ME00416B - Celekoksibne smješe - Google Patents

Abstract

Farmaceutske smeše su obezbeđene uključujući jednu ili više doznih jedinica, koje se mogu davati oralno, od kojih svaka obuhvata celekoksib u vidu čestica u količini od oko 10mg do oko 1000 mg u neposrednoj mešavini sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. Smeše su korisne za lečenje ili profilaksu stanja i poremećaja koje posreduje ciklooksigenaza-2.

Description

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše, koje se mogu davati oralno, a koje sadrže celekoksib kao aktivni sastojak, na postupke izrade ovakvih smeša, na metode lečenja poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 obuhvatajući oralnu primenu ovakvih smeša subjektu i na upotrebu ovakvih smeša u proizvodnji lekova.

STANJE TEHNIKE

Jedinjenje 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- iH-pirazol-1 -iljbenzensulfonamid (takode, ovde kao celekoksib) je prethodno prikazano u Talley et al, U.S. Patent No. 5,466,823, koji opisuje i zahteva grupu i,5-diaiil pirazola i njihovih soli zajedno sa postupkom za izradu takvih jedinjenja. Celekoksib ima strukturu:

Jedinjenja 1,5-diaiil pirazola prikazana u U.S. Patentu No. 5,466,823 su tu opisana kao korisna za lečenje upale i poremećaja koji su u vezi sa upalom. U.S. Patent No. 5,466,823 sadrži opšte reference formulacijama za primenu ovih 1,5-diaiilnih pirazola, uključujući dozažne oblike za oralnu primenu, kao što su tablete i kapsule. Talley et al, U.S. Patent No. 5,760.068 prikazuje grupu jedinjenja 1,5-diaril pirazola, uključujući celekoksib, koja su opisana kao selektivni inhibitori cikloolcsigenaze-2 i koja mogu biti primenjena za lečenje, izmedu ostalih stanja i poremećaja, i za lečenje patoloških stanja povezanih sa reumatoidmm artritisom i osteoaitritisom.

Penning et s//‘Syn.thesis and Biological Evaluation of the i,5-DiaryIpyrazole Class of Cyclooxigenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Metylphenyl)-3-(tri£luGromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzene-sulfonamide (SC-58635, Cetecoxib)M, J. Med Chem. 40 (1997): 1347-1365, otkriva izradu serija derivata 1,5-diaiilpirazola koji sadrže sulfonamid, uključujući celekoksib, i ispitivanje tih derivata kao inhibitara ciklooksigenaze-2.

Simon et al., "Prelinainary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635, a Novel Cyclooxignase 2 Inhibitor", Arihritis &

Rheumatism. Vol. 41, No, 9, September 1998, pp. 1591-1602, predstavlja studiju efikasnosti i sigurnosti eelekoksiba u tečenju osteoartritisa i

reumatoidnog artritisa.

Lipsky et al, “Outcome of Specific COX-2 Inhibition in Reumatoid Arihritis", J. Rheumatoloev. Vol. 24, Suppl. 49, pp. 9-14 (1997), pokazuje da je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dovoljna specifična inMMcija ciklooksigenaze-2 posredstvom eelekoksiba da bi se obuzdali maci i simptomi dejstva inflamatome bolesti.

European Patent Application No. 0 863 134 Al, objavljena 9. septembra 1998., prikazuje smeše koje sadrže inhibitor ciklooksigenaze-2, posebno 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-metil-siilfonil)fenil)-2-ciklopenten-l-on, u kombinaciji sa sastojcima podloge, koji uključuju mikrokristalnu celulozu, laktozu monoMdrat, Mdroksipropil celulozu, natrijum kroskarmelozu i nmgnezijum stearat.

Do sada je formulisanje eelekoksiba za efektivnu oralnu primenu ispitaniku bilo otežavano jedinstvenim fizičkim i hemijskim osobinama jedinjenja, naročito njegovom slabom rastvorljivošću i faktorima u vezi sa njegovom kristalnom strukturom, uključujući kohezivnost, nisku masenu gustinu i slabu kompresivnost Celekoksib je neuobičajeno nerastvorljiv u vodenoj sredini. Neformulisani celekoksib se ne rastvara i ne disperguje lako za brzu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu, kada se primenjuje oralno, na primer, u formi kapsule. Uz to, neformulisani celekoksib sa kristalnom morfologijom, koji ima tendenciju da obrazuje duge kohezivne iglice, obično se ujedinjuje u monolitnu masu prilikom sabijanja u kalupu za tablete. Čak i kada se mešaju sa drugim supstancama, kristali eelekoksiba imaju tendenciju da se izdvajaju od drugih supstanci i stvaraju medusobno aglomerate tokom mešanja smeše, što ima za rezultat neujednačeno pomešanu smešu, koja sadrži nepoželjno velike agregate celekoksiba. Usled toga, teško je pripremiti, farmaceutsku smešu, koja ima željenu jednoličnost mešavine. Dalje, naišlo se na probleme rukovanja, tokom izrade farmaceutske smeŠe, koja sadrži celekoksib. Na primer, niska masena gustina celekoksiba otežava postupak izrade sa malim količinama, potrebnim tokom formulisanja farmaceutskih smeša. Prema tome, postoji potreba za reŠavanjem brojnih problema u vezi sa izradom pogodnih farmaceutskih smeša i dozažnih oblika, koje sadrže celekoksib, posebno doznih jedinica za oralno davanje.

Posebno, postoji potreba za formulacijama celekoksiba za oralno davanje, koje poseduju jednu ili više sledećih osobina u odnosu na nefonnulisani celekoksib ili druge smeše celekoksiba:

(1) poboljšana rastvorljivost;

(2) kraće vreme raspadanja;

(3) kraće vreme rastvaranja;

(4) smanjena drobivost tablete;

(5) povećana tvrdoća tablete;

(6) poboljšana vlažnost;

(7) poboljšana kompresibilnost;

(8) poboljšane osobine protoka tečnosti i smeša čvrstih čestica;

(9) poboljšana fizička stabilnost pripremljene smeše;

(10) smanjena veličina tablete ili kapsule;

(11) poboljšana jednoličnost smeše;

(12) poboljšana jednoličnost doze;

(13) poboljšana kontrola varijacije težine tokom inkapsulisanja i/ili tabletiranja;

(14) povećana gustina granule za vlažno granulisane smeše;

(15) smanjena potreba vode za vlažno granulisanje;

(16) smanjeno vreme vlažnog granulisanja; i

(17) smanjeno vreme potrebno za sušenje vlažno granulisanih smeša.

Kao što je ovde kasnije naznačeno, lečenje celekoksibom je indikovano ili potencijalno indikovano u vrlo širokom nizu stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2. Stoga bi od velike koristi bilo obezbedivanje niza formulacija koje imaju osobine bioraspoloživosti skrojene za različite indikacije. Od posebne bi koristi bilo obezbedivanje formulacija koje ispoljavaju fennakokinetiku u skladu sa mnogo bržim početkom dejstva, nego što je to moguće sa nefannulisanim celekoksibom.

Takve formulacije bi predstavljale značajan napredak u lečenju stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Ovde je sada obezbedena farmaceutska smeša, koja sadrži jednu ili više doznih jedinica za oralno davanje, od kojih svaka sadrži celekoksib u vidu čestica, u količini od oko 10 mg do oko 1000 mg u neposrednoj meŠavini sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.

U jednom ostvarenju, pojedinačna jedinica doze, oralno data ispitaniku koji gladuje, obezbeduje vremenski tok koncentracije celekoksiba koji poseduje najmanje jedno od sledećeg:

(a) vreme postizanja 100 ng/ml nije duže od oko 0.5 h posle primene;

(b) vreme postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) nije veće od oko 3 h posle primene;

(c) vremenski period u kom koncentracija ostaje iznad 100 ng/ml nije kraći od oko 12 h;

(d) krajnje vreme poluživota (T1/2) nije manje od oko 10 h; i

(e) maksimalna koncentracija (Cmax) nije manja od oko 200 ng/ml.

U drugom ostvarenju, smeša ima relativnu bioraspoloživost ne manju od oko 50 % u poredenju sa oralno datim rastvorom, koji sadrži ekvivalentnu količinu celekoksiba.

U pak drugom ostvarenju, smeša ima takvu raspodelu veličina osnovnih čestica da je D90 manji od oko 200 pm (90 % uzorka čestica je manje od vrednosti D90) u najdužoj dimenziji čestica.

Dozne jedinice, koje sadrže smešu mogu biti u obliku zasebnih čvrstih delova, kao što su tablete, pilule, tvrde ili meke kapsule, bonbone, mirišljave kesice ili pastile; alternativno, smeša može biti u obliku veoma homogene pokretljive mase, kao što je čvrsta masa u vidu čestica ili u vidu granula ili tečna suspenzija, iz koje su pojedinačne jedinice doze mereljivo izdvojive.

Takode je obezbedena metoda lečenja medicinskog stanja ili poremećaja kod subjekta kod kog je indikovano lečenje inhibitorom ciklooksigenaze-2, koja obuhvata oralno davanje smeše pronalaska jednom ili dva puta dnevno.

Ostale karakteristike pronalaska će u nastavku biti delimično rasvetljene i delimično objašnjene.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 je dijagram toka, koji prikazuje reprezentativnu metodu izrade farmaceutskih smeša ovog pronalaska u obliku kapsula.

Slika 2 je dijagram toka, koji prikazuje alternativnu metodu izrade farmaceutskih smeša ovog pronalaska u obliku kapsula.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Nove farmaceutske smeŠe, u skladu sa ovim pronalaskom sadrže jednu ili više doznih jedinica za oralno davanje, gde svaka jedinica doze sadrži celekoksib u vidu čestica, u količini od oko 10 mg do oko 1000 mg, a koje su moćne smeše za trenutno oslobadanje, sposobne da obezbede brzo ublažavanje poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2, kada se oralno primene kod subjekta, koji pati od takvog poremećaja.

Verovalo se, nezavisno od ove teorije, da snažni klinički povoljni efekti postignuti ovim smešama, proizlaze iz poboljšane bioraspoloživosti celekoksiba, delimično iz neočekivano uspešne apsorpcije celekoksiba iz gastrointestinalnog trakta. Takva uspešna apsorpcija može biti potvrdena od strane stručnog lica, praćenjem serumskih koncentracija celekoksiba kod lečenog subjekta u toku perioda vremena posle primene. Želi se postići, u što je moguće kraćem vremenskom periodu, prag koncentracije celekoksiba u krvnom serumu, u skladu sa efektivnom inMbicijom ciklooksigenaze-2, a bez kasnijeg naglog pada konncentracije, tako da se povoljni efekti celekoksiba mogu održavati, što je moguće za duže vreme.

U jednom ostvarenju pronalaska, zbog toga, svaka dozna jedinica za oralno davanje, u toku oralne primene, obezbeduje vremenski tok koncentracije celekoksiba, koji poseduje najmanje jedno od sledećeg:

(a) vreme postizanja koncentracije u krvnom serumu od 100 ng/ml koje nije duže od oko 0.5 sati posle primene;

(b) vreme postizanja maksimalne koncentracije celekoksiba u

krvnom serumu nije duže od oko 3 sata posle primene,

poželjno, nije duže od oko 2 sata posle primene;

(c) vremenski period u kom serumska koncentracija ostaje iznad oko 100 ng/ml nije kraći od oko 12 sati;

(d) krajnje vreme poluživota (T1/2), koje nije manje od oko 10 h; i

(e) maksimalna koncentracija krvnog seruma (Cmax) nije manja od oko 200 ng/ml, poželjno, nije manja od oko 300 ng/ml, a

još poželjnije, nije manja od oko 400 ng/ml.

Shvatiće se daje količina celekoksiba u jedinici doze, koja je delotvoma za obezbedivanje serumske koncentracije koja zadovoljava svaki od kriterijuma od (a) do (e), direktno zavisna od telesne mase lečenog subjekta. Gde je subjekat dete ili mala životinja (npr., pas), na primer, količina celekoksiba, relativno niska u naznačenom rasponu od oko 10 do oko 1 000 mg, verovatno obezbeduje serumske koncentracije u skladu sa najmanje jednim od kriterijuma (a) do (e). Kada je subjekat odrasla osoba ili veća životinja (npr., konj), indikovane serumske koncentracije celekoksiba verovatno zahtevaju dozne jedinice, koje sadrže razmetno veću količinu celekoksiba. Za odraslog čoveka, pogodna količina celekoksiba po jedinici doze u smeši ovog pronalaska, kako bi se obezbedile tražene serumske koncentracije, je obično oko 75 mg do oko 400 mg.

Bioraspoloživost omlno oslobodenog celekoksiba, u apsolutnom smislu, teška je za merenje, budući da je intravensko davanje (obično standard prema kom je ta bioraspoloživost odredena) veoma problematično sa Jekom, koji ima slabu rastvorljivost u vodi, kao što je to u slučaju sa celekoksibom. Relativnu bioraspoloživost je, medutim, moguće odrediti uporedivanjem sa oralno primenjenim rastvorom celekoksiba u pogodnom rastvaraču. Pronadeno je da je neočekivano visoku relativnu bioraspoloživost moguće postići sa smeŠama ovog pronalaska za oralno davanje. Tako, u jednom ostvarenju pronalaska, svaka oralno primenjena dozna jedinica, tokom oralnog davanja, ima relativnu bioraspoloživost koja nije manja od oko 50%, poželjno, nije manja od oko 70% u poredenju sa oralno datim rastvorima celekoksiba, koji imaju ekvivalentnu količinu celekoksiba. Kao Što je ovde dalje navedeno, bioraspoloživost je izvedena iz upotpunjenog merenja koncentracije celekoksiba u krvnom serumu, tokom perioda vremena posle oralne primene.

Smeše ovog pronalaska sadrže celekoksib u vidu čestica. Primame čestice celekoksiba, proizvedene, na primer, drobljenjem mlevenjem ili taloženjem iz rastvora, mogu se nakupljati da bi obrazovale sekundarne agregirane čestice. Izraz 'Veličina čestice", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na veličinu primamili čestica u najdužoj dimenziji, ukoliko kontekstom nije drugačije odreden. Veruje se da je veličina čestice važan parametar, koji utiče na kliničku efikasnost celekoksiba. Prema tome, u drugom ostvarenju, smeše ovog pronalaska imaju takvu raspodelu veličine čestica celekoksiba da je D90 čestica, u njihovoj najdužoj dimenziji, manja od oko 200 pm, poželjno, manja od oko 100 pm, mnogo poželjnije, manja od oko 75 pm, još poželjnije, manja od oko 40 pm, a najpoželjnije, manja od oko 25 pm. Smanjenje veličine čestice celekoksiba u skladu sa ovim ostvarenjem pronalaska, generalno poboljšava bioraspoloživost celekoksiba.

