[go: up one dir, main page]

MD3319612T2 - Oxisteroli și metode de utilizare a acestora - Google Patents

Oxisteroli și metode de utilizare a acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3319612T2
MD3319612T2 MDE20180513T MDE20180513T MD3319612T2 MD 3319612 T2 MD3319612 T2 MD 3319612T2 MD E20180513 T MDE20180513 T MD E20180513T MD E20180513 T MDE20180513 T MD E20180513T MD 3319612 T2 MD3319612 T2 MD 3319612T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
formula
disorder
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
MDE20180513T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco G Salituro
Albert Jean Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of MD3319612T2 publication Critical patent/MD3319612T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compuşii sunt furnizaţi în conformitate cu Formula (I) şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora şi compoziţiile farmaceutice ale acestora; în care R1, R2 şi R3 sunt definite aici. Compuşii prezentei invenţii sunt consideraţi utili pentru prevenirea şi tratamentul unei varietăţi de afecţiuni.

Description

Aplicaţii conexe
Această cerere revendică prioritate cererii de brevet provizorii U.S. numărul 62/189.068 înregistrată în 6 iulie 2015, şi 62/332.931 înregistrată în 6 mai 2016.
Contextul invenţiei
Receptorii NMDA sunt complexe heteromerice formate din subunităţi NR1, NR2 şi/sau NR3, şi posedă situsuri de recunoaştere distincte pentru liganzi exogeni şi endogeni. Aceste situsuri de recunoaştere includ situsuri de legare pentru glicină, şi agonişti şi modulatori de glutamat. Receptorii NMDA sunt exprimaţi în ţesuturile periferice şi CNS, unde sunt implicaţi în transmiterea sinaptică excitativă. Activarea acestor receptori contribuie la plasticitatea sinaptică în anumite circumstanţe şi la excitotoxicitate în altele. Aceşti receptori sunt canale ionice dependente de ligand care admit Ca2+ după legarea glutamatului şi glicinei, şi sunt fundamentale pentru neurotransmisia de excitare şi funcţia normală a CNS. Modulatorii pozitivi pot fi utili ca agenţi terapeutici cu potenţiale utilizări clinice ca amplificatori cognitivi, şi în tratamentul tulburărilor psihiatrice în care transmisia glutamatergică este redusă sau insuficientă (vezi, de ex., Horak şi colab., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). În contrast, modulatorii negativi pot fi utili ca agenţi terapeutici cu utilizări clinice posibile în tratamentul tulburărilor psihiatrice în care transmiterea glutamatergică este crescută patologic (de ex., depresie rezistentă la tratament).
Oxisterolii sunt derivaţi din colesterol, şi a fost demonstrat că modulează puternic şi selectiv funcţia receptorului NMDA. Sunt necesari oxiteroli noi şi îmbunătăţiţi care să moduleze receptorul NMDA, pentru prevenirea şi tratamentul afecţiunilor asociate cu expresia şi funcţia NMDA. Compuşii, compoziţiile şi metodele descrise aici sunt îndreptate spre acest scop.
WO-A-2014/160480, WO-A-2014/160441, WO-A-2013/036835 şi J. Neurosci. Vol 33 (44) pp 17290-17300 (2013) dezvăluie toate steroli care poartă grupări hidroxi în poziţiile 3.beta. şi 24, precum şi o substituţie alifatică în poziţia 3.alfa., şi care au activitate ca modulatori ai receptorilor NMDA.
Rezumatul invenţiei
Aici sunt furnizaţi oxisteroli substituiţi utili pentru prevenirea şi/sau tratarea unei game largi de tulburări, incluzând, dar fără limitare la, tulburări mediate de NMDA. Se aşteaptă ca aceşti compuşi să prezinte in vivo îmbunătăţiri ale potenţei, proprietăţilor farmacocinetice (PK), biodisponibilităţii orale, formulabilităţii, stabilităţii şi/sau siguranţei, în comparaţie cu alţi oxisteroli. În plus, sunt furnizate compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii din prezenta invenţie, şi compuşii din invenţie sunt furnizaţi pentru utilizare în metodele de tratament.
Într-un aspect, sunt prezentaţi compuşi conform Formulei (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care: R1 este C1-6 alchil substituit sau nesubstituit, R2 este carbociclil sau heterociclil; R3 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent.
În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil substituit. În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele variante de realizare, R1 este -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil sau etil.
În unele variante de realizare, R2 este carbociclil. În unele variante de realizare, R2 este ciclopropil. În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil şi R2 este carbociclil sau heterociclil. În unele variante de realizare, R1 este metil sau etil, şi R2 este carbociclil sau heterociclil.
În unele variante de realizare, ----- reprezintă o legătură simplă.
De asemenea, aici sunt descrişi compuşi conform Formulei (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care: R1 este hidrogen sau C1-6 alchil; R2 este C1-6 alchil, carbociclil sau heterociclil; R5 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care, atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent.
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), R1 este hidrogen.
În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R1 este metil (de ex., -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3), etil sau izopropil. În unele cazuri, R1 este metil (de ex., -CH3) sau etil (de ex., -CH2CH3).
În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil sau carbociclil. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R2 este C1-4 alchil. În unele cazuri, R2 este C1-4 alchil substituit. În unele cazuri, R2 este C1-4 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R2 este C1-3 alchil. În unele cazuri, R2 este C1-3 alchil substituit. În unele cazuri, R2 este C1-3 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R2 este metil, etil (de ex., -CH2CH3, -CH2CF3, CH(CH3)(CF3)), izopropil, terţbutil sau ciclopropil. În unele cazuri, R2 este haloalchil. În unele cazuri, R2 este -CH2CF3 sau -CH(CH3)(CF3).
În unele cazuri, R1 şi R2 sunt C1-6 alchil. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil şi R2 este C1-6 alchil, carbociclil sau heterociclil. În unele cazuri, R1 este metil sau etil, şi R2 este C1-6 alchil nesubstituit sau substituit (de ex., haloalchil). În unele cazuri, R1 este metil sau etil, şi R2 este carbociclil sau heterociclil.
În anumite cazuri, ----- reprezintă o legătură simplă.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-A) sau cu Formula (I-B):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-B-i) sau cu Formula (I-B-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-C):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C) este un compus cu Formula (I-C-i) sau (I-C-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C-i) este un compus cu Formula (I-C-i-a) sau (I-C-i-b):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C-ii) este un compus cu Formula (I-C-ii-a) sau (I-C-ii-b):
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), R2 este C1-6 alchil. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, R2 este C1-6 haloalchil.
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-A) sau cu Formula (II-B):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-C) sau cu Formula (II-D):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-E):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E) este un compus cu Formula (II-E-i) sau cu Formula (II-E-ii):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E-i) este un compus cu Formula (II-E-i-a) sau cu Formula (II-E-i-b):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E-ii) este un compus cu Formula (II-E-ii-a) sau cu Formula (II-E-ii-b):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (VII):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-A) sau cu Formula (VII-B):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-C) sau cu Formula (VII-D):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-E):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E) este un compus cu Formula (VII-E-i) sau cu Formula (VII-E-ii):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E-i) este un compus cu Formula (VII-E-i-a) sau cu Formula (VII-E-i-b):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E-ii) este un compus cu Formula (VII-E-ii-a) sau cu Formula (VII-E-ii-b):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (III):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (III) este un compus cu Formula (III-A) sau cu Formula (III-B):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (IV):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (IV) este un compus cu Formula (IV-A) sau cu Formula (IV-B):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, R2 este carbociclil sau heterociclil. În unele variante de realizare, R2 este carbociclil (de ex., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil).
În unele variante de realizare, R2 este heterociclil. În unele variante de realizare, R2 este un heterociclu care conţine oxigen (de ex., tetrahidropiran).
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care X este -CH2-, -O-, -S- sau -NRA-, şi m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2, 3, 4 sau 5; în care RA este hidrogen, alchil, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2, sau -SO2N(RC)2; şi fiecare RC este, în mod independent, hidrogen, alchil, aril sau heteroaril. În unele variante de realizare, X este -CH2-, -O-, -S-, sau -NH-.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-A-i) sau cu Formula (V-A-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-B):
În unele variante de realizare, X este -CH2-.
În unele variante de realizare, X este -O-.
În unele variante de realizare, m este 0, 1, 2 sau 3.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-B-i):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-C):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (VI):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (VI-A) sau cu Formula (VI-B):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, R1 este metil, -CF3, -CH2OCH3, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil. În unele variante de realizare, R1 este etil.
În unele cazuri conform compuşilor descrişi cu Formula (I), în care compusul are Formula (VI-A) sau (VI-B), R1 este C1-6 alchil. În unele variante de realizare, R1 este metil (de ex., -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3), etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil (de ex., -CH3). În unele variante de realizare, R1 este etil (de ex., -CH2CH3).
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un aspect, aici este prezentată o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus descris aici (de ex., un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia) şi un purtător acceptabil farmaceutic.
Într-un aspect, aici sunt furnizaţi compuşii din invenţie pentru utilizare într-o metodă de inducere a sedării sau anesteziei, care cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente de compus din invenţie (de ex., un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia), sau de o compoziţie farmaceutică a acestuia.
Într-un aspect, aici sunt furnizaţi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări descrise aici, care cuprinde administrarea la un subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de un compus din invenţie (de ex., un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia), sau de o compoziţie farmaceutică a acestuia.
În unele variante de realizare, tulburarea este o tulburare gastro-intestinală (GI) de ex., constipaţie, sindrom de colon iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează tulburări anale GI. (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer, colită.
În unele variante de realizare, tulburarea este boala inflamatorie intestinală.
În unele variante de realizare, tulburarea este cancer, diabet sau o tulburare de sinteză a sterolului.
Într-un aspect, aici sunt furnizaţi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei afecţiuni legate de CNS, care cuprinde administrarea la un subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de un compus din invenţie (de ex., un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia) sau de o compoziţia farmaceutică a acestuia. În unele variante de realizare, afecţiunea legată de CNS este o tulburare de ajustare, tulburare de anxietate (incluzând tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres posttraumatic şi fobie socială), tulburare cognitivă (incluzând boala Alzheimer şi alte forme de demenţă), tulburare disociativă, tulburare de alimentaţie, tulburare de dispoziţie (incluzând depresie (de ex., depresie postpartum), tulburare bipolară, tulburare distimică, suiciditate), schizofrenie sau altă tulburare psihotică (incluzând tulburare schizoafectivă), tulburare de somn (incluzând insomnie), tulburare legată de consumul de substanţe, tulburare de personalitate (incluzând tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (incluzând pe cele care implică mutaţii la grupul de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburare de neurodezvoltare (incluzând sindromul Rett, complex de scleroză tuberoasă), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, durere (incluzând durere acută şi cronică), encefalopatie secundară datorată unei afecţiuni medicale (incluzând encefalopatie hepatică şi encefalită anti-receptor NMDA), tulburări convulsive (incluzând status epilepticus şi forme monogene de epilepsie, cum ar fi boala Dravet), accident vascular cerebral, leziuni cerebrale traumatice, tulburări de mişcare (incluzând boala Huntington şi boala Parkinson), tulburări de vedere, pierderea auzului, şi tinitus.
În unele variante de realizare, tulburarea este tulburare de sinteză a sterolilor.
Alte obiecte şi avantaje vor deveni evidente specialiştilor în domeniu, luând în considerare următoarele descriere detaliată, exemple, şi revendicări.
Definiţii
Definiţii chimice
Definiţiile grupurilor funcţionale specifice şi ale termenilor chimici sunt descrise mai detaliat mai jos. Elementele chimice sunt identificate în conformitate cu Tabelul periodic al elementelor, versiunea CAS. Manual de chimie şi fizică, a 75a Ed., coperta interioară, şi grupările funcţionale specifice sunt definite, în general, aşa cum este descris aici. În plus, principiile generale ale chimiei organice, precum şi fragmentele funcţionale specifice şi reactivitatea, sunt descrise în Thomas Sorrell, Chimie organică, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith şi March, Advanced Organic Chemistry din March, ediţia a 5-a, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; şi Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Ediţia a 3-a, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Compuşii descrişi aici pot cuprinde unu sau mai mulţi centri asimetrici şi, prin urmare, pot exista în diferite forme izomerice, de ex., enantiomeri şi/sau diastereomeri. De exemplu, compuşii descrişi aici pot fi sub forma unui enantiomer, diastereomer sau izomer geometric individual, sau pot fi sub forma unui amestec de stereoizomeri, incluzând amestecuri racemice şi amestecuri îmbogăţite în unu sau mai mulţi stereoizomeri. Izomerii pot fi izolaţi din amestecuri prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu, incluzând cromatografie de lichid de înaltă presiune chirală (HPLC) şi formarea şi cristalizarea sărurilor chirale; sau izomerii preferaţi pot fi preparaţi prin sinteze asimetrice. Vezi, de ex., Jacques şi colab., Enantiomeri, Racemaţi şi Rezoluţii (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen şi colab., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochimia compuşilor de carbon (McGraw-Hill, NY, 1962); şi Wilen, Tabele de agenţi de rezoluţie, şi rezoluţii optice p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Invenţia cuprinde suplimentar compuşi descrişi aici sub formă de izomeri individuali substanţial lipsiţi de alţi izomeri şi, în mod alternativ, sub formă de amestecuri de diferiţi izomeri, cu condiţia ca aceştia să intre în sfera de întindere a revendicării 1.
Compusul descris aici poate cuprinde, de asemenea, una sau mai multe substituţii izotopice. De exemplu, H poate fi sub orice formă izotopică, incluzând 1H, 2H (D sau deuteriu) şi 3H (T sau tritiu); C poate fi sub orice formă izotopică, incluzând 12C. 13C şi 14C; O poate fi sub orice formă izotopică, incluzând 16O şi 18O; şi altele asemenea.
Atunci când este indicat un interval de valori, se intenţionează ca acesta să cuprindă fiecare valoare şi subinterval din cadrul intervalului. De exemplu, se intenţionează ca "C1-6 alchil" să cuprindă, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, şi C5-6 alchil.
Se intenţionează ca următorii termeni să aibă semnificaţiile prezentate mai jos, şi sunt utili pentru înţelegerea descrierii şi scopul dorit al prezentei invenţii. Atunci când este descrisă invenţia, care poate include compuşi, compoziţii farmaceutice care conţin astfel de compuşi şi metode de utilizare a acestor compuşi şi compoziţii, următorii termeni, dacă sunt prezenţi, au următoarele semnificaţii, cu excepţia cazului în care se indică altfel. De asemenea, trebuie înţeles că, atunci când este descris aici, oricare dintre fragmentele definite mai jos poate fi substituit cu o varietate de substituenţi, şi că definiţiile respective se intenţionează să includă astfel de fragmente substituite în sfera lor de întindere, aşa cum este prezentat mai jos. Cu excepţia cazului în care se prevede altfel, termenul "substituit" trebuie definit aşa cum este prezentat mai jos. Ar trebui înţeles în plus că termenii "grupări" şi "radicali" pot fi consideraţi interschimbabili atunci când sunt folosiţi aici. Articolele "o" şi "un" pot fi utilizate aici pentru a se referi la unu sau la mai multe (adică cel puţin unu) dintre obiectele gramaticale ale articolului. Cu titlu de ex., "un analog" înseamnă un analog sau mai mult decât un analog.
"Alifatic" se referă la o grupare alchil, alchenil, alchinil sau carbociclil, aşa cum este definit aici.
"Alchil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau ramificată, care are de la 1 până la 20 atomi de carbon ("C1-20 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 12 atomi de carbon ("C1-12 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 10 atomi de carbon ("C1-10 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 9 atomi de carbon ("C1-9 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 8 atomi de carbon ("C1-8 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 7 atomi de carbon ("C1-7 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 6 atomi de carbon ("C1-6 alchil", denumit, de asemenea, aici "alchil inferior"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 5 atomi de carbon ("C1-5 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 4 atomi de carbon ("C1-4 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 3 atomi de carbon ("C1-3 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 până la 2 atomi de carbon ("C1-2 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 1 atom de carbon ("C1 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare alchil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchil"). Exemple de grupări C1-6 alchil includ metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terţ-butil (C4), sec-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terţiar (C5), şi n-hexil (C6). Exemple suplimentare de grupări alchil includ n-heptil (C7), n-octil (C8), şi altele asemenea. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchil este, în mod independent, opţional substituită, adică nesubstituită (un "alchil nesubstituit") sau substituită (un "alchil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi; de ex., în unele cazuri de la 1 până la 5 substituenţi, 1 până la 3 substituenţi, sau 1 substituent. În anumite variante de realizare, gruparea alchil este C1-10 alchil nesubstituit (de ex., -CH3). În anumite variante de realizare, gruparea alchil este C1-10 alchil substituit. Abrevierile frecvente ale alchilului includ Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) sau i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Aşa cum este utilizat aici, "alchilenă", "alchenilenă" şi "alchinilenă" se referă la un radical divalent al unei grupări alchil, alchenil şi, respectiv, alchinil. Atunci când este furnizat un interval sau un număr de atomi de carbon pentru o anumită grupare "alchilenă", "alchenilenă" şi "alchinilenă", se înţelege că intervalul sau numărul se referă la intervalul sau numărul de atomi de carbon din lanţul bivalent liniar de carbon. Grupările "alchilenă", "alchenilenă" şi "alchinilenă" pot fi substituite sau nesubstituite cu unu sau mai mulţi substituenţi, aşa cum este descris aici.
"Alchilenă" se referă la o grupare alchil, în care doi atomi de hidrogen sunt eliminaţi pentru a furniza un radical divalent, şi care poate fi substituită sau nesubstituită. Grupările alchilenă nesubstituite includ, dar nu sunt limitate la, metilenă (-CH2-), etilenă (-CH2CH2-), propilenă (-CH2CH2CH2-), butilenă (-CH2CH2CH2CH2-), pentilenă (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexilenă (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), şi altele asemenea. Grupări alchilenă substituite exemplificatoare, de ex., substituite cu una sau mai multe grupări alchil (metil), includ, dar nu sunt limitate la, metilenă substituită (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etilenă substituită (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,-C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propilenă substituită (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, - CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), şi altele asemenea.
"Alchenil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care are de la 2 până la 20 atomi de carbon, una sau mai multe duble legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3, sau 4 duble legături carbon-carbon) şi, opţional, una sau mai multe triple legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3 sau 4 triple legături carbon-carbon) ("C2-20 alchenil"). În anumite variante de realizare, alchenilul nu conţine nicio triplă legătură. În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 10 atomi de carbon ("C2-10 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 9 atomi de carbon ("C2-9 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 8 atomi de carbon ("C2-8 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 7 atomi de carbon ("C2-7 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 5 atomi de carbon ("C2-5 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 4 atomi de carbon ("C2-4 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 3 atomi de carbon ("C2-3 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare alchenil are 2 atomi de carbon ("C2 alchenil"). Una sau mai multe duble legături carbon-carbon pot fi interne (cum ar fi în 2-butenil) sau de capăt (cum ar fi în 1-butenil). Exemple de grupări C2-4 alchenil includ etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), şi altele asemenea. Exemple de grupări C2-6 alchenil includ grupările C2-4 alchenil menţionate anterior, precum şi pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), şi altele asemenea. Exemple suplimentare de alchenil includ heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8), şi altele asemenea. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchenil este, în mod independent, opţional substituită, adică, nesubstituită (un "alchenil nesubstituit") sau substituită (un "alchenil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi de ex., în unele cazuri de la 1 până la 5 substituenţi, 1 până la 3 substituenţi sau 1 substituent. În anumite variante de realizare, gruparea alchenil este C2-10 alchenil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea alchenil este C2-10 alchenil substituit.
"Alchenilenă" se referă la o grupare alchenil în care doi atomi de hidrogen sunt eliminaţi pentru a furniza un radical divalent, şi care poate fi substituită sau nesubstituită. Grupări alchenilenă divalente nesubstituite exemplificatoare includ, dar nu sunt limitate la, etenilenă (-CH=CH-) şi propenilenă (de ex., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Exemple de grupări alchenilenă substituită, de ex., substituită cu una sau mai multe grupări alchil (metil), includ, dar nu sunt limitate la, etilenă substituită (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propilenă substituită (de ex., - C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), şi altele asemenea.
"Alchinil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care are de la 2 până la 20 atomi de carbon, una sau mai multe triple legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3 sau 4 triple legături carbon-carbon), şi opţional una sau mai multe duble legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3. sau 4 duble legături carbon-carbon) ("C2-20 alchinil"). În anumite variante de realizare, alchinilul nu conţine duble legături. În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 10 atomi de carbon ("C2-10 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 9 atomi de carbon ("C2-9 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 8 atomi de carbon ("C2-8 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 7 atomi de carbon ("C2-7 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 5 atomi de carbon ("C2-5 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 4 atomi de carbon ("C2-4 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 3 atomi de carbon ("C2-3 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare alchinil are 2 atomi de carbon ("C2 alchinil"). Una sau mai multe triple legături carbon-carbon pot fi interne (cum ar fi în 2-butinil) sau de capăt (cum ar fi în 1-butinil). Exemple de grupări C2-4 alchinil includ, fără limitare, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), şi altele asemenea. Exemple de grupări C2-6 alchenil includ grupările C2-4 alchinil menţionate anterior, precum şi pentinil (C5), hexinil (C6), şi altele asemenea. Exemple suplimentare de alchinil includ heptinil (C7), octinil (C8), şi altele asemenea. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchinil este, în mod independent, opţional substituită, adică, nesubstituită (un "alchinil nesubstituit") sau substituită (un "alchinil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi; de ex., în unele cazuri, de la 1 până la 5 substituenţi, 1 până la 3 substituenţi sau 1 substituent. În anumite variante de realizare, gruparea alchinil este C2-10 alchinil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea alchinil este C2-10 alchinil substituit.
"Alchinilenă" se referă la o grupare alchinil liniară, în care doi atomi de hidrogen sunt eliminaţi pentru a furniza un radical divalent, şi care poate fi substituită sau nesubstituită. Exemple de grupări alchinilenă divalente includ, dar nu sunt limitate la, etinilenă substituită sau nesubstituită, propinilenă substituită sau nesubstituită, şi altele asemenea.
Termenul "heteroalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil, aşa cum este definit aici, care cuprinde în plus 1 sau mai mulţi (de ex., 1, 2, 3 sau 4) heteroatomi (de ex., oxigen, sulf, azot, bor, siliciu, fosfor) în cadrul lanţului părinte, în care unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între atomii de carbon adiacenţi din lanţul de carbon părinte, şi/sau unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între un atom de carbon şi molecula părinte, adică., între punctul de ataşare. În anumite variante de realizare, o grupare heteroalchil se referă la o grupare saturată care are de la 1 până la 10 atomi de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC1-10 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 9 atomi de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC1-9 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 8 atomi de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC1-8 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 7 atomi de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC1-7 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare care are 1 până la 6 atomi de carbon şi 1, 2 sau 3 heteroatomi ("heteroC1-6 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 5 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC1-5 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 4 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC1-4 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 3 atomi de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1-3 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 2 atomi de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1-2 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 atom de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1 alchil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 2 până la 6 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-6 alchil"). Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări heteroalchil este, în mod independent, nesubstituit (un "heteroalchil nesubstituit") sau substituit (un "heteroalchil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchil este un heteroC1-10 alchil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchil este un heteroC1-10 alchil substituit.
Termenul "heteroalchenil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchenil, aşa cum este definit aici, care cuprinde în plus unu sau mai mulţi (de ex., 1, 2, 3, sau 4) heteroatomi (de ex., oxigen, sulf, azot, bor, siliciu, fosfor), în care unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între atomii de carbon adiacenţi în lanţul de carbon părinte şi/sau unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între un atom de carbon şi molecula părinte, adică., între punctul de ataşare. În anumite variante de realizare, o grupare heteroalchenil se referă la o grupare care are de la 2 la 10 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-10 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 9 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-9 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 8 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-8 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 7 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-7 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 6 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1, 2 sau 3 heteroatomi ("heteroC2-6 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 5 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-5 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 4 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-4 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 3 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1 heteroatom ("heteroC2-3 alchenil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchenil are 2 până la 6 atomi de carbon, cel puţin o dublă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-6 alchenil"). Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări heteroalchenil este, în mod independent, nesubstituit (un "heteroalchenil nesubstituit") sau substituit (un "heteroalchenil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchenil este un heteroC2-10 alchenil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchenil este un heteroC2-10 alchenil substituit.
Termenul "heteroalchinil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchinil, aşa cum este definit aici, care cuprinde în plus unu sau mai mulţi (de ex., 1, 2, 3, sau 4) heteroatomi (de ex., oxigen, sulf, azot, bor, siliciu, fosfor), în care unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între atomii de carbon adiacenţi din lanţul de carbon părinte, şi/sau unu sau mai mulţi heteroatomi sunt inseraţi între un atom de carbon şi molecula părinte, adică, între punctul de ataşare. În anumite variante de realizare, o grupare heteroalchinil se referă la o grupare care are de la 2 până la 10 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-10 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 9 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-9 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 8 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1,2 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-8 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 7 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ("heteroC2-7 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 6 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1, 2 sau 3 heteroatomi ("heteroC2-6 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 5 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-5 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 4 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-4 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 3 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1 heteroatom ("heteroC2-3 alchinil"). În unele variante de realizare, o grupare heteroalchinil are 2 până la 6 atomi de carbon, cel puţin o triplă legătură şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-6 alchinil"). Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări heteroalchinil este, în mod independent, nesubstituit (un "heteroalchinil nesubstituit") sau substituit (un "heteroalchinil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchinil este un heteroC2-10 alchinil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea heteroalchinil este un heteroC2-10 alchinil substituit.
Aşa cum este utilizat aici, "alchilenă", "alchenilenă", "alchinilenă", "heteroalchilenă", "heteroalchenilenă" şi "heteroalchinilenă" se referă la un radical divalent al unei grupări alchil, alchenil, alchinil, heteroalchil, heteroalchenil şi, respectiv, heteroalchinil. Atunci când este furnizat un interval sau un număr de atomi de carbon pentru o anumită grupare "alchilenă", "alchenilenă", "alchinilenă", "heteroalchilenă", "heteroalchenilenă" sau "heteroalchinilenă", se înţelege că intervalul sau numărul se referă la intervalul sau numărul de atomi de carbon din lanţul bivalent liniar de carbon. Grupările "alchilenă", "alchenilenă", "alchinilenă", "heteroalchilenă", "heteroalchenilenă" şi "heteroalchinilenă" pot fi substituite sau nesubstituite cu unu sau mai mulţi substituenţi, aşa cum este descris aici.
