S(O)_{s}-, -SO_{2}N(R^{32})- o -N(R^{33})SO_{2}-; en el que R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6},y s es 0-2;
R^{27} se selecciona de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo y
R^{28} se selecciona de: alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, [alquilo C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los valores particulares de los grupos variables contenidos en la fórmula (I) son como sigue. Dichos valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en la presente memoria o de ahora en adelante.
R^{1} se selecciona de: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carbociclilo.
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y ciclopropilo.
R^{2} es hidrógeno.
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carbociclilo.
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, isopropoxi y ciclopropilo.
X^{1} es =CR^{10}- y X^{2} y X^{3} se seleccionan independientemente de -N=.
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de =CR^{10}- y X^{3} es -N=.
X^{1} y X^{3} se seleccionan independientemente de =CR^{10}- y X^{2} es -N=.
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan independientemente de =CR^{10}-.
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan de -N=.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, metilo y metoxicarbonilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno y alquilo C_{1-6} en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13}; en el que
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, metilo e hidroximetilo.
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y alcanoilamino C_{1-6}.
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo y etoxicarbonilo; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y acetilamino.
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13}; en el que
R^{13} es hidroxi.
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo, acetilaminometilo, hidroximetilo y etoxicarbonilo.
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo, hidroximetilo y etoxicarbonilo.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo y alquilo C_{1-6}; en el que R^{10} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: amino y alcanoilamino C_{1-6}.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo y metilo; en el que R^{10} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: amino y acetilamino.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo y alcoxicarbonilo C_{1-6}.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y acetilaminometilo.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo y etoxicarbonilo.
R^{4} es hidrógeno.
R^{4} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R^{15}.
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16}; en el que
R^{16} es hidroxi.
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo; etilo o hidroximetilo.
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo o hidroximetilo.
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo o hidroximetilo.
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo o hidroximetilo.
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o hidroximetilo.
R^{6} es hidrógeno.
A es un enlace directo.
A es alquileno C_{1-2}; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18}.
A es un enlace directo o_{ }alquileno C_{1-2}; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18}; en el que
R^{18} es hidroxi.
A es un enlace directo o metileno; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18}; en el que
R^{18} es hidroxi.
A es un enlace directo, metileno o hidroximetileno.
El anillo C es heterociclilo; en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{19}.
El anillo C es carbociclilo.
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo.
El anillo C es: fenilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3-benzodioxolilo o 1H-indolilo.
El anillo C es: fenilo, piridilo, 1,3-benzodioxolilo o 1H-indolilo.
El anillo C es: fenilo, pirid-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 1H-indol-3-ilo.
El anillo C es: fenilo, pirid-2-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 1H-indol-3-ilo.
El anillo C es fenilo.
El anillo C es piridilo.
El anillo C es pirid-2-ilo.
El anillo C es pirimidinilo.
El anillo C es pirimidin-2-ilo.
R^{7} se selecciona de: halo y alquilo C_{1-6}; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20}; en el que
R^{20} es halo.
R^{7} se selecciona de: fluoro y metilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20}; en el que
R^{20} es flúor
R^{7} es halo.
R^{7} es trifluorometilo y flúor
R^{7} es flúor
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes.
n es 0 ó 1.
n es 1.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman: 4-fluorofenilo, 5-fluoropirid-2-ilo o 5-fluoropirimidin-2-ilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman 4-fluorofenilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman 5-fluoropirid-2-ilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman 5-fluoropirimidin-2-ilo.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carbociclilo;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16};
A es un enlace directo o_{ }alquileno C_{1-2}; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
R^{7} se selecciona de: halo y alquilo C_{1-6}; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20};
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y alcanoilamino C_{1-6}.
R^{16} es hidroxi;
R^{18} es hidroxi;
R^{20} es halo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representó anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carbociclilo;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16};
A es un enlace directo;
El anillo C es carbociclilo;
R^{7} es halo;
n es 1;
R^{13} es hidroxi y
R^{16} es hidroxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporcionan un compuesto de fórmula (I) (como se representó anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo;
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y acetilaminometilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo o hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o hidroximetilo;
A es un enlace directo, metileno o hidroximetileno;
\newpage
El anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 1H-indol-3-ilo;
R^{7} es trifluorometilo y flúor;
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representó anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, metilo e hidroximetilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo o hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o hidroximetilo;
A es un enlace directo;
El anillo C es fenilo;
R^{7} es fluoro;
n es 1 y
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo y etoxicarbonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos de la invención uno cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invención se proporcionan los Ejemplos 1, 3, 8, 13, 21, 22, 23, 24, 27 o 43 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
En una realización adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la actividad de Trk.
En una realización adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo.
\newpage
En una realización adicional la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de Trk que comprende administrar a un huésped con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un huésped con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia); trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para uso en la inhibición de la actividad de Trk.
En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer.
En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
En una realización adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de la actividad Trk.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en producción de un efecto antiproliferativo.
En una realización en que la inhibición de la actividad de Trk se refiere a esto en particular, se refiere a la inhibición de la actividad de Trk A.
En otra realización en que la inhibición de la actividad de Trk se refiere a esto en particular, se refiere a la inhibición de la actividad de Trk B.
En el caso de que se haga referencia al tratamiento (o profilaxis) de cáncer, se hace referencia en particular al tratamiento (o profilaxis) de: fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides, mesotelioma, leucemia, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma maligno, fibrosarcoma incluyendo fibrosarcoma congénito y osteosarcoma. Más en particular se refiere a cáncer de próstata. Además, más en particular se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de mama. En otro aspecto, se refiere a cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas.
En otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que (en el que los grupos variables son a menos que se indique de otro modo, como se define en la fórmula (I)), comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que Pg es un grupo protector de nitrógeno; con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L es un grupo desplazable;
\newpage
Procedimiento b) para compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es hidroximetilo y R^{6} es hidrógeno; reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido de fórmula (IV):
4
Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I) en los que X^{1} es =CR^{10}-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
5
con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento d) para compuestos de fórmula (I) en los que X^{1} es =N-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
C del anillo L es un grupo desplazable y Pg es un grupo protector de nitrógeno; con una amina de fórmula (VIII):
8
y posteriormente, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
i)
eliminar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, son valores adecuados para L, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo, un cloro, bromo, grupo metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
Pg es un grupo protector de nitrógeno. Se describen valores adecuados para Pg en la presente memoria a continuación.
Las condiciones especificadas de reacción para las reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Se pueden hacer reaccionar compuestos de fórmula (II) y (III) juntos en reacciones de adición nucleófila clásicas, por ejemplo, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y un disolvente adecuado tal como DMF y a una temperatura en el intervalo de 25 a 100ºC.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula (II) de acuerdo con el Esquema 1:
Esquema I
9
Los compuestos de fórmula (III), (IIa), (IIb) y (IId) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen por la bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Procedimiento b) Se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (II) y (IV) juntos en condiciones de reacción de apertura del anillo de epóxido, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado tal como: LiClO_{4}, NaClO_{4}, Mg(ClO_{4})_{2} y un disolvente adecuado tal como CH_{3}CN y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Procedimiento c) Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V) y compuestos de fórmula (VI) juntos en un disolvente adecuado tal como etanol a la temperatura de reflujo. Se pueden preparar los compuestos (V) de acuerdo con el Esquema 2:
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Esquema 2
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Los compuestos de fórmula (Va), (Vb) y (VI) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen por la bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Procedimiento d) Se pueden hacer reaccionar juntos los compuestos de fórmula (V) y una disolución acuosa de NaNO_{2} en ácido acético acuoso.
Procedimiento e) Se pueden hacer reaccionar juntos los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) en las condiciones indicadas en el Procedimiento a).
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Se pueden preparar compuestos de la fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema 3:
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Esquema 3
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11 
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Los compuestos de la fórmula (VIII) son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Ciertos compuestos intermedios descritos en la presente memoria son novedosos como tales, se proporcionan como otra característica de la invención.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales o antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará que en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1.991). Por lo tanto, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo arilo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo arilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo arilo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o arilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o uno etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
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Definiciones
En esta solicitud la terminología "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas de la versión de cadena lineal sólo. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6} " y "alquilo C_{1-4} " incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente de la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente de la versión de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros radicales. La terminología "halo" se refiere a: flúor, cloro, bromo e iodo.
En el caso de que los sustituyentes opcionales se elijan de "uno o más" grupos se debe entender que esta definición incluye a todos los sustituyentes que se elijan de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se elijan de dos o más de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno unido, en el que un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y se puede oxidar un átomo de azufre del anillo para formar los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados de la terminología "heterociclilo" son: morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridin-N-óxido y quinolin-N-óxido. Otros ejemplos y valores adecuados de la terminología "heterociclilo" son: morfolino, piperazinilo y pirrolidinilo. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno unido, un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y se puede oxidar opcionalmente un átomo de azufre del anillo para formar los S-
óxidos.
Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)-. En particular "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para "carbociclilo" incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.
La terminología "C_{m-n}" o "grupo C_{m-n}" usada sola o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono.
La terminología "opcionalmente sustituido" se refiere a cualquier grupo, estructura o molécula que se sustituya y a las que no se sustituyan.
Un ejemplo de "alcanoiloxi C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-6} " incluyen: alcoxicarbonilo C_{1-4}, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y terc-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6} " incluyen alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcoxiimino C_{1-6}" incluyen alcoxiimino C_{1-4}, alcoxiimino C_{1-3}, metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Ejemplos de "alcanoilamino C_{1-6}" incluyen: formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "[alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen: [alquil C_{1-4}]sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alquiltio C_{1-6}" incluyen metiltio y etiltio. Ejemplos de "[alquil C_{1-6}]sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6} " incluyen alcanoílo C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen: di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son: vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6} " son: etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo" son: N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoílo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2} carbamoílo" son N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoílo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
"TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de un compuesto de la invención, que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con: metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Se debería señalar que los compuestos reivindicados en esta invención pueden existir en diferentes estructuras resonantes y así los compuestos reivindicados en la presente memoria incluyen todas las posibles estructuras resonantes, por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I).
También debe entenderse que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención incluye a todas esas formas solvatadas.
Formulaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía bucal, parenteral, sublingual, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, por vía sublingual, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía tópica, por vía intranasal, por vía intraperitoneal, por vía intratorácica, por vía intravenosa, por vía epidural, por vía intratecal, por vía intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
La dosis dependerá de la ruta de administración, la importancia de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se esté determinando el tratamiento individual y el nivel de la dosis como lo más apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de cáncer, es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, los síntomas del cáncer, para retardar la progresión del cáncer o para reducir en pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de
empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser o sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen: polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulado.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo está mezclado con el portador con las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactas con la forma y el tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo en la misma por agitación, por ejemplo. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño adecuado y se permite que se enfríe y solidifique.
Los portadores adecuados incluyen: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar sales con diversos ácidos y bases inorgánicas y orgánicas y dichas sales están también dentro del alcance de esta invención. Ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen: acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, sulfonato de 2-hidroxietilo, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, acetato de fenilo, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Las sales alcalinas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como: arginina, lisina, ornitina, etc. También, se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen nitrógeno, con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de: metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren sales fisiológicamente aceptables, no tóxicas, aunque también son útiles otras sales tales como en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en que sea insoluble la sal o en un disolvente tal como agua, que se elimine a vacío por liofilización o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico, adecuada.
Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica como una composición farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o se puede co-administrar (de manera simultánea o secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más enfermedades referidas en la presente memoria.
Se desea que la terminología composición incluya la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención se puede formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aerosoles nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión intravenosa) disoluciones acuosas u oleosas, estériles o suspensiones o emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar disoluciones en agua esteril o de agua y propilenglicol, de los compuestos activos, como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. También se pueden formular composiciones líquidas en disolución en disolución acuosa de polietilenglicol. Se pueden preparar disoluciones acuosas para administración oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes, adecuados, cuando se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas para uso oral por dispersión del componente activo finamente dividido, en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos para la técnica de la formulación
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una cápsula, sello o comprimido mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
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Combinaciones
El tratamiento anti-cáncer definido en la presente memoria se puede aplicar como único tratamiento o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, cuando se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como: adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno); reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, niloutamida y acetato de ciproterona); antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina); progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol); inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de los receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesilo transferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tales como:
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839); N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y
6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)); por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a los objetivos enumerados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de terapia genética, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (terapia de profármacos de enzimas dirigidas por genes) tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos;
(ix)
propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas que usan células inmunitarias transinfectadas tales como células dendríticas transinfectadas con citocina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas con citocina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos y
(x)
otros tratamientos incluyendo: dexametasona, inhibidores de proteasoma (incluyendo bortezomib), isotretinoina (ácido 13-cis retinoico), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inhibidores de cinasa de Cephalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti-NGF, tratamiento de radiación diana con 131I-metaiodobencilguanidina (131I-MIBG), tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-G(D2) con o sin factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) siguiendo a quimioterapia.
Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de asociación emplean los compuestos de esta invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del intervalo de administración descrito anteriormente en la presente memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración aprobado.
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Síntesis
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención pueden prepararse en una serie de formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención, se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones en los mismos, como apreciarán los expertos en la materia. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en la presente memoria se incorporan de ese modo en su totalidad por referencia.
Los compuestos novedosos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente memoria. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados a los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se van a efectuar. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento final, se elige que sean las condiciones clásicas para esa reacción, que se deberían reconocer fácilmente por un experto en la materia. Se entiende por un experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes, que sean compatibles con las condiciones de reacción, serán evidentes para un experto en la materia y deben usarse entonces métodos
alternativos.
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Ejemplos
La invención se describirá ahora además con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en que, a menos que se indique de otro modo:
(i)
las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizan a temperatura ambiente o temperatura normal, es decir, en un intervalo de 18-25ºC; las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida [600 - 3.999 Pa (4,5 - 30 mm de Hg)] con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv)
en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC o cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v)
los productos finales presentan espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones y/o datos del espectro de masas satisfactorios;
(vi)
los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo de los procedimientos diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii)
cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidos a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz en DMSO-d_{6} a menos que se indique de otra manera;
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados normales;
(ix)
la proporción de disolvente se da en las terminologías volumen: volumen (v/v). terminologías volumen (v/v).
(x)
se han usado las siguientes abreviaturas:
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol;
THF
tetrahidrofurano;
DIEA
diisopropiletilamina
MeOH
metanol y
DCM
diclorometano.
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Ejemplo 1
(2R)-2-[9-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-9H-purin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol
Se calentó una mezcla de (R)-2-[5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metilpirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 40; 0,3 g; 0,8 mmoles) y acetato de formamidina (0,2 g; 1,6 mmoles) en EtOH (8 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 12 horas. Se concentró después la reacción, se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Después se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título (0,11 g, 35%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 8,32 (s, 1H); 7,46-7,43 (m, 2H); 7,06-7,02 (m, 2H); 6,24 (s, 1H); 5,10-5,02 (m, 1H); 3,87-3,75 (m, 2H); 2,61 (s, 3H); 1,99-1,96 (m, 1H); 1,10-1,08 (m, 2H); 0,80-0,75 (m, 2H); MS: Calc.: 393; Encontrado: [M+H]^{+} 394.