Dodatno ili alternativno, čestice celekoksiba u smeši pronalaska poželjno, imaju srednju vrednost veličine čestica od oko 1 pm do oko 10 pm, najpoželjnije, oko 5 pm do oko 7 pm.

Otkriveno je da mlevenje celekoksiba u sabijajućem mlinu, kao Što je klinasti mlin, koje prethodi meŠanju celekoksiba sa podlogama kako bi se obrazovala smeŠa pronalaska, nije samo efektivno za obezbedivanje poboljšane bioraspoloživosti, već je isto tako korisno u prevazilaženju problema povezanih sa kohezivnom prirodom kristala celekoksiba tokom takvog mešanja ih sjedinjavanja. Celekoksib, usitnjen koriŠćenjem klinastog mlina, manje je kohezivan i ne može stvarati aglomerate nakupljanjem u sekundarne agragate čestica celekoksiba tokom mešanja tako brzo kao nemleveni celekoksib ili celekoksib usitnjen koriščenjem drugih tipova mlina, kao što su mlinovi koji koriste tečnu energiju, Smanjena aglomeracija omogućava visok stepen jednoličnosti mešavine, koja je od posebnog značaja u formulaciji jediničnih doznih oblika, kao Što su kapsule i tablete. Naročito je neočekivan ovaj rezultat, dajući mlinovima sa fluidnom energijom, kao što su vazdušni mlazni mlinovi, prednost u izradi drugih farmaceutskih jedinjenja za formulaciju. Bez zastupanja posebne teorije, postavljena je hipoteza da mlevenje sabijanjem modifikuje kristalnu morfologiju celekoksiba od dugih iglica do mnogo jednoličnijeg kristalnog oblika, daleko pogodnijeg za potrebe mešanja, s obzirom da dugačke iglice imaju veću tendenciju da se održe tokom postupka usitnjavanja vazdusnim mlaznim mlevenjem,

Takode je otkriveno da je jednoličnost mešavine dalje poboljšana vlažnim granulisanjem celekoksiba sa nosećim materijalima u izradi farmaceutske smeše, posebno kada je upotrebljen polazni materijal celekoksiba samleven sabijanjem. Naročito je poželjno mlevenje sabijanjem polaznog materijala celekoksiba, takvo da su veličine čestica kakve su ranije opisane, a prati vlažno granulisanje.

U još jednom ostvarenju, nove farmaceutske smeše pronalaska sadrže celekoksib zajedno sa jednom ili više nosećih materija ili podloga, izabranih od razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa i lubrikansa. Poželjno, najmanje jedna od nosećih materija je u vodi rastvorljiv razblaživač ili vlažeći agens. Takav, u vodi rastvorljiv razblaživač ih vlažeći agens učestvuje u disperziji i rastvaranju celekoksiba, kada se farmaceutska smeša proguta. Poželjno, prisutni su oba i, u vodi rastvorljiv razblaživač i, vlažeći agens. Smeša pronalaska može biti veoma homogena pokretljiva masa, kao što je čestična ih granulisana čvrsta masa ih tečnost, ih može biti u obliku razdvojenih delova, kao što su kapsule ih tablete, od kojih svaka sadrži pojedinačnu jedinicu doze.

U smeši, koja je veoma homogena pokretljiva masa, pojedinačne dozne jedinice su merljivo izdvojive korišćenjem prikladnog volumetrijskog memog sredstva, kao što je kašika ih šoljica. Pogodne pokretljive mase obuhvataju, ah nisu njima ograničene, praškove i granule. Alternativno, pokretljiva masa može hiti suspenzija, koja ima celekoksib u fazi čvrste mase čestica raspršen u tečnoj fazi, poželjno, vodenoj fazi. U izradi takve suspenzije verovatno je od koristi upotreba vlažećeg agensa, kao što je polisorbat 80 i sličnih. Suspenzija može biti pripremljena disperzijom samlevenog celekoksiba u tečnoj fazi; alternativno, celekoksib može biti istaložen iz rastvora u rastvaraču, kao Što je alkohol, poželjno, etanol Poželjno je da vodena faza sadrži tečno sredstvo, kao što je voda, sirup ili voćni sok, na primer, sok od jabuke.

Upotrebljivost smeŠa pronalaska

SmeŠe ovog pronalaska su korisne u lečenju i prevenciji Širokog niza poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2. Ovako zamišljene smeše su korisne, ali ne isključivo, za leČenje zapaljenja kod subjekta, kao analgetik, na primer, u lečenju bola i glavobolja i kao antipiretik u lečenju groznice. Primeia radi, takve smeše su korisne u lečenju artritičMh poremećaja, obuhvatajući ali ne isključivo, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus eritematozus i juvenilni artritis. Takve smeše su, takode, korisne u lečenju astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, preuranjenih trudova, tendinitisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, infekcija

citomegalovirusom, apoptoze, uključujući HlV-indukovanu apoptozu, lumbaga, bolest jetre, uključujući hepatitis, stanja u vezi sa kožom, kao što je psorijaza, ekcem, akne, UV oštećenje, opekotine, dermatitis i postoperativna zapaljenja, uključujući, zapaljenja koja prate hiruršku oftalmologiju, kao što je hirurgija katarakte ili refraktivna Mrurgija. Osmišljene smeše su korisne u lečenju gastrointesinalnih stanja, kao što su upalna bolest creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva i ulcerozni kolitis. Zamišljene smeše su korisne u lečenju zapaljenja u bolestima, kao što su migrenozne glavobolje, periartritis nodosa, tireoiditis, aplastična anemija, Hodčkinova bolest, skleroderma, reumatska groznica, tip I dijabetes, bolest neuromuskulamog sklopa, uključujući mijasteniju gravis, bolest bele mase, uključujući multiplu sklerozu, sarkoidozu, neffotski sindrom, Beketov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, otok koji se javlja nakon povrede, uključujući edem mozga, ishemiju miokarda i slično. Zamišljene smeše su korisne u lečenju oftalmoloških bolesti, kao Što je retinitis, konjuktivitis, retinoptije, uveitis, očna fotofobija i akutna povreda očnog tkiva. Zamišljene smeše su korisne u lečenju plućnog zapaljenja, kao što je ono povezano sa virusnim infekcijama i cistiČnom fibrozom, i resorpcije kosti, kao što je ona povezana sa osteoporozom. Zamišljene smeŠe su korisne u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što je kortikalna demencija, uključujući Alchajmerovu bolest, neurodegeneraciju i oštećenje centralnog nervnog sistema, koje nastaje posle šloga, ishemije i traume. Izraz 'lečenje" u ovom kontekstu obuhvata delimičnu ili totalnu inhibiciju demencije, uključujući Alchajmerovu bolest, vaskulamu demenciju, multiinfarktnu demenciju, pre-senilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.

Smeše pronalaska su posebno korisne kao anti-inflamatomi agensi, kao što je to u slučaju lečenja artritisa, uz dodatnu povoljnost zbog značajno manjeg broja nepovoljnih efekata u odnosu na smeše konvencionalnih nesteroidnih antdnflamatomih lekova (NSAID).

Zamišljene smeše su korisne u lečenju alergijskog rinitisa, respiratornog distres sindroma, sindroma endotoksičnog šoka i bolesti jetre. Zamišljene smeše su korisne u lečenju bola, obuhvatajući, ali ne isključivo, postoperativni bol, zubobolju, mišićni bol i bol kod kaneera.

Zamišljene smeše su korisne, ali ne isključivo, u lečenju i prevenciji kardiovaskularnih poremećaja, koji su povezani sa zapaljenjem kod subjekta. Takve smeše su korisne u lečenju i prevenciji vaskulamih bolesti, bolesti koronarnih arterija, aneurizme, vaskulamog odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze, uključujući aterosklerozu transplantata srca, infarkt miokarda, emboliju, šlog, trombozu, uključujući vensku trombozu, anginu, uključujući nestabilnu anginu, koronarnu plak inflamaciju, bakterijama izazvano zapaljenje, uključujući zapaljenje izazvano klamidijom, virusno zapaljenje i zapaljenja povezana sa hirarškim postupcima, kao što je vaskulamo premošćavanje, uključujući bajpas hirurgiju koronarne arterije, postupke revaskularizacije, uključujući angioplastiku, postavljanje stenta, endarterektomiju ih druge invazivne postupke, koji obuhvataju arterije, vene i kapilare. Takve smeše su korisne, ah ne isključivo, u lečenju poremećaja kod subjekta, koji su povezani sa angiogenezom. Smeše pronalaska mogu biti primenjene kod subjekta kome je potrebna inhibicija angiogeneze. Takve smeše su korisne u lečenju neoplazmi,

uključujući metastaze; oftalmolcškDi stanja, kao što je odbacivanje transpiantata komeje, okulama neovaskularizacij a, retinalna

neovaskularizacija, uključujući neovaskularizaciju koja prati povredu ili infekciju, dijabetičnu retinopatiju, makulamu degeneraciju, retrolentalnu fibroplaziju i neovaskulami glaukom; ulcerozne bolesti, kao što je čir želuca, patološka, ali ne-maligna stanja, kao Što su hemangiomi, uključujući infantilne hemangiome, angiofibrom nazofarinksa i avaskulama nekroza kosti; i poremećaja ženskog reproduktivnog sistema, kao što je endometrioza.

Zamišljene smeše su korisne u prevenciji ili lečenju benignih i malignih tumorskih neoplazmi, uključujući kancer, kao Što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kosti, neoplazme epitelijalnih ćelija (epitelijalni karcinomi), kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, gastrointestinalni kancer, kao Što je kancer usne, kancer usta, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer kolona, kancer jetre, kancer beŠike, kancer gušterače, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke i kancer kože, kao što su kanceii skvamoznih ćelija i bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćelija i drugi poznati kanceri, koji zahvataju epitelijalne ćelije celog tela, Neoplazme za čije lečenje se smatra da su smeše pronalaska posebno korisne su kanceri gastrointestinalnog trakta, Baretov ezofagus, kancer jetre, kancer beŠike, kancer gušterače, kancer jajnika, kancer prostate, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke i kožni kancer, kao što su kanceri skvamoznih ćelija i bazalnih ćelija. Smeše pronalaska mogu, takode, biti korišćene za lečenje fibroze koja se javlja sa radijacionom terapijom. Takve smeše se mogu koristiti za lečenje subjekta koji imaju adematozne polipe, uključujući one sa familijarnom adematoznom polipozom (FAP). Dodatno, takve smeše se mogu koristiti za prevenciju foimiranja polipa kod pacijenata u riziku FAP -e.

Smeše ovog pronalaska imaju anti-inflamatome, antipiretičke i analgetičke osobine slične ili moćnije od onih kod smeŠa konvencionalnih nesteroidnih anti-inflamatomih lekova. Zamišljene smeše, takode, inhibiraju kontrakcije uterusa, koje su hormonalno indukovane i imaju potencijalno anti-kancersko dejstvo, ali sa umanjenom sposobnošću za indukciju nekih od sporednih efekata zasnovanih na mehanizmu konvencionalnih NS AID s. Naročito, smeše pronalaska su smanjile mogućnosti gastrointestinalne toksičnosti i gastrointestinalne iritacije, uključujući ulceracije i krvarenja gomjili delova GIT-a, smanjile su mogućnosti sporednih efekata na bubregu, kao Stoje smanjenje bubrežne funkcije, koje vodi retenciji tečnosti i razvoju hipertenzije, smanjile su dejstvo na vremena krvarenja uključujući inhibiciju funkcije trombocita i verovatno smanjuju mogućnost indukovanja napada astme kod aspirin-osetljivih astmatičnih osoba, u poredenju sa smeŠama konvencionalnih NSAID s.

Zamišljene smeŠe su korisne za oslobadanje od bola, groznice i upale kod brojnih stanja, uključujući reumatsku groznicu, simptome udružene sa influencom ili drugim virusnim infekcijama, uobičajene prehlade, niži ledni i vratni bol, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenja i nategnuća, miozitis, neumlgiju, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), kostobolju i spondilitis sa gubitkom zglobova, burzitis, opekotine i povrede po hirurškoj i dentalnoj intervenciji. Dodatno, zamišljene smeše irihibiraju ćelijske neoplazmatske transformacije i metastatski rast tumom i zbog toga se mogu koristiti za lečenje raka, kao Što je rak kolona. Zamišljene smeše su, takode, od koristi u lečenju i/ili prevenciji proliferativnih poremećaja posredovanih ciklooksigenazom takvih, kao Što se mogu javiti kod dijabetične retinopatije i angiogeneze tumora.

Zamišljene smeše inMbdraju prostanoid-indukovanu kontrakciju glatkih mišića sprečavanjem sinteze kontraktilnih prostanoida i zbog toga mogu biti od koristi u lečenju dismenoreje, preuranjenih trudova, astme i poremećaja u vezi sa eozinofilima. Takode, mogu biti od koristi u lečenju Alchajmerove bolesti, za umanjivanje gubitka kosti, naročito kod žena u postmenopauzi (tj.y lečenje osteoporoze) i u lečenju glaukoma.

Zbog potencijala svoje visoke inhibitome aktivnosti ciklooksigenaze-2 (COX-2) i/ili svoje specifičnosti za inhibisanje ciklooksigenaze-2 pre nego ciklooksigenaze-1 (COX-l), smeše pronalaska su upotrebljive kao alternativa konvencionalnim NSAIDs, posebno tamo gde su takvi NSAIDs kontraindikovani, na primer kod pacijenata sa peptičkim čirevima, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, divertikulitisom ili kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih gastrointestinalnih lezija; sa gastrointestinalnim krvarenjima, poremećajima koagulacije, uključujući anemiju, kao što je hipoprotrombinemija, hemofilija ili dragi problemi krvarenja; sa bolestima bubrega; ili kod pacijenata pred operaciju ili pacijenata koji su na antikoagulansima. Sažet opis moguće upotrebljivosti inhibitora ciklooksigenaze-2 dao je u članku John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994. godine i u članku u Drug News and Perspectives. Vol. 7, pp. 501-512, 1994. godine.

Poželjnija korišćenja farmaceutskih smeša ovog pronalaska su lečenja reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, opšta ublažavanja bola (posebno bola po hirurškoj intervenciji u ustima, bola posle opšte hirurške intervencije i kod akutnog razbuktavanja osteoartritisa), lečenje Alchajmerove bolesti i hemoprevencija raka kolona.

Pored toga što su korisne za lečenje ljudi, smeše pronalaska su, takode, korisne u veterini za lečenja domaćih životinja, divljih životinja i životinja sa farmi, kao i sličnih, a naročito sisara, uključujući glodare. Preciznije, smeše pronalaska su korisne za veterinarska lečenja poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 kod konja, pasa i mačaka.

Ove smeše se, izmedu ostalog, mogu koristiti u kombinovanim terapijama sa opoidima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, ne-narkotičke (tj. ne-navikavajuće) analgetike, inhibitore preuzimanja monoamina, adenozin regulišuće agense, kanabinoidne derivate, antagoniste supstance P, antagoniste neurokinin-1 receptora i blokatore natrijumskog kanala. Poželjnije kombinovane terapije obuhvataju upotrebu smešu pronalaska sa jedinjenjima izabranim od morfina, meperidina, kodeina, pentakozina, buprenorfina, butorfanola, deksocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona, DuP-747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, IC1-204448, acetaminofena (paracetamola), propoksifena, nalbufena, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP-631, GP-531, akadezina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemata tramadola i razdvojenih (+) i (-) enantiomera, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 i CP-99994.

Definicije

Izraz „aktivni sastojak” ovde znači celekoksib, osim ukoliko kontekst drugačije ne kazuje.

Izraz „podloga” ovde obuhvata bilo koju supstancu, koja se koristi kao vehikulum za davanje aktivnog sastojka subjektu i bilo koju supstancu, koja se dodaje aktivnom sastojku, na primer za lakše rukovanje njime ili za omogućavanje da dobijena smeŠa bude oblikovana u domu jedinicu za oralno davanje, koja ima željeni oblik i konzistenciju. Podloge mogu obuhvatiti, ilustrujući ali ne ograničavajući, razblaživače, sredstva za raspadanje, vezujuće agense, adhezive, vlažeće agense, lubrikanse, sredstva za osobine klizanja, supstance za maskiranje ili sprečavanje lošeg ukusa ili mirisa, arome, boje, supstance za poboljšavanje izgleda doznog oblika i mnoge druge supstance, drugačije od aktivnog sastojka, koje se konvencionalno koriste u izradi oralnih doznih oblika.

Izraz „adjuvans” ovde označava supstancu koja, kada je prisutna ili se doda u farmaceutsku smeŠu sa aktivnim sastojkom, povećava ili na drugi način poboljšava dejstvo aktivnog sastojka.

Izraz Jedinična doza” se ovde odnosi na količinu aktivnog sastojka, koji je namenjen zajedno oralno davanje subjektu za lečenje ili prevenciju slanja ili poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2. Lečenje poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2 može zahtevati periodično davanje jediničnih doza celekoksiba, na primer, jedne jedinične doze jednom ili dva puta dnevno, jedne jedinične doze sa svakim obrokom, jedne jedinične doze svakih četiri sata ili u drugačijem intervalu ili samo jedne jedinične doze na dan.

Izraz „dozna jedinica” ovde označava deo farmaceutske smeŠe, koji sadrži jednu jedinicu doze aktivnog sastojka. Za svrhe ovog pronalaska, dozna jedinica može biti u obliku pojedinačnih delova, kao Što je tableta ili kapsula ili može biti merljiva zapremina rastvora, suspenzije ili slično, koja sadrži jediničnu dozu aktivnog sastojka.

Izraz „može se oralno davati” ovde označava nameru da se primeni u gastrointestinalni trakt subjekta, kroz usta navedenog subjekta.

Izraz „veoma homogen”, kada se ovde koristi da opiše farmaceutsku smeŠu sa kombinacijom sastojaka, označava da su sastojci potpuno izmeŠani, tako da pojedinačne komponente nisu ni razdvojene u

posebne slojeve, a ne obrazuju ni koncentracione gradijente u okviru smeŠe.

Izraz „bioraspoloživosf” ovde se odnosi na meru količine aktivnog sastojka, koja se apsorbuje preko gastrointestinalnog trakta u krvotok. Preciznije, „bioraspoloživost” se ovde upotrebljava da označi AUC(o^o) za specifičnu oralno primenjenu smešu, izraženo kao procenat od AUC(o-co) za aktivni sastojak primenjen intravenozno pri istoj dozažnoj brzini.

Izraz ,»relativna bioraspoloživosf” ovde označava AUC(o^o) za specifičnu oralno primenjenu smešu, izraženo kao procenat od AUC(o-oc,) za oralno primenjen rastvor aktivnog sastojka pri istoj dozažnoj brzini.

Izrazi „AUC(o-24)”> „AUC(q-48)” i „AUC(o_72)” ovde znače površinu ispod krive odnosa koncentracije u krvnom serumu prema vremenu posle primene, pojedinačno od 0 do 24 sata, 48 sati ili 72 sata, odredenu upotrebom linearnog trapezoidalnog pravila i izraženi su u jedinicama (ng/ml)h.

Izraz ,,AUC(o-lqc)” ovde znači površinu ispod krive odnosa koncentracije u krvnom serumu prema vremenu po primeni od 0 sati do vremena poslednje merljive koncentracije („LQC”), kao Što je odredeno upotrebom linearnog trapezoidalnog pravila i izražava se u jedinicama (ng/ml)h.

Izraz „ AUC(o-co)” ovde se izračunava kao AUC(o-lqc) + LQC/(-b), gde je LQC poslednja merljiva koncentracija u krvnom serumu, a b je nagib prave iz računanja T1/2, a izražava se u jedinicama (ng/ml)h,

Izraz ,,Cimxr’ ovde označava maksimum posmatrane koncentracije u krvnom serumu ili maksimum koncentracije u krvnom serumu, koji je izračunat ili odreden iz krive koncentracija/vreme, a izražava se u jedinicama ng/ml.

Izraz,ovde znači vreme posle primene kada se javlja CTmx, a izražava se u jedinicama sati. (h).

Izraz „T1/2” ovde označava krajnji polu-život koncentracije u krvnom serumu, odreden preko jednostavne linearne regresije prirodnog log (ln) koncentracije prema vremenu za tačke podataka u krajnjoj fazi krive koncentracija-vreme. Ti# se računa kao -ln(2)/(-b) i izražava u jedinicama sati (h).

Izraz „brzina apsorpcije” ovde označava Cras/AUC^-LOC)-

Doziranje celekoksiba omogućeno smeŠama pronalaska

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska su pogodne za primenjivanje celekoksiba u dnevnim dozažnim količinama od oko 10 mg do oko 1000 mg. Svaka dozna jedinica smeŠe pronalaska obično sadrži količinu celekoksiba od oko jedne-desetine dnevne dozne količine prema ukupnoj dnevnoj doznoj količini. SmeŠe pronalaska obuhvataju celekoksib u količini od oko 10 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 50 mg do oko 800 mg, poželjnije oko 75 mg do oko 400 mg, a najpoželjnije oko 100 mg do oko 200 mg po doznoj jedinici. Gde su dozne jedinice u obliku odvojenih delova prikladnih za oralno primenjivanje, na primer kapsula ih tableta, svaki takav deo sadrži oko 10 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 50 mg do oko 800 mg, poželjnije oko 75 mg do oko 400 mg, a najpoželjnije oko 100 mg do oko 200 mg celekoksiba.

Dozne jedinice smeŠa pronalaska obično sadrže, na primer, 10,20,25,37.5,50,75, 100, 125,150,175,200,250,300,350 ih 400 mg doze celekoksiba. Poželjne smeŠe imaju darne jedinice, koje sadrže oko 100 mg ih oko 200 mg celekoksiba. Posebna dozna jedinica se može izabrati da se prilagodi željena učestalost davanja, koja se koristi da bi se postiglo željeno dnevno doziranje. Dnevno doziranje i učestalost davanja, a zbog toga izbor odgovarajuće dozne jedinice, zavise od brojnih faktora, uključujući starost, težinu, pol i zdravstveno stanje subjekta, kao i prirodu i ozbiljnost stanja ih poremećaja, pa tako mogu Široko varirati.

Otkriveno je, medutim, da režim primenjivanja jednom-na-dan ih dva puta-na-dan za obezbedivanje zahtevane dnevne doze celekoksiba pokazuje poboljšano dejstvo u odnosu na druge režime primenjivanja, za smeŠe, koje su ovde prikazane. Dakle, poželjno je jednom-na-dan ih dva puta-na-dan oralno primenjivanje smeŠe pronalaska kako bi se obezbedila terapeutski ih profilaktički delotvoma inhibicija poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.

Lečenie specifičnih stanja i poremećaja

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska su korisne kada je indikovano primenjivanje inhibitora ciklooksigenaze-2. Nadeno je da su ove smeŠe posebno delotvome u lečenju, na primer, reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, opŠta ublažavanja bola (posebno bola po MrurŠkoj intervenciji u ustima, bola posle opŠte hirurŠke intervencije, bola posle ortopedske hirurŠke intervencije i kod akutnog razbuktavanja osteoartritisa), leČenje Alchajmerove bolesti i hemoprevencija raka kolona.

Za lečenje reumatoidnog artritisa, smeŠe pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 600 mg, još bolje oko 150 mg do oko 500 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1,33 mg do oko 8.00 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 6.67 mg/kg telesne težine i još bolje oko

2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 2.67 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili dve doze dnevno. Primenjivanje smeŠe pronalaska pri brzini od jedne 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata, ali neki pacijenti mogu imati koristi od primenjivanja jedne 200 mg-ske dozne jedinice ili dve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno.

Za lečenje osteoartritisa, smeŠe pronalaska se mogu upotrebiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1 (XX) mg, poželjno od oko 100 mg do oko 600 mg, još bolje oko 150 mg do oko 500 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 8.00 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 6.67 mg/kg telesne težine i još bolje oko

2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 2.67 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili dve doze dnevno. Poželjno je primenjivanje smeŠe pronalaska pri brzini od jedne 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno ili jedne 200 mg-ske dozne jedinice ili dve 100 mg-ske dozne jedinice jednom dnevno.

Za lečenje Alchajmerove bolesti, smeše pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 800 mg, još bolje oko 150 mg do oko 600 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 400 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 10.67 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 8.00 mg/kg telesne težine i još bolje oko

2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 5,33 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili dve doze dnevno. Primenjivanje smeŠe pronalaska pri brzini od jedne 200 mg-ske darne jedinice ili dve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata.

Za lečenje kancera, smeŠe pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 800 mg, još bolje oko 150 mg do oko 600 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 400 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 10.67 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 8.00 mg/kg telesne težine i još bolje oko 2.33 mg do oko

5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 5.33 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili dve doze dnevno. Primenjivanje smeše pronalaska pri brzini od jedne 200 mg-ske dozne jedinice ili dve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata.

UopŠte, smeŠa pronalaska se poželjno primenjuje u dozi prikladnoj za obezbedivanje srednje vrednosti koncentracije celekoksiba u krvnom serumu od najmanje oko 100 ng/ml kod subjekta tokom perioda od oko 24 sata posle primene.

Nadeno je da farmaceutske smeše ovog pronalaska obezbeduju terapeutski efekat, kao inhibitori ciklooksigenaze-2, tokom intervala oko 12 do oko 24 sata po primeni. Poželjnije smeše obezbeduju takav terapeutski efekat tokom oko 24 sata omogućavajući jednom-na-dan oralno davanje.

Dok je količina celekoksiba u novijim smeŠama pronalaska poželjno, u opsegu koji je ovde izložen, smeŠe, takode, mogu biti upotrebljive za davanje količine celekoksiba, koja izlazi iz izloženih dozažnih opsega.

Priprema celekoksiba

Celekoksib, koji se koristi u novijim farmaceutskim smeŠama ovog pronalaska može biti pripremljen na način, koji je objašnjen u Talley et al. U.S. Patent 5,466,823 ili u Zhi et al W096/37476.

Oblici smeŠa pronalaska

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska obuhvataju celekoksib udružen sa jednim ili više, poželjno netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima, podlogama i adjuvansima (zajednički ovde označeni kao „noseće materije” ili „podloge”), prikladnim za oralnu primenu. Noseći materijali moraju biti prihvatljivi u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima smeŠe i ne smeju biti opasni za primaoca.

SmeŠe ovog pronalaska mogu biti prilagodene za primenjivanje bilo kojim, pogodnim oralnim putem izborom odgovarajućih nosećih materijala i dozaže celekoksiba, koja je delotvoma za nameravano lečenje. Prema tome, svaka noseća materija, koja se upotrebi može biti čvrsta ili tečna, ili se mogu upotrebiti obe vrste, a smeŠa poželjno sadrži oko 1% do oko 95%, poželjno oko 10% do oko 90%, još poželjnije oko 25% do oko 85% i još bolje oko 30% do oko 80% težine celekoksiba. Takve farmaceutske smeŠe pronalaska se mogu izraditi bilo kojom od dobro poznatih tehnika u farmaciji, koje obuhvataju dodavanje i meŠanje sastojaka.

SmeŠe pronalaska sadrže željenu količinu celekoksiba po doznoj jedinici i mogu biti u obliku, na primer, tablete, pilule, tvrde ili meke kapsule, pastile, kesice, podeljivog praška, granula, suspenzije, eliksira, tečnosti ili bilo kog drugog oblika, koji je prilagoden za oralno davanje. Takva smeŠa je poželjno napravljena u obliku razdvojenih doznih jedinica, od kojih svaka sadrži prethodno odredenu količinu celekoksiba, kao Što su tablete ili kapsule. Ovi oralni dozažni oblici mogu dalje uključivati, na primer, puferujuče agense. Tablete, pilule i slični, dodatno mogu biti izradeni sa ili bez omotavanja.

SmeŠe pronalaska, koje su prikladne za bukalnu ili sublingvalnu piimenu uključuju, na primer, bonbonice koje sadrže celekoksib u aromatizovanoj osnovi, kao Što je saharoza i akacija ili tragakanta i pastile, koje sadrže celekoksib u inertnoj osnovi, kao Što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija.

Tečni dozažni oblici za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive suspenzije, sirupe i eliksire, koji sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste, kao Što je voda. Takve smeŠe mogu, takode, sadržavati, na primer, vlažeće agense, emulzifikujuće i agense za suspendovanje, kao i zasladivače, arome i mirisne agense.

Kao Što je prethodno naznačeno, smeŠe pronalaska se mogu izraditi svakom prikladnom farmaceutskom metodom, koja uključuje korak spajanja celekoksiba i noseće materije ih nosećih materija. UopŠte, smeŠe se izraduju jednoličnim i neposrednim dodavanjem i mešanjem celekoksiba sa tečnim ih konačno podeljenim čvrstim nosačem, ih oba i onda, ukoliko je potrebno, inkapsuhranjem ih oblikovanjem proizvoda. Na primer, tableta može biti napravljena sabijanjem ih modelovanjem praška ih granula jedinjenja, zajedno sa jednom ih više podloga. Kompresovane tablete se mogu napraviti sabijanjem, u pogodnoj mašini, slobodno-pokretljive smeŠe, kao Što je prašak ih granule, koja sadrži celekoksib po izboru pomeŠan sa jednim ih više vezujućim agensom(ima), lubrikansom(ima), inertnim razblaživačem(ima), vlažećim agensom(ima) i/ili agensom(ima) za dispergovanje. Modelovane tablete se mogu izraditi modelovanjem, u pogodnoj mašini, sprašenog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.

Noseće materije ih podloge

Kao Što je prethodno navedeno, farmaceutske smeŠe ovog pronalaska uključuju celekoksib u terapeutski ih profilaktički efektivnoj količini po doznoj jedinici u kombinaciji sa jednom ih više farmaceutski prihvatljivih nosećih materija prikladnih za oralnu primenu. SmeŠe ovog pronalaska poželjno, obuhvataju celekoksib u željenoj količini dodat uz meŠanje jednom ili više nosećih materija, koje su izabrane iz grupe, koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, sredstava za adheziju, vkžećih agenasa, lubrikanasa i anti-adhezivmh agenasa, JoŠ poželjnije, takve smeŠe su tabletovane ili inkapsulirane za jednostavno davanje u obliku kapsula ili tableta sa trenutnim oslobadanjem.

Biranjem i kombinovanjem nosećih materijala upotrebljenih u fermaceutskim smešama ovog pronalaska, smeŠama se omogućava da pokažu poboljšane karakteristike s naglaskom na, izmedu ostalih svojstava, delotvomost, bioraspoloživost, klirensno vreme, stabilnost, kompatibilnost celekoksiba i nosećih materija, bezopasnost, profil rastvaranja, profil raspadanja i/ili drugu fomakokrnefiku, hemijska i/ili fizička svojstva. Noseće materije poželjno su u vodi rastvorljive ili u vodi disperzibilne i imaju vlažeća svojstva da kompenzuju malu rastvorljivost u vodi i hidrofobnost celekoksiba. Gde je smeŠa formulisana kao tableta, kombinacija izabranih nosećih materija obezbeduje tabletama da pokažu poboljšanje, medu drugim osobinama, profila rastvorljivosti i raspadljivosti, čvrstine, jačine lomljenjem i/ili troŠnosti.

RazblaživaČi

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača, kao noseću materiju. Pogodni razblaživači obuhvataju, bilo pojedinačno bilo u kombinaciji, laktom USP; laktozu USP, anhidrovanu; laktozu USP, osušenu raspršivanjem; škrob USP; direktno kompresibilan škrob; manitol USP; sorbitol; dekstrozu monohidrat; monokristalnu celulozu NF; dibazni kalcijum fosfat dihidrat NF; razblaživače sa saharoznom osnovom; poslastičarske Šećere; monobazni kalcijum sulfat monohidrat; kalcijum sulfat dihidrat NF; granulisani kalcijum laktat trihidrat NF; dekstrati, NF (npn, Emdex); Celutab; dekstroza (npr, Cerelose); inozitol; hidrohzovane čvrste materije cereahja, kao Što je Maltrons i Mor-Rex; amiloza; Rexcel; sprašena celuloza (njem, Elcema); kalcijum karbonat; ghein; bentemit; pohvinilpirolidon; i slične. Takvi razblaživači, ukoliko su prisutni, ukupno se sadrže oko 5% do oko 99%, poželjno, oko 10% do oko 85%, a još bolje, oko 20% do oko 80% ukupne težine smeŠe. Razblaživač ili razblaživači, koji se odaberu, poželjno je da pokazuju prikladna protočna svojstva i, kad se žele tablete, kompresibilnost.

Laktoza i mikrokristalna celuloza, pojedinačno ili u kombinaciji, su poželjni razblaživači. Oba razblaživača su hemijski kompatibilna sa celekoksibom. Upotreba ekstragranulisane mikrokristalne celuloze (Što je, inikrokristalna celuloza dodata u vlažno granulisanu smeŠu posle koraka sušenja) može koristiti za pobljŠavanje čvrstine (za tablete) i/ili vremena raspadanja. Laktoza, naročito laktoza monohidrat, je posebno poželjna. Laktoza obično obezbeduje farmaceutske smeŠe, koje imaju pogodne brzine oslobadanja celekoksiba, stabilnost, protočnost pre sabijanja i/ili osobine sušenja pri relativno malim troškovima razblaživača. To obezbeduje supstrat visoke gustine, koji pomaže denzifikaciji tokom granulisanja (gde se upotrebljava vlažna granulacija) i zbog toga, poboljšava osobine protočnog meŠanja.

Sredstva za raspadanje

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, sadrže jedno ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za raspadanje kao noseći materijal, naročito za tabletne formulacije. Pogodna sredstva za raspadanje obuhvataju, bilo pojedinačna bilo u kombinaciji, krobove; natrijum škrobni glikokt; gline (kao Što je Veegum HV); celuloze (kao Što je prečišćena celuloza, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i karboksimetilceluloza); alginate; preželatinizimne kukuruzne škrobove (kao Što je National 1551 i National 1550); krospovidon USP NF; i gume (kao Što su agar, guar, zma rogača, Karaya, pektin i tragakanta). Sredstva za raspadanje se mogu dodati u bilo kom pogodnom koraku u toku izrade farmaceutske smeŠe, posebno pre granulisanja ili u toku koraka podmazivanja, koji prethodi kompresiji. Takva sredstva za raspadanje, ukoliko su prisutna, ukupno se sadrže oko 0.2% do oko 30%, poželjno, oko 0.2% do oko 10% i još bolje, oko 0.2% do oko 5% ukupne težine smeŠe,

Natrijum kroskarmeloza je poželjno sredstvo za raspadanje i, ukoliko je prisutno, ukupno se sadrže oko 0.2% do oko 10%, poželjno, oko 0.2% do oko 6% i još bolje, oko 0.2% do oko 5% ukupne težine smeŠe, U smeŠama ovog pronalaska, natrijum kroskarmeloza omogućava sposobnosti superiornog intragranulamog raspadanja.

Vezujući agensi i adhezivi

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, uključuju jedan ili više farmaceutski-prihvatljivih vezujućih agensa ili adheziva, kao noseći materijal, naročito za tabletne formulacije. Takvi vezujući agensi i adhezivi poželjno, dozvoljavaju dovoljno kohezije prašku koji se tabletuje da se omoguće normalne procesne operacije, kao Što su podešavanje veličine, lubrikacija, kompresija i sabijanje, ali još uvek dozvoljavaju tableti da se raspadne i smeŠi da se apsorbuje u toku varenja. Pogodni vezujući agensi i adhezivi uključuju, bilo pojedinačne bilo u kombinaciji, akaciju; tragakantu; saharozu; želatin; glukozu; škrob; celulozne materije, kao Što su, ali ne isključivo, metilceluloza i natrijum karboksimetilceluloza (npr., Tylose); alginsku kiselinu i soli alginske kiseline; magnezijum aluminijum silikat; polietilen glikol; guar gumu; polisaharidne kiseline; bentonite; pohvinilpirohdon; polimetakrilate; hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC); Mdroksipropil-celulozu (Klucel); etilcelulozu (Ethocel); prežektinizirani škrob (kao Što je National 1511 i Škrob 1500). Takvi vezujući agensi i/ili adhezivi, ako su prisutni, ukupno se sadrže oko 0.5% do oko 25%, poželjno, oko 0.75% do oko 15% i još bolje, oko 1% do oko 10% ukupne težine smeŠe.

Pohvinilpirolidon je poželjan vezujući agens, koji se koristi da omogući kohezivne osobine sprašenoj meŠavini celekoksiba i drugih podloga za granulisanje celekoksibne formulacije. Pohvinilpirolidon, ako su prisutan, ukupno se sadrži oko 0,5% do oko 10%, poželjno, oko 0.5% do oko 7% i joŠ bolje, oko 0,5% do oko 5% ukupne težine smeŠe. Viskozi teti pohvinilpirolidona do oko 20 cPs se mogu koristiti iako su poželjni viskoziteti od oko 6 cPs ih niži, a naročito oko 3 cPs ih niži. Pohvinilpirolidon obezbeduje kohezivnost sprašenoj meŠavini i olakšava neophodno meŠanje za oblikovanje granula tokom vlažnog granuhsanja. Dodatno, smeŠe ovog pronalaska uključuju pohvinilpirolidon, a nadeno je da naročito smeŠe, koje se izraduju vlažnom granulacijom, pokazuju poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na druge smeŠe.

Vlažeća sredstva

Celekoksib je veoma nerastvorljiv u vodenim rastvorima. Prema tome, farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, izborno ali poželjno, sadrže jedno ili više farmaceutski prihvatljivih vlažećih sredstava, kao nosećih materija. Takva vlažeća sredstva odahiraju se da održe celekoksib u bliskoj vezi sa vodom, stanje za koje se veruje da poboljšava relativnu bioraspoloživost farmaceutske smeŠe. Pogodni vlažeći agensi uključuju, bilo pojedinačne bilo u kombinaciji, oleinsku kiselinu; gliceril monostearat; sorbitan monooleat; sorbitan monolaurat; trietanolamin oleat; polioksietilen sorbitan monooleat; pohoksietilen sorbitan monolaurat; natrijum oleat i natrijum lauril sulfat. Poželjna su vlažeća sredstva, koja su anjonski surfaktanti. Takva vlažeća sredstva, ako su prisutna, ukupno se sadrže oko 0.25% do oko 15%, poželjno, oko 0.4% do oko 10% i još bolje, oko 0.5% do oko 5% ukupne težine smeŠe.

Natrijum lauril sulfat je poželjno vlažeće sredstvo. Natrijum lauril sulfat, ako je prisutan, sadrži se oko 0.25% do oko 7%, poželjno, oko 0.4% do oko 6% i još bolje, oko 0.5% do oko 5% ukupne težine smeŠe.

Lubrikansi

Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, uključuju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih lubrikanasa i/ili sredstava za klizanje, kao nosećih materija. Pogodni lubrikansi i/ili sredstva za klizanje uključuju, bilo pojedinačne bilo u kombinaciji, gliceril behapat (Compritol 888); stearate (magnezijum, kalcijum i natrijum); stearinsku kiselinu; hidrogenizovana biljna ulja {npr., Sterotex); talk; voskove; Stearowet; bornu kiselinu; natrijum benzoat; natrijum acetat; natrijum fumarat; natrijum hlorid; DL-leucin; polietilen glikole {npr., Carbowax 4000 i Carbowax 6000); natrijum oleat; natrijum lauril sulfat; i magnezijum lauril sulfat. Takvi lubrikansi, ako ih ima, ukupno se sadrže oko 0.1% do oko 10%, poželjno, oko 0.2% do oko 8% i još bolje, oko 0.25% do oko 5% ukupne težine smeŠe.

Magnezijum stearat je poželjan lubrikans za koriŠćenje, na primer, za smanjivanje trenja izmedu opreme i granulisane meŠavine tokom kompresije tabletnih formulacija.

Druge noseće materije (kao Što su anti-adhezivni agensi, boje, arome, zasladivači i konzervansi) su poznate u farmaceutskoj tehnologiji i mogu biti uključene u smeŠe ovog pronalaska. Na primer, smeŠi se može dodati oksid gvožda da se obezbedi žuta boja.

Kapsule i tablete

U jednom ostvarenju ovog pronalaska, farmaceutska smeŠa je u obliku jedinično doznih kapsula ili tableta i uključuje celekoksib u željenoj količini i vezujući agens. SmeŠa poželjno, dalje obuhvata jenu ili više nosećih materija izabranih iz grupe, koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, vlažećih agenasa i lubrikanasa. Još poželjnije, smeŠa uključuje jedan ili više nosećih materijala izabranih iz grupe, koja se sastoji od laktoze, natrijum lauril sulfata, polivinilpirolidona, natrijum kroskarmeloze, magnezijum stearata i mikrokristalne celuloze. JoŠ bolje, smeŠa dalje obuhvata jedan ih više nosećih materijala natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat i mikrokristalnu celulozu.

U drugom ostvarenju, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 1 do oko 95 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 5 do oko 99 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog razblaživača;

(c) oko 0.5 do oko 30 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog sredstva za raspadanje; i

(d) oko 0.5 do oko 25 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog vezujućeg sredstva.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.25 do oko 15 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog vlažećeg sredstva; i/ili

(f) oko 0.1 do oko 10 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.

Izraz „težinski procenaf', kako je ovde koriŠćen, znači težinski procenat navedenog sastojka zasnovan na ukupnoj težini svih sastojaka smeŠe.

U drugom ostvarenju, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 1 do oko 95 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 5 do oko 99 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 2 do oko 6 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 0.5 do oko 10 težinskih procenata pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata;

(f) oko 0.1 do oko 10 težinskih procenata magnezijum stearata; i/ili

(g) oko 1 do oko 99 težinskih procenata mikrokristalne celuloze.

U drugom ostvarenju, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 80 do oko 220 mg celekoksiba;

(b) oko 30 do oko 225 mg laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 25 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 25 mg pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.5 do oko 25 mg natrijum lauril sulfata;

(f) oko 0.2 do oko 10 mg magnezijum stearata; i/ili

(g) oko 1 mg do oko 70 mg mikrokristalne celuloze.

U drugom ostvarenju, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 25 do oko 85 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 5 do oko 70 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.2 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 0.5 do oko 7 težinskih procenata pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata;

(f) oko 0.2 do oko 8 težinskih procenata magnezijum stearata; i/ili

(g) oko 0.1 do oko 15 težinskih procenata mikrokristalne celuloze.

SmeŠa ovog ostvarenja, poželjno je u obliku jedinične dozne kapsule.

U drugom ostvarenju, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 27 do oko 47 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 45 do oko 65 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata.

SmeŠa ovog ostvarenja, poželjno je u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, farmaceutska smeŠa poželjno obuhvata:

(a) oko 32 do oko 42 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 50 do oko 60 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 1 do oko 5 težinskih procenata polivinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.

U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeša obuhvata:

(a) oko 35 do oko 39 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 54 do oko 57 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata polivinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:

(a) oko 65 do oko 85 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 8 do oko 28 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata polivinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata.

Poželjno je da je smeša ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, farmaceutska smeŠa poželjno obuhvate:

(a) oko 69 do oko 79 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 13.5 do oko 23.5 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 1 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfate; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.

U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeŠa obuhvate:

(a) oko 72 do oko 76 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 16.5 do oko 20.5 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata pohvinilpirohdona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:

(a) oko 30 do oko 50 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 30 do oko 50 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 0.5 do oko 6 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 1 do oko 20 težinskih procenata mikrokristalne celuloze;

(f) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata.

Poželjno je daje smeša ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne tablete. U ovom ostvarenju poželjno, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 35 do oko 45 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 35 do oko 45 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 1 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 1 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 5 do oko 15 težinskih procenata mikrokristalne celuloze;

(f) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.

U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 38 do oko 42 težinskih procenata celekoksiba;

(b) oko 38 do oko 42 težinskih procenata laktoze;

(c) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata pohvinilpirohdona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 8 do oko 12 težinskih procenata mikrokristalne celuloze;

(e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvate:

(a) oko 95 do oko 105 mg celekoksiba;

(b) oko 145 do oko 155 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 1,5 do oko 4.5 mg natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 4.5 do oko 8.5 mg pohvinilpirohdona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 6 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 1 do oko 5 mg magnezijum stearata.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:

(a) oko 195 do oko 205 mg celekoksiba;

(b) oko 45 do oko 55 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 0.5 do oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 2 do oko 12 mg polivinilpiroli dona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 3 do oko 13 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 0.5 do oko 8 mg magnezijum steamta.

Poželjno je da je smeŠa ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 198 do oko 202 mg celekoksiba;

(b) oko 48 do oko 52 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 1.5 do oko 4.5 mg natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 4.5 do oko 8.5 mg poHvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 6 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(f) oko 1 do oko 5 mg magnezijum steamta.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 95 do oko 105 mg celekoksiba;

(b) oko 92 do oko 112 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 2 do oko 13 mg natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 1 do oko 11 mg poli vini lpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 20 do oko 30 mg mikrokristalne celuloze;

(f) oko 3 do oko 13 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 0.5 do oko 7 mg magnezijum steamta.

Poželjno je da smeŠa ovog ostvarenja bude obliku jedinično dozne tablete. U ovom ostvarenju, poželjno, farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 98 do oko 102 mg celekoksiba;

(b) oko 100 do oko 104 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 5 do oko 10 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 4 do oko 8.5 mg poli vini lpiroli dona.

Dodatno, ova farmaceutska smeŠa, po izboru, obuhvata:

(e) oko 23 do oko 27 mg mikrokristalne celuloze;

(f) oko 5 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 0.5 do oko 4 mg magnezijum steamta.

U drugom ostvarenju farmaceutska smeŠa obuhvata:

(a) oko 195 do oko 205 mg celekoksiba;

(b) oko 199 do oko 209 mg laktaša monohidrata;

(c) oko 10 do oko 20 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 7.5 do oko 17.5 mg poHvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 45 do oko 55 mg mikrokristalne celuloze;

(f) oko 10 do oko 20 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 0.5 do oko 9 mg magnezijum stearata.

Poželjno je da smeša ovog ostvarenja bude u obliku jedinično dozne tablete. U ovom ostvarenju, poželjno, farmaceutska smeša obuhvata:

(a) oko 98 do oko 102 mg celekoksiba;

(b) oko 202 do oko 206 mg laktoza monohidrata;

(c) oko 13 do oko 17 mg natrijum kroskarmeloze; i

(d) oko 10.5 do oko 14.5 mg poHvinilpirolidona.

Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:

(e) oko 48 do oko 52 mg mikrokristalne celuloze;

(f) oko 13 do oko 17 mg natrijum lauril sulfata; i/ili

(g) oko 2 do oko 6 mg magnezijum stearata.

Veličina celekoksibne čestice u kapsulama i tabletama

Otkriveno je da smanjivanje veličine čestice celekoksiba može poboljšati bioraspoloživost celekoksiba, kada se omlno primenjuje u obliku kapsula ili tableta. Prema tome, D90 veličine čestice celekoksiba poželjno je manja od oko 200 pm, još poželjnije je manja od oko 100 pm, još bolje je manja od oko 75 pm i još poželjnije je manja od oko 40 pm, a najpoželjnije je manja od oko 25 pm. Na primer, kao što je ilustrovano u Primeiu 11, smanjivanjem D% veličine čestice polaznog materijala celekoksiba od oko 60 pm do oko 30 pm može stvarno poboljšati bioraspoloživost smeŠe. Dodatno ili alternativno, celekoksib poželjno, ima srednju vrednost veličine čestice u opsegu od oko 1 pm do oko 10 pm, poželjnije, oko 5 pm do oko 7pm.

Granulisana sekundama veličina čestice i protočne osobine

Uprkos tome Što farmaceutske smeŠe ovog pronalaska mogu biti izradene, na primer, direktnom inkapsulacijom ili direktnim kompresovanjem, one se poželjno, vlažno granuliŠu pre inkapsuliranja ili kompresovanja, Vlažna granulacija, izmedu ostalog, zgušnjava samlevene smeŠe, Što poboljšava protočne osobine, svojstva pri kompresovanju i olakšava merenje ili težinsko raspodeljivanje smeŠa za inkapsuliranje ili tabletovanje. Sekundama veličina čestice, koja se dobija granulisanjem (tj., veličina granule) nije ograničavajuće bitna, ona je važna samo da bi srednja vrednost veličine granula poželjno bila takva da omogući zgodnije rukovanje i proizvodnju i, za tablete, da dozvoli obrazovanje direktno kompresibilne meŠavine, koja obrazuje farmaceutski prihvatljive tablete.

Željene gustine izlivanja i mase granula su normalno oko 0.3 g/ml do oko 1.0 g/ml.

Profil oslobadanja kapsula i tableta

SmeŠe kapsula i tableta ovog pronalaska poželjno su smeŠe sa trenutnim oslobadanjem, koje oslobadaju najmanje oko 50% celekoksiba, mereno m vi tro, u toku oko 45 minuta posle unošenja. JoŠ poželjnije, oslobadaju najmanje oko 60% celekoksiba u toku oko 45 minuta posle unošenja. JoŠ poželjnije, oslobadaju najmanje oko 75% celekoksiba u toku oko 45 minuta od unošenja.

Posebno poželjne kapsulske i tabletne smeŠe pronalaska oslobadaju najmanje oko 50% celekoksiba u toku oko 15 minuta od unošenja i/ili najmanje oko 60% celekoksiba u toku oko 30 minuta od unošenja.

Profil raspadanja kapsula i tableta

Noseće materije za neposredno oslobadanje smeŠa kapsula i tableta pronalaska poželjno su izabrane tako da obezbede vreme raspadanja manje od oko 30 minuta, poželjno, oko 25 minuta ili manje, još poželjnije oko 20 minuta ili manje, a još poželjnije, oko 15 minuta ili manje.

Čvrstina

Za tabletne formulacije, potpuna meŠavina, u količini dovoljnoj za obrazovanje jednolične serije tableta, podvrgava se tabletovanju u konvencionalnoj mašini za tabletovanje sa proizvodnim opsegom pri normalnom kompresionom pritisku (na primer, primenjujući silu od oko 1 kN do oko 50 kN u običnom tabletnom kalupu). Može se postići bilo koja čvrstina tablete prikladna rukovanju, proizvodnji, čuvanju i varenju. Za 100 mg-ske tablete, čvrstina je poželjno da bude najmanje 4 kP, poželjnije, najmanje oko 5 kP, a još poželjnije, najmanje oko 6 kP. Za 200 mg-ske tablete, čvrstina je poželjno da bude najmanje 7 kP, poželjnije, najmanje oko 9 kP i još poželjnije, najmanje oko 11 kP. MeŠavina, medutim, ne treba da se sabija do takvog stepena da zatim, postoji teškoća u postizanju hidratacije kada se izloži želudačnoj tečnosti.

TroŠnost

Za tabletne formulacije, troŠnost tablete poželjno je manja od oko 1.0%, poželjnije, manja od 0.8%, a još poželjnije, manja od oko 0.5% u standardnom testu.

Metoda lečenia

Ovaj pronalazak je, takode, usmeren na terapeutsku metodu lečenja stanja ili poremećaja kod kojih, je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2, metoda, koja obuhvata oralnu primenu farmaceutske smeŠe ovog pronalaska pacijentu, kom je to potrebno. Režim doziranja za prevenciju, oslobadanje od ili uklanjanje stanja ih poremećaja poželjno odgovara lečenjima jednom-na-dan ih dvaput-na-dan, o kojima je prethodno govoreno, ah može biti modifikovan u skladu sa brojnim faktorima. Ovi obuhvataju tip, starost, težinu, pol, ishranu i medicinsko stanje pacijenta i prirodu i ozbiljnost poremećaja. Zato, režim doziranja koji se trenutno koristi može Široko varirati i može, zbog toga, odstupiti od poželjnih režima doziranja, koji su prethodno objašnjeni.

Početno lečenje pacijenta, koji pati od stanja ih poremećaja za koje je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2, može započeti sa prethodno naznačenim dozama. Lečenje se, generalno, nastavlja kako je neophodno, tokom perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci ih godina sve dok se stanje ih poremećaj ne stavi pod kontrolu ih ne izleči. Pacijenti, koji su podvrgnuti lečenju sa smeŠom pronalaska, mogu se rutinski pratiti bilo kojom, u struci dobro poznatom metodom za odredivanje delotvomosti terapije. Produžena analiziranja takvih podataka omogućavaju modifikovanje režima lečenja tokom terapije, tako da se primene optimalno delotvome količine celekoksiba u bilo kojoj vremenskoj tački i tako da se trajanje lečenja može, takode, odrediti. Na ovaj način, režim lečenja/raspored doziranja se može racionalno modifikovati u toku terapeutske kure, tako da se primeni najmanja količina celekoksiba, koja pokazuje zadovoljavajuću delotvomost i tako da se primena nastavlja samo onoliko koliko je neophodno za uspešno lečenje stanja ili poremećaja.

Metode izrade celekoksibnih smeŠa

Ovaj pronalazak je, takode, usmeren na metode za izradu farmaceutskih smeŠa celekoksiba. Preciznije, pronalazak je usmeren na metode za izradu farmaceutskih smeŠa, koje sadrže celekoksib u obliku čestica. Još preciznije, pronalazak je usmeren na metode za izradu celekoksibnih smeŠa u obliku odvojenih jediničnih doznih tableta ih kapsula, takvih da svaka tableta ih kapsula sadrži dovoljnu količinu celekoksiba za obezbedivanje terapeutskog efekta za oko 12 do 24 časa. Svaka dozna jedinica poželjno sadrži, na primer, oko 100 mg do oko 200 mg celekoksiba. U skladu sa ovim pronalaskom, mogu se koristiti metode vlažne granulacije, suve granulacije ih direktnog kompresovanja ih inkapsuliranja za izradu tabletne ih kapsulske smeŠe pronalaska.

Vlažna granulacija je poželjnija metoda izrade farmaceutskih smeŠa ovog pronalaska. U postupku vlažne granulacije, celekoksib (ako se žeh, zajedno sa jednom ih više nosećih materija) je početno mleven ih mikronizovan do željene veličine čestica. Iako se mogu koristiti razni konvencionalni mlinovi ih drobihce, mlevenje sabijanjem, kao Što je klinasto mlevenje, celekoksiba obezbeduje poboljšanu jednolikost mešanja do konačne smeŠe u odnosu na druge tipove mlevenja. U toku mlevenja, može biti neophodno hladenje celekoksiba, na primer, upotrebom tečnog azota, kako bi se izbeglo zagrevanje celekoksiba do neželjenih temperatura. Kako je ranije raspravljano, smanjenje D90 veličine čestice u toku ovog koraka mlevenja na manje od oko 200 pm, poželjno, na manje od oko 100 pm, još bolje na manje od oko 75 pm i još poželjnije na manje od oko 40 pm, a najpoželjnije na manje od oko 25 pm, može zaista povećati bioraspoloživost celekoksiba.

Samleveni ih mikronizovani celekoksib se onda meŠa, na primer u mikseru velikog usitnjavanja/granulatoru, planetarnoj meŠahci, meŠahci sa dvostrukim obodom ih sigma mikseru, sa jednom ih više nosećih materija, uključujući noseće materije, koje su usitnjavane zajedno sa celekoksibom, da bi se obrazovala suva praŠkasta meŠavina.

Obično, se lek meŠa sa jednim ili više razblaživača, sredstava za raspadanje i/ili vezujučih agenasa i, po izboru, jednim ili više vlažečih agenasa u ovom koraku, ali alternativno sve ili deo jedne ili više nosečih materija se mogu dodati u kasnijem koraku. Na primer, u tabletnim formulacijama, u kojima se koristi natrijum kroskarmeloza kao sredstvo za raspadanje, otkriveno je da dodavanje dela natrijum kroskarmeloze u toku koraka meŠanja (obezbedujuči intragranulamu natrijum kroskannelozu) i dodavanje preostalog dela posle koraka sušenja, koji je prethodno raspravljan (obezbedujuči ekstragranulamu natrijum kroskarmelozu), može poboljšati raspadljivost proizvedenih tableta. U ovakvoj situaciji, poželjno je da se oko 60% do oko 75% natrijum kroskarmeloze dodaje intragranulamo i da se oko 25% do oko 40% natrijum kroskarmeloze dodaje ekstragranulamo. Slično je otkriveno za tabletne formulacije, dodavanjem mikrokristalne celuloze posle koraka sušenja ispod (ekstragranulama mikrokristalna celuloza), može se poboljšati kompresibilnost granula i čvrstina tableta izradenih od granula.

Ovaj korak meŠanja u postupku, poželjno obuhvata mešanje celekoksiba, laktoze, pohvinilpirolidona i natrijum kroskarmeloze. Otkriveno je da vremena meŠanja, koja su kratka kao tri minuta, mogu da obezbede suvu praŠkastu meŠavinu, koja ima dovoljno jednoličnu raspodelu celekoksiba. Na primer, suve praŠkaste meŠavine upotrebljene u izmdi, pojedinačno, kapsula sa 100 mg-skom dozom (serija od 1 080 kg ukupne velične) i kapsula sa 200 mg-skiom dozom (serija od 918 kg ukupne veličine), imale su koncentracije celekoksiba, koje su merenjem, pojedinačno, pokazale vrednosti relativnih standardnih devijacija od 3.6% ih manje i 1.1% ih manje.

U suvu praŠkastu meŠavinu se zatim, dodaje voda, poželjno prečišćena voda, i meŠavina se, za još neko vreme, meŠa da bi se obrazovala vlažno granuhsana meŠavina. Poželjno je upotrebiti vlažeče sredstvoi ono se, poželjno, prvo dodaje u vodu i meŠa najmanje 15 minuta, bolje, najmanje 20 minuta pre dodavanja vode u suvu praŠkastu meŠavinu. Voda se može dodati u meŠavinu odjednom, postepeno tokom vremenskog perioda ih u nekohko delova u toku vremenskog perioda. Poželjno, voda se dodaje postepeno u toku vremenskog perioda. Alternativno, može se dodati vlažeče sredstvo u suvu praŠkastu meŠavinu, a voda se onda može dodati u nastalu meŠavinu.

Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija), na primer, pogodne rezultate obezbeduje brzina dodavanja vode od oko 5 do oko 25 kg/minutu, poželjno, oko 7 do oko 20 kg/minutu, a još poželjnije oko 8 do oko 18 kg/minutu. Dodatni period meŠanja, posle potpunog dodavanja vode je poželjan da osigura jednoličnu raspodelu vode u meŠavini. Za ovu ilustrativnu seriju, pogodne rezultate obezbeduju vremena meŠanja od oko 2 do oko 10 minuta, poželjno, oko 3 do oko 9 minuta i još poželjnije oko 3 do oko 7 minuta. Vlažno granulisana mešavina ove serije poželjno obuhvata oko 2% do oko 15%, poželjnije, oko 4% do oko 12% i još poželjnije, oko 6% do oko 10% vode, težinski.

Za ilustrativne kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, pogodne rezultate obezbeduje brzina dodavanja vode od oko 5 do oko 25 kg/minutu, poželjno, oko 7 do oko 23 kg/minutu, a još poželjnije oko 8 do oko 21 kg/minutu. Dodatni period meŠanja, pošto je dodavanje vode završeno, poželjan je da bi osigurao jednoličnu raspodelu vode u meŠavini. Za ovu ilustrativnu seriju, pogodne rezultate obezbeduju vremena meŠanja od oko 2 do oko 15 minuta, poželjno, oko 3 do oko 12 minuta i još poželjnije oko 3 do oko 10 minuta. Vlažno granulisana mešavina ove serije poželjno obuhvata oko 2% do oko 15%, poželjnije, oko 6% do oko 14% i još poželjnije, oko 8% do oko 13% vode, težinski.

Vlažno granulisana mešavina se onda, poželjno, vlažno melje, na primer rešetkastim mlinom, kako bi se uklonila velika količina aglomerisanog materijala, koji se obrazuje kao nuz-produkt postupka vlažnog granulisanja. Ukoliko se ne ukloni, ovi aglomerati bi produžili sledeču operaciju sušenja tečnog sloja i povećah varijaciju u odnosu na vlažnu kontrolu. Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija) i kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, mogu se obezbediti pogodne granulacije upotrebom brzine punjenja do oko 50%, poželjno, oko 2% do oko 30% i još bolje, oko 5% do oko 20%, maksimalne težine punjenja.

Vlažno granulisane ih vlažno samlevene meŠavine se onda suše, na primer u sušnici ih suŠioniku fluidizovanog sloja, poželjno, suŠioniku fluidizovanog sloja, da bi se obrazovale suve granule. Ako se žeh, pre sušenja se vlažno granulisana mešavina može istisnuti ih oblikovati u kuglice. Za proces sušenja se uslovi, kao Što su ulazna temperatura vazduha i vreme sušenja podešavaju da bi se postigao željeni sadržaj vlage za sušenje granula. Može biti poželjno da se kombinuju dva ili više granulaciona sloja za ovaj korak sušenja i sledeće korake postupka.

Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija) ili kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija) o kojima je prethodno raspravljano, ulazna temperatura suŠionika može biti fiksna na 60 °C, iako, se mogu koristiti druge ulazne temperature, poželjno, u opsegu od oko 50 °C do oko 70 °C. Brzina vazduŠnog protoka se može menjati u opsegu od oko 1 000 do oko 8 (XX) kubnih stopa po minuti, poželjno, oko 2 000 do oko 7 000 kubnih stopa po minuti i još poželjnije, oko 4 000 do oko 7 000 kubnih stopa po minuti, sa otvorom zatvarača od oko 10% do oko 90%, poželjno, oko 20% do oko 80% i još bolje, oko 30% do oko 70%. Mogu se koristiti punjenja suŠionika od oko 35% do oko 100%, poželjno, oko 50% do oko 100% i još bolje, oko 90% do oko 100%. Srednja vrednost gubitka suvih granula sušenjem, koje je izvedeno pod ovim uslovima je obično oko 0.1 do oko 2.0%, težine.

U izvesnom stepenu, neophodna je priprema za kompresovanje ili inkapsuliranje smanjivanjem veličine suvih granula. Može se koristiti konvencionalna oprema za smanjivanje veličine čestice, kao Što su oscilatori ili sabijajući mlinovi (kao Što su Fitz-ov mlinovi). Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija), na primer, pogodno smanjenje veličine granula može se dobiti upotrebom brzina punjenja od oko 20% do oko 70%, poželjno, oko 30% do oko 60%; brzine mlina od oko 20% do oko 70%, poželjno, oko 40% do oko 60%; i veličine sita od oko 0.020 inča (0.5 mm) do oko 0.070 inča (1.7 mm), poželjno, oko 0.028 inča (0.7 mm) do oko 0.040 inča (1.0 mm). Za ilustrativne kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, pogodno granulisanje se može dobiti upotrebom brzina punjenja od oko 10% do oko 70%, poželjno, oko 20% do oko 60%; brzine mlina od oko 20% do oko 60%, poželjno, oko 30% do oko 50%; i veličine sita od oko 0.020 inča (0.5 mm) do oko 0.080 inča (1.9 mm), poželjno, oko 0.028 inča (0.7 mm) do oko 0.063 inča (1.6 mm). Medutim, primećeno je da manje veličine sita, kao Što je 0.028 inča (0.7 mm), dovode do umanjenja protoka proizvoda. Veće veličine sita, kao Što je 0.063 inča (1.6 mm), dovode do povećanja grupe granula, koje su veće po veličini od 850 pm. Veličine sita oko 0.040 inča (1.0 mm) izgleda da eliminišu preterano grupisanje granula većih po veličini od 850 pm, bez značajnijeg pada protoka.

Za prilagodavanje raspodele veličine granula može se upotrebiti vaiiranje parametara vlažnog granulisanja i vlažnog mlevenja,

0 kojima je prethodno raspravljano. Na piimer, blag pad u veličini granula je primećen sa porastom vremena meŠanja kod mešavina, koje sadrže manje količine vode. Predpostavlja se da tamo gde je koncentracija vode i suviše niska da potpuno aktivira upotrebi]eni vlažeći agens, sile kohezije, koje vladaju medu primarnim česticama unutar granula nisu dovoljne da izdrže sile razdvajanja, koje se stvaraju tokom mešanja smeša i javlja se pre krunjenje nego rast veličine granula. Obrnuto, povećavanjem količine vode, kako bi se vlažeće sredstvo potpuno aktiviralo, omogućava se kohezionim silama izmedu primarnih Čestica da izdrže sile razdvajanja, koje se stvaraju tokom mešanja smeša

1 javlja se pre rast nego krunjenje granula sa povećanjem vremena mešanja i/ili brzine dodavanja vode. Menjanje veičine sita vlažnog mlina ima veći uticaj na veličinu granula od varijacije brzine punjenja i/ili brzine mlevenja.

Suve granule se onda smeštaju u pogodnu mešalicu, kao što je mešalica sa dvostrukim obodom i, po izboru, dodaju se lubrikans (kao što je magnezijum stearat) i Mio koja druga noseća materija (kao što je ekstragranulama mikrokristalna celuloza i/ili ekstragranulama natrijum kroskarmeloza u izvesnim tabletnim formulacijama) da bi se obrazovala konačna izmešana mešavina. Vremena mešanja zavise delom od upotrebljene procesne opreme. Za kapsule sa 100 mg-skom dozom i kapsule sa 200 mg-skom dozom (1 080 kg-ske i 918 kg-ske serije) o kojima je prethodno raspravljano, vremena mešanja od najmanje oko 5 minuta pri punjenju mešalice od oko 15% do oko 60% i rotacionim brzinama mešalice od najmanje oko 10 okretaja u minuti, dosledno obezbeduju izmešani materijal, koji je izuzetno jednoličan u skladu sa koncentracijama celekoksiba. Relativne standardne devijacije, koje su izmerene za jediničnu dozu uzoraka mešavine bile su pojedinačno 3.9% ih manje i 2.2% ili manje za 100 mg-ske i 200 mg-ske dozne kapsule. Gde razblaživači uključuju mikrokristalnu celulozu, nadeno je da dodavanje dela mikrokristalne celuloze u toku ovog koraka bitno povećava kompresibilnost granula i čvrstinu tableta. Dodatno, primećeno

je da povećavanje količine magnezijum stearata iznad oko 1% do oko 2%, smanjuje čvrstinu tableta i povećava troŠnost i vreme mstvaranja.

Ova konačna izmeŠana meŠavina se onda inkapsulira (ili, ukoliko treba da se izraduju tablete, kompresuje u tablete željene težine i čvrstine upotrebom sredstava odgovarajuće veličine). Mogu se upotrebiti konvencionalne tehnike kompresije i inkapsuliranja, poznate u uobičajenoj praksi. Pogodni rezultati se dobijaju za kapsule upotrebom visina sloja u opsegu od oko 20 mm do oko 60 mm, gustog taloženja u opsegu od oko 0 do oko 5 mm i brzina od oko 60,000 kapsula po satu do oko 130,00 kapsula po satu. Uočeno je da težinska kontrola doze pada sa bilo (i) niskom brzinom i visokom gustinom, bilo sa (ii) visokom brzinom i velikom visinom sloja. Prema tome, ove kombinacije parametara poželjno je pažljivo kontroEsati, Takode, otkriveno je da se može mi ni tni žira ti ili eliminisati obrazovanje „puževa” upotrebom taloženja najniže gustine pri kom se može održavati kontrola težine kapsule. Kada se žele obložene tablete, mogu se upotrebiti konvencionalne tehnike oblaganja poznate u uobičajenoj praksi.

Ova kombinacija jediničnih operacija proizvodi granule koje su jednolične u pogledu sadržaja celekoksiba u nivou jedinične doze, koje se lako raspadaju, koje dovoljno lako proriču da bi se, tokom punjenja kapsula ili tabletovanja, varijacija težine pouzdano kontrolisala i koje su dovoljne masene gustine da se serija može proizvoditi u odabranoj opremi i pojedinačne doze unesu u navedene kapsulske ili tabletne kalupe.

Upotreba u proizvodnji lekova

Ovaj pronalazak je, takode, usmeren na upotrebu smeŠa ovog pronalaska u izradi lekova korisnih za lečenje i/ili profilaksu stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.

PR1MERI

Sledeći primeri prikazuju aspekte ovog pronalaska, ali ih ne treba isključivo shvatiti. Eksperimentalni postupci, koji su korišćeni da se dobiju podaci, koji su prikazani su mnogo detaljnije objašnjeni kasnije u tekstu. Simboli i konvencije, koji su upotrebljeni u ovim primerima su u skladu sa onima, koji se koriste u savremenoj farmaceutskoj literaturi.

Ukoliko se drugačije ne tvrdi, (i) svi navedeni procenti u ovim primerima su težinski, zasnovani na ukupnoj težini smeše, (ii) ukupna težina smeŠe, za kapsule, je ukupna težina kapsulnog punjenja i ne uključuje težinu upravo upotrebljene kapsule i (iii) obložene tablete su obložene konvencionalnim oblažućim materijalom, kao Što je Opadry White YS-1-1S027A, a težinska frakcija obloge je oko 3% ukupne težine obložene tablete.

Primer 1: Kapsula sa 100 mg-skom dozom.

Kapsula je izradena imajući sledeću smeŠu:

Gornja smeša jedinične doze smeštena je u tešku želatinsku kapsulu (tele neprozirne, veličina ¥2), koja uključuje titanijum dioksid (USP), želatin (NF) i plavo mastilo (SB-6018),

Laktoza monohidrat, koja se koristila u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljena od Foimost Farms, Baraboo, Wisconsin. Ac-Di-Sol vrsta natrijum kroskarmeloze, koja je korišćena u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljena od FMC Corporation, Chicago, Illinois. Natrijum lauril sulfat, koji je korišćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. Povidon (polivinilpirohdon), koji je korišćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od International Specialty Products, Magnezijum stearat, koji je korišćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od Malhnckrodt Ine., St. Louis, Missouri. Opadry White YS-1-18G27A, koji je korišćen za izradu obloženih tableta prikazanih u primerima ove prijave je oblažući preparat za jednostavno oblaganje i komercijalno je nabavljen od Colorcon, West Point, Pennsylvania.

Kapsulske doze, bilo koje željene jačine od 25 mg do 225 mg, mogu se uraditi prilagodavanjem težine celekoksiba i odgovarajućim povećavanjem ili smanjivanjem količine laktoze, neophodne za obezbedivanje ukupne težine punjenja od 270 mg.

Primer 2: Kapsula sa 200 mg-skom dozom.

Kapsula je izradena imajući sledeću smešu;

Gornja smeša jedinične doze smeštena je u tešku želatmsku kapsulu (bele neprozkne, veličina #2), koja uključuje titanijum dioksid (USP), želatin (NF) i plavo mastilo (SB-6018).

Primer 3: Tableta sa 100 mg-skom dozom.

Tableta je izradena imajući sledeću smešu;

Izradene tablete bile su 0.210 inča x 0.465 inča (5.0 mm x 11.2 mm) modifikovane ovalno oblikovane tablete.

Avicel vrsta mikrokristalne celuloze je korišćena u izradi tableta Primera 3 i 4 i komercijalno je nabavljena od FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania.

Tabletna jačina doze izmedu 25 i 225 mg se može prilagoditi povećavanjem ili smanjivanjem količina celekoksiba i svake noseće materije, prethodno opisane tako da se održi ista težina frakcija, koje su gore prikazane u primeru.

Primer 4: Tableta sa 200 mg-skom dozom.

Tableta je izradena imajući sledeću smeŠu:

Izradene tablete bile su 0.275 inča x 0.496 inča (6.6 mm x 11.9 mm) modifikovane kapsulno oblikovane tablete.

Primer 5: Testovi raspadliivosti.

Tablete su izradene, kao u Primerima 3 i 4, izuzev Što su ostavljene ne obloženim. Šest jednakih tableta je odvojeno postavljeno u jednu od šest epruveta sa dnom, koje ima sito od žičane mreže, u korpu za ispitivanje raspadljivosti. Vodeno kupatilo je prethodno zagrejano do 37 °C ± 2 °C i održavano na toj temperaturi u toku trajanja testa raspadljivosti. U vodeno kupatilo je smeštena 1 000 ml-ska čaša. Čaša je napunjena sa dovoljnom količinom vode da bi se osiguralo da žičano mrežasto sito epruveta ostane najmanje 2.5 cm ispod površine vode u toku testa. Korpa za ispitivanje raspadljivosti je uronjena u vodu i naizmenično je podizana i spuštana dok se test nije završio, a održavajući žičano mrežasto sito epruveta ostane najmanje 2.5 cm ispod površine vode. Vreme raspadanja za svaku tabletu je bilo vreme, koje je izmereno od momenta unošenja korpe do vremena u kom je i najmanji deo tablete prošao kroz sito na dnu epruvete. Srednje vrednosti rezultata za neobložene tablete Primera 3 i 4 prikazane su u Tabeli 5.

Primer 6: Testovi rastvarania.

Aparat USP metode 2 (sa meŠalicama) upotrebljen je za odredivanje brzine rastvaranja kapsula Primera 1 i 2 i tableta Primera 3 i 4, koje su za svrbe testa ostavljene neobloženim. Kao tečnost za rastvaranje upotrebljen je 1% rastvor natrijum lauril sulfata / 0.04 M Na3PC>4 (pH=12), 1 000 ml. Rastvor je održavan na temperaturi od 37 °C + 5 °C i meŠan pri 50 rpm tokom testa. Testirano je dvanaest jednakih tableta ili kapsula. 12 tableta ili kapsula su sve pojedinačno, smeŠtene u jednu od 12 standardnih posuda za rastvaranje i na svaki od kasnijih 15, 30, 45 i 60 minuta, iz svake posude uklanjano je po 5 ml-skih alikvota rastvora. Uzorak iz svake posude je filtriran i izmerena je apsorbancija uzorka (UV spektrofotometar, 2 mm svetlosnog puta u kvarcnoj kiveti; 243 nm ih talasna dužina UV maksimuma; šlepa: medijum za rastvaranje). Procenat rastvaranja je izračunat na osnovu izmerenih apsorbancija. Srednje vrednosti rezultata testa rastvorljivosti su prikazane u Tabeli 6. Primetiti da rastvorljivost pri uslovima povećanog pH u ovom testu ne ukazuje na rastvorljivost u gastrointestinalnom traktu.

Tabela 6

Piimer 7: Ispitivanja veličine čestice.

Tabela 7A pokazuje rezultate ispitivanja veličine čestica prosejavanjem vlažno granulisanili farmaceutskih smeŠa pojedinačno Primera 1 i 2, pre inkapsulacije. „Procenat zaostajanja na situ” označava težinski postotak ukupne serije, koji ima veličinu čestica veću od navedene veličine sita.

Tabela 7B prikazuje rezultate ispitivanja veličine čestica prosejavanjem vlažno granulisanih farmaceutskih smeša pojedinačno Primera 3 i 4, pre kompresije u tablete. „Procenat serije” znači težinski procenat ukupne serije, koji ima veličinu čestica izmedu navedene veličine sita i sledeče navedene manje veličine sita. kumulativni procenat serije” govori o težinskom procentu ukupne serije, koji ima veličinu čestica veću od navedene veličine sita.

Primer 8: Ispitivanje masene gustine.

Tabela 8 prikazuje rezultate ispitivanja masene gustine vlažno granulisanih farmaceutskili smeša Primera 1, 2, 3 i 4, pre inkapsulacije ili kompresije u tablete.

Primer 9: Program ispitivanja tablete.

Tabela 9 prikazuje rezultate programa ispitivanja tablete CTAP analysis'w) za uzorkovanih 10 tableta, koje imaju smeŠu tableta svakog od Primera 3 i 4.

Primer 10: Test troŠnosti.

Tablete, koje zajedno teže 12 g su smeŠtene u rotirajući doboš. Prvo je iz doboša uklonjena strana prašina, a zatim i sa tableta. Doboš je startovan i okretanje je nastavljeno tokom deset minuta pri minimumu od 25 rpm. Zaustavi se okretanje doboša i uklone se tablete. Sa tableta se ukloni slobodna prašina, kao Što se ukloni i svaka razbijena tableta i izmere se intaktne tablete. Izračunati procenat gubitka testiranih uzoraka tableta Primera 3 i 4 je prikazanje u Tabeli 10.

Primer 11-1: Bioraspoloživost u modelu psa.

Zdrave ženke kratkonogih pasa, težine 9 do 13 funti (4.1 do 5.9 kg), primile su sledeće pojedinačne doze celekoksiba; (1) intravensku infuziju celekoksiba od 0.5 mg/kg telesne težine, posle čega je usledila druga intravenska infuzija celekoksiba od 5.0 mg/kg telesne težine; (2) celekoksiba 5 mg/kg telesne težine u obliku oralnog rastvora; i (3) čistog neformulisanog celekoksiba 5.0 mg/kg telesne težine u obliku oralnih kapsula. Vehikulum za intravenske i doze oralnog rastvora bio je meŠavina polietilen glikola, koji ima srednju vrednost molekulske težine od 400 (PEG-400) i vode u zapreminskom odnosu od 2:1. Svaka intravenska infuzija je data u periodu od 15 minuta sa 15 do 30 minuta vremena izmedu dve infuzije.

Sakupljeni su višestruki uzorci krvi, od svake životinje i to venepunkcijom ili unutrašnjim kateterom u hepari niži rane epruvete. Koncentracija celekoksiba u krvnom serumu je odredivana HPLC-om i dobijeni rezultati su iskoriŠćeni za izračunavanje fannakokinetičkili parametara prikazanih u Tabeli 11-1.

Prirner 11-2: Relativna bioraspoloživost formulacija u modelu psa.

Efekat ovih parametara formulacije, kao što su veličina čestica celekoksiba, povećana koncentracija vlažećeg sredstva, pH i disperzija celekoksiba kao suspenzija je ispitivan u odnosu na oralni rastvor, a na bioraspoloživost u modelu psa. Efekat usitnjavanja celekoksiba (srednja vrednost čestica 10-20 um) pre formulisanja testiran je u smeši A. Kombinovani efekat usitnjavanja, dodavanja vlažećeg sredstva (natrijum lauril sulfata) i povećavanja pH u mikro-okruženju (Na3PC>4.12H20) je testiran u smeši B. Efekat uvodenja vlažećeg sredstva (Tween 80) u bliski kontakt sa celekoksibom (ko-precipitacija prema jednostavnom sušenju uz mešanje) je testiran u smeši C. Efekat daljeg smanjivanja veličine čestica (otprilike 1 jum) i dispergovanja čestica u suspenziji je testiran u smeši D. Kao referenca je uključen rastvor celekoksiba sličan onom, koji je korišćen u Primeru 11-1 (smeŠa E). Dodatno, kao referenca su, takode, uključeni podaci iz Primera 11-1 za nemleveni, neformulisani celekoksib u kapsuli (smeŠa F). Specifične smeše formulacija A, B, C, D, E i F su zbirno prikazane u Tabeli 11-2A.

^ Precipitiran iz rastvora etanola upotrebom vodenog rastvora 5% polisorbata 80 kao antirastvarača.

^ Pripremljen u vidu suspenzije, kugličnim mlevenjem leka u žitkoj masi polisorbata 80 i polivinilpirolidona sve dok čestice nisu postale prosečno 1 pm u prečniku, Stoje odredeno mikroskopom.

(3) Rastvor u PEG-400/voda (2:1 v/v).

SmeŠe su primenjene grupama od po tri mužjaka i tri ženke pasa. Grupa 1 pasa je primila 5 mg celekoksiba po kg telesne težine u rastvoru E i kapsulne formulacije A i B u nerandomizovanom unakrsnom modelu. Grupa 2 pasa je primila 5 mg celekoksiba po kg telesne težine u kapsulnoj formulaciji C i u suspenziji D u nerandomizovanom unakrsnom modelu. Plazmatski uzorci su sakupljani tokom 24-satnog perioda i analizirani na celekoksib HPLC-om.

Rezultati ispitivanja (Tabele 11-2B, 11-2C i 11-2D) ukazuju da smanjivanje veličine čestice (smeša A) ili ko-precipitacija celekoksiba sa vlažećim sredstvom (smeŠa C) povećava bioraspoloživost (mereno AUC (o-24>) celekoksiba u poredenju sa ranijim studijama neformulisanog celekoksiba, prikazanim u Primeru 11-1. Bioraspoloživost celekoksiba je bila veća iz rastvora PEG-400/voda (smeša E) i suspenzije (smeša D). Bioraspoloživost iz suspenzije koja aproksimativno ima veličinu čestica od 1 pm je slična onoj iz rastvora i obezbeduje jaku indikaciju da se raspoloživost celekoksiba iz vlažno granulisanih čvrstih smeša može poboljšati smanjivanjem veličine

čestica celekoksiba (na primer, klinastim mlevenjem celekoksiba pre formulisanja), povećavanjem vlaženja celekoksiba (na primer, uključivanjem natrijum lauril sulfata u granuliŠuću tečnost) i poboljšavanjem disperzibilnosti (na primer, uključivanjem natrijum kroskarmeloze u granulaciju). Podaci o bioraspoloživosti sadržani u Tabeli 11-2C i 11-2D, za svaku formulaciju, predstavljaju

bioraspoloživost tili formulacija kao procenat bioraspoloživosti, koja je eksperimentalno izmerena za intravensku primenu celekoksiba, upotrebom podataka za rastvor (smeŠa E), kao mosta izmedu studija Primera 11-1 i 11-2.

Prlmer 11-3

Brojne formulacije, koje sadrže natrijum lauril sulfat (0-5% težine) i natrijum kroskaimelozu (0-5% težine) ispitane su na relativnu mogućnost vlaženja i tendenciju raspadanja. Relativna mogućnost vlaženja je odredena merenjem vremena, koje je potrebno da voda prodre u kolonu granulisanog materijala pripremljenog od svake formulacije. Tendencija raspadanja je odredena merenjem težine granulisanog materijala, koji zaostaje na 20 mrežnom (850 mm) situ posle natapanja materijala u vodi na 37 °C u toku 5 minuta. Specifične smeŠe, koje su ispitivane od smeŠe A sve do H su zbirno prikazane u Tabeli 11-3 A.

^Natrijum lauril sulfat je dodat u vidu suvog praška.

Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 11-3B. Penetracioni testovi su uradeni u triplikatu. Testovi raspadanja su uradeni u duplikatu. Rezultati ispitivanja prodiranja ukazuju da vlažna primena natrijum lauril sulfata (SmeŠaB) je bolja u odnosu na suvu primenu (SmeŠa A) i da formulacije, koje sadrže 3% do 5% natrijum lauril sulfata (SmeŠe B,G i H) su bolje u odnosu na one sa manjim količinama natrijum lauril sulfata (SmeŠe C sve do F). Formulacije, koje sadrže 3% natrijum lauril sulfata (SmeŠe B i G) su slične onima, koje sadrže 5% natrijum lauril sulfata (SmeŠa H). Rezultati ispitivanja raspadljivosti ukazuju da potpuno raspadanje može da se postigne sa koncentracijama natrijum kroskarmeloze niskim od 1% (SmeŠa G) pri koncentraciji vlažećeg sredstva od 3%. Potpuno raspadanje se, takode, može postići sa većim količinama sredstava za raspadanje (SmeŠe B, F i H) nezavisno od koncentracija vlažećeg sredstva. SmeŠa G pokazuje i bolju penetraciju i potpuno raspadanje sa minimumom količine neophodne podloge.

Piimer 12,

Sledeće formulacije su ispitane na efekte vlaženja i jednoličnost mešavine:

1 U ovoj formulaciji polivinilpiroMdon je dodat u mešavinu u vidu suvog praška pre granulisanja vodom.

2 U ovoj formulaciji, celekoksib i laktoza su granulisani vodenim rastvorom polisorbata 80.

5% celekoksibne mešavine pokazale su bolju homogenost mešavine od 60% celekoksibnih smeša. Izmerene relativne standardne devijacije za 5% celekoksibne mešavine bile su u opsegu od 0.4% do 3.5%, dok su izmerene relativne standardne devijacije za 60% celekoksibne mešavine bile u opsegu od 4.7% do 6.3%. Dodatno, manje homogene, 60% celekoksibne meŠavine imale su relativno velike granule (veće od 420 jmn) koje su bile superpotentne (sadržavajući 124% do 132% više koncentracije celekoksiba u odnosu na druge granule).

Četiii slične formulacije su izradene sa 25% celekoksibnog punjenja, umesto 5% ili 60% celekoksibnog punjenja, kao malo pre. Bioraspoloživost ovih formulacija je ispitivana na modelu psa, postupkom sličnim onom izloženom za Piimere 11-1 i 11-2. Polivinilpirolidonske vlažno granulisane formulacije su pokazale višu bioraspoloživost (oko 74%).

Piimer 13

Kapsule sa sledećim formulacijama su pripremljene i

ispitane:

Celekoksib je samleven višestrukim prelaženjem kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom postepeno sve manje veličine (#14, #20, #40). D90 veličine čestice čestica celekoksiba, koji je dodat u ovu smešu je bio manji od oko 37 pm. Celekoksib, laktoza i pohvinilpirolidon su meŠani u planetarnoj meŠalici i vlažno granulisani vodom. Granulat je zatim sušen na ravnom na 60 °C, usitnjen kroz 40 mrežno sito, podmazan sa magnezij um stearatom u V-meŠahci i inkapsuliran na inkapsulatoru dozator-tipa. Profil rastvaranja kapsula in vitro je odreden upotrebom USP metode 2 i koriŠćenjem 15 mM fosfatnog pufera pri pH 10 kao medijuma za mstvaranje. Oko 50% in vitro rastvaranja je postignuto posle oko 15 minuta sa više od 95% in vitro rastvaranja posle oko 30 minuta.

Profil apsorpcije, raspodele, metabolizma i eliminacije ove 100 mg-ske dozne jedinične kapsule je uporeden sa profilom suspenzije 14C-celekoksiba. Studija je bila otvoreno-označena, randomizovana unakrsna, izvedena na deset zdravih muških ispitanika. Suspenzija je pripremljena rastvaranjem celekoksiba u etanolu, koji sadrži 5% pohsorbata 80 i dodavanjem te smeŠe u sok od jabuke pre davanja. Ispitanici, koji su primili suspenziju su imeli 300 mg doze celekoksiba. Ispitanici, koji su primili kapsulni oblik celekoksiba, primili su tri 100 mg jedinične dozne kapsule za ukupno doze od 300 mg celekoksiba. Brzina apsorpcije iz kapsule je sporija nego iz suspenzije, ali je bila jednaka suspenziji kada je merena AUCo^g. Srednje vrednosti rezultata su prikazane u Tabeli 13B. Celekoksib je najviše metabolisan sa samo 2.56% radioaktivne doze u bilo urinu ili fecesu.

Ove formulacije su pripremljene na sličan način formulacijama Primera 13, izuzev što je umesto oscilatomog mlina korišćen klinasti mlin sabijajučeg tipa. Veličina čestica je dalje smanjena upotrebom klinastog mlina. Za 100 mg-ske kapsule postignuto je oko 30% m vi tro rastvaranja posle oko 15 minuta sa više od 85% in vi tro rastvaran]a posle 30 minuta. Za 200 mg-ske kapsule postignuto je oko 50% in vitro rastvaranja posle oko 15 minuta sa više od 85% in vi tro rastvaranja posle 30 minuta.

Prirner 15: Izrada kapsula sa 100 mg doze.

Kapsule koje obezbeduju 100 mg ili 200 mg doze celekoksiba i imaju pojedinačnu smeŠu prikazanu u Primerima 1 ili 2, mogu se izraditi u skladu sa prihvatljivim farmaceutskim proizvodnim procesima na način ilustrovan Slikama 1 ili 2. Tablete, koje daju 100 mg ili 200 mg doze celekoksiba i imaju pojedinačne smeŠe prikazane u Primerima 3 ili 4, mogu se napraviti odgovarajućim modifikovanj em postupaka sa Slika 1 ili 2 računajući na ekstragranulamo dodavanje natrijum kroskarmeloze i mikrokristalne celuloze i tabletiranje umesto inkapsuliranje smeŠe.

Ilustrativni postupak za masu formulacije od 100 mg doznih kapsula upotrebom početnih materijala koji su posle opisani, uobičajena serija se sastoji od četiri jednaka granulaciona dela, iako, broj granulacionih delova nije usko kritičan i zavisi uglavnom od kapaciteta upotrebljene opreme i veličine potrebne serije.

Usitnjavanje. Celekoksib se melje u klinastom mlinu sabijajućeg tipa sa suprotno rotirajućim diskovima. Brzine mlevenja se kreću od oko 8960 ipm/5600 rpm do oko 11200 rpm/5600 rpm (rotiranje rpm/suprotno rotiranje rpm), veličina čestica varira unutar relativno uskog opsega (D90 od 30 jum ili manja), ukazujući da brzina mlevenja nije izuzetno važna u postupku usitnjavanja mase leka. Slika 2 je usmereni dijagram, koji pokazuje poželjno ostvarenje u kom je celekoksibni početni materijal sabijajuće samleven, poželjno, klinastim mlinom, pre mešanja sa nosećim materijama.

Suvo mešanie. Celekoksib, laktoza, poli vini Ipirolidon i natrijum kroskarmeloza su preneseni u 1200 L-ski Niro Fielder PMA-1200 granulator velike brzine i meŠani za oko 3 minuta pri brzom sečivu i povećavanju brzina. Ovo vreme suvog mešanja obezbeduje adekvatno meŠanje celekoksiba sa nosećim materijama pre početka koraka vlažnog granuli sanja.

Vlažna granulacija. Natrijum lauril sulfat (8.1 kg) je rastvoren u prečišćenoj USP vodi (23.7 kg), Dobijeni rastvor je progresivno dodat u granulator pri brzini od oko 14 kg/minuti. Ukupno vreme granulisanja bilo je oko 6.5 minuta. Tokom ove granulacije, glavna sečiva i sečiva satare granulatora su podešena na veliku brzinu. Vlažno granulisana meŠavina sadrži oko 8.1% vode, težinski. Alternativno, natrijum lauril sulfat se može pomeŠati sa celekoksibom, laktozom, polivinilpirolidonim i natrijum kroskarmelozom u koraku suvog meŠanja i u ovu suvu meŠavinu, koja sadrži natrijum lauril sulfat se dodaje prečišćena USP voda.

Sušenje. Proizvod operacije vlažnog granulisanja je razbijen upotrebom Quadro Comil Model 198 S prosejavajućeg mlina, opremljenog sa rotirajućim ubrzivačem i grubim sitom. Vlažno usitnjavanje je upotrebljeno da se eliminiŠu velike grudve materijala koje se obrazuju kao nuz-produkt operacije vlažnog granulisanja. Ukoliko se ne uklone, ove grudve bi produžile sledeću operaciju sušenja protočnih slojeva i povećale varijaciju u odnosu na vlažnu kontrolu. Razbijene granule se prenose u Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8. Ulazna temperatura vazduha i brzina protoka se prilagode na oko 60 °C i na oko 5000 do 6000 ft /mniuti (oko 140 do 170 m /minuti). Granule su sušene u suši crniku fluidizovanih slojeva da bi se smanjio sadržaj vlage do 0.5% do 2.5%. Sadržaj vlage je praćen upotrebom Computrac Moisture Analyzer-a. Sušenje se nastavlja sve dok gubitak sušenjem granulacije nije veći od 1.0%. Može biti poželjno ukombinovati dva ili više granulacionih delova u ovom koraku sušenja i sledećim koracima postupka.

Suvo usitnjavanje. Suve granule se propuštaju kroz Fluid Air Mili Model 007 sabijajući (konvencionalni udarači) mlin, opremljen sa sitom 0.028 inča do 0.063 inča (0.7 mm do 1.5 mm), upravnim sečivima i podešen na 2400 rpm brzine. Suvo usitnjavanje je upotrebljeno u kombinaciji sa korakom vlažnog granulisanja da bi se kontrolisala konačna distribucija veličine granula.

MeŠanie i podmazivanje. Usitnjene granule se onda smeŠtaju u PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot difuzioni mikser/V-meŠalicu. Dodat je magnezijum stearat i mešavina je meŠana oko 5 minuta. Vreme meŠanja obezbeduje meŠanom materijalu da se ujednoliči s obzirom na koncentraciju celekoksiba. Rotaciona brzina meŠalice bila je 10.6 okretaja u minuti. Konačna mešavina se koristi da spoji materijale iz višestrukih granulacionih delova u jednu jednoličnu smeŠu i da podjednako raspodeli lubrikans u materijal pre inkapsulacije.

Inkapsulacija. Granulisana praškasta mešavina je inkapsulirana upotrebom MG2 G1(X) ili G120 inkapsulatora. Kapsule su polirane.

Gornji niz jediničnih operacija proizveo je granule, koje su bile visoko jednolične u sadržaju celekoksiba na nivou jedinične doze, koje su se lako rastvarale m vi tro, koje su proticale sa dovoljnom lakoćom da bi se vaiiranje težine moglo pouzdano kontrolisati tokom punjenja kapsula i koje su bile dovoljne gustine u masi da serija može da se proizvede u odabranoj opremi i pojedinačne doze smeste u navedene kapsule.

Primer 16: Studija bioekvivalenciie.

Bioekvivalencija i bezopasnost 200 mg-skih doza celekoksiba je ispitana u otvoreno-označenoj, randomizovanoj, tri puta unakrsnoj studiji sa pojedinačnom dozom, na grupi od 46 zdravih odraslih ljudi. Ispitanici su primili tri pojedinačne 200 mg-ske doze celekoksiba, davanog kao (A) kapsula sa jednom 200 mg-skom dozom, (B) dve 100 mg-ske dozne kapsule ili (C) dve 100 mg-ske dozne kapsule (iz različitih proizvodnih serija). Tretmani su bih razdvojeni periodom od sedam dana. Specifične farmaceutske smeŠe 100 mg-skih doznih kapsula i 200 mg-skih doznih kapsula su pojedinačno izložene u Primerima 1 i 2. Ispitanici, koji su tokom noći gladovah, primili su jednu oralnu dozu ispitivanog leka zajedno sa 180 ml vode u 0800 sati. Ispitanici su nastavili sa gladovanjem i ostali u uspravnom položaju tokom četiri sata posle primenjene doze. Uzorci krvi su sakupljeni u -0.25 (predoza), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 sati posle doziranja. Analiziranje odvojene plazme izvedeno je na PPD Pharmaco, Richmond, VA. Plazmatske koncentracije celekoksiba su odredene upotrebom proverenog postupka tečne hromatografije pod visokim pritiskom (,JHPLC”) sa nižim limitom detekcije od 10.0 ng/ml. Svaki ispitanik je odvojeno testiran. Predviden je minimalni period čišćenja u trajanju od sedam dana izmedu primenjivanja svake pojedine 200 mg-ske doze. Srednje vrednosti rezultata dobijenih od 46 testiranih ispitanika prikazane su u Tabelama 16A i 16B.

Primer 17: Ispitivanje uticaia hrane.

Kod zdravih odraslih ispitanika je upotrebljena otvoreno-označena randomizovana, četvorostruko unakrsna studija sa pojedinačnom dozom za ispitivanje dozne proporcionalnosti i dejstva hrane na faraiakokinetički profil eelekoksiba. Bezopasnost je ispitana na osnovu neželjenih efekata, vitalnih simptoma i laboratorijskih testova. Dvadeset četiri odrasla zdrava ispitanika su randomizovana za primanje sledećih pojedinačnih doza eelekoksiba: (A) 50 mg-ska dozna kapsula pod uslovima gladovanja, (B) 50 mg-ska dozna kapsula neposredno po visoko kaloričnom doručku, (C) 100 mg-ska dozna kapsula pod uslovima gladovanja i (D) 100 mg-ska dozna kapsula neposredno po visoko kaloričnom doručku. Ispitanici su primah studijsko lečenje u dane 1, 8, 15 i 22 u jednom od četiri dela lečenja (ADBC; BACD; CBDA; i DCAB). Specifična smeŠa 100 mg-ske dozne kapsule je izložena u Primeru 1. Specifična smeŠa 50 mg-ske dozne kapsule je izložena u Tabeli 17 A:

Gornja jedinično dozna smeša je smeŠtena u tvrde želatinske kapsule (bele, neprozirne, veličine #2).

Uzorci krvi su sakupljeni u -0.25 (predoza), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 sati posle doziranja. Anahziranje odvojene plazme izvedeno je na PPD Pharmaco, Richmond, VA. Plazmatske koncentracije eelekoksiba su odredene upotrebom proverenog postupka tečne hromatografije pod visokim pritiskom (,JHPLC”) sa nižim limitom detekcije od 10.0 ng/ml. Nije bilo klinički značajnih promena u vitalnim znacima ih pri fizičkom pregledu. Svi neželjeni efekti su bih blagi po ozbiljnosti. Srednje vrednosti rezultata, koji su dobijeni od 24 testiranih ispitanika su prikazane u Tabelama 17B i 17C.

Primer 18; Farmakokinetika suspenzije prema kapsulnoi formulaciji.

F armakokinetika i bioraspoloživost oralne fine suspenzije i dve oralne kapsule, koje sadrže celekoksib ispitivane su u otvoreno-naznečenom, randomizovanom, unakrsnom testiranju sa pojedinačnom dozom. Trideset Šest zdravih odraslih ispitanika je randomizovano da primi sledeće pojedinačne doze celekoksiba: (A) jednu 200 mg-sku doznu kapsulu, (B) dve 100 mg-ske dozne kapsule i (C) 200 mg-sku oralnu finu suspenziju. Trajanje celog tretmana iznosilo je 18 dana. U dane 1, 8 i 15 ispitanici su primah jedno od tri tretmana u skladu sa random - rasporedom. Tretmani su razdvojeni periodom od sedam dana. Specifična farmaceutska smeŠa 200 mg-ske dozne kapsule je prikazana u Primeru 2. Specifična farmaceutska smeŠa 100 mg-ske dozne kapsule je izložena u Tabeli 18A.

Farmaceutska smeŠa, korišćena u 100 mg-skoj doznoj kapsuli je izradena propuštanjem celekoksibnog početnog materijala kroz 40 mrežno oscilatomo sito (nije izvodeno ni jedno drugo usitnjavanje), vlažnim gramilisanjem celekoksiba, laktoze i povidona u planetarnoj meŠahci sporih seČiva, sušenjem na ravnam i usitnjavanjem granulisane meŠavine, dodavanjem magnezijum stearata u granulisanu meŠavinu i meŠanjem da se obrazuje konačna farmaceutska smeŠa.

Oralna fina suspenzija je pripremljena rastvaranjem celekoksiba u etanolu, koji sadrži 5% pohsorbata 80 i dodavanjem te meŠavine soku od jabuke pre davanja.

Uzorci krvi su sakupljani u -0.25 (predoza) sve do 72 sata po doziranju. Svaki ispitanik je odvojeno testiran posle primanja 200 mg-skih kapsula doze, 100 mg-skih kapsula doze i oralne fine suspenzije. Minimum sedam dana je period čišćenja izmedu dva davanja svake 200 mg-ske doze. Srednje vrednosti rezultata, dobijene od 36 testiranih ispitanika su prikazane u Tabeli 18B.

Uopšte, brzina apsorpcije celekoksiba (više Cmx i kraće Ttmx) je bila veća za oralnu finu suspenziju nego za kapsule. Ukupna veličina apsorpcije celekoksiba za oralnu finu suspenziju, medutim, kako je merena AUC0.72 ili AUQ)-<» bila je slična ukupnoj veličini apsorpcije celekoksiba za kapsule.

Kako se mogu napraviti brojne promene u gornjim formulacijama i metodama, a bez napuštanja smisla i cilja pronalaska, smatra se da će celokupan sadržaj gornjeg opisa biti interpretiran kao ilustrativan, a ne ograničavajuć.

Claims (8)

1. Farmaceutska smeša naznačena time što sadrži jednu ili više zasebnih čvrstih doznih jedinica, od kojih svaka uključuje celekoksib u količini od 10 mg do 1000 mg u neposrednoj mešavini sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga i koja ima raspodelu veličina celekoksibnih čestica takvu da je D90 čestica manji od 200pm, poželjnije je manji od 100 pm, još poželjnije je manji od 40 pm i najpoželjnije je manji od 25 pm, u najdužoj dimenziji navedenih čestica.

2. Smeša prema zahtevu 1, naznačena time što ima relativnu bioraspoloživost celekoksiba koja nije manja od 50%, poželjno nije manja od 70% u poređenju sa oralno datim rastvorom koji ima istu dozu celekoksiba.

3.    Smeša prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što su navedene dozne jedinice izabrane od tableta, pilula, tvrdih i mekih kapsula, lozenge, kesica i pastila.

4.    Smeša prema zahtevu 3, naznačena time što je u obliku jediničnih doza kapsula ili tableta, gde su navedene podloge izabrane od farmaceutski prhvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, vlažećih agenasa i lubrikanasa.

5.    Smeša prema zahtevu 4, naznačena time što obuhvata a) jedan ili više farmaceutski prihvatljiv razblaživač u ukupnoj količini od 10% do 85% težine smeše; bjjedno ili više farmaceutski prihvatljivo sredstvo za raspadanje u ukupnoj količini od 0.2% do 10% težine smeše; c) jedan ili više farmaceutski prihvatljiv vezujući agens u količini od 0.75% do 15% težine smeše; djopciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljiv vlažeći agens u ukupnoj količini od 0.4% do 10% težine smeše; i e) opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljiv lubrikans u ukupnoj količini od 0.2% do 8% težine smeše.

6. Smeša prema zahtevu 5, naznačena time što (a) navedeni razblaživači obuhvataju laktozu; (b) navedena sredstva za raspadanje obuhvataju natrijum kroskarmelozu; (c) navedeni vezujući agensi obuhvataju polivinilpirolidon; (d) navedeni vlažeći agensi, ukoliko su prisutni, obuhvataju natrijum lauril sulfat; i (e) navedeni lubrikansi, ukoliko su prisutni, obuhvataju magnezijum stearat.

7. Upotreba smeše prema bilo kom od zahteva 1-6, naznačena time što se koristi za izradu leka za lečenje i/ili profilaksu medicinskog stanja ili poremećaja gde je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2.

8. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time što je stanje ili poremećaj reumatidni artritis, osteoartritis ili bol.