MD3752141T2 - Acetilleucină pentru utilizare în tratarea sindromului picioarelor neliniștite - Google Patents
Acetilleucină pentru utilizare în tratarea sindromului picioarelor neliniștite Download PDFInfo
- Publication number
- MD3752141T2 MD3752141T2 MDE20201273T MDE20201273T MD3752141T2 MD 3752141 T2 MD3752141 T2 MD 3752141T2 MD E20201273 T MDE20201273 T MD E20201273T MD E20201273 T MDE20201273 T MD E20201273T MD 3752141 T2 MD3752141 T2 MD 3752141T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- rls
- acetylleucine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- per day
- Prior art date
Links
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 129
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-leucine Chemical group CC(C)CC(C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000035955 Proximal myotonic myopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 2
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 201000008709 myotonic dystrophy type 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 2
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018745 Growing pains Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010061224 Limb discomfort Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061291 Mineral deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N N-acetyl-D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003920 antivertigo agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004002 dopaminergic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000575 polymersome Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000000200 vestibular neuronitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta inventie furnizează tratamente pentru sindromul picioarelor neliniştite (RLS) sau unul sau mai multe simptome asociate cu RLS cuprinzând administrarea de leucină, acetil-leucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Description
Această cerere revendică beneficiul de prioritate al cererii provizorii SUA nr. 62/631.383, depuse la 15 februarie 2018.
Sindromul picioarelor neliniştite (RLS), cunoscut şi sub denumirea de boala Willis-Ekborn, este o tulburare neurologică despre care s-a raportat că afectează aproximativ 10% dintre adulţi, cu o prevalenţă mai mare la femei şi persoanele în vârstă. RLS se caracterizează printr-un impuls copleşitor al cuiva de a-şi mişca corpul, însoţit de obicei de senzaţii inconfortabile sau ciudate. Cel mai frecvent afectează picioarele, în special între genunchi şi gleznă, dar poate afecta şi alte zone, cum ar fi braţele, trunchiul sau chiar membrele fantomă. Senzaţiile RLS pot varia de la durere sau o durere continuă în muşchi, la „o mâncărime pe care nu o poţi scărpina», o „gâdilătură neplăcută care nu se opreşte» sau chiar o senzaţie de „ceva care se târăşte». Senzaţiile pot începe sau se pot intensifica în timpul stării de veghe liniştită, cum ar fi când o persoană se relaxează, citeşte, studiază sau încearcă să doarmă. De exemplu, statul jos sau întins (de exemplu, cititul, călătoria cu avionul, uitatul la televizor) poate declanşa senzaţiile şi impulsul de a se mişca.
Criteriile de diagnostic pentru RLS pot include prezenţa a 1) unui impuls de a mişca membrele cu şi fără senzaţii; 2) agravarea în repaus; 3) îmbunătăţirea odată cu activitatea; şi 4) agravarea seara sau noaptea. Simptomele RLS pot face dormitul foarte dificil şi pot apărea, de asemenea, dificultăţi semnificative în timpul zilei, cum ar fi somnolenţa excesivă în timpul zilei, precum şi depresia şi anxietatea. Un simptom predominant al RLS (dar nu exclusiv pentru RLS) este cunoscut sub numele de mişcări periodice ale picioarelor în somn (PLMS), care apare cel mai adesea la membrele inferioare şi este asociat cu întreruperea somnului. Mişcările apar adesea la fiecare 20-40 de secunde şi de obicei variază de la scurte zvâcniri musculare, mişcări smucitoare sau o flexie în sus a picioarelor. Mişcările se grupează adesea în episoade care durează de la câteva minute la câteva ore.
Senzaţiile incomode sau neplăcute asociate cu RLS sunt adesea atenuate temporar de mişcare, cum ar fi prin mişcări continue şi rapide în sus şi în jos ale picioarelor şi/sau mişcarea rapidă a picioarelor unul spre celălalt şi apoi departe unul de celălalt. Senzaţiile - şi impulsul de a se mişca - pot reveni imediat după încetarea mişcării sau mai târziu.
RLS poate debuta la orice vârstă, inclusiv în copilărie şi este o boală progresivă pentru majoritatea indivizilor. RLS primar este considerat idiopatic sau fără etiologie cunoscută. RLS primar poate fi progresiv şi se poate agrava odată cu vârsta. Un istoric familial de RLS este frecvent, sugerând o legătură genetică sau ereditară. RLS la copii este adesea diagnosticat greşit ca dureri de creştere. RLS secundar este de obicei asociat cu o afecţiune medicală subiacentă sau cu utilizarea anumitor medicamente. RLS secundar debutează adesea mai târziu în viaţă şi poate fi asociat cu o progresie mai rapidă, dar se poate rezolva atunci când afecţiunea subiacentă este tratată. Studiile au emis ipoteza că patofiziologia RLS poate fi legată de anomalii ale sistemului dopaminergic şi ale metabolismului fierului.
Severitatea RLS variază şi poate fi măsurată folosind una sau mai multe scări. O scară de evaluare raportată pe scară largă, cunoscută sub denumirea de Scara de Evaluare a Grupului de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniştite („IRLS»), a fost dezvoltată de Grupul Internaţional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniştite („IRLSSG») (http://www.irlssg.org/) (Walters şi colab., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep medicine. 2003 Apr 01;4(2):121-32). IRLS este o scară de 10 itemi cu scoruri cuprinse între 0 (fără simptome) şi 40. Scorurile >30 sunt considerate foarte severe, severe (scorurile 21-30), moderate (scorurile 11-20) şi ≤10, uşoare. Utilizarea scării este comună pentru evaluarea clinică, cercetare şi studii terapeutice cu RLS.
RLS uşor poate duce doar la neplăceri minore; cu toate acestea, RLS sever poate avea un impact debilitant asupra calităţii vieţii. Poate interfera cu munca sau activităţile sociale şi poate reduce funcţionarea şi bunăstarea emoţională. Întreruperea somnului indusă de RLS poate duce la funcţionare deficitară în timpul zilei, anxietate şi depresie. Complicaţiile suplimentare pe termen lung de la întreruperea somnului ar putea include evenimente cardiovasculare adverse. Privarea de somn şi oboseala în timpul zilei sunt motive comune pentru care pacienţii cu RLS caută tratament. Un obiectiv principal al tratamentului RLS este de a gestiona simptomele şi de a îmbunătăţi funcţia pacientului, oboseala în timpul zilei şi calitatea vieţii.
Tratamentul RLS este adesea cu levodopa sau un agonist dopaminergic, cum ar fi pramipexolul sau ropinirolul. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt de obicei asociate cu efecte secundare nedorite. O complicaţie semnificativă a tratamentului cu utilizarea pe termen lung a agenţilor dopaminergici este o agravare a simptomelor indusă de medicamente, cunoscută sub numele de augmentare. Augmentarea se caracterizează prin simptome mai intense cu debut mai timpuriu, latenţă mai scurtă şi care se pot răspândi în alte părţi ale corpului (de obicei braţele, dar şi trunchiul şi faţa). Tulburările de control al impulsurilor au fost, de asemenea, raportate la un procent semnificativ de pacienţi cu RLS care utilizează aceste medicamente pe termen lung.
Prin urmare, este nevoie de un tratament mai eficient al RLS şi al simptomelor acestuia, fără efectele secundare nedorite asociate cu terapia medicamentoasă existentă.
Prezenta dezvăluire abordează această nevoie şi descrie acetilleucina pentru tratarea RLS. Invenţia este prezentată în revendicările anexate.
Într-un aspect, invenţia furnizează acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de tratare a sindromului picioarelor neliniştite (RLS) sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta, în care RLS este RLS primar.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare într-o metodă de diminuare, inhibare sau eliminare a unuia sau mai multor simptome ale sindromului primar al picioarelor neliniştite (RLS) la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda menţionată cuprinzând administrarea la subiect a cantităţii eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Acetilleucina sub formă de racemat (acetil-DL-leucină) şi sărurile acesteia au fost utilizate în tratamentul vertijului de diverse origini, în special vertijul Meniere şi vertijul de origine inflamatorie (nevrita vestibulară) sau toxică. De exemplu, acetilleucina este comercializată de Pierre Fabre Medicament sub formă de racemat ca medicament anti-vertij sub denumirea de Tanganil®. Rezultatele clinice ale Tanganil®-ului raportate de diverşi autori demonstrează o îmbunătăţire a simptomatologiei vertijului în mai mult de 95% din cazuri, inclusiv dispariţia crizelor de vertij.
Acetil-DL-leucina a fost utilizată în Franţa pentru a trata vertijul acut din 1957. Un studiu FDG-µPET pe un model de şobolan al unei labirintectomii unilaterale acute (Zwergal şi colab. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) a demonstrat un efect semnificativ al unui L-enantiomer, N-acetil-L-leucina, asupra compensării posturale prin activarea vestibulo-cerebelului şi o dezactivare a talamusului posterolateral (Gunther şi colab. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891). Îmbunătăţirea simptomatică a ataxiei cerebeloase folosind acetil-DL-leucină a fost demonstrată într-o serie de cazuri cu pacienţi cerebeloşi (Strupp şi colab. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61). O altă serie de cazuri nu a identificat beneficii (Pelz şi colab. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). Analiza cantitativă a mersului a arătat că acetil-DL-leucina a îmbunătăţit variabilitatea temporală a mersului la pacienţii cu ataxie cerebeloasă (Schniepp şi colab. (2015) Cerebellum; 3:8). Într-un studiu de o lună care a implicat 12 pacienţi cu boala Niemann-Pick tip C (NPC), s-a demonstrat ameliorarea simptomatică a ataxiei (Bremova şi colab. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75). În plus, un studiu PET la pacienţii cu ataxie cărora li s-a administrat acetil-DL-leucină a demonstrat o creştere a metabolismului la nivelul creierului mediu şi a trunchiului cerebral inferior la cei care au avut răspuns (Becker-Bense şi colab. (2015) Abstract EAN). Buchfuhrer se referă la strategii pentru tratamentul sindromului picioarelor neliniştite (Neurotherapeutics. Oct 2012;9(4):776-90. doi: 10.1007/s13311-012-0139-4.)
Cu toate acestea, acetilleucina nu este cunoscută că ar trata RLS. După cum se evidenţiază prin exemplele descrise aici, s-a descoperit în conformitate cu prezenta dezvăluire că acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi utilizată într-o metodă de tratare a RLS, de exemplu, prin reducerea semnificativă a severităţii RLS al unui pacient.
Într-un exemplu de realizare, prezenta dezvăluire furnizează acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de tratare a RLS sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta. Într-un exemplu de realizare, prezenta dezvăluire include acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de tratare a RLS sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-un exemplu de realizare, acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia este dezvăluită pentru utilizare într-o metodă pentru diminuarea, inhibarea sau eliminarea unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta.
Într-un exemplu de realizare, prezenta dezvăluire include acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă pentru diminuarea, inhibarea sau eliminarea unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-un alt exemplu de realizare a prezentei dezvăluiri, este dezvăluită acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de diminuare, inhibare sau eliminare a unuia sau mai multor simptome ale sindromului picioarelor neliniştite (RLS) la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Un „subiect», aşa cum este utilizat aici, poate fi o vertebrată, un mamifer sau un animal domestic. Prin urmare, compoziţiile conform dezvăluirii pot fi utilizate pentru a trata orice mamifer, de exemplu animale de fermă (de exemplu, un cal, o vacă, o oaie sau un porc), animale de companie (de exemplu, o pisică, un câine, un iepure sau un cobai), un animal de laborator (de exemplu, un şoarece sau şobolan) sau pot fi utilizate în alte aplicaţii veterinare. Într-un exemplu de realizare, subiectul este o fiinţă umană. „Subiect» şi „pacient» sunt folosite în mod interschimbabil.
Aşa cum sunt utilizate aici, formele singulare „un», „unul» şi „acela» includ referinţa la plural. Termenii „circa» şi „aproximativ» înseamnă a fi aproape la fel ca un număr sau o valoare de referinţă, inclusiv un grad acceptabil de eroare pentru cantitatea măsurată, având în vedere natura sau precizia măsurătorilor.
Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii „circa» şi „aproximativ» ar trebui înţeleşi în general ca cuprinzând ± 20% dintr-o cantitate, frecvenţă sau valoare specificată. Cantităţile numerice indicate aici sunt aproximative, dacă nu se specifică altfel, ceea ce înseamnă că termenul „aproximativ» sau „circa» poate fi dedus atunci când nu este specificat în mod expres.
Termenii „administra», „administrare» sau „administrând» aşa cum sunt utilizaţi aici se referă la (1) furnizarea, administrarea, dozarea şi/sau prescrierea fie de către un medic, fie de către agentul său autorizat, fie sub conducerea acestuia, a unei compoziţii conform dezvăluirii şi (2) ingerarea, luarea sau consumul de către pacientul însuşi sau persoana însăşi a unei compoziţii conform dezvăluirii.
Referinţele la „acetilleucină» includ săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia, chiar dacă nu sunt specificate în mod expres.
Acetilleucina poate fi sub formă racemică, ceea ce înseamnă că compusul cuprinde aproximativ cantităţi egale de enantiomeri. Alternativ, poate fi prezentă într-un exces enantiomeric fie al L-enantiomerului, fie al D-enantiomerului. Acetilleucina poate fi într-o singură formă enantiomerică fie a L-enantiomerului, fie a D-enantiomerului. Într-un exemplu de realizare, forma enantiomerică unică este L-enantiomerul.
Formele racemice şi enantiomerice pot fi obţinute în conformitate cu procedurile cunoscute în domeniu.
O „sare acceptabilă farmaceutic», la care se face referire aici, este orice preparat de sare care este adecvat pentru utilizare într-o aplicaţie farmaceutică. Sărurile acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, săruri de amine, cum ar fi N,N'-dibenziletilendiamină, cloroprocaină, colină, amoniac, dietanolamină şi alte hidroxialchilamine, etilendiamină, N-metilglucamină, procaină, N-benzilfenetilamină, 1-para-cloro-benzil-2-pirolidin-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamină şi alte alchilamine, piperazină, tris(hidroximetil)aminometan şi altele asemenea; săruri de metale alcaline, cum ar fi litiu, potasiu, sodiu şi altele asemenea; săruri de metale alcalino-pământoase, cum ar fi bariu, calciu, magneziu şi altele asemenea; săruri ale metalelor de tranziţie, cum ar fi zinc, aluminiu şi altele asemenea; alte săruri de metale, cum ar fi hidrogenofosfat de sodiu, fosfat disodic şi altele asemenea; acizi minerali, cum ar fi clorhidraţi, sulfaţi şi alţii asemenea; şi săruri ale acizilor organici, cum ar fi acetaţi, lactaţi, malaţi, tartraţi, citraţi, ascorbaţi, succinaţi, butiraţi, valeraţi, fumaraţi şi altele asemenea.
Acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi formulată şi administrată unui subiect în conformitate cu învăţăturile cunoscute în domeniu. De exemplu, acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi formulată ca o compoziţie farmaceutică. Compoziţia farmaceutică poate cuprinde acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia şi un purtător acceptabil farmaceutic. Referirea la compoziţia farmaceutică cuprinde agentul activ singur (de exemplu, acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia) sau sub forma unei compoziţii farmaceutice.
Compoziţia farmaceutică poate lua oricare dintr-un număr de forme diferite, în funcţie, în special, de modul în care urmează să fie utilizată. Astfel, de exemplu, poate fi sub formă de pulbere, tabletă, capsulă, lichid, unguent, cremă, gel, hidrogel, aerosol, spray, soluţie micelară, plasture transdermic, suspensie de lipozomi sau orice altă formă adecvată care poate fi administrată unei persoane sau unui animal care are nevoie de tratament.
Un „purtător acceptabil farmaceutic», aşa cum se face referire aici, este orice compus cunoscut sau combinaţie de compuşi cunoscuţi care sunt cunoscute de specialiştii în domeniu ca fiind folositoare în formularea compoziţiilor farmaceutice. Se va aprecia că purtătorul compoziţiei farmaceutice ar trebui să fie unul care este tolerat de subiectul căruia i se administrează.
Într-un exemplu de realizare, purtătorul acceptabil farmaceutic poate fi un solid, iar compoziţia poate fi sub formă de pulbere sau tabletă. Un purtător acceptabil farmaceutic solid poate include, dar nu se limitează la, una sau mai multe substanţe care pot acţiona, de asemenea, ca agenţi de aromatizare, tampoane, lubrifianţi, stabilizatori, solubilizanţi, agenţi de suspendare, agenţi de umectare, emulgatori, coloranţi, materiale de umplutură, agenţi de alunecare, adjuvanţi de compresie, lianţi inerţi, îndulcitori, conservanţi, coloranţi, învelişuri sau agenţi de dezintegrare a tabletelor. Purtătorul poate fi, de asemenea, un material de încapsulare. În pulberi, purtătorul poate fi un solid fin divizat care este în amestec cu agenţii activi fin divizaţi conform invenţiei. În tablete, agentul activ poate fi amestecat cu un purtător având proprietăţile de compresie necesare în proporţii adecvate şi compactat în forma şi dimensiunea dorite. Pulberile şi tabletele pot conţine, de exemplu, până la 99% din agenţii activi. Purtătorii solizi adecvaţi includ, de exemplu, fosfat de calciu, stearat de magneziu, talc, zaharuri, lactoză, dextrină, amidon, gelatină, celuloză, polivinilpirolidină, ceruri cu punct de topire scăzut şi răşini schimbătoare de ioni. Într-un alt exemplu de realizare, purtătorul acceptabil farmaceutic poate fi un gel şi compoziţia poate fi sub formă de cremă sau altele asemenea.
Purtătorul poate include, dar nu este limitat la, unul sau mai mulţi excipienţi sau diluanţi. Exemple de astfel de excipienţi sunt gelatină, gumă arabică, lactoză, celuloză microcristalină, amidon, amidon glicolat de sodiu, hidrogenofosfat de calciu, stearat de magneziu, talc, dioxid de siliciu coloidal şi altele asemenea.
Într-un alt exemplu de realizare, purtătorul acceptabil farmaceutic poate fi un lichid. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este sub formă de soluţie. Purtătorii lichizi sunt utilizaţi la prepararea soluţiilor, suspensiilor, emulsiilor, siropurilor, elixirelor şi compoziţiilor sub presiune. Acetilleucina sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi dizolvată sau suspendată într-un purtător acceptabil farmaceutic lichid, cum ar fi apă, un solvent organic, un amestec de ambele sau uleiuri sau grăsimi acceptabile farmaceutic. Purtătorul lichid poate conţine alţi aditivi farmaceutici adecvaţi, cum ar fi solubilizanţi, emulgatori, tampoane, conservanţi, îndulcitori, agenţi de aromatizare, agenţi de suspendare, agenţi de îngroşare, coloranţi, regulatori de vâscozitate, stabilizatori sau osmo-regulatori. Exemple adecvate de purtători lichizi pentru administrare orală şi parenterală includ apă (conţinând parţial aditivi ca mai sus, de exemplu derivaţi de celuloză, cum ar fi soluţia de carboximetilceluloză de sodiu), alcooli (inclusiv alcooli monohidroxilici şi alcooli polihidroxilici, de exemplu glicoli) şi derivaţii acestora şi uleiuri (de ex. ulei de cocos fracţionat şi ulei de arahide). Pentru administrare parenterală, purtătorul poate fi, de asemenea, un ester uleios, cum ar fi oleat de etil şi miristat de izopropil. Purtătorii lichizi sterili sunt utili în compoziţiile sub formă de lichid steril pentru administrare parenterală. Purtătorul lichid pentru compoziţiile sub presiune poate fi o hidrocarbură halogenată sau alt agent propulsor acceptabil farmaceutic.
Compoziţiile farmaceutice lichide, care sunt soluţii sau suspensii sterile, pot fi utilizate, de exemplu, prin injectare intramusculară, intratecală, epidurală, intraperitoneală, intravenoasă şi subcutanată. Agentul activ poate fi preparat ca o compoziţie solidă sterilă care poate fi dizolvată sau suspendată în momentul administrării utilizând apă sterilă, soluţie salină sau alt mediu injectabil steril adecvat.
Compoziţiile pot fi administrate oral sub formă de soluţie sau suspensie sterilă care conţine alţi dizolvaţi sau agenţi de suspendare (de exemplu, suficientă soluţie salină sau glucoză pentru a face soluţia izotonică), săruri biliare, acacia, gelatină, monoleat de sorbitan, polisorbat 80 (esteri de oleat ai sorbitolului şi anhidridelor sale copolimerizate cu oxid de etilenă) şi altele asemenea. Compoziţiile pot fi, de asemenea, administrate oral sub formă de compoziţie lichidă sau solidă. Compoziţiile adecvate pentru administrare orală includ forme solide, cum ar fi pastile, capsule, granule, tablete şi pulberi, şi forme lichide, cum ar fi soluţii, siropuri, elixire şi suspensii. Formele utile pentru administrare parenterală includ soluţii sterile, emulsii şi suspensii.
Compoziţiile pot fi administrate alternativ prin inhalare (de exemplu, intranazal). Compoziţiile pot fi, de asemenea, formulate pentru uz local. De exemplu, pot fi aplicate creme sau unguente pe piele.
Acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi încorporată într-un dispozitiv cu eliberare lentă sau întârziată. Astfel de dispozitive pot fi, de exemplu, introduse pe sau sub piele, iar medicamentul poate fi eliberat în săptămâni sau chiar luni. Astfel de dispozitive pot fi avantajoase atunci când este necesar un tratament pe termen lung cu acetilleucină utilizată în conformitate cu prezenta dezvăluire şi care poate necesita administrare frecventă (de exemplu, cel puţin administrare zilnică).
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de dozare orală solidă, cum ar fi o tabletă. În tablete, agentul activ poate fi amestecat cu un vehicul, cum ar fi un purtător acceptabil farmaceutic, având proprietăţile de compresie necesare în proporţii adecvate şi compactat în forma şi dimensiunea dorite. Tabletele pot conţine până la 99% în greutate agenţi activi.
Compoziţiile farmaceutice sub formă de dozare orală solidă, cum ar fi tabletele, pot fi preparate prin orice metodă cunoscută în domeniul farmaciei. Compoziţiile farmaceutice sunt de obicei preparate prin amestecarea agentului activ cu purtători acceptabili farmaceutic convenţionali.
O tabletă poate fi formulată aşa cum este cunoscut în domeniu. Tanganil®-ul, de exemplu, include amidon de grâu, amidon de porumb pregelatinizat, carbonat de calciu şi stearat de magneziu ca excipienţi. Aceiaşi excipienţi sau excipienţi similari, de exemplu, pot fi folosiţi cu prezenta dezvăluire.
Compoziţia fiecărei tablete de Tanganil® 700 mg este după cum urmează: 500 mg acetil-DL-leucină, 88 mg amidon de grâu, 88 mg amidon de porumb pregelatinizat, 13 mg carbonat de calciu şi 11 mg stearat de magneziu. Aceleaşi tablete, de exemplu, pot fi folosite cu prezenta dezvăluire.
Aşa cum s-a discutat mai sus, acetilleucina sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi formulată şi administrată ca o compoziţie farmaceutică luând orice număr de forme diferite. De exemplu, acetilleucina sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi formulată ca o compoziţie farmaceutică pentru a facilita livrarea ei prin bariera hemato-encefalică. Ca un alt exemplu, acetilleucina sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi formulată ca o compoziţie farmaceutică pentru ocolirea barierei hemato-encefalice.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru nanolivrare, de exemplu, sisteme coloidale purtătoare de medicament. Exemplele adecvate includ, dar nu se limitează la, lipozomi, nanoparticule (de exemplu, nanoparticule polimerice, lipidice şi anorganice), nanogeluri, dendrimeri, micelii, nanoemulsii, polimerzomi, exozomi şi puncte cuantice. A se vedea, de exemplu, Patel şi colab., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain", CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov şi colab., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier", Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng şi colab., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice", The AAPS Journal, vol. 15, nr. 2, p. 324-336 (2013); Lähde şi colab. "Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method", Journal of Nanomaterials, vol. 2008, ID articol 680897 (2008).
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru livrare directă la sistemul nervos central (SNC), cum ar fi prin injecţie sau perfuzie. Formulările pentru şi metodele de livrare directă la SNC sunt cunoscute în domeniu. A se vedea, de ex., brev. SUA nr. 9.283.181. Exemplele de astfel de administrare includ, dar nu sunt limitate la, intranazală, intraventriculară, intratecală, intracraniană şi livrare prin grefare a mucoasei nazale.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru (şi administrată prin) livrare intranazală. A se vedea, de exemplu, Hanson şi colab., „Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease», BMC Neurosci. 9 (Supliment 3): S5 (2008). Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru (şi administrată prin) livrare printr-o grefă de mucoasă nazală. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru (şi administrată prin) injecţie sau perfuzie intracerebroventriculară. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru (şi administrată prin) injecţie sau perfuzie intracisternală intratecală. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este formulată pentru (şi administrată prin) injecţie sau perfuzie lombară intratecală.
Pot fi utilizate diverse tehnici incluzând, fără limitare, injectarea printr-o gaură trepanată sau puncţie cisternală sau lombară sau altele asemenea, aşa cum este cunoscut în domeniu. Diverse dispozitive, interne (de exemplu, implantate) sau externe, pot fi utilizate pentru livrare, aşa cum este cunoscut în domeniu, cum ar fi pompe, catetere, rezervoare etc. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este o dată la două săptămâni.
Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este o dată pe lună. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este o dată la două luni. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este de două ori pe lună. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este o dată pe săptămână. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este de două ori sau de mai multe ori pe săptămână. Într-un exemplu de realizare, intervalul de administrare este zilnic. Într-un exemplu de realizare, administrarea este continuă, cum ar fi perfuzia continuă.
În mod similar, acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi administrată într-o doză sau cantitate aşa cum este dezvăluită aici; doza poate fi ajustată în funcţie de calea sa de administrare (de exemplu, livrare directă la SNC).
Prezenta dezvăluire descrie acetilleucină şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acesteia, inclusiv compoziţiile şi metodele acestora, pentru tratarea RLS sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta.
Un „subiect care are nevoie de aceasta», aşa cum este utilizat aici, poate fi orice subiect care are RLS sau unul sau mai multe simptome asociate cu RLS şi poate include, de asemenea, orice subiect sau pacient care este expus riscului sau se crede că este expus riscului de a dezvolta RLS sau unul sau mai multe simptome asociate cu RLS. Subiectul poate să fi fost sau nu diagnosticat cu RLS. De exemplu, subiectul poate să nu aibă încă un diagnostic (clinic sau de altă natură) de RLS, dar poate avea unul sau mai multe simptome de RLS. Subiectul poate avea un marker genetic, biochimic sau un alt marker similar identificabil al RLS sau al unei afecţiuni subiacente la care poate fi asociat RLS. Subiectul care are nevoie de aceasta poate fi suspectat de a avea sau riscă să aibă RLS. De exemplu, subiectul poate avea o predispoziţie genetică la RLS (de exemplu, subiectul poate avea unul sau mai mulţi membri ai familiei cu RLS).
O „cantitate eficientă terapeutic» dintr-un agent este orice cantitate care, atunci când este administrată unui subiect, este cantitatea de agent care este necesară pentru a produce efectul dorit, care, pentru prezenta dezvăluire, poate fi terapeutic şi/sau profilactic. Doza poate fi determinată în funcţie de diferiţi parametri, cum ar fi forma specifică de acetilleucină utilizată; vârsta, greutatea şi starea pacientului care urmează să fie tratat; calea de administrare; şi regimul necesar. Un medic va putea determina calea necesară de administrare şi doza pentru orice pacient anume. De exemplu, o doză zilnică poate fi de la aproximativ 10 până la aproximativ 225 mg per kg, de la aproximativ 10 până la aproximativ 150 mg per kg sau de la aproximativ 10 până la aproximativ 100 mg per kg de greutate corporală.
Aşa cum se utilizează aici, „tratarea» sau „tratamentul» se referă la orice semn de succes în prevenirea sau ameliorarea unei leziuni, patologii sau stări a RLS şi/sau prevenirea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS, inclusiv orice obiectiv sau parametru subiectiv, cum ar fi reducerea; remisiunea; diminuarea, inhibarea sau eliminarea simptomelor sau facerea ca leziunea, patologia sau starea să fie mai tolerabilă pentru subiect; încetinirea ratei de degenerare sau declin sau agravare a tulburării; sau îmbunătăţirea bunăstării fizice sau mentale a subiectului care are nevoie de aceasta. Tratamentul pentru RLS sau unul sau mai multe simptome asociate cu RLS se poate baza pe parametri obiectivi şi/sau subiectivi, inclusiv, de exemplu, rezultatele examenelor fizice, examenelor neurologice şi/sau evaluărilor psihiatrice.
„Sindromul picioarelor neliniştite» (adică, „RLS») aşa cum este utilizat aici include orice formă de RLS, inclusiv RLS primar şi RLS secundar. Într-un exemplu de realizare, RLS este RLS primar. Într-un alt exemplu de realizare, RLS este RLS secundar. Într-un exemplu de realizare, RLS este secundar unei boli sau afecţiuni medicale. Exemple de astfel de boli sau afecţiuni medicale includ deficitul de fier, insuficienţa renală, uremia, neuropatia periferică, vene varicoase, o boală neurodegenerativă, stresul, privarea de somn, fibromialgia, hiper- sau hipotiroidismul, sarcina, fumatul, deficitul de vitamine (de exemplu, deficitul de vitamina B-12), deficitul de minerale (de exemplu, deficitul de magneziu), amiloidoza, boala Lyme, afectarea nervilor spinali, artrita reumatoidă şi sindromul Sjögren. Într-un exemplu de realizare, RLS este secundar unui medicament sau unei substanţe. Exemple de astfel de medicamente sau substanţe includ alcool, cofeină, medicamente anticonvulsivante (de exemplu, fenitoină), antidepresive (de exemplu, amitriptilină, paroxetină), medicamente pentru hipertensiune arterială (de exemplu, beta-blocante), antipsihotice şi sevrajul de la medicament(e) (de exemplu, medicamente vasodilatatoare, sedative, antidepresive). Exemple de boli neurodegenerative includ boala Parkinson, boala Huntington, parapareza spastică ereditară, scleroza laterală amiotrofică (ALS), boala Alzheimer, demenţa frontotemporală, demenţa cu corpi Lewy, atrofia multisistemică, paralizia supranucleară progresivă şi degenerarea corticobazală. Într-un exemplu de realizare, boala neurodegenerativă este o boală a neuronului motor (de exemplu, paralizie bulbară progresivă (PBP), paralizie pseudobulbară, scleroză laterală primară (PLS), scleroză laterală amiotrofică (ALS), atrofie musculară progresivă (PMA), boala Huntington, scleroză multiplă, boala Parkinson, boala Canavan, degenerarea lobară frontotemporală, narcolepsia, boala Pelizaeus-Merzbacher şi atrofia musculară spinală). Într-un exemplu de realizare, boala neurodegenerativă este parkinsonismul, incluzând parkinsonismul ereditar primar sau idiopatic, secundar sau dobândit şi sindroamele Parkinson plus sau degenerarea multisistemică. Într-un exemplu de realizare, boala sau afecţiunea medicală este asociată cu disfuncţia sistemului dopaminergic, cum ar fi pierderea celulelor dopaminergice.
Un „simptom» asociat cu RLS include orice manifestare clinică sau de laborator asociată cu RLS. Simptomele RLS sunt adesea, dar nu trebuie să fie, manifestări asociate cu boala pe care subiectul le poate simţi sau observa. Simptomele asociate cu RLS includ, dar nu se limitează la, senzaţii ale picioarelor inferioare, mişcări periodice ale membrelor în timpul somnului (PLMS), senzaţie neplăcută a picioarelor, impulsul de a se mişca, nelinişte, tulburări de somn, somnolenţă excesivă în timpul zilei şi altele asemenea.
Într-un exemplu de realizare, acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia este utilizată într-o metodă pentru diminuarea, inhibarea sau eliminarea unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta. Metoda cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Într-un exemplu de realizare, unul sau mai multe simptome sunt selectate dintre oricare sau o combinaţie dintre senzaţii ale picioarelor inferioare, mişcări periodice ale picioarelor în timpul somnului, senzaţii neplăcute ale picioarelor, impulsul de a se mişca, nelinişte, somnolenţă excesivă în timpul zilei şi tulburări de somn.
Severitatea RLS sau a unuia sau mai multor simptome ale RLS poate fi evaluată, de exemplu, folosind o scară, un indice, o evaluare sau un scor cunoscut(ă). De exemplu, scara, indicele, evaluarea, scorul sau alt test adecvat poate corespunde severităţii RLS în general sau severităţii unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS. Într-un exemplu de realizare, tratamentul descris aici îmbunătăţeşte o astfel de evaluare de la o valoare sau un grad caracteristic(ă) unui subiect simptomatic la o valoare sau un grad caracteristic(ă) unui subiect non-simptomatic. Într-un exemplu de realizare, tratamentul descris aici îmbunătăţeşte o astfel de evaluare în comparaţie cu o valoare de referinţă. Valoarea de referinţă poate fi, de exemplu, starea subiectului înainte de iniţierea oricărui tratament pentru RLS sau înainte de iniţierea tratamentului pentru RLS cu acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Alternativ, valoarea de referinţă poate fi, de exemplu, starea subiectului după o anumită perioadă de timp pe tratamentul pentru RLS.
Într-un exemplu de realizare, tratamentul cu acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, aşa cum este descris aici, scade Scara de Evaluare a Grupului Internaţional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniştite („IRLS») a subiectului în comparaţie cu o valoare de referinţă. Într-un exemplu de realizare, IRLS este redusă comparativ cu valoarea de referinţă cu cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40% sau cel puţin 50%. Într-un exemplu de realizare, IRLS este redusă cu cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80%, cel puţin 90% sau 100%.
Într-un exemplu de realizare, acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi administrată, de exemplu, la o doză variind de la aproximativ 500 mg până la aproximativ 15 g pe zi sau variind de la aproximativ 500 mg până la aproximativ 10 g pe zi, cum ar fi de la aproximativ 1,5 g până la aproximativ 10 g pe zi, opţional pe cale orală solidă sau orală lichidă. Acetilleucina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia poate fi administrată, de exemplu, într-o doză conformă cu cea de Tanganil®, care este prescris adulţilor într-o doză de la 1,5 g până la 2 g pe zi, 3-4 tablete în două doze, dimineaţa şi seara.
Dacă se administrează un enantiomer, dozele pot fi reduse corespunzător. De exemplu, dacă se administrează numai acetil-L-leucină sau dacă se administrează numai acetil-D-leucină, doza poate varia de la aproximativ 250 mg la aproximativ 15 g pe zi, poate varia de la aproximativ 250 mg la aproximativ 10 g pe zi sau poate varia de la aproximativ 250 mg la aproximativ 5 g pe zi, cum ar fi de la aproximativ 0,75 g până la aproximativ 5 g pe zi.
Într-un exemplu de realizare, doza administrată variază de la aproximativ 1 g până la aproximativ 15 g pe zi, de la aproximativ 1 g până la aproximativ 10 g pe zi sau de la aproximativ 1,5 g până la aproximativ 7 g pe zi. Poate fi de la aproximativ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14 g până la aproximativ 15 g pe zi. Poate fi de la aproximativ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau 9 g până la aproximativ 10 g pe zi. Poate fi mai mare de aproximativ 1,5 g pe zi, dar mai mică de aproximativ 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 sau 5 g pe zi. Într-un exemplu de realizare, doza variază de la aproximativ 4 g până la aproximativ 6 g pe zi. Într-un exemplu de realizare, doza variază de la aproximativ 4 g până la aproximativ 5 g pe zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 4,5 g pe zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 5 g pe zi. Într-un exemplu de realizare, aceste doze sunt administrate într-o formă de dozare orală solidă, în special tablete. Într-un alt exemplu de realizare, aceste doze sunt pentru acetilleucină atunci când este în forma sa racemică. Dozele pentru acetilleucină când este prezent un exces enantiomeric pot fi mai mici decât cele menţionate aici, de exemplu, cu aproximativ 50% mai mici. Intervalele de doză menţionate mai sus atunci când sunt reduse la jumătate sunt, de asemenea, cuprinse în mod explicit de prezenta dezvăluire.
Într-un exemplu de realizare, doza zilnică totală poate fi distribuită în mai multe administrări, adică administrarea poate avea loc de două sau mai multe ori pe zi pentru a atinge doza zilnică totală. De exemplu, numărul necesar de tablete pentru a furniza doza zilnică totală de acetilleucină poate fi împărţit în două administrări (de exemplu, dimineaţa şi seara) sau trei administrări (de exemplu, dimineaţa, la prânz şi seara). Fiecare doză poate fi administrată în mod adecvat cu sau fără alimente. De exemplu, acetilleucina poate fi dozată cu aproximativ 1 sau aproximativ 2 ore înainte de masă, cum ar fi cu cel puţin aproximativ 20 de minute, cel puţin aproximativ 30 de minute, cel puţin aproximativ 40 de minute sau cel puţin aproximativ 1 oră înainte de masă, sau poate să fie dozată la aproximativ 1, aproximativ 2 sau aproximativ 3 ore după masă, cum ar fi aşteptarea a cel puţin aproximativ 20 de minute, cel puţin aproximativ 30 de minute, cel puţin aproximativ 1 oră, cel puţin aproximativ 1,5 ore, cel puţin aproximativ 2 ore sau cel puţin aproximativ 2,5 ore după masă. De exemplu, o doză zilnică totală de 4,5 g de acetil-DL-leucină poate fi administrată ca trei tablete de Tanganil® (sau echivalent) înainte de, cu sau după micul dejun, trei alte tablete înainte de, cu sau după prânz şi alte trei tablete înainte de, cu sau după cină.
Administrarea acetilleucinei în conformitate cu prezenta dezvăluire poate fi iniţiată înainte sau după ce se constată că un subiect are un marker genetic, biochimic sau alt marker identificabil similar al RLS sau o afecţiune medicală sau boală la care este asociat RLS. Administrarea poate fi iniţiată în sau în jurul momentului în care se constată că un subiect are un marker genetic, biochimic sau alt marker identificabil similar al RLS. În mod similar, administrarea poate fi iniţiată la sau în jurul momentului în care un subiect este diagnosticat cu RLS.
Durata tratamentului poate fi, de exemplu, aproximativ şapte zile sau mai mult, aproximativ două săptămâni sau mai mult, aproximativ trei săptămâni sau mai mult, aproximativ o lună sau mai mult, aproximativ şase săptămâni sau mai mult, aproximativ şapte săptămâni sau mai mult sau aproximativ două luni sau mai mult. Într-un exemplu de realizare, este de aproximativ trei luni sau mai mult, aproximativ patru luni sau mai mult, aproximativ cinci luni sau mai mult sau aproximativ şase luni sau mai mult. Durata tratamentului poate fi de aproximativ 1 an sau mai mult, aproximativ 2 ani sau mai mult, aproximativ 4 ani sau mai mult, aproximativ 5 ani sau mai mult sau aproximativ 10 ani sau mai mult. Durata tratamentului poate fi durata de viaţă a pacientului.
Oricare şi toate combinaţiile de formă de dozare, cantitate de doză, regim de dozare şi durată a tratamentului sunt avute în vedere şi cuprinse în dezvăluire. Într-un exemplu de realizare, doza este de la aproximativ 4 g până la aproximativ 10 g pe zi, luată în una, două sau trei administrări pe zi, pentru o durată a tratamentului de aproximativ două luni sau mai mult. Într-un alt exemplu de realizare, doza este mai mare de 4 g, dar nu mai mare de 5 g pe zi, luată în una, două sau trei administrări pe zi, pentru o durată a tratamentului de aproximativ şase luni sau mai mult. Forma de dozare poate fi o formă de dozare orală solidă, în special tablete.
Compoziţiile farmaceutice descrise aici pot fi utilizate ca monoterapie (de exemplu, utilizarea agentului activ singur) pentru tratarea RLS la un subiect. Alternativ, compoziţiile farmaceutice pot fi utilizate ca adjuvant la, sau în combinaţie cu, alte terapii cunoscute, de exemplu, pentru tratarea RLS şi/sau pentru tratarea unei afecţiuni medicale sau boli subiacente.
De asemenea, este furnizată o metodă de tratare a RLS sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-un exemplu de realizare, administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la subiectul care are nevoie de aceasta diminuează, inhibă sau elimină unul sau mai multe simptome asociate cu RLS. Într-un exemplu de realizare, unul sau mai multe simptome sunt selectate dintre oricare sau o combinaţie dintre senzaţii ale picioarelor inferioare, mişcări periodice ale picioarelor în timpul somnului, senzaţii neplăcute ale picioarelor, impulsul de a se mişca, nelinişte, somnolenţă excesivă în timpul zilei şi tulburări de somn.
De asemenea, este dezvăluit un kit pentru tratarea RLS la un subiect, cuprinzând un mijloc pentru diagnosticarea sau prognosticul RLS, şi acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Kitul mai poate cuprinde soluţii tampon sau soluţii apoase. Kitul mai poate cuprinde instrucţiuni pentru utilizarea acetilleucinei sau a sării acceptabile farmaceutic a acesteia conform unei metode din prezenta dezvăluire.
Toate caracteristicile descrise aici (inclusiv orice revendicări, rezumat şi desene însoţitoare) şi/sau toate etapele oricărei metode astfel dezvăluite pot fi combinate cu oricare dintre aspectele de mai sus în orice combinaţie, cu excepţia combinaţiilor în care cel puţin unele dintre astfel de caracteristici şi/sau etape se exclud reciproc.
Exemple
Pacientul 1
Pacienta din acest studiu de caz a fost o femeie în vârstă de 55 de ani care prezenta slăbiciune proximală a membrelor inferioare. Ea avea o pareză flexoare a capului lent progresivă de la vârsta de 42 de ani şi fusese diagnosticată (confirmată genetic) cu distrofie miotonică de tip 2. La consultul la vârsta de 55 de ani, ea nu a raportat simptome senzoriale, dar s-a plâns de un sindrom al picioarelor neliniştite în timpul nopţii şi în perioadele de repaus din timpul zilei, care a apărut pe parcursul ultimilor doi ani. Pre-tratamentul cu agonist dopaminergic nu a determinat ameliorarea simptomelor. Activitatea creatin-kinazei serice a fost doar uşor crescută până la 400 UI/L. Pacienta a fost evaluată folosind indicele de diagnostic RLS (RLS-DI) (a se vedea Walters şi colab., Sleep Med 2003;4(2):121-132;). Scorul pacientei pe Scara Internaţională de Evaluare a Sindromului Picioarelor Neliniştite (IRLS) a fost 36 şi, astfel, a fost diagnosticat un RLS sever. Pacienta a început terapia cu acetil-DL-leucină la o doză de 3 g pe zi în prima săptămână, urmată de o doză de 5 g pe zi începând din a doua săptămână. În 14 zile cu acetil-DL-leucină, IRLS a scăzut la 26, iar după alte 5 săptămâni, IRLS a scăzut la 9. Întreruperea de 4 săptămâni a tratamentului după săptămâna 12 de tratament a crescut IRLS la 28. Reintroducerea tratamentului a redus din nou scorul la 8 după 2 săptămâni. Continuarea tratamentului pe o perioadă mai mare de 22 de săptămâni a stabilizat scorul IRLS la 8.
Pacientul 2
Pacienta din acest studiu de caz a fost o femeie în vârstă de 72 de ani care prezenta slăbiciune proximală a membrelor inferioare. Ea avea o pareză flexoare a capului lent progresivă de la vârsta de 48 de ani şi fusese diagnosticată (confirmată genetic) cu distrofie miotonică de tip 2 în urmă cu 15 ani. La consultul la vârsta de 72 de ani, ea nu a raportat simptome senzoriale, dar s-a plâns un sindrom al picioarelor neliniştite în timpul nopţii şi în perioadele de repaus din timpul zilei, care a apărut pe parcursul ultimilor opt ani. Pre-tratamentul cu agonist de dopamină, L-dopa, pregabalină şi opioide nu a determinat o ameliorare susţinută a simptomelor. Activitatea creatin-kinazei serice a fost uşor crescută la 300 UI/L. Măsurătorile fierului şi toate investigaţiile de laborator suplimentare au fost normale. Pacienta a fost evaluată folosind RLS-DI şi IRLS al pacientei a fost de 32 şi, astfel, a fost diagnosticat un RLS moderat până la sever. Pacienta a început terapia cu acetil-DL-leucină la o doză de 3 g pe zi în prima săptămână, urmată de o doză de 5 g pe zi începând din a doua săptămână. În 14 zile cu acetil-DL-leucină, IRLS a scăzut la 22, iar după alte 5 săptămâni, IRLS a scăzut la 7. Continuarea tratamentului pe mai mult de 28 de săptămâni a stabilizat scorul IRLS la 8.
Pacientul 3
Pacientul din acest studiu de caz a fost un bărbat de 73 de ani, care prezenta o slăbiciune proximală uşoară a membrelor superioare şi inferioare lent progresivă de la vârsta de 50 de ani. Pacientul fusese diagnosticat (confirmat genetic) cu miopatie McArdle cu aproximativ 16 ani în urmă. La consultul la vârsta de 73 de ani, el nu a raportat niciun simptom senzorial, dar s-a plâns de o oboseală severă şi de vitalitate redusă. Pacientul a raportat în continuare un sindrom al picioarelor neliniştite în timpul nopţii şi în perioadele de repaus din timpul zilei, care a apărut pe parcursul ultimilor 12 ani. Pre-tratamentul cu agonist de dopamină, L-dopa, pregabalină nu a determinat o ameliorare susţinută a simptomelor. Activitatea creatin-kinazei serice a fost uşor crescută la 200 UI/L; totuşi, pacientul a avut 5 episoade de rabdomioliză în ultimii 20 de ani. Măsurătorile repetate ale fierului şi toate investigaţiile de laborator suplimentare au fost normale. Pacientul a fost evaluat folosind RLS-DI şi IRLS al pacientului a fost de 34 şi astfel a fost diagnosticat un RLS sever. Pacientul a început terapia cu acetil-DL-leucină la o doză de 3 g pe zi în prima săptămână, urmată de o doză de 5 g pe zi începând din a doua săptămână. În 21 de zile cu acetil-DL-leucină, IRLS a scăzut la 20, iar după alte 10 săptămâni, IRLS a scăzut la 10. Continuarea tratamentului pe mai mult de 30 de săptămâni a stabilizat scorul IRLS la 10. În plus, oboseala pacientului a scăzut (Scara de severitate a oboselii: 9 (minim) la 63 (maximum)) de la 53 la 28.
Pacientul 4
Pacienta din acest studiu de caz a fost o femeie de 59 de ani care prezenta simptome de RLS şi cu RLS de etiologie necunoscută. La consultul la vârsta de 59 de ani, ea nu a raportat niciun simptom senzorial, dar s-a plâns de un sindrom al picioarelor neliniştite în timpul nopţii şi în perioadele de repaus din timpul zilei, care a apărut în decursul ultimilor cel puţin 15 ani. Pre-tratamentul cu agonist dopaminergic, L-dopa, pregabalină nu a determinat o ameliorare susţinută. Măsurătorile fierului şi toate investigaţiile de laborator suplimentare au fost normale. Pacienta a fost evaluată folosind RLS-DI şi IRLS al pacientei a fost de 32 şi, astfel, a fost diagnosticat un RLS moderat până la sever. Pacienta a început terapia cu acetil-DL-leucină la o doză de 3 g pe zi în prima săptămână, urmată de o doză de 5 g pe zi începând din a doua săptămână. În 14 zile cu acetil-DL-leucină, IRLS a scăzut la 8, iar după alte 2 săptămâni, IRLS a scăzut la 6. Continuarea tratamentului pe mai mult de 4 săptămâni a stabilizat scorul IRLS la 6.
Claims (12)
1. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de tratare a sindromului picioarelor neliniştite (RLS) sau a unuia sau mai multor simptome asociate cu RLS la un subiect care are nevoie de aceasta, în care RLS este RLS primar.
2. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform revendicării 1, în care metoda cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de acetilleucină sau de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
3. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform revendicării 2, în care administrarea are loc în timp şi Scara Internaţională de Evaluare a Sindromului Picioarelor Neliniştite (IRLS) a subiectului este redusă cu cel puţin 10% după administrare comparativ cu o valoare de referinţă.
4. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform revendicării 3, în care Scara Internaţională de Evaluare a Sindromului Picioarelor Neliniştite (IRLS) a subiectului este redusă cu cel puţin 50% după administrare comparativ cu valoarea de referinţă.
5. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 4, în care acetilleucina este acetil-DL-leucină.
6. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 4, în care acetilleucina are un exces enantiomeric al L-enantiomerului sau al D-enantiomerului.
7. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 6, în care metoda cuprinde administrarea acetilleucinei la subiectul care are nevoie de aceasta într-o cantitate eficientă terapeutic de la 1 g la 15 g pe zi, de la 1 g la aproximativ 10 g pe zi, de la 1,5 g la 7 g pe zi, de la 4 g la 6 g pe zi sau de la 4 g la 5 g pe zi.
8. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare într-o metodă de diminuare, inhibare sau eliminare a unuia sau mai multor simptome ale sindromului picioarelor neliniştite (RLS) primar la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda menţionată cuprinzând administrarea la subiect a cantităţii eficiente terapeutic de acetilleucină sau sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
9. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare conform revendicării 8, în care unul sau mai multe simptome sunt selectate dintre senzaţii ale picioarelor inferioare, mişcări periodice ale picioarelor în timpul somnului, senzaţii neplăcute ale picioarelor, impulsul de a se mişca, nelinişte, somnolenţă în timpul zilei şi tulburări ale somnului.
10. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare conform revendicării 8 sau 9, în care acetilleucina este acetil-DL-leucină.
11. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare conform revendicării 8 sau 9, în care acetilleucina are un exces enantiomeric al L-enantiomerului sau al D-enantiomerului.
12. Acetilleucină sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările de la 8 la 11, în care cantitatea eficientă terapeutic este de la 1 g la 15 g pe zi, de la 1 g la 10 g pe zi, de la 1,5 g la 7 g pe zi, de la 4 g la 6 g pe zi sau de la 4 g la 5 g pe zi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862631383P | 2018-02-15 | 2018-02-15 | |
| PCT/IB2019/051214 WO2019159110A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-14 | Therapeutic agents for treating restless legs syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3752141T2 true MD3752141T2 (ro) | 2024-10-31 |
Family
ID=65763687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20201273T MD3752141T2 (ro) | 2018-02-15 | 2019-02-14 | Acetilleucină pentru utilizare în tratarea sindromului picioarelor neliniștite |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11660279B2 (ro) |
| EP (1) | EP3752141B1 (ro) |
| JP (1) | JP7337081B2 (ro) |
| KR (1) | KR102693607B1 (ro) |
| CN (1) | CN111712239A (ro) |
| AU (1) | AU2019221886B2 (ro) |
| BR (1) | BR112020016672A2 (ro) |
| CA (1) | CA3091353A1 (ro) |
| DK (1) | DK3752141T3 (ro) |
| ES (1) | ES2983441T3 (ro) |
| FI (1) | FI3752141T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20240925T1 (ro) |
| HU (1) | HUE067240T2 (ro) |
| IL (1) | IL276576B2 (ro) |
| LT (1) | LT3752141T (ro) |
| MA (1) | MA51836B1 (ro) |
| MD (1) | MD3752141T2 (ro) |
| MX (1) | MX2020008504A (ro) |
| PL (1) | PL3752141T3 (ro) |
| PT (1) | PT3752141T (ro) |
| RS (1) | RS65663B1 (ro) |
| SG (1) | SG11202007721YA (ro) |
| SI (1) | SI3752141T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202400281T1 (ro) |
| WO (1) | WO2019159110A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA202004849B (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201709459D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Intrabio Ltd | Treatment for migraine |
| WO2020115715A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Intrabio Ltd. | Deuterated analogs of acetyl-leucine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2538802C (en) | 2003-09-17 | 2015-01-27 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| RU2377234C2 (ru) | 2003-09-17 | 2009-12-27 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
| MX2008012781A (es) | 2006-04-03 | 2008-10-14 | Teva Pharma | Uso de rasagilina para el tratamiento de sindrome de piernas inquietas. |
| TN2010000251A1 (fr) * | 2010-06-03 | 2011-11-11 | Rekik Raouf | N-acetyl-dl-leucine medicament neuro et retino protecteur |
| LT2588130T (lt) | 2010-06-25 | 2016-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Terapinės priemonės pristatymas cns |
| EP3111935A4 (en) | 2014-02-27 | 2017-03-15 | Medrx Co., Ltd. | Pramipexole-containing transdermal patch for treatment of neurodegenerative disease |
| PL3416631T3 (pl) | 2016-08-11 | 2019-11-29 | Intrabio Ltd | Środki terapeutyczne do leczenia chorób neurodegeneracyjnych |
| GB201709459D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Intrabio Ltd | Treatment for migraine |
| CN111542314B (zh) | 2017-10-18 | 2023-11-24 | 内在生物技术有限公司 | 神经退行性疾病的治疗剂 |
-
2019
- 2019-02-14 CA CA3091353A patent/CA3091353A1/en active Pending
- 2019-02-14 HU HUE19710788A patent/HUE067240T2/hu unknown
- 2019-02-14 FI FIEP19710788.1T patent/FI3752141T3/fi active
- 2019-02-14 DK DK19710788.1T patent/DK3752141T3/da active
- 2019-02-14 AU AU2019221886A patent/AU2019221886B2/en active Active
- 2019-02-14 IL IL276576A patent/IL276576B2/en unknown
- 2019-02-14 SI SI201930784T patent/SI3752141T1/sl unknown
- 2019-02-14 SM SM20240281T patent/SMT202400281T1/it unknown
- 2019-02-14 MX MX2020008504A patent/MX2020008504A/es unknown
- 2019-02-14 KR KR1020207025231A patent/KR102693607B1/ko active Active
- 2019-02-14 MA MA51836A patent/MA51836B1/fr unknown
- 2019-02-14 EP EP19710788.1A patent/EP3752141B1/en active Active
- 2019-02-14 ES ES19710788T patent/ES2983441T3/es active Active
- 2019-02-14 PL PL19710788.1T patent/PL3752141T3/pl unknown
- 2019-02-14 PT PT197107881T patent/PT3752141T/pt unknown
- 2019-02-14 MD MDE20201273T patent/MD3752141T2/ro unknown
- 2019-02-14 LT LTEPPCT/IB2019/051214T patent/LT3752141T/lt unknown
- 2019-02-14 HR HRP20240925TT patent/HRP20240925T1/hr unknown
- 2019-02-14 BR BR112020016672-3A patent/BR112020016672A2/pt unknown
- 2019-02-14 US US16/968,919 patent/US11660279B2/en active Active
- 2019-02-14 JP JP2020543526A patent/JP7337081B2/ja active Active
- 2019-02-14 WO PCT/IB2019/051214 patent/WO2019159110A1/en not_active Ceased
- 2019-02-14 RS RS20240709A patent/RS65663B1/sr unknown
- 2019-02-14 CN CN201980013046.8A patent/CN111712239A/zh active Pending
- 2019-02-14 SG SG11202007721YA patent/SG11202007721YA/en unknown
-
2020
- 2020-08-05 ZA ZA2020/04849A patent/ZA202004849B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017308865B2 (en) | Therapeutic agents for neurodegenerative diseases | |
| IL293266A (en) | Acetyl-leucine or its acceptable pharmacy salt for improved mobility and cognitive function | |
| RU2763425C2 (ru) | Терапевтические агенты для нейродегенеративных заболеваний | |
| MD3752141T2 (ro) | Acetilleucină pentru utilizare în tratarea sindromului picioarelor neliniștite | |
| CN105209044B (zh) | 用于疼痛病症的治疗性米氮平组合物 | |
| JP2025516328A (ja) | 疼痛を治療するための組成物および方法 | |
| RU2802288C2 (ru) | Терапевтические агенты для лечения синдрома беспокойных ног | |
| HK40036165B (en) | Acetyl-leucine for use in treating restless leg syndrome | |
| HK40036165A (en) | Acetyl-leucine for use in treating restless leg syndrome | |
| AU2012391533B2 (en) | Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders | |
| RU2772278C2 (ru) | Лечение мигрени | |
| TW202539621A (zh) | 用於治療巴金森氏症的治療劑 | |
| WO2024254701A1 (en) | Ibogaine for the treatment of multiple sclerosis | |
| CA2735949C (en) | Use of ribose in lessening the clinical symptoms of aberrant firing of neurons | |
| US20190038624A1 (en) | Use of abelson tyrosine kinase inhibitor in treatment of multiple system atrophy | |
| BR112020007657B1 (pt) | Uso de leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para tratamento da síndrome das pernas inquietas (rls) | |
| HK40112206A (en) | Therapeutic agents for neurodegenerative diseases | |
| Spiegelhalder et al. | Sleep disorders in the elderly Movement disorders in the elderly | |
| HK1262576A1 (en) | Acetyl-leucine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improved mobility | |
| HK1262576B (en) | Acetyl-leucine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improved mobility |