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Ejemplos 2-8
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una amino-pirimidina adecuada por tratamiento con acetato de formamidina (o hidrocloruro de acetamidina para el Ejemplo 6).
12
13
Ejemplo 9
(2R)-2-[3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-3H-[1.2.3]triazolo[4.5-d]pirimidin-5-ilamino]-2-(4-fluorofenil) etanol
A una disolución de (R)-2-[5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metilpirimidin-2-ilamino]-2-(4-
fluorofenil)etanol (Método 40; 0,18 g; 0,47 mmoles) en ácido acético acuoso (5%, 3 ml) se añadió gota a gota la disolución acuosa de NaNO_{2} (0,032 g; 0,47 mmoles, 1 ml de H_{2}O) a 25ºC. Se permitió que la reacción se agitara durante unos 5 minutos adicionales, se trató con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 30 :1) para dar el compuesto del título (0,15 g, 81%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,46 -7,42 (m, 2H); 7,06-7,01 (m, 2H); 6,21 (s, 1H); 5,14-5,06 (m, 1H); 3,86-3,79 (m, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,03-2,01 (m, 1H); 1,11-1,08 (m, 2H); 0,83-0,79 (m, 2H); MS: Calc.: 394; Encontrado: [M+H]^{+} 395.
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Ejemplo 10
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-[1.2.3]triazolo[4.5-d]pirimidin-5-amina
A una disolución de (S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4,5-triamina (Método 8; 0,04 g; 0,1 mmoles) en ácido acético acuoso (5%, 3 ml) se añadió lentamente una disolución acuosa de NaNO_{2} (0,008 g; 0,1 mmoles, 1 ml de H_{2}O). Se permitió que la reacción se agitara durante unos 5 minutos adicionales, se trató con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 15 : 1) para dar el compuesto del título (0,015 g, 40%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 9,05 (s, 1H); 7,44 -7,41 (m, 2H); 7,03 -6,99 (m, 2H); 6,23 (s, 1H); 5,16 -5,07 (m, 1H); 2,03-2,00 (m, 1H); 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,11-1,09 (m, 2H); 0,85-0,80 (m, 2H). MS: Calc.: 364; Encontrado: [M+H]+ 365
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Ejemplo 11
9-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-9H-purin-6-carboxilato de etilo
Se calentó una mezcla de (S)-5-amino-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-carboxilato de etilo (Método 47; 0,6 g; 1,4 mmoles) y acetato de formamidina (0,32 g; 3,1 mmoles) en EtOH (20 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 12 horas. Se concentró después la reacción y se disolvió el residuo resultante en EtOAc (50 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Después se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título (0,058 g, 8%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 8,48 (s, 1H); 7,45 -7,41 (m, 2H); 7,03 -6,99 (m, 2H); 6,25 (s, 1H); 5,12 -5,03 (m, 1H); 4,50 (c, J=7,2 Hz, 2H); 2,00-1,96 (m, 1H); 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,10-1,08 (m, 2H); 0,81-0,74 (m, 2H). MS: Calc.: 435; Encontrado: [M+H]^{+} 436.
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Ejemplo 12
[9-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-9H-purin-6-il]metanol
Se enfrió a 0ºC una disolución de 9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-9H-purin-6-carboxilato de etilo (Ejemplo 11; 0,03 g, 0,069 mmoles) en THF (3 ml). A la que se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF; 0,076 ml; 1,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos, momento en que se añadió sulfato de sodio decahidratado hasta que cesó el burbujeo. Después se filtró la reacción por un tapón de celite, se lavó con THF (3 x 30 ml) y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 15 : 1) para dar el compuesto del título (0,09 g, 33%). RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,27 (s, 1H); 7,39-7,36 (m, 2H); 7,03-6,98 (m, 2H); 6,32 (s, 1H); 5,65-5,64 (m, 1H); 5,10 -5,07 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 3,87 -3,85 (m, 1H); 1,93-1,88 
\hbox{(m,
1H); 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,08-1,06 (m, 2H); 
0,81-0,77 (m, 2H).  MS: Calc.: 393; Encontrado:
[M+H] ^{+}  394.}
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Ejemplo 13
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina
Una mezcla de (S)-N^{2}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2,3,6-triamina (Método 48; 0,240 g; 0,68 mmoles) y acetato de formamidina (0,113 g; 1,09 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 3) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,144 g, 58%). RMN (400 MHz) 12,57 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,26 (s, 1H); 4,99 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,45 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,04 (m, 2H); 0,78 -0,69 (m, 2H). MS: Calc.: 362; Encontrado: [M+H]+363.
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Ejemplos 14-26
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 13, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una amino-piridina adecuada seguido por tratamiento con acetato de formamidina.
14
15
16 
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Ejemplo 27
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
Una mezcla de (S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina (Método 62; 0,395 g; 1,12 mmoles) y acetato de formamidina (0,234 g; 2,25 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,205 g, 50%). RMN (400 MHz) 12,65 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 6,08 (s, 1H); 4,51 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m 2H). MS: Calc.: 361; Encontrado: [M+H]^{+} 362
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Ejemplos 28-32
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 27, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de formamidina.
17 
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Ejemplo 33
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
Una mezcla de (S)-5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]benzonitrilo
(Método 69; 3,85 g; 10,2 mmoles) y acetato de formamidina (2,13 g; 20,5 mmoles) en EtOH (50 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo, durante 2 h. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc : MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (3,23 g, 82%). RMN (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 4,63 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,76 (m 2H). MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+387.
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Ejemplo 34
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Se disolvió 1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 33; 0,30 g; 0,77 mmoles) en MeOH (10 ml), seguido por adición de disolución acuosa de KOH al 25% (0,87 ml; 3,88 moles) y 15 gotas de disolución de H_{2}O_{2} al 30%. La reacción se calentó a 75ºC, durante 48 horas. Después de enfriar, se diluyó la reacción con H_{2}O (5 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,137 g, 44%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz) 12,70 (s, 1H); 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,03 (a, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,24 (a, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 4,57 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,74 (m, 2H). MS: Calc.: 404; Encontrado: [M+H]+ 405.
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Ejemplo 35
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 33, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de formamidina.
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18 
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Ejemplo 36
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
Se calentó una mezcla de (S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina (Método 71; 0,370 g; 1,00 mmol) y acetato de formamidina (0,209 g; 2,00 mmoles) en EtOH (10 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 1 hora. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,125 g, 33%). RMN (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,09 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,19 (s, 1H); 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,65 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,01 (m, 2H); 0,77 (m, 2H). MS: Calc.: 379; Encontrado: [M+H]^{+} 380.
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Ejemplo 37
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 36, se sintetizó el compuesto siguiente a partir de un aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de formamidina.
19 
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Ejemplo 38
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
Se calentó una mezcla de (S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina (Método 73; 0,302 g; 0,816 mmoles) y acetato de formamidina (0,170 g; 1,63 mmoles) en EtOH (10 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 1 h. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,170 g, 55%). RMN (400 MHz) 12,69 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,39 (d, J= 12,0 Hz, 1H); 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,90 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 4,56 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 379; Encontrado: [M+H]^{+} 380.
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Ejemplo 39
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 38, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de formamidina.
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Ejemplo 40
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-1H-imidazo[4.5-c]piridin-6-amina
Se calentó una mezcla de (S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,4,5-triamina
(Método 88, 0,15 g; 0,43 mmoles) y acetato de formamidina (0,089 g; 0,85 mmoles) en EtOH (5 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 40 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,092 g, 60%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,89 (d, J=2,8 Hz, 1H); 6,26 (d, J=1,6 Hz, 1H); 5,00 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 362; Encontrado: [M+H]^{+} 363.
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Ejemplo 41
(2R)-2-(1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-imidazo[4.5-c]piridin-6-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Se calentó una mezcla de (R)-2-(5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 93; 0,14 g; 0,38 mmoles) y acetato de formamidina (0,079 g; 0,76 mmoles) en EtOH (5 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,22 g, 32%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,76 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,92 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,02 (m, 2H); 0,77 (m 2H). MS: Calc.: 378; Encontrado: [M+H]^{+} 379.
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Ejemplo 42
6-(Aminometil)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
A 1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 33; 1,25 g; 3,2 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (0,69 g; 0,65 mmoles) en MeOH (40 ml), se añadieron 15 gotas de HCI conc. La reacción se cargó con 310 kPa (45 psi) de hidrógeno y se agitó durante 30 horas. Se eliminó el disolvente. Se disolvió el residuo en EtOAc (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de columna en fase inversa (CH_{3}CN al 5-50% en H_{2}O) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,81 g, 61%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,65 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,46 (m, 2H);7,36 (s, 1H); 7,11 (m, 2H); 6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 2,07-1,91 (m, 3H); 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,01 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 390; Encontrado: [M+H]^{+} 391.
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Ejemplo 43
N-((1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzol[d]imidazol-5-il)metil)acetamida
Se cargó un matraz con 6-(aminometil)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3H-benzo[d]
imidazol-5-amina (Ejemplo 42; 0,10 g; 0,256 mmoles) y ácido acético se cargó resina TFP (1,0 mmol/g de carga; 0,256 g; 0,256 mmoles) en mezcla de THF-DCM (1 : 1, 3 ml) a 0ºC. Se agitó vigorosamente la disolución resultante, a 0ºC, durante 1 hora y se filtró por un tubo de Jones. La resina resultante se lavó con una disolución de THF-DCM (1 : 1,3 x 5 ml). Después de eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,083 g, 75%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,65 (s, 1H); 8,50 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,11 (m, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,96 (s, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 1, 93 (m, 1H); 1,93 (s, 3h);1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 432; Encontrado: [M+H]^{+} 433.
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Ejemplo 44
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo
Se calentó la mezcla de (S)-2-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzonitrilo (Método 96; 3,95 g; 10 mmoles) y acetato de formamidina (2,2 g; 21 mmoles) en EtOH (50 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 36 horas. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y EtOAc (80 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (1,05 g, 26%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,80 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,00 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 6,75 (d, J= 6,8 Hz, 1H); 6,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 4,58 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,75 (m, 2H). MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+ 387.
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Ejemplo 45
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
Se calentó la mezcla de (S)-2-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzamida (Método 100; 3,95 g; 10 mmoles) y acetato de formamidina (2,2 g; 21 mmoles) en EtOH (50 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 36 horas. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y EtOAc (80 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,45 g, 11%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 9,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,09 (m, 3H); 6,59 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 6,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 4,54 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,43 (d, J= 6,4 Hz, 3H); 1,02 (m, H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 404; Encontrado: [M+H]^{+} 405.
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Ejemplo 46
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4,6-difluoro-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
Se calentó una mezcla de (S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-N^{1}-(1-(4-fluorofenil)etil)benceno-1,3,4-triamina (Método 101; 0,278 g; 0,718 mmoles) y acetato de formamidina (0,149 g; 1,44 mmoles) en EtOH (10 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 1 hora. Se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (Hex- EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como sólido blanco ligeramente oscurecido (0,120 g, 42%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,83 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,31 (d, J=11,2 Hz, 1H); 7,06 (t, J=8,8 Hz, 2H); 6,15 (s, 1H); 5,15 (d, J=10,4 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1.,6 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,00 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 397; Encontrado: [M+H]^{+} 398.
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Ejemplo 47
(2R)-2-(3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4,6-difluoro-3H-benzo[d]imidazol-5-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Se calentó una mezcla de (R)-2-(4-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-fluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 104; 0,230 g; 0,57 mmoles) y acetato de formamidina (0,119 g; 1,14 mmoles) en EtOH (10 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 1 hora. Se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (Hex- EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como sólido blanco ligeramente oscurecido (0,070 g, 30%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,83 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,07 (t, J=8,8 Hz, 2H); 6,14 (s, 1H); 5,14 (d, J=9,6 Hz, 1H); 4,97 (t, J=5,6 Hz, 1H); 4,62 (m, 1H); 3,64 -3,74 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,00 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 413; Encontrado: [M+H]^{+} 414.
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Ejemplo 48
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina
Se calentó una mezcla de 6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 77, 70 mg, 0,25 mmoles), piperonilamina (54 mg, 0,36 mmoles), NaHCO_{3} saturado (0,5 ml) y 1,4-dioxano anhidro (0,5 ml), a 100ºC, durante 3 horas. Se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporaron los disolventes en un Genevac. Se trató el residuo resultante con polvo de cinc (195 mg; 2,98 mmoles), ácido fórmico (140 \mul; 3,71 mmoles) y 1,4-dioxano (0,5 ml) y se volvió a calentar la mezcla resultante a 100ºC. Después de 4 horas de calentamiento, se permitió que la reacción se enfriara y se evaporaron los componentes volátiles usando un Genevac. Se trató la mezcla de reacción concentrada con MeOH (1 ml), DCM (1 ml) y Na_{2}CO_{3} (125 mg). Se permitió que esta mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 45 minutos, momento en que se cargó la mezcla completa en la parte de arriba de una columna corta de gel de sílice (\sim3 cm de largo x 1,5 cm de diámetro). La columna se descargó con MeOH (\sim15 ml) y se concentró el eluyente en un Genevac. Se obtuvo el compuesto del título del residuo por cristalización de CHCl_{3}/MeOH (7,2 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz) 0,65-0,76 (m, 2H); 0,99 (m, 2H); 1,96 (m, 1H); 4,41 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,52 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 12,60 (m, 1H). MS: Calc.: 374; Encontrado: [M+H]^{+} 375
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Ejemplos 49-54
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 48, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una piridina adecuada.
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Preparación de materiales de partida
Método 1
(R)-2-[4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metil-5-nitropirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol
Se calentó una disolución de 2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-5-nitropirimidin-4-amina (Método 75; 1,0 g; 3,4 mmoles); DIEA (0,57 g; 4,4 mmoles) y (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,58 g; 3,7 mmoles) en n-BuOH (15 ml), a 60ºC, durante 2 horas. Después se enfrió la reacción a 25ºC, se concentró y se trató con hexano. Se recogió el sólido resultante por filtración para dar el compuesto del título (1,3 g, 93%). MS: Calc.: 413; Encontrado: [M+H]^{+} 414.
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Métodos 2-7
Siguiendo un procedimiento similar al Método 1, se sintetizaron los siguientes compuestos de 2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina (Método 76) o 2-cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina (Método 87) y la amina apropiada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
23 
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Método 8
(S)-N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4.5-triamina
A una suspensión de (S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropirimidin-2,4-diamina (Método 9; 0,8 g; 2,0 mmoles) y polvo de cinc (0,7 g; 10,0 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 50 ml) se añadió lentamente disolución saturada de NH_{4}Cl (10 ml), a 25ºC. Después de 3 horas, se trató la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH_{4}OAc (40 ml) y se permitió que se agitara durante 30 minutos. Se filtró después la reacción por un tapón de celite con EtOAc (100 ml) y se extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,04 g, 5%). MS: Calc.: 353; Encontrado: [M+H]^{+}
354.
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Método 9
(S)-N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)eti]-5-nitropirimidin-2,4-diamina
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina (Método 76; 1,0 g; 3,6 mmoles), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,5 g; 3,6 mmoles) y DIEA (0,6 g; 4,6 mmoles) en n-BuOH (15 ml), a 25ºC, durante 1 hora y después se concentró. Se purificó el aceite resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del título (0,8 g, 60%). MS: Calc.: 383; Encontrado: [M+H]^{+} 384.
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Método 10
(S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una disolución de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo (Método 11; 1,0 g; 2,8 mmoles) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,43 g; 3,1 mmoles) en EtOH (20 ml), a 25ºC, durante 1 hora. Se concentró la reacción, se trató con agua (50 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó después el residuo por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del título (0,7 g, 53%). MS: Calc.: 455; Encontrado: [M+H]^{+} 456.
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Método 11
2-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo
A una disolución de THF (20 ml) de 2,6-dicloro-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo (1,0 g; 3,80 mmoles) se añadió lentamente la 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,48 g; 3,85 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC, durante 10 minutos, se trató con agua (50 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,2 g). MS: Calc.: 352; Encontrado: [M+H]^{+} 353.
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Método 12
(S)-N^{2}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil-3-nitropiridin-2,6-diamina
Se calentó una mezcla de 6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 77; 0,30 g; 1,07 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,23 g; 1,61 mmoles) y DIEA (0,23 ml; 1,34 mmoles) en n-BuOH (5 ml), en un tubo cerrado, a 165ºC, durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,41 g, 99%). RMN (400 MHz) 12,22 (s, 1H); 10,98 (s, 1H); 8,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 6,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 6,17 (s, 1H); 5,27 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,52 (d, J= 6,4 Hz, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,64 (m 2H). MS: Calc.: 382; Encontrado: [M+H]^{+} 383.
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Métodos 13-15
Siguiendo un procedimiento similar al Método 12, se sintetizaron los siguientes compuestos de 6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 77) y la amina apropiada.
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25 
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Método 16
(S)-3-Cloro-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropiridin-2,6-diamina
Se calentó una mezcla de 5,6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 79; 0,26 g; 0,83 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,17 g; 1,25 mmoles) y DIEA (0,22 ml; 1,25 mmoles) en n-BuOH (5 ml), en un tubo cerrado, a 165ºC, durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para dar (S)-3-cloro-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina como un sólido amarillo (0,34 g, 99%). RMN (400 MHz) 12,29 (s, 1H); 10,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 6,11 (s, 1H); 5,42 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,60 (d, J=7,2 Hz, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,61 (m, 2H). MS: Calc.: 416; Encontrado: [M+H]^{+}
417.
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Métodos 17-25
Siguiendo un procedimiento similar al Método 16, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir del material de partida y la amina, apropiados.
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27
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Método 26
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 82; 0,27 g; 1,03 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,72 g; 5,15 mmoles) y DIEA (0,27 ml; 1,54 mmoles) en n-BuOH (5 ml) en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 23 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,38 g, 97%). RMN (400 MHz) 12,25 (s, 1 H); 10,14 (s, 1H); 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 6,68 (s, 1H); 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,60 (a, 1H); 4,57 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,98 (m, 2H); 0,70 (m, 2H). MS: Calc.: 381; Encontrado: [M+H]^{+} 382.
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Métodos 27-31
Siguiendo un procedimiento similar al del Método 26, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida apropiados.
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30
31
Método 32
(S)-4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-nitrobenzonitrilo
Se calentó una mezcla de 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (Método 33; 3,0 g; 10,4 mmoles); (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (1,60 g; 11,5 mmoles) y DIEA (2,3 ml; 13,1 mmoles) en n-BuOH (20 ml) en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,1 g; 97%). RMN (400 MHz) 12,41 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 6,95 (s, 1H); 5,68 (s, 1H); 4,56 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 0,96 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 406; Encontrado: [M+H]^{+} 407.
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Método 33
4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo
A una disolución de 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrilo (Método 34; 5,0 g; 27 mmoles) y DIEA (5,4 ml, 31 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (3,2 g, 26 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,5 g, 74%). RMN (400 MHz) 12,54 (s, 1H); 10,13 (s, 1H); 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,10 (d, J= 13,6 Hz, 1H); 6,02 (s, 1H); 1,91 (m, 1H); 0,97 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 287; Encontrado: [M+H]^{+} 288.
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Método 34
2,4-Difluoro-5-nitrobenzonitrilo
Se añadió nitrato de potasio (16,4 g; 147,4 mmoles) a H_{2}SO_{4} concentrado (85 ml, 1.582 mmoles) a 0ºC, seguido la adición lenta de 2,4-difluorobenzonitrilo (11,0 g; 79,1 mmoles). Se agitó la suspensión a esta temperatura durante unas 4 h adicionales y se enfrió rápidamente con hielo/agua (800 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó para dar el compuesto del título (13,8 g, 95%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,48 (m, 1H); 7,24 (m, 1H).
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Método 35
Siguiendo un procedimiento similar al Método 32, se sintetizaron los siguientes compuestos de 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (Método 33) y la amina apropiada.
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32 
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Método 36
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 85; 0,400 g; 1,43 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,209 g; 1,50 mmoles y DIEA (0,373 ml; 2,14 mmoles), en n-BuOH (3 ml), en un tubo cerrado, a 160ºC, durante 8 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 4 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,40 g, 70%). RMN (400 MHz) 11,95 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 7,43 (t, J= 7,0 Hz, 2H); 7,25 (d, J= 6,4 Hz, 1H); 7,15 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,78 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,91 (m, 2H); 0,66 (m, 2H). MS: Calc.: 399; Encontrado: [M+H]^{+} 400.
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Método 37
Siguiendo un procedimiento similar al Método 36, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de 5-ciclopro-
pil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 85) y la amina apropiada.
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33 
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Método 38
(S)-N^{1}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-N^{3}-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-nitrobenceno-1,3-diamina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 86; 0,300 g; 1,07 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,164 g; 1,18 mmoles) y DIEA (0,280 ml; 1,61 mmoles), en n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado, a 160ºC, durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,360 g, 84%). RMN (400 MHz) 12,29 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 7,75 (d, J= 12,8 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,14 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,98 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 399; Encontrado: [M+H]^{+} 400.
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Método 39
Siguiendo un procedimiento similar al Método 38, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de 5-ciclopro-
pil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 86) y la amina apropiada.
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34 
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Método 40
(R)-2-[5-Amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metilpirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol
A una suspensión de (R)-2-[4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metil-5-nitropirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 1; 1,0 g; 2,4 mmoles) y polvo de cinc (0,79 g; 12,0 mmoles) en la mezcla de MeOH : THF (1 : 1, 70 ml) se añadió lentamente disolución saturada de NH_{4}Cl (10 ml). Después de 3 horas, se trató la reacción con disolución acuosa saturada de NH_{4}OAc (40 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. La reacción después se filtró por un tapón de celite con EtOAc (100 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó, se filtró y se concentró para dar (0,8 g, 90%). MS: Calc.: 383; Encontrado: [M+H]^{+}
384.
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Métodos 41-46
Siguiendo un procedimiento similar al Método 40, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una nitro-pirimidina adecuada.
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36 
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Método 47
(S)-5-Amino-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-carboxilato de etilo
A una suspensión de (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-nitropirimidin-4-carboxilato de etilo (Método 10; 0,7 g; 1,5 mmoles) y polvo de cinc (0,5 g; 7,7 mmoles) en EtOH : THF (1 : 1, 20 ml) se añadió lentamente disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (3 ml). Después de 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, a la que se añadió disolución saturada de NH_{4}OAc (10 ml). Se permitió que se agitara la mezcla resultante, durante 10 minutos, a 0ºC y después se filtró por un tapón de celite con EtOAc (100 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,60 g, 92%) que se usó sin purificación adicional.
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Método 48
(S)-N^{2}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2,3,6-triamina
A una suspensión de (S)-N^{2}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-nitropiridin-2,6-diamina (Método 12; 0,26 g; 0,68 mmoles) y polvo de cinc (0,223 g; 3,41 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1,12 ml) se añadió lentamente disolución saturada de cloruro de amonio (1,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 hora, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de cinc por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el compuesto del título para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Métodos 49-61
Siguiendo un procedimiento similar al Método 48, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una nitro-piridina adecuada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
38
39 
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Método 62
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
A una suspensión de (S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina (Método 26; 0,37 g; 0,97 mmoles) y polvo de cinc (0,317 g; 4,85 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (3,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 1 h, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: Calc.: 351; Encontrado: [M+H]+352.
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Métodos 63-68
Siguiendo un procedimiento similar al Método 62, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un nitrobenceno adecuado por reducción.
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40 
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Método 69
(S)-5-Amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]benzonitrilo
A una suspensión de (S)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil) etilamino]-5-nitrobenzonitrilo (Método 32; 4,10 g; 10,1 mmoles) y polvo de cinc (3,30 g; 50,4 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1,100 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 h, a la que se añadió disolución saturada de acetato de amonio (50 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el compuesto del título en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: Calc.: 376; Encontrado: [M+H]^{+} 377.
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Método 70
Siguiendo un procedimiento similar al Método 69, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un nitrobenceno adecuado.
41
Método 71
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
A una suspensión de (S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina (Método 36; 0,40 g; 1,00 mmol) y polvo de cinc (0,327 g; 5,00 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 10 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (4 ml). La mezcla se agitó a 25ºC, durante 2 horas, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el compuesto del título en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Método 72
Siguiendo un procedimiento similar al Método 71, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un nitrobenceno adecuado. Se usó directamente el compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
42
Método 73
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
A una suspensión de (S)-N^{1}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-N^{3}-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-nitrobenceno-1,3-diamina (Método 38; 0,33 g; 0,826 mmoles) y polvo de cinc (0,270 g; 4,13 mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 10 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (4 ml). La mezcla se agitó a 25ºC, durante 2 horas, a la que se añadió disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación del disolvente, se usó directamente el compuesto del título en la etapa siguiente sin purificación adicional.
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Método 74
Siguiendo un procedimiento similar al Método 73, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un nitrobenceno adecuado. Se usó directamente el compuesto en la etapa siguiente sin purificación adicional.
43
Método 75
2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-5-nitropirimidin-4-amina
Se añadió lentamente una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (1,8 g; 14,0 mmoles) en n-BuOH (25 ml), a la disolución de n-BuOH (60 ml) de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina (3,0 g; 14,0 mmoles) y DIEA (2,4 g; 19,0 mmoles). Después de 5 minutos, se diluyó la reacción con hexano (100 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración para dar el compuesto del título (4,1 g, 96%). MS: Calc.: 294; Encontrado: [M+H]^{+}
295.
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Método 76
2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina
A una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,0 g; 15 mmoles) y DIEA (2,4 g; 18,5 mmoles) en n-BuOH (30 ml) se añadió lentamente 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g; 16,2 mmoles) a 25ºC. Se agitó la disolución resultante, a 25ºC, durante 5 minutos y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (3,1 g). RMN (CDCl_{3}) 0,80 (m, 2H); 1,05 (m, 2H); 6,60 (s, 1H); 9,20 (s,1H); 9,70 (a s, 1H); 10,40 (a s, 1H).
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Método 77
6-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0,67 g; 3,2 mmoles) y DIEA (0,46 ml; 2,65 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,26 g; 2,12 mmoles) en EtOH (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 5 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,58 g, 98%). RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H); 10,20 (s, 1H); 8,54 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,39 (d, J= 1,6 Hz, 1H); 1,94 (m, 1H); 0,96 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 279; Encontrado: [M+H]^{+} 280.
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Método 78
Siguiendo un procedimiento similar al Método 77, se sintetizó el siguiente compuesto a partir de una nitropiridina haciéndola reaccionar con la amina apropiada.
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44 
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Método 79
5,6-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,62 g; 7,10 mmoles) y DIEA (1,24 ml; 7,1 mmoles) en THF (25 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,70 g; 5,68 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1,5 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,83 g, 47%). RMN (400 MHz) 12,39 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 8,77 (d, J= 1,2 Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); 1,95 (m, 1H); 0,96 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 313; Encontrado: [M+H]^{+}
314.
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Métodos 80-81
Siguiendo un procedimiento similar al Método 79, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina haciéndola reaccionar con la amina apropiada.
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45 
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Método 82
5-Ciclopropil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
A una disolución de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (1,76 g; 11,1 mmoles) y DIEA (1,93 ml; 11,1 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,91 g; 7,39 mmoles) en THF (5 ml) a 25ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 80ºC, durante 48 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : DCM : EtOAc = 2 : 1: 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,62 g, 32%). RMN (400 MHz) 12,37 (s, 1H); 9,83 (s, 1H); 8,25 (m, 1H); 7,98 (d, J = 11,2 Hz, 1 H); 6,75 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,96 (m, 2H); 0,72 (m,
2H).
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Métodos 83-84
Siguiendo un procedimiento similar al Método 82 se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno y la amina apropiada.
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47 
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Método 85
5-Ciclopropil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenilil)-1H-pirazol-3-amina
A una disolución de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (3,2 g, 18 mmoles) y DIEA (4,2 ml, 24 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g, 16 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 21 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 5 : 2). La recristalización de EtOAc (10 ml) y hexanos (\sim100 ml) dio el compuesto del título como cristales rojos (1,5 g, 33%). RMN (400 MHz) 11,90 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,08 (c, J= 8,7 Hz, 1H); 5,60 (s, 1H); 1,83 (m, 1H); 0,89 (m, 2H); 0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 280; Encontrado: [M+H]^{+} 281.
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Método 86
5-Ciclopropil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
A una disolución de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (3,0 g, 18 mmoles) y DIEA (4,2 ml, 24 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g, 16 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 20 h. Se calentó después a 40ºC, durante 40 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano :
EtOAc = 5:2). La recristalización de EtOAc (10 ml) y hexanos (\sim100 ml) dio el compuesto del título como cristales rojos (0,8 g, 18%). RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H); 9,79 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 5,93 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,93 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 280; Encontrado: [M+H]^{+} 281.
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Método 87
2-Cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina
A una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,41 g; 2,1 mmoles) y DIEA (0,31 ml; 1,8 mmoles) en THF (10 ml) se añadió 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0,20 g; 1,4 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC, durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (DCM : EtOAc = 2,5 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,19 g, 45%). MS: Calc.: 298; Encontrado: [M+H]^{+} 299.
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Método 88
(S)-N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,4.5-triamina
A una suspensión de (S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil) etil)-5-nitropiridin-2,4-diamina (Método 89; 0,15 g; 0,40 mmoles) y polvo de cinc (0,13 g; 2,0 mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 16 ml) se añadió lentamente disolución saturada de cloruro de amonio (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 hora, a la que se añadió disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación. MS: Calc.: 352; Encontrado: [M+H]^{+} 353.
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Método 89
(S)-N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,4-diamina
Una mezcla de 2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-4-amina (Método 90, 0,15 g; 0,54 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,093 g; 0,67 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,67 mmoles) en n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 180ºC, durante 32 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,168 g, 82%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,37 (s, 1H); 9,59 (a, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,20 (a, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 6,69 (a, 1H); 5,88 (a, 1H); 5,29 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 0,97 (m, 2H); 0,71 (m 2H). MS: Calc.: 382; Encontrado: [M+H]^{+} 383.
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Método 90
2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-4-amina
A una disolución de 2,4-dicloro-5-nitropiridina (Método 91; 0,42 g; 2,18 mmoles) y DIEA (0,46 ml; 2,61 mmoles) en THF (10 ml) se añadió a disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (0,31 g; 2,50 mmoles) en THF (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,54 g, 89%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,55 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 6,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 1,93 (m, 1H); 0,97 (m,2 H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 279; Encontrado: [M+H]^{+} 280.
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Método 91
2,4-Dicloro-5-nitropiridina
A 4-cloro-5-nitropiridin-2-amina (Método 92; 4,40 g; 21,0 mmoles) en HCl concentrado (70 ml) se añadió nitrito de sodio (4,36 g; 63,1 mmoles) en pequeñas porciones, a 0-5ºC. Después de 1 hora a 0-5ºC, se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 50 horas. Se añadió hielo (100 g) y se extrajo la mezcla con éter (2x50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano-DCM = 1 : 5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,47 g, 33%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 9,18 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).
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Método 92
4-Cloro-5-nitropiridin-2-amina
A 4-cloro-3-nitropiridina (10,0 g; 63,1 mmoles) en 500 ml de amonio líquido se añadió permanganato de potasio (19,9 g; 126,1 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura (-33ºC) durante 5 horas, después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la evaporación de amoníaco, se añadió agua (1 l). Se recogió el sólido formado por filtración y se lavó con agua (2 l). Se extrajo el sólido con DCM:EtOAc = 1:1 (5x500 ml). Se eliminó el disolvente y se recristalizó el sólido resultante de EtOAc (400 ml) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,4 g, 33%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 8,88 (s, 1H); 7,65 (a, 2H); 6,62 (s, 1H).
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Método 93
(R)-2-(5-Amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
A una suspensión de (R)-2-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 94; 0,14 g; 0,36 mmoles) y polvo de cinc (0,12 g; 1,78 mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 16 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: Calc.: 368; Encontrado: [M+H]^{+} 369.
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Método 94
(R)-2-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Una mezcla de 2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-4-amina (Método 90; 0,15 g; 0,54 mmoles), (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,10 g; 0,67 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,67 mmoles) en n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 195ºC, durante 52 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,15 g, 72%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,38 (s, 1H); 9,59 (a, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,16 (a, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 6,75 (a, 1H); 5,92 (a, 1H); 5,25 (a, 1H); 4,98 (m, 1H); 3,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,92 (m, 1H); 0,97 (m, 2H); 0,72 (m, 2H).MS: Calc.: 398; Encontrado: [M+H]^{+} 399.
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Método 95
6-Cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g; 5,3 mmoles) y DIEA (0,77 ml; 4,4 mmoles) en THF (20 ml) se añadió 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina (0,50 g; 3,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 3 días y 60ºC, durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,62 g, 59%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,25 y 11,66 (s, 1H); 10,46 y 10,13 (s, 1H); 8,56 (m, 1H); 7,11 y 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,08 y 5,97 (s, 1H); 4,70 y 4,48 (m, 1H); 1,32 y 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 6H). MS: Calc.: 297; Encontrado: [M+H]^{+} 298.
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Método 96
(S)-2-Amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzonitrilo
A una suspensión de (S)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-2-nitrobenzonitrilo (Método 97; 4,20 g; 10,0 mmoles) y polvo de cinc (3,40 g, 52 mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 100 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (50 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se usó directamente el producto bruto en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS: Calc.: 376; Encontrado: [M+H]^{+}377.
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Método 97
(S)-3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-2-nitro benzonitrilo
Una mezcla de 3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (Método 98; 3,50 g; 12,2 mmoles), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (1,87 g; 13,4 mmoles) y DIEA (2,6 ml; 14,6 mmoles) en n-BuOH (20 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,4 g, 89%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,38 (s, 1H); 10,12 (a, 1H); 8,07 (d, J= 6,4 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 6,89 (a, 1H); 6,77 (s, 1H); 5,63 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,45 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 0,97 (m, 2H); 0,70 (m 2H). MS: Calc.: 406; Encontrado: [M+H]^{+} 407.
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Método 98
3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo
A una disolución de 3,5-difluoro-2-nitrobenzonitrilo (Método 99; 5,8 g; 31,5 mmoles) y DIEA (5,5 ml; 31,5 mmoles) en THF (50 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (4,66 g; 37,8 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 20 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (DCM-EtOAc = 10 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,5 g, 61%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,43 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 8,22 (dd, J = 11,2 y 2,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 5,92 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,95 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 287; Encontrado: [M+H]^{+} 288.
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Método 99
3,5-Difluoro-2-nitrobenzonitrilo
Se añadió nitrato de potasio (6,56 g; 64,8 mmoles) a H_{2}SO_{4} concentrado (33,7 ml, 633 mmoles) a 0ºC, seguido la adición lenta de 3,5-difluorobenzonitrilo (4,4 g; 31,6 mmoles). Se agitó la suspensión a esta temperatura durante unas 3 h adicionales y se enfrió rápidamente con agua de hielo (500 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó para dar el compuesto del título (5,55 g, 95%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (m, 1H); 7,35 (m, 1H).
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Método 100
(S)-2-Amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzamida
A una suspensión de (S)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil) etilamino)-2-nitrobenzonitrilo (Método 97; 4,20 g; 10,0 mmoles) y polvo de cinc (3,40 g, 52 mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 100 ml) se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de amonio (50 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: Calc.: 394; Encontrado: [M+H]^{+} 395.
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Método 101
(S)-N^{3}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-N^{1}-(1-(4-fluorofenil)etil)benceno-1,3,4-triamina
Una disolución saturada de cloruro de amonio (4 ml) se añadió lentamente a una suspensión de (S)-N^{1}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-N^{3}-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-nitrobenceno-1,3-diamina (Método 102; 0,30 g; 0,719 mmoles) y polvo de cinc (0,235 g; 3,59 mmoles) en MeOH/THF (10 ml, 1:1). La mezcla se agitó a 25ºC, durante 2 horas. Se añadió disolución saturada de acetato de amonio (5 ml) se añadió y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se eliminó polvo de Zn por filtración y se lavó la torta con EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente, se usó directamente el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Método 102
(S)-N^{1}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-N^{3}-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-nitrobenceno-1,3-diamina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 103; 0,300 g; 1,01 mmoles) (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,154 g; 1,11 mmoles) y DIEA (0,263 ml; 1,51 mmoles) en n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado colocado en un baño de aceite fijado a 135ºC, durante 8 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (hexano-EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,30 g, 71%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 11,89 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,69 (d, J=13,6 Hz, 1H,); 7,35 (m, 2H); 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2H); 6,81 (d, 7,6 Hz, 1H,); 5,39 (s, 1H); 5,00 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,90 (m, 2H); 0,62 (m, 2H). MS: Calc.: 417; Encontrado: [M+H]^{+} 418.
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Método 103
5-Ciclopropil-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
A 1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenceno (3,0 g; 15,4 mmoles) y DIEA (3,7 ml; 21,0 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (1,7 g; 14,0 mmoles) en THF (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 4 : 1). Esto se recristalizó de Et_{2}O (20 ml) y hexanos (\sim150 ml) para dar el compuesto del título como cristales rojos (0,650 g, 16%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 11,84 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,06 (m, 1H); 5,57 (s, 1H); 1,82 (m, 1H); 0,89 (m, 2H); 0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 298; Encontrado: [M+H]^{+} 299.
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Método 104
(R)-2-(4-Amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Una disolución de cloruro de amonio saturado (4 ml) se añadió lentamente a una suspensión de (R)-2-(3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-difluoro-4-nitrofenilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 105; 0,250 g; 0,577 mmoles) y polvo de cinc (0,189 g; 2,88 mmoles) en MeOH/THF (10 ml, 1:1). La mezcla se agitó, a 25ºC, durante 5 minutos. Se añadió disolución saturada de acetato de amonio (5 ml) y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó la torta con EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente, se usó directamente el producto en la siguiente etapa sin purificación.
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Método 105
(R)-2-(3-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-difluoro-4-nitrofenilamino)-2-(4-fluoro fenil)etanol
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 103; 0,300 g; 1,01 mmoles), (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,172 g; 1,11 mmoles) y DIEA (0,263 ml; 1,51 mmoles) en n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado colocado en un baño de aceite fijado a 135ºC, durante 8 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,25 g, 57%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 11,88 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,70 (d, J=13,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,15 (t, J=8,8 Hz, 2H); 6,61 (b, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,07 (t, J=5,6 Hz, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,62-3,71 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 0,90 (m, 2H). MS: Calc.: 433; Encontrado: [M+H]^{+}
434.
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Utilidad
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer por inhibición de las tirosina cinasas, en particular las Trk y más en particular Trk A y B. Los métodos de tratamiento tienen como objeto la actividad de la tirosina cinasa, en particular la actividad de las Trk y más en particular la actividad de las Trk A y B, que está implicada en una serie de procesos relacionados con el cáncer. Así, se espera que los inhibidores de la tirosina cinasa, en particular las Trk y más en particular las Trk A y B, sean activas contra la enfermedad neoplásica tal como carcinoma de mama, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores tales como melanoma maligno, fibrosarcoma y osteosarcoma. También se espera que los inhibidores de la tirosina cinasa, en particular los inhibidores de Trk y más en particular los inhibidores de Trk A y B, sean útiles en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas incluyendo pero no limitándose a enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, neurológicas y
cardiovasculares.
Además, se espera que los compuestos de la invención tengan valor en el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos seleccionados con sobrereguladores de cinasas Trk activadas constitutivamente, incluyendo pero no limitándose a, reordenamientos oncogénicos que conducen a fusiones ETV6-TrkC, proteínas de fusiones TRP-TrcA, AML-ETO (t8;21), señalización autocrina o paracrina que conduce a niveles en suero elevados de NGF, BDNF, neurotropinas o tumores con Trk constitutivamente activos asociados a agresividad por enfermedad, crecimiento y proliferación de tumores o señalización de supervivencia.
Los compuestos de la presente invención han demostrado que inhiben a las tirosina cinasas, en particular las Trks y más en particular Trk A y B, cuando se determina por el ensayo de Trk A descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por esta invención también deberían ser útiles como patrones y reactivos en la determinación d de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir a las tirosina cinasas, en particular las Trks y más en particular Trk A y B. Estas se proporcionarían en estuches comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.
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Formato de Ensayo de Trk A
Se midió la actividad de la cinasa Trk A por su capacidad para fosforilar restos de tirosina sintéticos dentro de un substrato de polipéptidos genérico usando una tecnología PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA) de Ensayo de Proximidad Luminiscente Aumentada (Alphascreen).
Para medir la actividad de la cinasa Trk A, se expresó el dominio intracelular de una cinasa Trk A humana marcado-HIS (aminoácidos 442-796 de Trk A, Swiss-Prot Primary Accesion Number P04629) en células SF9 y se purificó usando cromatografía de columna de níquel clásica. Después de incubación de la cinasa con un substrato biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos, a temperatura ambiente, se detuvo la reacción de la cinasa por la adición de ácido etilendiaminotetraacético (AEDT) 30 mM. La reacción se realizó en placas de microtítulo de 384 pozos y se detectaron los productos de reacción con la adición de Perlas Donadoras recubiertas de estreptavidina y Perlas Receptoras recubiertas de anticuerpos específicos de fosfotirosina usando la Lectora de Placas EnVision Multilabel después de una incubación durante la noche, a temperatura ambiente.
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48 
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Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones IC_{50} (concentraciones para conseguir una inhibición del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01 \muM a 10 \muM).
Cuando se analizó en el ensayo in-vitro anterior, la actividad inhibidora de Trk de los siguientes ejemplos se midió a los siguientes IC_{50}.
50

Claims (23)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
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51 
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en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquilo C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{8} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionados de R^{9};
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclil-R^{11}- o heterociclil-R^{12}-; en el que R^{3} y R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{14};
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R^{15};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{17};
A es un enlace directo o alquileno C_{1-2;} en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo; en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionados de R^{19};
R^{7} se selecciona de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
n es: 0, 1, 2 ó 3; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} y se seleccionan independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclil-R^{22}- o heterociclil-R^{23}-; en el que R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{24} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{25};
R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; en el que R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{26};
R^{24} y R^{26} se seleccionan independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},_{ }alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{24} y R^{26} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{27} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{28};
R^{11}, R^{12}, R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R^{29})-, -C(O)-, -N(R^{30})C(O)-, -C(O)N(R^{31})-, -S(O)_{s}-, -SO_{2}N(R^{32})- o -N(R^{33})SO_{2}-; en el que R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6} y s es 0-2;
R^{27} se selecciona de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoilo y
R^{28} se selecciona de: alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona de: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carbociclilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de, la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo C_{1-6;} en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13} y R^{13} es hidroxi.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{4} es hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16}; en el que R^{16} es hidroxi.
\newpage
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que A es un enlace directo o alquileno C_{1-2}; en el que dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R^{18}; en el que R^{18} es hidroxi.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que El anillo C es: fenilo, piridilo, 1,3-benzodioxolilo o 1H-indolilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{7} se selecciona de halo y alquilo C_{1-6}; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20}; en el que R^{20} es halo.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes.
11. Un compuesto de fórmula (I):
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo;
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y acetilaminometilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo o hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de hidrógeno o hidroximetilo;
A es un enlace directo, metileno o hidroximetileno;
El anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 1H-indol-3-ilo;
R^{7} es trifluorometilo y flúor y
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionado de:
(2R)-2-[9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-9H-purin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol;
(2R)-2-{[9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-9H-purin-2-il]amino}-2-(4-fluorofenil)etanol;
N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-9-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-9H-purin-2-amina;
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(piridin-2-il)etil)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-ilamino)etanol;
6-cloro-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-benzo[d]imidazol-5-amina y
N-((1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)acetami-
da
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que, en el que son grupos variables a menos que se especifique de otro modo, como se define en la reivindicación 1, comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
54
en el que Pg es un grupo protector de nitrógeno; con un compuesto de fórmula (III):
55
en el que L es un grupo desplazable;
Procedimiento b) para compuestos de fórmula (I) en el que R^{5} es hidroximetilo y R^{6} es hidrógeno; reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I) en los que X^{1} es =CR^{10}-; haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
58
Procedimiento d) para compuestos de fórmula (I) en los que X^{1} es =N-; haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
59
en el que L es un grupo desplazable y Pg es un grupo protector de nitrógeno; con una amina de fórmula (VIII):
60
y posteriormente, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otros compuesto de la fórmula (I);
ii)
retirar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso como medicamento.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de Trk.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho cáncer se selecciona de: fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides, mesotelioma y leucemia.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anti-proliferativo.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la inhibición de la actividad de Trk.
21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
22. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la producción de un efecto anti-proliferativo.
23. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o la profilaxis de cáncer, en el que dicho cáncer se selecciona de: fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides, mesotelioma y leucemia.
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