"Aril" se referă la un radical al unui sistem aromatic 4n + 2 ciclic monociclic sau policiclic (de ex., biciclic sau triciclic) (de ex., care are 6, 10 sau 14 electroni π împărţiţi într-o reţea ciclică) care are 6-14 atomi de carbon în ciclu şi zero heteroatomi prevăzuţi în sistemul ciclic aromatic ("C6-14 aril"). În unele variante de realizare, o grupare aril are şase atomi de carbon în ciclu ("C6 aril"; de ex., fenil). În unele variante de realizare, o grupare aril are zece atomi de carbon în ciclu ("C10 aril"; de ex., naftil, cum ar fi 1-naftil şi 2-naftil). În unele variante de realizare, o grupare aril are paisprezece atomi de carbon în ciclu ("C14 aril "; de ex., antracil). "Aril" include, de asemenea, sisteme ciclice, în care ciclul aril, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil sau heterociclil, în care radicalul sau punctul de ataşare se află pe ciclul aril şi, în astfel de cazuri, numărul atomilor de carbon continuă să indice numărul de atomi de carbon din sistemul ciclic aril. Grupările aril tipice includ, dar nu sunt limitate la, grupări derivate din aceantrilenă, acenaftilenă, acefenantrilenă, antracen, azulenă, benzen, crisen, coronen, fluoranten, fluoren, hexacen, hexafen, hexalen, as-indacen, s-indacen, indan, indenă, naftalină, octacenă, octafenă, octalenă, ovalenă, penta-2,4-dienă, pentacenă, pentalenă, pentafenă, perilenă, fenalenă, fenantrenă, picenă, pleiadenă, pirenă, pirantrenă, rubicenă, trifenilenă şi trinaftalenă. În special, grupările aril includ fenil, naftil, indenil şi tetrahidronaftil. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări aril este, în mod independent, opţional substituită, adică, nesubstituită (un "aril nesubstituit") sau substituită (un "aril substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea aril este C6-14 aril nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea aril este C6-14 aril substituit.
În anumite variante de realizare, o grupare aril este substituită cu una sau mai multe dintre grupările selectate dintre halo, C1-C8 alchil, C1-C8 haloalchil, ciano, hidroxi, C1-C8 alcoxi şi amino.
Exemple de aril substituiţi reprezentativi includ următoarele
în care unul dintre R56 şi R57 poate fi hidrogen, şi cel puţin unul dintre R56 şi R57 este selectat fiecare, în mod independent, dintre C1-C8 alchil, C1-C8 haloalchil, heterociclil cu 4-10 membri, alcanoil, C1-C8 alcoxi, heteroariloxi, alchil amino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalchil COOaril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alchil, SOalchil, SO2alchil, Saril, SOaril, SO2aril; sau R56 şi R57 pot fi alăturate pentru a forma un ciclu ciclic (saturat sau nesaturat) cu de la 5 până la 8 atomi, care conţine, opţional, unu sau mai mulţi heteroatomi selectaţi din grupul N, O sau S. R60 şi R61 sunt, în mod independent, hidrogen, C1-C8 alchil, C1-C4haloalchil, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 membri, C6-C10 aril, C6-C10 aril substituit, heteroaril cu 5-10 membri, sau heteroaril substituit cu 5-10 membri.
"Aril fuzionat" se referă la un aril care are doi dintre atomii de carbon din cilu în comun cu un al doilea ciclu aril sau heteroaril sau cu un ciclu carbociclil sau heterociclil.
"Aralchil" este un subset de alchil şi aril, aşa cum este definit aici, şi se referă la o grupare alchil opţional substituită, substituită cu o grupare aril opţional substituită.
"Heteroaril" se referă la un radical al unui sistem ciclic aromatic 4n + 2 monociclic sau biciclic cu 5-10 membri (de ex., care are 6 sau 10 electroni π împărţiţi într-o reţea ciclică), care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf ("heteroaril cu 5-10 membri"). În grupările heteroaril care conţin unu sau mai mulţi atomi de azot, punctul de ataşare poate fi un atom de carbon sau azot, aşa cum permite valenţa. Sistemele ciclice biciclice heteroaril pot include unu sau mai mulţi heteroatomi în unul sau în ambele cicluri. "Heteroaril" include sisteme ciclice, în care ciclul heteroaril, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil sau heterociclil în care punctul de ataşare este pe ciclul heteroaril şi, în astfel de cazuri, numărul de membri ai ciclului continuă să indice numărul de membri ai ciclului din sistemul ciclic heteroaril. "Heteroaril" include, de asemenea, sisteme ciclice în care ciclul heteroaril, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări aril în care punctul de ataşare este, fie pe ciclul aril, fie pe ciclul heteroaril şi, în astfel de cazuri, numărul de membri ai ciclului indică numărul de membri ai ciclului din sistemul ciclic fuzionat (aril/heteroaril). În grupările heteroaril biciclice, în care un ciclu nu conţine un heteroatom (de ex., indolil, chinolinil, carbazolil, şi altele asemenea), punctul de ataşare poate fi pe oricare ciclu, adică, fie ciclul care poartă un heteroatom (de ex., 2-indolil), fie ciclul care nu conţine un heteroatom (de ex., 5-indolil).
În unele variante de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-10 membri, care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf („5- Heteroaril cu 10 membri "). În unele variante de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-8 membri care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf ("Heteroaril cu 5-8 membri"). În unele variante de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-6 membri, care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf ("Heteroaril cu 5-6 membri"). În unele variante de realizare, heteroarilul cu 5-6 membri are 1-3 heteroatomi în ciclu selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele variante de realizare, heteroarilul cu 5-6 membri are 1-2 heteroatomi în ciclu selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele variante de realizare, heteroarilul cu 5-6 membri are 1 heteroatom în ciclu selectat dintre azot, oxigen şi sulf. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări heteroaril este, în mod independent, opţional substituită, adică, nesubstituită (un "heteroaril nesubstituit") sau substituită (un "heteroaril substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea heteroaril este heteroaril nesubstituit cu 5-14 membri. În anumite variante de realizare, gruparea heteroaril este heteroaril substituit cu 5-14 membri.
Grupări heteroaril cu 5 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, pirolil, furanil şi tiofenil. Grupări heteroaril cu 5 membri exemplificatoare care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, imidazolil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil şi izotiazolil. Grupări heteroaril cu 5 membri exemplificatoare care conţin trei heteroatomi includ, fără limitare, triazolil, oxadiazolil şi tiadiazolil. Grupări heteroaril cu 5 membri exemplificatoare care conţin patru heteroatomi includ, fără limitare, tetrazolil. Grupări heteroaril cu 6 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, piridinil. Grupări heteroaril cu 6 membri exemplificatoare care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil. Grupări heteroaril cu 6 membri exemplificatoare care conţin trei sau patru heteroatomi includ, fără limitare, triazinil şi, respectiv, tetrazinil. Grupări heteroaril cu 7 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azepinil, oxepinil şi tipinil. Grupări heteroaril 5,6-biciclice exemplificatoare includ, fără limitare, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzoxadiazolil, benzitiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil şi purinil. Grupări heteroaril 6,6-biciclice exemplificatoare includ, fără limitare, naftiridinil, pteridinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, chinoxalinil, ftalazinil şi chinazolinil.
Exemple de heteroarili reprezentativi includ următoarele:
în care fiecare Z este selectat dintre carbonil, N, NR65, O şi S; şi R65 este, în mod independent, hidrogen, C1-C8 alchil, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 membri, C6-C10 aril şi heteroaril cu 5-10 membri.
"Heteroaralchil" este un subset de alchil şi heteroaril, aşa cum este definit aici, şi se referă la o grupare alchil opţional substituită, substituită cu o grupare heteroaril opţional substituită.
"Carbociclil" sau "carbociclic" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură ciclice nearomatice, care are de la 3 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C3-10 carbociclil"), şi zero heteroatomi în sistemul ciclic nearomatic. În unele variante de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu ("C3-8 carbociclil"). În unele variante de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C3-6 carbociclil"). În unele variante de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C3-6 carbociclil"). În unele variante de realizare, o grupare carbociclil are 5 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C5-10 carbociclil"). Grupările C3-6 carbociclil exemplificatoare includ, fără limitare, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6), şi altele asemenea. Grupările C3-8 carbociclil exemplificatoare includ, fără limitare, grupări C3-6 carbociclil menţionate anterior, precum şi cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), şi altele asemenea. Grupările C3-10 carbociclil exemplificatoare includ, fără limitare, grupări C3-8 carbociclil menţionate anterior, precum şi ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]decanil (C10), şi altele asemenea. După cum ilustrează exemplele de mai sus, în anumite variante de realizare, gruparea carbociclil este, fie monociclică ("carbociclil monociclic»), fie conţine un sistem ciclic fuzionat, cu punte sau spiro, cum ar fi un sistem biciclic ("carbociclil biciclic»), şi poate fi saturată sau poate fi parţial nesaturată. "Carbociclil" include, de asemenea, sisteme ciclice în care ciclul carbociclil, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări aril sau heteroaril în care punctul de ataşare este pe ciclul carbociclil şi, în astfel de cazuri, numărul de atomi de carbon continuă să indice numărul de atomi de carbon din sistemul ciclic carbociclic. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări carbociclil este, în mod independent, opţional substituită, adică, nesubstituită (un "carbociclil nesubstituit") sau substituită (un "carbociclil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea carbociclil este C3-10 carbociclil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea carbociclil este un C3-10 carbociclil substituit.
În unele variante de realizare, "carbociclil" este o grupare carbociclil monociclică, saturată, care are de la 3 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C3-10 cicloalchil"). În unele variante de realizare, o grupare cicloalchil are 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu ("C3-8 cicloalchil"). În unele variante de realizare, o grupare cicloalchil are 3 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C3-6 cicloalchil"). În unele variante de realizare, o grupare cicloalchil are 5 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C5-6 cicloalchil"). În unele variante de realizare, o grupare cicloalchil are 5 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C5-10 cicloalchil"). Grupările C5-6 cicloalchil exemplificatoare includ ciclopentil (C5) şi ciclohexil (C5). Grupările C3-6 cicloalchil exemplificatoare includ grupările C5-6 cicloalchil menţionate anterior, precum şi ciclopropil (C3) şi ciclobutil (C4). Grupările C3-8 cicloalchil exemplificatoare includ grupările C3-6 cicloalchil menţionate anterior, precum şi cicloheptil (C7) şi ciclooctil (C8). Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări cicloalchil este, în mod independent, nesubstituită (un "cicloalchil nesubstituit") sau substituită (un "cicloalchil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea cicloalchil este C3-10 cicloalchil nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea cicloalchil este C3-10 cicloalchil substituit.
"Heterociclil" sau "heterociclic" se referă la un radical al unui sistem ciclic nearomatic cu 3 până la 10 membri, care are atomi de carbon în ciclu şi 1 până la 4 heteroatomi în ciclu, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen, sulf, bor, fosfor şi siliciu ("heterociclil cu 3-10 membri"). În grupările heterociclil care conţin unu sau mai mulţi atomi de azot, punctul de ataşare poate fi un atom de carbon sau azot, aşa cum permite valenţa. O grupare heterociclil poate fi, fie monociclică ("heterociclil monociclic"), fie un sistem ciclic fuzionat, cu punte sau spiro, cum ar fi un sistem biciclic ("heterociclil biciclic"), şi poate fi saturată sau poate fi parţial nesaturată. Sistemele ciclice biciclice heterociclil pot include unu sau mai mulţi heteroatomi în unul sau în ambele cicluri. "Heterociclil" include, de asemenea, sisteme ciclice, în care ciclul heterociclil, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil în care punctul de ataşare este, fie pe ciclul carbociclil, fie pe heterociclil, sau sisteme ciclice în care ciclul heterociclil, aşa cum a fost definit mai sus, este fuzionat cu una sau mai multe grupări aril sau heteroaril, în care punctul de ataşare este pe ciclul heterociclil şi, în astfel de cazuri, numărul de membri ai ciclului continuă să indice numărul de membri ai ciclului din sistemul ciclic heterociclil. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, fiecare caz de heterociclil este, în mod independent, opţional substituit, adică nesubstituit (un "heterociclil nesubstituit") sau substituit (un "heterociclil substituit") cu unu sau mai mulţi substituenţi. În anumite variante de realizare, gruparea heterociclil este heterociclil cu 3-10 membri nesubstituit. În anumite variante de realizare, gruparea heterociclil este heterociclil cu 3-10 membri substituit.
În unele variante de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic nearomatic cu 5-10 membri, care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen, sulf, bor, fosfor şi siliciu ("Heterociclil cu 5-10 membri"). În unele variante de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic nearomatic cu 5-8 membri care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf ("heterociclil cu 5-8 membri"). În unele variante de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic nearomatic cu 5-6 membri, care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi în ciclu, în care fiecare heteroatom este selectat, în mod independent, dintre azot, oxigen şi sulf ("heterociclil cu 5-6 membri"). În unele variante de realizare, heterociclilul cu 5-6 membri are 1-3 heteroatomi în ciclu selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele variante de realizare, heterociclilul cu 5-6 membri are 1-2 heteroatomi în ciclu selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele variante de realizare, heterociclilul cu 5-6 membri are un heteroatom în ciclu selectat dintre azot, oxigen şi sulf. Grupări heterociclil cu 3 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupări heterociclil cu 4 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azetidinil, oxetanil şi tetanil. Grupări heterociclil cu 5 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil şi pirolil-2,5-dionă. Grupări heterociclil cu 5 membri exemplificatoare care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil şi oxazolidin-2-onă. Grupări heterociclil cu 5 membri exemplificatoare care conţin trei heteroatomi includ, fără limitare, triazolinil, oxadiazolinil şi tiadiazolinil. Grupări heterociclil cu 6 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil şi tianil. Grupări heterociclil cu 6 membri exemplificatoare care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, piperazinil, morfolinil, ditanianil, dioxanil. Grupări heterociclil cu 6 membri exemplificatoare care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, triazinanil. Grupări heterociclil cu 7 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azepanil, oxepanil şi tiepanil. Grupări heterociclil cu 8 membri exemplificatoare care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azocanil, oxecanil şi tiocanil. Grupări heterociclil cu 5 membri exemplificatoare fuzionate la un ciclu C6 aril (denumit aici, de asemenea, un ciclu heterociclic 5,6-biciclic) include, fără limitare, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoxazolinonil, şi altele asemenea. Grupări heterociclil cu 6 membri exemplificatoare fuzionate la un ciclu aril (denumit aici, de asemenea, un ciclu heterociclic 6,6-biciclic) includ, fără limitare, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, şi altele asemenea. Atunci când "Hetero" este utilizat pentru a descrie un compus sau o grupare prezentă pe un compus, înseamnă că unu sau mai mulţi atomi de carbon din compus sau din grupare au fost înlocuiţi cu un heteroatom de azot, oxigen sau sulf. Hetero poate fi aplicat oricăreia dintre grupările hidrocarbil descrise mai sus, cum ar fi alchil, de ex., heteroalchil, cicloalchil, de ex., heterociclil, aril, de ex., heteroaril, cicloalchenil, de ex., cicloheteroalchenil şi altele asemenea, care are de la 1 până la 5 şi, în special, de la 1 până la 3 heteroatomi. "Acil" se referă la un radical -C(O)R20, în care R20 este hidrogen, alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, sau heteroaril substituit sau nesubstituit, aşa cum este definit aici. "Alcanoil" este o grupare acil în care R20 este o altă grupare decât hidrogenul. Grupările acil reprezentative includ, dar nu sunt limitate la, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alchil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 membri), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil) şi -C(O)-(CH2)t(Heterociclil cu 4-10 membri), în care t este un număr întreg de la 0 până la 4. În anumite variante de realizare, R21 este C1-C8 alchil, substituit cu halo sau hidroxi; sau C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 membri, C6-C10 aril, arilalchil, heteroaril cu 5-10 membri sau heteroarilalchil, fiecare dintre aceştia fiind substituit cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi. "Alcoxi" se referă la gruparea -OR29, în care R29 este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, sau heteroaril substituit sau nesubstituit. Grupări alcoxi particulare sunt metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terţ-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi şi 1,2-dimetilbutoxi. Grupări alcoxi particulare sunt alcoxi inferior, adică cu între 1 şi 6 atomi de carbon. Alte grupări alcoxi particulare au între 1 şi 4 atomi de carbon. În anumite variante de realizare, R29 este o grupare care are 1 sau mai mulţi substituenţi, de exemplu de la 1 până la 5 substituenţi, şi în special de la 1 până la 3 substituenţi, în special 1 substituent, selectat dintre grupările constând din amino, amino substituit, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 membri, halogen, heteroaril cu 5-10 membri, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alchil-S(O)-, aril-S(O)-, alchil-S(O)2- şi aril-S(O)2-. Grupările 'alcoxi substituite' exemplificatoare includ, dar nu sunt limitate la, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 membri), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil) şi -O-(CH2)t(Heterociclil cu 4-10 membri), în care t este un număr întreg de la 0 până la 4, şi orice grupări aril, heteroaril, cicloalchil sau heterociclil prezente, pot fi ele însele substituite cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi. Grupări 'alcoxi substituite' exemplificatoare particulare sunt -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH şi -OCH2CH2NMe2. "Amino" se referă la radicalul -NH2. "Amino substituit" se referă la o grupare amino cu formula -N(R38)2, în care R38 este hidrogen, alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, heteroaril substituit sau nesubstituit, sau o grupare protectoare pentru amino, în care cel puţin un R38 nu este un hidrogen. În anumite variante de realizare, fiecare R38 este selectat, în mod independent, dintre hidrogen, C1-C8 alchil, C3-C8 alchenil, C3-C8 alchinil, C6-C10 aril, heteroaril cu 5-10 membri, heterociclil cu 4-10 membri sau C3-C10 cicloalchil; sau C1-C8 alchil, substituit cu halo sau hidroxi; C3-C8 alchenil, substituit cu halo sau hidroxi; C3-C8 alchinil, substituit cu halo sau hidroxi, sau -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(heteroaril cu 5-10 membri), -(CH2)t(C3-C11 cicloalchil), sau -(CH2)t(Heterociclil cu 4-10 membri), în care t este un număr întreg între 0 şi 8, fiecare dintre aceştia este substituit cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi; sau ambele grupări R38 sunt unite pentru a forma o grupare alchilenă. Grupările "amino substituite" exemplificatoare includ, dar nu sunt limitate la, -NR39-C1-C8 alchil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), -NR39-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 membri), -NR39-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil) şi -NR39-(CH2)t(Heterociclil cu 4-10 membri), în care t este un număr întreg de la 0 până la 4, de exemplu 1 sau 2, fiecare R39 reprezintă, în mod independent, H sau C1-C8 alchil; şi orice grupări alchil prezente, pot fi ele însele substituite cu halo, amino substituit sau nesubstituit sau hidroxi; şi orice grupări aril, heteroaril, cicloalchil sau heterociclil prezente, pot fi ele însele substituite cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi. Pentru a evita îndoielile, termenul 'amino substituit' include grupările alchilamino, alchilamino substituit, alchilarilamino, alchilarilamino substituit, arilamino, arilamino substituit, dialchilamino şi dialchilamino substituit, aşa cum este definit mai jos. Amino substituit cuprinde, atât grupări amino monosubstituite, cât şi grupări amino disubstituite. "Carboxi" se referă la radicalul -C(O)OH. "Ciano" se referă la radicalul -CN. "Halo" sau "halogen" se referă la fluor (F), clor (Cl), bromo (Br) şi iod (I). În anumite variante de realizare, gruparea halo este, fie fluor, fie clor. "Hidroxi" se referă la radicalul -OH. "Nitro" se referă la radicalul -NO2. "Cicloalchilalchil" se referă la un radical alchil în care gruparea alchil este substituită cu o grupare cicloalchil. Grupările cicloalchilalchil tipice includ, dar nu sunt limitate la, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil, ciclooctiletil, şi altele asemenea. "Heterociclilalchil" se referă la un radical alchil în care gruparea alchil este substituită cu o grupare heterociclil. Grupările heterociclilalchil tipice includ, dar nu sunt limitate la, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil, şi altele asemenea. Gruparea "heterociclil care conţine azot" înseamnă o grupare ciclică nearomatică cu 4 până la 7 membri, care conţine cel puţin un atom de azot, de exemplu, dar fără limitare, morfolină, piperidină (de ex., 2-piperidinil, 3-piperidinil şi 4-piperidinil), pirolidină (de ex., 2-pirolidinil şi 3-pirolidinil), azetidină, pirolidonă, imidazolină, imidazolidinonă, 2-pirazolină, pirazolidină, piperazină şi N-alchil piperazină, cum ar fi N-metil piperazină. Exemple particulare includ azetidină, piperidonă şi piperazonă. "Tioceto" se referă la gruparea =S. Grupările alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril, aşa cum este definit aici, sunt opţional substituite (de ex., grupare alchil "substituite" sau "nesubstituite", alchenil "substituit" sau "nesubstituit", alchinil "substituit" sau "nesubstituit", carbociclil "substituit" sau "nesubstituit", heterociclil "substituit" sau "nesubstituit", aril "substituit" sau "nesubstituit" sau heteroaril "substituit" sau "nesubstituit"). În general, termenul "substituit", indiferent dacă este precedat sau nu de termenul "opţional", înseamnă că cel puţin un hidrogen prezent pe o grupare (de ex., un atom de carbon sau azot) este înlocuit cu un substituent admis, de ex., un substituent care la substituţie are ca rezultat un compus stabil, de ex., un compus care nu suferă transformări spontane, cum ar fi prin rearanjare, ciclizare, eliminare sau altă reacţie. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, o grupare "substituită" are un substituent la una sau mai multe poziţii substituibile ale grupării, şi atunci când sunt substituite mai multe poziţii într-o structură dată, substituentul este fie acelaşi, fie diferit la fiecare poziţie. Termenul "substituit" este avut în vedere să includă substituirea cu toţi substituenţii admisibili ai compuşilor organici, oricare dintre substituenţii descrişi aici care conduc la formarea unui compus stabil. Prezenta invenţie are în vedere oricare dintre aceste combinaţii pentru a ajunge la un compus stabil. În scopul acestei invenţii, heteroatomii, cum ar fi azot, pot avea substituenţi hidrogen şi/sau orice substituent adecvat, aşa cum este descris aici, care satisfac valenţele heteroatomilor şi conduc la formarea unui fragment stabil. Substituenţi ai atomului de carbon exemplificatori includ, dar nu sunt limitaţi la, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH. -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb,-SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa,-C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2,-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2,-OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2,-SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2,-C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 membri, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 de grupări Rdd;
sau doi atomi de hidrogen geminali de pe un atom de carbon sunt înlocuiţi cu gruparea =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, sau =NORcc;
fiecare caz de Raa este selectat, în modindependent, dintre G1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 membri, C6-14 aril şi heteroaril cu 5-14 membri, sau două grupări Raa sunt unite pentru a forma un ciclu heterociclil cu 3-14 membri sau un ciclu heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rdd;
fiecare caz de Rbb este selectat, în modindependent, dintre hidrogen, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, +SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 membri, C6-14 aril şi heteroaril cu 5-14 membri, sau două grupări Rbb sunt unite pentru a forma un ciclu heterociclil cu 3-14 membri sau un ciclu heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rdd;
fiecare caz de Rcc este selectat, în modindependent, dintre hidrogen, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 membri, C6-14 aril şi heteroaril cu 5-14 membri, sau două grupări Rcc sunt unite pentru a forma un ciclu heterociclil cu 3-14 membri sau un ciclu heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rdd;
fiecare caz de Rdd este selectat, în mod independent, dintre halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree,-OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRf)N(Rff)2,-NRffSO2Ree,-SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-10 membri, C6-10 aril, heteroaril cu 5-10 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3,4 sau 5 grupări Rgg,sau doi substituenţii Rdd geminali pot fi uniţi pentru a forma =O sau =S;
fiecare caz de Ree este selectat, în mod independent, dintre C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil cu 3-10 membri şi heteroaril cu 3-10 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rgg;
fiecare caz de Rff este selectat, în mod independent, dintre hidrogen, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-10 membri, C6-10 aril şi heteroaril cu 5-10 membri, sau două grupări Rff grupurile sunt unite pentru a forma un ciclu heterociclil cu 3-14 membri sau un ciclu heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rgg grupuri; şi
fiecare caz de Rgg este, în mod independent, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alchil, -ON(C1-6 alchil)2, -N(C1-6 alchil)2, -N(C1-6 alchil)3 +X-, -NH(C1-6 alchil)2 +X-, - NH2(C1-6 alchil)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 alchil)(C1-6 alchil), -N(OH)(C1-6 alchil), -NH(OH), - SH, -SC1-6 alchil, -SS(C1-6 alchil). -C(=O)(C1-6 alchil), -CO2H, -CO2(C1-6 alchil), -OC(=O)(C1-6 alchil), -OCO2(C1-6 alchil). -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 alchil)2, -OC(=O)NH(C1-6 alchil), - NHC(=O)(C1-6 alchil), -N(C1-6 alchil)C(=O)(C1-6 alchil), -NHCO2(C1-6 alchil), -NHC(=O)N(C1- 6 alchil)2, NHC(=O)NH(C1-6 alchil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alchil),-OC(=NH)(C1-6 alchil), -OC(=NH)OC1-6 alchil, -C(=NH)N(C1-6 alchil)2, -C(=NH)NH(C1-6 alchil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alchil)2, -OC(NH)NH(C1-6 alchil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alchil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 alchil), -SO2N(C1-6 alchil)2, -SO2NH(C1-6 alchil), -SO2NH2,-SO2C1-6 alchil, -SO2OC1-6 alchil, -OSO2C1-6 alchil, -SOC1-6 alchil, - Si(C1-6 alchil)3, -OSi(C1-6 alchil); -C(=S)N(C1-6 alchil)2, C(=S)NH(C1-6 alchil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alchil), -C(=S)SC1-6 alchil, -SC(=S)SC1-6 alchil, -P(=O)2(C1-6 alchil), -P(=O)(C1-6 alchil)2, -OP(=O)(C1-6 alchil)2, -OP(=O)(OC1-6 alchil)2, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil cu 3-10 membri, heteroaril cu 5-10 membri; sau doi substituenţii Rgg geminali pot fi uniţi pentru a forma =O sau =S; în care X- este un contraion.
Un "contraion" sau "contraion anionic" este o grupare încărcată negativ asociată cu o grupare amino cuaternară cationică pentru a menţine neutralitatea electronică. Contraioni exemplificatori includ ioni de halogenură (de ex., F-, Cl-, Fr-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, SO4 -2, ioni sulfonat (de ex., metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-camfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, acid-5-sulfonat naftalen-1-sulfonic, acid-2-sulfonat etan-1-sulfonic, şi altele asemenea), şi ioni carboxilat (de ex., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, lactat, tartrat, glicolat, şi altele asemenea).
Atomii de azot pot fi substituiţi sau nesubstituiţi, aşa cum permite valenţa, şi includ atomi de azot primari, secundari, terţiari şi quarternari. Substituenţi ai atomului de azot exemplificatori includ, dar nu sunt limitaţi la, hidrogen, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 membri, C6-14 aril şi heteroaril cu 5-14 membri, sau două grupări Rcc ataşate la un atom de azot sunt unite pentru a forma un ciclu heterociclil cu 3-14 membri sau un ciclu heteroaril cu 5-14 membri, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril şi heteroaril este substituit, în mod independent, cu 0, 1, 2, 3, 4 sau 5 grupări Rdd, şi în care Raa, Rbb, Rcc şi Rdd sunt aşa cum este definit mai sus.
Aceşti şi alţi substituenţi exemplificatori sunt descrişi mai detaliat în Descrierea detaliată, Exemple şi Revendicări. Se intenţionează ca invenţia să nu fie limitată în niciun fel prin enumerarea exemplificatoare de mai sus a substituenţilor.
Alte definiţii
Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la acele săruri care, în sfera judecăţii medicale sănătoase, sunt adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile oamenilor şi animalelor inferioare fără toxicitate, iritaţie, răspuns alergic şi altele asemenea nejustificate, şi sunt proporţionale cu un raport beneficiu/risc rezonabil. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, Berge şi colab., descriu în detaliu sărurile acceptabile farmaceutic în J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor din această invenţie includ pe cele derivate din acizi şi baze anorganice şi organice adecvate. Exemple de săruri de adiţie acidă netoxice acceptabile farmaceutic sunt sărurile unei grupări amino formate cu acizi anorganici, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric şi acid percloric, sau cu acizi organici, cum ar fi acid acetic, acid oxalic, acid maleic, acid tartric, acid citric, acid succinic sau acid malonic, sau prin utilizarea altor metode utilizate în domeniu, cum ar fi schimbul de ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri adipat, alginat, ascorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, citrat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, iodhidrat, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, săruri valerat, şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic derivate din baze adecvate includ săruri de metal alcalin, de metal alcalino-pământos, de amoniu şi N+(C1-4alchil)4 săruri. Săruri reprezentative de metale alcaline sau alcalino-pământoase includ sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, şi altele asemenea. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ, atunci când este cazul, amoniu netoxic, amoniu cuaternar şi cationi aminici formaţi folosind contraioni, cum ar fi halogenură, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, azotat, alchil sulfonat inferior şi aril sulfonat.
Un "subiect" la care se are în vedere administrarea include, dar nu este limitat la, oameni (adică., un bărbat sau o femeie din orice grupă de vârstă, de ex., un subiect pediatric (de ex., sugar, copil, adolescent) sau subiect adult (de ex., adult tânăr, adult de vârstă mijlocie sau adult senior)) şi/sau un animal non-uman, de ex., un mamifer, cum ar fi primate (de ex., maimuţe cynomolgus, maimuţe rhesus), bovine, porci, cai, oi, capre, rozătoare, pisici şi/sau câini. În anumite variante de realizare, subiectul este un om. În anumite variante de realizare, subiectul este un animal non-uman. Termenii "om", "pacient" şi "subiect" sunt folosiţi aici în mod interschimbabil.
Boală, tulburare şi afecţiune sunt utilizate aici în mod interschimbabil.
Aşa cum este utilizat aici şi, cu excepţia cazului în care se specifică altfel, termenii "tratează", "tratare" şi "tratament" are în vedere o acţiune care are loc în timp ce un subiect suferă de boala, tulburarea sau afecţiunea specificată, care reduce gravitatea bolii, tulburării sau afecţiunii, sau întârzie sau încetineşte progresia bolii, tulburării sau afecţiunii ("tratament terapeutic") şi, de asemenea, are în vedere o acţiune care are loc înainte ca un subiect să înceapă să sufere de boala, tulburarea sau afecţiunea specificată ("tratament profilactic").
În general, "cantitate eficientă" de un compus se referă la o cantitate suficientă pentru a obţine răspunsul biologic dorit. Aşa cum va fi apreciat de către specialiştii în domeniu, cantitatea eficientă de un compus conform invenţiei poate varia în funcţie de factori, cum ar fi obiectivul biologic dorit, farmacocinetica compusului, boala care este tratată, modul de administrare, şi vârsta, sănătatea şi afecţiunea subiectului. O cantitate eficientă include tratament terapeutic şi profilactic.
Aşa cum este utilizat aici, şi cu excepţia cazului în care se specifică altfel, o "cantitate eficientă terapeutic" de un compus este o cantitate suficientă pentru a asigura un beneficiu terapeutic în tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni, sau pentru a întârzia sau minimiza unu sau mai multe simptome asociate cu boala, tulburarea sau afecţiunea. O cantitate eficientă terapeutic de un compus înseamnă o cantitate de agent terapeutic, singur sau în combinaţie cu alte terapii, care asigură un beneficiu terapeutic în tratamentul bolii, tulburării sau afecţiunii. Termenul "cantitate eficientă terapeutic" poate include o cantitate care îmbunătăţeşte terapia generală, reduce sau evită simptomele sau cauzele bolii sau afecţiunii, sau îmbunătăţeşte eficacitatea terapeutică a altui agent terapeutic.
Aşa cum este utilizat aici, şi cu excepţia cazului în care se specifică altfel, o "cantitate eficientă profilactic" de un compus este o cantitate suficientă pentru a preveni o boală, tulburare sau afecţiune, sau unu sau mai multe simptome asociate cu boala, tulburarea sau afecţiunea, sau pentru a preveni reapariţia acesteia. O cantitate eficientă profilactic de un compus înseamnă o cantitate de agent terapeutic, singur sau în combinaţie cu alţi agenţi, care asigură un beneficiu profilactic în prevenirea bolii, tulburării sau afecţiunii. Termenul "cantitate eficientă profilactic" poate include o cantitate care îmbunătăţeşte profilaxia generală sau măreşte eficacitatea profilactică a unui alt agent profilactic.
Descrierea detaliată a anumitor variante de realizare a invenţiei
Aşa cum este descris în general aici, prezenta invenţie furnizează oxisteroli utili pentru prevenirea şi/sau tratarea unei game largi de tulburări, incluzând, dar fără limitare la, tulburări mediate de NMDA. Se aşteaptă ca aceşti compuşi să îmbunătăţească in vivo potenţa, proprietăţile farmacocinetice (PK), biodisponibilitatea orală, formulabilitatea, stabilitatea şi/sau siguranţa în comparaţie cu alţi oxisteroli.
Compuşi
Într-un aspect, prezenta invenţie prezintă un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este C1-6 alchil substituit sau nesubstituit, R2 este carbociclil sau heterociclil; R5 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent.
În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil substituit. În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele variante de realizare, R1 este -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil sau etil.
În unele variante de realizare, R2 este carbociclil. În unele variante de realizare, R2 este ciclopropil. În unele variante de realizare, R1 este C1-6 alchil şi R2 este carbociclil sau heterociclil. În unele variante de realizare, R1 este metil sau etil şi R2 este carbociclil sau heterociclil.
În unele variante de realizare, ----- reprezintă o legătură simplă.
De asemenea, aici sunt descrişi compuşi conform Formulei (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este hidrogen sau C1-6 alchil; R2 este C1-6 alchil, carbociclil sau heterociclil; R5 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent.
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), R1 este hidrogen. În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (X):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R2 este C1-6 alchil, carbociclil sau heterociclil; R5 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent.
În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R1 este metil (de ex., -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3), etil sau izopropil.
În unele cazuri, R1 este metil (de ex., -CH3) sau etil (de ex., -CH2CH3).
În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil sau carbociclil. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil nesubstituit. În unele cazuri, R2 este metil (de ex., -CH3), etil (de ex., -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), izopropil, terţbutil sau ciclopropil. În unele cazuri, R2 este haloalchil. În unele cazuri, R2 este -CH2CF3 sau -CH(CH3)(CF3). În unele cazuri, R1 şi R2 sunt C1-6 alchil. În unele cazuri, R1 este C1-6 alchil şi R2 este C1-6 alchil, carbociclil sau heterociclil. În unele cazuri, R1 este metil sau etil, şi R2 este C1-6alchil nesubstituit sau substituit (de ex., haloalchil). În unele cazuri, R1 este metil sau etil şi R2 este carbociclil sau heterociclil.
În anumite cazuri, ----- reprezintă o legătură simplă.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-A) sau cu Formula (I-B):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-B-i) sau cu Formula (I-B-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-C):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C) este un compus cu Formula (I-C-i) sau (I-C-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C-i) este un compus cu Formula (I-C-i-a) sau (I-C-i-b):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I-C-ii) este un compus cu Formula (I-C-ii-a) sau (I-C-ii-b):
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), R2 este C1-6 alchil. În unele cazuri, R2 este C1-6 alchil substituit. În unele cazuri, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-A) sau cu Formula (II-B):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-C) sau cu Formula (II-D):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II) este un compus cu Formula (II-E):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E) este un compus cu Formula (II-E-i) sau cu Formula (II-E-ii):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E-i) este un compus cu Formula (II-E-i-a) sau cu Formula (II-E-i-b):
În unele cazuri, compusul cu Formula (II-E-ii) este un compus cu Formula (II-E-ii-a) sau cu Formula (II-E-ii-b):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (VII):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-A) sau cu Formula (VII-B):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-C) sau cu Formula (VII-D):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII) este un compus cu Formula (VII-E):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E) este un compus cu Formula (VII-E-i) sau cu Formula (VII-E-ii):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E-i) este un compus cu Formula (VII-E-i-a) sau cu Formula (VII-E-i-b):
În unele cazuri, compusul cu Formula (VII-E-ii) este un compus cu Formula (VII-E-ii-a) sau cu Formula (VII-E-ii-b):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (III):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (III) este un compus cu Formula (III-A) sau cu Formula (III-B):
În unele cazuri, compusul descris cu Formula (I) este un compus cu Formula (IV):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, compusul cu Formula (IV) este un compus cu Formula (IV-A) sau cu Formula (IV-B):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, R2 este carbociclil sau heterociclil. În unele variante de realizare, R2 este carbociclil (de ex., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil).
În unele variante de realizare, R2 este heterociclil. În unele variante de realizare, R2 este un heterociclu care conţine oxigen (de ex., tetrahidropiran).
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care X este -CH2-, -O-, -S- sau -NRA-, şi m este un număr întreg selectat dintre 0, 1,2,3,4 sau 5; în care RA este hidrogen, alchil, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2, sau -SO2N(RC)2; şi fiecare RC este, în mod independent, hidrogen, alchil, aril sau heteroaril. În unele variante de realizare, X este -CH2-, -O-, -S-, sau -NH-.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-A-i) sau cu Formula (V-A-ii):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-B):
În unele variante de realizare, X este -CH2-.
În unele variante de realizare, X este -O-.
În unele variante de realizare, m este 0, 1, 2 sau 3.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-B-i):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (V) este un compus cu Formula (V-C):
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (VI):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (VI) este un compus cu Formula (VI-A) sau cu Formula (VI-B):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, R1 este metil, -CF3, -CH2OCH3, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil, etil sau izopropil. În unele variante de realizare, R1 este metil. În unele variante de realizare, R1 este etil.
În unele cazuri conform compuşilor descrişi cu Formula (I), în care compusul are Formula (VI-A) sau (VI-B), R1 este C1-6 alchil. În unele cazuri R1 este metil (de ex., -CH3, -CF3 sau -CH2OCH3), etil sau izopropil.
În unele cazuri, variante de realizare, R1 este metil, etil sau izopropil.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele cazuri, conform compuşilor descrişi cu Formula (I), compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compoziţii farmaceutice
Într-un alt aspect, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o cantitate eficientă de un compus din invenţie conform cu formula (I), aşa cum este revendicat.
Atunci când sunt folosiţi ca produse farmaceutice, compuşii furnizaţi aici, de obicei, sunt administraţi sub forma unei compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii pot fi preparate într-un mod bine cunoscut în domeniul farmaceutic şi cuprind cel puţin un compus activ.
Într-o variantă de realizare, în ceea ce priveşte compoziţia farmaceutică, purtătorul este un purtător parenteral, purtător oral sau topic.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus din invenţie conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare ca un compus farmaceutic sau ca un medicament.
În general, compuşii furnizaţi aici sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic. Cantitatea eficientă de compus administrat va fi determinată de obicei de către un medic, în lumina circumstanţelor relevante, incluzând afecţiunea care urmează a fi tratată, calea de administrare aleasă, compusul administrat efectiv, vârsta, greutatea şi răspunsul individual al pacientului, severitatea simptomelor pacientului, şi altele asemenea.
Compoziţiile farmaceutice furnizate aici pot fi administrate pe o varietate de căi incluzând oral, rectal, transdermic, subcutanat, intravenos, intramuscular şi intranazal. În funcţie de calea de administrare intenţionată, compuşii furnizaţi aici sunt formulaţi, preferabil, fie ca compoziţii injectabile sau orale, fie ca salve, ca loţiuni sau ca plasturi, toate pentru administrare transdermică.
Compoziţiile pentru administrare orală pot lua forma unor soluţii sau suspensii lichide în vrac sau pulberi în vrac. Mai frecvent, totuşi, compoziţiile sunt prezentate în forme de dozare unitară pentru a facilita dozarea precisă. Termenul "forme de dozare unitară" se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca doze unitare pentru subiecţi umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ, calculată pentru a se obţine efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat. Formele tipice de dozare unitară includ fiole preumplute, măsurate în prealabil, sau seringi cu compoziţii lichide, sau pastile, tablete, capsule sau altele asemenea, în cazul compoziţiilor solide. În astfel de compoziţii, compusul este, de obicei, o componentă minoritară (de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 50% în greutate sau, preferabil, de la aproximativ 1 până la aproximativ 40% în greutate), restul fiind diferite vehicule sau purtători şi auxiliari pentru prelucrare utile pentru formarea formei de dozare dorite.
Formele lichide adecvate pentru administrare orală pot include un vehicul apos sau neapos adecvat cu tampoane, agenţi de suspendare şi distribuire, coloranţi, arome şi altele asemenea. Formele solide pot include, de exemplu, oricare dintre următoarele ingrediente sau compuşi de natură similară: un liant, cum ar fi celuloza microcristalină, guma tragacant sau gelatina; un excipient, cum ar fi amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare, cum ar fi acid alginic, Primogel sau amidon de porumb; un lubrifiant, cum ar fi stearat de magneziu; un agent de alunecare, cum ar fi dioxid de siliciu coloidal; un agent de îndulcire, cum ar fi zaharoză sau zaharină; sau un agent de aromatizare, cum ar fi mentă, salicilat de metil sau aromă de portocală.
Compoziţiile injectabile sunt, de obicei, pe bază de soluţie salină sterilă injectabilă sau soluţie salină tamponată cu fosfat sau alţi purtători injectabili cunoscuţi în domeniu. Ca şi înainte, compusul activ din astfel de compoziţii este, în mod obişnuit, o componentă minoritară, fiind adesea de la aproximativ 0,05 până la 10% în greutate, restul fiind purtătorul injectabil şi altele asemenea.
Compoziţiile transdermice sunt formulate, în mod obişnuit, ca unguent sau cremă topică, care conţine ingredientul (ingredientele) activ (active), în general într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,01 şi aproximativ 20% în greutate, preferabil, între aproximativ 0,1 şi aproximativ 20% în greutate, preferabil, de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% în greutate, şi mai preferabil, de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 15% în greutate. Atunci când sunt formulate ca unguent, ingredientele active vor fi combinate, în mod obişnuit, fie cu o bază de unguent parafinic, fie cu un amestec de apă. În mod alternativ, ingredientele active pot fi formulate într-o cremă cu, de ex., o cremă pe bază de ulei-în-apă. Astfel de formulări transdermice sunt bine cunoscute în domeniu şi includ, în general, ingrediente suplimentare pentru a spori penetrarea dermică sau stabilitatea ingredientelor active sau a formulării. Toate astfel de formulări şi ingrediente transdermice cunoscute sunt incluse în sfera de întindere asigurată aici.
Compuşii furnizaţi aici pot fi administraţi, de asemenea, dintr-un dispozitiv transdermic. În consecinţă, administrarea transdermică poate fi realizată folosind un plasture de tip rezervor sau membrană poroasă sau o varietate de matrice solidă.
Componentele descrise mai sus pentru compoziţii administrabile oral, injectabile sau administrabile local sunt doar reprezentative. Alte materiale, precum şi tehnici de prelucrare şi altele asemenea, sunt prezentate în partea 8 din Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 17-a, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Componentele descrise mai sus pentru compoziţii administrabile oral, injectabile sau administrabile local sunt doar reprezentative. Alte materiale, precum şi tehnici de prelucrare şi altele asemenea, sunt prezentate în partea 8 din Remington's The Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 21-a, 2005, Editor: Lippincott Williams & Wilkins.
Compuşii din această invenţie pot fi administraţi şi în forme cu eliberare susţinută sau din sisteme de eliberare a medicamentelor cu eliberare susţinută. O descriere a materialelor reprezentative cu eliberare susţinută poate fi găsită în Remington's Pharmaceutical Sciences.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la formulările acceptabile farmaceutic ale unui compus din invenţie conform formulei (I), aşa cum este revendicat. Într-o variantă de realizare, formularea cuprinde apă. Într-o altă variantă de realizare, formularea cuprinde un derivat de ciclodextrină. Cele mai frecvente ciclodextrine sunt ciclodextrinele α-, β- şi γ- formate din 6, 7 şi 8 unităţi de glucoză α-1, respectiv, 4, care cuprind opţional unu sau mai mulţi substituenţi pe porţiunile de zahar legate, care includ, dar nu sunt limitate la substituţie metilată, hidroxialchilată, acilată şi sulfoalchileterică. În anumite variante de realizare, ciclodextrina este un sulfoalchil eter β-ciclodextrină, de exemplu, sulfobutil eterul β-ciclodextrină, cunoscută, de asemenea, cu denumirea de Captisol®. Vezi, de ex., U.S. 5.376.645. În anumite variante de realizare, formularea cuprinde hexapropil-β-ciclodextrină. Într-o variantă de realizare mai particulară, formularea cuprinde hexapropil-β-ciclodextrină (10-50% în apă).
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la sarea de adiţie acidă acceptabilă farmaceutic a unui compus din invenţie conform formulei (I), aşa cum este revendicat. Acidul care poate fi utilizat pentru prepararea sării acceptabile farmaceutic este cel care formează o sare de adiţie acidă netoxică, adică o sare care conţine anioni acceptabili farmacologic, cum ar fi clorhidratul, hidroxidul, bromhidratul, azotatul, sulfatul, bisulfatul, fosfatul, acetatul, lactatul, citratul, tartratul, succinatul, maleatul, fumaratul, benzoatul, para-toluensulfonatul, şi altele asemenea.
Următoarele exemple de formulare ilustrează compoziţii reprezentative sau farmaceutice care pot fi preparate în conformitate cu această invenţie. Totuşi, prezenta invenţie nu este limitată la următoarele compoziţii farmaceutice.
Formularea I exemplificatoare- Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată, într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 240-270 mg (80-90 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tablete.
Formularea 2 exemplificatoare -Capsule: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un diluant amidon, într-un raport de greutate de aproximativ 1:1. Amestecul este plasat în capsule de 250 mg (125 mg de compus activ în fiecare capsulă).
Formularea 3 exemplificatoare - Lichid: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), (125 mg) poate fi amestecat cu zaharoză (1,75 g) şi gumă xantan (4 mg), şi amestecul rezultat poate fi amestecat, trecut printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 10, şi apoi este amestecat cu o soluţie realizată anterior de celuloză microcristalină şi carboximetil celuloză de sodiu (11:89, 50 mg) în apă. Benzoatul de sodiu (10 mg), aroma şi culoarea sunt diluate cu apă, şi sunt adăugate cu agitare. Apoi poate fi adăugată suficientă apă pentru a se obţine un volum total de 5 ml.
Formularea 4 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată, într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 450-900 mg (150-300 mg de compus activ) într-o presă pentru tabletare.
Formularea 5 exemplificatoare - Injectabil: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi dizolvat sau suspendat într-un mediu apos injectabil cu soluţie salină sterilă tamponată, la o concentraţie de aproximativ 5 mg/ml.
Formularea 6 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 90-150 mg (30-50 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tabletare.
Formularea 7 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată, într-un raport de greutate de aproximativ 1: 2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 30-90 mg (10-30 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tabletare.
Formularea 8 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată, într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tabletare.
Formularea 9 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscată, într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 150-240 mg (50-80 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tabletare.
Formularea 10 exemplificatoare - Tablete: Un compus din invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia), poate fi amestecat sub forma unei pulberi uscate cu un liant de gelatină uscat într-un raport de greutate de aproximativ 1:2. O cantitate mică de stearat de magneziu este adăugată ca lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 270-450 mg (90-150 mg de compus activ în fiecare tabletă) într-o presă pentru tabletare.
Nivelurile dozei de injectabile variază de la aproximativ 0,1 mg/kg/oră până la cel puţin 10 mg/kg/oră, toate timp de aproximativ 1 până la aproximativ 120 de ore şi, în special, 24 până la 96 de ore. Un bolus de preîncărcare de la aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg sau mai mult poate fi, de asemenea, administrat pentru a se atinge niveluri adecvate la starea de echilibru. Se aşteaptă ca doza maximă totală să nu depăşească aproximativ 2 g/zi pentru un pacient uman de 40 până la 80 kg.
Pentru prevenirea şi/sau tratamentul afecţiunilor pe termen lung, regimul de tratament se întinde, de obicei, pe mai multe luni sau ani, astfel că dministrarea orală este preferată pentru confortul şi toleranţa pacientului. La administrarea orală, una până la cinci şi, în special, două până la patru şi, de obicei, trei doze orale pe zi, sunt regimuri reprezentative. Folosind aceste modele de administrare, fiecare doză furnizează de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 20 mg/kg de compus furnizat aici, cu doze preferate care funizează fiecare de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10 mg/kg şi, în special, aproximativ 1 până la aproximativ 5 mg/kg.
Dozele transdermice sunt, în general, selectate pentru a asigura niveluri sanguine similare sau mai scăzute decât cele obţinute cu ajutorul dozelor injectabile.
Atunci când sunt utilizaţi pentru a preveni apariţia unei tulburări a CNS, compuşii furnizaţi aici vor fi administraţi unui subiect cu risc de a dezvolta afecţiunea, de obicei, la sfatul şi sub supravegherea unui medic, la nivelurile de dozare descrise mai sus. Subiecţii cu risc de a dezvolta o anumită afecţiune includ, în general, pe cei care au antecedente familiale ale afecţiunii sau pe cei care au fost identificaţi prin teste genetice sau screening că sunt deosebit de susceptibili la dezvoltarea afecţiunii.
Indicaţii medicale
Compuşii din prezenta invenţie (adică conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora), aşa cum este descris aici, sunt concepuţi, în general, pentru a modula funcţia NMDA şi, prin urmare, pentru a acţiona ca oxisteroli pentru tratamentul şi prevenirea, de ex., a afecţiunilor legate de CNS la un subiect. În unele variante de realizare, compuşii descrişi aici (de ex., un compus cu Formula (I) şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia), aşa cum este descris aici, sunt concepuţi, în general, astfel încât să pătrundă în bariera hematoencefalică (de ex., concepuţi astfel încât să fie transportaţi dincolo de bariera hematoencefalică). Modularea, aşa cum este utilizat aici, se referă, de ex., la inhibarea sau potenţarea funcţiei receptorului NMDA. În anumite variante de realizare, compusul din invenţie (adică, conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia), poate acţiona ca un modulator alosteric negativ (NAM) al NMDA şi poate inhiba funcţia receptorului NMDA. În anumite variante de realizare a prezentei invenţii, un compus conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate acţiona ca modulatori alosterici pozitivi (PAM) ai NMDA şi poate potenţa funcţia receptorului NMDA. În anumite variante de realizare, compusul conform prezentei invenţii (adică conform formulei (I), aşa cum este revendicat, şi sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestuia), modulează funcţia NMDA, dar nu acţionează ca un modulator alosteric negativ (NAM) sau ca modulator alosteric pozitiv (PAM) din NMDA.
În unele variante de realizare, tulburarea este cancerul. În unele variante de realizare, tulburarea este diabetul. În unele variante de realizare, tulburarea este o tulburare de sinteză a sterolilor. În unele variante de realizare, tulburarea este o tulburare gastrointestinală (GI), de ex., constipaţie, sindrom de colon iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD)(de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer, colită. În unele variante de realizare, tulburarea este boala inflamatorie intestinală.
În unele variante de realizare, tulburarea este sindromul Smith-Lemli-Opitz (SLOS). În unele variante de realizare, tulburarea este desmosteroloză. În unele variante de realizare, tulburarea este sitosterolemia. În unele variante de realizare, tulburarea este xantomatoza cerebrotendinoasă (CTX). În unele variante de realizare, tulburarea este deficitul de Mevalonat kinază (MKD). În unele variante de realizare, tulburarea este mutaţia genei SC4MOL (deficit de SMO). În unele variante de realizare, tulburarea este boala Niemann-Pick. În unele variante de realizare, tulburarea este tulburare din spectrul autismului (TEA). În unele variante de realizare, tulburarea este asociată cu fenilcetomuria.
Afecţiuni exemplificatoare legate de modularea NMDA includ, dar nu sunt limitate la, tulburare gastrointestinală (GI), de ex., constipaţie, sindrom de colon iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD)(de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistula anală), polipi de colon, cancer, colită şi afecţiuni ale CNS, de ex., aşa cum este descris aici.
Afecţiuni exemplaificatoare ale CNS legate de modularea NMDA includ, dar nu sunt limitate la, tulburări de ajustare, tulburări de anxietate (incluzând tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres posttraumatic, fobie socială, tulburare de anxietate generalizată), tulburări cognitive (incluzând boala Alzheimer şi alte forme de demenţă (de ex., demenţă frontotemporală)), tulburări disociative, tulburări alimentare, tulburări de dispoziţie (incluzând depresie (de ex., depresie postpartum), tulburare bipolară, tulburare distimică, suiciditate), schizofrenie sau alte tulburări psihotice (incluzând tulburare schizoafectivă), tulburări de somn (incluzând insomnie), tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări de personalitate (incluzând tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (incluzând pe cele care implică mutaţii ale grupării de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburări de neurodezvoltare (incluzând sindromul Rett), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, durere (incluzând durere acută şi cronică; dureri de cap, de ex., dureri de cap de tip migrenă), tulburări convulsive (incluzând status epilepticus şi forme monogene de epilepsie, cum ar fi Boala Dravet şi complexul de scleroză tuberoasă (TSC)), accident vascular cerebral, leziuni traumatice ale creierului, tulburări de mişcare (incluzând boala Huntington şi boala Parkinson) şi tinitus. În anumite variante de realizare, compusul din prezenta invenţie, de ex., un compus cu Formula (I) şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia, pot fi utilizate pentru a induce sedarea sau anestezia. În anumite variante de realizare, compusul descris aici (de ex., un compus cu Formula (I) şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia), este util în tratamentul sau prevenirea tulburărilor de ajustare, tulburărilor de anxietate, tulburărilor cognitive, tulburărilor disociative, tulburărilor de alimentaţie, tulburărilor de dispoziţie, schizofreniei sau a altor tulburări psihotice, tulburărilor de somn, tulburărilor legate de consumul de substanţe, tulburărilor de personalitate, tulburărilor din spectrul autismului, tulburărilor de neurodezvoltare, tulburărilor de sinteză a sterolilor, durerii, tulburărilor convulsive, accidentului vascular cerebral, leziunilor cerebrale traumatice, tulburărilor de mişcare şi tulburărilor de vedere, pierderii auzului şi tinitus. În unele variante de realizare, tulburarea este boala Huntington. În unele variante de realizare, tulburarea este boala Parkinson. În unele variante de realizare, tulburarea este o boală inflamatorie (de ex., lupusul).
Într-un alt aspect, sunt furnizaţi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a excitabilităţii creierului la un subiect susceptibil sau afectat de o afecţiune asociată cu excitabilitatea creierului, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de un compus din prezenta invenţie, adică un compus cu Formula (I), aşa cum este revendicat, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt aspect, prezenta invenţie oferă o combinaţie a unui compus conform prezentei invenţii, adică un compus conform cu formula (I), aşa cum este revendicat, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un alt agent farmacologic activ. Compuşii furnizaţi aici pot fi administraţi ca agent activ unic sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi. Administrarea în combinaţie poate fi relizată prin orice tehnică cunoscută specialiştilor în domeniu, incluzând, de ex., administrare separată, succesivă, concurentă şi alternativă.
Boli şi tulburări
Aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metodele de tratare a unei tulburări de sinteză a sterolilor. Tulburări exemplificatoare sunt descrise aici. Metodele includ administrarea la un subiect, de ex., un subiect care suferă de o tulburare de sinteză a sterolului, cum ar fi SLOS, un compus de modulare a receptorului NMDA. Compuşi exemplificatori sunt descrişi aici.
Tulburări de sinteză a sterolilor
Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea unei tulburări de sinteză a sterolilor. Colesterolul are un rol esenţial în creştere şi dezvoltare. Este o lipidă membranară şi un precursor al multor molecule care joacă roluri importante în creşterea şi diferenţierea celulară, glicozilarea proteinelor şi în căile de semnalizare. Biosinteza colesterolului implică o serie de enzime şi intermediari. Tulburările, care rezultă din deficitul de oricare dintre enzimele implicate în biosinteza colesterolului, conduc la acumularea de intermediari şi la dezechilibru în biomolecule, rezultând tulburări, care includ malformaţii scheletice congenitale, trăsături faciale dismorfice, întârziere psihomotorie şi incapacitatea de a prospera. Într-o variantă de realizare, o tulburare de sinteză a sterolului sau simptom al unei tulburări de sinteză a sterolului poate fi tratat prin administrarea la un subiect care suferă de o tulburare de sinteză a sterolului a unui compus descris aici, cum ar fi un compus de modulare a receptorului NMDA, aşa cum este descris aici. Tulburări suplimentare sunt descrise mai jos.
Sindromul Smith-Lemli-Opitz
Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea sindromului Smith-Lemli-Opitz (sau SLOS, sau deficit de 7-dehidrocolesterol reductază). SLOS este o eroare înnăscută a sintezei colesterolului. În plus faţă de microcefalie, dizabilitate intelectuală moderată până la severă, hipersensibilitate senzorială, comportamente stereotipe, trăsături faciale dismorfice şi sindactilie a degetelor al doilea/al treilea de la picioare, o caracteristică a bolii este nivelul redus de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). SLOS este o afecţiune genetică autozomală recesivă rezultată din deficitul de enzimă finală a căii de sinteză a colesterolului, şi provoacă niveluri scăzute sau normal-scăzute de colesterol plasmatic, şi niveluri crescute de 7 şi 8-dehidrocolesterol (DHC; 7DHC şi 8DHC). Terapiile obişnuite utilizate în prezent includ suplimentarea colesterolului prin alimentaţie, tratamentul cu 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductază (inhibitori de HMG CoA reductază, cunoscuţi, de asemenea, cu denumirea de statine), şi tratamentul cu agenţi care sporesc producţia şi/sau acumularea de colesterol; şi reducerea acumulării de 7DHC şi 8DHC, precursorii potenţial toxici ai colesterolului.
Desmosteroloză
Desmosteroloza este un deficit de desmosterol reductază şi are un fenotip similar cu SLOS. Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea desmosterolozei.
Sitosterolemie
Sitosterolemia este o tulburare recesivă autozomală rară cauzată de mutaţii în două gene de transport ale casetei de legare la ATP (ABC) (ABCG5 şi ABCG8). Sitosterolemia îmbunătăţeşte absorbţia sterolilor din plante şi a colesterolului din intestine. Pacienţii prezintă, de obicei, tendon şi xantome tuberoase, şi boală coronariană prematură. Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea sitosterolemiei.
Xantomatoza cerebrotendinoasă (CTX)
Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode de tratare a xantomatozei cerebrotendinoase (denumită, de asemenea, colesteroză cerebrală sau sindromul Van Bogaert-Scherer-Epstein). CTX poate fi cauzată de o mutaţie a genei CYP27A1, care produce enzima sterol 27-hidroxilază. Sterol 27-hidroxilaza metabolizează colesterolul în acizi biliari (de ex., acid chenodeoxicolic) care sunt importante în absorbţia grăsimilor din intestin. Disfuncţia enzimatică poate conduce la acumulare de colesterol în ţesuturi. CTX este caracterizat prin diaree infantilă, cataractă, xantome tendinoase, capacitate mentală redusă şi mişcări anormale la adulţi.
Sindroame de deficit de mevalonat kinază (MKD)
Deficitul de mevalonat kinază (denumit, de asemenea, acidurie mevalonică (o formă mai severă de MKD) sau sindromul hiper IgD (HIDS sau hiperimunoglobulinemia D) cu sindrom de febră menstruală (o formă mai benignă de MKD)) provoacă o acumulare de acid mevalonic în urină, ca urmare a acitităţii insuficiente a mevalonat kinazei. MKD poate conduce la întârziere în dezvoltare, hipotonie, anemie, hepatosplenomegalie, caracteristici dismorfice, întârziere mintală şi incapacitatea generală de a prospera. Aciduria mevalonică este caracterizată prin dezvoltare fizică şi mentală întârziată, incapacitatea de a prospera, episoade recurente de febră cu vărsături şi diaree, ficat, splină şi ganglioni limfatici mărite, microcefalie (dimensiune mică a capului), cataractă, tonus muscular scăzut, statură mică, caracteristici faciale distincte, ataxie şi anemie. HIDS este caracterizat prin episoade recurente de febră asociate cu ganglioni limfatici umflaţi, dureri articulare, probleme gastro-intestinale şi erupţii cutanate. Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea MKD.
Mutaţia genei SC4MOL (deficit de SMO)
Deficitul de gene SC4MOL este o tulburare genetică în calea de biosinteză a colesterolului (de ex., mutaţii în gena SC4MOL care codifică o nouă sterol oxidază). Deficitul de SC$MOL este caracterizat prin acumularea de dimetil şi monometil steroli care pot fi detectaţi în sânge, coajă de piele sau fibroblaste primare ale pielii. Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea deficitului de SMO.
Boala Niemann-Pick
Boala Niemann-Pick este o boală de depozitare lizozomală rezultată dintr-o mutaţie genetică care afectează metabolismul. Boala Niemann-Pick conduce la acumularea anormală de colesterol şi alte substanţe grase (lipide) din cauza incapacităţii organismului de a transporta substanţele. Acumularea dăunează zonelor afectate.
Autism
Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea tulburării din spectrul autismului, sau a autismului. Tulburarea din spectrul autismului (TSA) şi autismul se referă la un grup de tulburări complexe ale dezvoltării creierului. Autismul este caracterizat, de obicei, prin dificultăţi în interacţiunea socială, de exemplu, în comunicarea verbală şi nonverbală. Comportamentele repetitive sunt adesea observate la indivizii cu autism. Autismul poate fi asociat cu dizabilităţi intelectuale, dificultăţi de coordonare şi atenţie motorie şi probleme de sănătate fizică, de ex., somn şi tulburări gastro-intestinale. Persoanele care au autism pot, de asemenea, să exceleze în abilităţi vizuale, muzică, matematică şi artă. Autismul se poate referi la tulburare autistă, tulburare dezintegrativă a copilăriei, tulburarea de dezvoltare omniprezentă - nespecificată altfel (PDD-NOS) şi sindromul Asperger. Autismul se referă, de asemenea, la cauzele monogenetice ale autismului, cum ar fi cele ale sinaptofatului, de ex., Sindrom Rett, sindrom X fragil, sindrom Angelman.
Tulburări asociate cu fenilcetonuria
Într-un aspect, aici sunt descrişi compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode pentru tratarea tulburărilor asociate cu fenilcetonurie (de ex., tulburări cognitive). Fenilcetonuria poate conduce la hipocolesterolemie şi la scăderea vitaminei D. S-a constatat că colesterolii total şi de joasă densitate şi 25-hidroxi vitamina D sunt reduse la subiecţii care suferă de fenilcetonurie, în comparaţie cei ai subiecţilor care nu suferă de fenilcetonurie (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). 24S-hidroxicolesterol şi 27S-hidroxicolesterol şi 7α-hidroxicolesterol (de ex., care reprezintă eliminarea colesterolului periferic şi, respectiv, hepatic), s-au dovedit a fi semnificativ scăzuţi la subiecţii care suferă de fenilcetonurie, în timp ce 7β-hidroxicolesterol (de ex., care reflectă stresul oxidativ) a crescut semnificativ la subiecţii care suferă de fenilcetonurie. Modificările nivelurilor de 24S-OHC şi 7β-hidroxicolesterol sunt corelate cu nivelul de fenilalanină, iar nivelul de 27S-hidroxicolesterol poate fi corelat cu nivelul de 25-hidroxi vitamina D la subiecţii care suferă de fenilcetonurie.
Exemple
Pentru ca invenţia descrisă aici să fie înţeleasă mai bine, sunt prezentate următoarele exemple. Metode de sinteză sau intermediari pot fi găsite, de exemplu în WO2014/160480*. Exemplele de sinteză şi biologice descrise în această cerere sunt furnizate pentru a ilustra compuşii, compoziţiile farmaceutice şi metodele furnizate aici, şi nu trebuie interpretate în niciun fel ca limitând sfera lor de întindere.
Dintre exemplele următoare, exemplele 14-17, 22-27, 35 şi 36 sunt exemple ale prezentei invenţii. Toate celelalte exemple sunt doar pentru comparare.
Stereochimia atribuită aici (de ex., atribuirea "R" sau "S" la poziţia C24 a steroidului) poate fi provizorie (de ex., aleator). De exemplu, o poziţie C24 poate fi trasată în configuraţia "R" atunci când configuraţia absolută este "S". Poziţia C24 poate fi trasată şi în configuraţia "S" atunci când configuraţia absolută este "R".
Lista de abrevieri
Me: metil; Ac: acetil; Bu: butil; t-Bu: terţ-butil; Ph: fenil; THF: tetrahidrofuran; Na2SO4: sulfat de sodiu; NaHCO3: bicarbonat de sodiu; Na2S2O3: tiosulfat de sodiu; PE: eter de petrol; DCM: diclormetan; DMF: N,N-dimetilformamidă; Et: etil; EtOAc: acetat de etil; EtOH: etanol; MeOH: alcool metilic; t-BuLi: terţ-butil-litiu; MTBE: metil terţ-butil eter; HMPA: triamidă hexametilfosforică; n-BuLi: n-butillitiu; TsCI: clorură de 4-metilbenzen-1-sulfonil; Ph3PMeBr: bromură de metiltrifenilfosfoniu; PCC: clorocromat de piridiniu; t-BuOK: terţ-butoxid de potasiu; TBAF: fluorură de tetra-n-butilamoniu; TBSCI: terţ-butil (clor) dimetilsilan; AlMe3: trimetilaluminiu; DMP: periodinan Dess-Martin; (i-Pro)4Ti: tetraizopropoxid de titan; LAH: hidrură de litiu aluminiu; LDA: diizopropilamidă de litiu; MAD: metil aluminiu bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxid); n-BuLi: butil-litiu normal; BHT: 2,6-di-t-butil-p-crezol (hidroxitoluen butilat); DIEA: diizopropiletilamină; NCS: N-clorosuccinimidă; iPrMgBr: bromură de izopropilmagneziu.
Metode de sinteză
Exemplul 1. Sinteza compusului 1.
Etapa 1. Sinteza intermediarului A-1. La o suspensie de PPh3MeBr (2,13 kg, 5,97 moli) în THF (3000 mL), a fost adăugat t-BuOK (688 g, 6,14 moli) la 20 °C. Culoarea suspensiei a virat în galben. După agitare la 50 °C timp de 1 oră, a fost adăugată Pregnenolonă (630 g, 2,05 moli) la 50 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 2 ore. După răcire la 20 °C, amestecul a fost tratat cu NH4Cl (apos 10%, 5 L) şi heptan (3,5 L), a fost agitat timp de 15 minute. Stratul organic a fost separat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine un material brut sub forma unui ulei gros, care a fost turnat în MTBE (10 L) cu agitare violentă, şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-a format un solid alb murdar şi a fost colectat prin filtrare, şi a fost spălat cu MTBE (3 L). Filtratul combinat a fost amestecat cu MeOH (10 L) şi a fost concentrat până la 6 L în vid. S-a format un solid alb murdar, care a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu MeOH (3 L), a fost uscat în aer, pentru a se obţine 700 g de solid alb murdar umed. Filtratul MeOH combinat a fost concentrat în vid pentru a se obţine un ulei gros. Uleiul a fost turnat în MTBE (3 L) cu agitare violentă, şi amestecul a fost agitat timp de 3 ore. S-a format un solid alb murdar, şi a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu MTBE (1 L). Filtratul combinat a fost amestecat cu MeOH (3 L) şi a fost concentrat până la 1,5 L în vid. S-a format un solid alb murdar care a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu MeOH (500 ml), a fost uscat în aer, pentru a se obţine 150 g de un solid alb murdar umed. Lotul anterior de 700 g şi cel de 150 g au fost combinate, au fost uscate în vid, pentru a se obţine A-1 (552 g, 88%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,40-5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 9H), 1,38-1,03 (m. 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 2. Sinteza intermediarului A-2. La o soluţie de A-1 (184 g. 585 mmoli) în DCM (2000 mL) a fost adăugat în porţii DMP (496 g, 1,17 moli) la 25 °C, urmat de adăugare de apă (42 mL). Amestecul a fost agitat la 25 °C timp de 30 min, apă (1500 ml) şi NaHCO3 (750 g) au fost adăugate în porţii cu evoluţie de gaz. Amestecul a fost apoi filtrat printr-un strat de celită, şi solidul a fost spălat cu DCM (500 ml). Stratul organic al filtratului a fost separat, a fost spălat cu Na2S2O3 (1000 ml, sat.), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat în vid la mai puţin decât 30 °C, pentru a se obţine A-2 (250 g, brut) de o gumă galben deschis. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 3. Sinteza intermediarului A-3. La o soluţie de BHT (769 g, 3,49 moli) în toluen (1500 mL), a fost adăugat AlMe3 (870 ml, 2M în toluen, 1,74 moli) la 0 °C. După agitare la 0 °C timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost răcit la -78 °C, şi a fost adăugată o soluţie de A-2 (250 g brut, masă teoretică: 182 g, 582 mmoli) în toluen (1000 ml). După agitare la -78 °C timp de 1 oră, MeMgBr (580 ml, 3 M în eter, 1,74 mmoli) a fost adăugat la -78 °C, şi amestecul a fost agitat la -78 °C timp de încă o oră. Amestecul a fost stins prin turnare în porţii în acid citric (4000 ml, 20% apos) cu eliberare de gaz. Alte două loturi au fost realizate şi combinate împreună. Amestecul a fost extras cu EtOAc (10 L). Stratul organic a fost separat, a fost spălat cu saramură (5 L, 10%), NaHCO3 (5 L, apos saturat), saramură (5 L, sat.), a fost uscat pe Na2SO4 şi concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat pe coloană de silicagel (prin eluare PE la EtOAc), pentru a se obţine A-3 brut (440 g) sub forma unui solid galben deschis. La o soluţie de A-3 brut (440 g) în DCM (6 L), au fost adăugate DMAP (24,4 g) şi Ac2O (51 g). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 1 oră. La amestec a fost adăugat NaHCO3 (1 L, apos saturat) şi a fost agitat timp de 10 min. Stratul organic a fost separat, a fost concentrat în vid, şi reziduul a fost triturat cu PE (2 L). Solidul a fost spălat cu PE (3 x 500 ml) şi a fost uscat în vid, pentru a se obţine A-3 (262 g) sub forma unui solid alb murdar. Filtratul combinat a fost concentrat, a fost purificat pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 50/1 până la 8/1) şi a fost triturat cu PE (1 L) pentru a se obţine A-3 (30 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,82-1,33 (m, 14H), 1,29-1,08 (m. 7H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,93 (m. 1H), 0,59 (s, 3H).
Etapa 4. Sinteza intermediarului A-4. A-3 (100 g, 304 mmoli) a fost dizolvat în 9-BBN (1,21 L, 0,5 M în THF, 608 mmoli) la 0 °C în N2. Soluţia a fost agitată la 65 °C timp de 1 oră, şi a fost răcită la 10 °C. A precipitat un solid alb murdar. La amestec au fost adăugate prin picurare etanol (279 g, 6080 mmoli) şi NaOH apos (304 ml, 5 M. 1520 mmoli) la mai puţin decât 10 °C, pentru a se obţine o soluţie limpede. Apoi, a fost adăugat prin picurare peroxid de hidrogen (343 g, 30% în apă, 3040 mmoli) la mai puţin decât 10 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 75 °C timp de 1 oră. După răcire la 20 °C, un solid alb a precipitat şi a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu apă (3 x 500 ml), a fost uscată în vid pentru a se obţine un solid alb, care a fost triturat în etanol (1,5 L) la reflux pentru a se obţine A-4 (92 g, 88%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,4, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 8H), 1,40-0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Etapa 5. Sinteza intermediarului A-5. La o soluţie de A-4 (124,5 g, 357 mmoli) în cloroform (1 L) şi piridină (700 mL), a fost adăugat TsCI (204 g, 1071 mmoli) la 15 °C. Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 2 ore. Amestecul a fost concentrat în vid, pentru a îndepărta cea mai mare parte a cloroformului. Amestecul de piridină a fost adăugat în apă (6 L). Un solid alb murdar a fost produs şi a fost colectat prin filtrare, care a fost spălat cu apă (6 x 1 L). Solidul alb murdar a fost dizolvat în DCM (3,5 L), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat în vid, pentru a se obţine A-5 (163 g, 92%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,77-1,39 (m, 11H), 1,26-0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).
Etapa 6. Sinteza compusului A-6. La o soluţie de A-5 (163 g, 325 mmoli) în DMF (1,7 L) a fost adăugat KI (258 g, 1560 mmoli) la 15 °C, şi amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 2 ore. A fost adăugat benzensulfinat de sodiu (195 g, 975 mmoli), şi amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 25 °C şi a fost combinat cu un alt lot de la 83 g de A-5. Amestecul combinat a fost turnat în apă (20 L) şi s-a produs ceva solid galben. Amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu apă (3 x 2 L). Turta de filtrare rezultată a fost dizolvată în DCM (5 L), a fost spălată cu apă (2 x 1 L), saramură (2 x 1 L), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid galben, care a fost recristalizat în toluen (2,5 L) pentru a se obţine A-6 (150 g, 65%) sub forma unui solid galben deschis. Filtratul de recristalizare a fost concentrat în vid pentru a se obţine A-6 (30 g) brut suplimentar sub forma unui solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 5,28-5,27 (m, 1H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H). 2,02-1,87 (m. 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,60-1,32 (m, 8H), 1,25-0,85 (m, 15H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 2,057 min în 3,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C29H41O2S [M+ H-H2O]+ 453, găsit 453.
Etapa 7. Sinteza compusului 1-2. La THF (2 ml) în N2 la -70 °C a fost adăugat n-BuLi (1,69 ml, 4,24 mmoli), şi o suspensie de A-6 (500 mg, 1,06 mmoli) în THF (5 ml) a fost adăugată prin picurare pentru a se obţine o suspensie galben deschis. După agitare la -70 °C timp de 30 de minute, a fost adăugată o soluţie de Compus 1-1 (212 mg, 2,12 mmoli) în THF (2 ml). Reacţia a fost agitată la -70 °C timp de 10 minute şi a fost agitată la 25 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (10 mL) şi a fost extras cu EtOAc (3 x 50 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (100 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat pe o coloană de silicagel (PE/EtOAc = 10/1) pentru a se obţine Compus 1-2 (500 mg, brut) sub forma unui solid galben, care a fost utilizat direct.
Etapa 8. Sinteza compusului 1. La o soluţie de Compus 1-2 (500 mg, 0,876 mmoli) în MeOH (10 ml) a fost adăugată pulbere de Mg (630 mg, 26,3 mmoli) la 60 °C. Amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 2 ore, şi a fost adăugat un alt lot de pulbere de Mg (630 mg, 26,3 mmoli). Reacţia a fost agitată la 60 °C timp de încă 16 ore. După răcire, amestecul a fost stins cu HCI (100 ml, 1 M) până când reacţia a devenit limpede, şi a fost extrasă cu DCM (2 x 30 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată, concentrată şi purificată pe o coloană de silicagel (PE/EtOAc = 10/1 până la 8/1) pentru a se obţine Compus 1 (104 mg, 28%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 1: 1H RMN (400 MHz. CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,44-2,40 (m. 1H), 2,08-1,91 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 6H), 1,52-1,35 (m, 11H), 1,74-1,12 (m, 10H). 1,11-1,01 (m, 5H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,564 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Etapa 9. Compus 1 (0,83 g) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm), NH 0,1%3H2O ETOH, Gradient: de la 30% până la 100%, Debit (ml/min): 60ml/min, 25 °C) Compus 1-A (379 mg, 46%) şi Compus 1-B (338 mg, 41%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 1-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,45-2,40 (m. 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,91-1,64 (m. 5H), 1,63-1,57 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m. 3H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 4H), 0,99-0,96 (m, 1H), 0,94 (d. J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Compusul 1-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,30 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-0,95 (m, 5H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Exemplul 2. Sinteza compusului 2.
Sinteza compusului 2-2. La THF (6 ml) a fost adăugat n-BuLi (2,5 M, 2,65 mmol, 1,05 ml, 2,5 echiv.) în N2 la -70 °C, şi o suspensie de A-6 (1,06 mmol, 500 mg, 1,0 echiv.) în THF (3 ml) a fost adăugată prin picurare, pentru a se obţine o suspensie galben deschis. După agitare la -70 °C timp de 30 de minute, a fost adăugată prin picurare o soluţie de Compus 2-1 (1,27 mmol, 127 mg, 1,2 echiv.) în THF (1 ml). Reacţia a fost agitată la 15 °C timp de 12 ore. Reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturat (30 mL) şi a fost extrasă cu EtOAc (3 x 10 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine Compus 2-2 (560 mg, brut) sub forma unei spume galben deschis, care a fost utilizată direct în etapa următoare.
Sinteza Compusului 2. La o soluţie de Compus 2-2 (560 mg, 0,98 mmoli) în MeOH (10 ml), a fost adăugat NiCI2 (127 mg, 0,980 mmoli). După încălzire la 55 °C, au fost adăugate porţiuni de Mg (938 mg) şi amestecul a fost agitat la 55 °C timp de 30 minute. După aceea, a fost adăugat un alt lot de porţiuni de Mg (938 mg), şi reacţia a fost agitată la 55 °C timp de 16 ore. După răcire, amestecul a fost stins cu HCI (100 ml, 1 N) până când reacţia a devenit limpede, şi a fost extrasă cu DCM (2 x 30 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul brut a fost purificat pe coloană rapidă (0-10% EtOAc în PE/DCM (v/v = 2/1)) pentru a se obţine Compus 2 (26 mg, 6%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 2,44-2,40 (m. 1H), 2,05-1,90 (m, 3H). 1,85-1,58 (m, 4H), 1,56-1,24 (m, 18H), 1,23-0,92 (m. 19H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,359 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Exemplul 3. Sinteza compuşilor 3 şi 4.
Sinteza Compusului 3-2. La o soluţie de Compus 3-1* (7,0 g, 16,2 mmoli) în THF (70 ml), a fost adăugată prin picurare bromură de etilmagneziu (26,9 ml, 80,9 mmoli, 3M în Et2O) la 0 °C în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost stins cu NH4Cl apos saturat (100 ml), şi a fost extras cu EtOAc (2 x 200 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (200 ml), a fost uscată pe Na2SO4 anhidru, a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1) pentru a se obţine Compus 3-2 (500 mg, 8%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) δ 5,30-5,28 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 5H), 1,98-1,63 (m. 8H), 1,53-0,84 (m. 27H), 0,66 (s, 3H).
Sinteza Compusului 3-3. La o soluţie de Compus 3-2 (500 mg, 1,24 mmoli) în MeOH (10 ml), a fost adăugat NaBH4 (93,8 mg, 2,48 mmoli) în porţii. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl apos saturat (10 ml) şi a fost extras cu EtOAc (2 x 30 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (30 ml) şi a fost concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1) pentru a se obţine Compus 3-3 (500 mg, brut), care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obţine Compus 3-3 (60 mg, 12%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H). 2,45-2,38 (m. 1H). 2,02-1,57 (m, 14H), 1,57-0,92 (m. 26H), 0,67 (s, 3H).
Sinteza compuşilor 3 şi 4. Compus 3-3 (60 mg, 149 µmoli) în MeOH (5 mL) a fost separat prin SFC (Coloană: AD (25 (mm*30mm, 5µm); Condiţie: Bază-EtOH) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 3 (33,6 mg, 56%) şi vârful 2 ca Compus 4 (18,3 mg, 31%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,443 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB,, MS ESI calculat pentru C27H45O [M-H2O+H]+ 385, găsit 385. Compusul 4: 1H RMN (400 MHz. CDCl3) δ 5,33-,28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,446 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat. C27H45O [M-H2O+H]+ 385, găsit 385.
Exemplul 4. Sinteza compuşilor 6 şi 7.
La o soluţie de Compus 3 (90 mg, 223 um) în EtOAc (10 ml) a fost adăugat Pd/C (100 mg, 10%, uscat), apoi amestecul a fost agitat în hidrogen (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi filtratul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc - 20/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 6 (4,8 mg, 5%) şi Compus 7 (44,5 mg, 49%) sub forma unor solide albe. Compusul 6: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47-3,46 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,55-0,90 (m, 38H). 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,484 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB,, MS ESI calculat pentru C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, găsit 369. Compusul 7: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,49-3,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 1H), 1,55-1,62 (m, 4H), 1,53-1,24 (m, 19H), 1,23-0,82 (m, 15H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,474 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, găsit 369.
Exemplul 5. Sinteza compuşilor 8 şi 9.
La o soluţie de Compus 4 (90 mg, 223 µmoli) în EtOAc (10 ml), a fost adăugat Pd/C (100 mg. 10%, anhidru), apoi amestecul a fost agitat în hidrogen (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi filtratul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 8 (5,5 mg, 6%) şi Compus 9 (64,7 mg, 72%) sub forma unor solide albe. Compusul 8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47-3,46 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,65-0,90 (m, 40H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,484 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, găsit 369.
Compus 9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47-3,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m. 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 6H), 1,50-0,90 (m, 35H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,472 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, găsit 369.
Exemplul 6. Sinteza compuşilor 10 şi 11.
Sinteza compusului 6-2. La o soluţie de Compus 6-1* (3,6 g, 8,07 mmoli) în THF (50 ml) a fost adăugată prin picurare bromură de izopropilmagneziu (16,1 ml, 32,2 mmoli, 2M în THF) la 0 °C în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost stins cu NH4Cl apos saturat (50 ml) şi a fost extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (50 ml), a fost uscată pe Na2SO4 anhidră şi a fost concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1) pentru a se obţine Compus 6-2 (600 mg, 17%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,26 (m. 1H). 2,61-2,51 (m. 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,01-1,59 (m, 8H), 1,55-1,25 (m, 11H), 1,23-0,83 (m, 21H), 0,67 (s, 3H).
Sinteza compusului 6-3. La o suspensie de Compus 6-2 (500 mg, 1,16 mmoli) în MeOH (8 ml), a fost adăugat NaBH4 (87,7 mg, 2,32 mmoli) în porţii. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4CI apos saturat (10 ml) şi a fost adăugată H2O (30 ml). Un solid alb murdar a precipitat, a fost filtrat, colectat şi uscat în vid, pentru a se obţine Compus 6-3 (500 mg, 100%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,26 (m,1H), 3,31-3,30 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,04-1,63 (m, 7H), 1,55-1,25 (m, 15H), 1,23-0,84 (m, 22H), 0,67 (s, 3H).
Sinteza compuşilor 10 şi 11. Compus 6-3 (500 mg, 1,16 mmoli) în MeOH (10 ml) a fost separat prin SFC în condiţii bazice (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm); Condiţie: Bază-MeOH) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 10 şi vârful 2 ca Compus 11 (230 mg, 46%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,24 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,90-1,57 (m, 10H), 1,55-1,25 (m, 9H), 1,23-0,82 (m, 22H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,648 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB. MS ESI calculat pentru C29H49O [M-H2O+H]+ 413, găsit 413. Compusul 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,25 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,04-1,57 (m, 6H), 1,54-1,25 (m, 17H), 1,23-0,84 (m. 21H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,641 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H49O [M-H2O+H]+ 413, găsit 413.
Exemplul 7. Sinteza compuşilor 12 şi 13.
La o soluţie de Compus 10 (150 mg, 348 µmoli) în EtOAc (15 ml), a fost adăugat Pd/C (200 mg, 10%, anhidru), apoi amestecul a fost agitat în hidrogen (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi filtratul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 30/1 până la 20/1) pentru a se obţine Compus 12 (10,8 mg, 7%) şi Compus 13 (82,7 mg, 55%) sub forma unor solide albe. Compusul 12: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,58 (m, 5H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,10-0,88 (m, 21H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,680 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, găsit 397. Compusul 13: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,80 (m. 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,58-1,25 (m, 17H), 1,25-0,82 (m, 24H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,682 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, găsit 397.
Exemplul 8. Sinteza compuşilor 14 şi 15.
La o soluţie de Compus 11 (150 mg, 348 um) în EtOAc (15 ml), a fost adăugat Pd/C (200 mg, 10%, anhidru), apoi amestecul a fost agitat în hidrogen (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi filtratul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 30/1 până la 20/1) pentru a se obţine compus 14 (10,1 mg. 7%) şi Compus 15 (65,8 mg. 44%) sub forma unor solide albe. Compusul 14: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,57 (m, 7H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,10-0,90 (m. 19H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,702 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, găsit 397. Compusul 15: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,90 (m. 1H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,5,57-1,25 (m. 18H), 1,25-0,70 (m, 23H), 0,64-0,63 (m, 4H) LCMS Rt = 1,686 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, găsit 397.
Exemplul 9. Sinteza compuşilor 16 şi 17.
Sinteza compusului 9-2. La o soluţie de 2,6-di-terţ-butil-4-metilfenol (220 g, 1,0 moli) în toluen (250 ml), a fost adăugat prin picurare AlMe3 (250 ml, 501 mmoli, 2 M în toluen), la 25 °C. Soluţia a fost agitată la 25 °C timp de 1 oră. Apoi o soluţie de Compus 9-1 (50 g, 167 mmoli) în DCM (400 ml) a fost adăugată prin picurare la -78 °C. După agitare la -78 °C timp de 1 oră, a fost adăugat prin picurare EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3M în eter etilic) la -78 °C. Soluţia rezultată a fost agitată la -78 °C până la -50 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost stinsă cu acid citric saturat (100 ml) la -78 °C. După agitare la 25 °C timp de 0,5 ore, amestecul rezultat a fost filtrat, şi filtratul a fost extras cu DCM (3 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reacţia a fost efectuată în paralel de 2 ori. Produsul brut a fost combinat şi purificat pe o coloană de silicagel (PE/EtOAc = 5/1) pentru a se obţine 38 g de produs brut sub forma unui solid alb, care a fost recristalizat din PE, pentru a se obţine un Compus 9-2 sub forma unui solid alb murdar (13,5 g, 13%). 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 5,33-5,26 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 1H), 2,45-1,90 (m, 6 H), 1,78-0,70 (m, 28H).
Sinteza compusului 9-3. La o soluţie de Compus 9-2 (13 g, 39,5 mmoli) şi propiolat de metil (8,29 g, 98,7 mmoli) în DCM anhidru (100 mL) în N2 la 0 °C, a fost adăugată prin picurare clorură de dietilaluminiu (1 M în hexan, 158 ml, 158 mmoli). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă, a fost extras cu DCM (3 x 300 ml). Extractele au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 5/1) pentru a se obţine Compus 9-3 (14 g, 86%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 6,93 (dd, J = 15,6Hz, 8,0Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 4H), 1,60-1,25 (m, 9H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15-0,95 (m, 6H), 0,84 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,78 (s, 3H).
Sinteza compusului 9-4. La o soluţie de Compus 9-3 (9 g, 21,8 mmoli) în THF (100 ml) a fost adăugat Pd/C (2 g, umed 10%) la 15 °C. După degazare şi umplere cu H2 de trei ori, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 15 °C în balon cu H2. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită. Filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine Compus 9-4 (8,7 g, brut) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 5,35-5,25 (m, 1H). 3,69 (s, 3H). 2,40-2,15 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 17H), 2,15-0,80 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Sinteza compusului 9-5. La o soluţie de Compus 9-4 (5 g, 12,0 mmoli) în THF (100 mL), a fost adăugată hidrură de litiu aluminiu (1,13 g, 30,0 mmoli) la 0 °C. Apoi reacţia a fost agitată la 25 °C timp de 5 min. Apoi reacţia a fost stinsă cu soluţie apoasă de NH4Cl (50 ml) şi acid citric apos (30 ml) la pH = 4 ∼ 5. Apoi, soluţia de reacţie a fost extrasă cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid, pentru a se obţine produsul Compus 9-5 (4 g, 80%) brut sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 5,35-5,25 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 18H), 1,80-0,80 (m, 19H), 0,68 (s, 3H).
Sinteza compusului 9-6. La o soluţie de Compus 9-5 (1g, 2,57 mmoli) în DCM (15 mL) şi THF (15 mL), a fost adăugat PCC (1,10 g. 5,14 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 25 °C timp de 2 ore. Faza organică combinată a fost uscată, a fost concentrată şi purificată prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE) pentru a se obţine Compus 9-6 (700 mg. 70%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 9,77 (s, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,04-1,57 (m, 12H), 1,50-0,83 (m, 23H), 0,68 (m, 3H).
Sinteza compusului 9-7. La o soluţie de Compus 9-6 (100 mg, 0,258 mmoli) în THF (5 ml), a fost adăugată bromură de metilmagneziu (0,513 ml, 1,54 mmoli) în N2. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 25 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie saturată de NH4Cl (10 ml) şi apoi a fost concentrat, pentru a se obţine un reziduu care a fost extras cu EtOAc (3 x 10 ml). Faza organică combinată a fost uscată, a fost concentrată şi purificată prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE), pentru a se obţine Compus 9-7 (10 mg, 10%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (CDCl3) 400MHz δ 5,30-5,24 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,05-0,83 (m. 40H). 0,68 (m. 3H). LCMS MS ESI calculat pentru C27H45O [M-H2O+H]+ 385, găsit 385.
Sinteza compuşilor 16 şi 17. Compus 9-7 (150 mg, 0,372 mmoli) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm*30mm, 10µm), Condiţie: Baza-MEOH) pentru a se obţine Compus 16 (10,6 mg, 7%) şi Compus 17 (25,2 mg, 17%) sub forma unor solide alb murdar. Compusul 16: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H). 3,75-3,71 (m. 1H), 2,38-2,34 (m. 1H), 2,05-0,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 1,221 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C27H45O [M-H2O+H]+ 385, găsit 385. Compusul 17: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 1,216 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C27H45O [M-H2O+H]+ 385, găsit 385.
Exemplul 10. Sinteza compuşilor 18 şi 19.
Sinteza compusului 10-2. O soluţie de Compus 10-1* (2 g, 5,01 mmoli) şi Pd/C (200 mg, 10%) în THF (30 ml), au fost hidrogenate sub: 103421 Pa (15 psi) de hidrogen la 25 °C timp de 3 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi filtratul a fost concentrat în vid, pentru a se obţine Compus 10-2 (1,8 g, brut) sub forma unui solid alb murdar.
Sinteza compusului 10-3. La o soluţie de Compus 10-2 (1,8 g, 4,47 mmoli) în THF (25 ml), a fost adăugată prin picurare o soluţie de LiAlH4 (339 mg, 8,94 mmoli) în THF (5 ml), la mai puţin decât 15 °C. Soluţia a fost agitată la 15 °C timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de NH4Cl apos saturat (20 ml) la 0 °C. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 30 ml) şi a fost concentrată în vid, pentru a se obţine Compus 10-3 (1,6 g, brut) sub forma unui solid galben deschis.
Sinteza compusului 10-4. Un amestec de Compus 10-3 (1,6 g, 4,27 mmoli) în DCM (10 ml) şi THF (10 ml), a fost adăugat PCC (2,27 g, 10,6 mmoli) la 25 °C. Reacţia a fost agitată la 25 °C timp de 3 ore. Soluţia a fost filtrată, şi turta de filtrare a fost spălată cu DCM (25 ml). Filtratul combinat a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat pe coloană de silicagel, prin eluare cu PE/EtOAc = 8/1, pentru a se obţine Compus 10-4 (0,9 g, 54%) sub forma unui solid alb murdar.
Sinteza compusului 10-5. La o soluţie de Compus 10-4 (0,9 g, 2,41 mmoli) în THF (30 ml), a fost adăugată ărin picurare clorură de izopropil magneziu (3,61 ml, 7,23 mmoli, 2 M în THF) la - 78 °C. Amestecul a fost agitat la -78 °C timp de 2 ore. Apoi, amestecul a fost lăsat să se încălzească la 25 °C şi a fost agitat timp de 3 ore. Reacţia a fost turnată în apă (100 ml) şi a fost extrasă cu EtOAc (2 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (50 ml), a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat pe coloană de silicagel, prin eluare cu PE/EtOAc = 5/1, pentru a se obţine Compus 10-5 (0,6 g, 57%) sub forma unui solid alb murdar.
Sinteza compuşilor 18 şi 19. Compus 10-5 (0,6 g) a fost purificat prin SFC în condiţii bazice (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm); Condiţie: Baza-MEOH) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 18 (140 mg, 23%) sub forma unui solid alb murdar, şi vârful 2 ca Compus 19 (220 mg, 37%) sub forma unui solid galben deschis. Compusul 18: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,27 (m, 1H), 3,38-3,26 (m. 1H), 2,52-2,37 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 7H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,18-1,10 (m, 7H), 1,03-1,00 (m, 6H). 0,97-0,87 (m, 10H), 0,68 (s. 3H). LCMS Rt = 1,298 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C28H47O [M-H2O+H]+ 399, găsit 399. Compusul 19: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,25 (m, 1H). 3,30 (br. s., 1H), 2,41 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,90-1,55 (m, 6H), 1,51-1,04 (m, 19H), 1,03-0,96 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,294 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C28H47O [M-H2O+H]+ 399, găsit 399.
Exemplul 11. Sinteza compusului 20.
Un amestec de Compus 18 (50 mg, 119 µmoli) şi Pd/C (50 mg, 10%) în EtOH (10 ml) a fost hidrogenat timp de 12 ore la 50 °C în H2 (344738 Pa - 50 psi). Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită, şi turta a fost spălată cu EtOAc (2 x 20 ml). Filtratele combinate au fost concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1 până la 10/1), pentru a se obţine Compus 20 (38,5 mg, 76%) sub forma unei pulberi alb murdar. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,96-1,90 (m. 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-0,80 (m, 39H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Rt = 1,578 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, găsit 383.
Exemplul 12. Sinteza compusului 21.
Un amestec de Compus 19 (50 mg, 119 µmoli) şi Pd/C (50 mg, 10%) în EtOH (10 ml) a fost hidrogenat timp de 12 ore la 50 °C în H2 (344738 Pa - 50 psi). Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită, şi turta a fost spălată cu EtOAc (20 ml x2). Filtratele combinate au fost concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1 până la 10/1), pentru a se obţine Compus 21 (9,8 mg, 20%) sub forma unei pulberi alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,92 (m. 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 27H), 1,54-0,80 (m, 16H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Rt = 1,535 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80 AB,, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, găsit 383.
Exemplul 13. Sinteza compuşilor 22 şi 23.
Sinteza compuşilor 22 şi 23. La o soluţie de Compus 9-6 (340 mg, 879 µmoli) în THF (20 ml) la 0 °C a fost adăugată bromură de etilmagneziu (876 uL, 3,0 M, 2,63 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15 °C timp de 2 ore, apoi a fost stins cu NH4CI saturat (10 ml), şi a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură (60 ml), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid, pentru a se obţine Compus 13-1 sub forma unui solid alb murdar (240 mg). Solidul a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm); Condiţie: Bază-MeOH) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 22 (13 mg. 4%) sub forma unui solid alb murdar, şi vârful 2 ca Compus 23 (54,0 mg, impur) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 22: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,49 (br. s., 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 3H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 16H), 1,35-1,23 (m, 4H), 1,22-0,92 (m, 14H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,334 min în 4,0 min de cromatografie, 50-100AB, MS ESI calculat pentru C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, găsit 399.
Purificarea suplimentară a compusului 23. Compusul 23 (54 mg, 129 µmol, impur) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm); Condiţie: Baza-MEOH) pentru a se obţine un solid galben deschis (34 mg), care a fost purificat suplimentar prin triturare din n-hexan pentru a se obţine Compus 23 (8,5 mg, 16%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (br. s., 1H), 3,51 (br. s., 1H), 2,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,11-1,95 (m. 3H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 1H). 1,69-1,35 (m. 18H), 1,33-1,24 (m, 3H). 1,23-0,91 (m, 13H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,340 min în 4,0 min de cromatografie, 50-100AB, MS ESI calculat pentru C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, găsit 399.
Exemplul 14. Sinteza compuşilor 24, 25 şi 26.
Sinteza compusului 24: La o soluţie de Compus 9-6 (0,7 g, 1,80 mmoli) în THF (10 ml) a fost adăugată bromură de ciclopropilmagneziu (180 ml, 90 mmoli, 0,5 M în THF) în porţii. Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu soluţie saturată de NH4Cl (100 ml) şi apoi a fost extras cu EtOAc (2 x 30 ml). Faza organică combinată a fost uscată, a fost concentrată şi purificată prin HPLC preparativă, pentru a se obţine Compus 24 (50 mg, 6%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,60-0,45 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,284 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, găsit 393.
Sinteza compuşilor 25 şi 26: 90 mg de Compus 24 (90 mg, 0,209 mmoli) au fost purificate prin SFC (Coloană: AD (250mm*30mm, 5µm); Condiţie: Baza-MEOH) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 25 (24,0 mg, 27%) şi vârful 2 ca Compus 26 (11,1 mg, 12%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 25: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m. 1H), 2,05-0,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H). 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS tR = 1,280 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, găsit 393. Compusul 26: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,282 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C29H45 [M-2H2O+H]+393, găsit 393.
Exemplul 15. Sinteza compuşilor 27,28 şi 29.
La o soluţie de Compus 10-4 (4 g, 10,7 mmoli) în THF (50 ml), a fost adăugată bromură de ciclopropilmagneziu (428 ml, 214 mmoli, 0,5M în THF) în porţii. Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu soluţie saturată de NH4Cl (500 mL) şi apoi a fost extras cu EtOAc (2 x 100 mL). Faza organică combinată a fost uscată, a fost concentrată şi purificată prin combi-flash (0∼20% EtOAc în PE) pentru a se obţine Compus 27 (2 g, 45%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 27: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H). 2,02-1,43 (m, 16H), 1,40-0,80 (m, 20H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,231 min în 2,0 min de cromatografie. 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, găsit 379.
Sinteza compuşilor 28 şi 29. 0,17 g de Compus 27 (170 mg, 0,409 mmoli) au fost purificate prin SFC (Coloană: AY (250mm*30mm, 10µm); Condiţie: Baza-IPA) pentru a se obţine vârful 1 ca Compus 28 (37 mg, 22%) şi vârful 2 ca Compus 29 (50 mg, 30%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 28: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,217 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, găsit 379. Compusul 29: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,68 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,218 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, găsit 379.
Exemplul 16. Sinteza compusului 30.
Sinteza compusului 16-2. La o soluţie de Compus 16-1 (5 g, 12,8 mmoli) în etanol (100 ml), a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10% pe cărbune, 1 g). Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de trei ori, şi a fost agitat la 50 °C la 344738 Pa (50 psi) timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite, şi turta filtrată a fost spălată cu DCM (100 mL). Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine Compus 16-2 (5 g, 100%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ3,66 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,86-1,55 (m, 6H), 1,51-1,17 (m, 12H), 1,15-0,95 (m, 5H), 0,94-0,82 (m, 5H), 0,79 (s, 3H), 0,67-0,56 (m, 4H).
Sinteza compusului 16-3. La o soluţie de Compus 16-2 (11 g, 28,1 mmoli) în DCM (200 mL) au fost adăugate silicagel (9 g) şi PCC (9,07 g, 42,1 mmoli). Amestecul a devenit întunecat şi a fost agitat la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat. Reziduul întunecat a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc/DCM = 15/1/1), pentru a se obţine Compus 16-3 (10,5 g, 96%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ53,66 (s, 3H), 2,43-2,16 (m, 5H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 3H), 1,43-1,23 (m, 8H), 1,18-0,98 (m, 7H), 0,94-0,83 (m, 4H), 0,76-0,65 (m, 4H). LCMS Rt = 1,257 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C25H41O3 [M+H]+ 389, găsit 389.
Sinteza compusului 16-4. La soluţie de 2,6-di-terţ-butil-4-metilfenol (20,41 g, 92,5 mmoli) în toluen anhidru (70 ml) în N2 la 0 °C, a fost adăugat prin picurare trimetilaluminiu (2 M în toluen, 23,1 ml, 46,2 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 1 oră, şi a fost răcit la -70 °C. La soluţia de mai sus a fost adăugată prin picurare o soluţie de Compus 16-3 (6 g, 15,4 mmoli) în toluen anhidru (100 ml). Amestecul a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră, şi apoi a fost adăugată prin picurare bromură de metilmagneziu (3 M în dietil eter, 15,4 ml, 46,2 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la -70 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu acid citric apos (200 mL), a fost extras de trei ori cu EtOAc şi THF (200 mL/50 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc/THF = 20/1/1) pentru a se obţine Compus 16-4 (6 g, 96%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ3,66 (s, 3H), 2,40-2,16 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,68-0,83 (m, 29H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,273 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C26H43O2 [M-H2O+H]+ 387, găsit 387.
Sinteza compusului 16-5. La o soluţie de Compus 16-4 (3 g, 7,41 mmoli) în THF anhidru (50 ml) la 0 °C, a fost adăugat LiAlH4 (421 mg. 11,1 mmoli) în porţii. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (5 ml) şi a fost adăugat prin picurare NaOH apos (10%, 5 ml), apoi a fost filtrat printr-un strat de celită. Turta de filtrare a fost spălată cu THF (5 x 20 ml). Filtratul a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat, pentru a se obţine Compus 16-5 (2,5 g, randament 90%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ3,61 (s,2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 6H), 1,50-1,18 (m, 16H),1,17-0,84 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,137 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C25H43O [M-H2O+H]+ 359, găsit 359.
Sinteza compusului 16-6. La o soluţie de Compus 16-5 (2 g, 5,31 mmoli) în DCM anhidru (30 ml), au fost adăugate silicagel (2,5 g) şi PCC (2,28 g, 10,6 mmoli). Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc/THF = 20/1/1), pentru a se obţine Compus 16-6 (1,3 g, 66%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ9,76 (s, 1H). 2,51-2,26 (m, 2H), 1,99-1,73 (m, 3H), 1,69-1,18 (m. 19H), 1,17-0,83 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,72-0,59 (m, 4H). LCMS Rt = 1,212 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C25H39 [M-2H2O+H-]+ 339, găsit 339.
Sinteza compusului 30. La o soluţie de bromură de ciclopropilmagneziu (0,5 M în THF, 21,2 ml, 10,6 mmoli) în N2, a fost adăugat Compus 16-6 (200 mg, 0,533 mmoli) la 25 °C. Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl apos (50 mL), a fost extras cu EtOAc (3 x 50 mL), a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 20/1) pentru a se obţine Compus 30 (100 mg, 45%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 1H), 1,73-0,83 (m, 34H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,59 (m, 4H), 0,57-0,43 (m, 2H), 0,30-0,16 (m, 2H). LCMS Rt = 1,443 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80AB,, MS ESI calculat pentru C28H45 [M-2H2O+H]+ 381, găsit 381.
Exemplul 17. Sinteza compuşilor 31 şi 32.
Sinteza compusului 17-2. La o soluţie de Compus 30 (440 mg, 1,05 mmoli) în piridină (10 ml), a fost adăugată clorură de benzoil (295 mg, 2,10 mmoli) la 25 °C. Apoi reacţia a fost agitată la 50 °C timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de apă (10 ml), şi a fost extrasă cu EtOAc (2 x 10 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid. Produsul brut a fost purificat pe o coloană de silicagel (PE/EtOAC = 40/1) pentru a se obţine compus 17-2 (420 mg, 64%) sub formă de ulei galben.
Sinteza compuşilor 17-3 şi 17-4. Un amestec de Compus 17-2 a fost purificat prin separare SFC (coloană: AD (250mm*30mm, 10µm) gradient: B în A (A = NH3.H2O, B = EtOH), debit: 30 ml/min), pentru a se obţine vârful 1 ca Compusu 17-3 (170 mg, 41%) sub forma unui solid alb murdar şi vârful 2 ca Compus 17-4 (160 mg, 38%) sub forma unui solid alb murdar. Compusul 17-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,06 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,39-0,31 (m, 1H). Compusul 17-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m. 2H), 0,39-0,31 (m, 1H).
Sinteza compusului 31. La o soluţie de Compus 17-3 (50 mg, 0,08 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), au fost adăugate NaOH (63,5 mg, 1,59 mmoli) şi H2O (1 ml) la 25 °C. Soluţia a fost agitată la 50 °C timp de 16 ore. Soluţia de reacţie a fost extrasă cu EtOAc (2 x 5 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid. Produsul brut a fost purificat pe o coloană de silicagel (PE/EtOAc = 3/1) pentru a se obţine produsul dorit, Compusul 31 (4,0 mg, 12%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,85-2,75 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 1H), 1,76-0,75 (m, 37H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,58-0,45 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,437 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80AB, MS ESI calculat pentru C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), găsit 381.
Sinteza compusului 32. La o soluţie de Compus 17-4 (50 mg, 0,08 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), au fost adăugate NaOH (63,5 mg, 1,59 mmoli) şi H2O (1 ml) la 25 °C. Soluţia de reacţie a fost extrasă cu EtOAc (5 ml x 2). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid. Produsul brut a fost purificat pe o coloană de silicagel (PE/EtOAc = 3/1), pentru a se obţine produsul dorit, Compusul 32 (8,0 mg, 24%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ2,84-2,76 (m, 1H). 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,73 (m, 1H). 1,73-0,83 (m, 34H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H), 0,58-0,44 (m, 2H), 0,29-0,19 (m, 2H). LCMS Rt = 1,436 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80AB, MS ESI calculat pentru C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), găsit 381.
Exemplul 18. Sinteza compusului 33.
Sinteza compusului 18-2. La o soluţie de 2,6-di-terţ-butil-4-metilfenol (17 g, 77,1 mmoli) în toluen (50 ml), a fost adăugat trimetilaluminiu (19,2 ml, 2 M în toluen) la 10 °C. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 1 oră. La soluţie a fost adăugată prin picurare o soluţie de Compus 16-3 (5 g, 12,8 mmoli) în toluen (20 ml) la -70 °C în N2. Amestecul a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră. O soluţie de EtMgBr (12,7 ml, 3M) a fost adăugată prin picurare la -70 °C. Amestecul a fost agitat la -70 °C timp de încă 3 ore, şi apoi amestecul de reacţie a fost stins cu acid citric (150 ml, soluţie apoasă saturată). Reacţia a fost încălzită la 25 °C. Stratul organic a fost separat şi a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 200/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 18-2 (3,8 g) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,94 (td, J = 3,3, 12,5 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 28H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H).
Sinteza compusului 18-3. LiAlH4 (500 mg, 13,17 mmoli) a fost adăugat la THF (50 ml) în N2 la 0 °C. La amestec a fost adăugată o soluţie de Compus 18-2 (1,5 g, 3,58 mmoli) în THF (15 ml) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 20 min. A fost adăugată apă (1 ml) în THF (1 ml), şi din soluţie s-a format un solid alb murdar. Amestecul a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine Compus 18-3 (700 mg, brut) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ3,70-3,55 (brs, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 1H), 1,72-0,72 (m, 39H), 0,64 (s, 3H).
Sinteza compusului 18-4. La o soluţie de Compus 18-3 (100 mg, brut) în DCM (5 ml), a fost adăugat reactiv Dess Martin (215 mg) la 0 °C în N2. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 2 ore. A fost adăugată o soluţie de NaHCO3 (215 mg) şi Na2S2O3 (348 mg) în apă (10 ml). Amestecul a fost extras cu eter de petrol (3 x 10 ml). Stratul organic a fost separat, a fost spălat cu apă (20 ml), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 8/1) pentru a se obţine Compus 18-4 (52 mg) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (s, 1H), 2,51-2,24 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,54-0,77 (m, 30H), 0,65 (s, 5H).
Sinteza compusului 33. La o soluţie de Compus 18-4 (52 mg, 0,134 mmoli) în THF (1 ml), a fost adăugată bromură de metilmagneziu (0,5 ml, 1,5 mmol, 3M în eter) la -70 °C în N2. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 20 min şi apoi au fost adăugate NH4CI saturat (4 ml), EtOAc (5 ml) şi H2O (3 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 6 ml), a fost spălat cu NaCI saturat (2 x 15 ml), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrată în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 12/1) pentru a se obţine Compus 33 (18,4 mg, 30%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,78-3,70 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,68-0,80 (m, 41H), 0,65 (s, 4H). LCMS Rt = 1,448 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80AB_E, MS ESI calculat pentru C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, găsit 369.
Exemplul 19. Sinteza compusului 34.
Sinteza compusului 34. La o soluţie de Compus 18-4 (250 mg, brut) în THF (20 mL), a fost adăugată bromură de etilmagneziu (2,2 mL. 6,6 mmol, 3M în eter) la -70 °C în N2. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 1 oră, şi apoi au fost adăugate NH4CI saturat (20 ml), EtOAc (20 ml) şi H2O (10 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (20 ml x 3), a fost spălat cu NaCI saturat (60 ml x 2), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 12/1) pentru a se obţine Compusul 34 (80 mg) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,53-3,42 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS Rt = 1,526 min în 2 minute de cromatografie, 10-80AB_E, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, găsit 383.
Exemplul 20. Sinteza compuşilor 35 şi 36.
Sinteza compusului 20-2. La o soluţie de Compus 34 (64 mg, 0,153 mmoli) în piridină (3 ml), au fost adăugate clorură de benzoil (32,2 mg, 0,229 mmoli) şi trietilamină (23,1 mg, 0,229 mmoli). Amestecul a fost agitat la 25 °C timp de 5 ore, şi apoi amestecul de reacţie a fost stins cu NH4CI saturat (6 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 6 ml), a fost spălat cu NaCI saturat (2 x 15 ml), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 50/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 20-2 (70 mg, brut). LCMS Rt = 1,257 min în 1,5 minute de cromatografie, 5-95AB, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 383, găsit 383.
Sinteza compuşilor şi 20-3 şi 20-4. (SFC). Compus 20-2 (70 mg, brut) a fost separat prin SFC (coloană: IC (250mm*30mm, 10µm); Condiţie: IPA bazic; Gradient: 35% B; debit: 80 ml/min) pentru a se obţine Compus 20-3 (18 mg, Rt = 5,988 min) şi Compus 20-4 (30 mg, Rt = 6,229 min).
Sinteza compusului 35. La o soluţie de Compus 20-3 (18 mg, 0,03442 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), a fost adăugat NaOH apos (1 ml, 20%). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 20 de ore. Amestecul a fost concentrat în vid, a fost extras cu EtOAc (2 x 2 ml), a fost spălat cu NaHCO3 (3 x 4 mL) şi saramură (2 x 3 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine Compusul 35 (8,5 mg, 59%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,322 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, găsit 383.
Sinteza compusului 36. La o soluţie de Compus 20-4 (30 mg, 0,057 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), a fost adăugat NaOH apos (1 ml, 20%). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 20 de ore. Amestecul a fost concentrat în vid, a fost extras cu EtOAc (2 x 2 ml), a fost spălat cu NaHCO3 (3 x 4 mL) şi saramură (2 x 3 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine Compus 36 (5,2 mg, 22%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,507 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E, MS ESI calculat pentru C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, găsit 383.
Exemplul 21. Sinteza compusului 37.
La o soluţie de Compus 18-4 (50 mg, brut) în THF (20 ml), a fost adăugată bromură de izopropilmagneziu (3,2 ml, 6,4 mmoli, 2 M în THF) la -70 °C în N2. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 1 oră. La amestec au fost adăugate NH4CI saturat (20 ml), EtOAc (20 ml) şi H2O (10 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 20 mL), a fost spălat cu NaCI saturat (2 x 60 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 12/1) pentru a se obţine Compus 37 (5,3 mg) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,35-3,27 (m., 1H), 1,96 (d. J = 12,8 Hz, 1H). 1,88-1,76 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 5H), 1,53-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS tR = 1,371 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E, MS ESI calculat pentru C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, găsit 397.
Exemplul 22. Sinteza compusului 38.
O soluţie de Compus 18-4 (250 mg, brut) în THF (20 ml) a fost adăugată la bromură de ciclopropilmagneziu (12,8 ml, 6,4 mmoli, 0,5 M în THF) la -70 °C în N2. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 1 oră. La amestec au fost adăugate NH4CI saturat (20 ml), EtOAc (20 ml) şi H2O (10 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 20 mL), a fost spălat cu NaCI saturat (2 x 60 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 12/1) pentru a se obţine Compus 38 (110 mg, 40%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,55-0,85 (m, 32H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (s, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H). LCMS tR = 1,518 min în 2,0 min de cromatografie, 10-80AB_E, MS ESI calculat pentru C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, găsit 395.
Exemplul 23. Sinteza compuşilor 39 şi 40.
Sinteza compusului 23-2. La o soluţie de Compus 38 (80 mg, 0,186 mmoli) în piridină (3 ml), au fost adăugate clorură de benzoil (39,1 mg, 0,279 mmoli) şi trietilamină (28,1 mg, 0,279 mmoli). Amestecul a fost agitat la 25 °C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4CI saturat (6 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 6 ml), a fost spălat cu NaCI saturat (2 x 15 ml). uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat în vid, pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 50/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 23-2 (80 mg, brut). LCMS tR = 1,247 min în 1,5 minute de cromatografie, 5-95 AB_E, MS ESI calculat pentru C29H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 395, găsit 395.
Sinteza compuşilor 23-3 şi 23-4. Compusul 23-2 (80 mg, brut) a fost separat prin SFC (coloană: IC (250 mm∗30mm, 10µm); Condiţie: bază-IPA; Gradient: 30% B; debit: 50 ml/min) pentru a se obţine Compus 23-3 (23 mg, Rt = 6,153) şi Compus 23-4 (35 mg, Rt = 6,357).
Sinteza compusului 39. La o soluţie de Compus 23-3 (23 mg, 0,04 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), a fost adăugat NaOH apos (2 ml, 20%). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 20 de ore. Amestecul a fost concentrat în vid, a fost extras cu EtOAc (2 x 2 ml), a fost spălat cu NaHCO3 (3 x 4 mL) şi saramură (2 x 3 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid, pentru a se obţine un solid, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 100/1 până la 8/1) pentru a se obţine Compus 39 (9 mg, 49%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 6H), 1,55-0,89 (m. 30H), 0,82 (s. 3H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m. 2H). LCMS tR = 1,484 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E, MS ESI calculat pentru C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, găsit 395.
Sinteza compusului 40. La o soluţie de Compus 23-4 (35 mg, 0,065 mmoli) în THF (1 ml) şi MeOH (1 ml), a fost adăugat NaOH apos (2 ml, 20%). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 20 de ore. Amestecul a fost concentrat în vid, a fost extras cu EtOAc (2 x 2 ml), a fost spălat cu NaHCO3 (3 x 4 mL) şi saramură (2 x 3 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid, pentru a se obţine Compus 40 (14 mg, 50%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,55-0,85 (m, 34H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (m, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H). LCMS tR = 1,510 min în 2 minute de cromatografie. 30-90AB_E. MS ESI calculat pentru C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, găsit 395.
Exemplul 24. Sinteza compusului 41.
Etapa 1. La o soluţie de G1a-1 (1 g, 7,4 mmoli) în THF (7 ml) în N2, a fost adăugat prin picurare t-BuLi (9,25 ml, 1,6 M în pentani, 14,8 mmoli) la -60 °C. După adăugare, amestecul a fost încălzit lent până la -40 °C timp de 0,5 ore, pentru a se obţine o soluţie de G1a în THF, care a fost utilizată direct în etapa următoare.
Etapa 2. La THF (2 ml) în N2, a fost adăugat G1a (0,87 ml, 0,46 M în THF şi pentani, 0,402 mmoli) la -70 °C. După agitare la -70 °C timp de 5 minute, a fost adăugată o soluţie de Compus 10-4 (50 mg, 0,314 mmoli) în THF (3 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit treptat până la 15 °C, timp de 10 ore. Amestecul a fost stins cu 10 ml de NH4Cl saturat, şi a fost extras cu 50 ml de EtOAc. Faza organică separată a fost spălată cu 10 ml de saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel prin eluare cu PE/EtOAc = 10/1∼2/1, pentru a se obţine Compus 41 (7,3 mg, 13%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,35-5,25 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 12H), 1,50-0,86 (m, 29H), 0,72-0,63 (m, 3H). LCMS Rt = 1,300 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E.M, MS ESI calculat pentru C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, găsit 393.
Etapa 3. Compusul 41 (800 mg, 1,86 mmoli) a fost separat prin SFC (Coloană: AD (250mm∗30mm, 5µm). Condiţie: 0,1% NH3H2O ETOH. Gradient: 40% B. Debit: 40 ml/min), pentru a se obţine Compus 41-A (123 mg, 15%) sub forma unui solid alb murdar şi Compus 41-B (109 mg, 14%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 41-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,28 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,46-2,27 (m, 2H), 2,02-1,67 (m, 13H). 1,55-1,36 (m, 8H), 1,31-1,22 (m, 2H), 1,19-1,06 (m, 8H), 1,05-0,89 (m. 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,321 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, găsit 393.
Compusul 41-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,04-1,66 (m, 12H), 1,53-1,22 (m, 10H), 1,20-0,98 (m, 12H), 0,96-0,77 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,316 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, găsit 393.
Exemplul 25. Sinteza compusului 42.
La THF (1 ml) în N2, a fost adăugată clorură de ciclopentilmagneziu (0,402 ml, 1,0 M în THF, 0,402 mmoli) la -70 °C. După agitare la -70 °C timp de 5 minute, a fost adăugată o soluţie de Compus 10-4 (50 mg, 0,134 mmoli) în THF (4 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit treptat până la 15 °C timp de 18 ore. Amestecul a fost stins cu 10 ml de NH4Cl saturat, şi a fost extras cu 50 ml de EtOAc. Faza organică separată a fost spălată cu 10 ml de saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă prin eluare cu PE/EtOAc = 10/1∼2/1, pentru a se obţine Compus 42 (4,1 mg, 7%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,35-5,25 (m, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 2,46-2,37 (m. 1H), 2,05-1,60 (m, 12H), 1,55-0,82 (m. 32H), 0,72-0,61 (m, 3H). LCMS Rt = 1,389 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E.M, MS ESI calculat pentru C30H47 [M-2H2O+H]+ 407, găsit 407.
Exemplul 26. Sinteza compusului 43.
La THF (1 ml) în N2, a fost adăugată clorură de ciclohexilmagneziu (0,402 ml, 2,0 M în THF, 0,804 mmoli) la -70 °C. După agitare la -70 °C timp de 5 minute, a fost adăugată o soluţie de Compus 10-4 (100 mg, 0,268 mmoli) în THF (1 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit treptat până la 15 °C timp de 18 ore. Amestecul a fost stins cu 10 ml de NH4Cl saturat şi a fost extras cu 50 ml de EtOAc. Faza organică separată a fost spălată cu 10 ml de saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă prin eluare cu PE/EtOAc, 10/1 până la 2/1, pentru a se obţine Compus 43 (20 mg, 16%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,40-5,25 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,51-2,30 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 10H), 1,55-0,85 (m, 33H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,490 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E.M, MS ESI calculat pentru C31H49 [M-2H2O+H]+ 421, găsit 421.
Exemplul 27. Sinteza compusului 44.
Etapa 1. La o suspensie puternic agitată de porţiuni de Mg (602 mg, 24,8 mmoli) şi iod (31,3 mg, 0,124 mmoli) în THF (5 ml) în N2, a fost adăugat G5-1 (0,15 g, 1,24 mmoli). Amestecul a fost încălzit la 60 °C. După iniţierea reacţiei, G5-1 (1,35 g, 11,16 mmoli) în THF (6 ml) a fost adăugat încet. După adăugare, amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 2 ore, pentru a se obţine o suspensie gri de G5 în THF, care a fost utilizată direct în etapa următoare.
Etapa 2. La THF (2 ml) în N2, a fost adăugat G5 (0,402 ml, 1,0 M în THF, 0,402 mmoli) la - 70 °C. După agitare la -70 °C timp de 5 minute, a fost adăugată o soluţie de Compus 10-4 (50 mg, 0,314 mmoli) în THF (3 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit treptat până la 15 °C, şi a fost agitat timp de 18 ore. Amestecul a fost stins cu 10 ml de NH4Cl saturat şi a fost extras cu 50 ml de EtOAc. Faza organică separată a fost spălată cu 10 ml de saramură, a fost uscată pe Na2SO4 şi a fost concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă prin eluare cu PE/EtOAc = 10/1 până la 2/1, pentru a se obţine Compus 44 (10 mg, 16%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,38-5,25 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 3H), 2,47-2,36 (m. 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,53-1,45 (m, 14H). 1,40-0,86 (m, 17H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,187 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E.M, MS ESI calculat pentru C30H49O2 [M-H2O+H]+ 441, găsit 441.
Etapa 3. Produsul Compus 44 (830 mg, 1,80 mmoli) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm.)∗30mm, 5µm); Condiţie: 0,1% NH3H2O IPA; Gradient 40% B; Gradient de timp (min): 30; Debit (ml/min): 60.), pentru a se obţine Compus 44-A (142 mg, 17%) sub forma unui solid alb şi Compus 44-B (220 mg, 27%) sub forma unui solid alb.
Compusul 44-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,43-3,30 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,91-1,66 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 10H), 1,40-1,20 (m, 5H), 1,19-1,06 (m, 7H), 1,05-0,88 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,167 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.
Compusul 44-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,27 (m. 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,89-1,66 (m, 4H), 1,64-1,57 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 9H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,21-1,07 (m, 7H), 1,06-0,90 (m. 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,163 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.
Exemplul 28. Sinteza compuşilor 45 şi 46.
Sinteza compusului 28-1. La THF (5 ml) în N2 la -70 °C, a fost adăugat n-BuLi (2,96 ml, 2,5 M în hexan, 7,42 mmoli). După aceea, a fost adăugată prin picurare o suspensie de A-6 (1 g, 2,12 mmoli) în THF (8 ml) pentru a se obţine o suspensie galben deschis. După agitare la -70 °C timp de 30 de minute, a fost adăugată o soluţie de 2-(2,2,2-trifluoretil)oxiran (320 mg, 2,52 mmoli) în THF (5 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la -70 °C timp de 10 minute, a fost încălzit la 15 °C şi a fost agitat timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturat (40 ml), a fost extras cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate, pentru a se obţine Compus 28-1 (1,15 g, brut) sub forma unui solid galben deschis, care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Sinteza compuşilor 45 şi 46. La o soluţie de Compus 28-1 (1,15 g, 1,92 mmoli) în 25 ml de MeOH anhidru, au fost adăugate în N2 porţiuni de magneziu (0,2 g, 8,22 mmoli) (activate cu 0,5% HCI apos, apă, EtOH anhidru şi MTBE) şi NiCl2 (49,7 mg, 0,384 mmoli) cu agitare la 50 °C, pentru a iniţia generarea continuă de hidrogen. După ce au fost adăugate zece loturi de 0,2 g de porţiuni de magneziu, amestecul de reacţie a fost stins cu HCI 2M (250 ml) la 10 °C până când solidul s-a dizolvat. Amestecul a fost extras cu EtOAc (400 ml). Stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 saturat (50 mL), saramură (50 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă, prin eluare cu PE:EtOAc = 20:1-5:1, pentru a se obţine 300 mg de produs impur sub forma unui solid alb murdar. Produsul impur a fost purificat suplimentar prin SFC (Coloană: Chiralpak AD-3 150 × 4,6 mm ID, 3µm de Faza mobilă: A: CO2 B: metanol (0,05% DEA) Gradient: de la 5% până la 40% din B în 5 min şi menţinere 40% timp de 2,5 min, apoi 5% din B timp de 2,5 min, Debit: 2,5 ml/min Temperatura coloanei: 35 °C), pentru a se obţine Compus 45 (99,9 mg, 11%) şi Compus 46 (84 mg, 10%).
Compusul 45: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,38-5,25 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,203 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, găsit 439. SFC Rt = 4,933 min în 10 min de cromatografie, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
Compus 46: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,205 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, găsit 439. SFC Rt = 5,640 min în 10 min de cromatografie, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
Exemplul 29. Sinteza compusului 47.
La o soluţie de Compus 45 (140 mg, 0,307 mmoli) în MeOH/THF (10 ml/1 ml), a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10%, 350 mg) în Ar. După degazare de trei ori cu N2, amestecul de reacţie a fost degazat de trei ori cu H2. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 55 °C în atmosferă de H2 (344738 Pa - 50 psi).
Catalizatorul a fost îndepărtat prin aspiraţie, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produs brut, care a fost purificat pe o coloană de silicagel (EtOAc în PE, 10% -15%) pentru a se obţine Compus 47 (30 mg, 21%) sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,96-3,94 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m. 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H). LCMS Rt = 1,220 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.
Exemplul 30. Sinteza compusului 48.
La o soluţie de Compus 46 (102 mg, 0,223 mmoli) în MeOH/THF (10 ml/1 ml), a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10%, 350 mg) în Ar. După degazare de trei ori cu N2, amestecul de reacţie a fost degazat de trei ori cu H2. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 55 °C în atmosferă de H2 (344738 Pa - 50 psi).
Catalizatorul a fost îndepărtat prin aspiraţie şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produs brut, care a fost purificat pe o coloană de silicagel (EtOAc în PE, 10% -15%) pentru a se obţine Compus 48 (25 mg, 24%) sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,95 (m. 1H), 2,29-2,26 (m. 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Rt = 1,218 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.
Exemplul 31. Sinteza compuşilor 49, 50 şi 51.
Sinteza lui K2. La 150 ml de 30% H2O2 în apă, a fost adăugat MoO3 (3 g, 208 mmoli). Amestecul a fost agitat la 40 °C timp de 5 ore pentru a forma o soluţie galbenă care conţine un solid alb suspendat. După răcire la 20 °C, suspensia a fost filtrată printr-un covor de 1 cm de Celite. Filtratul galben este răcit la 10 °C (cu o baie de gheaţă şi agitare magnetică), şi a fost adăugat prin picurare HMPA (37,2 g, 208 mmoli). A fost produs un precipitat cristalin galben. După filtrare, produsul galben a fost recristalizat din 100 ml de EtOH la -20 °C, pentru a se obţine 52 g de K2 brut sub forma unui solid galben.
Sinteza lui K3. K2 (52 g, 138 mmoli) a fost uscat pe P2O5 în vid timp de 6 ore, pentru a se obţine 50 g de un solid galben. Solidul galben a fost dizolvat în 150 ml de THF la 20 °C. A fost adăugată piridină (11,1 g, 140 mmoli). După agitare la 20 °C timp de 10 minute, a fost obţinut un solid cristalin galben. După filtrare, turta de filtrare a fost spălată cu THF (50 mL), MTBE (200 mL), şi a fost uscată în vid pentru a se obţine 48 g de K3 brut sub forma unui solid galben, care a fost utilizat direct.
Sinteza compusului 29-2. La o soluţie de diizopropilamină (1,81 ml, 12,9 mmoli) în THF (80 mL) în N2 la -70 °C, a fost adăugată prin picurare o soluţie de n-BuLi (5,15 ml, 12,9 mmol, 2,5 M în hexan). După agitare la -70 °C timp de 10 minute, amestecul de reacţie a fost încălzit treptat până la 10 °C timp de 0,5 ore. După răcire la -70 °C, a fost adăugată o soluţie de Compus 29-1 (2 g, 10,8 mmoli) în THF (20 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 0,5 ore, a fost adăugat K3 (7,06 g, 16,2 mmoli). După agitare la -20 °C timp de 3 ore, amestecul a fost stins cu 200 ml de Na2SO3 saturat şi a fost extras cu MTBE (2 x 200 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu 100 ml de saramură, a fost uscată pe NaSO4, a fost filtrată şi concentrată, pentru a se obţine 2,1 g de produs brut sub formă de ulei maro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 4,55 (s, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 3,16-3,03 (m. 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Sinteza compusului 29-3. La o soluţie de Compus 29-2 (2,1 g, 10,4 mmoli) în THF (100 ml), a fost adăugat LiAlH4 (789 mg, 20,8 mmoli) în porţii la -10 °C în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 15 °C timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu apă (1 ml), au fost adăugate prin picurare soluţie apoasă de NaOH 15% (1 ml) şi apă (3 ml) la 0 °C. După agitare la 15 °C timp de 15 minute, 2 g de MgSO4 au fost adăugate la 15 °C. Amestecul a fost agitat la această temperatură timp de 1 oră. După filtrare prin celită în vid şi spălare cu DCM (2 x 100 ml), stratul organic a fost concentrat în vid, pentru a se obţine 2 g de produs brut sub formă de ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 4,09-4,03 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Sinteza compusului 29-4. La o soluţie de Compus 29-3 (2 g, 12,6 mmoli) în piridină (15 ml), a fost adăugat TsCI (2,87 g, 15,1 mmoli) în porţii timp de 5 minute la 0 °C. Soluţia de reacţie a fost agitată la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCI 2N (95 ml) la pH = 1-2 la 0 °C. Temperatura internă a fost menţinută sub 30 °C, şi amestecul a fost extras cu MTBE (2 x 250 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat pe coloană (0-20% EtOAc în PE), pentru a se obţine Compus 29-4 (2,1 g, 53%) sub forma unui ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,18 (d, J = 4,8 Hz. 1H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Sinteza compusului 29-5. La THF (3,5 ml) în N2 la -70 °C, a fost adăugată diizopropilamină (2,35 mmol, 237 mg), urmată de o adăugare de n-BuLi (2,22 mmol, 0,89 ml, 2,5 M în hexan). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la 15 °C şi a fost răcită din nou la -70 °C. O suspensie de A-6 (0,637 mmol, 300 mg) în THF (1,5 ml) a fost adăugată prin picurare pentru a se obţine o suspensie galben deschis. După agitare la -70 °C timp de 30 de minute, o soluţie de Compus 29-4 (700 µmol, 218 mg) în THF (1,5 ml) a fost adăugată timp de 5 minute (uşor exoterm, păstrând T internă < -70 °C). Reacţia a fost agitată la 15 °C timp de 12 ore. Reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturat (30 mL) şi a fost extrasă cu EtOAc (3 x 10 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate, pentru a se obţine Compus 29-5 (400 mg, brut) sub forma unei spume galben deschis, care a fost utilizată direct în etapa următoare.
Sinteza compusului 49. La o soluţie de Compus 29-5 (400 mg, 0,654 mmoli) în MeOH (5 mL), a fost adăugată pulbere de Mg (940 mg, 39,2 mmoli) la 55 °C. Amestecul a fost agitat la 55 °C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu HCI (30 ml, 1 N) până când amestecul a devenit limpede, şi a fost extras cu DCM (3 x 10 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu NaHCO3 saturat (20 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE), pentru a se obţine Compus 49 (80 mg, 26%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 7H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 5H), 1,15-1,10 (m, 4H), 1,09-1,07 (m, 1H), 1,06-1,03 (m. 4H), 1,02-0,93 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,295 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453.
Sinteza compuşilor 50 şi 51. Compusul 49 (55 mg, 0,166 mmoli) a fost separat prin SFC (coloană: AD (250 mm∗30mm, 5µm), gradient: (A = 0,05% NH3/ H2O, B = MeOH) debit: 120 ml/min) pentru a se obţine Compus 50 (15 mg, 27%) şi Compus 51 (11 mg, 20%) sub forma unor solide albe.
Compusul 50: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 3H), 1,56-1,45 (m, 7H), 1,44-1,35 (m, 5H), 1,34-1,20 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 10H), 1,10-0,85 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,292 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453. SFC Rt = 5,077 min în 10 min de cromatografie, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
Compusul 51: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,35-1,22 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 9H), 1,10-0,97 (m, 5H), 0,96-0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,294 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453. SFC Rt = 5,412 min în 10 min de cromatografie. AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
Exemplul 32. Sinteza compuşilor 52, 53 şi 54.
Etapa 1. La o soluţie de diizopropilamină (781 mg, 7,72 mmoli) în THF (8 mL), a fost adăugată prin picurare o soluţie de n-BuLi (2,8 ml, 2,5 M în hexan, 7,10 mmoli) în N2 la -78 °C. Amestecul a fost încălzit la 0 °C. La o suspensie de 32-1 (1,5 g, 3,09 mmoli) în THF (15 ml), a fost adăugată prin picurare soluţia proaspăt preparată de LDA în N2 la -78 °C. Amestecul a fost agitat la -78 °C timp de 30 de minute. A fost adăugată o soluţie de 2-(2,2,2-trifluoretil)oxiran (583 mg, 4,63 mmoli) în THF (6 ml). Amestecul a fost agitat la -78 °C timp de 30 de minute, şi a fost lăsat să se încălzească la 25 °C şi a fost agitat timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (100 ml) şi HCI (1 M, apos) până la pH = 5, la 15 °C. Amestecul a fost extras cu EtOAc (500 ml). Faza organică separată a fost spălată cu saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Produsul brut a fost purificat pe coloană rapidă (10-50% EtOAc în PE) pentru a se obţine 32-2 (1,4 g, 74%) sub forma unui solid alb murdar, care a fost utilizat direct.
Etapa 2. La o soluţie de 32-2 (1,4 g, 2,29 mmoli) în 20 ml de MeOH anhidru, a fost adăugată pulbere de Mg (1,64 g, 68,7 mmoli) în N2 la 60 °C. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCI 2 M (250 ml) la 10 °C până când solidul s-a dizolvat. După extragere cu EtOAc (400 ml), stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 saturat (50 mL), saramură (50 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă prin eluare cu PE/EtOAc = 20:1-5:1, pentru a se obţine Compus 52 (510 mg, 47%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,28 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 6H), 1,96-1,60 (m, 6H), 1,57-1,04 (m. 11H), 1,03-0,92 (m, 8H), 0,86-0,83 (m. 6H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,299 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453.
Etapa 3. Compusul 52 (510 mg, 1,08 mmoli) a fost purificat prin separare SFC (Coloană: AD (250 mm∗30 mm, 5µm); Faza mobilă: CO2 supercritic/MeOH + NH3H2O = 40/40; Debit: 60 ml/min; Lungime de undă: 220 nm), pentru a se obţine Compus 53 (208 mg, 41%) sub forma unui solid alb murdar şi Compus 54 (212 mg, 42%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 53: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,59 (m, 6H), 1,52-1,34 (m, 8H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 10H), 0,96-0,93 (m. 5H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz. 3H), 0,68 (s. 3H).
LCMS Rt = 1,304 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453.
Compusul 54: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-5,27 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 2,41-2,16 (m, 3H), 2,08-1,79 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 9H), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,16-0,96 (m, 8H), 0,94-0,92 (m. 4H). 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,305 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, găsit 453.
Exemplul 33. Sinteza compusului 55.
La o soluţie de Compus 54 (186 mg, 0,395 mmoli) în MeOH (20 ml) a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10%, 350 mg) în Ar. După degazare de trei ori cu N2, amestecul de reacţie a fost degazat de trei ori cu H2. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 55 °C în atmosferă de H2 (344738 Pa - 50 psi).
Catalizatorul a fost îndepărtat prin aspiraţie, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produs brut, care a fost purificat pe o coloană de silicagel (EtOAc în PE, 10% -15%) pentru a se obţine Compus 55 (26 mg, 13%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,94 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,67-0,61 (m, 4H). LCMS Rt = 1,273 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, găsit 455.
Exemplul 34. Sinteza compusului 56.
La o soluţie de Compus 53 (183 mg, 0,389 mmoli) în MeOH (20 ml), a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10%, 350 mg) în Ar. După degazare de trei ori cu N2, amestecul de reacţie a fost degazat de trei ori cu H2. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 55 °C în atmosferă de H2 (344738 Pa - 50 psi).
Catalizatorul a fost îndepărtat prin aspiraţie, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat pe o coloană de silicagel (EtOAc în PE, 10% -15%) pentru a se obţine Compus 56 (20 mg, 10%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,96-3,93 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Rt = 1,268 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, găsit 455.
Exemplul 35. Sinteza compuşilor 57 şi 58.
Etapa 1. La o suspensie de Mg (1 g, 41,1 mmoli) şi I2 (10 mg) în THF (1 ml), a fost adăugată prin picurare o soluţie de bromociclobutan (2,5 g, 18,5 mmoli) în THF (4 ml) la 60 °C. Amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 1 oră. Soluţia de bromură de ciclobutilmagneziu (18,55 mmol în 15 ml THF) a fost apoi adăugată la o soluţie de 9-6 (0,5 g, 1,29 mmoli) în THF (10 ml), la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 1 oră, şi a fost stins cu NH4CI (10 ml, soluţie apoasă saturată). Amestecul a fost extras cu EtOAc (30 ml). Stratul organic a fost separat, a fost concentrat în vid, a fost purificat pe silicagel (PE/EtOAc = 10/1 până la 7/1), pentru a se obţine un produs brut, care a fost recristalizat din MeCN (50 ml) pentru a se obţine 35-1 (100 mg, 18%, 50 mg eliberate) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,21 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m. 13H), 1,20-0,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,70-0,64 (m, 3H). LCMS Rt = 1,612 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_E, MS. Slab MS MS ESI calculat pentru C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, găsit 425,3779.
Etapa 2. 440 mg de 35-1 au fost separate prin SFC (Instrument: SFC-14; Metoda: Coloană: AD (250mm∗30mm, 5µm); Condiţie: 0,1% NH3H2O EtOH; Început B: 40%; Sfârşit B: 40%; Gradient de timp (min): 100% B Timp de menţinere (min): Debit (ml/min): 60ML/MIN; Injecţii: 160), pentru a se obţine Compus 57 (100 mg, 23%, 50 mg furnizate) şi Compus 58 (130 mg, SFC impur). Compusul 57 impur (130 mg) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm∗30mm, 5µm); Condiţie: 0,1% NH3H2O ETOH, 40% B; Debit (ml/min): 60) pentru a se obţine Compus 58 (112 mg, 26%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 57: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,40-2,28 (m. 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 13H), 1,20-0,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). HPLC Rt = 5,51 min în 8,0 min de cromatografie, 50-100_AB_E. MS MS ESI calculat pentru C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, găsit 425,3770.
Compusul 58: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 14H), 1,20-0,89 (m. 13H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB_E, MS ESI calculat pentru C30H47 [M+H-2H2O]+ 407, găsit 407.
Exemplul 36. Sinteza compuşilor 36-6, 59, 59-A, 59-B, 60, 60-A şi 60-B.
Etapa 1. La o soluţie de 16-1 (20 g, 51,4 mmoli) în DCM (200 ml) a fost adăugat DMP (43,2 g, 102 mmoli) la 30 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 30 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 apos saturat (100 ml). Amestecul a fost filtrat. Stratul de DCM a fost separat, şi faza apoasă a fost extrasă cu DCM (100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu Na2S2O3 apos saturat (150 ml), saramură (150 ml), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat, pentru a se obţine 36-1 (20 g, brut) sub forma unui solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,37-5,31 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,49-2,19 (m, 5H), 2,08-2,02 (m, 3H), 1,91-1,75 (m, 2H). 1,55-1,39 (m. 5H), 1,38-1,27 (m, 5H), 1,20-1,01 (m, 5H), 0,94-0,91 (m, 3H), 0,73-0,66 (m. 4H).
Etapa 2. La o soluţie de BHT (73,9 g, 336 mmoli) în toluen anhidru (100 ml) în N2 la 0 °C, a fost adăugat prin picurare trimetilaluminiu (2 M în toluen, 77,5 ml, 155 mmoli). Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 1 oră, şi a fost răcit la -70 °C. O soluţie de 36-1 (20 g, 51,7 mmoli) în toluen (50 ml) a fost adăugată la mai puţin decât -60 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră. A fost adăugată prin picurare bromură de etilmagneziu (51,6 ml, 3,0 M în dietil eter, 155 mmoli) la mai puţin decât -60 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -70 °C timp de încă 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu acid citric saturat (400 ml) la -70 °C. Amestecul a fost încălzit lent până la 15 °C, şi a fost extras cu acetat de etil (3 x 400 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (500 ml), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 20% EtOAc în PE) pentru a se obţine 36-2 (13 g, 60%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,25 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,47-2,16 (m, 4H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,66-1,59 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 6H), 1,36-1,23 (m, 4H), 1,20-1,00 (m, 7H), 0,98-0,81 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 3. La o soluţie de 36-2 (25 g, 60,0 mmoli) în THF (500 ml) în N2 la 0 °C, a fost adăugat LiAlH4 (3,41 g, 90,0 mmoli) în porţii. Reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 30 minute. Reacţia a fost stinsă cu HCI 1 M (300 mL) la 0 °C şi a fost extrasă cu EtOAc (3 x 300 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (500 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 20% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)), pentru a se obţine 36-3 (3 g, pur) şi (10 g, impur) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,24 (m. 1H), 3,67-3,55 (m. 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,07-1,91 (m. 3H), 1,88-1,60 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 10H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,17-1,01 (m, 8H), 1,00-0,89 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 4. La o soluţie de 36-3 (3 g, 7,71 mmoli) în DCM (100 ml), a fost adăugat DMP (6,52 g, 15,4 mmoli) la 20 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 apos saturat (100 ml) la 20 °C. Amestecul a fost filtrat. Stratul DCM a fost separat, şi faza apoasă a fost extrasă cu DCM (50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu Na2S2O3 apos saturat (150 ml), saramură (150 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată, pentru a se obţine 36-4 (3 g, brut) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80-9,73 (m, 1H), 5,32-5,24 (m. 1H), 2,51-2,29 (m, 3H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,50-1,24 (m, 10H), 1,21-1,04 (m, 5H), 1,02-0,96 (m. 1H), 0,98-0,82 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 5. La o suspensie puternic agitată de porţiuni de Mg (1,76 g, 72,8 mmoli) şi iod (46,1 mg, 0,182 mmoli) în THF (2 ml) în N2, au fost adăugate 1,2-dibromoetan (68,3 mg, 0,364 mmoli) şi 10% de o soluţie de 4-clorotetrahidro-2H-piran (4,4 g, 36,4 mmoli) în THF (18 mL). Amestecul a fost încălzit la 60 °C şi, pe măsură ce amestecul de reacţie a devenit limpede şi Grignard a luat locul, restul soluţiei de 4-clorotetrahidro-2H-piran în THF a fost adăugat încet timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la 65 °C timp de 2 ore, pentru a se obţine o soluţie de clorură de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magneziu în THF (~ 2M). Soluţia Grignard a fost utilizată fără nicio altă purificare. Soluţia de 36-4 (800 mg, 2,06 mmoli) în THF (150 ml) în N2 a fost adăugată la reactivul Grignard la 15 °C într-o singură porţie. După agitare la 15 °C timp de 2 minute, amestecul a fost stins cu 200 ml de NH4Cl saturat, şi a fost extras cu 200 ml de EtOAc. Faza organică separată a fost spălată cu 200 ml de saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine 36-5 (550 mg, 56%) sub forma unui solid alb murdar, şi au fost furnizate 50 mg de 36-5. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,42-3,29 (m. 3H). 2,39-2,33 (m. 1H), 2,07-1,79 (m, 6H), 1,77-1,60 (m, 7H), 1,51-1,38 (m. 10H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,16-1,01 (m. 8H), 0,97-0,90 (m. 4H), 0,85 (t. J = 7,4 Hz, 3H), 0,71-0,66 (m, 3H). LCMS Rt = 1,212 min în 2,0 min de cromatografie. 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, găsit 455.
Etapa 5. 36-5 (500 mg, 1,05 mmoli) a fost purificat prin SFC (Coloană: AD (250mm∗30mm, 5µm); Condiţie: 0,1% NH3H2O IPA; Gradient 40% B; Gradient de timp (min): 30; Debit (ml/min): 60.), pentru a se obţine Compus 59 (210 mg, 42%, 50 mg furnizate) sub forma unui solid alb murdar şi Compus 60 (200 mg, 40%, 45 mg furnizate) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 59 (vârful 1): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 4H). 1,77-1,60 (m. 4H), 1,55-1,35 (m, 14H), 1,34-1,17 (m, 5H), 1,15-0,90 (m, 12H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,221 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, găsit 455.
Compusul 60 (vârful 2): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,26 (m. 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,88-1,61 (m, 9H), 1,54-1,38 (m, 9H), 1,34-1,06 (m. 8H), 1,05-0,90 (m, 9H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,218 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, găsit 455.
Etapa 6. La o soluţie de Compus 59 (150 mg, 0,317 mmoli) în MeOH (5 ml) şi THF (5 ml), a fost adăugat Pd/C anhidru (300 mg) la 15 °C. Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de mai multe ori şi apoi a fost agitat la 344738 Pa (50 psi) de H2 la 55 °C timp de 72 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită şi a fost spălat cu THF (2 x 5 ml). Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0-30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine Compus 59-A (20 mg, 13%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06-3,94 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,00-1,67 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 13H), 1,29-1,12 (m. 11H), 1,07-0,89 (m, 12H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, găsit 439.
Etapa 7. La o soluţie de Compus 59 (50 mg, 0,105 mmoli) în MeOH (5 ml) şi THF (5 ml) a fost adăugat Pd(OH)2 anhidru (300 mg) la 15 °C. Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de mai multe ori, a fost agitat la 344738 Pa (50 psi) de H2 la 55 °C timp de 72 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită şi a fost spălat cu THF (2 x 5 ml). Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine Compus 59-B (10 mg, 20%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,05-3,95 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 3H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89-1,58 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 14H), 1,33-1,16 (m, 8H), 1,14-0,95 (m, 6H), 0,94-0,80 (m, 10H). 0,69-0,58 (m, 4H). LCMS Rt = 1,253 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, găsit 439.
Etapa 8. La o soluţie de Compus 60 (150 mg, 0,317 mmoli) în MeOH (5 ml) şi THF (5 ml), a fost adăugat Pd/C anhidru (300 mg) la 15 °C. Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de mai multe ori, a fost agitat la 50psi H2 la 55 °C timp de 72 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită şi a fost spălat cu THF (2 x 5 ml). Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine Compus 60-A (33 mg) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06-3,95 (m. 2H), 3,43-3,26 (m, 3H). 2,00-1,59 (m, 9H). 1,53-1,35 (m, 11H), 1,34-1,10 (m, 13H), 1,08-0,84 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, găsit 439.
Etapa 9. La o soluţie de Compus 60 (150 mg, 0,317 mmoli) în MeOH (5 ml) şi THF (5 ml), a fost adăugat Pd/C anhidru (300 mg) la 15 °C. Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de mai multe ori, a fost agitat la 50psi H2 la 55 °C timp de 72 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta Pd/C, filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine Compus 60-B (40 mg, 26%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06-3,95 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m. 1H), 1,72-1,57 (m, 8H), 1,54-1,34 (m, 10H), 1,33-1,15 (m, 8H), 1,15-0,96 (m. 7H), 0,94-0,79 (m, 10H), 0,72-0,56 (m, 4H). LCMS Rt = 1,250 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, găsit 439.
Etapa 10. La o soluţie de 36-5 (150 mg, 0,317 mmoli) în MeOH (5 ml) şi THF (5 ml) a fost adăugat Pd/C anhidru (300 mg) la 15 °C. Amestecul a fost degazat şi purjat cu H2 de mai multe ori, a fost agitat la 344738 Pa (50 psi) de H2 la 55 °C timp de 72 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită şi a fost spălat cu THF (2 x 5 ml). Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin Combi-flash (0% ~ 30% EtOAc în PE/DCM (v/v = 1/1)) pentru a se obţine 36-6 (30 mg) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,07-3,94 (m, 2H), 3,43-3,25 (m, 3H), 2,00-1,59 (m, 7H), 1,50-1,36 (m, 11H). 1,34-1,10 (m, 15H), 1,07-0,82 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90 AB, MS ESI calculat pentru C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, găsit 439.
Exemplul 37. Sinteza alternativă a 10,11,13 şi 15.
Etapa 2. La un amestec de DMP (539 g, 1271 mmoli) în DCM (800 mL) a fost adăugat 37-1 (200 g, 636 mmoli) în DCM (2,2 L) la 30 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 40 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 apos saturat (1,2 L) la 10 °C. Amestecul a fost filtrat. Faza DCM din filtrat a fost separată şi spălată cu NaHCO3 saturat/Na2S2O3 apos (1:1, 2 x 1 L), saramură (1 L), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată în vid, pentru a se obţine un solid galben, care a fost triturat în MeCN (700 ml) pentru a se obţine 37-2 (115 g. 58%) sub forma unui solid alb murdar.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,38-5,31 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,28 (dd, J = 2,8, 16,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,61 (m, 3H), 1,56-1,39 (m, 3H), 1,31-1,19 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,18-0,99 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).
Etapa 3. La un amestec de BHT (405 g, 1839 mmoli) în toluen (400 ml), a fost adăugat prin picurare AlMe3 (459 ml, 2 M, 919 mmoli) la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la 15 °C timp de 1 oră. 37-2 (115 g, 368 mmoli) în toluen (500 ml) a fost adăugat prin picurare la -70 °C. Amestecul a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră. A fost adăugat prin picurare EtMgBr (368 ml, 3 M, 1104 mmoli) la -70 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost turnat în acid critic apos saturat (2 L). Apa a fost extrasă cu acetat de etil (2 x 1,5 L). Substanţele organice combinate au fost spălate cu saramură (2 L), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid, pentru a se obţine un solid alb murdar, care a fost purificat prin recristalizare în MeCN (900 ml) pentru a se obţine 37-3 (80 g, 63%) sub forma unui solid alb murdar. Filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine un solid, care a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (PE: EtOAc = 20:1) pentru a se obţine un solid alb murdar, care a fost purificat suplimentar prin recristalizare în MeCN (150 ml) pentru a se obţine 37-3 (17 g, 14%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,24 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,73-1,52 (m, 8H), 1,50-1,32 (m, 4H), 1,29-1,05 (m, 5H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 4. La un amestec de 37-3 (97 g, 283 mmoli) şi dimer 9-BBN (79 g, 324 mmoli), a fost adăugat THF (650 mL) la 15 °C în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 30 °C timp de 1 oră. Amestecul a fost răcit la 15 °C. A fost adăugat etanol (129 g, 2,83 mmoli) la 15 °C. A fost adăugat prin picurare NaOH apos (478 ml, 5 M, 2390 mmoli) la 15 °C. A fost adăugat prin picurare H2O2 (320 g, 30%, 2,83 mmoli) la 15 °C. Amestecul obţinut a fost agitat la 60 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C. A fost produs un solid alb murdar. Solidul a fost filtrat şi spălat cu apă (2 x 800 ml). Solidul combinat a fost purificat prin triturare în MeCN (200 ml) pentru a se obţine 15-3a-1 (91 g, impur) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,23 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H). 2,08-1,90 (m, 3H). 1,89-1,69 (m. 2H), 1,66-1,60 (m, 3H), 1,56-1,24 (m, 9H), 1,23-1,07 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s. 3H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz. 3H), 0,70 (s. 3H).
Etapa 5. La o soluţie de 37-4 (91 g, 252 mmoli) în cloroform (500 ml) şi piridină (350 ml) a fost adăugat TsCl (132,2 g, 694 mmoli) la 15 °C. Amestecul a fost agitat la 15 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie combinat a fost concentrat în vid pentru a îndepărta cea mai mare parte din cloroform. La amestecul de piridină obţinut a fost adăugată apă (3 L). A fost produs un solid alb murdar şi a fost filtrat pentru a se obţine un solid alb murdar, care a fost spălat cu apă (6 x 4 L). Solidul alb murdar a fost dizolvat în DCM (3,5 L), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat în vid pentru a se obţine 37-5 (127 g, 98%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H). 4,00-3,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m. 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,64 (s, 3H).
Etapa 6. La o soluţie de 37-5 (127 g, 246 mmoli) în DMF (1 L) a fost adăugat KI (196 g, 1,18 moli) la 15 °C. Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 1 oră. La amestecul rezultat a fost adăugat PhSO2Na (148 g, 737 mmoli). Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (4 L) şi a fost produs ceva solid galben. Amestecul a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu apă (3 x 2 L). Turta de filtrare rezultată a fost dizolvată în DCM (3 L), a fost spălată cu apă (3 x 1 L), saramură (2 x 2 L), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată, a fost concentrată în vid pentru a se obţine un produs brut sub forma unui solid galben, care a fost recristalizat în MeCN (400 mL) pentru a se obţine 32-1 (45 g, 34%) sub forma unui solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,88 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,40-2,30 (m. 1H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,74-1,60 (m. 4H), 1,50-1,36 (m. 7H), 1,24-0,98 (m, 13H). 0,90-0,80 (m. 4H), 0,65 (s, 3H).
Etapa 7. La o soluţie de diizopropilamină (7,28 g, 72,1 mmoli) în THF (20 ml) în N2 la - 70 °C, a fost adăugat n-BuLi (27,1 ml, 2,5 M, 67,9 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C timp de 30 min. Amestecul a fost răcit din nou la -70 °C. La amestec a fost adăugat 32-1 (10 g, 20,6 mmoli) în THF (50 ml) la -70 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -70 °C timp de 1 oră. 2-izopropiloxiran (2,12 g, 24,7 mmoli) în THF (10 ml) a fost adăugat la -70 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit lent până la 15 °C şi a fost agitat la 15 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl apos saturat (100 ml) la 0 °C. Amestecul a fost extras cu EtOAc (2 x 200 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (150 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată în vid, pentru a se obţine 37-6 (12 .g, brut) sub forma unui solid galben. LCMS Rt = 3,784 şi 3,859 min în 7 min de cromatografie, 30-90AB_7MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C35H53O3S [M+H-H2O]+ 553, găsit 553.
Etapa 8. La o soluţie de 37-6 (12 g, 21,0 mmoli) în 200 ml de MeOH anhidru, au fost adăugate pulbere de Mg (30,6 g, 1260 mmoli) şi NiCI2 (27,0 mg, 0,21 mmoli) cu agitare în N2 la 50 °C, pentru a iniţia generarea continuă de hidrogen. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCI 2 M (100 ml) până când solidul s-a dizolvat. Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 200 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu NaHCO3 saturat (50 mL), saramură (50 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel prin eluare cu PE/EtOAc = 20/1∼8/1 pentru a se obţine 5,6 g de solid alb murdar, care a fost purificat prin SFC (Coloană: Chiralpak AD 250 × 30mm ID, 5µm Faza mobilă: A: CO2 B: metanol (0,1% NH3H2O) Gradient: de la 35% până la 35% din B, Debit: 60ml/min) pentru a se obţine Compus 10 (2,2 g, 24%), Compus 11 (2,2 g, 24%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 6H), 1,53-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,346 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Compusul 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m. 1H). 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,344 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2M1N_E.M, MS ESI calculat pentru C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, găsit 395.
Etapa 8A. La o soluţie de Compus 10 (1,6 g, 3,71 mmoli) în MeOH/THF (130 ml/20 ml), a fost adăugat Pd/C (anhidru, 10%, 5 g) în Ar. După degazare de trei ori cu N2, amestecul de reacţie a fost degazat de trei ori cu H2. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 ore la 55 °C în atmosferă de H2 (344738 Pa - 50 psi).
Catalizatorul a fost îndepărtat prin aspiraţie, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produs brut care a fost purificat pe o coloană de silicagel (EtOAc în PE, 5% -10%) pentru a se obţine Compus 13 (815 mg, 50%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47-1,30 (m. 8H), 1,30-1,16 (m, 7H), 1,15-0,94 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,392 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C29H49 [M+H-2H2O]+ 397, găsit 397.
Etapa 8B. Amestecul de Compus 11 (1,6 g, 3,71 mmoli) şi Pd/C (5 g, 10%, anhidru) în acetat de etil (250 ml) a fost agitat la 50 °C în H2 (344738 Pa - 50 psi) timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu THF (4 x 20 ml). Filtratele combinate au fost concentrate în vid pentru a se obţine un solid, care a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (PE: EtC) Ac = 20:1, pentru a se obţine Compus 15 (974 mg, 61%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 7H). 1,15-0,94 (m. 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,389 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calculat pentru C29H49 [M+H-2H2O]+ 397. găsit 397.
Exemplul 38. Sinteza compuşilor 66, 67, 68 şi 69.
Etapa 1. La o soluţie de compus 38-1 (1,0 g, 2,60 mmoli) în MeOH (15 ml), a fost adăugat NaBH4 (0,21 g, 5,7 mmoli) în porţii la 0 °C. Apoi amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl apos saturat (5 ml) şi a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 20 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost concentrat la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc = 15/1 până la 10/1) pentru a se obţine produsul dorit (0,82 g, 82%) sub formă de pulbere alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,29 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H). 1,94-1,68 (m. 4H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,51,63-1,19 (m. 18H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 2. O soluţie de 38-1 (0,6 g, 15,4 mmoli) în MeOH (20 ml) a fost purificată prin SFC preparativă, pentru a se obţine Compus 66 (180 mg, 30%) şi Compus 67 (240 mg, 40%). Configuraţia absolută a Compusului 66 şi a Compusului 67 a fost confirmată prin metoda Mosher.
1H RMN (compusul 66): (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,07-1,65 (m, 10H), 1,65-1,20 (m, 13H), 1,20-0,95 (m, 12H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H).
1H RMN (compusul 67): (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,47-2,40 (m. 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,93-1,68 (m, 2H), 1,68-1,21 (m. 15H), 1,20-0,96 (m. 16H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 3A. La o soluţie de Compus 66 (140 mg, 0,36 mmoli) în EtOAc (5 ml), a fost adăugat 5% Pd/C (56 mg) în N2. Suspensia a fost degazată în vid şi a fost purjată cu H2 de câteva ori. Apoi amestecul a fost agitat în H2 (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi turta a fost spălată cu EtOAc (2 x 5 ml). Filtratele combinate au fost concentrate până la uscare, pentru a se obţine un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc/ EtOAc = 12/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 68 (80 mg, 57%) şi Compus 69 (18 mg, 13%) sub forma unei pulberi alb murdar.
1H RMN (compusul 68) (400 MHz. CDCl3) δ 3,80-3,70 (m. 1H). 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,67-1,27 (m, 16H), 1,24-0,94 (m, 14H), 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,62 (m, 4H).
1H RMN (Compusul 69) (400 MHz, CDC13) δ 3,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,95-1,79 (m. 3H), 1,64-1,23 (m, 18H). 1,23-1,00 (m, 14H), 0,96 (s, 3H) 0,92 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,62 (s, 3H).
Etapa 3B. La o soluţie de Compus 67 (120 mg, 0,30 mmoli) în EtOAc (5 ml) a fost adăugat 5% Pd/C (48 mg) în N2. Suspensia a fost degazată în vid şi a fost purjată cu H2 de câteva ori. Apoi amestecul a fost agitat în H2 (344738 Pa - 50 psi) la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, şi turta a fost spălată cu EtOAc (2 x 5 ml). Filtratele combinate au fost concentrate până la uscare pentru a se obţine un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 până la 10/1) pentru a se obţine Compus 70 (78 mg, 65%) şi Compus 71 (26 mg, 21%) sub forma unei pulberi alb murdar.
Compusul 70: 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 3,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,67-1,35 (m, 18H), 1,24-0,85 (m, 19H), 0,80 (s, 3H), 0,67-0,61(m, 4H).
Compusul 71: 1H RMN: (400 MHz. CDCl3) δ 3,80-3,70 (m. 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 3H), 1,67-1,25 (m, 19H), 1,25-0,80 (m, 18H), 0,64 (s, 3H).
Exemplul 39. Sinteza compuşilor 72, 73, 74-A, 74-B, 75-A şi 75-B.
Etapa 1. nBuLi (2,06 ml, 2,5 M în hexan, 5,15 mmoli) a fost adăugat prin picurare la THF (3 mL) în N2 la -70 °C, urmată de adăugarea unei suspensii de 32-1 (1 g, 2,06 mmoli) în THF (5 ml). După agitare la -70 °C timp de 30 min, a fost adăugată prin picurare o soluţie de 2-(terţ-butil)oxiran (309 mg, 3,09 mmoli) în THF (2 ml). Amestecul a fost agitat la -70 °C timp de 30 min, şi a fost lăsat să se încălzească la 20 °C şi a fost agitat la 20 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugarea a 30 ml de NH4Cl saturat la 20 °C. Stratul organic a fost separat. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc (2 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE), pentru a se obţine 39-1 (700 mg, impur) impur sub forma unui solid alb murdar.
Etapa 2. O soluţie de 39-1 (700 mg. 1,19 mmoli) în MeOH (30 ml) a fost încălzită la 55 °C. Pulbere de Mg (1,15 g, 47,5 mml) a fost adăugată într-o singură porţie. Amestecul a fost agitat la 55 °C timp de 2 ore. Amestecul a fost stins cu HCI (2 N, 100 mL) până când reacţia a devenit limpede, şi a fost extras cu DCM (3 x 50 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu NaHCO3 saturat (100 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE), pentru a se obţine 39-2 (400 mg, 76%) sub forma unui solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H). 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m. 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m. 4H), 1,02 (s, 3H). 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,375 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C30H49 [M+H-2H2O]+ 409. găsit 409.
Etapa 3. 350 mg de 39-2 a fost separat prin SFC (Coloană: AD (250mm∗30mm, 5µm), gradient: 30-30% B (A = 0,05% NH3/ H2O, B = MeOH), debit: 60 ml/min) pentru a se obţine Compus 72 (160 mg, 46%) şi Compus 73 (120 mg, 34%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 72: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m. 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,389 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, găsit 409.
Compus 73: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m. 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m. 2H), 1,56-1,33 (m. 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m. 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, găsit 409.
Etapa 4. Sinteza compuşilor 74-A şi 74-B. La o soluţie de Compus 72 (110 mg, 0,247 mmoli) în MeOH (30 ml) a fost adăugat Pd/C (anhidru, 200 mg). Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 72 ore în H2 (344738 Pa - 50 psi).
Amestecul a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE) pentru a se obţine Compus 74-A (19 mg, 17%) sub forma unui solid alb murdar şi Compus 74-B (18 mg, 16%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 74-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,01-3,06 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 5H), 1,39-1,58 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 13H), 1,20-1,11 (m, 5H), 1,10-0,97 (m, 5H), 0,96 (s. 3H), 0,95-0,91 (m, 5H), 0,89 (s, 9H), 0,65 (s, 3H).
LCMS tR = 1,425 min în 2,0 min de cromatografie. 30-90AB_ELSD, puritate 99,4%, MS ESI calculat pentru C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, găsit 411.
Compusul 74-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,11-3,07 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 6H), 1,56-1,40 (m, 5H), 1,39-1,15 (m, 10H), 1,13-1,02 (m, 5H), 1,01-0,96 (m, 3H), 0,95-0,92 (m, 4H), 0,91-0,83 (m, 12H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,50 (m, 4H). LCMS tR = 1,424 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, găsit 411.
Etapa 5. Sinteza compuşilor 75-A şi 75-B. La o soluţie de Compus 73 (70 mg, 0,157 mmoli) în MeOH (30 ml) a fost adăugat Pd/C (anhidru, 150 mg). Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 72 ore în H2 (344738 Pa - 50 psi).
Amestecul a fost filtrat, a fost concentrat şi purificat prin combi-flash (0-15% EtOAc în PE) pentru a se obţine Compus 75-A (10 mg, 14%) sub forma unui solid alb murdar şi Compus 75-B (12 mg, 17%) sub forma unui solid alb murdar.
Compusul 75-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,20-3,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,70-1,10 (m, 19H), 1,20-1,00 (m, 9H), 1,00-0,80 (m, 17H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD, MS ESI calculat pentru C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, găsit 411.
Compusul 75-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,16-3,13 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,34-1,16 (m, 9H), 1,15-0,96 (m, 7H), 0,95-0,91 (m. 4H), 0,89 (s, 9H). 0,88-0,84 (m. 3H), 0,82 (s, 3H). 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,416 min în 2,0 min de cromatografie, 30-90AB_ELSD. puritate 98,0%, MS ESI calculat pentru C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, găsit 411.
Materiale şi metode
Compuşii furnizaţi aici pot fi preparaţi din materii prime uşor disponibile, folosind următoarele metode şi proceduri generale, de ex., aşa cum este descris în WO 2013/036835 şi WO 2014/160480. Se va aprecia că acolo unde condiţiile de proces tipice sau preferate (adică temperaturi de reacţie, timpi, raport molar al reactanţilor solvenţi, presiuni, etc.) sunt date, pot fi utilizate şi alte condiţii de proces, cu excepţia cazului în care se prevede altfel. Condiţiile optime de reacţie pot varia în funcţie de reactanţii sau solventul particular utilizat, dar astfel de condiţii pot fi determinate de către un specialist în domeniu prin optimizare de rutină.
În plus, aşa cum va fi evident pentru persoanele de specialitate în domeniu, pot fi necesare grupări protectoare convenţionale pentru a împiedica anumite grupări funcţionale să sufere reacţii nedorite. Alegerea unei grupări protectoare adecvate pentru o anumită grupare funcţională, precum şi condiţiile adecvate pentru protejare şi deprotejare sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, numeroase grupări protectoare şi introducerea şi îndepărtarea acestora sunt descrise în T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Grupări protectoare în sinteza organică, ediţia a doua, Wiley, New York, 1991, şi referinţele citate aici.
Compuşii furnizaţi aici pot fi izolaţi şi purificaţi prin proceduri standard cunoscute. Astfel de proceduri includ (dar nu sunt limitate la) recristalizare, cromatografie pe coloană, HPLC sau cromatografie de fluid supercritic (SFC). Compuşii furnizaţi aici pot fi preparaţi din materii prime şi reactivi cunoscuţi de către un specialist în domeniul sintezei organice, sau disponibili comercial. Exemple de coloane chirale disponibile pentru utilizare în separarea/purificarea enantiomerilor/diastereomerilor furnizaţi aici includ, dar nu sunt limitate la, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H. CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ and CHIRALCEL® OK.
1H-RMN raportat aici (de ex., pentru regiunea cuprinsă între δ (ppm) de aproximativ 1 până la aproximativ 4 ppm) va fi înţeles ca o interpretare exemplificatoare a spectrului RMN (de ex., integrări de vârf exemplificatoare) ale unui compus. Metodă generală exemplificatoare pentru HPLC preparativă: Coloană: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19∗250 mm Faza mobilă: acetonitril, apă (NH4HCO3) (30 L apă, 24 g NH4HCO3, 30 ml NH3.H2O). Debit: 25 ml/min
Metodă generală exemplificatoare pentru HPLC analitică: fază mobilă: A: apă (10 mM NH4HCO3), B: gradient acetonitril: 5% -95% B în 1,6 sau 2 min Debit: 1,8 sau 2 ml/min; Coloană: XBridge C 18, 4,6∗50mm, 3,5 µm la 45 C.
Potenţarea NMDA
Potenţierea NMDA a fost evaluată utilizând oricare patch clamp de celule întregi pentru celule de mamifer care au exprimat receptori NMDA.
Patch Clamp de celule întregi pentru celule de mamifer (Ionworks Barracuda (IWB))
Tehnica patch-clamp de celule întregi a fost utilizată pentru a investiga efectele compuşilor asupra receptorilor de glutamat GlunN1/GluN2A exprimaţi în celule de mamifer. Rezultatele sunt arătate în Tabelul 1.
Celule HEK293 au fost transformate cu adenovirus 5 ADN şi au fost transfectate cu ADNc care codifică genele umane GRIN1/GRIN2A. Transfectanţii stabili au fost selectaţi utilizând gene G418 şi de rezistenţă la Zeocin încorporate în plasmida de expresie, şi presiunea de selecţie a fost menţinută în mediu cu G418 şi Zeocin. Celulele au fost cultivate în amestecul mediu/nutritiv Dulbecco's Modified Eagle (D-MEM/F-12) suplimentat cu 10% ser fetal bovin, 100 µg/ml de penicilină G sodiu, 100 µg/ml de sulfat de streptomicină, 100 µg/ml de Zeocin, 5 µg/ml de blasticidină şi 500 µg/ml de G418.
Efectele articolului de testare au fost evaluate în format de concentraţie-răspuns în 8 puncte (4 godeuri replicate/concentraţie). Toate soluţiile de testare şi control au conţinut 0,3% DMSO şi 0,01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Formulările de articol de testare au fost încărcate într-o placă compusă cu 384 de godeuri utilizând un sistem automat de manipulare a lichidului (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Măsurătorile au fost realizate utilizând platforma Ion Works Barracuda, urmând această procedură:
Proceduri electrofiziologice:
a) Soluţie intracelulară (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Se ajustează cu CsOH până la pH 7,2.
b) Soluţie extracelulară, HB-PS (compoziţie în mM): NaCI. 137; KCl, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glucoză, 10; pH ajustat cu NaOH până la 7,4 (refrigerat până la utilizare).
c) Potenţial de reţinere: -70 mV, potenţial în timpul aplicării agonistului/PAM: -40 mV.
Procedura de înregistrare:
a) Tampon extracelular va fi încărcat în godeurile plăcii PPC (11 µL în fiecare godeu). Suspensie celulară va fi pipetată în godeurile (9 µL în fiecare godeu) electrodului plan PPC.
b) Configuraţia de înregistrare a celulelor întregi va fi stabilită prin perforarea patch-urilor cu curenţi de membrană înregistraţi cu amplificatoare patch clamp la bord.
c) Se vor efectua două înregistrări (scanări). Mai întâi, în timpul aplicării prealabile a articolului de testare singur (durata aplicării prealabile - 5 minute) şi apoi, în timpul aplicării concomitente a articolelor de testare şi a agonistului (EC20 L-glutamat şi 30 µM glicină), pentru a detecta efectele modulatorii pozitive ale articolului de testare.
Administrarea articolului de testare: Prima aplicare prealabilă va consta în adăugarea a 20 µL de soluţie concentrată de articol de testare 2X şi, apoi a 20 µL de articol de testare concentrat 1X şi a agonistului la 10 µL/s (timp total de aplicare de 2 secunde).
Pentru tabelul 1, "A" indică 10 până la 75%, "B" indică potenţarea > 75% până la 150%; "C" indică potenţarea > 150%; şi "ND" indică care nu poate fi determinat sau nedeterminat.

Claims (13)

1. Un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este C1-6 alchil substituit sau nesubstituit; R2 este carbociclil sau heterociclil; R5 este absent sau hidrogen; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care atunci când o ----- este o dublă legătură, cealaltă ----- este o legătură simplă şi R5 este absent; în care fiecare caz al unei grupări alchil este, în mod independent, nesubstituită sau substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi.
2. Compusul din revendicarea 1, în care R1 este C1-6 alchil substituit; R1 este C1-6 alchil nesubstituit; R1 este -CH3, -CF3 -CH2OCH3 sau -CH(CH3)(CF3), etil, sau izopropil; sau R1 este metil sau etil.
3. Compusul din revendicarea 1, în care R2 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil; sau R2 este un heterociclu care conţine oxigen (de ex., tetrahidropiran).
4. Compusul din revendicarea 1, în care ----- reprezintă o legătură simplă.
5. Compusul din revendicarea 1, în care compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (I-A) sau cu Formula (I-B):
6. Compusul din revendicarea 1, în care compusul cu Formula (I) este i) un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau un compus cu Formula (V-A) sau cu Formula (V-B):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
7. Compusul din revendicarea 1, în care compusul cu Formula (I) este selectat dintre:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
8. O compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.
9. Compusul din revendicarea 1, pentru utilizare în terapie sau ca un medicament.
10. Compusul din revendicarea 1, pentru utilizare într-o metodă de inducere a sedării sau anesteziei, metoda cuprinzând administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente de un compus din revendicarea 1, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau de compoziţie farmaceutică a acestuia.
11. Compusul din revendicarea 1, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări, în care tulburarea este o tulburare gastrointestinală (GI). de ex., constipaţie, sindrom de colon iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer, colită, diabet sau o tulburare de sinteză a sterolului, metoda cuprinzând administrarea la un subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de un compus din revendicarea 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau de compoziţie farmaceutică a acestuia.
12. Compusul din revendicarea 1, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei afecţiuni legate de CNS, metoda cuprinzând administrarea la un subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de un compus din revendicarea 1, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau de compoziţie farmaceutică a acestuia.
13. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care afecţiunea legată de CNS este o tulburare de ajustare, tulburare de anxietate (incluzând tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres posttraumatic şi fobie socială), tulburare cognitivă (incluzând boala Alzheimer şi alte forme de demenţă), tulburare disociativă, tulburare de alimentaţie, tulburare de dispoziţie (incluzând depresie (de ex., depresie postpartum), tulburare bipolară, tulburare distimică, suiciditate), schizofrenie sau altă tulburare psihotică (incluzând tulburare schizoafectivă), tulburare de somn (incluzând insomnie), tulburare legată de consumul de substanţe, tulburare de personalitate (incluzând tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (incluzând pe cele care implică mutaţii la grupul de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburare de neurodezvoltare (incluzând sindromul Rett, complex de scleroză tuberoasă), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, durere (incluzând durere acută şi cronică), encefalopatie secundară datorată unei afecţiuni medicale (incluzând encefalopatie hepatică şi encefalită anti-receptor NMDA), tulburări convulsive (incluzând status epilepticus şi forme monogene de epilepsie, cum ar fi boala Dravet), accident vascular cerebral, leziuni cerebrale traumatice, tulburări de mişcare (incluzând boala Huntington şi boala Parkinson), tulburări de vedere, pierderea auzului, şi tinitus.
MDE20180513T 2015-07-06 2016-07-06 Oxisteroli și metode de utilizare a acestora MD3319612T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562189068P 2015-07-06 2015-07-06
US201662332931P 2016-05-06 2016-05-06
PCT/US2016/041175 WO2017007840A1 (en) 2015-07-06 2016-07-06 Oxysterols and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3319612T2 true MD3319612T2 (ro) 2021-10-31

Family

ID=57686127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180513T MD3319612T2 (ro) 2015-07-06 2016-07-06 Oxisteroli și metode de utilizare a acestora

Country Status (30)

Country Link
US (3) US11117924B2 (ro)
EP (3) EP3812392B1 (ro)
JP (4) JP2018519328A (ro)
KR (2) KR20240166589A (ro)
CN (3) CN113501855A (ro)
AU (3) AU2016289971C1 (ro)
CA (1) CA2991313C (ro)
CO (1) CO2018000589A2 (ro)
CY (1) CY1124620T1 (ro)
DK (2) DK3319612T3 (ro)
ES (2) ES3036110T3 (ro)
FI (1) FI3812392T3 (ro)
HR (2) HRP20250799T1 (ro)
HU (2) HUE055199T2 (ro)
IL (3) IL282048B2 (ro)
LT (2) LT3812392T (ro)
MA (1) MA54851A (ro)
MD (1) MD3319612T2 (ro)
MX (3) MX382122B (ro)
MY (1) MY197698A (ro)
PE (1) PE20180482A1 (ro)
PH (2) PH12020551586A1 (ro)
PL (2) PL3812392T3 (ro)
PT (2) PT3319612T (ro)
RS (2) RS66996B1 (ro)
RU (1) RU2742333C2 (ro)
SG (1) SG10202002655VA (ro)
SI (2) SI3812392T1 (ro)
SM (2) SMT202100476T1 (ro)
WO (1) WO2017007840A1 (ro)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202300232T1 (it) 2011-09-08 2023-09-06 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e relativi usi
AU2014243773B2 (en) 2013-03-13 2018-12-13 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2017007832A1 (en) * 2015-07-06 2017-01-12 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
AU2016289971C1 (en) * 2015-07-06 2022-12-08 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
BR122021005552B1 (pt) 2015-07-06 2024-01-02 Sage Therapeutics, Inc Compostos oxiesteróis, seus usos e composição farmacêutica
EP3436022B1 (en) 2016-04-01 2022-03-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PT3481846T (pt) 2016-07-07 2021-08-13 Sage Therapeutics Inc 24-hidroxiesteroides 11-substituídos para utilização no tratamento de afeções relacionadas com nmda
WO2018064649A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
RU2019115113A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
RU2019115112A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
CN113121631B (zh) * 2021-03-25 2023-02-03 西北农林科技大学 一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用
MX2023014719A (es) 2021-06-11 2024-02-15 Sage Therapeutics Inc Esteroide neuroactivo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
WO2025020191A1 (zh) * 2023-07-27 2025-01-30 珂阑(上海)医药科技有限公司 甾类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US2673206A (en) 1950-06-07 1954-03-23 Schering Corp 25-ethinyl steroids
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (ro) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
US4183852A (en) 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4174345A (en) 1978-08-01 1979-11-13 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
JPS6253960A (ja) 1985-05-30 1987-03-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd ビタミンｄ↓３の誘導体
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JP4008024B2 (ja) 1993-05-24 2007-11-14 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ Ｇａｂａａレセプター複合体と相互作用させるための化合物
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
DK1038880T3 (da) 1994-02-14 2008-03-03 Euro Celtique Sa Androstaner og pregnaner til allosterisk modulering af GABA-receptor
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
PT808325E (pt) 1994-11-23 2001-06-29 Cocensys Inc Series de androstanos e pregnanos para modulacao alosterica do receptor de gaba
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
US6780853B1 (en) * 1995-06-06 2004-08-24 Euro-Celtique S.A. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
KR19990022323A (ko) * 1995-06-06 1999-03-25 씨. 랜 낸시 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
WO1997000884A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
JP4313435B2 (ja) 1995-07-24 2009-08-12 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティー プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
AU3068497A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
WO1998005337A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
CA2331299A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
US6376530B1 (en) * 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1111167C (zh) 1999-10-22 2003-06-11 中国科学院上海有机化学研究所 3β－羟基－5－胆烯酸酯类衍生物、合成方法及其用途
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CN100360550C (zh) 2001-05-03 2008-01-09 芝加哥大学 肝脏x受体激动剂
WO2003039480A2 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
AU2002360489A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 The Regents Of The University Of California Treatment for age-related macular degeneration
KR101130212B1 (ko) 2002-03-27 2012-04-13 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법
IL164161A0 (en) 2002-03-27 2005-12-18 Phytopharm Plc Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
GB0216621D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
AU2003291074A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Merck & Co., Inc. 2-[(4-benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as NR2B receptor antagonists
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
ATE491456T1 (de) 2004-11-01 2011-01-15 Seo Hong Yoo Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose
WO2007098281A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
US8273747B2 (en) 2006-11-02 2012-09-25 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
HUE033037T2 (hu) 2006-11-21 2017-11-28 Umecrine Cognition Ab Pregnán és androsztán szteroidok alkalmazása központi idegrendszerbeli rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerészeti készítmények elõállítására
WO2008157786A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Auspex Pharmaceutical, Inc. Substituted n-aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
JP2011502974A (ja) 2007-11-06 2011-01-27 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ヒトにおけるホルモン抑制の方法
CN101951915A (zh) 2007-12-03 2011-01-19 加利福尼亚大学董事会 用于刺猬蛋白信号、骨诱导、抗脂肪形成和wnt信号的激活的氧固醇
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
US8273737B2 (en) 2008-01-25 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
CN101951930A (zh) * 2008-02-19 2011-01-19 阿奈斯特药品株式会社 对身体功能的恢复有用的口服或经肠组合物
US8497122B2 (en) * 2008-04-11 2013-07-30 Washington University Biomarkers for Niemann-pick C disease and related disorders
EP2296658A4 (en) 2008-05-09 2014-01-15 Univ Emory NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC ILLNESSES
EP2278978B1 (en) * 2008-05-28 2015-09-02 ReveraGen BioPharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
WO2010088414A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Emory University Subunit selective nmda receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
CN102482315A (zh) 2009-07-29 2012-05-30 芝加哥大学 肝x受体激动剂
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
JP2011135864A (ja) * 2009-12-30 2011-07-14 Korea Univ Research & Business Foundation Ｏｃｔ４及びＢｍｉ１、またはその上位調節子を用いて体細胞から胚幹細胞類似細胞への逆分化を誘導する組成物及びこれを用いた胚幹細胞類似細胞の製造方法
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
US20150031655A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
AU2012262520A1 (en) 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
SMT202300232T1 (it) 2011-09-08 2023-09-06 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e relativi usi
UA115133C2 (uk) 2011-10-07 2017-09-25 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Сполуки 1-арилкарбоніл-4-оксипіперидину, придатні для лікування нейродегенеративних захворювань
JP2014528485A (ja) 2011-10-14 2014-10-27 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ３，３−二置換１９−ノルプレグナン化合物およびその使用
EP2841067A4 (en) 2012-04-25 2016-04-13 Univ California MEDICINAL SCREENING PLATFORM FOR THE RETT SYNDROME
WO2014025942A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Emory University Nmda receptor modulators and uses related thereto
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
EP2887962B1 (en) * 2012-08-24 2021-05-26 Integurx Therapeutics LLC Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
JP6542127B2 (ja) 2012-12-18 2019-07-10 ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 向神経活性１９−アルコキシ−１７−置換ステロイド、そのプロドラッグおよびそれを使用する処置方法
CN105073119A (zh) 2013-01-23 2015-11-18 司菲埃拉制药私人有限公司 用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物
JP6419087B2 (ja) 2013-01-29 2018-11-07 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
HK1220472A1 (zh) 2013-03-13 2017-05-05 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
AU2014243773B2 (en) 2013-03-13 2018-12-13 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
ES2751457T3 (es) 2013-09-25 2020-03-31 Van Andel Res Institute Glucocorticoides altamente potentes
CN103655582B (zh) * 2013-11-30 2015-05-27 浙江大学 一种环氧甾醇组合物及制备和用途
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3166613A4 (en) 2014-07-09 2018-02-21 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
US10016095B2 (en) * 2014-10-03 2018-07-10 Progressive International Corporation Salad spinner
CN112121171A (zh) 2014-10-07 2020-12-25 萨奇治疗股份有限公司 神经活性化合物及其使用方法
BR122021005552B1 (pt) 2015-07-06 2024-01-02 Sage Therapeutics, Inc Compostos oxiesteróis, seus usos e composição farmacêutica
WO2017007832A1 (en) * 2015-07-06 2017-01-12 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
AU2016289971C1 (en) 2015-07-06 2022-12-08 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
EP3436022B1 (en) 2016-04-01 2022-03-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PT3481846T (pt) 2016-07-07 2021-08-13 Sage Therapeutics Inc 24-hidroxiesteroides 11-substituídos para utilização no tratamento de afeções relacionadas com nmda
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
WO2018064649A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
RU2019115113A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
RU2019115112A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
KR102831293B1 (ko) 2017-06-23 2025-07-08 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체
KR20200085837A (ko) 2017-11-10 2020-07-15 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 유전적 간질 질환 치료에 사용하기 위한 가낙솔론의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
IL282048B1 (en) 2024-05-01
CY1124620T1 (el) 2022-07-22
PH12020551586A1 (en) 2023-07-31
RU2742333C2 (ru) 2021-02-04
SI3319612T1 (sl) 2021-11-30
AU2021218230B2 (en) 2023-11-16
US11732000B2 (en) 2023-08-22
MX390271B (es) 2025-03-20
AU2021218230A1 (en) 2021-09-09
CA2991313A1 (en) 2017-01-12
RU2018104245A3 (ro) 2019-10-31
RU2021100377A (ru) 2021-05-18
AU2016289971A1 (en) 2018-01-25
RS66996B1 (sr) 2025-08-29
EP4599887A2 (en) 2025-08-13
SMT202100476T1 (it) 2021-09-14
LT3319612T (lt) 2021-08-25
CN113501855A (zh) 2021-10-15
EP3319612A4 (en) 2019-03-06
HRP20250799T1 (hr) 2025-09-12
AU2024200254A1 (en) 2024-02-01
MX2018000280A (es) 2018-03-08
MY197698A (en) 2023-07-06
RU2018104245A (ru) 2019-08-07
IL289976B1 (en) 2025-12-01
KR20180026742A (ko) 2018-03-13
JP2018519328A (ja) 2018-07-19
IL282048B2 (en) 2024-09-01
CO2018000589A2 (es) 2018-07-10
JP2022107795A (ja) 2022-07-22
US11117924B2 (en) 2021-09-14
PH12018500061A1 (en) 2018-07-23
MX2020010690A (es) 2022-02-25
HRP20211282T1 (hr) 2021-11-12
CN118994288A (zh) 2024-11-22
IL282048A (en) 2021-05-31
US20220048943A1 (en) 2022-02-17
IL289976A (en) 2022-03-01
DK3319612T3 (da) 2021-08-23
PL3319612T3 (pl) 2021-12-20
CN108135911B (zh) 2021-06-25
JP2021046444A (ja) 2021-03-25
HUE055199T2 (hu) 2021-11-29
IL256531A (en) 2018-02-28
US20240132535A1 (en) 2024-04-25
EP4599887A8 (en) 2025-09-24
PT3319612T (pt) 2021-08-24
HUE071964T2 (hu) 2025-10-28
PT3812392T (pt) 2025-07-21
JP2025026574A (ja) 2025-02-21
PE20180482A1 (es) 2018-03-07
MX382122B (es) 2025-03-13
KR20240166589A (ko) 2024-11-26
AU2016289971C1 (en) 2022-12-08
CN108135911A (zh) 2018-06-08
BR112018000205A2 (pt) 2018-09-04
FI3812392T3 (fi) 2025-07-11
EP3319612A1 (en) 2018-05-16
NZ777721A (en) 2024-10-25
EP3812392A1 (en) 2021-04-28
US20180194797A1 (en) 2018-07-12
JP7602512B2 (ja) 2024-12-18
AU2016289971B2 (en) 2021-09-09
CA2991313C (en) 2023-12-19
MX2021005052A (es) 2022-10-11
SMT202500264T1 (it) 2025-09-12
DK3812392T3 (da) 2025-07-21
EP3319612B1 (en) 2021-05-19
IL256531B (en) 2021-04-29
ES2884086T3 (es) 2021-12-10
MA54851A (fr) 2021-12-08
SG10202002655VA (en) 2020-05-28
NZ738849A (en) 2024-10-25
PL3812392T3 (pl) 2025-09-08
EP3812392B1 (en) 2025-04-16
ES3036110T3 (en) 2025-09-12
WO2017007840A1 (en) 2017-01-12
EP4599887A3 (en) 2025-10-15
RS62220B1 (sr) 2021-09-30
LT3812392T (lt) 2025-08-11
SI3812392T1 (sl) 2025-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7602512B2 (ja) オキシステロールおよびそれらの使用の方法
JP7693755B2 (ja) オキシステロールおよびその使用方法
KR102703602B1 (ko) 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
RU2850468C2 (ru) Оксистеролы и способы их применения
HK40051330B (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK40051330A (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK1247563B (en) Oxysterols and methods of use thereof
BR122021005567B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos
HK40004292B (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK40004292A (en) Oxysterols and methods of use thereof
BR112018000205B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos