[go: up one dir, main page]

MD3559009T2 - Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei - Google Patents

Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei Download PDF

Info

Publication number
MD3559009T2
MD3559009T2 MDE20191232T MDE20191232T MD3559009T2 MD 3559009 T2 MD3559009 T2 MD 3559009T2 MD E20191232 T MDE20191232 T MD E20191232T MD E20191232 T MDE20191232 T MD E20191232T MD 3559009 T2 MD3559009 T2 MD 3559009T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
cancer
formula
compounds
use according
Prior art date
Application number
MDE20191232T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric B Sjogren
Jim Li
Lijing Chen
Roland J Billedeau
Timothy F Stanton
Zandt Michael Van
Darren Whitehouse
Gunnar E Jagdmann Jr
Lene Raunkj?r PETERSEN
Francesco Parlati
Matthew I Gross
Original Assignee
Calithera Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60972528&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3559009(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Calithera Biosciences Inc filed Critical Calithera Biosciences Inc
Publication of MD3559009T2 publication Critical patent/MD3559009T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Dezvăluirea se referă la o nouă clasă de compuşi care prezintă activitate inhibitoare a activităţii faţă de arginază şi compoziţii farmaceutice, care cuprind compuşii dezvăluirii. De asemenea, sunt furnizate aici metode de tratare a cancerului cu inhibitori ai arginazei din dezvăluire.

Description

Contextul invenţiei
Cancerul se caracterizează prin creşterea necontrolată a celulelor din organism, ducând la invazia organelor esenţiale şi adesea la moarte. Iniţial, tratamentul farmacologic al cancerului a utilizat agenţi citotoxici nespecifici care vizau toate celulele care se divid rapid, inclusiv celulele normale. Aceşti agenţi citotoxici nespecifici au efecte antitumorale, dar utilizarea lor este adesea limitată de toxicităţi severe. Pe măsură ce a evoluat înţelegerea proteinelor şi a căilor care permit celulelor canceroase să prospere, s-au dezvoltat mai mulţi agenţi mai direcţionaţi care blochează proteinele specifice care sunt activate în celulele canceroase.
Un domeniu emergent pentru dezvoltarea terapiei care abordează provocările prezentate în tratarea cancerelor este imuno-oncologia, denumită şi imunologie tumorală. Anumite tipuri de tumori au dezvoltat mecanisme pentru a scăpa de distrugerea de către sistemul imunitar al organismului. Imunologia tumorală este o zonă terapeutică axată pe activarea propriului sistem imunitar al organismului pentru a ataca şi distruge tumorile. Aminoacidul arginină natural este implicat în imunologia tumorii, deoarece este important pentru activarea, creşterea şi supravieţuirea celulelor T citotoxice ale organismului care luptă împotriva cancerului. Cu toate acestea, nivelurile de arginină sunt epuizate în microambientul tumoral de către arginază, o enzimă produsă şi secretată de neutrofile şi celule supresoare derivate mieloide (MDSC) care se acumulează la pacienţii cu cancer cu histotipuri multiple. De fapt, au fost observate niveluri ridicate de enzimă arginază în plasma carcinomului cu celule renale, cancerului de sân, leucemiei mielogene cronice, cancerului esofagian, cancerului de prostată, cancerului pulmonar cu celule non-mici, glioblastomului şi pacienţilor cu leucemie mieloidă acută. Prin urmare, este necesar să se dezvolte inhibitori ai arginazei care să restabilească nivelurile de arginină în microambientul tumorii, promovând astfel activitatea de ucidere a tumorilor a celulelor T citotoxice.
WO 2013/059587 descrie aza-heterocicluri biciclice substituite şi analogi ca modulatori de sirtuină.
Rezumatul dezvăluirii
În anumite realizări, dezvăluirea furnizează o serie de compuşi utili pentru inhibarea arginazei. Prezenta invenţie furnizează un compus care (a) are o structură cu formula (I*):
sau (b) este o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care:
R1 este metil; şi
R4 este H sau (C1-C6)alchil.
In anumite variante, dezvăluirea furnizează de asemenea compoziţii farmaceutice care cuprind un compus al dezvăluirii şi un purtător acceptabil farmaceutic.
În anumite exemple de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt pentru utilizare în metode de tratare a cancerului, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus al dezvăluirii.
În anumite exemple de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt pentru utilizare în metode de tratare a cancerului, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii.
Compuşii prezentei dezvaluiri pot fi de asemenea pentru utilizare în metode pentru tratarea cancerului, cuprinzând administrarea în comun la un subiect care are nevoie de acesta a unui inhibitor al arginazei al dezvăluirii şi unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici suplimentari.
În anumite exemple particulare de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt pentru utilizare în metode de tratare sau prevenire a cancerului, cuprinzând administrarea în comun la un subiect care are nevoie de acesta a unui inhibitor al arginazei al dezvăluirii şi a unui inhibitor al indoleaminei 2,3-dioxigenazei (IDO). Inhibitorul IDO poate fi un compus dezvăluit aici sau un compus având o structură a oricăreia dintre formulele dezvăluite în prezenta. În anumite exemple particulare de realizare, inhibitorul IDO este epacadostat.
În prezenta sunt de asemenea descrişi compuşi cu formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care Rb, X, R1, R2, R3 şi R4 sunt definite aşa cum este descris în discutia detaliată a sectiunii dezvaluirii, de mai jos.
[0011] Structura compuşilor de formula (I)
poate reprezenta un rest de alfa-aminoacid, în care X = O şi amina terminală este opţional substituită cu R3. În astfel de compuşi, grupulRr1 este un lanţ lateral de alfa-aminoacid. Lanţurile laterale adecvate ale aminoacidului includ acei aminoacizi care se gasesc în mod natural sau non-natural. De exemplu, în anumite exemple de realizare, R1 este un lanţ lateral de aminoacid de Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, sau Trp, în particular de Gly, Ser, sau Ala. În anumiţi compuşi, R1 este un lanţ lateral de aminoacid de Gly, Ala sau Ser. În aceşti compuşi. R1 poate lua configuraţia R- sau S-.
Scurtă descriere a desenelor
FIG. 1 prezintă structura compusului 10e obţinut prin difracţie de raze X cu 50% niveluri de probabilitate ale elipsoidului termic. Majoritatea atomilor de hidrogen au fost omişi pentru claritate.
FIG. 2 prezintă spectrele RMN (în D2O) care arată conversia compusului 10 (denumit compus A în figură) în compus 10e (denumit compus B în figură) şi înapoi în compusul 10 (denumit compus C în figură).
FIG. 3 este un grafic care descrie volumul tumorii în timp. Compusul inhibitor al arginazei 10, administrat ca un singur agent, încetineşte creşterea tumorii în raport cu martorul la şoarecii C57BL/6 implantaţi cu celule de Carcinom Pulmonar Lewis.
FIG. 4 este un grafic care descrie volumul tumorii în timp. Celulele de carcinom pulmonar murin Madison 109 au fost implantate la şoareci BALB/c, iar şoarecii au fost dozaţi oral cu vehicul sau compus inhibitor al arginazei 10 BID (N = 10 per grup).
FIG. 5 este un grafic care descrie volumul tumorii în timp. Celulele de melanom murin B16F10 au fost implantate la şoareci C57BL/6 şi şoarecii au fost dozaţi oral cu vehicul sau compus inhibitor al arginazei 10 BID (N = 10 per grup).
FIG. 6A şi FIG. 6B descrie creşterea celulelor de carcinom mamar 4T1 \tabimplantate ortotopic la şoareci femele BALB/c şi trataţi cu oricare dintre \tabvehicule; compusul 10 (100 mg/kg PO BID); anti-CTLA-4 (5 mg/kg IP în zilele 2, 5, 8) plus anti-PD-1 (5 mg/kg IP în zilele 3, 6 şi 9); sau combinaţia Compusului 10 cu anti-CTLA-4 şi anti-PD-1 (N = 10 per grup; *P <0,05; ***P <0,001, **** P <0,0001 faţă de vehicul). FIG. 7 este un grafic al izotermei de sorbţie a compusului 10e.
Descrierea detaliată a dezvăluirii
Prezenta dezvăluire se referă la compuşi şi compoziţii utile pentru inhibarea arginazei, precum şi la diverse aplicaţii terapeutice ale acestora. Studiile anterioare ale inventatorilor s-au concentrat pe o clasă de molecule mici având (i) aminoacizi şi (ii) porţiuni de tip acid boronic, cum ar fi compuşii reprezentaţi generic de Formula A, mai jos.
Compuşii cu Formula A s-au dovedit a fi utili în inhibarea arginazei.
În mod surprinzător, inventatorii au descoperit că, atunci când o bază liberă de compus cu Formula A a fost tratată cu un alcool anhidru, ar putea fi izolat un compus alcoxilat ciclic cu formula (I). Spre deosebire de multe pro-medicamente, astfel de compuşi alcoxilaţi ciclici cu formula (I) nu necesită un proces enzimatic pentru a prezenta compuşii inhibitori ai arginazei subiacenţi; preferabil, expunerea unui compus cu formula (I) la apă sau la un mediu apos (de exemplu, la administrarea orală) va genera inhibitorul "subiacent" al arginazei, de exemplu, compusul cu formula (A). De obicei, aceşti compuşi alcoxilaţi ciclici cu formula (I) prezintă proprietăţi îmbunătăţite de prelucrare şi manipulare, puritate mai mare şi stabilitate mai bună în comparaţie cu omologii lor neciclizaţi.
Compuşii Divulgării
De asemenea, este descris în prezenta un compus având o structură de formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care definiţiile lui Rb, X, R1, R2, R3 şi R4 sunt definite mai jos.
Anumiţi compuşi cu formula (I) au o structură cu formula (I '):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care:
Rb este selectat dintre H, alchil, alchenil, alchinil, acil, -C(O)O(alchil) şi -\tabC(O)O(arii); X este O sau S; R1 şi R2 sunt fiecare selectate independent dintre H, alchil, -CH2OH, alchenil, \tabalchinil, cicloalchil, (cicloalchil alchil, heterocicloalchil, (heterocicloalchil)alchil, \tabaril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil; sau R1 şi R2 sunt luate împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu \tab3- până la 7- membri; şi R3 este H sau alchil; sau R1 şi R3 sunt luate împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel \tabcu 5 - până la 7- membri; şi R4 este H sau (C1-C6)alchil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', Rb este H sau alchil. În compuşi particulari, Rb este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', X este O.
În anumiţi compuşi cu formula I', dacă R1 este H, atunci R3 nu este benzil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este H. În unii astfel de compuşi R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', dacă R1 este benzil, atunci R3 nu este metil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este aralchil, heteroaralchil, (cicloalchil)alchil, sau (heterocicloalchil)alchil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este aralchil sau heteroaralchil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este benzil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 nu este benzil substituit de -CF3.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este heteroaralchil. În compuşi particulari R1 este -CH2-(1H-imidazol-4-il).
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este alchil, alchenil sau alchinil.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este (C1-C4)alchil. În unii astfel de compuşi R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este metil. În unii astfel de compuşi R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este selectat dintre cicloalchil, heterocicloalchil, aril şi heteroaril.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 este -CH2OH. În unii astfel de compuşi R2 este H.
În anumiţi compuşi atât R1 cât şi R2 sunt hidrogen.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 şi R2 sunt luaţi împreuna cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5- până la 7- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I', R3 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 şi R3 sunt luaţi împreuna cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 şi R3 sunt luaţi împreuna cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 şi R3 sunt luaţi împreuna cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 6- sau 7- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I', R1 şi R3 sunt luaţi împreuna cu atomii intermediari, pentru a nu forma un inel rahidroizochinolinil, de exemplu,
În anumiţi compuşi cu formula I', R4 este (C1-C4) alchil. În realizări particulare, gruparea alchil inferior este selectată dintre metil, etil, propil, izopropil şi izobutil. În compuşi particulari, R4 este etil. În alte exemple de compuş particulari, R4 este izopropil.
Anumiţi compuşi cu formula (I) au o structură cu formula (I"):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care:
Rb este H sau este selectat dintre alchil, alchenil, alchinil, acil, -C(O)O(alchil) şi \tab-C(O)O(aril) - substituit opţional; X este O sau S; R1 şi R2 sunt fiecare selectaţi independent dintre H şi alchil, alchenil, alchinil, \tabcicloalchil, (cicloalchil)alchil, heterocicloalchil, (heterocicloalchil)alchil, aril, \tabheteroaril, aralchil şi heteroaralchil substituit opţional; sau R1 şi R2 sunt luate împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel \tabcu 3- până la 7- membri opţional substituit; şi R3 este H sau alchil substituit opţional; sau R1 şi R3 sunt luate împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel \tabcu 5- până la 7- membri opţional substituit; şi R4 este H sau (C1-C6)alchil.
Anumiţi compuşi cu formula (I) au o structură cu formula (I'"):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care:
Rb este H sau este o grupare selectată dintre alchil, alchenil, alchinil, acil, -C(O)O(alchil) şi -C(O)O(aril), în care grupa menţionată este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), -SeH, -Se-(alchil), aril, heteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino şi amido;
X este O sau S;
R1 şi R2 sunt fiecare selectate independent dintre H sau o grupare selectată \tabdintre alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, (cicloalchil)alchil, heterocicloalchil, \tab(heterocicloalchil)alchil, aril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil, în care grupa \tabmenţionată este substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi \tabdintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), -SeH, -Se-(alchil), aril, \tabheteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino \tabşi amido; sau R1 şi R2 sunt luaţi împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 3- \tabpână la 7- membri, în care inelul cu 3- până la 7- membri este opţional \tabsubstituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre hidroxi, halo, \tabhaloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), -SeH, -Se-(alchil), aril, heteroaril, cicloalchil, \tabheterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino şi amido; şi R3 este H sau alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi \tabselectaţi dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), -SeH, -Se- \tab(alchil), aril, heteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, \tabester, guanidino şi amido; sau R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5- până la 7- membri, în care inelul cu 5- până la 7- membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), -SeH, -Se-(alchil), aril, heteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino şi amido; şi R4 este H sau (C1-C6)alchil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", Rb este H sau alchil. În compuşi particulari, Rb este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", X este O.
În anumiţi compuşi cu formula I'", dacă R1 este H, atunci R3 nu este benzil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este H. În unii astfel de compuşi R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", dacă R1 este benzil, atunci R3 nu este metil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este aralchil, heteroaralchil, (cicloalchil) alchil sau (heterocicloalchil)alchil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este aralchil sau heteroaralchil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este benzil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 nu este benzil substituit cu -CF3.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este heteroaralchil. În realizări particulare R1 este -CH2-(1H-imidazol-4-il).
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este alchil, alchenil sau alchinil.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este alchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre hidroxi, alcoxi, haloalchil şi
-S-(alchil).
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este (C1-C4)alchil.
În unii astfel de compuşi, R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este metil. În unii astfel de compuşi, R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este -CH2OH. În unii astfel de compuşi, R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este selectat dintre cicloalchil, heterocicloalchil, aril şi heteroaril. În unele astfel de realizări, gruparea cicloalchil, heterocicloalchil, aril sau heteroaril este opţional substituită cu una sau mai multe grupări selectate dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH şi -S-(alchil).
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este -CH2OH. În unii astfel de compuşi, R2 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 este un lanţ lateral de aminoacizi din Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr sau Trp.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 şi R2 sunt luaţi împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5- până la 7- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R3 este H.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 5 membri.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 şi R3 luate împreună cu atomii care intervin nu formează un inel cu 5 membri.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii intermediari pentru a forma un inel cu 6- sau 7- membri.
În anumiţi compuşi cu formula I'", R1 şi R3, luaţi împreună cu atomii intermediari, nu formează un inel tetrahidroizochinolinilic, de exemplu,
În anumiţi compuşi cu formula I'", R4 este (C1-C4)alchil. În realizări particulare, gruparea alchil inferioară este selectată dintre metil, etil, propil, izopropil şi izobutil.
În compuşi particulari, R4 este etil. În alţi compuşi particulari, R4 este izopropil.
Prezenta invenţie furnizează un compus având o structură cu formula (I*):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care:
R1 este metil; şi
R4 este H sau (C1-C6)alchil.
În anumite exemple de realizare ale compusului cu formula I*, R4 este
(C1-C4)alchil. În exemple de realizare particulare grupul alchil inferior este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil şi izobutil. În exemple de realizare particulare, R4 este etil. În exemple de realizare particulare, R4 este izopropil.
Într-un exemplu de realizare particular, compusul cu formula I* are următoarea structură:
Compusul poate fi o bază liberă sau poate fi ionizat pentru a forma o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare particular, compusul cu formula I* are următoarea structură:
Compusul poate fi o bază liberă sau poate fi ionizat pentru a forma o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ia):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ib):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ic):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Id):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ie):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (If):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ig):
Compusul cu formula (I) poate avea o structură cu formula (Ih):
Pentru compuşii cu formulele (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) şi (Ih), variabilele Rb, X, R1, R2, R3 şi R4 sunt aşa cum sunt descrise mai sus pentru diferitele formule care se încadrează în formula (I).
Se va înţelege că orice relatare despre compusul cu formula (I) din dezvăluirea de mai jos include compuşii cu formulele (I '), (I "), (I'"), (I*), (la), ( lb), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) şi (Ih).
Inhibitorii de arginază înrudiţi sunt descrişi în U.S. Patent Application Publication nr. 2014/0343019, 2012/0083469, 2014/0371175, 2012/0129806, 2015/0080341 şi PCT Application Publication nr. WO 99/19295, WO 2010/085797 şi WO 2012/091757. Se aşteaptă ca astfel de inhibitori de arginază înrudiţi să formeze compuşi alcoxilaţi ciclici similari compuşilor descrişi atunci când sunt trataţi cu un alcool anhidru. În unele variante de realizare, un alcool anhidru cuprinde 1 -5% apă, preferabil <1% apă, cel mai preferabil <0,5% apă.
De exemplu, U.S. Patent Application Publication nr. 2012/0129806 dezvăluie inhibitorul de arginază cu formula J:
în care:
R2 este selectat dintre H, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat şi alchil
(C1-C6)-C (O)-;
W, X, Y şi Z sunt fiecare selectate independent dintre -C(R') (R"')-, -C(R'")2-,
-CR'"-, -NR'"-, -N-, -O-, -C(O)- şi -S-, în care nu mai mult de trei dintre W, X, Y şi Z reprezintă simultan o legătură; cel puţin unul dintre W, X, Y sau Z este selectat dintre -NR'"-, -N-, -O- şi -S-; şi doi membri adiacenţi ai lui W, X, Y şi Z nu sunt simultan -O-, -S-, -N- sau -NR'"-;
1, m, n şi p sunt fiecare independent 0 sau 1 sau 2;
reprezintă opţional una sau mai multe duble legături;
D este selectat dintre alchilen (C3-C5) liniar sau ramificat;
R', R"şi R'" sunt selectaţi fiecare independent dintre H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8) alchil, (C3-C6)aril, -NH2-NH(C1-C6)alchil, -N[(C1-C6)alchil]2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-C6) alchil, -C(O)(C3-C14)aril, -C(O)O(C1-C6)alchil, -C(O)O(C3-C14)aril, (C3-C6)cicloalchil, (C3-C14)heterocicloalchil, -C(O)(C3-C14)heterocicloalchil, (C3-C14)heteroaril, (C3-C14)aril-(C1-C6)alchilen-, -C(O)(C3-C14)aril-(C1-C6)alchilen-, -C(O)(C3-C14)aril, (C3-C6) cicloalchil-(C1-C6)alchilen-, (C3-C14)heteroaril-(C1-C6)alchilen- şi (C3-C14)heterociclu- (C1-C6)alchilen-; în care orice alchil, alchilen, aril, heteroaril, cicloalchil sau heterocicloalchil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi membri selectaţi dintre halogen, oxo, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6) alcoxi, (C3-C14) aril, (C1-C6) haloalchil şi (C3-C14)ariloxi;
în care Rd, Re, Rg şi Rh sunt fiecare selectat independent dintre H, (C1-C6)alchil liniar sau ramificat, opţional substituit (C3-C14)aril(C1-C6)alchilen-, opţional substituit (C3-C14) aril, (C1-C6)hidroxialchil, (C1-C6)aminoalchil, H2N(C1-C6) alchilen, (C3-C6)cicloalchil opţional substituit, (C3-C14)heterocicloalchil opţional substituit, (C3-C14)heteroaril opţional substituit, (C3-C14)aril-(C1-C5)alchilen- substituit opţional, NR'R"C(O)- şi (C3-C6) aril-(C3-C14)-cicloalchilen-.
După tratamentul cu un alcool anhidru, compusul cu formula J se poate cicliza pentru a forma compusul cu formula B:
în care R5 este H sau alchil inferior şi restul de variabile sunt definite la fel ca pentru Formula J.
În anumite variante ale compusului cu Formula B, R5 este alchil inferior, de preferinţă metil, etil, propil sau izopropil. Cel mai preferabil, R5 este etil.
În anumiţi compuşi, D este propilenă.
Un compus al prezentei dezvăluiri poate avea o modificare a pro- medicamentului, de exemplu, la poziţia R1. De exemplu, compuşii cu Formula I pot avea R1 egal cu un lanţ lateral de aminoacizi al unui aminoacid cum ar fi Arg sau Lys.
În anumiţi astfel de compuşi, gruparea guanidino sau amino a unui astfel de lanţ lateral poate fi protejată ca, de exemplu, o amidă. Alternativ, în compuşi în care R1 este un lanţ lateral al unui rest de serină, o grupare hidroxil din compusul mamă poate fi prezentată ca ester sau carbonat. În alţi compuşi în care R1 este un lanţ lateral al unui rest de acid glutamic, o grupare de acid carboxilic prezentă în compusul mamă poate fi prezentată ca un ester. În anumiţi astfel de compuşi, pro-medicamentul este metabolizat la compusul activ mamă in vivo (de exemplu, amida este hidrolizată la gruparea amino sau guanidino corespunzătoare, esterul sau carbonatul sunt hidrolizaţi la hidroxil sau esterul este hidrolizat la acidul carboxilic).
În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii pot fi racemici. În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii pot fi îmbogăţiţi într-un enantiomer. De exemplu, un compus al dezvăluirii poate avea mai mult de 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, sau chiar 95% sau mai mare ee.
Compuşii dezvăluirii au mai mult de un stereocentru. În consecinţă, compuşii dezvăluirii pot fi îmbogăţiţi în unul sau mai mulţi diastereomeri. De exemplu, un compus al dezvăluirii poate avea mai mult de 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, sau chiar 95% sau mai mare de. În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii au în mod substanţial o configuraţie izomerică la unul sau mai multe centre stereogene şi au multiple configuraţii izomerice la centrele stereogene rămase.
În anumite variante de realizare, excesul enantiomeric al stereocentrului care poartă R1 este cel puţin 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee sau mai mare ee.
Aşa cum este utilizat aici, legăturile simple trasate fără stereochimie nu indică stereochimia compusului. Compusul cu formula (I) oferă un exemplu de compus pentru care nu este indicată nicio stereochimie.
Aşa cum se utilizează aici, legăturile non-wedge cu caractere punctate sau întărite indică o configuraţie stereochimică, dar nu absolută (de exemplu, nu se face distincţia între enantiomerii unui diastereomer dat). De exemplu, în formula (la),
legăturile întărite, non-wedge indică faptul că gruparea -CO2 şi gruparea (CH2)3B (ORc)2 sunt configurate pentru a fi cis una cu cealaltă, dar legăturile întărite, non-wedge nu reprezintă (adică, R sau S) configuraţia absolută a compusului.
Aşa cum se foloseşte aici, legăturile wedge punctate sau întărite indică o configuraţie stereochimică absolută. De exemplu, în formula Ic),
legătura wedge întărită, indică configuraţia absolută a stereocentrului de care este ataşat, în timp ce legăturile întărite non-wedge, indică faptul că gruparea -CO2Ra şi gruparea (CH2)3B(ORc)2 sunt configurate pentru a fi cis una faţă de cealaltă, dar nu indică configuraţia absolută a acelor stereocentri. Prin urmare, compusul cu formula (Ic) reprezintă în total doi izomeri:
În anumite variante de realizare, un preparat terapeutic al compusului din dezvăluire poate fi îmbogăţit pentru a furniza predominant un enantiomer al unui compus. Un amestec îmbogăţit enantiomeric poate cuprinde, de exemplu, cel puţin 60 procente moli dintr-un enantiomer sau mai preferabil cel puţin 75, 90, 95 sau chiar 99 procente moli. În anumite exemple de realizare, compusul îmbogăţit într-un enantiomer este substanţial liber de celălalt enantiomer, în care substanţial liber înseamnă că substanţa în cauză reprezintă mai puţin de 10% sau mai puţin de 5% sau mai puţin de 4% sau mai puţin de 3 % sau mai puţin de 2% sau mai puţin de 1% în comparaţie cu cantitatea celuilalt enantiomer, de exemplu, în compoziţie sau amestec compus. De exemplu, dacă o compoziţie sau un amestec compus conţine spune că conţine 98 procente molare din primul enantiomer şi doar 2% din al doilea enantiomer.
În anumite variante de realizare, un preparat terapeutic poate fi îmbogăţit pentru a furniza în principal un diastereomer al compusului dezvăluirii. Un amestec îmbogăţit diastereomeric poate cuprinde, de exemplu, cel puţin 60 procente moli dintr-un diastereomer, sau mai preferabil cel puţin 75, 90, 95 sau chiar 99 procente moli.
În anumite exemple de realizare, un preparat al compusului din dezvăluire poate cuprinde cel puţin 50% mol, cel puţin 60% mol, cel puţin 70% mol, cel puţin 80% mol,
cel puţin 90% mol sau cel puţin 95% mol din compuşii alcoxilaţi ciclici din dezvăluire. În anumite astfel de realizări, echilibrul preparatului este omologul ester boronic liber neciclizat sau acidul boronic ciclizat, dar neesterificat (de exemplu, Formula I, R4 = H; Schema 1).
În anumite variante de realizare, compuşii din dezvăluire prezintă un profil farmacocinetic îmbunătăţit faţă de inhibitorii de arginază existenţi. Într-o variantă de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii, atunci când sunt administraţi unui subiect sau unui număr de subiecţi, furnizează un T max crescut (sau scăzut) faţă de cel obţinut prin administrarea unui omolog ester boronic liber neciclizat, aşa cum se menţionează aici, de cel puţin aproximativ 10%, sau cel puţin aproximativ 20%, sau cel puţin aproximativ 30%, sau cel puţin aproximativ 40%, sau cel puţin aproximativ 50%, şi în condiţii similare şi administrate în doze similare. Într-un exemplu de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici din dezvăluire, atunci când sunt administraţi unui subiect sau unui număr de subiecţi, furnizează un C max crescut (sau scăzut) faţă de cel obţinut prin administrarea unui omolog ester boronic liber neciclizat, aşa cum s-a menţionat aici, de cel puţin aproximativ 10%, sau cel puţin aproximativ 20%, sau cel puţin aproximativ 30%, sau cel puţin aproximativ 40%, sau cel puţin aproximativ 50%, şi în condiţii similare şi administrate în doze similare.
În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii prezintă o bio-disponibilitate îmbunătăţită în raport cu inhibitorii de arginază existenţi. Într-o variantă de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici din dezvăluire, atunci când sunt administraţi unui subiect sau unui număr de subiecţi, asigură o bio-disponibilitate crescută în raport cu cea obţinută prin administrarea unui omolog ester boronic liber neciclizat (de exemplu, compuşi cu Formula J descrişi aici) de cel puţin aproximativ 20%, sau cel puţin aproximativ 25%, sau cel puţin aproximativ 30%, sau cel puţin aproximativ 35%, sau cel puţin aproximativ 40%, sau cel puţin aproximativ 45%, sau cel puţin aproximativ 50%, sau cel puţin aproximativ 55%, sau cel puţin aproximativ 60%, cum ar fi cel puţin 65%, bio-disponibilitatea fiind determinată ca ASC (0-infinit) şi în condiţii similare şi administrată în doze similare.
Compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii sunt în mod tipic mai puţin higroscopici decât omologii lor ester boronici liberi (de exemplu, compuşii cu Formula J descrişi
aici). De exemplu, compusul 10e, ilustrat în exemple, are un conţinut scăzut de apă şi este rezistent la absorbţia apei până la aproximativ 60% umiditate relativă, în timp ce omologul său liber de acid boronic, compusul 10, are un conţinut mai mare de apă şi absoarbe cantităţi crescânde de apă pe măsură ce umiditatea creşte, rezultând o compoziţie mai puţin bine definită.
Compuşii alcoxilaţi ciclici din dezvăluire pot fi de aproximativ 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% sau 5% mai puţin higroscopic decât omologii lor de ester boronic liber măsuraţi prin tehnici standard, cum ar fi analiza termogravimetrică (TGA) sau sorbţia dinamică a vaporilor (DVS). Aceste valori pot fi utilizate pentru definirea unui interval, cum ar fi de la aproximativ 40% la aproximativ 20%.
În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii sunt cristalini. Compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii au de obicei grade mai mari de cristalinitate decât omologii lor esterici boronici liberi (de exemplu, compuşii cu Formula J descrişi aici). De exemplu, compusul 10e prezintă, de asemenea, vârfuri definite prin difracţia cu raze X a pulberii, care nu sunt văzute pentru omologul său liber de acid boronic, compusul 10, care este amorf.
În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii au un nivel de puritate mai mare de 96%, 97% sau 98%. În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii au un nivel de puritate mai mare de 99%. În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii au un nivel de puritate mai mare de 99,5%. În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii au un nivel de puritate mai mare de 99,8%.
Ca rezultat, compuşii alcoxilaţi ciclici din dezvăluire pot avea proprietăţi avantajoase, permiţând prepararea compoziţiilor mai stabile, prezentând proprietăţi de manipulare mai bune în procesul de fabricaţie şi, în cele din urmă, pot avea ca rezultat compoziţii cu puritate şi stabilitate mai mari. În unele variante de realizare, o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus alcoxilat ciclic al dezvăluirii, atunci când este expus la un mediu de cel puţin 50% umiditate timp de cel puţin 24 de ore, ocupă mai puţin de 50% (de preferinţă mai puţin de 25% sau chiar mai puţin de 10% sau 5%) din apă pe care o compoziţie corespunzătoare dintr-un omolog non-ciclic ester boronic liber al compusului o ia în condiţii identice.
În anumite variante de realizare, compuşii alcoxilaţi ciclici conform prezentei dezvăluiri prezintă stabilitate îmbunătăţită, cum ar fi stabilitate îmbunătăţită la depozitare, în ceea ce priveşte compuşii înrudiţi structural care au o grupare de acid boronic liberă şi neciclizată (de exemplu, compuşi cu Formula J descrişi aici). De exemplu, compuşii prezenţi sau compoziţiile farmaceutice pot prezenta o stabilitate îmbunătăţită la depozitare prezentând mai puţin de 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% sau 0,5% impurităţi în greutate după depozitare sub condiţii stresate. Condiţiile stresate includ depozitarea pe o perioadă de cel puţin una, două, trei, patru, cinci sau şase luni la 25°C şi 60% HR, la 30°C şi 65% HR, sau la 40°C şi 75% HR. Astfel de compuşi sau compoziţii pot fi consideraţi a fi stabili la depozitare. În unele variante de realizare, impurităţile sunt asociate cu descompunerea sau degradarea compusului subiect. Determinarea cantităţii de impurităţi prezente într-o probă a compuşilor prezenţi sau a compoziţiilor farmaceutice care a fost supusă condiţiilor de stres poate fi efectuată prin metode analitice tipice cunoscute în domeniu, cum ar fi prin analiza HPLC sau RMN.
În anumite variante de realizare, compuşii prezenţi sau compoziţiile farmaceutice prezintă o stabilitate de depozitare îmbunătăţită prin prezentarea unei modificări reduse sau deloc a profilului de puritate după ce au fost supuşi condiţiilor de stres, aşa cum sunt definite aici. De exemplu, după ce au fost supuşi unor condiţii de stres, compuşii alcoxilaţi ciclici ai descrierii sau compoziţiile farmaceutice cuprinzând compuşii alcoxilaţi ciclici ai dezvăluirii pot prezenta o scădere a purităţii de aproximativ 10, 7, 5, 4, 3, 2, 1, sau 0,5 puncte procentuale sau mai puţin (de exemplu, o scădere de la 98% puritate la 97% puritate ar fi o scădere de 1 punct procentual sau mai puţin).
Metode de tratament
Mai multe abordări specifice activării celulelor T au prezentat o promisiune recentă considerabilă în tratamentul tumorilor. O astfel de abordare implică activarea celulelor T prin blocarea antigenului de suprafaţă al celulelor T CTLA-4 de către anticorpul ipilimumab. O a doua abordare este de a preveni activarea punctelor de control imune prin blocarea interacţiunii proteinei programate de moarte celulară 1 sau PD-1, exprimată pe celulele T şi ligandul său, PD-L1 găsit pe multe tumori. O a treia abordare este activarea receptorului de celule T prin furnizarea de factori cheie stimulatori sau substanţe nutritive, cum ar fi triptofan.
S-a demonstrat că inhibitorii indoleaminei dioxigenazei sau IDO restaurează triptofanul extracelular fără de care receptorul celulelor T nu poate deveni activ. Arginina, ca şi triptofanul, este un aminoacid care este fundamental pentru funcţia celulelor T citotoxice. Fără arginină, celulele T citotoxice specifice tumorii nu reuşesc să exprime un receptor funcţional al celulelor T pe suprafaţa lor şi, ca rezultat, sunt incapabile să activeze, să prolifereze sau să monteze un răspuns anti-tumoral eficient. Ca răspuns la factorii secretaţi de tumori, celulele supresoare derivate din mieloide sau MDSC se acumulează în jurul tumorii şi secretă enzima arginază, rezultând epuizarea argininei din microambientul tumorii.
S-a observat epuizarea argininei din cauza nivelurilor crescute de arginază în carcinomul cu celule renale şi leucemia mieloidă acută. În plus, s-au observat infiltrate semnificative de MDSC în pancreas, sân şi alte tipuri de tumori. Anumite exemple de realizare a prezentei dezvăluiri oferă o metodă de tratare a cancerului prin creşterea nivelurilor de arginină într-un microambient tumoral, permiţând astfel activarea celulelor T citotoxice ale corpului.
Un mijloc de creştere a nivelurilor de arginină în micromediul tumorii este prin inhibarea arginazei. Inhibitorii arginazei, cum ar fi compuşii din dezvăluire, pot promova un răspuns imun antitumoral prin restabilirea nivelurilor de arginină, permiţând astfel activarea celulelor T citotoxice ale organismului.
În consecinţă, în anumite exemple de realizare, compuşii prezentei invenţii sunt pentru utilizare în metode pentru tratarea sau prevenirea cancerului, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr - un compus cu formula (I*), sau o compoziţie farmaceutică cuprinzând compusul menţionat.
În anumite variante, cancerul tratat prin metodele dezvăluite este leucemia limfoblastică acută (ALL), leucemia mieloidă acută (LMA), Carcinom suprareno cortical, cancer anal, cancer anexă, tumoră teratoidă/rabdoidă atipică, carcinom bazocelular, cancer al căilor biliare, cancer al vezicii urinare, cancer al oaselor, tumoră cerebrală, astrocitom, tumoră a creierului şi a măduvei spinării, gliom al tulpinii cerebrale, sistem nervos central teratoid atipic/tumora rabdoidă, tumori embrionare ale sistemului nervos central, cancer de sân, tumori bronşice, limfom Burkitt, tumoră carcinoidă, carcinom de cancer primar necunoscut, cancer al sistemului nervos central, cancer de col uterin, cancer la copil, cordom, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (LMC), tulburări mieloproliferative cronice, cancer de colon, cancer colorectal, craniofaringiom, limfom cu celule T cutanate, carcinom ductal in situ (DCIS), tumori embrionare, cancer endometrial, ependimoblastom, ependimom, cancer esofagian, estesioneuroblastom, sarcom Ewing, tumoră extracraniană cu celule germinale, tumoră extragonală cu celule germinale, tumoră ovariană cu celule germinale, cancer extrahepatic al căii biliare, cancer ocular, histiocitom fibros al osului, cancerul vezicii biliare, cancer gastric, tumora carcinoidă gastrointestinală, tumorile stromale gastrointestinale (GIST), tumora celulelor germinale, tumora extracraniană a celulelor germinale, tumora extragonală a celulelor germinale, tumora celulelor germinale ovariene, tumora trofoblastică gestaţională, Glioma, leucemia celulelor păroase, cancerul capului şi gâtului, cancerul inimii, cancerul hepatocelular, histiocitoza, cancerul celulelor Langerhans, limfom Hodgkin, cancer hipofaringian, melanom intraocular, tumorile celulelor insulare, sarcomul Kaposi, cancerul rinichilor, histiocitoza celulelor Langerhans, cancerul laringelui, leucemia, cancerul buzelor şi cavităţii bucale, cancerul hepatic, carcinoma lobulară in situ (LCIS), cancer pulmonar, limfom, limfom asociat SIDA, macroglobulinemie, cancer de sân masculin, medulloblastom, medulloepiteliom, melanom, carcinom cu celule Merkel, mezoteliom malign, cancer de gât scuamos metastatic cu ocult primar, carcinom de linie mediană care implică gena NUT, cancer de gură, sindromul multiplu de neoplazie endocrină, mielom multiplu/neoplasm de celule plasmatice, micoza fungoide, Sindromul mielodisplazic, neoplasm mielodisplazică/mieloproliferativă, leucemie mielogenă cronică (LMC), leucemie mieloidă acută (LMA), mielom, mielom multiplu, tulburare mieloproliferativă cronică, cancer al cavităţii nazale, cancer al sinusului paranasal, cancer nazofaringian, neuroblastom, limfom non-Hodgkin, cancer pulmonar cu celule non-mici, cancer oral, cancer cavitate orală, cancer al buzelor, cancer orofaringian, osteosarcom, cancer ovarian, cancer pancreatic, papilomatoză, Paragangliom, cancer sinusal paranasal, cancer cavitate nazală, cancer paratiroidian, cancer penian, cancer faringian, feocromocitom, tumori parenchimale pineale de diferenţiere intermediară, pineoblastom, tumoră hipofizară, neoplasm de celule plasmatice, blastom pleuropulmonar, sistem nervos central limfom, cancer de prostată, cancer de rect, cancer de celule renale, cancer de bazin renal, cancer de ureter, cancer de celule de tranziţie, retinoblastom, rabdomiosarcom, cancer de glandă salivară, sarcom, sindrom de Sezary, cancer de piele, cancer de plămâni cu celule mici, cancer de intestin subţire, sarcom ţesut moale, carcinom cu celule scuamoase, cancer de gât scuamos cu cancer primar ocult, cancer de stomac, tumori neuroectodermice primitive supratentoriale, limfom cu celule T, cancer testicular, cancer gât, timom, carcinom timic, cancer tiroidian, cancer celular de tranziţie al pelvisului renal şi ureter, tumoră trofoblastică gestaţională, necunoscută primară, cancer neobişnuit al copilăriei, cancer uretral, uterin cancer, sarcom uterin, macroglobulinemie Waldenstrom sau tumoră Wilms.
În anumite realizări, cancerul tratat prin metodele dezvăluirii este o varietate de leucemie mieloidă acută (LMA), cancer de sân, cancer colorectal, leucemie mielogenă cronică (LMC), cancer esofagian, cancer gastric, cancer pulmonar, melanom, carcinom pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), cancer pancreatic, cancer de prostată sau cancer renal.
În anumite realizări, cancerul este selectat dintre cancerul vezicii urinare, cancerul de sân (inclusiv TNBC), cancerul de col uterin, cancerul colorectal, leucemia limfocitară cronică (CLL), limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), adenocarcinomul esofagian, glioblastomul, cancer de cap şi gât, leucemie (acută şi cronică), gliom de grad scăzut, cancer pulmonar (inclusiv adenocarcinom, cancer pulmonar cu celule non-mici şi carcinom cu celule scuamoase), limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin (NHL), melanom, mielom multiplu (MM ), cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer renal (inclusiv carcinom cu celule limpezi renale şi carcinom cu celule papilare la rinichi) şi cancer de stomac.
Terapia combinată este o modalitate importantă de tratament în multe condiţii de boală, cum ar fi cancerul. Progresele ştiinţifice recente ne-au sporit înţelegerea proceselor fiziopatologice care stau la baza acestor şi a altor boli complexe. Această înţelegere sporită a oferit un impuls pentru a dezvolta noi abordări terapeutice utilizând combinaţii de medicamente direcţionate către ţinte terapeutice multiple pentru a îmbunătăţi răspunsul la tratament, a minimiza dezvoltarea rezistenţei sau a minimiza evenimentele adverse. În condiţiile în care terapia combinată oferă avantaje terapeutice semnificative, există un interes tot mai mare în dezvoltarea combinaţiilor cu noi medicamente de investigaţie, cum ar fi inhibitorii arginazei.
Atunci când se ia în considerare administrarea împreună a mai multor agenţi terapeutici, trebuie să ne preocupăm ce fel de interacţiuni medicamentoase vor fi observate. Această acţiune poate fi pozitivă (atunci când efectul medicamentului este crescut) sau antagonistă (când efectul medicamentului este scăzut) sau se poate produce un nou efect secundar care nu produce nici unul singur.
Atunci când interacţiunea determină o creştere a efectelor unuia sau ambelor medicamente, interacţiunea, gradul în care efectul final al medicamentelor combinate este mai mare decât administrarea oricărui medicament poate fi calculat rezultând ceea ce se numeşte „index combinat» (CI) (Chou şi Talalay, 1984). Un indice de combinaţie la sau în jurul valorii de 1 este considerat „aditiv»; întrucât o valoare mai mare de 1 este considerată „sinergică».
Prezenta dezvăluire oferă metode pentru terapia combinată în tratarea sau prevenirea cancerului cuprinzând un inhibitor al arginazei (de exemplu, un compus al dezvăluirii) şi unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici suplimentari.
Anumite variante ale dezvăluirii se referă la tratarea cancerului care cuprinde administrarea în comun a unui agent chimioterapeutic şi a unui compus al dezvăluirii.
În anumite variante de realizare, chimioterapeutic este un agent de stimulare a imunităţii. De exemplu, agentul de stimulare a imunităţii poate fi un agent pro-inflamator.
Agentul chimioterapeutic care poate fi administrat împreună cu inhibitorii arginazei descrişi aici în metodele dezvăluirii includ ABT-263, afatinib dimaleat, aminoglutetimidă, amsacrină, anastrozol, asparaginază, axitinib, vaccin Bacillus Calmette-Guerin (bcg), bevacizumab, BEZ235, bicalutamidă, bleomicină, bortezomib, buserelină, busulfan, cabozantinib, campotecină, capecitabină, carboplatină, carfilzomib, carmustină, ceritinib, clorambucil, clorochină, cisplatină, cladribină, clodronat, cobimetinib, colchicine, crizotinib, ciclofosfamidă, ciproterona, citarabina, dacarbazine, dactinomicina, daunorubicină, demetoxiviridină, dexametazonă, dicloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicină, epirubicină, eribulină, erlotinib, estradiol, estramustină, etoposid, everolimus, exemestan, filgrastim, fludarabina, fludrocortizon, fluorouracil şi 5- fluorouracil, fluoximesterona,
flutamidă, gefitinib, gemcitabină, genisteină, goserelină, GSK 1 1202 12, hidroxiuree, idarubicină, ifosfamidă, imatinib, interferon, irinotecan, ixabepilonă, lenalidomidă, letrozol, leucovorină, leuprolidă, levamisol, lomustină, lonidamină, mechloretamină, medroxiprogesteronă, megestrol, melphalan, mercaptopurina, mesna, metformin, metotrexat, miltefosina,MK2206, mitomicină, mitotană, mitoxantronă, mutamicină, nilutamidă, nocodazol, octreotidă, olaparib, oxaliplatină, paclitaxel, pamidronat, pazopanib, pemetrexed, pentostatină, perifosină, PF-04691502, plicamicină, pomalidomidă, porfimer, procarbazină, raltitrexed, ramucirumab, rituximab, romidepsină, rucaparib, selumetinib, sirolimus, sorafenib, streptozocină, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoxifen, temozolomidă, temsirolimus, teniposid, testosteran, talidomida, tioguanina, tiotepa, titanocen diclorura, topotecan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastină, vincristină, vindesină, vinorelbină şi vorinostat (SAHA).
În anumite variante de realizare, agentul chimioterapeutic care poate fi administrat împreună cu inhibitorii arginazei descrişi aici în metodele dezvăluirii includ abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, BMS-936559, epostatum, catumaxom , epratuzumab, indoximod, ozogamicin inotuzumab, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED14736, MGA012, MPDL3280A, nivolumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab.
În anumite realizări, agentul chimioterapeutic este ipilimumab, MGA012, nivolumab, pembrolizumab sau pidilizumab.
Multe terapii combinate au fost dezvoltate pentru tratamentul cancerului.În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii pot fi administraţi împreună cu o terapie combinată. Exemple de terapii combinate cu care compuşii dezvăluirii pot fi administraţi în comun sunt incluşi în Tabelul 1.
Tabelul 1: Exemple de terapii combinatorii pentru tratamentul cancerului.
Nume Agenţi terapeutici ABV Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin ABVD Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin, Dacarbazin AC (Piept) Doxorubicin, Ciclofosfamida AC (Sarcom) Doxorubicin, Cisplatin AC (Neuroblastom) Ciclofosfamida, Doxorubicin ACE Ciclofosfamida, Doxorubicin, Etoposid ACe Ciclofosfamida, Doxorubicin AD Doxorubicin, Dicarbazin AP Doxorubicin, Cisplatin ARAC-DNR Citarabina, Daunorubicina B-CAVe Bleomicin, Lumustin, Doxorubicin, Vinblastin BCVPP Carmustin, Ciclofosfamida, Vinblastin, Procarbazin, Prednison BEACOPP Bleomicin, Etoposid, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Vincristin, Procarbazin, Prednison, Filgrastim BEP Bleomicin, Etoposid, Cisplatin BIP Bleomicin, Cisplatin, Ifosfamid, Mesna BOMP Bleomicin, Vincristin, Cisplatin, Mitomicin CA Citarabin, Asparginaza CABO Cisplatin, Metotrexat, Bleomicin, Vincristin CAF Ciclofosfamida, Doxorubicin, Fluorouracil CAL-G Ciclofosfamida, Daunorubicin, Vincristin, Prednison, Asparginaza CAMP Ciclofosfamida, Doxorubicin, Metotrexat, Procarbazin CAP Ciclofosfamida, Doxorubicin, Cisplatin CaT Carboplatin, Paclitaxel CAV Ciclofosfamida, Doxorubicin, Vincristin CAVE ADD CAV şi Etoposid CA-VP16 Ciclofosfamida, Doxorubicin, Etoposid CC Ciclofosfamida, Carboplatin CDDP/VP-16 Cisplatin, Etoposid CEF Ciclofosfamida, Epirubicin, Fluorouracil CEPP(B) Ciclofosfamida, Etoposid, Prednison, cu sau fără Bleomicin CEV Ciclofosfamida, Etoposid, Vincristin CF Cisplatin, Fluorouracil sau Carboplatin Fluorouracil CHAP Ciclofosfamida sau Ciclofosfamida, Altretamin, Doxorubicin, Cisplatin ChlVPP Clorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednison CHOP Ciclofosfamida, Doxorubicin, Vincristin, Prednison CHOP-BLEO Adaugare Bleomicin la CHOP CISCA Ciclofosfamida, Doxorubicin, Cisplatin CLD-BOMP Bleomicin, Cisplatin, Vincristin, Mitomicin CMF Metotrexat, Fluorouracil, Ciclofosfamida CMFP Ciclofosfamida, Metotrexat, Fluorouracil, Prednison CMFVP Ciclofosfamida, Metotrexat, Fluorouracil, Vincristin, Prednison CMV Cisplatin, Metotrexat, Vinblastin CNF Ciclofosfamida, Mitoxantron, Fluorouracil CNOP Ciclofosfamida, Mitoxantron, Vincristin, Prednison COB Cisplatin, Vincristin, Bleomicin CODE Cisplatin, Vincristin, Doxorubicin, Etoposid COMLA Ciclofosfamida, Vincristin, Metotrexat, Leucovorin, Citarabin COMP Ciclofosfamida, Vincristin, Metotrexat, Prednison Regim Cooper Ciclofosfamida, Metotrexat, Fluorouracil, Vincristin, Prednison COP Ciclofosfamida, Vincristin, Prednison COPE Ciclofosfamida, Vincristin, Cisplatin, Etoposid COPP Ciclofosfamida, Vincristin, Procarbazin, Prednison CP (Leucemie limfocitică cronică) Clorambucil, Prednison CP (Cancer ovarian) Ciclofosfamida, Cisplatin CT Cisplatin, Paclitaxel CVD Cisplatin, Vinblastin, Dacarbazin CVI Carboplatin, Etoposid, Ifosfamida, Mesna CVP Ciclofosfamida, Vincristin, Prednison CVPP Lomustin, Procarbazin, Prednison CYVADIC Ciclofosfamida, Vincristin, Doxorubicin, Dacarbazin DA Daunorubicin, Citarabin DAT Daunorubicin, Citarabin, Tioguanin DAV Daunorubicin, Citarabin, Etoposid DCT Daunorubicin, Citarabin, Tioguanin DHAP Cisplatin, Doxorubicin, Dexametazona DI Doxorubicin, Ifosfamida DTIC/Tamoxifen Dacarbazin, Tamoxifen DVP Daunorubicin, Vincristin, Prednison EAP Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin EC Etoposid, Carboplatin EFP Etoposid, Fluorouracil, Cisplatin ELF Etoposid, Leucovorin, Fluorouracil EMA 86 Mitoxantron, Etoposid, Citabarin EP Etoposid, Cisplatin EVA Etoposid, Vinblastin FAC Fluorouracil, Doxorubicin, Ciclofosfamida FAM Fluorouracil, Doxorubicin, Mitomicin FAMTX Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin FAP Fluorouracil, Doxorubicin, Cisplatin F-CL Fluorouracil, Leucovorin FEC Fluorouracil, Ciclofosfamida, Epirubicin FED Fluorouracil, Etoposid, Cisplatin FL Flutamid, Leuprolid FZ Flutamid, implant acetat Goserelin HDMTX Metotrexat, Leucovorin Hexa-CAF Altretamin, Ciclofosfamida, Metotrexat, Fluorouracil ICE-T Ifosfamida, Carboplain, Etoposid, Paclitaxel, Mesna IDMTX/6-MP Metotrexat, Mercaptopurin, Leucovorin IE Ifosfamida, Etoposid, Mesna IfoVP Ifosfamida, Etoposid, Mesna IPA Ifosfamida, Cisplatin, Doxorubicin M-2 Vincristin, Carmustin, Ciclofosfamida, Prednison, Melfalan MAC-III Metotrexat, Leucovorin, Dactinomicin, Ciclofosfamida MACC Metotrexat, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Lomustin MACOP-B Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Vincristin, Bleomicin, Prednison MAID Mesna, Doxorubicin, Ifosfamida, Dacarbazin m-BACOD Bleomicin, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Vincristin, Dexametazona, Metotrexat, Leucovorin MBC Metotrexat, Bleomicin, Cisplatin MC Mitoxantron, Citarabina MF Metotrexat, Fluorouracil, Leucovorin MICE Ifosfamida, Carboplatin, Etoposid, Mesna MINE Mesna, Ifosfamida, Mitoxantron, Etoposid mini-BEAM Carmustin, Etoposid, Citarabina, Melfalan MOBP Bleomicin, Vincristin, Cisplatin, Mitomicin MOP Mecloretamina, Vincristin, Procarbazin MOPP Mecloretamina, Vincristin, Procarbazin, Prednison MOPP/ABV Mecloretamina, Vincristin, Procarbazin, Prednison, Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin MP (mielom multiplu) Melfalan, Prednison MP (cancer prostată) Mitoxantron, Prednison MTX/6-MO Metotrexat, Mercaptopurin MTX/6-MP/VP Metotrexat, Mercaptopurin, Vincristin, Prednison MTX-CDDPAdr Metotrexat, Leucovorin, Cisplatin, Doxorubicin MV (cancer de sân) Mitomicin, Vinblastin MV (leucemie mielocitică acută) Mitoxantron, Etoposid M-VAC Metotrexat Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin MVP Mitomicin Vinblastin, Cisplatin MVPP Mecloretamina, Vinblastin, Procarbazin, Prednison NFL Mitoxantron, Fluorouracil, Leucovorin NOVP Mitoxantron, Vinblastin, Vincristin OPA Vincristin, Prednison, Doxorubicin OPPA Se adaugă Procarbazin la OPA PAC Cisplatin, Doxorubicin PAC-I Cisplatin, Doxorubicin, Ciclofosfamida PA-CI Cisplatin, Doxorubicin PC Paclitaxel, Carboplatin sau Paclitaxel, Cisplatin PCV Lomustin, Procarbazin, Vincristin PE Paclitaxel, Estramustin PFL Cisplatin, Fluorouracil, Leucovorin POC Prednison, Vincristin, Lomustin ProMACE Prednison, Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Etoposid ProMACE/citaBOM Prednison, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Etoposid, Citarabina, Bleomicin, Vincristin, Metotrexat, Leucovorin, Cotrimoxazol ProMACE/MOPP Prednison, Doxorubicin, Ciclofosfamida, Etoposid, Mecloretamina, Vincristin, Procarbazin, Metotrexat, Leucovorin Pt/VM Cisplatin, Teniposid PVA Prednison, Vincristin, Asparaginază PVB Cisplatin, Vinblastin, Bleomicin PVDA Prednison, Vincristin, Daunorubicin, Asparaginază SMF Streptozocin, Mitomicin, Fluorouracil TAD Mecloretamina, Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Bleomicin, Etoposid, Prednison TCF Paclitaxel, Cisplatin, Fluorouracil TIP Paclitaxel, Ifosfamida, Mesna, Cisplatin TTT Metotrexat, Citarabina, Hidrocortizon Topo/CTX Ciclofosfamida, Topotecan, Mesna VAB-6 Ciclofosfamida, Dactinomicin, Vinblastin, Cisplatin, Bleomicin VAC Vincristin, Dactinomicin, Dexametazona VACAdr Vincristin, Ciclofosfamida, Doxorubicin, Dactinomicin, Vincristin VAD Vincristin, Doxorubicin, Dexametazona VATH Vinblastin, Doxorubicin,Tiotepa, Flouximesteron VBAP Vincristin, Carmustin, Doxorubicin, Prednison VBCMP Vincristin, Carmustin, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednison VC Vinorelbin, Cisplatin VCAP Vincristin, Ciclofosfamida, Doxorubicin, Prednison VD Vinorelbin, Doxorubicin VelP Vinblastin, Cisplatin, Ifosfamida, Mesna VIP Etoposid, Cisplatin, Ifosfamida, Mesna VM Mitomicin, Vinblastin VMCP Vincristin, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednison VP Etoposid, Cisplatin V-TAD Etoposid, Tioguanin, Daunorubicin, Citarabina 5+2 Citarabina, Daunorubicin, Mitoxantrona 7+3 Citarabina cu/, Daunorubicin sau Idarubicin sau Mitoxantrona «8 în 1» Meilprednisolon, Vincristin, Lomustin, Procarbazin, Hidroxiurea, Cisplatin, Citarabina, Dacarbazin
În anumite variante de realizare, agentul chimioterapeutic administrat în comun este selectat dintr-un inhibitor al enzimei metabolice, cum ar fi transportorii de glucoză, hexokinaza, piruvat kinaza M2, lactatul dehidrogenaza 1 sau 2, piruvatul dehidrogenază kinaza, acidul gras sintază şi glutaminaza. În unele variante de realizare, inhibitorul inhibă lactatul dehidrogenază 1 sau 2 sau glutaminaza. În anumite variante, inhibitorul este CB-839.
În unele variante de realizare, agentul chimioterapeutic administrat în comun este un agent terapeutic imuno-oncologic, cum ar fi un inhibitor al CTLA-4, indoleaminei 2,3-dioxigenază şi/sau PD-1/PD-L1. În anumite variante, agentul terapeutic imuno-oncologic este abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, indoximod, inotuzumab, iotuzumab, ozot , olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab.
În unele variante de realizare, agentul imuno-oncologic este indoximod, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab sau pidilizumab. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic imuno-oncologic este ipilimumab.
Exemple de agenţi imuno-oncologici sunt dezvăluite în Adams, J. L. şi colab. "Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology" Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, pagina 603-621.
În anumite variante de realizare, agentul chimioterapeutic administrat în comun este un agent pro-inflamator. În anumite variante de realizare, agentul pro-inflamator administrat cu inhibitorii arginazei din dezvăluire este o citokină sau o chemokină.
Citokinele pro-inflamatorii sunt produse predominant de macrofage activate şi sunt implicate în reglarea în sus a reacţiilor inflamatorii. Exemple de citokine pro-inflamatorii includ, dar nu sunt limitate la IL-1, IL-β, IL-6, IL-8, TNF-α şi IFN-γ.
Chemokinele sunt un grup de citokine mici. Chemokinele pro-inflamatorii promovează recrutarea şi activarea mai multor linii de leucocite (de exemplu, limfocite, macrofage). Chemokinele sunt legate în structura primară şi împărtăşesc mai multe resturi de aminoacizi conservate. În special, chemokinele includ de obicei două sau patru resturi de cisteină care contribuie la structura tridimensională prin formarea de legături disulfură. Chemokinele pot fi clasificate în una din cele patru grupe: chemokine C-C, chemokine C-X-C, chemokine C şi chemokine C-X3-C.
Chemokinele C-X-C includ un număr de chimio-atrăgători puternici şi activatori ai neutrofilelor, cum ar fi interleukina 8 (IL-8), PF4 şi peptida-2 care activează neutrofilele (NAP-2). Chemokinele CC includ, de exemplu, RANTES (reglată la activare, exprimată şi secretată T normală), proteine inflamatorii macrofage 1-alfa şi 1-beta (ΜIΡ-1α şi MIP-1β), eotaxină şi proteine chemotactice monocite umane 1 până la 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), care au fost caracterizate drept chimio-atrăgători şi activatori ai monocitelor sau limfocitelor. În consecinţă, exemplele de chemokinele pro-inflamatorii includ MlP-1α, ΜΙΡ-1β, MIP-1γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8 şi CXCL10.
În anumite variante de realizare, metoda de tratare sau prevenire a cancerului cuprinde în continuare administrarea uneia sau mai multor metode non-chimice de tratament al cancerului, cum ar fi radioterapia, intervenţia chirurgicală, termoablarea, terapia cu ultrasunete focalizată, crioterapia sau o combinaţie a celor de mai sus.
Căile celulare funcţionează mai mult ca reţelele web mai degrabă decât reţelele de autostrăzi. Există multiple redundanţe sau rute alternative care sunt activate ca răspuns la inhibarea unei căi. Această redundanţă promovează apariţia celulelor sau organismelor rezistente sub presiunea selectivă a unui agent vizat, rezultând rezistenţă la medicamente şi recidivă clinică.
În anumite variante ale dezvăluirii, agentul chimioterapeutic este administrat simultan cu inhibitorul arginazei. În anumite variante de realizare, agentul chimioterapeutic este administrat în aproximativ 5 minute până la aproximativ 168 ore înainte sau după inhibitorul arginazei.
Prezenta dezvăluire oferă terapii combinate cuprinzând un agent imuno-oncologic selectat dintre inhibitorii CTLA-4, indoleamina 2,3-dioxigenază şi PD-1/PD-L1 şi un inhibitor al arginazei cu formula (I). În anumite variante, terapia combinată tratează sau previne cancerul, o tulburare imunologică sau o infecţie cronică.
Prezenta dezvăluire oferă terapii combinate cuprinzând un agent imuno-oncologic selectat dintre inhibitorii unei indoleamine 2,3-dioxigenază şi PD-1/PD-L1 şi un inhibitor al arginazei cu formula (I), cum ar fi combinaţii cu epacadostat şi nivolumab , epacadostat şi pembrolizumab, şi epacadostat şi MGA012. În anumite variante, terapia combinată tratează sau previne cancerul, o tulburare imunologică sau o infecţie cronică.
În anumite exemple de realizare, dezvăluirea oferă metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli imunologice, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus al dezvăluirii (de exemplu, un compus cu formula (I) sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde respectivul compus.
Boala imunologică poate fi selectată dintre spondilita anchilozantă, boala Crohn, eritemul nodos lepros (ENL), boala grefă versus gazdă (GVHD), sindromul de irosire asociat HIV, lupus eritematos, respingerea transplantului de organe, post-policitemia, psoriazisul, artrita psoriazică, ulcerele aftoase recurente, artrita reumatoidă (RA), stomatita aftoasă recurentă severă, scleroza sistemică şi scleroza tuberoasă.
Metoda pentru tratarea sau prevenirea unei boli imunologice cuprinde în plus administrarea în comun a unui agent terapeutic imuno-oncologic, aşa cum este descris mai sus.
Dezvăluirea oferă metode pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cronice, cuprinzând administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al dezvăluirii (de exemplu, un compus cu formula (I)) sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde respectivul compus.
Infecţia cronică poate fi selectată dintre infecţia vezicii urinare, sindromul oboselii cronice, virusul citomegalovirus/epstein barr, fibromialgia, virusul hepatitei B (VHB), virusul hepatitei C (VHC), virusul HIV/SIDA, infecţia micoplasmatică şi infecţii ale tractului urinar.
Metoda pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cronice cuprinde în continuare administrarea în comun a unui agent terapeutic imuno-oncologic, aşa cum este descris mai sus.
Dezvăluirea oferă de asemenea o metodă pentru tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni asociate cu expresia sau activitatea arginazei I, arginazei II sau a unei combinaţii a acestora la un subiect, cuprinzând administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de la cel puţin unul cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau stereoizomer al acestuia.
Boala sau afecţiunea este selectată dintre tulburări cardiovasculare, tulburări sexuale, tulburări de vindecare a rănilor, tulburări gastrointestinale, tulburări autoimune, tulburări imune, infecţii, tulburări pulmonare şi tulburări hemolitice.
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare cardiovasculară selectată dintre hipertensiunea sistemică, hipertensiunea arterială pulmonară (HAP), hipertensiunea arterială pulmonară la altitudine mare, leziunea reperfuziei ischemice (IR), infarctul miocardic şi ateroscleroza.
Boala sau afecţiunea poate fi hipertensiunea arterială pulmonară (HAP).
Boala sau afecţiunea poate fi infarctul miocardic sau ateroscleroza.
Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune pulmonară selectată dintre fibroza pulmonară indusă chimic, fibroza pulmonară idiopatică, fibroza chistică, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) şi astmul.
Boala sau afecţiunea este o tulburare autoimună selectată dintre encefalomielită, scleroză multiplă, sindrom anti-fosfolipidic 1, anemie hemolitică autoimună, demielinizare poliradiculoneuropatie inflamatorie cronică, dermatită herpetiformă, dermatomiozită, miastenie gravis, pemfig, artrită reumatoidă, sindrom de persoană rigidă, diabet de tip 1, spondilită anchilozantă, hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PNH), răcire paroxistică hemoglobinurie, anemie hemolitică autoimună idiopatică severă şi sindromul Goodpasture.
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare imună selectată dintre disfuncţia celulelor T mediată de celulele supresoare derivate din mieloide (MDSC), virusul imunodeficienţei umane (HIV), encefalomielita autoimună şi reacţia de transfuzie ABO.
Boala sau afecţiunea poate fi disfuncţia celulelor T mediată de celulele supresoare derivate din mieloide (MDSC).
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare hemolitică selectată dintre boala falciformă, talasemie, sferocitoza ereditară, stomatocitoza, anemiile hemolitice microangiopatice, deficitul piruvat kinazei, anemia indusă de infecţie, bypassul cardiopulmonar şi anemia mecanică indusă de valva cardiacă şi anemia chimică indusă.
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare gastro-intestinală selectată dintre tulburările de motilitate gastro-intestinală, cancerul gastric, boala inflamatorie a intestinului, boala Crohn, colita ulcerativă şi ulcerul gastric.
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare sexuală selectată dintre boala Peyronie şi disfuncţia erectilă.
Boala sau afecţiunea poate fi leziunea reperfuziei ischemiei (IR) selectată dintre IR hepatic, IR renal şi IR miocardic.
Boala sau afecţiunea poate fi selectată dintre inflamaţia bolii renale, psoriazisul, leishmanioza, bolile neurodegenerative, vindecarea rănilor, virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB), infecţiile cu H. pylori, tulburări fibrotice, artrită, candidoză, boala parodontală, cheloidele, boala adenotonsilară, boala somnului africană şi boala Chagas.
Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare de vindecare a rănilor selectată dintre vindecarea rănilor infectate şi neinfectate.
Regimul de terapie combinată poate fi mai eficient decât un regim de terapie al inhibitorului arginazei ca agent unic sau un regim de terapie al agentului chimioterapeutic suplimentar ca agent unic.
Combinaţii de Inhibitori de Arginază ai Dezvăluirii cu inhibitori IDO
Dezvăluirea oferă metode pentru tratarea sau prevenirea cancerului la un subiect, cuprinzând administrarea în comun la un subiect care are nevoie de acesta a unui inhibitor al arginazei cu formula (I*) şi un inhibitor IDO. Inhibitorul IDO poate fi un compus dezvăluit aici sau un compus având o structură a oricăreia dintre formulele dezvăluite aici. În anumite variante de realizare, metodele cuprind în plus administrarea în comun a unuia sau mai multor agenţi chimioterapeutici suplimentari.
În anumite exemple de realizare, subiectul este un om.
Dezvăluirea oferă în plus truse farmaceutice, cuprinzând un inhibitor IDO, un inhibitor al arginazei cu formula (I*) şi opţional instrucţiuni cu privire la modul de administrare a inhibitorului IDO şi a inhibitorului arginazei.
În anumite exemple de realizare, inhibitorul IDO este epacadostat, norharmane, acid rosmarinic, 1-metiltriptofan, un derivat de triptofan, indoximod sau NLG919, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În anumite variante, inhibitorul IDO este epacadostat. În anumite variante, inhibitorul IDO are o structură a oricăreia dintre formulele dezvăluite aici. În anumite variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus din oricare dintre formulele dezvăluite aici.
Inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt descrişi în U.S. Patent Application Publication nr. 20160158353, US2015353546, US2015291632, US2015218186, US2015291557, US2015246898, US2016002242, US2016015712, US2016166574, US2015051202; Brevetele SUA nr. 8748461, 9309273, 8809378, 8883797, 8669274, 8389543, 9447073, 9150527, 9056855, 8987315, 9409914, 9120804, 9073944, 9320735, 9023851; PCT Application Publication nr. WO2016059412, WO2016051181, WO2016057986, WO2016196890; şi European Patent Publication nr. EP2804858, EP2563771.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 7767675. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplelor de realizare şi ale structurilor compuse sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 7767675.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitori IDO descrişi în brevetul SUA numărul 8088803. În unele exemple de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (III) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre Formula F15, F19 şi F28, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 8088803.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 8377976. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (IV) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilei, variantele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA nr. 8377976.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 8507541. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (V) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt aşa cum sunt descrise în brevetul SUA numărul 8507541.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 9321755. În unele exemple de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (VI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat din Formula F5, F8, F10, F15, F16, F17, F18, F19 şi F20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 9321755.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 8748 469. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (VII), Formula {VIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilei, variantele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 8748469.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 9260434. În unele exemple de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (X) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 9260434.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în brevetul SUA numărul 9120804. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în brevetul SUA numărul 9120804.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2008/0146624. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XII), (XIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilei, variantele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2008/0146624.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2008/0182882. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XV), sau o sare de masă farmaceutică a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XVa), Formula (XVb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Numărul 2008/0182882.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2007/0203140. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XVI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2007/0203140.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia brevetului SUA numărul 2008/0119491. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XVII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilei, variantele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2008/0119491.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0289238. În unele exemple de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XVIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0289238.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0229843. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XIX), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0229843.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0046596. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XX) sau o sare de masă farmaceutică a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0046596.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2011/0053941 sau 2013/0289083. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXI), Formula (XXII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt aşa cum sunt descrise în Publicaţia Brevetului SUA Numărul 2011/0053941 sau 2013/0289083.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0060266. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXIX) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat din următoarele formule, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0060266.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/075711. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXX) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintr-un compus din următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/075711.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0022619. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXXI), un compus cu Formula (XXXII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în Publicaţiei de Brevet S.U.A. numărul 2016/0022619.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA 2016/0060237. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXXIII), un compus cu Formula XXXIV) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0060237.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0137595. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXXV), un compus cu Formula XXXVI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0137595.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0143870. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXXVII), un compus cu Formula XXXVIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilei, variantele de realizare şi structurile compuse sunt cele descrise în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0143870.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0200674. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XXXIX), un compus cu Formula (XL) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0200674.
În unele variante de realizare, inhibitori IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0289171. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLI), un compus cu Formula (XLII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în publicaţia de brevet S.U.A.Numărul 2016/0289171.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0137652. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0137652.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în publicaţia de brevet SUA numărul 2016/0137653. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLIV) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în Publicaţia Brevetului SUA Număr 2016/0137653.
În unele variante, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT de publicare
WO2014/141110. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLV), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în cererea PCT de publicaţie numărul WO2014/141110.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT
de publicaţie numărul WO2016/027241. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLVI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în numărul de publicaţie al aplicaţiei PCT WO2016027241.
În unele variante, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT de publicaţie numărul WO2016181348. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLVII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt aşa cum sunt descrise în cererea de publicaţie PCT numărul WO2016181348.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT
de publicaţie numărul WO2016051181. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (XLIX) sau o sare acceptabilă farmaceutică a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintr-una din următoarele formule, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt aşa cum sunt descrise în cererea PCT de publicaţie numărul WO2016051181.
În unele variante de realizare, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT
de publicaţie numărul WO2016059412. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (L) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compuse sunt cele descrise în cererea PCT de publicaţie numărul WO2016059412.
În unele variante, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT de publicaţie numărul WO2015119944, care corespunde publicaţiei brevetului european numărul: EP3102237. În unele exemple de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (LI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre Formula (LII) şi Formula (LIII), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
Definiţiile variabilelor, exemplele de realizare şi structurile compusului sunt cele descrise în cererea PCT de publicaţie numărul WO2015119944.
În unele variante, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT de publicare numărul WO2016073738. În unele variante, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (LIV) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în cererea PCT de publicaţie numărul WO2016073738.
În unele variante, inhibitorii IDO adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile şi metodele dezvăluite aici sunt inhibitorii IDO descrişi în cererea PCT de publicaţie numărul WO2015188085. În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus cu Formula (LV), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele variante de realizare, inhibitorul IDO este un compus selectat dintre una dintre următoarele formule sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Definiţiile variabilelor, concretizările şi structurile compusului sunt cele descrise în numărul de publicaţie al aplicaţiei PCT WO2015188085.
De asemenea se discută în prezenta metode de tratare a cancerului prin administrarea la un subiect uman a unui epacadostat şi a unui inhibitor de arginază care are una dintre următoarele structuri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Epacdostatul şi un inhibitor de arginază descris în schema de mai sus sunt furnizate într-o singură compoziţie farmaceutică.
În mod alternativ, epacdostatul şi un inhibitor de arginază descris în schema de mai sus pot fi administrate în compoziţii farmaceutice separate.
Definiţii
Termenul "acil" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare reprezentată prin formula generală hidrocarbil C(O)-, de preferinţă alchil C(O)-.
Termenul "acilamino" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare amino substituită cu o grupare acil şi poate fi reprezentată, de exemplu, prin formula
hidrocarbil C(O)NH-.
Termenul "aciloxi" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare reprezentată prin formula generală hidrocarbil C(O)O-, de preferinţă alchil C(O)O-.
Termenul "alcoxi" se referă la o grupare alchil, de preferinţă o grupare alchil inferior, având un oxigen ataşat la aceasta. Grupările alcoxi reprezentative includ metoxi, etoxi, propoxi, terţ-butoxi şi altele asemenea.
Termenul "alcoxialchil" se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare alcoxi şi poate fi reprezentată prin formula generală alchil-O-alchil.
Termenul "alchenil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alifatică care conţine cel puţin o dublă legătură.
O grupare "alchil" sau "alcan" este o hidrocarbură non-aromatică cu lanţ liniar sau ramificat care este complet saturată. De obicei, o grupare alchil cu lanţ liniar sau ramificat are de la 1 la aproximativ 20 de atomi de carbon, de preferinţă de la 1 la aproximativ 10, cu excepţia cazului în care se defineşte altfel. Exemple de grupări alchil cu lanţ liniar şi ramificat includ metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, terţ-butil, pentil, hexil, pentil şi octil. O grupare alchil C1-C6 liniară sau ramificată este, de asemenea, denumită o grupare "alchil inferior".
Termenul "Cx-y" atunci când este utilizat împreună cu un fragment chimic, cum ar fi, acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi este destinat să includă grupări care conţin de la x la y carboni în lanţ. De exemplu, termenul "Cx-y alchil" se referă la grupări hidrocarbonate saturate substituite sau nesubstituite, inclusiv grupări alchil cu catenă liniară şi catenă ramificată care conţin de la x la y carboni în lanţ, inclusiv grupări haloalchil precum trifluormetil şi 2,2,2-trifluoretil etc. Co alchil indică un hidrogen în care grupul este într-o poziţie terminală, o legătură dacă este internă.
Termenii "C2-yalchenil" şi "C2-yalchinil" se referă la grupări alifatice nesaturate analoge ca lungime şi posibilă substituţie cu alchilii descrişi mai sus, dar care conţin cel puţin o legătură dublă sau respectiv triplă.
Termenul "alchilamino", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare amino substituită cu cel puţin o grupare alchil.
Termenul "alchiltio", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare tiol substituită cu o grupare alchil şi poate fi reprezentată prin formula generală alchilS-.
Termenul "alchinil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alifatică care conţine cel puţin o legătură triplă şi este destinat să includă atât "alchinili nesubstituiţi", cât şi "alchinili substituiţi", din care cei din urmă se referă la fragmentei alchinil cu substituenţi care înlocuiesc un hidrogen pe unul sau mai mulţi atomi de carbon ai grupării alchinil. Astfel de substituenţi pot apărea pe unul sau mai mulţi atomi de carbon care sunt incluşi sau nu în una sau mai multe triple legături. Mai mult, astfel de substituenţi includ toţi cei consideraţi pentru grupările alchil, aşa cum s-a discutat mai sus, cu excepţia cazului în care stabilitatea este prohibitivă. De exemplu, substituirea grupărilor alchinil cu una sau mai multe grupări alchil, carbociclil, aril, heterociclil sau heteroaril este luată în considerare.
Termenul "amidă", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare
în care fiecare R10 reprezintă în mod independent o grupare hidrogen sau hidrocarbil sau doi R10 sunt luaţi împreună cu atomul de N de care sunt ataşaţi completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelară.
Termenii „amină» şi „amino» sunt recunoscuţi în domeniu şi se referă atât la amine nesubstituite, cât şi la cele substituite, precum şi la sărurile acestora, de exemplu, un fragment care poate fi reprezentat de
sau
în care fiecare R10 reprezintă independent un hidrogen sau o grupare hidrocarbil, sau doi R10 sunt luaţi împreună cu atomul de N de care sunt ataşaţi completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelară.
Termenul "aminoalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare amino.
Termenul "aralchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare aril.
Termenul "aril" aşa cum este utilizat aici include grupări aromatice cu un singur inel substituite sau nesubstituite în care fiecare atom al inelului este carbon.
De preferinţă, inelul este un inel cu 5 până la 7 membri, mai preferabil un inel cu 6 membri. Termenul "aril" include, de asemenea, sisteme de inele policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care doi sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni la două inele adiacente în care cel puţin unul dintre inele este aromatic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchili, cicloalchenili, cicloalchinili, arili, heteroarili şi / sau heterociclili. În consecinţă, termenul "arii" poate cuprinde grupări aril (C5-C10) şi (C6-C10). Grupările aril includ benzen, naftalină, fenantren, fenol, anilină şi altele asemenea.
Termenul „carbamat» este recunoscut în domeniu şi se referă un grup
sau
în care R9 şi R10 reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupare hidrocarbil, cum ar fi o grupare alchil, sau R9 şi R10 luate împreună cu atomul (atomii) intermediari completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelară.
Termenii "carbociclu" şi "carbociclic", aşa cum se utilizează aici, se referă la un inel saturat sau nesaturat în care fiecare atom al inelului este carbon. Termenul de carbociclu include atât carbocicluri aromatice, cât şi carbocicluri non-aromatice. Carbociclurile non-aromatice includ atât cicluri cicloalcanice, în care toţi atomii de carbon sunt saturaţi, cât şi cicluri cicloalchene, care conţin cel puţin o legătură dublă.
"Carbociclu" include inele monociclice cu 5-7 membri şi inele biciclice cu 8-12 membri. Fiecare inel al unui carbociclu biciclic poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromatice. Carbociclul include molecule biciclice în care unul, doi sau trei sau mai mulţi atomi sunt împărţiţi între cele două inele. Termenul „carbociclu condensat» se referă la un carbociclu biciclic în care fiecare dintre inele împarte doi atomi adiacenţi cu celălalt inel. Fiecare inel al unui carbociclu condensat poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromate. Într-un exemplu de realizare, un inel aromatic, de exemplu, fenil, poate fi fuzionat cu un inel saturat sau nesaturat, de exemplu, ciclohexan, ciclopentan sau ciclohexen. Orice combinaţie de inele biciclice saturate, nesaturate şi aromatice, aşa cum permite valenţa, este inclusă în definiţia carbociclic. Exemplele de „carbociclu» includ ciclopentan, ciclohexan, biciclo [2.2.1] heptan, 1,5-ciclooctadienă, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenă, biciclo[4.2.0]oct-3-enă, naftalină şi adamantan. Exemplele de carbocicli fuzionaţi includ decalină, naftalină, 1,2,3,4-tetrahidronaftalină, biciclo[4.2.0]octan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-inden şi biciclo [4.1.0] hept-3-enă. "Carbociclurile" pot fi substituite în oricare sau mai multe poziţii capabile să poarte un atom de hidrogen.
O grupare "cicloalchil" este o hidrocarbură ciclică care este complet saturată.
"Cicloalchil" include inele monociclice şi biciclice. De obicei, o grupare cicloalchil monociclic are de la 3 la aproximativ 10 atomi de carbon, mai tipic de la 3 la 8 atomi de carbon, cu excepţia cazului în care se defineşte altfel. Al doilea inel al unui cicloalchil biciclic poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromatice. Cicloalchil include molecule biciclice în care unul, doi sau trei sau mai mulţi atomi sunt împărţiţi între cele două inele. Termenul "cicloalchil condensat" se referă la un cicloalchil biciclic în care fiecare dintre inele împarte doi atomi adiacenţi cu celălalt inel. Al doilea inel al unui cicloalchil biciclic condensat poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromatice. O grupare "cicloalchenil" este o hidrocarbură ciclică care conţine una sau mai multe duble legături.
Termenul "(cicloalchil) alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare cicloalchil.
Termenul "carbonat" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare -OCO2-R10, în care R10 reprezintă o grupare hidrocarbil.
Termenul "carboxi", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare reprezentată de formula -CO2H.
Termenul "ester", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare -C(O)OR10 în care R10 reprezintă o grupare hidrocarbil.
Termenul "eter", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare hidrocarbil legată printr-un oxigen la o altă grupare hidrocarbil. În consecinţă, un substituent eter al unei grupări hidrocarbil poate fi hidrocarbil-O-. Eterii pot fi fie simetrici, fie nesimetrici. Exemple de eteri includ, dar nu se limitează la, heterociclu-O-heterociclu şi aril-O-heterociclu.Eterii includ grupări "alcoxialchil", care pot fi reprezentate prin formula generală alchil-O-alchil.
Termenii "halo" şi "halogen", aşa cum sunt folosiţi aici, înseamnă halogen şi includ clor, fluor, brom şi iod.
Termenul "heteroaralchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare heteroaril.
Termenul "heteroalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la un lanţ saturat sau nesaturat de atomi de carbon şi cel puţin un heteroatom, în care nu există doi heteroatomi adiacenţi.
Termenul "heteroaril" include structuri inelare aromatice substituite sau nesubstituite, preferabil inele cu 5 până la 7 membri, mai preferabil inele cu 5 până la 6 membri, ale căror structuri inelare includ cel puţin un heteroatom, preferabil unul până la patru heteroatomi, mai preferabil unul sau doi heteroatomi. Termenii "heteroaril" includ, de asemenea, sisteme de inele policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care doi sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni la două inele adiacente în care cel puţin unul dintre inele este heteroaromatic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchili, cicloalchenili, cicloalchinili, arili, heteroarili şi/sau heterociclili. În consecinţă, termenul "heteroaril" poate cuprinde grupări heteroaril (C2-C10) şi (C2-C10). Grupurile heteroaril includ, de exemplu, pirol, furan, tiofen, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridină, pirazină, piridazină şi pirimidină şi altele asemenea.
Termenul "heteroatom" aşa cum este utilizat aici înseamnă un atom al oricărui alt element decât carbonul sau hidrogenul. Heteroatomii preferaţi sunt azotul, oxigenul şi sulful.
Termenii "heterocicloalchil", "heterociclu" şi "heterociclic" se referă la structuri inelare non-aromatice substituite sau nesubstituite, preferabil inele cu 3 până la 10 membri, mai preferabil inele cu 3 până la 7 membri, ale căror structuri inelare includ cel puţin un heteroatom, preferabil unul până la patru heteroatomi, mai preferabil unul sau doi heteroatomi. Termenii "heterocicloalchil" şi "heterociclic" includ, de asemenea, sisteme de inele policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care doi sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni la două inele adiacente în care cel puţin unul dintre inele este heterociclic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchili, cicloalchenili, cicloalchinili, arili, heteroarili şi/sau heterociclili. Grupările heterocicloalchil includ, de exemplu, piperidină, piperazină, pirolidină, morfolină, lactonă, lactamă şi altele asemenea.
Termenul "(heterocicloalchil alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare heterocicloalchil.
Termenul "hidrocarbil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare care este legată printr-un atom de carbon care nu are un substituent =O sau =S şi are în mod tipic cel puţin o legătură carbon-hidrogen şi o coloană vertebrală în principal de carbon, dar poate include opţional heteroatomi. Astfel, grupuri precum metil, etoxietil, 2-piridil şi trifluormetil sunt considerate hidrocarbil în scopul acestei cereri, dar substituenţi precum acetil (care are un substituent =O pe legătura carbonului) şi etoxi (care este legat prin oxigen, nu carbon) nu sunt. Grupările hidrocarbil includ, dar nu se limitează la aril, heteroaril, carbociclu, heterociclil, alchil, alchenil, alchinil şi combinaţii ale acestora.
Termenul "hidroxialchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare hidroxi.
Termenul "inferior" atunci când este utilizat împreună cu un fragment chimic, cum ar fi, acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi este destinat să includă grupări în care există zece sau mai puţini atomi non-hidrogen în substituent, de preferinţă şase sau mai puţin. Un "alchil inferior", de exemplu, se referă la o grupare alchil care conţine zece sau mai puţini atomi de carbon, de preferinţă şase sau mai puţini. În anumite variante de realizare, substituenţii acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi definiţi aici sunt respectiv acil inferior, aciloxi inferior, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior sau alcoxi inferior, indiferent dacă apar singuri sau în combinaţie cu alţi substituenţi, cum ar fi în recitări hidroxialchil şi aralchil (caz în care, de exemplu, atomii din grupul aril nu sunt luaţi în considerare la numărarea atomilor de carbon din substituentul alchil).
Termenii "policiclil", "policiclu" şi "policiclic" se referă la două sau mai multe inele (de exemplu, cicloalchili, cicloalchenili, cicloalchinili, arili, heteroarili şi/sau heterociclili) în care doi sau mai mulţi atomi sunt comuni la două inele adiacente, de exemplu, inelele sunt „inele topite». Fiecare inel al policiclului poate fi substituit sau nesubstituit. În anumite variante de realizare, fiecare inel al policiclului conţine de la 3 la 10 atomi în inel, de preferinţă de la 5 la 7.
Termenul "silil" se referă la un fragment de siliciu cu trei fragmente de hidrocarbil ataşate la acesta. Termenul "substituit" se referă la fragmente cu substituenţi care înlocuiesc un hidrogen pe unul sau mai mulţi atomi de carbon ai coloanei vertebrale. Se va înţelege că „substituţie» sau „substituit cu» include condiţia implicită că o astfel de substituţie este în conformitate cu valenţa permisă a atomului substituit şi a substituentului şi că substituţia are ca rezultat un compus stabil, de exemplu, care nu spontan suferă transformări, cum ar fi prin rearanjare, ciclizare, eliminare etc. Aşa cum este utilizat aici, termenul "substituit" este prevăzut să includă toţi substituenţii admisibili ai compuşilor organici. Într-un aspect larg, substituenţii permişi includ substituenţi aciclici şi ciclici, ramificaţi şi neramificaţi, carbociclici şi heterociclici, aromatici şi non-aromatici ai compuşilor organici. Substituenţii permişi pot fi unul sau mai mulţi şi aceiaşi sau diferiţi pentru compuşii organici adecvaţi. În scopul acestei dezvăluiri, heteroatomii, cum ar fi azotul, pot avea substituenţi hidrogen şi/sau orice substituenţi admisibili ai compuşilor organici descrişi aici care satisfac valenţele heteroatomilor. Substituenţii pot include orice substituenţi descrişi aici, de exemplu, un halogen, un hidroxil, un carbonil (cum ar fi un carboxil, un alcoxicarbonil, un formil sau un acil), un tiocarbonil (cum ar fi un tioester, un tioacetat sau un tioformiat ), un alcoxil, un fosforil, un fosfat, un fosfonat, un fosfinat, un amino, un amido, o amidină, o imină, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidril, un alchiltio, un sulfat, un sulfonat, un sulfamoil, un sulfonamido, un sulfonil, un heterociclil, un aralchil sau un fragment aromatic sau heteroaromatic. Se va înţelege de către specialiştii în domeniu că substituenţii pot fi ei înşişi substituiţi, dacă este cazul. Cu excepţia cazului în care este specificat în mod specific „nesubstituite», referinţele la fragmentele chimice de aici sunt înţelese să includă variante substituite. De exemplu, referirea la o grupare sau grupare "aril" include implicit atât variante substituite, cât şi variante nesubstituite.
Termenul "sulfat" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea
-OSO3H, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Termenul "sulfonamidă" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea reprezentată de formulele generale
sau
în care R9 şi R10 reprezintă independent hidrogen sau hidrocarbil, cum ar fi alchil, sau R9 şi R10 luate împreună cu atomul (atomii) intermediari completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelului.
Termenul "sulfoxid" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea
-S(O)-R10, în care R10 reprezintă un hidrocarbil.
Termenul "sulfonat" este recunoscut în domeniu şi se referă la grupa SO3H sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Termenul "sulfonă" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea
-S(O) 2-R10, în care R10 reprezintă un hidrocarbil.
Termenul "tioalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare tiol.
Termenul "tioester", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare
-C(O) SR10 sau -SC(O)R10 în care R10 reprezintă un hidrocarbil.
Termenul "tioeter", aşa cum este utilizat aici, este echivalent cu un eter, în care oxigenul este înlocuit cu un sulf.
Termenul „uree» este recunoscut în domeniu şi poate fi reprezentat prin formula generală
în care R9 şi R10 reprezintă în mod independent hidrogen sau un hidrocarbil, cum ar fi alchil, sau fie apariţia R9 luată împreună cu R10 şi atomul (atomii) care intervin completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelară.
Termenul "biodisponibilitate" se referă la fracţiunea unui medicament administrat care ajunge la circulaţia sistemică, una dintre principalele proprietăţi farmacocinetice ale medicamentelor. Când un medicament este administrat intravenos, biodisponibilitatea acestuia este 100%. Atunci când un medicament este administrat pe alte căi (cum ar fi administrarea orală), biodisponibilitatea acestuia scade, în general, din cauza absorbţiei incomplete şi a metabolismului la prima trecere sau poate varia de la pacient la pacient. Biodisponibilitatea este un termen care indică măsurarea cantităţii totale de medicament care ajunge la circulaţia generală dintr-o compoziţie farmaceutică administrată, de exemplu, dintr-o compoziţie farmaceutică administrată oral sau intravenos, într-o singură doză sau în doze multiple. Este adesea exprimată în %, adică, sub curba timpului de concentraţie "ASC" (de la 0 la infinit) sau ASC (de la 0 la 48 sau 72 de ore) dintr-o singură doză de medicament atunci când este administrată, de exemplu, pe cale orală, în ser, sânge sau plasmă, comparativ cu ASC (de la 0 la infinit) sau ASC (de la 0 la 48 sau 72 de ore) de doză unică din aceeaşi cantitate de medicament la injectare, adică ASC (pe cale orală)/ASC (injectat) exprimat în %. De asemenea, "T max" denotă timpul pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime (C max) după administrare.
"Grup de protecţie" se referă la un grup de atomi care, atunci când sunt ataşaţi la o grupă funcţională reactivă într-o moleculă, maschează, reduc sau previn reactivitatea grupei funcţionale. De obicei, o grupare protectoare poate fi îndepărtată selectiv după cum se doreşte în timpul unei sinteze. Exemple de grupuri de protecţie pot fi găsite în Greene şi Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rdEd., 1999, John Wiley & Sons, NY şi Harrison şi colab., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupurile reprezentative de protecţie a azotului includ, dar nu se limitează la, formil, acetil, trifluoroacetil, benzii, benziloxicarbonil ("CBZ"), terţ-butoxicarbonil ("Boc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetil silil-etansulfonil ("TES"), grupări tritil şi tritil substituite, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonil ("NVOC") şi altele asemenea. Grupurile reprezentative de protejare a hidroxilului includ, dar nu se limitează la acestea, în care gruparea hidroxil este fie acilată (esterificată), fie alchilată, cum ar fi eterii benzilici şi tritilici, precum şi eterii alchilici, eteri tetrahidropiranilici, eteri trialchil sililici (de exemplu, TMS sau TIPS grupuri), eteri glicolici, cum ar fi derivaţi de etilen glicol şi propilen glicol şi eteri alilici.
Aşa cum este utilizat aici, un tratament terapeutic care „previne» o tulburare sau afecţiune se referă la un compus care, într-un eşantion statistic, reduce apariţia tulburării sau afecţiunii în eşantionul tratat faţă de un eşantion de control netratat, sau întârzie debutul sau reduce severitatea unuia sau mai multor simptome ale tulburării sau stării în raport cu proba de control netratată.
Termenul "tratare" include tratamente profilactice şi/sau terapeutice. Termenul de tratament "profilactic sau terapeutic" este recunoscut în domeniu şi include administrarea către gazda a uneia sau mai multora dintre compoziţiile subiect. Dacă este administrat înainte de manifestarea clinică a stării nedorite (de exemplu, boală sau altă stare nedorită a animalului gazdă) atunci tratamentul este profilactic (adică protejează gazda împotriva dezvoltării stării nedorite), în timp ce dacă este administrat după manifestarea stării nedorite, tratamentul este terapeutic (adică este destinat să diminueze, să amelioreze sau să stabilizeze starea nedorită existentă sau efectele secundare ale acesteia).
Termenul "pro-medicament" este destinat să cuprindă compuşi care, în
condiţiile fiziologice, sunt transformaţi în agenţi activi terapeutic, cum ar fi compuşii cu Formula A sau Formula B. O metodă obişnuită pentru fabricarea unui pro-medicament este de a include unul sau mai multe porţiuni selectate care sunt hidrolizate în condiţii fiziologice pentru a dezvălui molecula dorită. În alte variante, pro-medicamentul este convertit printr-o activitate enzimatică a animalului gazdă. De exemplu, esteri sau carbonaţi (de exemplu, esteri sau carbonaţi de alcooli sau acizi carboxilici) sunt pro-medicamente preferate ale prezente descrieri. Alternativ, amidele (de exemplu, o amidă a unei grupe amino) pot fi un pro-medicament al dezvăluirii. Unii sau toţi compuşii cu formula I dintr-o formulare reprezentată mai sus pot fi înlocuiţi cu pro-medicamentul corespunzător adecvat, de exemplu, în care un hidroxil din compusul mamă este prezentat ca un ester sau un carbonat sau acid carboxilic prezent în compusul mamă este prezentat ca un ester.
Unul sau mai mulţi atomi constitutivi ai compuşilor prezentaţi aici pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor în abundenţă naturală sau non-naturală. În unele variante de realizare, compusul include cel puţin un hidrogen care este îmbogăţit pentru atomii de deuteriu, adică compusul conţine atomi de deuteriu care depăşesc abundenţa naturală a deuteriului de pe Pământ. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus prezentat aici pot fi îmbogăţiţi pentru deuteriu (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de protium ai unei grupări alchil C1-6 pot fi înlocuiţi cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 fiind substituit cu o grupare metil -C(1H)3 comună). În unele variante, compusul este îmbogăţit pentru doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele exemple de realizare, compusul include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 , 23 sau 24 de atomi de deuteriu. În unele variante de realizare, toţi atomii de hidrogen dintr-un compus pot fi îmbogăţiţi pentru atomi de deuteriu în loc de atomi de protium.
Metode sintetice pentru includerea izotopilor în compuşi organici sunt cunoscute în domeniu (Deuterium Labeling in Organic Chemistry de Alan F. Thomas (New York, NY, Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange de Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey şi Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling de James R. Hanson, Societatea Regală de Chimie, 2011). Compuşii marcaţi izotopic pot fi utilizaţi în diverse studii, cum ar fi spectroscopia RMN, experimentele şi/sau testele de metabolism.
Înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriul pentru protium, poate oferi anumite avantaje terapeutice rezultate dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, un timp de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare reduse şi, prin urmare, poate fi preferată în anumite circumstanţe (vezi, de exemplu, A. Kerekes şi colab. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu şi colab. J. Label Compd. Radiofarm.
2015, 58, 308-312).
Radionuclidul care este încorporat în compuşii radio-marcaţi instant depinde de aplicaţia specifică a acelui compus radio-marcat. Pentru aplicaţii de imagistică radio, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br sau 77Br pot fi utili.
Se înţelege că un „compus marcat radio» sau „compus marcat» este un compus care a încorporat cel puţin un radionuclid. În unele variante de realizare, radionuclidul este selectat dintre 3H, 14C, 125I, 35S şi 82Br.
Prezenta dezvăluire poate include în plus metode sintetice pentru încorporarea radioizotopilor în compuşii dezvăluirii. Metodele sintetice pentru încorporarea radioizotopilor în compuşi organici sunt bine cunoscute în domeniu, iar un specialist în domeniu va recunoaşte cu uşurinţă metodele aplicabile compuşilor dezvăluirii.
Compoziţii farmaceutice
În anumite exemple de realizare, dezvăluirea furnizează o compoziţie farmaceutică solidă care cuprinde un compus al dezvăluirii, cum ar fi un compus cu formula (I*) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora; şi un purtător acceptabil farmaceutic.
În anumite variante, prezenta dezvăluire oferă un preparat farmaceutic adecvat pentru utilizare la un pacient uman, cuprinzând orice compus al dezvăluirii (de exemplu, un compus cu formula (I*)) şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. În anumite variante de realizare, preparatele farmaceutice pot fi utilizate în tratarea sau prevenirea unei afecţiuni sau a unei boli aşa cum este descris aici. În anumite variante de realizare, preparatele farmaceutice au o activitate pirogenică suficient de scăzută pentru a fi adecvate pentru utilizare la un pacient uman.
O variantă de realizare a prezentei dezvăluiri oferă un kit farmaceutic care cuprinde un compus al dezvăluirii, cum ar fi un compus cu formula (I*), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi, opţional, instrucţiuni cu privire la modul de administrare a compusului.
Compoziţiile şi metodele prezentei dezvăluiri pot fi utilizate pentru a trata o persoană care are nevoie de aceasta. În anumite variante, individul este un mamifer, cum ar fi un om sau un mamifer non-uman. Când este administrat unui animal, cum ar fi un om, compoziţia sau compusul este administrat de preferinţă ca o compoziţie farmaceutică cuprinzând, de exemplu, un compus al dezvăluirii şi un purtător acceptabil farmaceutic. Purtătorii acceptabili farmaceutic sunt bine cunoscuţi în domeniu şi includ, de exemplu, vehicule neapoase, cum ar fi glicoli, glicerol, uleiuri precum uleiul de măsline sau esteri organici injectabili. Excipienţii pot fi aleşi, de exemplu, pentru a efectua eliberarea întârziată a unui agent sau pentru a viza selectiv una sau mai multe celule, ţesuturi sau organe. Compoziţia farmaceutică poate fi sub formă de unitate de dozare, cum ar fi comprimat, capsulă (incluzând capsula de stropit şi capsula de gelatină), granule, liofil pentru reconstituire, pulbere, supozitor sau altele asemenea. Compoziţia poate fi, de asemenea, prezentă într-un sistem de administrare transdermică, de exemplu, un plasture de piele.
Un purtător acceptabil farmaceutic poate conţine agenţi fiziologic acceptabili care acţionează, de exemplu, pentru a stabiliza, creşte solubilitatea sau pentru a creşte absorbţia unui compus, cum ar fi un compus al dezvăluirii. Astfel de agenţi acceptabili fiziologic includ, de exemplu, carbohidraţi, cum ar fi glucoza, zaharoza sau dextranii, antioxidanţi, cum ar fi acidul ascorbic sau glutationul, agenţii de chelatare, proteinele cu greutate moleculară mică sau alţi stabilizatori sau excipienţi.
Alegerea unui purtător acceptabil farmaceutic, incluzând un agent acceptabil fiziologic, depinde, de exemplu, de calea de administrare a compoziţiei. Preparatul sau compoziţia farmaceutică poate fi un sistem de eliberare a medicamentului autoemulsifiant sau un sistem de eliberare a medicamentului microemulsifiant. Compoziţia farmaceutică (preparatul) poate fi, de asemenea, un lipozom sau o altă matrice polimerică, care poate fi încorporată în acesta, de exemplu, un compus al dezvăluirii. Lipozomii, de exemplu, care cuprind fosfolipide sau alte lipide, sunt purtători netoxici, acceptabili fiziologic şi metabolizabili, care sunt relativ simpli de fabricat şi administrat.
Expresia „acceptabilă din punct de vedere farmaceutic» este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozare care sunt, în sfera judecăţii medicale sănătoase, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate, iritaţie, răspuns alergic sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Expresia "purtător acceptabil farmaceutic" aşa cum este utilizată aici înseamnă un material, compoziţie sau vehicul acceptabil farmaceutic, cum ar fi un agent de umplutură lichid sau solid, diluant, excipient, solvent sau material de încapsulare. Fiecare transportator trebuie să fie „acceptabil» în sensul că este compatibil cu celelalte ingrediente ale formulării şi nu dăunează pacientului. Unele exemple de materiale care pot servi ca purtători acceptabili farmaceutic includ: (1) zaharuri, cum ar fi lactoza, glucoza şi zaharoza; (2) amidon, cum ar fi amidonul de porumb şi amidonul de cartofi; (3) celuloză şi derivaţii săi, cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloza şi acetat de celuloză; (4) tragacanta sub formă de pulbere; (5) malţ; (6) gelatină; (7) talc; (8) excipienţi, cum ar fi untul de cacao şi cerurile de supozitoare; (9) uleiuri, cum ar fi uleiul de arahide, ulei de seminţe de bumbac, ulei de şofrănel, ulei de susan, ulei de măsline, ulei de porumb şi ulei de soia; (10) glicoli, cum ar fi propilen glicol; (11) polioli, cum ar fi glicerină, sorbitol, manitol şi polietilen glicol; (12) esteri, cum ar fi oleat de etil şi laurat de etil; (13) agar; (14) agenţi de tamponare, cum ar fi hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu; (15) acid alginic; (16) alcool etilic şi (17) alte substanţe netoxice compatibile utilizate în formulările farmaceutice.
O compoziţie farmaceutică (preparat) poate fi administrată unui subiect prin oricare dintre mai multe căi de administrare, incluzând, de exemplu, pe cale orală (de exemplu, cloruri ca în soluţii sau suspensii neapoase, tablete, capsule (inclusiv capsule de stropit şi capsule de gelatină), boluri, pulberi, granule, paste pentru aplicare pe limbă); absorbţie prin mucoasa bucală (de exemplu, sublingual); anal, rectal sau vaginal (de exemplu, ca pesar, cremă sau spumă); parenteral (inclusiv intramuscular, intravenos, subcutanat sau intratecal ca, de exemplu, o soluţie sterilă sau suspensie); nazal; intraperitoneal; subcutanat; transdermic (de exemplu ca un plasture aplicat pe piele); şi local (de exemplu, sub formă de cremă, unguent sau spray aplicat pe piele sau ca picătură de ochi). Compusul poate fi, de asemenea, formulat pentru inhalare. Detalii despre căile de administrare adecvate şi compoziţiile potrivite pentru acestea pot fi găsite în, de exemplu, brevetele SUA nr. 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 şi 4.172.896, precum şi în brevetele citate aici.
Formulările pot fi prezentate în mod convenabil sub formă de dozare unitară şi pot fi preparate prin orice metode bine cunoscute în domeniul farmaciei. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu un material purtător pentru a produce o singură formă de dozare va varia în funcţie de gazda tratată, de modul particular de administrare. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu un material purtător pentru a produce o singură formă de dozare va fi în general acea cantitate de compus care produce un efect terapeutic. În general, dintr-o sută la sută, această cantitate va varia de la aproximativ 1 la sută la aproximativ nouăzeci şi nouă la sută de ingredient activ, de preferinţă de la aproximativ 5 la sută la aproximativ 70 la sută, cel mai preferabil de la aproximativ 10 la sută la aproximativ 30 la sută.
Metodele de preparare a acestor formulări sau compoziţii includ etapa de aducere în asociere a unui compus activ, cum ar fi un compus al dezvăluirii, cu purtătorul şi, opţional, unul sau mai multe ingrediente accesorii. În general, formulările sunt preparate prin asocierea uniformă şi intimă a unui compus al prezentei dezvăluiri cu purtători lichizi sau purtători solizi fin divizaţi sau ambii, şi apoi, dacă este necesar, modelarea produsului.
Formulările descrierii adecvate pentru administrare orală pot fi sub formă de capsule (inclusiv capsule de stropit şi capsule de gelatină), caşete, pastile, tablete, pastile (folosind o bază aromată, de obicei zaharoză şi salcâm sau tragacant), liofil, pulberi, granule, sau ca o soluţie sau o suspensie într-un lichid neapos, sau ca pastile (folosind o bază inertă, cum ar fi gelatină şi glicerină, sau zaharoză şi salcâm) şi altele asemenea, fiecare conţinând o cantitate predeterminată dintr-un compus din prezenta divulgare ca ingredient activ. Compoziţiile sau compuşii pot fi, de asemenea, administraţi sub formă de bol, excipient sau pastă.
Pentru a prepara forme de dozare solide pentru administrare orală (capsule (inclusiv capsule de stropit şi capsule de gelatină), tablete, pastile, drajeuri, pulberi, granule şi altele asemenea), ingredientul activ este amestecat cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, cum ar fi citratul de sodiu sau fosfat dicalcic şi/sau oricare dintre următoarele: (1) materiale de umplutură sau diluanţi, cum ar fi amidon, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol şi/sau acid silicic; (2) lianţi, cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginate, gelatină, polivinil pirolidonă, zaharoză şi/sau salcâm; (3) umectanţi, cum ar fi glicerina; (4) agenţi de dezintegrare, cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon din cartofi sau tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi şi carbonat de sodiu; (5) agenţi de întârziere a soluţiei, cum ar fi parafina; (6) acceleratori de absorbţie, cum ar fi compuşi de amoniu cuaternari; (7) agenţi de umectare, cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic şi monostearat de glicerol; (8) absorbanţi, cum ar fi caolinul şi argila bentonitică; (9) lubrifianţi, cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilen glicoli solizi, laurilsulfat de sodiu şi amestecuri ale acestora; (10) agenţi de complexare, cum ar fi ciclodextrine modificate şi nemodificate; şi (11) agenţi de colorare. În cazul capsulelor (incluzând capsulele de stropire şi capsulelor de gelatină), tabletelor şi pastilelor, compoziţiile farmaceutice pot cuprinde, de asemenea, agenţi tampon. Compoziţii solide de tip similar pot fi de asemenea folosite ca materiale de umplutură în capsule gelatinoase umplute puţin si mult, utilizând excipienţi precum lactoză sau zaharuri din lapte, precum şi polietilen glicoli cu greutate moleculară mare şi altele asemenea.
O tabletă poate fi făcută prin comprimare sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente accesorii. Tabletele comprimate pot fi preparate utilizând liant (de exemplu, gelatină sau hidroxipropilmetil celuloză), lubrifiant, diluant inert, conservant, dezintegrant (de exemplu, amidon glicolat de sodiu sau carboximetil celuloză de sodiu reticulat), agent activ de suprafaţă sau dispersant. Tabletele turnate se pot face prin turnarea într-o maşină adecvată a unui amestec de compus sub formă de pulbere umezit cu un diluant lichid inert.
Tabletele şi alte forme de dozare solide ale compoziţiilor farmaceutice, cum ar fi drajeuri, capsule (inclusiv capsule de stropire şi capsule de gelatină), pastile şi granule, pot fi opţional marcate sau preparate cu acoperiri şi coji, cum ar fi acoperiri enterice şi alte acoperiri cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. Ele pot fi, de asemenea, formulate astfel încât să asigure eliberarea lentă sau controlată a ingredientului activ din acesta utilizând, de exemplu, hidroxipropilmetil celuloză în proporţii variate pentru a furniza profilul de eliberare dorit, alte matrice polimerice, lipozomi şi/sau microsfere. Ele pot fi sterilizate prin, de exemplu, filtrarea printr-un filtru de reţinere a bacteriilor sau prin încorporarea agenţilor de sterilizare sub formă de compoziţii solide sterile care pot fi dizolvate în apă sterilă sau în alt mediu steril injectabil imediat înainte de utilizare. Aceste compoziţii pot conţine, de asemenea, opţional agenţi opacifianţi şi pot fi dintr-o compoziţie care eliberează numai ingredientul (ingredientele) activ(e), sau preferenţial, într-o anumită porţiune a tractului gastro-intestinal, opţional, într-un mod întârziat. Exemple de compoziţii de încorporare care pot fi utilizate includ substanţe polimerice şi ceruri. Ingredientul activ poate fi, de asemenea, sub formă micro-încapsulată, dacă este cazul, cu unul sau mai mulţi dintre excipienţii descrişi mai sus.
Formulările compoziţiilor farmaceutice pentru administrare rectală, vaginală sau uretrală pot fi prezentate ca un supozitor, care poate fi preparat prin amestecarea unuia sau mai multor compuşi activi cu unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători neiritanţi adecvaţi care cuprind, de exemplu, unt de cacao, polietilen glicol, o ceară de supozitor sau un salicilat şi care este solid la temperatura camerei, dar lichid la temperatura corpului şi, prin urmare, se va topi în rect sau în cavitatea vaginală şi va elibera compusul activ.
Alternativ sau suplimentar, compoziţiile pot fi formulate pentru livrare printr-un cateter, stent, tub sau alt dispozitiv intraluminal. Livrarea prin astfel de dispozitive poate fi utilă în special pentru livrarea în vezică, uretră, ureter, rect sau intestin.
Formulările care sunt adecvate pentru administrarea vaginală includ, de asemenea, pesari, tampoane, creme, geluri, paste, spume sau formulări de pulverizare care conţin aceşti purtători care sunt cunoscuţi în domeniu ca fiind adecvaţi.
Formele de dozare pentru administrarea topică sau transdermică includ pulberi, spray-uri, unguente, paste, creme, loţiuni, geluri, soluţii, plasturi şi inhalanţi.
Compusul activ poate fi amestecat în condiţii sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic şi cu orice conservanţi, tampoane sau propulsori care ar putea fi necesari.
Unguentele, pastele, cremele şi gelurile pot conţine, pe lângă un compus activ, excipienţi, cum ar fi grăsimi animale şi vegetale, uleiuri, ceruri, parafine, amidon, tragacant, derivaţi de celuloză, polietilen glicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc şi oxid de zinc sau amestecuri ale acestora.
Pulberile şi spray-urile pot conţine, pe lângă un compus activ, excipienţi precum lactoză, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicaţi de calciu şi pulbere de poliamidă sau amestecuri ale acestor substanţe. Spray-urile pot conţine suplimentar propulsori obişnuiţi, cum ar fi clorofluorhidrocarburi şi hidrocarburi volatile nesubstituite, precum butan şi propan.
Plasturii transdermici au avantajul suplimentar de a asigura livrarea controlată a unui compus din prezenta dezvăluire către organism. Astfel de forme de dozare pot fi realizate prin dizolvarea sau dispersarea compusului activ în mediul adecvat. Amplificatorii de absorbţie pot fi folosiţi, de asemenea, pentru a creşte fluxul compusului pe piele. Rata unui astfel de flux poate fi controlată fie prin furnizarea unei membrane de control al vitezei, fie prin dispersarea compusului într-o matrice polimerică sau gel.
Formulările oftalmice, unguentele pentru ochi, pulberile, soluţiile şi altele asemenea sunt, de asemenea, considerate ca făcând parte din scopul acestei dezvăluiri. Exemplele de formulări oftalmice sunt descrise în publicaţiile SUA nr. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 şi 2005/004074 şi brevetul SUA nr. 6.583.124. Dacă se doreşte, formulările oftalmice lichide au proprietăţi similare cu cele ale fluidelor lacrimale, umorului apos sau umorului vitros sau sunt compatibile cu astfel de fluide. O cale de administrare preferată este administrarea locală (de exemplu, administrarea locală, cum ar fi picăturile pentru ochi sau administrarea printr-un implant).
Expresiile „administrare parenterală» şi „administrat parenteral» aşa cum sunt utilizate aici înseamnă moduri de administrare, altele decât administrarea enterală şi topică, de obicei prin injecţie, şi includ, fără limitare, intravenos, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermic, injecţie şi perfuzie intraperitoneală, transtraceală, subcutanată, subcuticulară, intraarticulară, subcapsulară, subarahnoidă, intraspinală şi intrasternală. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare parenterală cuprind unul sau mai mulţi compuşi activi în combinaţie cu una sau mai multe soluţii sterile izotonice neapoase acceptabile farmaceutic, dispersii, suspensii sau emulsii sau pulberi sterile care pot fi reconstituite în soluţii sterile injectabile sau dispersii chiar înainte de utilizare, care poate conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostatice, substanţe dizolvate care fac formularea izotonică cu sângele primitorului destinat sau agenţi de suspendare sau îngroşare.
Exemple de purtători neapoşi care pot fi folosiţi în compoziţiile farmaceutice din dezvăluire includ etanol, polioli (cum ar fi glicerol, propilen glicol, polietilen glicol şi altele asemenea) şi amestecuri adecvate ale acestora, uleiuri vegetale, cum ar fi uleiul de măsline şi esteri organici injectabili, cum ar fi oleat de etil. Fluiditatea adecvată poate fi menţinută, de exemplu, prin utilizarea materialelor de acoperire, cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii necesare a particulelor în cazul dispersiilor şi prin utilizarea agenţilor tensioactivi.
Aceste compoziţii pot conţine, de asemenea, adjuvanţi precum conservanţi, agenţi de umectare, agenţi de emulsionare şi agenţi de dispersare. Prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi asigurată prin includerea diferiţilor agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, paraben, clorobutanol, fenol, acid sorbic şi altele asemenea. De asemenea, poate fi de dorit să se includă în compoziţii agenţi izotoni, cum ar fi zaharurile, clorura de sodiu şi altele asemenea. În plus, absorbţia prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi realizată prin includerea unor agenţi care întârzie absorbţia, cum ar fi monostearatul de aluminiu şi gelatina.
În unele cazuri, pentru a prelungi efectul unui medicament, este de dorit să se încetinească absorbţia medicamentului din injecţia subcutanată sau intramusculară.
Acest lucru poate fi realizat prin utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf cu o solubilitate redusă a apei. Alternativ, absorbţia întârziată a unei forme medicamentoase administrate parenteral este realizată prin dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul petrolier.
Formele de depozit injectabile sunt realizate prin formarea matricilor microincapsulate ale compuşilor în cauză în polimeri biodegradabili, cum ar fi polilactidă-poliglicolidă. În funcţie de raportul dintre medicament şi polimer şi de natura polimerului utilizat, viteza de eliberare a medicamentului poate fi controlată.
Exemple de alţi polimeri biodegradabili includ poli(ortoesteri) şi poli(anhidride). Formulările injectabile de depot sunt, de asemenea, preparate prin prinderea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu ţesutul corpului.
Pentru utilizare în metodele acestei dezvăluiri, compuşii activi pot fi daţi ca atare sau ca o compoziţie farmaceutică conţinând, de exemplu, 0,1 până la 99,5% (mai preferabil, 0,5 până la 90%) de ingredient activ în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic.
Metodele de introducere pot fi, de asemenea, furnizate de dispozitive reîncărcabile sau biodegradabile. Diferite dispozitive polimerice cu eliberare lentă au fost dezvoltate şi testate in vivo în ultimii ani pentru eliberarea controlată a medicamentelor, inclusiv proteinice biofarmaceutice. O varietate de polimeri biocompatibili (inclusiv hidrogeluri), incluzând atât polimeri biodegradabili cât şi non-degradabili, pot fi folosiţi pentru a forma un implant pentru eliberarea susţinută a unui compus într-un anumit situs ţintă.
Nivelurile reale de dozare ale ingredientelor active din compoziţiile farmaceutice pot fi variate astfel încât să se obţină o cantitate de ingredient activ care este eficientă pentru a obţine răspunsul terapeutic dorit pentru un anumit pacient, compoziţie şi mod de administrare, fără a fi toxic pentru pacient.
Nivelul de dozare selectat va depinde de o varietate de factori, inclusiv activitatea compusului particular sau a combinaţiei de compuşi folosiţi, sau esterul, sarea sau amida acestuia, calea de administrare, timpul de administrare, viteza de excreţie a compusului (compuşilor) particular utilizat(i), durata tratamentului, alte medicamente, compuşi şi/sau materiale utilizate în combinaţie cu compusul (compuşii) particular folosit, vârsta, sexul, greutatea, starea, starea generală de sănătate şi istoricul medical anterior al pacientului care urmează a fi tratat şi factori similari bine cunoscuţi în domeniul medical.
Un medic sau un medic veterinar cu abilităţi obişnuite în domeniu poate determina şi prescrie cu uşurinţă cantitatea eficientă terapeutic din compoziţia farmaceutică necesară. De exemplu, medicul sau medicul veterinar ar putea începe dozele de compoziţie farmaceutică sau compus la niveluri mai mici decât cel necesar pentru a obţine efectul terapeutic dorit şi a creşte treptat dozajul până când se obţine efectul dorit. Prin "cantitate eficientă terapeutic" se înţelege concentraţia unui compus care este suficientă pentru a obţine efectul terapeutic dorit. În general, se înţelege că cantitatea efectivă de compus va varia în funcţie de greutatea, sexul, vârsta şi istoricul medical al subiectului. Alţi factori care influenţează cantitatea efectivă pot include, dar nu se limitează la, severitatea stării pacientului, tulburarea tratată, stabilitatea compusului şi, dacă se doreşte, un alt tip de agent terapeutic administrat împreună cu compusul dezvăluirii. O doză totală mai mare poate fi administrată prin mai multe administrări ale agentului. Metode de determinare a eficacităţii şi dozării sunt cunoscute specialiştilor în domeniu (Isselbacher şi colab. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).
În general, o doză zilnică adecvată dintr-un compus activ utilizat în compoziţiile şi metodele dezvăluirii va fi acea cantitate de compus care este cea mai mică doză eficientă pentru a produce un efect terapeutic. O astfel de doză eficientă va depinde în general de factorii descrişi mai sus.
Dacă se doreşte, doza zilnică eficientă a compusului activ poate fi administrată ca una, două, trei, patru, cinci, şase sau mai multe subdoze administrate separat la intervale adecvate pe tot parcursul zilei, opţional, în forme de dozare unitare. În anumite variante ale prezentei dezvăluiri, compusul activ poate fi administrat de două sau de trei ori pe zi. În realizări preferate, compusul activ va fi administrat o dată pe zi.
Pacientul care primeşte acest tratament este orice animal care are nevoie, inclusiv primatele, în special oamenii şi alte mamifere, cum ar fi ecvine, bovine, porcine şi ovine; şi păsările de curte şi animalele de companie în general.
În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluirii pot fi utilizaţi singuri sau administraţi împreună cu un alt tip de agent terapeutic. Aşa cum este utilizat aici, expresia "administrare conjugată" se referă la orice formă de administrare a doi sau mai mulţi compuşi terapeutici diferiţi, astfel încât al doilea compus este administrat în timp ce compusul terapeutic administrat anterior este încă eficient în organism (de exemplu, cei doi compuşi sunt simultan eficace la pacient, care poate include efecte sinergice ale celor doi compuşi). De exemplu, diferiţii compuşi terapeutici pot fi administraţi fie în aceeaşi formulare, fie într-o formulare separată, fie concomitent, fie secvenţial. În anumite variante de realizare, diferiţii compuşi terapeutici pot fi administraţi în decurs de o oră, 12 ore, 24 ore, 36 ore, 48 ore, 72 ore sau o săptămână unul de altul. Astfel, o persoană care primeşte un astfel de tratament poate beneficia de un efect combinat al diferiţilor compuşi terapeutici.
În anumite variante de realizare, administrarea în comun a compuşilor dezvăluirii cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari (de exemplu, unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici suplimentari) oferă o eficacitate îmbunătăţită în raport cu fiecare administrare individuală a compusului dezvăluirii (de exemplu, , compus cu formula (I*)) sau unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
În anumite astfel de realizări, administrarea conjugată oferă un efect aditiv, în care un efect aditiv se referă la suma fiecăruia dintre efectele administrării individuale a compusului din dezvăluire şi a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari.
Această dezvăluire include utilizarea sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor dezvăluirii în compoziţiile şi metodele prezentei dezvăluiri. Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" aşa cum este utilizat aici include săruri derivate din acizi anorganici sau organici incluzând, de exemplu, clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, percloric, fosforic, formic, acetic, lactic, maleic, fumaric, succinic, tartric, glicolic, salicilic, citric, metansulfonic, benzensulfonic, benzoic, malonic, trifluoroacetic, tricloracetic, naftalen-2-sulfonic, oxalic, mandelic şi alţi acizi. Formele de sare acceptabile farmaceutic pot include forme în care raportul dintre moleculele care conţin sare nu este 1: 1. De exemplu, sarea poate cuprinde mai mult de o moleculă de acid anorganic sau organic pe moleculă de bază, cum ar fi două molecule de acid clorhidric pe moleculă de compus cu Formula (I*). Ca un alt exemplu, sarea poate cuprinde mai puţin de o moleculă de acid anorganic sau organic pe moleculă de bază, cum ar fi două molecule de compus cu Formula (I*) per moleculă de acid tartric.
În alte variante de realizare, sărurile avute în vedere ale dezvăluirii includ, dar nu sunt limitate la, săruri de alchil, dialchil, trialchil sau tetra-alchil amoniu. În anumite variante de realizare, sărurile avute în vedere ale dezvăluirii includ, dar nu se limitează la, L-arginină, benentamină, benzatină, betaină, hidroxid de calciu, colină, deanol, dietanolamină, dietilamină, 2-(dietilamino)etanol, etanolamină, etilendiamină, N-metilglucamină, hidrabamină, 1H-imidazol, litiu, L-lizină, magneziu, 4-(2- hidroxietil) morfolină, piperazină, potasiu, 1-(2-hidroxietil)pirolidină, sodiu, trietanolamină, trometamină şi săruri de zinc. În anumite variante de realizare, sărurile avute în vedere ale dezvăluirii includ, dar nu se limitează la, Na, Ca, K, Mg, Zn sau alte săruri metalice.
Sărurile de adiţie acidă acceptabile farmaceutic pot exista, de asemenea, ca diferiţi solvaţi, cum ar fi cu metanol, etanol, dimetilformamidă şi altele asemenea. Se pot prepara şi amestecuri de astfel de solvaţi. Sursa unui astfel de solvat poate fi din solventul de cristalizare, inerent solventului de preparare sau cristalizare, sau accidental a unui astfel de solvent.
Agenţi de umectare, emulgatori şi lubrifianţi, cum ar fi laurilsulfat de sodiu şi stearat de magneziu, precum şi agenţi de colorare, agenţi de eliberare, agenţi de acoperire, agenţi de îndulcire, aromatizare şi parfumare, conservanţi şi antioxidanţi pot fi de asemenea prezenţi în compoziţii.
Exemple de antioxidanţi acceptabili farmaceutic includ: (1) antioxidanţi solubili în apă, cum ar fi acid ascorbic, clorhidrat de cisteină, bisulfat de sodiu, metabisulfit de sodiu, sulfit de sodiu şi altele asemenea; (2) antioxidanţi solubili în ulei, cum ar fi palmitat de ascorbil, hidroxianisol butilat (BHA), hidroxitoluen butilat (BHT), lecitină, galat de propil, alfa-tocoferol şi altele asemenea; şi (3) agenţi de chelare a metalelor, cum ar fi acidul citric, acidul etilendiamin tetraacetic (EDTA), sorbitolul, acidul tartric, acidul fosforic şi altele asemenea.
Dezvăluirea fiind acum descrisă în general, va fi mai uşor înţeleasă prin referire la următoarele exemple care sunt incluse doar pentru ilustrarea anumitor aspecte şi exemple de realizare a prezentei dezvăluiri şi nu sunt destinate să limiteze dezvăluirea.
Exemple
Exemplele care sunt în afara sferei revendicarilor sunt destinate numai drept referinţă.
Abrevieri:
ACN = acetonitril
Boc = terţ-butiloxicarbonil
Bn = benzii
Cbz sau Z = benziloxicarbonil
COD = ciclooctadienă
DCM = clorură de metilen sau diclormetan
DMAP = 4- (dimetilamino)piridină
DMF = dimetilformamidă
dppe = etilenebis(difenilfosfină)
EDC sau EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă
EtOAc = acetat de etil
izo-Bu (OH)2 = acid izobutilboronic
LiHMDS - litiu bis (trimetilsilil)amidă
OSu = N-hidroxisuccinimidă
TBAF = fluor de tetrabutilamoniu hidrat
TFA = acid trifluoroacetic
THF = tetrahidrofuran
TMS = trimetilsilan
Z-Ala-OSu = ester hidroxisuccinimdă benziloxicarbonil-L-alanină
Z-OSu = N- (benziloxicarboniloxi)succinimidă
Pin = pinacol
Exemplul 1: Procedura generală pentru formarea complexului alcoolat.
Aminoacidul acidului boronic (200 mg) a fost suspendat în alcool anhidru (20 mL). Suspensia a fost agitată la 70°C timp de 14 ore, rezultând dizolvarea completă a compusului. Condensatorul de reflux a fost schimbat într-un cap de distilare mic şi masa de reacţie a fost distilată (la presiune atmosferică (cu un tub de uscare Drierite ataşat pentru a exclude umezeala) până când soluţia fierbinte a început să devină tulbure (aproximativ jumătate din alcool a fost colectat în timpul distilării). S-a adăugat alcool anhidru (10 mL) şi apoi masa de reacţie a fost încălzită la 80°C şi agitată la 80°C pentru încă 4 ore. Procesul de distilare a fost repetat până când soluţia a devenit din nou tulbure (~ 10 ml distilat colectat). S-a adăugat din nou alcool anhidru (10 mL) şi apoi reacţia a fost încălzită la 80°C şi agitată la 80°C pentru încă 2 ore. Procesul de distilare a fost repetat până când soluţia tocmai a început să devină tulbure (~15 ml distilat colectat). Soluţia rămasă s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei şi apoi s-a filtrat şi s-a uscat rapid prin aspiraţie, apoi s-a uscat în continuare sub vid înalt (38mTor) la temperatura camerei timp de cel puţin 2 ore pentru a da produsul sub formă de pulbere de culoare alb murdar până la galben pal.
Exemplul 2: Metodă sintetică exemplificativă pentru inhibitorul arginazei
[0672]
Sinteza (6aS, 9aR)-8-(L-alanil)-9a-amino-3-etoxioctahidro-[1,2]oxaborocino[6,7-c] pirol-1(3H)-onă (10e).
Compusul de pornire 21 (racemic) a fost preparat aşa cum s-a descris în WO2012/ 058065 la pagina 48-50. Rezoluţia s-a făcut prin cromatografie chirală. Compusul racemic 21 a fost rezolvat pe o coloană CHIRALPAK® IB cu fază staţionară chirală (Daicel Chiral Technologies) folosind heptan-etanol ca eluant pentru a produce enantiomerul rezolvat al compusului 21.
Hidroborare catalizată de iridiu pentru a da 22
Un balon de reacţie de 10 L cu diclormetan (5 L) a fost evacuat la aproximativ 250 mBar şi presiunea a fost eliberată cu azot. Procedura a fost repetată de două ori şi reacţia a fost efectuată în atmosferă de azot. S-au adăugat diclorură de bis(1,5-ciclooctadienă)diiridiu(I) (26,00 g, 38,7 mmol, 0,03 echiv.) şi etilenbis (difenilfosfină) (30,85 g, 77,4 mmol, 0,06 echiv.) şi amestecul a fost agitat la 13-15°C până când s-a observat formarea unei soluţii clare. S-a adăugat compusul 21 (rezolvat, 466,3 g, 1,269 mol) şi amestecul a fost agitat la 15-17°C pentru o perioadă de 30 minute. Soluţia roşu închis rezultată a fost răcită la 0°C şi s-a adăugat 4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan(224,0 g, 1,750 mol, 1,38 echiv.) la - 2 până la + 2°C pe o perioadă de o oră. Amestecul de reacţie a fost agitat la -2 până la + 2°C pentru o perioadă de 2 ore şi HPLC a indicat o conversie de 90,7%. După agitarea pentru încă 14 ore la 18-22°C, HPLC a indicat o conversie de 98,9%.
La amestecul de reacţie s-a adăugat acetonitnle (2,2 L). Amestecul a fost încălzit pentru distilare la 30-35°C sub presiune redusă (470 mBar), iar 2,7 L au fost distilaţi. La reziduu s-a adăugat acetonitril (2,2 L). Amestecul a fost încălzit pentru distilare la 35-38°C sub presiune redusă (350-250 mBar) şi 2,2 L au fost distilaţi. La reziduu s-a adăugat acetonitril (2,2 L). Amestecul a fost încălzit pentru distilare la 55-40°C sub presiune redusă (240-155 mBar) şi 3,7 L au fost distilaţi.
Suspensia reziduală (~1300 mL) a fost agitată la 20-23°C peste noapte şi precipitatul a fost izolat prin filtrare. Turta cu filtru a fost spălată cu acetonitril rece (0-10°C) (1,5 L) şi uscată la o greutate constantă la 40°C într-un cuptor de uscare aerisit. S-a obţinut randamentul compusului 22: 466,5 g (74%).
Pregătirea compusului 26
S-au adăugat HBr 48% (aq., 500 mL) şi compusul 22 (250 g, 505 mmol) într-un balon cu fund rotund de 2 L, cu 3 gâturi. Amestecul a fost încălzit pentru distilare şi distilarea a fost continuată până la atingerea unei temperaturi interne de 120°C.
Amestecul a fost agitat la 120°C timp de încă 2 ore. Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei. S-a adăugat apă (0,5 L) şi amestecul de reacţie a fost extras cu toluen (1 L). Atmosfera a fost schimbată cu azot şi amestecul apos a fost răcit la 0°C şi soluţia apoasă de compus 23 a fost lăsată peste noapte. PH-ul amestecului a fost ajustat la 9,7 cu NaOH (27,65%, 460 mL), urmat de adăugarea de acetonitril (750 mL). S-a adăugat Z-Ala-OSu (323 g, 1009 mmol, 2 echiv.) şi pH-ul a fost continuu ajustat la 9,5-10,0 cu NaOH (27,65%, 175 mL). După 1,5 ore conversia a fost >98% (TLC). PH-ul a fost ajustat la 3,3 cu HBr 48% (apos, 207 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul a fost extras cu toluen (1,14 L) şi de două ori cu acetat de etil (2 x 1,14 L).
Cele două faze de acetat de etil au fost extrase din nou de două ori cu apă (2 x 225 mL). Fazele apoase combinate, conţinând compusul 24, au fost menţinute sub azot la 0°C peste noapte.
PH-ul amestecului a fost ajustat la 10,4 cu NaOH (27,65%, 207 mL) şi temperatura a fost lăsată să crească la 10-20°C. S-a adăugat acetonitril (750 mL), urmat de Z-OSu (176 g, 707 mmol, 1,4 echiv.) Şi pH-ul amestecului a fost continuu ajustat la 10,0-10,5 cu NaOH (27 65%, 112 mL). Reacţia a fost lăsată să continue timp de 3 ore până când s-a observat o conversie >95% (HPLC, comparaţie cu standardul). PH-ul a fost ajustat la 3,2 cu HBr 48% (aq., 300 mL). S-a adăugat acetat de etil (1,14 L) şi amestecul a fost agitat puternic. Fazele au fost separate şi fazele organice combinate dând compusul 25 care a fost ţinut în congelator peste noapte.
Soluţia de acetat de etil din compusul 25 a fost evaporată sub presiune redusă la o temperatură de baie de apă de 50°C până la uscare. S-a adăugat acetonitril (200 mL) şi evaporarea a fost continuată până la uscare. Reziduul s-a dizolvat în acetonitril (3,63 L) la 40°C şi s-a adăugat izopropanol (225 mL). Dietanolamina (95,9 g, 912 mmol) a fost dizolvată în izopropanol (150 mL) şi acetonitril (150 mL). Soluţia de dietanolamină a fost adăugată la soluţia de acetonitril /izopropanol a compusului 25 la 40°C timp de 10 minute. Soluţia a fost însămânţată cu compusul 26 şi răcită la temperatura camerei. Precipitaţiile au fost foarte lente şi au trebuit lăsate peste noapte, unde s-a obţinut o suspensie groasă. Suspensia a fost filtrată lent şi turta de filtrare a fost spălată cu 2 L de 10% izopropanol/acetonitril. O parte din tortul filtrant a fost uscat, obţinându-se un randament de 83% (276,2 g).
Partea principală (271,6 g) a materialului a fost re-precipitată prin suspendarea acestuia în izopropanol (400 mL) şi acetonitril (900 mL). Solidul a fost dizolvat la temperatura de reflux. S-a adăugat acetonitril (2,7 L) şi soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei. La 45°C s-au observat precipitări. După 5 ore suspensia groasă a fost filtrată şi turta de filtrare a fost spălată cu 1,5 L de 10% izopropanol/acetonitril. Solidul a fost uscat peste noapte în vid la 25°C, obţinându-se 239,2 g de compus 26 (recuperare 88%, randament total 72%).
Prepararea compusului 10e
La un balon cu fund rotund cu trei gâturi, a fost adăugată apă (2,4 L) şi HCl 36% (aq, 75 g). S-a adăugat acetat de etil (2,45 L) urmat de compusul 26 (250 g, 343 mmol). Amestecul a fost agitat până când solidul s-a dizolvat. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (1,22 L). Fazele organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu (190 g). Suspensia a fost filtrată şi turta de filtrare a fost spălată cu acetat de etil (560 mL). Filtratul şi spălarea au fost evaporate sub presiune redusă la o temperatură a băii de apă de 50°C pentru a da 25 brut sub formă de spumă albă. S-au adăugat etanol (2,4 L) şi apă (100 mL) şi amestecul a fost agitat până când s-a obţinut o soluţie. Sistemul a fost evacuat la <180 mbar şi vidul a fost eliberat cu azot de trei ori. S-a adăugat Pd/C 10% (umed, 57,7% apă, 35,9 g). Sistemul a fost evacuat la <180 mbar şi vidul a fost eliberat cu azot o dată şi cu hidrogen de trei ori. Hidrogenarea a fost continuată peste noapte la temperatura camerei, apoi atmosfera a fost schimbată cu azot şi s-a adăugat o altă porţie de Pd/C 10% (umed, 57,7% apă, 4,5 g). Atmosfera a fost schimbată cu hidrogen, iar hidrogenarea a fost continuată pentru încă o noapte. Suspensia a fost filtrată pe celită (83 g), iar turta de filtrare a fost spălată cu un amestec de etanol (400 mL) şi apă (16,7 mL) pentru a da o soluţie brută de 10. Filtratul a fost evaporat sub presiune redusă în porţiuni la o temperatură de baie de apă de 50°C până la un volum de 350-400 mL. S-a adăugat etanol (600 mL) şi soluţia a fost însămânţată cu compusul 10e. Suspensia subţire a fost concentrată la acelaşi volum sub presiune redusă şi la o temperatură a băii de apă de 50°C. Suspensia a fost menţinută la
-15°C timp de trei zile. Suspensia a fost lăsată să se încălzească la aproximativ 0°C şi apoi filtrată (GF-A). Turta cu filtru a fost spălată cu etanol (3 x 100 mL). Solidul a fost uscat la 50°C sub vid peste noapte pentru a da 82,8 g de compus 10e. Acest material ar putea fi purificat în continuare aşa cum este descris mai jos.
Compusul 10e (77,5 g) a fost suspendat în etanol (1,1 L) şi încălzit la 60-62°C timp de 6 ore şi 15 min. Suspensia a fost răcită la 2°C şi agitată peste noapte. Suspensia a fost filtrată şi turta de filtrare a fost spălată cu etanol (400 mL). Solidul a fost uscat la 50°C sub vid peste noapte pentru a da 71,5 g de compus 10e ca un solid alb.
O probă analitică sau 10e a fost preparată după cum urmează: 2g de 10e au fost suspendate în etanol anhidru suficient (~70 mL) pentru a dizolva complet materialul la 80°C. Această soluţie a fost încălzită la 80°C timp de 2 ore sub o atmosferă de azot uscat.
Condensatorul de reflux a fost schimbat într-un cap mic mic şi masa de reacţie a fost distilată (la presiune atmosferică, cu un tub de uscare ataşat pentru a exclude umezeala) până când soluţia fierbinte a început să devină tulbure (aproximativ 40 mL de etanol au fost colectaţi în timpul distilării). Această procedură a fost repetată de încă două ori, iar soluţia rămasă a fost lăsată să se răcească la TC şi apoi filtrată şi uscată rapid prin aspiraţie, şi apoi uscată în continuare sub vid înalt (40 mTor) la TC timp de 2 ore pentru a da o probă analitică de 10e ca pulbere albă.
Compusul 10e. 400MHz, d6-DMSO: (populaţie de rotamer 3:2) d 7,01-6,80 (2H, br m, exch), 3,81 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,68 (0,6H, dd, J = 9,8, 7,5 Hz), 3,62 (0,4H, dd, J = 11,3, 7,8 Hz), 3,53 (0,4H, d, J = 10,4 Hz), 3,48-3,35 (3H, m), 3,20 (0,6 H, d, J = 12,5 Hz), 3,13 (0,6H, dd, J = 11,7, 9,7 Hz), 2,81 (0,4H, t, J = 11,6 Hz), 2,42 (0,6H, m) şi 2,30 (0,4H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,62 (2H, br s, exch), 1,44-1,37 (1H, m), 1,09-1,04 (6H, m, CH3CH2 şi CH3CHN), 0,98 (1H, dd, J = 15, 12,4 Hz ), 0,65 (1 H, dd, J = 14,7, 5,6 Hz) şi 0,42 (1 H, m) .11B-RMN (400 MHz, DMSO)δ: 7,85 ppm.
FTIR (difracţie pulbere) (cm-1): 2905 (w), 1722 (s), 1646 (s), 1623 (s), 1271 (s), 1119 (s), 1067 (m), 658 (m) ) şi 562 (m).
800 mg din proba analitică de 10e s-au dizolvat în cantitatea minimă de etanol (~30 mL) la temperatura camerei. Această soluţie a fost lăsată să stea, la temperatura camerei şi presiune, într-un desicator, prevăzut cu un tub de uscare DRIERITE® pentru a exclude umezeala, pentru a permite etanolului să se evapore încet, provocând formarea lentă a cristalelor fine pe parcursul a 10 zile. Aceste cristale au fost filtrate sub aspiraţie, spălate rapid cu etanol rece (5°C) şi apoi uscate sub vid înalt (40 mTor) la temperatura camerei timp de 14 ore pentru a da produsul (386 mg) sub formă de cristale albe potrivite pentru cristalografie.
Determinarea structurii razelor X.
Datele de difracţie la temperatură scăzută (scanări ω) au fost colectate pe un difractometru Rigaku MicroMax-007HF cuplat la un detector Saturn994 + CCD cu Cu Κα (λ = 1,54178 A) pentru structura lui 10e. Imaginile de difracţie au fost procesate şi scalate utilizând software-ul Rigaku CrystalClear (CrystalClear şi Crystal Structure; Rigaku / MSC: The Woodlands, TX, 2005). Structura a fost rezolvată cu SHELXT şi a fost rafinată împotriva F2 pe toate datele prin cele mai mici pătrate cu matrice completă cu SHELXL (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2008, A64, 112- 122). Toţi atomii non-hidrogen au fost rafinaţi anizotrop. Atomii de hidrogen au fost incluşi în model în
poziţii calculate geometric şi rafinaţi utilizând un model de echitatie. Parametrii izotropi de deplasare ai tuturor atomilor de hidrogen au fost fixaţi la 1,2 ori valoarea U a atomilor de care sunt legaţi (de 1,5 ori pentru grupările metil). Toţi atomii de hidrogen asociaţi cu atomii de azot au fost găsiţi pe harta diferenţei. Distanţele N-H au fost restrânse la 0,92(2), aşa cum sugerează harta diferenţei. Parametrii deplasării atomice au fost lăsaţi să se rafineze liber. Atomul de hidrogen asociat cu etanolul a fost plasat şi reţinut geometric. S-au identificat toţi atomii de hidrogen implicaţi în legarea hidrogenului şi s-au rafinat valorile asociate ale donatorului/ acceptorului.
Structura lui 10e obţinută prin difracţie cu raze X este prezentată în FIG. 1 la 50% niveluri de probabilitate a elipsoidului termic. Această structură este în concordanţă cu desenele liniare pentru 10e prezentate în text. Anumite date despre cristale şi rafinamentul structurii pentru 10e sunt furnizate în Tabelul 2.
Tabelul 2. Date privind cristalul şi rafinamentul structurii pentru 10e.
Formula empirică C14 H26 8 N3 04.50 Greutate formula 319.19 Temperatura 93(2) K Lungime de undă 1.54178 A Sistem cristal Ortorombic Grup spaţiu P212121 Dimensiuni unitare celulă a = 9.7668(7) A α = 90° b = 11.6068(8) A β = 90° c = 29.707(2) A γ = 90° Volum 3367.6(4) A3 Z 8 Densitate (calculată) 1.259 Mgfm3 Coeficient absorbţie 0.761 mm-1 F(OOO} 1376 Dimensiune cristal 0.200 x 0.200 x 0.010 mm3 Domeniu Theta colectare date 4.089 la 66.565°. Domenii index -11<=h<= 11, -13<=k<=13. -35<=1<=35 Reflecţii colectate 111128 Reflecţii independente 5944 [R(int) = 0.1161] Complet la theta = ;66.565" 99.9% Corecţie Absorpţie Semi-empirică din echivalenţi Transmisie max. şi min. 1.000 şi 0.727 Metodă rafinare Matrice totală ultimele-pătrate pe F2 Date I restrângeri/ parametri 5944/8'444 Goodness-of-fit on F2 1.171 Indici R finali [I>2sigma{I)] R1 = 0.0642, wR2 = 0.1681 Indici R (toate datele) R1 = 0.0739, wR2 = 0.1741 Parametru absolut structură -0.10(8) Dif. cea mai mare vârf şi gol 0.330 şi -0.227 eA-3
Conversia compusului 10 în compusul 10e reprezintă un echilibru şi compoziţia amestecului depinde de compoziţia solventului. Formarea 10e are loc la tratarea compusului 10 cu etanol anhidru. Această transformare are loc probabil prin intermediari B şi/sau C aşa cum se arată în Schema 1. Compusul 10e este specia predominantă formată prin tratarea lui 10 cu etanol absolut şi îndepărtarea apei prin distilare sau prin reapătrunderea materialului cu etanol absolut fierbinte. Probele de 10 care au suferit o prelucrare mai puţin extinsă (în etanol) pentru îndepărtarea apei conţin amestecuri de 10e şi intermediari A, B sau C (Schema 1).
Schema 1. Interconversia compuşilor 10 şi 10e
Etanolatul izolat (compusul 10e) hidrolizează rapid în condiţii fiziologice sau în orice alte condiţii apoase în forma liberă de acid boronic liber, compusul 10, care poate exista într-un echilibru de formă deschisă A şi formă închisă B. Ar trebui înţeles în aceste descrise structuri, fragmentele NH2 există fiecare într-un echilibru de forme protonate (sare) şi neprotonate (bază liberă), iar descrierile de mai sus nu sunt destinate să reprezinte o formă fixă pentru oricare dintre aceste fragmente. Prezenţa altor acizi şi/sau baze într-o soluţie va afecta aceste echilibre, aşa cum va fi înţeles de către specialiştii în domeniu.
Conversia rapidă a compusului 10e în compusul 10 în apă a fost confirmată de similaritatea unui spectru de 10e în D2O la un spectru de 10 în D2O. Când o probă de compus 10e a fost dizolvată în D2O şi spectrele au fost înregistrate imediat (timp scurs <5 minute), spectrele observate sunt identice cu spectrele compusului 10 (acidul boronic liber) plus etanol (raport 1:1). Spectrul lui 10e în D2O a fost acelaşi la 5 minute şi la o oră după prepararea probei, indicând că transformarea a fost rapidă şi completă după câteva minute.
FIG. 2 demonstrează conversia lui 10e în 10 în D2O. Spectrele RMN (D2O) marcate cu A sunt compusul 10 (bază liberă) preparat din 11 aşa cum este descris în Exemplul 2. Spectrul RMN (D2O) etichetat B este o probă analitică a compusului 10e preparat aşa cum este descris mai sus. Spectrul RMN (D2O) etichetat C este proba din spectrul B care a fost liofilizată şi redizolvată în D2O. Spectrele din FIG. 2 demonstrează că 10e suferă hidroliză în apă şi spectrele 10e în D2O sunt identice cu 10 cu excepţia prezenţei etanolului care este eliberat la hidroliză.
După dizolvarea în apă/acetonitril 1:1 şi injectarea imediată într-un sistem HPLC, se observă doar un singur vârf. Masa acestui vârf este în concordanţă cu compusul 10. Nu se observă nicio masă pentru compusul intact 10e.
Compusul 10 este higroscopic, cu o absorbţie consistentă de apă pe măsură ce umiditatea creşte. Consumul de umiditate observat este de peste 70% la 90% umiditate relativă (HR). Izotermele de sorbţie şi desorbţie prezintă histerezis minim pentru compusul 10. Compusul 10e nu este deosebit de higroscopic în condiţii sub 60% HR. Izoterma de sorbţie sugerează că compusul 10e absoarbe apă până la 40% în greutate între 60 şi 90% HR. Izoterma indică, de asemenea, o histerezis semnificativă. Această histerezis este în concordanţă cu hidroliza rapidă a etanolatului în forma corespunzătoare de acid boronic care are apă asociată în stare solidă atunci când este izolată de soluţii care conţin apă.
Exemplul 3: Sinteza Alternativă a unui Inhibitor Exemplificator al Arginazei (3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidină-3-carboxilat.
acid trans-4-alil-3-azido-1-(terţ-butoxicarbonil)pirolidină-3-carboxilic(4, racemic)
O soluţie de cloroform (26,86 mL, 333 mmol) şi TMS-C1 (32,86 mL, 257,1 mmol) în THF anhidru (300 mL) a fost răcită la -78°C. După agitare timp de 10 min, LiHMDS (1M în THF, 249 mL, 249 mmol) a fost adăugat la o viteză astfel încât temperatura să rămână sub -60°C (aproximativ 30 min). După agitare suplimentară 30 min la -60 până la -70°C (amestecul de reacţie devine tulbure) soluţia a fost încălzită la -20°C (amestecul de reacţie devine limpede) şi tratată cu terţ-butil-3-alil-4-oxopirolidină-1-carboxilat (3,30g, 133,2mmol) în DMF (90 mL) şi acetat de tetra butilamoniu (3,69 g, 12,24 mmol) în DMF (90 mL) la o viteză astfel încât temperatura internă a reacţiei să rămână sub - 20°C (masa de reacţie devine opalescentă). După ce adăugarea a fost completă, amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei sub agitare până când a fost consumat materialul iniţial cetonic (prin TLC), apoi turnat în NH4CI apos saturat şi extras cu EtOAc (3 x 100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate succesiv cu NH4CI apos saturat şi NaCI apos saturat (2 x 80 mL), uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate.
În timp ce se afla sub azot, intermediarul protejat TMS brut a fost dizolvat în THF uscat (300 mL), răcit la 0°C şi tratat cu atenţie cu acid acetic (7,5 mL, 130,9 mmol) şi TBAF (1M în THF, 133,2 mL, 133,2 mmol ) în picături. După ce adăugarea a fost completă, masa de reacţie a fost agitată încă 10 min la 0°C apoi turnată în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi extrasă cu EtOAc (3 x 100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCI apos saturat, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate pentru a se obţine alcoolul intermediar brut.
Alcoolul brut a fost dizolvat în dioxan (200 mL), răcit la 0°C şi tratat cu o soluţie pre-răcită (0°C) de azidă de sodiu (14,04 g, 399,5 mmol) şi NaOH (15,98 g, 399,5 mmol) în apă (200 mL) prin picurare. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei sub agitare peste noapte, apoi stins cu NH4CI apos saturat şi a fost extras cu EtOAc (500 mL). Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc (2 x 300 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi NaCI apoasă saturată, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate pentru a obţine acid trans-4-alil-3-azido-1-(terţ-butoxicarbonil)pirolidin-3-carboxilic brut (4, brut 45g) care a fost utilizat fără purificare suplimentară.1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δΗ: 5,80 (1H, m), 5,06 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 9,9, 4,9 Hz), 3,59 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 11,0, 5,2 Hz), 2,24-2,04 (2H, m), 1,65 (1H, br s, OH) şi 1,45 (9H, s).
trans-3-benzil-1-(tert-butil)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat
O soluţie de acid trans-4-alil-3-azido-1-(tert-butoxicarbonil)pirolidină-3- carboxilic brut (4, 39,5 g, 133 mmol - cantitate calculată presupunând un randament de 100% din etapele anterioare) şi K2CO3 (92,04 g, 666 mmol) în acetonitril (317 mL) a fost răcită la 0°C şi tratată cu bromură de benzil (17,52 mL, 146,5 mmol). După agitare peste noapte la temperatura camerei, soluţia a fost concentrată, dizolvată în EtOAc (600 mL), spălată cu NaCI apoasă saturată, uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (10 până la 30% EtOAc în hexan) a dat trans-3-benzil-1-(tert-butil)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat sub formă de lichid galben (5, 40 g, 78 % randament).
Produsul a fost separat în enantiomerii săi utilizând o coloană Chiral Technologies Chiralpak ADH cu alcool izopropilic şi hexani (2:98) ca eluant. Analiza enantiomerilor separaţi utilizând o coloană analitică Chiralpak ADH (4,6 x 250 mm) cu acelaşi eluant şi un debit de 1,0 mL/min şi detectarea UV (210 nm) a dat enantiomerul dorit (3-benzil-1-(tert-butil)(3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-di- carboxilat, 5a) cu un timp de retenţie de 13,5 min şi enantiomerul nedorit (3-benzil-1-(tert-butil)(3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-di-carboxilat,5b) la 10,3 min, fiecare cu un exces enantiomeric de aproximativ 98%. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 7,37 (5H, s), 5.62 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.00 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 37.2, 12.0 Hz), 3.58 (1H , ddd, J = 37.2, 11.0, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 21.4, 12.0 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 28.3, 11.0, 5.4 Hz), 2.41 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1,80 (1H, m) şi 1.44 (9 H, s).
(3R,4S)-3-benzil-1-(tert-butil3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
-2-il)propil)pirolidină-1,3-dicarboxilat (6)
O soluţie agitată de 3-benzil-l (terţ-butil) (3R, 4S) -4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dicarboxilat (5a, 16,4 g, 42,4 mmol) în clorură de metilen anhidră (130 ml) ), sub atmosferă de azot, a fost tratată cu diclorură de bis (l, 5-ciclooctadienă) diiridiu (I) (0,75 g, 1,12 mmol) şi l, 2-bis (difenilfosfino) etan (0,884 g, 2,24 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 30 de minute la temperatura camerei şi apoi răcită la -25 ° C. S-a adăugat prin picurare 4,4,5, 5-tetrametil [l, 3,2] dioxaborolan (9,83 ml, 67,75 mmol) şi apoi s-a lăsat reacţia să se încălzească încet la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore.
S-a adăugat apă (60 ml) şi reacţia a fost agitată timp de 10 minute, apoi clorura de metilen a fost îndepărtată sub presiune redusă.
Faza apoasă rămasă a fost extrasă cu acetat de etil (3 x 100 ml).
Faza organică combinată a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată şi concentrată în vid.
Solidul rezidual a fost trecut printr-un strat scurt de silicagel, eluând cu 15% până la 30% acetat de etil în hexan, pentru a da (3 R, 4S) -3-benzil 1-tert-butil 3- azido-4- (3 - (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) propil) pirolidin-l, 3-dicarboxilat (6, 12,5 g, 57%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δΗ: 7,35 (5H, m), 5,23 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 39,3, 11,8 Hz), 3,60 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 24,3, 11,8 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 40, 10,6, 6,6 Hz), 2,33 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,39-1,26 (3H, m), 1,21 (12H, s), 1,07 (1H, m) şi 0,68 (2H, m).
sare de (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) propil) pirolidină-3-carboxilat, tnfluoroacetic acid (7).
O soluţie de (3R,4S)-3-benzil 1-tert-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)propil) pirolidină-1,3-dicarboxilat (6, 10,2 g, 19,8 mmol) a fost dizolvată în clorură de metilen anhidră (160 mL), răcită la 0°C şi tratată cu acid trifluoroacetic (40 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi lăsat să se încălzească, sub agitare la temperatura camerei timp de 4 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a da un ulei vâscos.Uleiul rezultat a fost azeotropat cu toluen uscat (3 x 100 mL) pentru a îndepărta acidul trifluoroacetic rezidual şi apoi uscat sub vid ridicat pentru a da (3R, 4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) propil) pirolidin-3-carboxilat, sare de acid trifluoroacetic (7) ca un ulei foarte vâscos (10,56 g), care se transformă încet într-o masă sticloasă pahar. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δH:9,7 (1H, br m (exch), NH), 7.55 (1H, br s (exch), NH), .,38 (5H, m), 5.31 (1H, d , J = 11.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.18 (1H, m), 2.54 (1H, m), 1.45-1.26 (3H, m), 1.22 (12H, s), 1.02 (1H, m) şi 0.63 (2H, t , J = 7.4 Hz).
(3R,4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terţ-butoxicarbonil)amino)propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (8).
O soluţie de sare TFA a (3R,4S)-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (7) (31,43 g, 59,48 mmol) în diclor metan anhidru (400 mL) a fost agitată la temperatura camerei sub o atmosferă de azot uscat. S-au adăugat trietilamină (33,1 mL, 237,9 mmoli), DMAP (200 mg, 1,64 mmoli) şi HOBt (200 mg, 1,49 mmoli) şi apoi amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C. S-a adăugat Boc-L-Alanină (16,88 g, 89,22 mmol) ca solid într-o singură porţie, iar apoi s-a adăugat EDCI (17,1 g, 89,22 mmol) în 3 porţiuni la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 1 oră şi apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi agitat peste noapte la această temperatură.
Amestecul de reacţie a fost turnat în 300 mL soluţie saturată de clorură de amoniu, separat şi apoi faza apoasă a fost extrasă (3 x 100 mL) cu diclormetan. Faza organică combinată a fost spălată cu apă (200 mL), saramură (2 x 200 mL), uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată în vid pentru a da un ulei galben pal.
Masa de reacţie a fost purificată pe silicagel, eluând cu un gradient de acetat de etil (20-50%) în hexan, obţinându-se compusul din titlu (8) sub forma unui ulei incolor (30,10g, 51,41 mmol, 86%) sub formă de amestec de rotameri: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (5H, s), 5.35 (1H, dd, J = 135, 8 Hz, NH), 5.25 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.12-3.30 (4H, m), 2.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.37-1.18 (18H, inclusiv (3H, d, J = 6.5 Hz) şi 1.22 (12H, s)), .07 (1H, m) şi 0,68 (2H, m). LCMS (ESI + ve): C29H44BN5O7 m/z calculat 585,33, găsit 586,5 (MH+), 530,5 (MH+ -iBu), 486,5 (MH+ -Boc).
(3R,4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))propil) pirolidină-3-carboxilat, sare TFA (9).
O soluţie de (3R,4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terţ-butoxicarbonil) amino) propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (8) (30,04 g, 51,31 mmol) în diclormetan anhidru (250 mL) a fost răcită la 0°C şi apoi s-a adăugat o soluţie de TFA (50 mL) în diclormetan (50 mL) timp de 10 minute.
Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi apoi a fost agitată la această temperatură timp de 3 ore, până când TLC a arătat consumul complet de materie primă. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo pentru a obţine un ulei galben pal. Acest ulei a fost dizolvat în toluen (100 mL) şi concentrat. Procedeul azeotrop a fost repetat de trei ori, pentru a da produsul, ca sare TFA, (30,85 g) sub forma unui ulei galben pal. 1H-RMN (400 MHz, D4-MeOH) 5: 7.39 (4H, m), 7.15 ( 1H, m), 5.29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4.25-3.20 (5H, m), 2.51 (1H, m), 1.50-1.25 (6H, inclusiv 1.47 (1,5H, d, J = 7,0 Hz) şi 1.31 (1,5 H, d , J = 6.9 Hz (rotameri de alanină))), 1.20 (12 H, s)), 1.07 (1 H, m) şi 0.65 (2 H, m). LCMS (ESI + ve): C24H36BN5O5 m/z calculat 485,3, găsit 486,2 (MH+).
acid (3-((3S,4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benxiloxi)carbonil) pirrolodină-3-il) propil)boronic, sare clorhidrat (11 HCI).
Sarea TFA a (3R,4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat(9 (30,76 g, 51,31 mmol), a fost dizolvată într-un amestec bifazic de metanol (200 mL) şi hexan (400 mL).S-a adăugat acid izobutilboronic (18,31 g, 179,6 mmol) şi apoi acid clorhidric 2N (50,85 mL, 101,7 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat puternic la temperatura camerei timp de 16 ore. Faza de metanol a fost separată şi spălată cu hexan (5 x 100 mL) şi apoi concentrată în vid pentru a da acidul boronic (11 HCl), sub formă de sare clorhidrat, ca o spumă de culoare alb murdar. 1H-RMN. (400 MHz, D2O) δ: 7.48-7.42 (5H, m), 5.31 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 13, 6.5 Hz), 3.9-3.10 (4H, m), 2.71-2.51 (1H, m), 1.40-1.25 (3H, m), 1.25 - 0.98 (4H, m inclusiv 1.20 (1.5H, d, J = 6.9 Hz) şi 1.07 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (rotameri alaninici))) şi 0.69 ( 2H, m). LCMS (ESI + ve): C18H26BN5O5 m/z calculat 403.2, găsit 404.2 (MH+).
acid (3-((3S,4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benxiloxi)carbonil) pirrolodină-3-il)propil)boronic (11).
Sarea clorhidrat a acidului (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4- ((benziloxi)carbonil)pirrolodin-3-il)propil)boronic (11 HCl), din etapa anterioară, a fost dizolvată în 30 ml apă şi apoi pH-ul soluţiei a fost ajustat la pH 9 prin adăugarea atentă de carbonat de potasiu solid. Soluţia rezultată a fost saturată cu adaos de clorură de sodiu solidă şi apoi a fost extrasă cu diclormetan (5 x 100 mL). Faza diclormetan combinată a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată în vid pentru a da produsul 11, ca bază liberă, sub forma unui solid alb spumos (19,4 g, 48,11 mmol, 94%). 1H-RMN (400 MHz, D4 -MeOH) δ: 7.44 -7.36 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 18Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.8Hz) 4.05 (1H, dd, J = 12.5 Hz), 3,80 ( 1H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.45-3.30 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.40-1.05 (7H, m, inclusiv 1.22 (1.5H, d, J = 6,8 Hz ) şi 1.07 (1.5H, d, J = 6.8 Hz (rotameri alanină))) şi 0.63 (2H, m).
LCMS (ESI + ve): C18H26BN5O5 m/z calculat 403,2, găsit 404,7 (MH +).
(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)- il) pirolidină-3-carboxilat (10).
Ester azil benzilic al acidului (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4- ((benziloxi)carbonil)pirolodină-3-il)propil)boronic 11 (9.70 g, 24.06 mmol) a fost suspendat într-un amestec de apă (300 mL) şi acetat de etil (30 mL) şi agitat energic.
S-a adăugat paladiu pe cărbune 10% (2,6 g, 0,1 echiv.) şi apoi amestecul agitat a fost evacuat sub vid uşor şi spălat cu hidrogen. Procedeul de evacuare/spălare a fost repetat de 3 ori pentru a îndepărta aerul şi a-l schimba cu hidrogen şi apoi reacţia a fost agitată puternic peste noapte la temperatura camerei sub un balon cu hidrogen, moment în care analiza LCMS a unei alicote filtrate a arătat reducerea completă a azidei grupări ester benzilic. Amestecul de reacţie a fost pus sub vid pentru a îndepărta hidrogenul şi apoi a fost spălat cu azot, filtrat printr-un strat de celită (cu 3 spălări de apă) şi apoi soluţia a fost concentrată la aproximativ 50 mL in vacuo.
Soluţia apoasă rezultată a fost filtrată printr-un filtru de 4 microni (pentru a elimina urma Pd) şi apoi concentrată în vid pentru a da compusul din titlu 10 sub forma unei pulberi albe (6,45 g, 93%). 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ : 4.12 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.60-3.22 (2H, m), 2.47-2.18 (1H, m), 1.58-1.31 (6H, m inclusiv 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz)), 1.24-1.19 (1H, m) şi 0.79 (2H, m). LCMS (ESI + ve): C11H20BN3O5 m/z calculat 287.2, găsit 267,7 (M-H-H2O).
Conversia lui 10 în etanolat 10e este aşa cum este descris în exemplul 1 de mai sus.
(3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminoacetil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidină-3-carboxilat (12) şi (6aS, 9aR)-8-(2-aminoacetil)-9a-amino-3-etoxioctahidro-[1,2]oxaborocino [6,7-c] pirol-1(3H)-onă 12e.
Compusul 12 a fost preparat aşa cum este descris pentru 10 în Exemplul 2, folosind glicină Boc ca partener de cuplare cu 7. Compusul 12 (1.0g, 3.7 mmol) a fost suspendat în etanol anhidru suficient (-40 mL) pentru a dizolva complet materialul la 80°C. Această soluţie a fost încălzită la 80°C timp de 2 ore sub o atmosferă de azot uscat. Condensatorul de reflux a fost schimbat într-un cap mic şi reacţia a fost distilată (la presiune atmosferică, cu un tub de uscare DRIERITE® ataşat pentru a exclude umezeala) până când soluţia fierbinte a început să devină opalescentă (aproximativ 20 mL de etanol au fost colectaţi în timpul distilării). S-a adăugat etanol anhidru (20 mL) şi apoi reacţia a fost încălzită la 80°C şi agitată la 80°C pentru încă 4 ore. Procesul de distilare a fost repetat până când soluţia a devenit opalescentă
(~ 20 mL distilat colectate). Acest lucru a fost repetat încă o dată şi suspensia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei. Solidul a fost filtrat şi uscat rapid prin aspiraţie, şi apoi uscat în continuare sub vid ridicat (38mTor) la temperatura camerei timp de 2 ore pentru a da produsul sub formă de pulbere albă (986 mg) sub formă de amestec 2:1 de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (2:1 populaţie de rotamer)) δ: 6.73- 7.31 (4H, exch), 3.84 (1H, m), 3.57-3.71 (3H, m), 3.48-3.21 (3H, m ), 3.05 (0.67 H, dd, I = 11.8, 9.7 Hz), 2.88 (0,33H, t, J = 11.5 Hz), 2.48-2.35 (1H, m), 1.67-1.83 (2H, m) , 1.52-1.41 (1H, m), 1.09-1.03 (3H, m), 0.97 (1H, m), 0.67 (1H, dd, J = 14.9, 5.6 Hz, BCHH) şi 0.42 (1H, m, BCHH). 11B-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 7.78 ppm. FTIR (difracţie pulbere) (cm-1): 2912 (w), 1720 (s), 1645 (s), 1463 (s), 1269 (s), 1102 (s), 1063 (m), 1037 (m) ), 660 (s) şi 573 (s).
Exemplul 4: Exemple de Alcooli Ciclici
Următorii compuşi au fost preparaţi ca în Exemplul 1 (adică, conversia lui 10 la 10e) prin încălzirea cu alcoolul anhidru corespunzător în condiţii care au îndepărtat apa, cum ar fi distilarea azeotropă:
Exemplul 5: Sinteza unor compuşi selectaţi ai dezvăluirii
6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-3-etoxioctahidro-[1,2] oxaboro-cino {6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1 = CH2OH, R2 = Et).
(6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-amino--hidroxipropanoil)-3-etoxioctahidro-[1,2] oxaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1 = CH2OH, R2 = Et) a fost preparat conform procedurii generale utilizând serinamida (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidină-3-carboxilat ca materie primă şi etanol ca solvent alcoolic şi a fost izolat sub formă de pulbere galben pal, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 populaţie de rotamer)) δ: 6.86-6.97 (2H, exch), 3.84 (2H, m), 3.60-3.68 (IH, m), 3.48-3.35 (4H, m), 3.22 (IH, m), 3.11 (0,6H, dd, J = 11.2, 10.4 Hz) şi 2.80 (0.4H, t, J = 11.6 Hz), 2.36 (0,6H, m) şi 2.31 (0,4H, m), 1.83-1.65 (2H, m), 1.48-1.36 (IH, m), 1.08-1.03 (3H, m, CH3CH20), 0.96 (IH, m), 0.64 (IH, dd, J = 14.0, 4.5 Hz, BCHH) şi 0.41 (IH, m, BCHH) . 11B-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 7.62 ppm.
FTIR (difracţie pulbere) (cm-1): 1627 (s), 1459 (m), 1365 (m), 1063 (s), 589 (m).
(6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-izopropoxioctahidro-[1,2] oxaborocino {6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1 = Me, R2 = i-Pr).
(6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-izopropoxioctahidro-[1,2] oxaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1=Me, R2=Et) a fost preparat conform procedurii generale utilizând alaninamida (3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidină-3-carboxilat ca materie primă şi 2-propanol ca solvent alcoolic şi a fost izolat sub formă de pulbere galben pal, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 populaţie rotamer)) δ: 6.64-6.87 (2H, exch), 3.73- 3.81 (IH, m), 3.56-3.66 (IH, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.16 (IH, d, J = 12,9 Hz), 3.10 (0,6H, dd, J = 10.8, 9.6 Hz) şi 2.78 (0,4H, t, J = 11,6Hz), 2.43 (0,6H, m) şi 2.31 (0,4H, m), 1.69 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH3CHO), 1.02 (3H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH3CHO), 0.95 (IH, m), 0.55 (IH, dd, J = 14.7, 5.6 Hz, BCHH) şi 0.38 (1H, m, BCHH). 11B-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8.24 ppm. FTIR (difracţie pulbere) (cm-1): 1723 (s), 1618 (s), 1459 (s), 1269 (s), 1129 (s), 1074 (m), 653 (m) şi 579 (m) ).
(6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-propoxioctahidro-[1,2] oxaborocino {6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1 = Me, R2 = n- Pr).
(6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-propoxioctahidro-[1,2] oxaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}onă (R1 = Me, R2 = n-Pr) a fost preparat în conformitate cu procedura generală utilizând alaninamidă (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2- aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidină-3-carboxilat ca materie primă şi 1-propanol ca solvent alcoolic şi a fost izolat sub formă de pulbere galben pal, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 populaţie rotamer)) δ: 6.85-6.92 (2H , exch), 3.81 (1H, dd, J = 11.5, 6.3 Hz), 3.67 (0,6H, dd, J = 9.6, 6.3 Hz) şi 3.61 (0,4H, dd, J = 11.3, 7.8 Hz), 3.51 (1H, m), 3.42-3.32 (2H, m) 3.20 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.12 (0,6H, dd, J = 11.7, 9.8 Hz) şi 2.79 (0,4H, t, J = 11.6 Hz), 2.40 (0.6H, m) şi 2.31 (0,4H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.48-1.36 (3H, m), 1.08 (3H, m, CH3CHN), 0.96 (1H , m), 0.85-0.80 (3H, m), 0.63 (1H, dd, J = 14.6, 5.4 Hz, BCHH) şi 0.41 (1H, m, BCHHL).
Exemplul 6: Studii de Biodisponibilitate Orală şi potenţa enzimatică
S-au preparat soluţii de dozare compuse la 2,5 şi 5 mg / ml în apă. Şoarecii femelă C57BL / 6 (16-20 g) de la Charles River Laboratories (Hollister, California) au fost adăpostiţi în cuşti timp de cel puţin 3 zile înainte de dozare. PicoLab 5053, dieta cu rozătoare iradiată a fost furnizată ad libitum pe tot parcursul studiului. Compuşii au fost administraţi o dată animalelor corespunzătoare prin gavaj oral, fie la 25, fie la 50 mg/kg (10 ml/kg). Probele de sânge au fost recoltate (3 animale pe punct de timp) la 30 de minute şi 1, 2, 4, 8 ore post-doză pentru studiile de 25 mg/kg şi la 1 oră pentru studiile de 50 mg/kg. Probele de sânge au fost menţinute pe gheaţă umedă şi apoi centrifugate timp de 10 minute într-o centrifugă refrigerată. Plasmă rezultată a fost separată, transferată în tuburi de polipropilenă marcate şi depozitată congelată într-un congelator setat pentru a menţine sub -70°C până la analiză.
Probele de plasmă au fost analizate printr-un sistem LC-MS. 50 μL. a unei probe de plasmă a fost amestecată cu 100 μL. de acetonitril / apă (80:20) cu 0,1% TFA conţinând 100 ng/mL dintr-un standard intern. Amestecul a fost vortexat şi centrifugat. 30 μL de supernatant a fost transferat pe o placă cu 96 de godeuri conţinând 90 μL de apă cu 0,1% acid formic. 20 μL din soluţia rezultată a fost injectat într-un SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS echipat cu o sursă de ionizare cu electrospray pentru cuantificare.
Parametrii PK orali au fost calculaţi prin analiza non-compartimentală a datelor de concentraţie-timp utilizând software-ul Phoenix WinNonLin 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA). Suprafaţa sub curba concentraţie-timp (ASC) a fost estimată utilizând o metodă trapezoidală liniară şi descendentă, calculată de la timpul de dozare până la ultima concentraţie măsurabilă.
Inhibarea arginazei-1 umane a fost determinată folosind testul descris în publicaţia Van Zandt şi colab., J Med. Chem. 2013, 56, 2586-2580, cu următoarele modificări: Arginaza I recombinantă umană a fost achiziţionată de la Enzo Life Sciences şi testată la o concentraţie finală de 80 ng/ml într-un volum total de reacţie de 25 μl. Tamponul de reacţie a fost soluţie salină tamponată cu fosfat suplimentată cu 0,01% Tx-100, 0,5 mM DTT, 0,1 mM CaCI2 şi 0,49 mM MgCI2. După ce s-au adăugat compuşi inhibitori diluaţi, reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea substratului de L-arginină la o concentraţie finală de 20 mM urmată de incubare la 37°C timp de 30 de minute. Masele de reacţie au fost stinse şi producţia de uree a fost măsurată prin adăugarea a 150 μl soluţie de dezvoltator de uree de la BioAssay Systems.
Valorile de inhibiţie IC50 AUC şi arginază-1 pentru exemple de compuşi sunt prezentate mai jos:
În comparaţie cu compuşii derivaţi de prolină, trifluorometil fenilalanină şi N-metilfenilalanină, expunerea orală pentru derivaţii de alanină, valină şi serină este mai favorabilă.
Exemplul 7: Studii farmacocinetice
Farmacocinetica compuşilor din dezvăluire a fost studiată după administrarea unei doze unice (50 mg/kg) la un singur punct de timp (1 oră) la şoareci. Concentraţiile plasmatice au fost determinate aşa cum este descris în Exemplul 4.
Rezultatele pentru exemplele de compuşi sunt prezentate mai jos. Arginaza-1 IC50 este furnizată pentru compuşii selectaţi. Pentru aceste cazuri, izomerul activ a fost preparat şi utilizat pentru a determina IC50.
Exemplul 8: Activitate antitumorală cu agent unic a compusului 10
Studiul de Eficacitate al Carcinomului Pulmonar Lewis
Femela de şoarece C57.B1/6 (n = 40) au fost implantaţi subcutanat cu 1 x 106 celule de Carcinom Pulmonar Lewis suspendate in PBS. În ziua următoare implantării, şoarecii au fost randomizaţi în 4 grupuri de n = 10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente administrate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); 2) Compusul 10 la 50 mg/kg formulat în apă; 3) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă; sau 4) Compusul 10 la 200 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume tumorale calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular.
*** Valoarea P <0,001, **** Valoarea P <0,0001 (test T faţă-verso). Rezultatele sunt prezentate în FIG. 3.
Studiul de eficienţă Madison 109
Şoarecii femele balb/c (n=20) au fost implantate subcutanat cu 5x104 celule de carcinom pulmonar murison Madison 109 suspendate în PBS. În ziua următoare implantării, şoarecii au fost randomizaţi în 2 grupe de n=10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente administrate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); sau 2) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume tumorale calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular.
* Valoare P <0,05 (test T faţă-verso). Rezultatele sunt prezentate în FIG. 4.
Studiu de eficacitate B16
Şoarecii femele C57. B1/6 (n=20) au fost implantaţi subcutanat cu 2 x 106 B16F10 celule de melanom murin suspendate în PBS. În ziua următoare implantării, şoarecii au fost randomizaţi în 2 grupe de n=10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente administrate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); sau 2) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume tumorale calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular. *** Valoare P <0,001 (test T faţă-verso). Rezultatele sunt prezentate în FIG. 5.
Exemplul 9: Studii de terapie combinată 4T1
Şoareci femele balb/c (n=40) au fost implantate în tamponul de grăsime mamară cu 1 x 105 4T1 celule de carcinom mamar murin suspendate în PBS. În ziua următoare implantării, şoarecii au fost randomizaţi în 4 grupuri de n=10 şoareci fiecare pentru a primi următoarele tratamente: 1) Vehicul (apă) dozat oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului; 2) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă dozată oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului; 3) Combinaţia de anti-PD-1 (clona RMPI-14) dozată IP la 5 mg/kg în zilele 3, 6 şi 9 post-implant plus anti-CTLA-4 (clona 9H10) dozată IP la 5 mg/kg în zilele 2, 5 şi 8 post-doză; sau 4) combinaţia triplă a compusului 10 plus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 la regimurile lor respective. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume tumorale calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular. *** Valoare P <0,001 (test T faţă-verso). În ziua 25, şoarecii au fost sacrificaţi şi plămânii perfuzaţi cu India Ink (25% în PBS) apoi recoltaţi şi fixaţi în 100% etanol: 10% amestec tampon neutru formalină: acid acetic la un raport 10: 1: 0,5. Numărul de metastaze pulmonare a fost numărat manual într-un mod orbit. Rezultatele sunt prezentate în FIG. 6.
Exemplul 10: Studiu de Analiză Termogravimetrică (TGA) asupra Compusului 10e
În studiul TGA, o cantitate ponderată de compus 10e a fost tratată cu cantităţi crescânde de vapori de apă (umiditate crescută) şi a fost evaluat impactul umidităţii asupra greutăţii probei. FIG. 7 prezintă izoterma de adsorbţie (linia de sus) şi izoterma de desorbţie (linia de jos) pentru compusul 10e. Aşa cum se arată în FIG. 7, un grafic TGA al compusului 10e arată că compusul rezistă la absorbţia apei până la aproximativ 60% umiditate relativă. Absorbţia redusă de umiditate a compusului 10e facilitează în mod semnificativ fabricarea compusului şi prepararea compoziţiilor farmaceutice care cuprind compusul.

Claims (12)

1. Un compus care (a) are o structură cu formula (I*):
sau (b) este o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care: R1 este metil; şi R4 este H sau (C1-C6)alchil. 2. Compusul conform revendicării 1, în care structura cu cu formula (I*) este:
3. Compusul conform revendicării 1 sau revendicarea 2, în care R4 este H.
4. Compusul conform revendicării 1 sau revendicarea 2, în care R4 este (C1 - C6)alchil.
5. Compusul conform revendicării 4, în care R4 este metil, etil, propil sau izopropil.
6. Compusul conform revendicării 1, în care structura cu cu formula (I*) este:
7. Compusul conform revendicării 1, în care structura cu cu formula (I*) este:
8. O compozitie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricareia din revendicările 1-7 şi un purtător acceptabil farmaceutic.
9. Un compus conform oricareia din revendicările 1-7 pentru utilizare intr-o metodă de tratarea cancerului, metoda cuprinzand administrarea la un subiect care nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic din compozitia farmaceutică conform oricareia din revendicările 1-7.
10. Compusul pentru utilizare conform revendicării 9, în care metoda de tratare a cancerului cuprinde administrarea la un subiect care nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic din compozitia farmaceutică conform revendicării 8.
11. Compusul pentru utilizare conform revendicării 9 sau revendicării 10, în care cancerul este selectat dintre leucemia mieloidă acută (LMA), cancer al vezicii urinare, cancerul de sân, cancerul colorectal, leucemia mielogenă cronică (LMC), cancerul esofagian, cancerul gastric, cancerul pulmonar, melanomul, carcinomul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer renal, cancer al pielii, cancer al cailor biliare, mielom multiplu, carcinom adrenocortical, cancer al capului şi al gâtului şi cancer endometrial. 12. Compusul pentru utilizare conform revendicării 11, în care cancerul este selectat dintre cancerul vezicii urinare, cancerul colorectal, cancerul gastric, cancerul pulmonar, melanomul, mesoteliom, carcinomul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), cancer ovarian, cancer renal, cancer al căilor biliare, mielom multiplu, carcinom adrenocortical, cancer al capului şi al gâtului şi cancer endometrial.
12. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care cancerul este cancer pulmonar. 14. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care cancerul este cancer al capului şi al gâtului. 15. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care cancerul este cancer colorectal. 16. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care cancerul este cancer al căilor biliare. 17. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care cancerul este cancer ovarian. 18. Compusul pentru utilizare conform oricareia din revendicările 9-17, în care metoda de tratare a cancerului cuprinde suplimentar administrarea în comun a unuia sau mai multor agenti adiţionali chimioterapeutici. 19. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ: (a) aminoglutetimidă, amsacrină, anastrozol, asparaginază, AZD5363, vaccin Bacillus Calmette-Guerin (bcg), bicalutamidă, bleomicină, bortezomib, buserelină, busulfan, campotecină, capecitabină, carboplatină, carfilzomib, carmustină, clorambucil, clorochină, cisplatină, cladribină, clodronat, cobimetinib, colchicină, ciclofosfamidă, ciproteron, citarabină, dacarbazină, dactinomicină, daunorubicină, demetoxiviridină, dexametazonă, dicloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicină, epirubicină, erlotinib, estradiol, estramustină, etoposid, everolimus, exemestan, filgrastim, fludarabină, fluorouracil, fluoximesteronă, flutamidă, gemcitabină, genisteină, goserelin, hidroxiuree, idarubicină, ifosfamidă, imatinib, interferon, irinotecan, lenalidomidă, letrozol, leucovorin, leuprolid, levamisol, lomustin, lonidamina, mecloretamină, medroxiprogesteron, megastrol, melfalan, mercaptopurină, mesna, metformină, metotrexat, miltefosină, mitomicină, mitotan, mitoxantronă, MK2206, nilutamidă, nocodazol, octreotidă, olaparib, oxaliplatină, paclitaxel, pamidronat, pazopanib, pentostatină, penfosină, plicamicină, pomalidomidă, porfimer, procarbazin, raltitrexed, rituximab, rucaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocină, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoxifen, temozolomidă, temsirolimus, tenipozid, testosteron, talidomidă, tioguanină, tiotepa, titanocen diclorură, topotecan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastină, vincristină, vindesină, vinorelbină sau (b) abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, indoximod, inotuzumab ozogamicin, intelumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab, sau (c) abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, intelumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab, ocaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab, sau (d) ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab sau epacadostat, sau (e) epacadostat. 20. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ cisplatina. 21. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ gemcitabina. 22. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ epacadostat. 23. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ pembrolizumab. 24. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ paclitaxel. 25. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenti adiţionali chimioterapeutici includ nivolumab. 26. Compusul pentru utilizare conform oricăreia din revendicările 9-25, în care metoda de tratare a cancerului cuprinde suplimentar una sau mai multe metode non-chimice de tratare a cancerului, şi preferabil în care una sau mai multe metode non-chimice de tratare a cancerului sunt selectate dintre radioterapie, chirurgie, termoablaţie, terapie cu ultrasunete concentrate, crioterapie sau o combinaţie a celor de mai sus.
MDE20191232T 2016-12-22 2017-12-22 Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei MD3559009T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438092P 2016-12-22 2016-12-22
US201662439614P 2016-12-28 2016-12-28
PCT/US2017/068307 WO2018119440A1 (en) 2016-12-22 2017-12-22 Compositions and methods for inhibiting arginase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3559009T2 true MD3559009T2 (ro) 2021-07-31

Family

ID=60972528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20191232T MD3559009T2 (ro) 2016-12-22 2017-12-22 Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei

Country Status (33)

Country Link
US (4) US10287303B2 (ro)
EP (2) EP3559009B1 (ro)
JP (2) JP7018949B2 (ro)
KR (1) KR102579849B1 (ro)
CN (2) CN110382508B (ro)
AU (2) AU2017382405B2 (ro)
BR (1) BR112019012589B1 (ro)
CA (1) CA3046987A1 (ro)
CL (1) CL2019001711A1 (ro)
CO (1) CO2019007839A2 (ro)
CR (1) CR20190339A (ro)
CY (1) CY1124483T1 (ro)
DK (2) DK3559009T3 (ro)
EC (1) ECSP19045511A (ro)
ES (2) ES2970715T3 (ro)
HR (1) HRP20210848T1 (ro)
HU (1) HUE054272T2 (ro)
IL (2) IL292677A (ro)
LT (1) LT3559009T (ro)
MD (1) MD3559009T2 (ro)
MX (2) MX378460B (ro)
MY (1) MY197478A (ro)
NZ (1) NZ754364A (ro)
PE (1) PE20191541A1 (ro)
PH (1) PH12019501396A1 (ro)
PL (1) PL3559009T3 (ro)
PT (1) PT3559009T (ro)
RS (1) RS61996B1 (ro)
SG (2) SG10201911243WA (ro)
SI (1) SI3559009T1 (ro)
SM (1) SMT202100573T1 (ro)
TW (1) TWI818902B (ro)
WO (1) WO2018119440A1 (ro)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2632927T3 (en) 2010-10-26 2016-04-11 Mars Inc Boronates AS ARGINSASEINHIBITORER
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE060680T2 (hu) 2015-11-19 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2970715T3 (es) 2016-12-22 2024-05-30 Prec Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) * 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
MA47123A (fr) 2016-12-22 2021-03-17 Incyte Corp Dérivés de benzooxazole en tant qu'mmunomodulateurs
CN108322295B (zh) 2017-01-17 2021-12-24 维沃移动通信有限公司 一种边带信息的发送方法、接收方法、发送端和接收端
CR20200418A (es) 2018-02-17 2020-10-27 Astrazeneca Ab Inhibidores de orginasa y sus mètodos de uso antecedentes
PL3774843T3 (pl) 2018-03-29 2022-11-14 Molecure Sa Dipeptydowe pochodne piperydyny
PL4212529T3 (pl) 2018-03-30 2025-07-07 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
RS65608B1 (sr) * 2018-08-22 2024-07-31 Astrazeneca Ab Inhibitori arginaze i postupci za njihovo korišćenje
US12240867B2 (en) 2018-12-18 2025-03-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
PT3921033T (pt) 2019-02-08 2023-10-11 Astrazeneca Ab Inibidores de arginase e métodos de utilização dos mesmos
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL291471B2 (en) 2019-09-30 2025-04-01 Incyte Corp Pyrimido[3,2–D]pyrimidine compounds as immunomodulators
CN110759843A (zh) * 2019-09-30 2020-02-07 东北师范大学 一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用
CN110734456A (zh) * 2019-11-06 2020-01-31 南京谷睿生物科技有限公司 一种化合物及其制备方法和医药上的应用
CR20220237A (es) 2019-11-11 2022-08-05 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022016195A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Incyte Corporation Processes for the preparation of arginase inhibitors and their synthetic intermediates
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR124001A1 (es) 2020-11-06 2023-02-01 Incyte Corp Proceso para fabricar un inhibidor pd-1 / pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112387262B (zh) * 2020-11-10 2021-12-07 泰州学院 一种基于光催化交联蛋白的手性固定相的制备方法、手性固定相及应用
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202228720A (zh) 2020-12-22 2022-08-01 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 精胺酸酶抑制劑及其使用方法
WO2022182839A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
WO2023133505A2 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of kynurenine synthesis and/or signaling to treat leukemia and myelodysplasia
JP2025509672A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
CN121079299A (zh) 2023-03-13 2025-12-05 因赛特公司 作为激酶抑制剂的双环脲

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
CN100408100C (zh) 1997-07-29 2008-08-06 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
WO1999019295A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP2002501892A (ja) 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用
US20040063666A1 (en) 1998-10-09 2004-04-01 David Christianson Compositions for inhibiting arginase activity
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
EP1294770B1 (en) 2000-05-10 2011-12-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Human igm antibodies with the capability of inducing remyelination, and diagnostic and therapeutic uses thereof particularly in the central nervous system
WO2002004465A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Fal Diagnostics Methods and kits for the detection of arginine compounds
CA2431080A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Catherine Adele O'brien Enhancement of anticancer immunity through inhibition of arginase
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US8512717B2 (en) 2003-08-07 2013-08-20 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20090298912A1 (en) 2005-07-01 2009-12-03 The Johns Hopkins University Arginase II: A Target treatment of aging heart and heart failure
WO2007095050A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080119491A1 (en) 2006-09-19 2008-05-22 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036652A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2669300A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Rijksuniversiteit Groningen Use of arginase inhibitors in the treatment of asthma and allergic rhinitis
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
US20100189544A1 (en) 2007-07-12 2010-07-29 Sanyo Denki Co., Ltd. Counter-rotating axial-flow fan
KR20150115959A (ko) 2007-10-12 2015-10-14 레솔빅스 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 안과 질환의 치료를 위한 옥실리핀 화합물
CA2932121A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
EP2291187B1 (en) 2008-04-24 2018-08-15 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
MX2010012064A (es) 2008-05-05 2010-12-06 Schering Corp Uso secuencial de agentes quimioterapeuticos citotoxicos para el tratamiento de cancer.
SG192485A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2012515799A (ja) 2009-01-26 2012-07-12 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア アルギナーゼ阻害剤および使用方法
AU2010339508B2 (en) 2009-12-31 2016-02-04 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2793657A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Colorado State University Research Foundation Myeloid derived suppressor cell inhibiting agents
MX348422B (es) 2010-04-22 2017-06-12 Mars Inc Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapeuticas.
JP5266430B2 (ja) 2010-04-24 2013-08-21 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
EP2603514B1 (en) * 2010-08-10 2018-07-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP2609098B1 (en) 2010-08-27 2016-07-13 Merck Patent GmbH Triazolopyrazine derivatives
DK2632927T3 (en) * 2010-10-26 2016-04-11 Mars Inc Boronates AS ARGINSASEINHIBITORER
AU2011320565A1 (en) 2010-10-28 2013-05-23 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2703498T3 (es) 2010-11-13 2019-03-11 Innocrin Pharmaceuticals Inc 1-(6,7-Bis(difluorometoxi)naftalen-2-il)-2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ol como inhibidor de CYP17 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos como el cáncer de próstata
BR112013014484A2 (pt) 2010-12-13 2016-07-19 Viamet Pharmaceuticals Inc compostos inibidores de metaloenzimas
US8894970B2 (en) 2010-12-31 2014-11-25 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
NO2694640T3 (ro) 2011-04-15 2018-03-17
CA2839769A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2839691A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2012273007A1 (en) 2011-06-23 2014-01-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2846117A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2852685C (en) 2011-10-19 2019-02-26 Mars, Incorporated Inhibitors of arginase and their therapeutic application
WO2013059587A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
EP2788343B1 (en) 2011-12-11 2018-02-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2013209516A1 (en) 2012-01-20 2014-08-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
SG11201404234YA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2013124026A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CA2870526C (en) 2012-04-18 2020-05-05 Mars, Incorporated Ring constrained analogs as arginase inhibitors
US9725462B2 (en) 2012-08-07 2017-08-08 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2014043376A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201590822A1 (ru) 2012-11-02 2016-01-29 Фармасайкликс, Инк. Адъювантная терапия ингибитором киназы семейства tec
EP2948450A4 (en) 2013-01-28 2016-11-09 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMINHIBITORVERBINDUNGEN
CN105026398B (zh) 2013-03-05 2018-05-18 默克专利股份公司 用于治疗疾病诸如癌症的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
JP6603649B2 (ja) 2013-03-14 2019-11-06 キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド キヌレニン経路の阻害剤
WO2014141110A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
WO2014159248A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
US9675571B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)
CN105324362B (zh) 2013-03-15 2017-05-24 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
WO2014180524A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
EA029126B1 (ru) 2013-07-01 2018-02-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
CN105517999B (zh) 2013-07-11 2019-06-28 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
WO2015017402A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the treatment of biofilm infections
CA2921199A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
JP6508785B2 (ja) 2013-10-25 2019-05-08 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤および免疫療法を使用する処置
SG11201603433UA (en) 2013-11-08 2016-05-30 Incyte Corp Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
CA2938566A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
WO2015160664A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
JP2017513848A (ja) 2014-04-15 2017-06-01 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としての金属酵素阻害剤化合物
CA2951259A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
TW201619133A (zh) 2014-08-21 2016-06-01 裘拉德製藥私人有限公司 新穎亞氨腈（ｉｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）衍生物
RU2017111200A (ru) 2014-09-05 2018-10-05 Мерк Патент Гмбх Циклогексилэтилзамещенные диаза- и триаза-трициклические соединения в качестве антагонистов индоламин-2,3-диоксигеназы для лечения рака
CN105879030A (zh) 2014-09-30 2016-08-24 复旦大学 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法
GB201417369D0 (en) 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2016057986A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tandem epitope constructs for presentation of cd4 and cd8 epitopes and uses thereof
GB201418300D0 (en) 2014-10-15 2014-11-26 Redx Pharma Ltd Compounds
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
WO2016073738A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2016153078A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Opiyo Sammy Oyoo Use of suramin and arginase inhibitors in malignant neoplasia
WO2016161279A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
WO2016181348A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Pfizer Inc. Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-body
WO2016196890A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Vtv Therapeutics Llc Inhibitors of hexokinase and methods of use thereof
US10143699B2 (en) 2015-06-23 2018-12-04 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
US10065974B2 (en) 2015-10-30 2018-09-04 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
PL417066A1 (pl) 2016-05-04 2017-11-06 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
ES2970715T3 (es) 2016-12-22 2024-05-30 Prec Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
AU2018265873A1 (en) 2017-05-12 2019-11-28 Calithera Biosciences, Inc. Method of preparing (3R,4S)-3-acetamido-4-allyl-N-(tert-butyl)pyrrolidine-3-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
US12054501B2 (en) 2024-08-06
US20190330244A1 (en) 2019-10-31
KR20190119579A (ko) 2019-10-22
MX2020013649A (es) 2021-02-26
JP2022066199A (ja) 2022-04-28
DK3842442T3 (da) 2024-02-05
BR112019012589A2 (pt) 2019-11-19
HRP20210848T1 (hr) 2021-07-09
TW201828948A (zh) 2018-08-16
SG10201911240PA (en) 2020-02-27
CO2019007839A2 (es) 2019-10-21
CN110382508A (zh) 2019-10-25
EP3559009A1 (en) 2019-10-30
DK3559009T3 (da) 2021-05-03
IL292677A (en) 2022-07-01
BR112019012589B1 (pt) 2022-11-29
SI3559009T1 (sl) 2021-08-31
PH12019501396A1 (en) 2019-12-02
CR20190339A (es) 2020-01-10
MX378460B (es) 2025-03-10
PL3559009T3 (pl) 2021-10-25
LT3559009T (lt) 2021-06-25
US20210261573A1 (en) 2021-08-26
CL2019001711A1 (es) 2020-01-17
MY197478A (en) 2023-06-19
AU2017382405A1 (en) 2019-06-27
CN114989205A (zh) 2022-09-02
ECSP19045511A (es) 2019-10-31
US20200339607A1 (en) 2020-10-29
US10597411B2 (en) 2020-03-24
IL267532B (en) 2022-06-01
US10287303B2 (en) 2019-05-14
RS61996B1 (sr) 2021-07-30
AU2022201072A1 (en) 2022-03-10
US20180222926A1 (en) 2018-08-09
AU2017382405B2 (en) 2021-12-16
CA3046987A1 (en) 2018-06-28
JP2020514271A (ja) 2020-05-21
KR102579849B1 (ko) 2023-09-18
EP3842442A1 (en) 2021-06-30
SG10201911243WA (en) 2020-02-27
HUE054272T2 (hu) 2021-09-28
ES2881395T3 (es) 2021-11-29
NZ754364A (en) 2023-04-28
IL267532A (en) 2019-08-29
MX2019007471A (es) 2019-11-05
PT3559009T (pt) 2021-05-04
WO2018119440A1 (en) 2018-06-28
PE20191541A1 (es) 2019-10-23
CN110382508B (zh) 2022-08-02
JP7018949B2 (ja) 2022-02-14
US11021495B2 (en) 2021-06-01
CY1124483T1 (el) 2022-07-22
TWI818902B (zh) 2023-10-21
ES2970715T3 (es) 2024-05-30
EP3559009B1 (en) 2021-04-07
EP3842442B1 (en) 2023-11-01
SMT202100573T1 (it) 2021-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3559009T2 (ro) Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei
AU2020286278B2 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
HK40056484B (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
HK40056484A (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
HK40011974B (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
HK40011974A (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
EA038517B1 (ru) Композиции и способы ингибирования активности аргиназы
HK1252560B (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity