[go: up one dir, main page]

MD3277677T2 - Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30 - Google Patents

Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30 Download PDF

Info

Publication number
MD3277677T2
MD3277677T2 MDE20180120T MDE20180120T MD3277677T2 MD 3277677 T2 MD3277677 T2 MD 3277677T2 MD E20180120 T MDE20180120 T MD E20180120T MD E20180120 T MDE20180120 T MD E20180120T MD 3277677 T2 MD3277677 T2 MD 3277677T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
cyanopyrrolidin
carboxamide
methyl
alkylene
pyrazol
Prior art date
Application number
MDE20180120T
Other languages
English (en)
Inventor
Alison Jones
Mark KEMP
Martin Stockley
Karl Gibson
Gavin WHITLOCK
Original Assignee
Mission Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1505429.9A external-priority patent/GB201505429D0/en
Priority claimed from GBGB1512829.1A external-priority patent/GB201512829D0/en
Application filed by Mission Therapeutics Ltd filed Critical Mission Therapeutics Ltd
Publication of MD3277677T2 publication Critical patent/MD3277677T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi şi metode pentru fabricarea inhibitorilor enzimelor de dezubiquitilare (DUB). În particular, invenţia se referă la inhibarea ubiquitin C-terminal hidrolazei 30 (USP30). Invenţia se referă, în plus, la utilizarea inhibitorilor de DUB în tratamentul afecţiunilor care implică disfuncţii mitocondriale şi în tratamentul cancerului. Compuşii invenţiei includ compuşi cu formula (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12, Z, Y şi m sunt aşa cum sunt definiţi în invenţie.

Description

Descriere
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi şi metode pentru fabricarea inhibitorilor enzimelor de dezubiquitilare (DUB). În particular, invenţia se referă la inhibarea ubiquitin C-terminal hidrolazei 30 (USP30). Invenţia se referă în plus la utilizarea inhibitorilor de DUB în tratamentul afecţiunilor care implică disfuncţii mitocondriale şi în tratamentul cancerului.
Contextul invenţiei
Listarea sau discutarea unui document aparent publicat anterior în această specificaţie nu trebuie considerată obligatoriu ca o recunoaştere a faptului că documentul face parte din stadiul tehnicii sau face parte din cunoştinţele generale comune.
Ubiquitina este o proteină mică, formată din 76 de aminoacizi, care este importantă pentru reglarea funcţiei proteinelor în celulă. Ubiquitilarea şi dezubiquitilarea sunt procese mediate enzimatic prin care ubiquitina este legată covalent sau scindată de o proteină ţintă de către enzime de dezubiquitilare (DUB), din care există aproximativ 95 DUB în celulele umane, împărţite în sub-familii pe baza omologiei de secvenţă. Membrii familiei USP se caracterizează prin casete de Cys şi His comune ale acestora care conţin resturi Cys şi His esenţiale pentru activităţile de DUB ale acestora. Procesele de ubiquitilare şi dezubiquitilare au fost implicate în reglarea multor funcţii celulare, incluzând progresia ciclului celular, apoptoza, modificarea receptorilor de suprafaţă celulară, reglarea transcripţiei ADN şi repararea ADN-ului. Astfel, sistemul ubiquitinei a fost implicat în patogeneza a numeroase stări de boală, incluzând inflamaţia, infecţia virală, disfuncţia metabolică, tulburările SNC şi oncogeneza (Clague şi colab., Physiol Rev 93: 1289-1315, 2013).
Ubiquitina este un reglator principal al dinamicii mitocondriale. Mitocondriile sunt organite dinamice ale căror evenimente de biogeneză, fuziune şi scindare sunt reglementate de reglarea post-translaţională prin ubiquitilarea multor factori cheie, cum ar fi mitofusinele. Deşi se cunoaşte că ubiquitin ligazele, cum ar fi parkina, realizează ubiquitilarea unui număr de proteine mitocondriale, până de curând, enzimele de dezubiquitilare au rămas problematice. USP30 este o proteină cu 517 aminoacizi care se găseşte în membrana exterioară mitocondrială (Nakamura şi colab., Mol Biol 19: 1903-11, 2008). Aceasta este singura enzimă de dezubiquitilare care poartă un semnal de adresare mitocondrială şi s-a demonstrat că ea produce dezubiquitilarea unui număr de proteine mitocondriale. S-a demonstrat că USP30 se opune mitofagiei mediate de parkină şi că reducerea activităţii USP30 poate salva defectele mediate de parkină în mitofagie (Bingol şi colab., Nature 510: 370-5, 2014).
Disfuncţia mitocondrială poate fi definită ca un conţinut mitocondrial diminuat (mitofagie sau biogeneză mitocondrială), ca o scădere a activităţii mitocondriale şi a fosforilării oxidative, dar şi ca modulare a generării speciilor de oxigen reactive (ROS). Prin urmare, un rol pentru disfuncţiile mitocondriale într-un număr foarte mare de procese de îmbătrânire şi patologii, incluzând, dar fără a se limita la acestea, boli neurodegenerative (de exemplu, boala Parkinson (PD), boala Alzheimer, boala Huntington, scleroza laterală amilotrofică (SLA), scleroza musculară), cancer, diabet, tulburări metabolice, boli cardio-vasculare, boli psihiatrice (de exemplu, schizofrenie) şi osteoartrită.
De exemplu, boala Parkinson afectează aproximativ 10 milioane de oameni din întreaga lume (Parkinson's Disease Foundation) şi se caracterizează prin pierderea neuronilor dopaminergici în substanţa neagră. Mecanismele exacte care stau la baza PD nu sunt clare; cu toate acestea, disfuncţia mitocondrială este din ce în ce mai mult considerată ca un factor determinant cheie al susceptibilităţii neuronilor dopaminergici în PD, şi este o caracteristică atât a bolii familiale şi sporadică, cât şi a Parkinsonismului indus de toxine. Parkina este una dintre numeroasele proteine care au fost implicate în PD cu debut precoce. Deşi majoritatea cazurilor de PD sunt legate de defecte ale alfa-sinucleinei, 10% din cazurile de Parkinson sunt legate de defecte genetice specifice, dintre care unul se află la nivelul ubiquitin E3 ligazei parkină. Parkina şi kinaza putativă 1 indusă de protein kinaza PTEN (PINK1) colaborează pentru a produce ubiquitilarea proteinelor membranei mitocondriale ale mitocondriilor deteriorate rezultând mitofagie. Dereglarea mitofagiei duce la creşterea stresului oxidativ, care a fost descris ca o caracteristică a PD. Inhibarea USP30 ar putea fi, prin urmare, o strategie potenţială pentru tratamentul PD. De exemplu, pacienţii cu PD cu mutaţii de parkină care duc la o activitate redusă ar putea fi compensaţi terapeutic prin inhibarea USP30.
S-a raportat că diminuarea USP30 amplifică eliminarea mitofagică a mitocondriilor şi, de asemenea, amplifică moartea celulară indusă de parkină (Liang şi colab., EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820). S-a demonstrat, de asemenea, că USP30 reglează apoptoza dependentă de BAX/BAK independent de supra-exprimarea de parkină. Diminuarea USP30 sensibilizează celulele canceroase la mimetice de BH-3, cum ar fi ABT-737, fără a fi necesară supra-exprimarea de parkină. Astfel, a fost demonstrat un rol anti-apoptotic pentru USP30 şi, prin urmare, USP30 este o ţintă potenţială pentru terapia anti-cancer.
Până în prezent, nu au existat rapoarte despre inhibitori de DUB care au pătruns cu succes în clinică. Astfel, este nevoie de compuşi şi compoziţii farmaceutice pentru a inhiba DUB, cum ar fi USP30, pentru tratamentul indicaţiilor în care se păstrează activitatea DUB, incluzând, deşi fără a se limita la acestea, condiţii care implică disfuncţie mitocondrială şi cancer.
Lainй şi colab., Med Chem Lett. 2011, 2(2), 142-7 descrie compusul N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-4-fluor-benzamidă ca inhibitor al catepsinei C. WO2001/077073 descrie compuşii N-(1-ciano-3-pirolidinil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă şi N-(1-ciano-3-piperidinil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida ca inhibitori ai catepsinei. WO2009/129371 descrie compuşii N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-3-({[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]amino}sulfonil)benzamidă şi N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-3-([(3R)-3-pirolidinilamino]sulfonil)-benzamidă ca inhibitori ai catepsinei C. WO2016/021629 descrie compusul 1-((3S,4R)-1-ciano-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureail)uree ca inhibitor al TrkA. Aceşti compuşi pot fi respinşi pentru revendicările anexate.
Falgueyret şi colab., J.Med.Chem. 2001, 44, 94-104, şi Cererea PCT WO 01/77073 se referă la cianopirolidine ca inhibitori ai catepsinelor K şi L, cu potenţială utilitate în tratarea osteoporozei şi a altor afecţiuni legate de resorbţia osoasă. Brevetul US 2012/077806 se referă la o serie de acrilamide ca potenţiali inhibitori ai DUB USP9x.
Rezumatul invenţiei
În conformitate cu un prim aspect al invenţiei se furnizează:
(i) un compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care:
m este 0 sau 1;
când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-;
R2 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare C1-C6 alchil opţional substituită sau o grupare C1-C6 alcoxi;
R3, R4 şi R5 fiecare reprezintă independent un atom de hidrogen, o grupare C1-C3 alchil opţional substituită sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R1, R6, R7 şi R8 fiecare reprezintă independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, o grupare C1-C3 alchil opţional substituită sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, grupare C1-C6 alchil, C1-C3 alcoxi sau inelul cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic cu R10;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11;
Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10;
R12 reprezintă un inel heteroaril, heterociclil sau cicloalchil monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri;
în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care:
p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare în mod independent un atom de hidrogen, grupare C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilenă;
atunci când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril, heterociclil, aril cu 4 până la 10 membri, sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă;
R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; şi
în care substituenţii opţionali de alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5;
(ii) un compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care:
m este 0 sau 1;
atunci când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-;
R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C6 alcoxi;
R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inelul cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic cu R10;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11;
Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10;
R12 reprezintă un inel aril monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri;
în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care:
p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 fiecare reprezintă independent un atom de hidrogen, grupare C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilenă; atunci când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; R16, R17, R18 fiecare reprezintă independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil;
în care substituenţii opţionali de alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi din C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5; şi
în care compusul nu are formula:
şi
(iii) un compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care:
m este 0 sau 1;
când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-;
R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C6 alcoxi;
R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic cu R10;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11;
Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10;
R12 reprezintă un inel aril monociclic, biciclic sau triciclic, cu 3 până la 14 membri;
în care R12 este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care:
p este 1;
Q1 reprezintă ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, grupare C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilenă;
când p este 1, R13 reprezintă un inel aril cu 4 până la 10 membri; în care R13 este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă;
R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; şi
în care substituenţii opţionali de alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi din C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
Scurtă descriere a figurilor
Figura 1 este un grafic care prezintă activitatea proteolitică a USP30 măsurată utilizând o analiză de polarizare a fluorescenţei. Diferite volume de USP30 purificată, după cum s-a indicat, au fost incubate cu o peptidă marcată cu TAMRA legată de ubiquitină printr-o legătură izopeptidică.
Descrierea detaliată a invenţiei
Definiţiile şi explicaţiile de mai jos sunt pentru termenii folosiţi în întregul document, incluzând atât descrierea, cât şi revendicările. Referirea la compuşii descrişi în lucrarea de faţă (de exemplu, un compus cu formula I), include referirea la formula I, formula II şi formula III, incluzând orice variante de realizare sub-generice ale acestora.
În cazul în care orice grupare din compuşii cu formula (I) a fost caracterizată ca opţional substituită, această grupare poate fi substituită aşa cum este descris în revendicări, sau nesubstituită. Substituţia poate fi făcută cu unul sau mai mulţi dintre substituenţii specificaţi care pot fi identici sau diferiţi. Se va aprecia că numărul şi natura substituenţilor vor fi selectate astfel încât se se evite orice combinaţii nedorite din punct de vedere steric.
În contextul prezentei descrieri, dacă nu se specifică altfel, o grupare de substituent alchil, alchenil sau alchinil, sau o porţiune alchil, alchenil dintr-o grupare de substituent poate fi liniară sau ramificată. Lanţurile alchil şi alchenil pot include, de asemenea, heteroatomi intercalaţi, cum ar fi oxigenul.
CX-Cy alchil se referă la o grupare de hidrocarbură alifatică saturată având x-y atomi de carbon, care poate fi liniară sau ramificată. De exemplu C1-C6 alchil conţine de la 1 la 6 atomi de carbon. „Ramificat» înseamnă că cel puţin un punct de ramificare de carbon este prezent în gruparea respectivă. De exemplu, terţ-butil şi izopropil sunt ambele grupări ramificate. Exemple de grupări C1-C6 alchil includ metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil -2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil şi n-hexil.
O grupare sau porţiune CX-Cy alchilenă poate fi liniară sau ramificată şi se referă la o grupare de hidrocarbură divalentă având un atom de hidrogen mai puţin din CX-Cy alchil aşa cum s-a definit mai sus. Exemple de grupări C1-C6 alchilenă includ metilenă, etilenă, n-propilenă, n-butilenă, metilmetilenă şi dimetilmetilenă.
C2-C6 alchenil se referă la un radical cu lanţ de hidrocarbură liniar sau ramificat care conţine cel puţin doi atomi de carbon şi cel puţin o legătură dublă. Exemple de grupări alchenil includ etenil, propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-hexenil, 2-metil-1-propenil, 1,2-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil şi 1-hexadienil.
C2-C6 alchinil se referă la un radical cu lanţ de hidrocarbură liniar sau ramificat care conţine cel puţin doi atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă. Exemple de grupări alchenil includ etinil, propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil şi 1-hexinil.
C1-C6 alcoxi se referă la o grupare sau o parte a unei grupări având o grupare -O-CX-Cy alchil conform definiţiei lui CX-Cy alchil de mai sus. Exemple de C1-C6 alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, pentoxi şi hexoxi.
C1-C6 haloalchil şi C1-C6 haloalcoxi se referă la o grupare CX-Cy alchil definită mai sus în care cel puţin un atom de hidrogen este înlocuit cu un atom de halogen. Exemple de grupări C1-C6 haloalchil includ fluorometil, difluormetil, trifluormetil, trifluoretil, pentafluoretil, fluorometoxi, difluormetoxi şi trifluormetoxi.
C1-C6 hidroxialchil se referă la o grupare CX-Cy alchil definită mai sus în care cel puţin un atom de hidrogen este înlocuit cu o grupare hidroxi (-OH). Exemple de grupări hidroxi C1-6 alchil includ hidroximetil, hidroxietil, dihidroxietil, hidroxipropil şi hidroxizopropil.
Termenul „halogen» sau „halo» se referă la atomi de clor, brom, fluor sau iod.
Termenul „oxo» înseamnă =O.
Pentru a evita dubiile, se va înţelege că un inel heteroaril, heterociclil sau aril cu 4 până la 10 membri, sau un inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, aşa cum este definit conform R2, R9, R11 sau R13 sau un inel heteroaril, heterociclil, cicloalchil sau aril cu 3 până la 14 membri, aşa cum este definit conform R12, nu include deloc structuri de inel instabile sau, în cazul sistemelor de inele heteroaril şi heterociclice, nu include deloc legături O-O, O-S sau S-S. Sistemele inelare pot fi monociclice, biciclice sau triciclice acolo unde definiţia permite. Sistemele inelare biciclice şi triciclice includ sisteme inelare cu punte, fuzionate şi spiro, în special sisteme inelare fuzionate. Un substituent, dacă este prezent, poate fi ataşat la orice atom din inel adecvat care poate fi un atom de carbon sau, în cazul sistemelor inelare heteroaril şi heterociclice, un heteroatom. Substituţia pe un inel fenil poate include o schimbare a atomului din inel în poziţia de substituţie de la carbon la azot, rezultând un inel piridină.
„CX-Cy cicloalchil» se referă la o grupare de hidrocarbură ciclică non-aromatică având x-y atomi de carbon. De exemplu, C3-C8 cicloalchil se referă la un inel de hidrocarbură care conţine 3 până la 8 atomi de carbon. Exemple de C3-C8 cicloalchil sunt ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentil, ciclohexil cicloheptil şi ciclooctil.
O grupare/porţiune „aril» se referă la orice grupare de hidrocarbură monociclică sau biciclică cuprinzând cel puţin o grupare aromatică, de exemplu având până la 10 membri de inel atomi de carbon. Exemple de grupări aril includ fenil, naftil şi tetrahidronaftil.
Grupările „heteroaril» pot fi monociclice, biciclice sau triciclice. Inelele biciclice pot fi inele aromatice fuzionate în care ambele inele sunt aromatice sau pot fi inele fuzionate în care unul dintre inele este non-aromatic. În cazul lui R12, inelul ataşat la azotul amidic poate fi un inel aromatic, care poate fi fuzionat cu un alt inel aromatic sau non-aromatic. Inelele heteroaril cuprind 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi, în particular 1, 2 sau 3 heteroatomi, selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot. Atunci când heteroatomul este azot, acesta poate fi oxidat. Exemple de grupări heteroaril includ piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, tiofenil, pirolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil, purinil, furazanil, imidazolil, indazolil, izotiazolil, izoxazolil, oxadiazolil, oxazinanil, tetrazolil, tiadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, naftiridinil, pteridinil, pirazinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, tiazolopiridinil, izoindolinil, triazinil, piridazinil, dihidrofiridinil, benzopirazolil, chinoxalinil, tetrahidropiridoindolil, benzoimidazolil, pirrolopiridinil, imidazopirimidinil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil şi imidazopirazinil.
Grupările „heterociclil» pot fi, de asemenea, monociclice sau cuprind două sau mai multe inele fuzionate care pot fi saturate sau parţial nesaturate cuprinzând 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi, în particular 1, 2 sau 3 heteroatomi, selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot. Exemple de grupări heterociclil includ azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, diazepanil, dihidrofuranil (de exemplu 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioxolanil, morfolinil, oxazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, dihidropiranil (de exemplu, 3,4-dihidropiranil, 3,6-dihidropiranil), homopiperazinil, dioxanil, hexahidropirimidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piridazinil, 4H-chinolizinil, chinuclinil, tetrahidropiranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrametilensulfoxid, tiazolidinil, hidantoinil, benzopiranil, tetrahidrotiazolopiridinil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, benzomorfolinil şi dihidroizochinolinil.
„Opţional substituit» aşa cum se aplică oricărei grupări înseamnă că gruparea menţionată poate fi de dorit să fie substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi. Exemple de substituenţi adecvaţi pentru porţiuni „substituite» şi „opţional substituite» includ halo, deutero, C1-6 alchil sau C1-3 alchil, hidroxi, C1-6 alcoxi sau C1-3 alcoxi, ciano, amino, nitro sau SF5 (un mimetic cunoscut de NO2), aril, heteroaril, heterociclil, C3-C6 cicloalchil, C1-3 alchilamino, C2-6 alchenilamino, di-C1-3 alchilamino, C1-3 acilamino, di-C1-3 acilamino, carboxi, C1-3 alcoxicarbonil, carbamoil, mono-C1-3 carbamoil, di-C1-3 carbamoil sau oricare dintre cele de mai sus, în care o porţiune hidrocarbil este ea însăşi substituită cu halo. În grupările care conţin un atom de oxigen, cum ar fi hidroxi şi alcoxi, atomul de oxigen poate fi înlocuit cu sulf pentru a forma grupări precum tio (SH) şi tio-alchil (S-alchil). Prin urmare, substituenţii opţionali includ grupări precum S-metil. În grupările tio-alchil, atomul de sulf poate fi oxidat suplimentar pentru a produce un sulfoxid sau o sulfonă şi deci substituenţii opţionali includ, prin urmare, grupări precum S(O)-alchil şi S(O)2-alchil.
Grupările substituite includ astfel, de exemplu, Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, CO2CH2CH3 etc. În cazul grupărilor aril, substituţiile pot fi sub formă de inele de la atomi de carbon adiacenţi în inelul aril, de exemplu acetali ciclici cum ar fi O-CH2-O.
Substituenţii opţionali pentru orice grupări alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchilenă sau alchenilenă descrise în lucrarea de faţă pot fi selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, în care alcoxi poate fi opţional substituit cu halogen. În particular, substituenţii opţionali pot fi selectaţi dintre halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, mai în particular fluor sau hidroxil.
Termenul „a trata» sau „tratare» sau „tratament»» include profilaxie şi mijloace de ameliorare, atenuare a simptomelor, eliminarea cauzelor simptomelor, fie temporar, fie permanent, sau de prevenire sau încetinire a apariţiei simptomelor tulburării sau stării menţionate. Compuşii conform invenţiei sunt utili în tratamentul oamenilor şi animalelor non-umane.
Doza de compus este acea cantitate eficientă pentru a preveni apariţia simptomelor tulburării sau pentru a trata unele simptome ale tulburării de care suferă pacientul. Prin „cantitate eficientă» sau „cantitate eficientă terapeutic» sau „doză eficientă» se înţelege acea cantitate suficientă pentru a provoca efectele farmacologice sau terapeutice dorite, rezultând astfel prevenirea eficientă sau tratamentul tulburării. Prevenirea tulburării se manifestă prin întârzierea debutului simptomelor tulburării într-o măsură semnificativă din punct de vedere medical. Tratamentul tulburării se manifestă printr-o scădere a simptomelor asociate cu tulburarea sau o ameliorare a recidivei simptomelor tulburării.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor conform invenţiei includ, dar nu se limitează la acestea, săruri de adiţie (de exemplu fosfaţi, nitraţi, sulfaţi, boraţi, acetaţi, maleati, citraţi, fumaraţi, succinaţi, metansulfonaţi, benzoaţi, salicilaţi şi hidrohalogenuri), săruri derivate de la baze organice (cum ar fi litiu, potasiu şi sodiu), săruri de aminoacizi (cum ar fi glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, cisteină, metionină şi prolină), baze anorganice (cum ar fi trietilamină, hidroxid, colină, tiamină şi N-N'-diacetiletilendiamină). Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de amoniu, săruri de amoniu substituite şi săruri de aluminiu. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de amoniu cuaternar ale compuşilor cu formula (I) sau formula (II).
Metode generale pentru producerea sărurilor sunt bine cunoscute unei persoane calificate în domeniu. Astfel de săruri pot fi formate prin mijloace convenţionale, de exemplu prin reacţia unei forme de acid liber sau de bază liberă a unui compus cu unul sau mai mulţi echivalenţi ai unui acid sau unei baze corespunzătoare, opţional într-un solvent sau într-un mediu în care sarea este insolubilă, urmată de îndepărtarea solventului menţionat sau a mediului menţionat, utilizând tehnici standard (de exemplu, în vid, prin liofilizare sau prin filtrare). Sărurile pot fi preparate, de asemenea, prin schimbul unui contra-ion al unui compus sub formă de sare cu un alt contra-ion, de exemplu folosind o răşină schimbătoare de ioni adecvată.
Atunci când compuşii conform invenţiei există în diferite forme enantiomerice şi/sau diastereoizomerice, invenţia se referă la aceşti compuşi preparaţi ca şi amestecuri izomerice sau racemaţi, indiferent dacă sunt prezenţi într-o formă optic pură sau ca amestecuri cu alţi izomeri. Enantiomerii diferă numai prin capacitatea lor de a roti lumina polarizată în plan cu cantităţi egale în direcţii opuse şi sunt denumiţi ca formele (+)/(S) sau, respectiv, (-)/(R). Enantiomerii sau izomerii individuali pot fi preparaţi prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi rezoluţia optică a produselor sau intermediarilor (de exemplu separarea cromatografică chirală, de exemplu HPLC chiral, sau o abordare de sinteză asimetrică). În mod similar, atunci când compuşii conform invenţiei există ca forme tautomerice alternative, de exemplu ceto/enol, amidă/acid imidic, invenţia se referă la tautomerii individuali în mod izolat şi la amestecuri ale tautomerilor în toate proporţiile.
Descrierea include compusul conform formulei (IB):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care n, X, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R12 şi Y sunt definiţi în lucrarea de faţă pentru compuşii cu formula (I).
În lucrarea de faţă este inclus compusul conform formulei (III):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care m, Z, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R12 şi Y sunt definiţi mai sus pentru compuşii cu formula (II).
Izotopi
Compuşii descrişi în lucrarea de faţă pot conţine una sau mai multe substituţii izotopice, iar o referire la un anumit element include în sfera sa toţi izotopii elementului. De exemplu, o referire la hidrogen include în sfera sa 1H, 2H (D) şi 3H (T). În mod similar, referirile la carbon şi oxigen includ în sfera lor de aplicare, respectiv, 12C, 13C şi 14C, şi 16O şi 18O. Exemple de izotopi includ 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P şi 35S.
Într-o manieră analoagă, o referire la o anumită grupare funcţională include în sfera sa, de asemenea, variaţii izotopice, cu excepţia cazului în care contextul indică altfel. De exemplu, o referire la o grupare alchil, cum ar fi o grupare etil, acoperă, de asemenea, variaţii în care unul sau mai mulţi dintre atomii de hidrogen din grupare sunt sub forma unui izotop de deuteriu sau tritiu, de exemplu ca într-o grupare etil în care toţi cei cinci atomi de hidrogen sunt sub forma izotopică de deuteriu (o grupare de perdeuteroetil).
Izotopii pot fi radioactivi sau neradioactivi. Într-o variantă de realizare, compuşii nu conţin izotopi radioactivi. Astfel de compuşi sunt preferaţi pentru utilizare terapeutică. Cu toate acestea, într-o altă variante de realizare, compuşii pot conţine unul sau mai mulţi radioizotopi. Compuşii care conţin astfel de radioizotopi pot fi utili într-un context de diagnostic.
Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu formula (I) sau formula (II), de exemplu, cei care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile de distribuţie tisulară a medicamentelor şi/sau substratului. Izotopii radioactivi, adică 3H şi 14C, sunt deosebit de utili în acest scop având în vedere uşurinţa lor de încorporare şi mijloacele de detectare disponibile. Înlocuirea cu izotopi mai grei, adică 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice rezultate dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, timp de înjumătăţire in vivo crescut sau cerinţe de doze reduse şi, prin urmare, poate fi preferată în unele circumstanţe. Înlocuirea cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile de topografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor. Compuşii marcaţi izotopic cu formula (I) sau formula (II) pot fi preparaţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage celor descrise în exemplele şi preparările însoţitoare utilizând un reactiv adecvat marcat izotopic în locul reactivului nemarcat utilizat anterior.
Forme cristaline şi amorfe
Compuşii cu formula (I) sau formula (II) pot exista sub formă cristalină sau amorfă şi unele dintre formele cristaline pot exista sub formă de polimorfi, care sunt incluşi în scopul prezentei invenţii. Formele polimorfe ale compuşilor cu formula (I) sau formula (II) pot fi caracterizate şi diferenţiate utilizând o serie de tehnici analitice convenţionale, incluzând, dar fără a se limita la acestea, spectrele în infraroşu, spectrele Raman, difracţia în pulbere cu raze X, calorimetrie cu scanare diferenţială, analiză termogravimetrică şi rezonanţă magnetică nucleară în stare solidă.
În consecinţă, în alte variante de realizare, invenţia furnizează un compus conform oricărei variante de realizare descrise într-o formă cristalină. Compusul poate fi de la 50% la 100% cristalin şi, mai în particular, este cel puţin 50% cristalin, sau cel puţin 60% cristalin, sau cel puţin 70% cristalin, sau cel puţin 80% cristalin, sau cel puţin 90% cristalin sau cel puţin 95% cristalin, sau cel puţin 98% cristalin, sau cel puţin 99% cristalin, sau cel puţin 99,5% cristalin, sau cel puţin 99,9% cristalin, de exemplu 100% cristalin. Compusul poate fi în mod alternativ într-o formă amorfă.
Invenţia descrisă în lucrarea de faţă se referă la toate formele cristaline, solvaţii şi hidraţii oricăruia dintre compuşii dezvăluiţi, oricum ar fi preparaţi. În măsura în care oricare dintre compuşii dezvăluiţi în lucrarea de faţă au centri acizi sau bazici cum ar fi carboxilaţi sau grupări amino, atunci toate formele de sare ale compuşilor menţionaţi sunt incluse aici. În cazul utilizărilor farmaceutice, sarea ar trebui să fie o sare acceptabilă farmaceutic.
Invenţia se referă la orice solvaţi ai compuşilor şi sărurile acestora. Solvaţii preferaţi sunt solvaţii formaţi prin încorporarea în structura în stare solidă (de exemplu, structura cristalină) a compuşilor conform invenţiei moleculelor unui solvent netoxic acceptabil farmaceutic (denumit mai jos solventul de solvatare). Exemple de astfel de solvenţi includ apă, alcooli (cum ar fi etanol, izopropanol şi butanol) şi dimetilsulfoxid. Solvaţii pot fi preparaţi prin recristalizarea compuşilor conform invenţiei cu un solvent sau un amestec de solvenţi care conţin solventul de solvatare. Faptul dacă s-a format sau nu un solvat într-un caz dat poate fi determinat prin supunerea cristalelor compusului la analize folosind tehnici bine cunoscute şi standard precum analiza termogravimetrică (TGE), calorimetria de scanare diferenţială (DSC) şi cristalografia cu raze X.
Solvaţii pot fi solvaţi stoichiometrici sau non-stoichiometrici. Solvaţii particulari pot fi hidraţi, iar exemplele de hidraţi includ hemihidraţi, monohidraţi şi dihidraţi. Pentru o discuţie mai detaliată asupra solvaţilor şi a metodelor utilizate pentru a-i produce şi caracteriza, a se vedea Bryn şi colab., Solid-State Chemistry of Drugs, Ediţia a doua, publicată de SSCI, Inc din West Lafayette, IN, SUA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Dezvăluirea include derivaţi funcţionali din punct de vedere farmaceutic ai compuşilor definiţi în lucrarea de faţă, incluzând derivaţi ester şi/sau derivaţi care au, sau furnizează, aceeaşi funcţie şi/sau activitate biologică ca orice compus relevant al invenţiei. Astfel, în scopul acestei dezvăluiri, termenul include, de asemenea, promedicamente ale compuşilor aşa cum sunt definiţi în lucrarea de faţă.
Termenul „promedicament» al unui compus relevant include orice compus care, după administrarea orală sau parenterală, este metabolizat in vivo pentru a forma acel compus într-o cantitate detectabilă în mod experimental şi într-un timp predeterminat (de exemplu, într-un interval de administrare cuprins între 6 şi 24 de ore (adică o dată până la de patru ori pe zi).
Promedicamentele compuşilor pot fi preparate prin modificarea grupărilor funcţionale prezente pe compus în aşa fel încât modificările să fie clivate, in vivo atunci când un astfel de promedicament este administrat la un subiect mamifer. Modificările se realizează în mod tipic prin sintetizarea compusului părinte cu un substituent promedicament. Promedicamentele includ compuşi în care o grupare hidroxil, amino, sulfhidril, carboxil sau carbonil dintr-un compus este legată de orice grupare care poate fi clivată in vivo pentru a regenera gruparea liberă hidroxil, amino, sulfhidril, carboxil sau, respectiv, carbonil.
Exemple de promedicamente includ, dar nu se limitează la acestea, esteri şi carbamaţi ai grupărilor funcţionale hidroxil, grupări ester ale grupărilor funcţionale carboxil, derivaţi N-acil şi baze N-Mannich. Informaţii generale despre promedicamente pot fi găsite, de exemplu, în Bundegaard, H. „Design of Prodrugs» p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
Compuşii conform invenţiei pot fi metabolizaţi in vivo. Metaboliţii compuşilor cu formula (I) şi formula (II) se încadrează, de asemenea, în domeniul de aplicare al prezentei dezvăluiri. Termenul „metaboliţi» se referă la toate moleculele derivate din oricare dintre compuşii conform prezentei invenţii într-o celulă sau organism, de preferinţă mamifer. De preferinţă, termenul se referă la molecule care diferă de orice moleculă care este prezentă în orice astfel de celulă sau organism în condiţii fiziologice.
Un tratament definit în lucrarea de faţă poate fi aplicat ca terapie unică sau poate implica, pe lângă compuşii conform invenţiei, chirurgie sau radioterapie sau chimioterapie convenţională. Mai mult, compuşii cu formula (I) sau formula (II) pot fi de asemenea utilizaţi în combinaţie cu agenţi terapeutici existenţi pentru tratamentul afecţiunilor asociate cu disfuncţie mitocondrială şi cancer, incluzând substanţe terapeutice cu molecule mici sau substanţe terapeutice bazate pe anticorpi.
Compuşii descrişi în lucrarea de faţă sunt caracterizaţi printr-un nucleu de cianopirolidină sau cianopiperidină.
Dezvăluirea include compuşi având formula (I)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
n este 1 sau 2;
când n este 1, X este CR4R5 şi când n este 2, X este CR6R7CR4R5 (în care CR4R5 este adiacent cu atomul N din heterociclu);
R2 reprezintă un atom de hidrogen, ciano, un C1-C6 alchil opţional substituit, o grupare C1-C6 alcoxi opţional substituită, un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional substituit, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri;
R1, R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, ciano, un C1-C3 alchil opţional substituit, o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită;
R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, un C1-C6 alchil opţional substituit, o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită, un heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional substituit, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R9 sau R11 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
Y reprezintă o legătură covalentă, NR11 sau C1-C3 alchilenă opţional substituită;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit, un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
R12 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri substituit, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri.
Într-un prim aspect, prezenta invenţie furnizează un compus având formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care:
m este 0 sau 1;
când m este 1, Z este -C (R6)(R7)-;
R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau grupare C1-C6 alcoxi;
R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un C1-C3 alchil substituit opţional sau grupare C1-C3 alcoxi;
R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, un C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic cu R10;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11;
Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10; şi
în care R12 este aşa cum este definit în aspectele invenţiei (i), (ii) şi (iii), de mai jos.
Conform aspectului invenţiei (i):
R12 reprezintă un inel monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri heteroaril, heterociclil sau cicloalchil;
în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1- (R13)p, în care:
p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau grupare C1-C6 alchilenă;
când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril;
în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; şi
R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil.
Conform aspectului invenţiei (ii):
R12 reprezintă un inel aril monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri;
în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care:
p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau grupare C1-C6 alchilenă;
când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă;
R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; şi
unde compusul nu are formula:
Conform aspectului invenţiei (iii):
R12 reprezintă un inel aril monociclic, biciclic sau triciclic, cu 3 până la 14 membri;
în care R12 este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care:
p este 1;
Q1 reprezintă ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, grupare C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilenă;
când p este 1, R13 reprezintă un inel aril cu 4 până la 10 membri; în care R13 este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; şi
R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil.
Pentru aspectele invenţiei (i), (ii) şi (iii), substituenţii opţionali la alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
Într-o variantă de realizare, R1 reprezintă un atom de hidrogen. Într-o altă variantă de realizare, R1 reprezintă C1-C3 metil. Într-o altă variantă de realizare, R1 reprezintă metil.
Într-o variantă de realizare, R2 reprezintă C1-C3 alchil. Într-o altă variantă de realizare R2 reprezintă C1-C2 (de exemplu, metil sau etil). Într-o altă variantă de realizare, R2 reprezintă metil. Într-o altă variantă de realizare, R2 reprezintă hidroxil. Într-o altă variantă de realizare, R2 reprezintă C1-C3 alchil, C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil) sau hidroxil şi R1, R3, R4, R5, R8, R9 şi R6 şi R7 (dacă sunt prezenţi), reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen. Într-o altă variantă de realizare R2 reprezintă C1-C3 alchil sau C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil) şi R1, R3, R4, R5, R8, R9 şi R6 şi R7 (dacă sunt prezenţi), reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen.
Într-o variantă de realizare, R5 reprezintă C1-C3 alchil. Într-o altă variantă de realizare R5 reprezintă C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil). Într-o altă variantă de realizare, R5 reprezintă metil. Într-o altă variantă de realizare, R5 reprezintă C1-C3 alchil sau C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil) şi R1, R2, R3, R4, R8, R9 şi R6 şi R7 (dacă există) reprezintă, fiecare independent, un atom de hidrogen.
Într-o variantă de realizare, R6 şi R7 atunci când sunt prezenţi reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, R8 reprezintă C1-C3 alchil. Într-o altă variantă de realizare, R8 reprezintă C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil). Într-o altă variantă de realizare, R8 reprezintă metil. Într-o altă variantă de realizare, R8 reprezintă C1-C3 alchil, C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil) sau un atom de fluor şi R1, R2, R3, R4, R5, R9 şi R6 şi R7 (dacă există) reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen.
Într-o variantă de realizare, R9 reprezintă C1-C3 alchil. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă C1-C2 alchil (de exemplu, metil sau etil). Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă metil. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă C1-C3 alcoxi. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă C1-C2 alcoxi (de exemplu, metoxi sau etoxi). Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă metoxi. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă ciclopropil. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, un C1-C6 alchil opţional substituit, o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită sau un C-3-C4 cicloalchil. Într-o altă variantă de realizare, R9 reprezintă C1-C3 alchil, C1-C2 alchil (de exemplu metil sau etil), un atom de fluor sau ciclopropil şi R1, R2, R3, R4, R5, R8 şi R6 şi R7 (dacă sunt prezenţi), reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen. Într-o variantă de realizare, R9 nu este fenil, în particular, nu este difluorfenil.
Alchil şi alcoxi din definiţiile lui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 şi R9 pot fi opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, nitro şi SF5.
Într-o variantă de realizare, R9 formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari. Într-o variantă de realizare, R9 formează un inel heterociclic cu 5 membri cu R10. Într-o altă variantă de realizare, R9 formează un inel heterociclic cu 6 membri cu R10 în care inelul cuprinde în plus un heteroatom de oxigen. Într-o altă variantă de realizare, R9 formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari şi R1, R2, R3, R4, R5, R8 şi R6 şi R7 (dacă există) reprezintă, fiecare independent, un atom de hidrogen. Inelul format din R9 şi R10 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre substituenţii definiţi în lucrarea de faţă. Într-o variantă de realizare, substituenţii opţionali sunt selectaţi dintre C1-C3 alchil, C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, în care alchil şi alcoxi pot fi opţional substituiţi cu halogen.
Într-o variantă de realizare, R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R9 sau R11 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari. Într-o variantă de realizare, R10 reprezintă un atom de hidrogen. Într-o altă variantă de realizare R10 reprezintă C1-C3 alchil. Într-o altă variantă de realizare, R10 reprezintă metil. Într-o altă variantă de realizare, R10 reprezintă etil. Într-o altă variantă de realizare, C1-C6 alchil poate fi opţional substituit. Substituenţii opţionali pentru alchil pot fi selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, în care alcoxi poate fi opţional substituit cu halogen, în particular cu fluor. În particular, C1-C3 poate fi opţional substituit cu C1-C3 alcoxi, de exemplu metoxi. Într-o variantă de realizare, R10 reprezintă CH2CH2OCH3. Într-o altă variantă de realizare, R10 formează un inel heterociclic cu 5 membri cu R9. Într-o altă variantă de realizare, R10 formează un inel heterociclic cu 6 membri cu R9 în care inelul cuprinde în plus un heteroatom de oxigen.
Într-o variantă de realizare, Y este o legătură covalentă, -NR11- sau C1-C3 alchilenă. Într-o variantă de realizare, Y este o legătură covalentă sau C1-C3 alchilenă. Într-o variantă de realizare, Y este o legătură covalentă. Într-o altă variantă de realizare, Y reprezintă C1-C2 alchilenă (de exemplu, metilenă sau etilenă). Într-o altă variantă de realizare, Y este metilenă. Într-o altă variantă de realizare, Y este -NH-.
R11 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit, un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic monociclic sau biciclic opţional substituit cu R10 cu condiţia că atunci când inelul este biciclic el nu este substituit cu NH2. Într-o variantă de realizare, R11 este hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu 5 sau 6 membri cu R10.
Într-o variantă de realizare, R11 şi R10 împreună formează un inel heterociclil. Inelul poate fi monocilic sau biciclic. În particular, când R11 şi R10 împreună formează un inel heterociclil, inelul este un inel monociclic cu 5 sau 6 membri. Într-o variantă de realizare, R11 şi R10 împreună formează un inel heterociclic cu 5 membri. Într-o altă variantă de realizare, R11 şi R10 împreună formează un inel heterociclic cu 6 membri. Într-o variantă de realizare, când R11 şi R10 împreună formează un inel heterociclic, inelul nu este dihidropurină.
Compuşii cu formula II pot fi sub forma în care m este 0, adică în care structura de nucleu este o cianopirolidină. În astfel de cazuri, compuşii pot avea formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12 şi Y sunt aşa cum sunt definiţi în lucrarea de faţă pentru compuşii cu formula II.
Alternativ, compuşii cu formula II pot fi sub forma în care m este 1, adică structura de nucleu este o cianopiperidină. În astfel de cazuri, compuşii pot avea formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12 şi Y sunt aşa cum sunt definiţi în lucrarea de faţă pentru compuşii cu formula (II).
Când m este 0, compuşii cu formula II pot fi sub forma în care R9 şi R10 împreună formează un inel heterociclil cu 5 membri, care este fuzionat cu nucleul cianopirolidină pentru a crea un inel biciclic cu 8 membri. În particular, Y poate fi o legătură covalentă şi R1, R2, R3, R4, R5 şi R8 sunt fiecare hidrogen. În astfel de cazuri, compuşii pot avea formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R12 este aşa cum este definit în lucrarea de faţă pentru compuşii cu formula (II).
Într-o altă variantă de realizare a dezvăluirii este furnizat un compus cu formula IID:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R12 este definit mai sus pentru compuşii cu formula (I) sau formula (II).
Pentru compuşii cu formula (II), R12 este un inel cu 3 până la 14 membri (de exemplu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14 membri). Când R12 este un inel monocilic, inelul trebuie să fie substituit. Când R12 este un inel biciclic sau triciclic, atunci inelul poate fi fie nesubstituit, fie substituit. Într-o variantă de realizare, R12 este un inel substituit.
Când R12 este un inel heteroaril sau aril substituit, inelul poate fi monociclic, biciclic sau triciclic şi, în cazul unui inel heteroaril, cuprinde unul sau mai mulţi (de exemplu 1, 2 sau 3) heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf, în particular azot.
Când R12 este un inel heteroaril sau aril substituit, inelul poate fi monociclic sau biciclic şi, în cazul unui inel heteroaril, cuprinde unul sau mai mulţi (de exemplu 1, 2 sau 3) heteroatomi selectaţi independent dintre azot, oxigen şi sulf.
Într-o variantă de realizare, R12 este selectat dintre fenil, pirolidinil, tiazolil, piridinil, izoxazolil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil, chinolinil, azetidinil, indazolil, pirazolopiridinil, imidazopiridinil, indolinil, piperazinil, morfolinil, diazepanil, tetrahidropiridoindolil, benzomorfolinil şi pirolopiridinil.
Într-o variantă de realizare, R12 este selectat dintre fenil, pirolidinil, tiazolil, piridinil, izoxazolil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil şi chinolinil.
Exemple tipice de R12 includ fen-3-il, fen-4-il, pirolidin-1-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoxazol-5-il, oxazol-2-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, pirimidin-2-il, piradazin-3-il, imidazol-4-il, indol-2-il, benzimidazol-2-il, chinolin-4-il şi chinolin-6-il.
În particular, R12 poate fi selectat dintre azetidinil şi pirolidinil. Într-o variantă de realizare, R12 este azetidinil. Într-o altă variantă de realizare, R12 este pirolidinil. Când R12 este azetidinil sau pirolidinil, de preferinţă Y este o legătură covalentă care este ataşată la atomul de azot al inelului azetidinil sau pirolidinil.
Într-o variantă de realizare, când R12 este piridinil, acel piridinil este piridin-2-il.
Exemple de R12 le includ pe cele prezentate mai jos:
În care * reprezintă punctul de ataşare directă la nucleul cianopirolidină sau cianopiperidină prin -Y-C(O)N(R10)-. Inelele monociclice sunt substituite cu cel puţin un -Q1-(R13)p şi inelele biciclice şi triciclice pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi -Q1-(R13)p aşa cum este descris în lucrarea de faţă. Atomii de hidrogen ataşaţi la atomii de azot din inel nu au fost arătaţi. Persoana de specialitate va înţelege care atomi de azot din inel sunt adecvaţi pentru substituţie şi unde poate fi legat azotul nesubstituit de un atom de hidrogen pentru a-şi completa după caz, valenţa.
Alte exemple de R12 le include pe cele prezentate mai jos:
Când este substituit, R12 poate fi substituit cu unul sau mai mulţi -Q1-(R13)p, în care la fiecare apariţie -Q1-(R13)p poate fi identic sau diferit.
p este 0 sau 1 (când p este 1, Q1 este o legătură covalentă sau linker şi R13 este prezent, când p este 0, Q1 este prezent şi R13 este absent).
De preferinţă, p este 1.
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilen-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, - C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilenă, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14. -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, sau o grupare C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau -C1-C6 alchil opţional substituită; în care
q este 0, 1 sau 2.
Q1 poate reprezenta un atom de halogen, ciano, oxo, o legătură covalentă, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, - NR14CO-, un atom de oxigen, -CO -, - S(O)q-, -SO2NR14, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16 -CONR14R15, -CO2R14, - NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 şi -NR14SO2R15, NO2, sau o grupare C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau -C1-C6 alchil opţional substituită; în care
q este 0, 1 sau 2.
Într-o variantă de realizare, Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, o legătură covalentă, un atom de oxigen, -C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilenă, C1-C6 alcoxi, C1-C4 alcoxi, C1-C2 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C4 haloalcoxi, C1-C2 haloalcoxi, -C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 hidroxialchil, C1-C2 hidroxialchil, C1-C6 alchilenă, C1-C4 alchilenă, C1-C2 alchilenă, C2-C6 alchenilenă sau grupare C2-C4 alchenilenă care poate fi opţional substituită cu hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, fluor, clor sau brom), C1-C6 alchil, C1-C4 alchil, C1-C2 alchil, C1-C6 haloalchil, C1-C4 haloalchil, C1-C2 haloalchil, NR14-, -NR14R15-, - CONR14-, -NR14CO-, CO-, - S(O)q-, -SO2NR14, -NR14SO2-, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, - NR14SO2NR15R16 -CONR14R15, -CO2R14, - NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14, - NR14SO2R15, sau NO2.
Într-o variantă de realizare, Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, o legătură covalentă, un atom de oxigen, -O-metilenă, -O-etilenă, C1-C6 alcoxi, C1-C4 alcoxi, C1-C2 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C4 haloalcoxi, C1-C2 haloalcoxi, -C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 hidroxialchil, C1-C2 hidroxialchil, C1-C6 alchilenă, C1-C4 alchilenă, C1-C2 alchilenă, C2-C6 alchenilenă sau grupare C2-C4 alchenilenă care poate fi opţional substituită cu hidroxi, un atom de halogen (de exemplu, fluor, clor sau brom), C1-C6 alchil, C1-C4 alchil, C1-C2 alchil, C1-C6 haloalchil, C1-C4 haloalchil, C1-C2 haloalchil, NR14-, -NR14R15-, - CONR14-, -NR14CO-, CO-, -S(O)q-, -SO2NR14, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16 -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14, -NR14SO2R15 sau NO2.
Într-o altă variantă de realizare, Q1 este selectat dintre halogen, ciano, oxo, C1-C6 alchil opţional substituit cu fluor, C1-C6 alcoxi opţional substituit cu fluor, -NR14COR15, o legătură covalentă, un atom de oxigen, -C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilenă, -NR14-, C1-C6 alchilenă, -NR14SO2- şi -NR14R15-.
Într-o altă variantă de realiare, Q1 este selectat dintre halogen, oxo, o legătură covalentă, -NR14R15-, un atom de oxigen, C1-C6 alcoxi, C1-C4 alcoxi, C1-C2 alcoxi, -NR14COR15 sau C1-C6 alchil, C1-C4 alchil sau C1-C2 alchil.
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau un C1-C6 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C6 alchilenă opţional substituită. Gruparea alchil sau alchenilenă poate fi opţional substituită cu halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
Într-o altă variantă de realizare, Q1 poate fi selectat dintre un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom, ciano, oxo, metil, butil, CF3, metoxi, OCF3, NMeC(O)CH(CH3)2, -NHCOCH(CH3)2, o legătură covalentă, un atom de oxigen, -O-metilen, -NH-, C1-C2 alchilenă, -NMeS(O)2-, -OCH2- şi -N(CH3)CH2-.
Într-o altă variantă de realizare, Q1 poate fi selectat dintre un atom de fluor, un atom de clor, oxo, o legătură covalentă, un atom de oxigen, metoxi, -NHCOCH(CH3)2 şi -N(CH3)CH2-.
Când R12 este fenil sau piridinil, inelul fenil sau piridinil este de preferinţă substituit cu fluor la una dintre poziţiile orto de pe inel. Inelul fenil sau piridinil poate fi substituit suplimentar cu -Q1-(R13)p aşa cum este descris mai sus.
R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri (de exemplu, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri) opţional substituit heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri (de exemplu, 3, 4, 5, 6, 7 sau 8 membri),
Într-o variantă de realizare, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 şi -Q2-NR17SO2R18.
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, carbonil sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă.
Într-o variantă de realizare, Q2 poate fi selectat dintre o legătură covalentă, un atom de oxigen, carbonil sau o C1-C6 alchilenă opţional substituită (de exemplu C1-C3 alchilenă, C1-C4 alchilenă, C1-C2 alchilenă) C2-C6 alchenilenă sau C2-C4 alchenilenă. Alchilena şi alchenilena pot fi opţional substituite cu halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
Într-o altă variantă de realizare Q2 este selectat dintre o legătură covalentă, un atom de oxigen sau carbonil. În particular, Q2 este o legătură covalentă.
R17, R18 şi R19 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil opţional substituit, heterociclil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit sau un cicloalchil opţional substituit.
R17, R18 şi R19 poate reprezenta fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil sau un inel cu 3 până la 10 membri, în particular cu 3 până la 6 membri, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil, în care inelul este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, în care alchil sau alcoxi este opţional substituit cu fluor.
R13 poate fi substituit cu halogen, ciano, C1-C3 alchil opţional substituit cu fluor, C1-C3 alcoxi opţional substituit cu fluor sau -Q2-R17, în care Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, carbonil sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă şi R17 reprezintă un inel heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil opţional substituit cu 3 până la 10 membri, în care substituenţii opţionali sunt selectaţi dintre C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5, în care alchil sau alcoxi este opţional substituit cu fluor.
În particular, R13 poate fi substituit cu fluor, clor, ciano, metil, CF3, etil, metoxi sau - Q2-R17, în care Q2 este o legătură covalentă, atom de oxigen sau carbonil, şi R17 este selectat dintre morfolinil, ciclopropil, fenil sau piridinil opţional substituiţi, şi substituenţii opţionali sunt unul sau mai mulţi atomi de fluor.
Într-o variantă de realizare, R13 este nesubstituit.
Într-o variantă de realizare, R13 este substituit cu alte inele heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional substituite, heterociclil, aril sau inele cicloalchil cu 3 până la 8 membri, fie direct ataşaţi, fie printr-o grupare de legătură. Gruparea de legătură poate fi un atom de oxigen sau carbonil. Gruparea de legătură poate fi un atom de oxigen sau -CO-.
Într-o variantă de realiare, R13 este selectat dintre fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoxazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, chinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrochinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, benzoimidazolil, piridazinil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, imidazopirazinil şi dihidroizochinolinil.
Într-o variantă de realizare, R13 este selectat dintre fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoxazolil, morfolinil, piperdinil, piperazinil, chinolinil, pirolidinil, benzopirolil, izoindolinil, tetrahidrochinolinil şi homopiperazinil.
În prezenta invenţie, compuşii cu formulele descrise în lucrarea de faţă nu includ compuşi cu următoarele structuri:
sau
Compuşii cu formulele descrise în lucrarea de faţă nu includ următorii compuşi:
N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-4-fluor-benzamidă;
N-(1-ciano-3-pirolidinil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă;
N-(1-ciano-3-piperidinil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă;
N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-3-({[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]amino}sulfonil) benzamidă;
N-[(3R)-1-ciano-3-pirolidinil]-3-([(3R)-3-pirolidinilamino]sulfonil)-benzamidă; sau
1-((3S,4R)-1-ciano-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureail)uree,
adică compuşi cu următoarele structuri:
sau
În prezenta dezvăluire, compuşii cu formulele (I), (IB) şi (IID), incluzând orice variante de realizare sub-generice ale acestora, nu includ compuşi cu următoarele structuri:
Variante de realizare ale dezvăluirii care pot fi menţionate includ compuşi cu formulele (I), (IB) şi (IID) în care:
n, X, R1, R2, R3, R8, R9, R10 şi Y sunt definiţi mai sus pentru compuşii cu formula (I);
R12 reprezintă fie:
i) un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri substituit cu unul sau mai mulţi dintre Q1-(R13)p;
ii) un inel aril cu 4 până la 10 membri substituit cu doi sau mai mulţi Q1-(R13)p;
iii) un inel aril cu 5, 7, 8, 9 sau 10 membri substituit o singură dată cu Q1-(R13)p; sau
iv) un inel aril cu 6 membri substituit o singură dată cu Q1-(R13')p;
în care p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, o legătură covalentă, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO-, un atom de oxigen, -CO-, -S(O)q-, -SO2NR14-, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16-, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 şi -NR14SO2R15, NO2 sau o grupare C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau -C1-C6 alchil opţional substituită;
Q1' reprezintă un atom de clor sau brom, ciano, oxo, o legătură covalentă, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, - NR14CO-, un atom de oxigen, -CO-, -S(O)q-, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -SO2R14, -NR14R15, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -CONR14R15, -CO2R145, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 şi -NR14SO2R15 sau o grupare C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau -C1-C6 alchil opţional substituită;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau un C1-C6 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C6 alchilenă opţional substituită; şi
când p este 1:
R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri (când p este 0, Q1 este prezent şi R13 este absent), care este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 şi -Q2-NR17SO2R18;
R13' reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri opţional substituit, un inel aril cu 5, 7, 8, 9 sau 10 membri opţional substituit sau un inel cu 6 membri substituit (când p este 0, Q1' este prezent şi R13' este absent) substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 şi -Q2-NR17SO2R18;
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, carbonil sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; şi
R17, R18, R19 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil opţional substituit, heterociclil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit sau un cicloalchil opţional substituit.
Într-o variantă de realizare particulară a dezvăluirii este furnizat un compus cu formula (IID) în care:
R12 este selectat dintre fenil sau piridinil şi este substituit cu unul sau doi Q1(R13)p, în care p este 1;
fiecare Q1 este selectat independent dintre o legătură covalentă, un atom de fluor, C1-C3 alcoxi sau C1-C2 alcoxi (de exemplu, metoxi sau etoxi); şi
R13 este selectat dintre un heteroaril sau heterociclil cu 5 sau 6 membri, care este opţional substituit cu C1-C3 alchil.
Variante de realizare ale invenţiei care pot fi menţionate includ compuşi cu formulele (II) sau (III) în care:
m, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 şi Y sunt definiţi mai sus pentru compuşii cu formula (II);
R12 reprezintă fie:
i) un inel heterociclil sau cicloalchil monociclic cu 3 până la 10 membri substituit cu unul sau mai mulţi dintre Q1-(R13)p, sau inel heterociclil sau cicloalchil biciclic opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre Q1-(R13)p;
ii) un inel aril monociclic cu 5 până la 14 membri substituit cu doi sau mai mulţi Q1-(R13)p, sau inel aril biciclic sau triciclic substituit opţional cu doi sau mai mulţi Q1-(R13)p;
iii) un inel aril monociclic cu 5 sau 7 până la 14 membri substituit cu unul sau mai mulţi Q1-(R13)p, sau inel aril biciclic sau triciclic substituit opţional cu unul sau mai mulţi Q1-(R13)p;
iv) un inel aril cu 6 membri mono-substituit cu Q1'-(R13')p;
v) un inel heteroaril cu 5 până la 14 membri substituit cu unul sau doi Q1-(R13)p;
vi) un inel heteroaril cu 6 până la 14 membri substituit cu unul sau mai mulţi Q1-(R13)p; sau
vii) un inel heteroaril cu 5 membri substituit cu unul sau mai mulţi Q1"-(R13")p.
în care p este 0 sau 1;
Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, -C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilenă, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2 sau o C1-C6 alchilenă opţional substituită, -C2-C6 alchenilenă sau grupare -C1-C6 alchil;
Q1' reprezintă un atom de clor sau brom, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, -C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilenă, -C0-C3 alchilenă-CO-, - C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi - C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, sau o C1-C6 alchilenă opţional substituită, -C2-C6 alchenilenă sau grupare -C1-C6 alchil;
Q1" reprezintă atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, -C0-C3-alchilenă-O-C0-C3 alchilen, -C0-C3 alchilenă-CO-, - C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, sau o C1-C6 alchilenă opţional substituită, -C2-C6 alchenilenă sau grupare -C2-C6 alchil;
q este 0, 1 sau 2;
R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau un C1-C6 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C6 alchilenă opţional substituită; şi
când p este 1:
R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri, care este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 şi -Q2-NR17SO2R18;
R13' reprezintă un heteroaril, heterociclil cu 4 până la 10 membri opţional substituit sau un inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, un inel aril cu 5, 7, 8, 9 sau 10 membri opţional substituit sau un inel aril cu 6 membri substituit, substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17 şi -Q2-NR17SO2R18;
R13" reprezintă un heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional subtituit, aril sau un inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, un inel heteroaril cu 6 până la 10 membri opţional substituit sau un inel heterociclil cu 5 membri substituit în care substituenţii sunt selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil opţional substituit, C1-C6 alcoxi opţional substituit, C1-C6 haloalcoxi, C2-C6 alchil opţional substituit, C2-C6 alchenil opţional substituit, C2-C6 alchinil opţional substituit, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, heterociclil opţional substituit, cicloalchil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17 şi -Q2-NR17SO2R18
Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, carbonil sau o C1-C6 alchilenă sau grupare C2-C6 alchenilenă; şi
R17, R18, R19 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil opţional substituit, heterociclil opţional substituit, heteroaril opţional substituit, aril opţional substituit sau un cicloalchil opţional substituit.
Exemple de noi compuşi cu formula (I) şi/sau formula (II) includ:
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpicolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
2'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-feniltiazol-2-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2,4-difluorobenzil)-5-oxopirolidin-3-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)benzamida
3'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenoxibenzamida
2-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)acetamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilchinolin-4-carboxamida
6-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)nicotinamida
etil 4-(5-((1-cianopirolidin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilat
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(2-(piridin-3-il)pirolidin-1-il)nicotinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)nicotinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)nicotinamida
6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il)picolinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)picolinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)picolinamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)izonicotinamida
2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(-(1-cianopirolidin-3-il)izonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-fenilpicolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpicolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-morfolinobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilizoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-4-il)izoxazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
(R)-6-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamida
(R)-2-(2-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida
(R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)benzamida
(R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxibenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilpirolidin-1-carboxamida
(S)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(piridin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-fenilpicolinamida
(R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilbenzamida
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-metiluree
(3aR,6aR)-1-([1,1'-bifenil]-3-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-fenilizoxazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(1-fenil-1H-imidazol-4-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(11H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(4-(3-cloropiridin-4-il)-3-metoxibenzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5 (1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(2-oxo-6-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5 (1H)-carbonitril
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)izoxazol-5-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpiridazin-3-carboxamida
N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamida
N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamida
N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamida
N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)izonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoxiazetidin-1-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamida
N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoxipirolidin-1-il)benzamida
2-(2-clorofenil)-N-((3R,4R)-1-ciano-4-hidroxipirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida
N-(1-ciano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1cianopirolidin-3-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-morfolinonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metilpirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-6-(4-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoropicolinamida
(R)-3-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpicolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenoxiazetidin-1-carboxamida
(R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilmorfolin-4-carboxamida
(R)-4-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamida
(R)-4-benzil-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoroizonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fluoro-2-(izoindolin-2-il)izonicotinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-morfolinobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoxipirolidin-1-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((4-metoxipirimidin-2-il)amino)benzamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-7-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
(R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamida
N-((2R,3R)-1-ciano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamida
3-cloro-N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamida
N-((3R,4R)-1-ciano-4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-((3R,4R)-1-ciano-4-ciclopropilpirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
N-((3S,4S)-1-ciano-4-metoxipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-3-fenilazetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxamida
(R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-3-(3-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamida
(3aR,6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)uree
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
(3aR,6aR)-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2-fluorofenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2,5-difluorofenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(5-fenilpiridin-2-il)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-carboxamida
(R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril
(R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il)pirolidin-1-carbonitril
(R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)picolinamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,3'-bipiridin]-6'-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2'-carboxamida
(R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N-metilizoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metiluree
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-3-(2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamida
(R)-3-(benziloxi)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)indolin-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
(3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamida
1-(3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-fenoxiazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril N-(1-cianopiperidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopiperidin-3-il)uree
1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)uree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)uree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree
1-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)uree
3-(3-benzilfenil)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree
3-(3-clorofenil)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(3-fenoxifenil)uree
3-([1,1'-bifenil]-4-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metiluree
1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida
N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-2-fenilmorfolin-4-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilindolin-1-carboxamida
(R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)uree
(R)-3-(5-cloropiridin-2-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree
(3aR,6aR)-1-(3-cloro-4-morfolinobenzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(3aR,6aR)-1-(indolin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetilfenil)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-difluorofenil)izoxazol-5-carboxamida
(R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamida
Trebuie remarcat faptul că fiecare dintre compuşii chimici enumeraţi mai sus reprezintă un aspect particular şi independent al invenţiei.
În lucrarea de faţă este descris un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, care cuprinde etapele de reacţie a unei amine cu formula (IV) cu un compus R12-Y-COOH pentru a forma o amidă:
unde R1, R2, R3, R8, R9, R10, X şi n, sunt aşa cum sunt definiţi în altă parte şi PG este o grupare de protecţie a aminei. Gruparea de protecţie poate fi, dar nu se limitează la aceasta, BOC. Este cunoscut pentru o persoană de specialitate în domeniu să combine sau să regleze o astfel de grupare chimică de protecţie. După cuplarea lui R12-Y-COOH pentru a forma o amidă, gruparea de protecţie poate fi îndepărtată pentru a lăsa amina liberă conform formulei (V) care poate fi apoi tratată cu bromură de cianogen pentru a forma compuşi conform formulei (I).
De asemenea, este furnizat un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia care cuprinde etapele de reacţie a unei amine cu formula (V) cu bromură de cianogen pentru a forma compuşi N-CN:
Conform unui alt aspect al dezvăluirii, este furnizat un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (II) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia care cuprinde etapele de reacţie a unei amine cu formula (IVA) cu un compus R12-Y-COOH pentru a forma o amidă:
unde R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12, Z şi m, sunt aşa cum sunt definiţi în altă parte pentru formula II şi PG este o grupare de protecţie a aminei. Gruparea de protecţie poate fi, dar nu se limitează la aceasta, BOC. O persoană de specialitate în domeniu ştie să combine sau să regleze o astfel de grupare chimică de protecţie. După cuplarea lui R12-Y-COOH pentru a forma o amidă, gruparea de protecţie poate fi îndepărtată pentru a lăsa amina liberă conform formulei (VA) care poate fi apoi tratată cu bromură de cianogen pentru a forma compuşi conform formulei (II).
Conform unui alt aspect al dezvăluirii, este furnizat un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (II) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, cuprinzând etapele de reacţie a unei amine cu formula (VA) cu bromură de cianogen pentru a forma compuşi N-CN:
unde R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, Z şi m, sunt aşa cum sunt definiţi în altă parte pentru formula II.
Conform unui alt aspect al invenţiei, este furnizată o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu formula (II).
Compoziţiile farmaceutice conform acestei invenţii cuprind oricare dintre compuşii invenţiei combinaţi cu orice purtător, adjuvant sau vehicul acceptabil farmaceutic. Exemple de purtători acceptabili farmaceutic sunt cunoscute specialiştilor în domeniu şi includ, dar nu se limitează la acestea, agenţi de conservare, umpluturi, agenţi de dezintegrare, agenţi de umectare, agenţi de emulsionare, agenţi de suspendare, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de parfumare, agenţi antibacterieni, agenţi antifungici, agenţi lubrifianţi şi agenţi de dispersie, în funcţie de natura modului de administrare şi a formelor de dozaj. Compoziţiile pot fi sub formă de, de exemplu, tablete, capsule, pulberi, granule, elixiruri, pastile pentru supt, supozitoare, siropuri şi preparate lichide, incluzând suspensii şi soluţii. Termenul „compoziţie farmaceutică» în contextul acestei invenţii înseamnă o compoziţie cuprinzând un agent activ şi cuprinzând suplimentar unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic. Compoziţia poate conţine, în plus, ingrediente selectate dintre, de exemplu, diluanţi, adjuvanţi, excipienţi, purtători, agenţi de conservare, umpluturi, agenţi de dezintegrare, agenţi de umectare, agenţi de emulsionare, agenţi de suspendare, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de parfumare, agenţi antibacterieni, agenţi antifungici, agenţi de lubrifiere şi agenţi de dispersie, în funcţie de natura modului de administrare şi a formelor de dozaj.
Conform unui alt aspect al invenţiei, este furnizat un compus cu formula (II) sau o compoziţie farmaceutică a acestuia pentru utilizare în terapie.
De asemenea, este dezvăluit un compus cu formula (IA) sau o compoziţie farmaceutică a acestuia pentru utilizare în tratamentul cancerului şi al afecţiunilor care implică disfuncţie mitocondrială
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
n este 1 sau 2;
când n este 1, X este CR4R5, iar când n este 2, X este CR6R7CR4R5 (în care CR4R5 este adiacent cu atomul de N din heterociclu);
R2 reprezintă un atom de hidrogen, ciano, un C1-C6 alchil opţional substituit, o grupare C1-C6 alcoxi opţional substituită, un inel heteroaril, heterociclil, aril sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri opţional substituit;
R1, R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, ciano, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită;
R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, un C1-C3 alchil opţional substituit sau o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită;
R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, un C1-C6 alchil opţional substituit, o grupare C1-C3 alcoxi opţional substituită, un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional substituit, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R9 sau R11 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
Y reprezintă o legătură covalentă, NR11 sau C1-C3 alchilenă opţional substituită;
R11 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit, un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri sau formează un inel heterociclic opţional substituit cu R10 în care inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari;
R12 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri opţional substituit, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri.
Alte definiţii ale lui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 şi Y le include pe cele descrise în variantele de realizare de mai sus pentru formulele (I), (IB) şi (IID).
Afecţiuni care implică disfuncţie mitocondrială
Compuşii din invenţie conform formulelor (I), (IA) şi (II) pot fi utilizaţi în tratamentul tulburărilor sau bolilor care au o componentă legată de disfuncţia mitocondrială, în special tulburări sau boli legate de activitatea DUB. Mai ales, tulburări sau boli asociate cu activitatea USP30.
Compuşii cu formulele (I), (IA) şi (II) aşa cum sunt descrişi în lucrarea de faţă pot fi utilizaţi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul afecţiunilor care implică disfuncţie mitocondrială.
Într-un alt aspect al dezvăluirii este furnizată o metodă de tratament sau prevenire a unei afecţiuni care implică disfuncţie mitocondrială, metoda cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente farmaceutic dintr-un compus cu formulele (I), (IA) şi (II) sau o compoziţie farmaceutică a acestora la un persoană diagnosticată cu o afecţiune care implică disfuncţie mitocondrială.
Disfuncţiile mitocondriale rezultă din defecte ale mitocondriilor, care sunt compartimente specializate prezente în fiecare celulă a corpului, cu excepţia celulelor roşii sanguine. Când mitocondriile nu funcţionează, se generează din ce în ce mai puţină energie în celulă şi va urma leziunea celulară sau chiar moartea celulelor. Dacă acest proces se repetă în tot corpul, viaţa subiectului la care se întâmplă acest lucru este grav compromisă. Bolile mitocondriilor apar cel mai adesea în organele care necesită foarte multă energie, cum ar fi creierul, inima, ficatul, muşchii scheletici, rinichii şi sistemul endocrin şi respirator.
Afecţiunea care implică disfuncţie mitocondrială poate fi selectată dintre o afecţiune care implică un defect de mitofagie, o afecţiune care implică o mutaţie a ADN-ului mitocondrial, o afecţiune care implică stres oxidativ mitocondrial, o afecţiune care implică un defect al potenţialului membranei mitocondriale, biogeneza mitocondrială, o afecţiune care implică un defect de formă sau morfologie mitocondrială şi o afecţiune care implică un defect de stocare lizozomală.
În special, afecţiunea care implică disfuncţie mitocondrială poate fi selectată dintre o boală neurodegenerativă; encefalopatie mitocondrială, acidoză lactică şi episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindromul MELAS); neuropatie optică ereditară Leber (LHON); cancer; neuropatie, ataxie, retinită pigmentară- sindrom Leigh moştenit matern (NARP-MILS); boala Danon; diabet; tulburări metabolice; boală cardiacă ischemică care duce la infarct miocardic; boli psihiatrice, de exemplu schizofrenia; deficit de sulfatază multiplu (MSD); mucolipidoză II (ML II); mucolipidoză III (ML III); mucolipidoză IV (ML IV); GM1-gangliozidoză (GM1); lipofuscinoze ceroide neuronale (NCL1); boala Alpers; sindromul Barth; defecte de beta-oxidare; deficit de carnitin-acil-carnitină; deficit de carnitină; sindrom de deficit de creatină; deficit de co-enzimă Q10; deficit de complex I; deficit de complex II; deficit de complex III; deficit de complex IV; deficit de complex V; deficit de COX; sindrom de oftalmoplegie externă progresivă cronică (CPEO); deficit de CPT I; deficit de CPT II; acidurie glutarică tip II; sindromul Kearns-Sayre; acidoză lactică; deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ lung (LCHAD); boala sau sindromul Leigh; cardiomiopatie infantilă letală (LIC); boala Luft; acidurie glutarică de tip II; deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ mediu (MCAD); epilepsie mioclonică şi sindromul de fibre roşii striate (MERRF); citopatie mitocondrială; sindromul de ataxie mitocondrială recesivă; sindromul de depleţie a ADN-ului mitocondrial; tulburare mioneurogastrointestinală şi encefalopatie; sindromul Pearson; deficit de piruvat dehidrogenază; deficit de piruvat carboxilază; mutaţii de POLG; deficit de 3-hidroxiacil-CoA dehidrogenază cu lanţ mediu/scurt (M/SCHAD); şi deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ foarte lung (VLCAD).
Afecţiunea care implică disfuncţie mitocondrială poate fi o tulburare a SNC, de exemplu o boală neurodegenerativă.
Bolile neurodegenerative includ, dar nu se limitează la acestea, boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică (SLA), boala Huntington, ischemia, accident vascular cerebral, demenţă cu corpi Lewy şi demenţă frontotemporală.
Într-o variantă de realizare particulară, compuşii conform invenţiei sunt utili în tratamentul bolii Parkinson, incluzând, dar fără a se limita la acestea, PD asociată la mutaţii în α-sinucleină, parkină şi PINK1, boala Parkinson juvenilă autozomală recesivă (AR-JP) unde parkina are mutaţii.
Compuşii cu formulele (I), (IA) şi (II) sau compoziţiile farmaceutice ale acestora, aşa cum sunt descrişi aici, pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi agenţi suplimentari atunci când sunt utilizaţi pentru tratamentul afecţiunilor care implică disfuncţie mitocondrială. Compuşii pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi agenţi suplimentari selectaţi dintre levodopa, un agonist al dopaminei, un inhibitor B al monoaminooxigenazei (MAO), un inhibitor al catecol O-metiltransferazei (COMT), un anticolinergic, riluzol, amantadină, un inhibitor al colinesterazei, memantină, tetrabenazină, un antipsihotic, diazepam, clonazepam, un antidepresiv şi un anticonvulsivant.
Cancer
Compuşii cu formulele (I) şi (IA) sunt utili, de asemenea, în tratamentul cancerului şi mai ales în tratamentul cancerului asociat cu activitatea DUB, în special activitatea USP30.
Compuşii din invenţie conform formulei (II) sunt utili, de asemenea, în tratamentul cancerului şi mai ales în tratamentul cancerului legat de activitatea DUB sau de activitatea de desumoilare. Compuşii conform invenţiei pot fi utili împotriva oricărei DUB sau enzime de desumoilare, incluzând dar fără a se limita la acestea, USP30 şi USP10.
Compuşii descrişi în lucrarea de faţă pot fi utilizaţi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului asociat cu activitatea DUB.
Compuşii cu formulele (I), (IB) şi (II) aşa cum sunt descrişi în lucrarea de faţă pot fi utilizaţi, de asemenea, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unui cancer. Într-un alt aspect al dezvăluirii este prezentată o metodă de tratament sau prevenire a cancerului, metoda cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente farmaceutic dintr-un compus cu formulele (I), (IB) şi (II) sau o compoziţie farmaceutică a acestuia la o persoană care suferă de cancer.
Compuşii conform invenţiei sunt utilizaţi, de asemenea, în tratamentul cancerului asociat cu disfuncţia mitocondrială.
Într-o variantă de realizare, compuşii conform invenţiei sunt folosiţi în tratamentul unui cancer în care căile apoptotice sunt dereglate şi mai ales în cazul în care proteinele din familia BCL-2 au mutaţii sau sunt supra-exprimate sau sub-exprimate.
Referirile la „cancer» sau „tumoră» includ, dar nu se limitează la acestea, cancer de sân, ovarian, de prostată, de plămân, de rinichi, gastric, de colon, testicular, de cap şi gât, de pancreas, cerebral, melanom, osos sau alte cancere ale organelor de ţesuturi şi cancere ale celulelor sanguine precum limfoame şi leucemii. Cancerele particulare includ limfom, mielom multiplu, cancer colorectal şi carcinom pulmonar cu celule non-mici.
Compuşii cu formulele (I), (IA) şi (II) sau compoziţiile farmaceutice ale acestora, aşa cum sunt descrişi în lucrarea de faţă, pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi agenţi suplimentari atunci când sunt utilizaţi pentru tratamentul cancerului. Compuşii pot fi combinaţi cu un agent terapeutic antitumoral suplimentar, de exemplu medicamente chimioterapice sau inhibitori ai altor proteine reglatoare. Într-o variantă de realizare, agentul terapeutic antitumoral suplimentar este un mimetic de BH-3. Într-o altă variantă de realizare, mimeticele de BH-3 pot fi selectate dintre, dar fără a se limita la acestea, unul sau mai multe dintre ABT-737, ABT-199, ABT-263 şi Obatoclax. Într-o altă variantă de realizare, agentul antitumoral suplimentar este un agent chimioterapic. Agenţii chimioterapici pot fi selectaţi dintre, dar nu se limitează la acestea, olaparib, mitomicină C, cisplatină, carboplatină, oxaliplatină, radiaţii ionizante (IR), camptotecină, irinotecan, topotecan, temozolomidă, taxani, 5-fluoropirimidine, gemcitabină şi doxorubicină.
Pentru tratarea unei tulburări de disfuncţie mitocondrială, compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi concepute pentru administrare pe cale orală, parenterală sau prin mucoase, iar alegerea formei specifice de compoziţie depinde de calea de administrare. Astfel, pentru administrare orală, compoziţia poate fi sub formă de, de exemplu, tablete, pastile pentru supt, drajeuri, filme, pulberi, elixiruri, siropuri, preparate lichide, incluzând dispersii, suspensii, emulsii, soluţii sau spray-uri, caşete, granule, capsule etc. Pentru administrarea prin mucoase compoziţia poate fi sub formă de spray-uri, inhalante, dispersii, suspensii, emulsii, soluţii, geluri, plasturi, filme, unguente, creme, loţiuni, supozitoare etc. Pentru administrare parenterală, compoziţia este sub formă de preparat lichid, cum ar fi o soluţie, dispersie, emulsie sau suspensie, incluzând compoziţii de lipozomi.
Pentru tratarea unei tulburări a SNC, compuşii conform invenţiei trebuie să aibă capacitatea de a trece prin bariera hematoencefalică. Ca atare, astfel de compuşi au capacitatea de a pătrunde în sistemul nervos central al unui pacient. Alternativ, compoziţiile farmaceutice conform prezentei invenţii pot ocoli bariera hematoencefalică prin utilizarea compoziţiilor şi metodelor cunoscute în domeniu pentru a ocoli bariera hematoencefalică sau pot fi injectate direct în creier. Zonele adecvate pentru injecţie includ cortexul cerebral, cerebelul, mezencefal, trunchiul cerebral, hipotalamusul, măduva spinării şi ţesutul ventricular şi zone din PNS, incluzând corpul carotidian şi medulara suprarenală. Alte forme de dozaj le includ pe cele adecvate pentru administrare orală incluzând, dar fără a se limita la acestea, tablete, drajeuri, pulberi, elixiruri, siropuri, preparate lichide, incluzând suspensii, spray-uri, inhalante, tablete, pastile pentru supt, emulsii, soluţii, caşete, granule şi capsule. Pentru administrare parenterală, preparatele includ soluţii apoase sterile, apoase-organice şi organice, suspensii şi emulsii.
Pentru tratarea unui cancer, compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi administrate în orice mod eficient adecvat pentru ţintirea celulelor canceroase, de exemplu pe cale orală în orice formă de dozaj acceptabilă oral incluzând, dar fără a se limita la acestea, tablete, drajeuri, pulberi, elixiruri, siropuri, preparate lichide, incluzând suspensii, spray-uri, inhalante, tablete, pastile pentru supt, emulsii, soluţii, caşete, granule şi capsule. Preparatele conform invenţiei pentru administrare parenterală includ soluţii apoase sterile, apoase-organice şi organice, suspensii şi emulsii.
Astfel de forme de dozare sunt preparate conform tehnicilor cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. Când sunt sub formă de spray-uri sau inhalante, compoziţiile farmaceutice pot fi administrate nazal. Formulările adecvate în acest scop sunt cunoscute specialiştilor în domeniu.
Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi administrate prin injecţie şi pot fi sub forma unui preparat lichid steril pentru injecţie, incluzând preparate de lipozomi.
Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi, de asemenea, sub formă de supozitoare pentru administrare rectală. Acestea sunt formulate astfel încât compoziţia farmaceutică să fie solidă la temperatura camerei şi lichidă la temperatura corpului pentru a permite eliberarea compusului activ.
Dozele pot fi variate în funcţie de cerinţele pacientului, de severitatea afecţiunii tratate şi de compusul utilizat. Determinarea dozei adecvate pentru o anumită situaţie este de competenţa persoanei de specialitate în domeniu. În general, tratamentul este început cu doze mai mici, care sunt mai mici decât doza optimă de compus. După aceea, doza este crescută prin mici creşteri până la atingerea efectului optim în circumstanţele respective.
Mărimea unei doze eficiente a unui compus va varia, desigur, în funcţie de natura sau severitatea afecţiunii care urmează a fi tratată şi de compusul particular şi calea de administrare a acestuia. Selecţia dozelor adecvate se încadrează în capacitatea unui specialist în domeniu, fără eforturi deosebite. Intervalul de doze zilnice este de la aproximativ 10 µg până la aproximativ 100 mg per kg corp la om şi animal non-uman şi, în general, poate fi de aproximativ 10 µg până la 30 mg pe kg corp per doză. Doza de mai sus poate fi administrată o dată până la de trei ori pe zi.
Metodologii de sinteză
Compuşii conform invenţiei pot fi preparaţi printr-o varietate de căi de sinteză. Exemple de căi pentru anumiţi compuşi conform invenţiei sunt prezentate mai jos. Compuşi reprezentativi ai prezentei invenţii pot fi sintetizaţi în conformitate cu metodele de sinteză generale descrise mai jos şi sunt ilustraţi mai particular în schemele care urmează. Deoarece schemele sunt ilustrative, invenţia nu trebuie interpretată ca fiind limitată la reacţiile chimice şi condiţiile prezentate. Prepararea diferitelor materii prime utilizate în scheme se încadrează în competenţele persoanelor cu experienţă în domeniu. Specialiştii în domeniu cunosc că, acolo unde este cazul, transformările individuale dintr-o schemă pot fi realizate într-o ordine diferită. Schemele care urmează descriu metode de sinteză generale prin care pot fi preparaţi compuşi intermediari şi compuşi ţintă conform prezentei invenţii. Compuşi şi stereoizomeri reprezentativi suplimentari, amestecuri racemice, diastereomeri şi enantiomeri ai acestora pot fi sintetizaţi utilizând compuşii intermediari preparaţi în conformitate cu schemele generale şi alte materiale, compuşi şi reactivi cunoscuţi specialiştilor în domeniu. Toţi aceşti compuşi, stereoizomeri, amestecuri racemice, diastereomeri şi enantiomeri ai acestora sunt intenţionaţi să fie cuprinşi în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Compuşii au fost caracterizaţi prin cromatografie lichidă-spectroscopie de masă (LCMS) şi/sau 1H RMN.
Abrevieri:
aq\tab\tabApos Ar Aril BOC Terţ-butiloxicarbonil br Larg (semnal de RMN) d Dublet (semnal de RMN) CDI Carbonildiimidazol DCM Diclormetan DCE 1,2-Dicloretan DIPEA Diizopropiletilamină DMA Dimetilacetamidă DMAP Dimetilaminopiridină DMF N,N-dimetilformamidă DMSO Dimetilsulfoxid dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă ES Electrospray EtOAc Acetat de etil EtOH Etanol Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonil h Oră(ore) HATU Hexafluorfosfat de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu3-oxid HBTU O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uroniu-hexafluor-fosfat HOAt 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol IPA Alcool izopropilic LDA Diizopropilamidă de litiu LiHMDS Hexametildisilazidă de litiu m Multiplet (semnal de RMN) MeCN Acetonitril MeOH Metanol Min Minut(minute) NCS N-clorosuccinimidă PE Eter de petrol tc Temperatura camerei RT Timp de retenţie s Singlet (semnal de RMN) t Triplet (semnal de RMN) T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxid TBAI Iodură de tetrabutilamoniu TBD 1,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă TEA Trietilamină TFAA Anhidridă trifluoroacetică TFA Acid trifluoroacetic THF Tetrahidrofuran TLC Cromatografie în strat subţire Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă X-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
Metode analitice:
Metoda A Coloană X-bridge C18, 50x4,6 mm, 3,5 µm sau echivalent Faza mobilă (A) 0,1% amoniac în apă; (B) 0,1% amoniac în MeCN Debit 1,0 ml/min Timp % B Gradient 0,01 5 5,00 90 5,80 95 7,20 95
Metoda B Coloană BEH C18, 50x2,1 mm, 1,7 µm sau echivalent Faza mobilă (A) 5 mM acetat de amoniu + 0,1% acid formic în apă (B) 0,1% acid formic în MeCN Debit 0,45 ml/min Timp % B Gradient 0,01 2 0,50 2 5,00 90 6,00 95 7,00 95
Metoda C Coloană BEH C18, 50x2,1 mm, 1,7 µm sau echivalent Faza mobilă (A) 5 mM acetat de amoniu + 0,1% acid formic în apă (B) 0,1% acid formic în MeCN Debit 0.55 ml/min Timp % B Gradient 0,01 5 0,40 5 0,80 35 1,20 55 2,50 100 3,30 100
Metoda D Coloană Agilent TC-C18, 50 × 2,1 mm, 5 µm Faza mobilă (A) 0,04% TFA în apă; (B) 0,02% TFA în MeCN Debit 0,8 ml/min Timp % B Gradient 0 0 0,4 1 3,4 100 4 100 Temperatură 50 °C
Metoda E Coloană XBridge ShieldRP18, 50×2,1 mm, 5 µm Faza mobila (A) 0,05% amoniac în apă; (B) MeCN Debit 0,8 ml/min Timp % B Gradient 0 0 0,4 5 3,4 100 4 100 Temperatura 40 °C
Metoda F Coloană Agilent TC-C18, 50 Ч 2,1 mm, 5 µm Faza mobila (A) 0,04% TFA în apă; (B) 0,02% TFA în MeCN Debit 0,6 ml/min Timp % B Gradient 0 0 0,4 0 3,4 100 4 100 Temperatura 40 °C
Metoda G Coloană YMC Triart C18, 150 × 4,6 mm, 5 µM Faza mobilă (A) 10 mM acetat de amoniu în apă; (B) MeCN Debit 1,0 ml/min Timp % B Gradient 0,01 10 5,00 90 7,00 100 11,00 100
Metoda H Coloană X-bridge C18, 250x4,6 mm, 5 µm sau echivalent Faza mobila (A) 0,1% amoniac în apă; (B) 0,1% amoniac în MeCN Debit 1,0 ml/min Timp % B Gradient 0,01 5 5,00 5 10,00 30 15,00 30 25,00 60 30,00 90 35,00 90
HPLC chiral metoda X Coloană CHIRALPAK IC, 250 × 4,6 mm, 5 µm Faza mobilă (A) 0,1% TFA în hexan; (B) 0,1% TFA în 50% IPA/MeOH Debit 1,00 ml/min Timp % B Gradient 0,01 20 3,00 20 5,00 55 15,00 85 25,00 85
HPLC chiral metoda Y Coloană CHIRALPAK IB, 250 × 4,6 mm, 5 µm Faza mobilă (A) 0,1% TFA în hexan; (B) 0,1% TFA în EtOH Debit 1,00 ml/min Timp % B Gradient 0,01 20 3,00 20 10,00 55 15,00 85 25,00 85
HPLC chiral metoda Z Coloană CHIRALPAK IB, 250 × 4,6 mm, 5 µm Faza mobilă (A) 0,1% TFA în hexan; (B) 0,1% TFA în IPA Debit 1,00 ml/min Timp % B Gradient 0,01 20 3,00 20 10,00 55 15,00 70 20,00 70
Metoda generală A
Reactivi şi condiţii: a) EDC.HCl, HOBT, DIPEA, THF, temperatura camerei, 15 ore; b) TFA, DCM, 0 °C apoi la 50 °C, 12 ore; c) bromură de cianogen, K2CO3, THF, 0 °C apoi la temperatura camerei, 30 minute.
Metoda generală B
Reactivi şi condiţii: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, 1,4-dioxan:apă (2:1), 90 °C, 8 ore; b) LiOH.H2O, THF, apă (1:1), temperatura camerei, 3 ore; c) HATU, DIPEA, THF, 0 °C apoi la temperatura camerei, 2 ore; d) TFA, DCM, 0 °C apoi la temperatura camerei, 2 ore; e) bromură de cianogen, K2CO3, THF, 0 °C apoi la temperatura camerei, 1 oră.
Metoda generală C
Reactivi şi condiţii: a) T3P (50% în EtOAc), DIPEA, THF, 0 °C apoi la temperatura camerei, 1,5 ore; b) ArB(OH)2, Pd (PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxan:apă (5:1), 80 °C, 2 ore; c) TFA, DCM, 0 °C apoi la temperatura camerei, 2 ore; d) bromură de cianogen, K2CO3, THF, 0 °C apoi la temperatura camerei, 20 minute.
Metoda generală D
Reactivi şi condiţii: a) HATU, DIPEA, DCM, 0 °C apoi la temperatura camerei, 16 ore; b) R1R2NH, Cs2CO3, DMF, 120 °C, 16 ore; c) HCI/EtOAc, temperatura camerei, 2 ore; d) bromură de cianogen, NaHCO3, EtOH, temperatura camerei, 16 ore.
Metoda generală E
Reactivi şi condiţii: a) CDI, apă, (sau THF sau DCM), 0 °C, 30 min apoi la temperatura camerei, 18 ore (sau trifosgen, TEA, DCM, 0 °C); b) TFA, DCM, temperatura camerei, 3 ore; c) bromură de cianogen, DIPEA, DCM, 0 °C, 30 minute.
Metoda generală F
Reactivi şi condiţii: a) cis-2,6-dimetilmorfolină (opţional substituită), NaOtBu, Xantphos, Pd2(dba)3, toluen, 110 °C, 1 oră; b) LiOH.H2O, THF, apă, 50 °C 4 ore, apoi la temperatura camerei, 15 ore; c) HATU, DIPEA, DMF, temperatura camerei, 2 ore; d) TFA, DCM, temperatura camerei, 1 oră; e) bromură de cianogen, K2CO3, THF, temperatura camerei, 30 minute.
Metoda generală G
Reactivi şi condiţii: a) HATU, DIPEA, THF, temperatura camerei, 4 ore; b) NaOtBu, DBU, BINAP, Pd2(dba)3, toluen, 110 °C, 1 oră; c) TFA, DCM, temperatura camerei 1 oră; d) bromură de cianogen, K2CO3, THF, temperatura camerei, 30 minute.
Metoda generală H
Reactivi şi condiţii: a) HATU, DIPEA, THF, temperatura camerei, 4 ore; b) R1R2NH, NaOtBu sau Cs2CO3, BINAP sau Xantphos, Pd2(dba)3, toluen sau dioxan: apă, 110 °C, 1 oră; c) TFA, DCM, temperatura camerei 1 oră; d) bromură de cianogen, K2CO3, THF, temperatura camerei, 30 minute.
Exemplul 1 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpicolinamidă
(Preparat conform metodei generale A)
Etapa a. La o soluţie de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,24 mmol) în THF (10 ml) s-au adăugat EDC.HCI (0,33 mmol), HOBt (0,33 mmol) şi DIPEA (0,45 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat acid 5-fenilpiridin-2-carboxilic (0,22 mmol) la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 10 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(5-fenilpicolinamido)pirolidin-1-carboxilat (cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 312,2 (M-tBu).
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(5-fenilpicolinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,27 mmol) în DCM (10 ml) s-a adăugat TFA (1 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore şi apoi a fost încălzit la 50 °C timp de 12 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost distilat azeotropic utilizând DCM (2 x 10 ml) şi uscat sub presiune redusă, rezultând sare de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il)picolinamidă (cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS:ES + 268,2
Etapa c. La o soluţie de sare de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il)picolinamidă (0,26 mmol) în THF (15 ml) s-a adăugat K2CO3 (1,3 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 30 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de cianogen (0,31 mmol) la 0 °C. Apoi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 10 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (40% EtOAc în hexan) rezultând compusul din titlu (0,11 mmol). LCMS: Metoda B, RT 3,68 min., MS: ES + 293,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,95 - 8,96 (m, 1 H), 8,29 (dd, J = 1, 2,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2 H), 7,55 - 7,57 (m, 2 H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 4,53 - 4,58 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 2 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 2,12 - 2,15 (m, 1 H), 2,05 - 2,10 (m, 1 H).
Exemplul 2 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă
(Preparat conform metodei generale B)
Etapa a. La o soluţie de 4-brom-3-metoxibenzoat de metil (1,02 mmol), ester pinacolic al acidului 1-metilpirazol-4-boric (1,52 mmol) în 1,4-dioxan:apă (2:1) (6 ml) s-a adăugat Na2CO3 (3,35 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot timp de 10 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat Pd(PPh3)4 (0,04 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând 3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoat de metil (cantitativ). Acest material a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 247,1
Etapa b. La o soluţie de 3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoat (3,65 mmol) în THF:apă (1:1, 10 ml) s-a adăugat LiOH.H2O (14,60 mmol) în porţii la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Stratul apos rezultat care conţine produsul a fost răcit la 0 °C şi neutralizat prin adăugare lentă de soluţie apoasă diluată de HCI. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoic (1,63 mmol). MS:ES + 233,2
Etapa c. La o soluţie de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,86 mmol) şi acid 3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoic (0,86 mmol) în THF (7 ml) s-au adăugat HATU (1,29 mmol) şi DIPEA (2,5 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată şi spălată cu soluţie diluată de acid citric (2 x 50 ml), saramură (1 x 100 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)-pirolidin-1-carboxilat (0,9 mmol). MS: ES + 401,3
Etapa d. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,9 mmol) în DCM (10 ml) s-a adăugat TFA (29,4 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost distilat azeotrop cu DCM (3 x 25 ml) şi uscat pentru a rezulta sare de TFA de (R)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamidă (0,57 mmol). MS: ES + 301,24
Etapa e. La o soluţie de sare de TFA de (R)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamidă (0,57 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat K2CO3 (4,7 mmol) şi bromură de cianogen (0,79 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu acetat de etil (2 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (1-5% MeOH în DCM) rezultând (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă (0,29 mmol). LCMS: Metoda B, RT 2,97 min, MS: ES + 326,27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,56 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 - 7,50 (m , 2 H), 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,30 - 3,33 (m, 1 H), 2,10 - 2,18 (m, 1 H), 1,94 - 2,00 (m, 1 H).
Exemplul 3 2'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă
(Preparat conform metodei generale C)
Etapa a. La o soluţie de acid 4-bromobenzoic (4,97 mmol) în THF (20 ml) s-a adăugat T3P (50% în EtOAc) (14,9 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute. La amestecul de reacţie, la 0 °C, s-au adăugat 3-amino-1N-BOC-pirolidină (5,93 mmol) şi DIPEA (14,96 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în soluţie saturată de NaHCO3 (80 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 40 ml). Stratul organic a fost spălat cu M HCI (40 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul rezultat a fost purificat prin triturare folosind Et2O:hexan (1:1) rezultând terţ-butil-3-(4-bromobenzamido) pirolidin-1-carboxilat (1,90 mmol). MS: ES + 369,13
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil-3-(4-bromobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,67 mmol) şi acid 2-clor-fenilboric (1,01 mmol) în 1,4-dioxan:apă (5:1) (7,5 ml) s-a adăugat K2CO3 (2,03 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot timp de 30 minute. La amestecul de reacţie a fost adăugat Pd(PPh3)4 (0,03 mmol), sub atmosferă de azot. Reacţia a fost încălzită la 80 °C timp de 2 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (20 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (0,5% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil 3-(2'-clor-[1,1'-bifenil]-4-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,5 mmol). MS: ES + 401,18, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 ( dd, J = 2, 5,6 Hz, 2H), 4,44 - 4,45 (m, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 1H), 3,16 - 3,30 (m, 1H), 2,08 - 2,10 (m, 2H), 1,92 - 1,93 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2. LCMS: Metoda B, RT 4,01 min, MS: ES + 326,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,59 - 7,62 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 2 H ), 7,42 - 7,46 (m, 3 H), 4,49 - 4,53 (m, 1 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 3,54 - 3,58 (m, 1 H), 3,45 - 3,56 (m, 1 H), 3,34 -3,44 (m, 1 H), 2,01 - 2,17 (m, 1 H), 1,95 - 2,01 (m, 1 H).
Exemplul 4 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă
(Preparat conform metodei generale D)
Etapa a. La o soluţie de 6-fluoropiridin-3-carboxilic (5,32 mmol) în DCM (20 ml) s-a adăugat HATU (15,9 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute. La amestecul de reacţie s-au adăugat 3-amino-1N-BOC-pirolidină (5,33 mmol) şi DIPEA (15,96 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în soluţie saturată de NaHCO3 (80 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 40 ml). Stratul organic a fost spălat cu HCI 1M (40 ml), uscat pe Na2SO4 anhidru, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0 până la 20% EtOAc în PE) rezultând terţ-butil 3-[(6-fluoropiridin-3-carbonil)amino]pirolidin-1-carboxilat (3,88 mmol). MS: ES + 310,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 - 8,46 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 1 H), 4,34 - 4,51 (m, 1 H), 3,49 - 3,63 (m, 1 H), 3,33-3,43 (m, 2 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 2,05 - 2,18 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H), 1,37 - 1,46 (m, 9 H).
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil 3-[(6-fluoropiridin-3-carbonil)amino]pirolidin-1-carboxilat (0,2 mmol) şi N-metil-1-fenil-metanamină (0,24 mmol) în DMF (1 ml) s-a adăugat Cs2CO3 (0,6 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost încălzită la 120 °C timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin prep-TLC (PE/EtOAc = 1:2) rezultând terţ-butil 3-(6-(benzil(metil)amino)-nicotinamido)pirolidin-1-carboxilat. MS: ES + 411,2.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2 pentru a furniza compusul din titlu (23,2 mg, 0,069 mmol). LCMS: Metoda F, RT 2,39 minute, MS: ES + 336,2.
Exemplul 5 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamidă
(Preparat conform metodei generale E)
Etapa a. La o soluţie de (R)-3-amino-lN-BOC-pirolidină (1,34 mmol) în apă (5 ml) s-a adăugat CDI (2,68 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 30 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat 3-fenilazetidină (1,61 mmol), la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (150 ml) şi extras cu DCM (3 x 100 ml). Faza organică a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (1,5% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(3-fenilazetidin-1-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,60 mmol). MS: ES + 346,1
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(3-fenilazetidin-1-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,60 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat TFA (3,0 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi făcut azeotropic cu DCM (3 x 10 ml). Reziduul rezultat a fost purificat prin triturare cu dietileter (5 ml). Materialul obţinut a fost uscat sub presiune redusă rezultând sare de TFA de (R)-3-fenil-N-(pirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă (0,25 mmol). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 246,53
Etapa c. La o soluţie de sare de TFA de (R)-3-fenil-N-(pirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă (0,25 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat DIPEA (0,75 mmol) la 0 °C şi s-a agitat timp de 10 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de cianogen (0,37 mmol) la 0 °C şi s-a agitat încă 30 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă cu gheaţă (100 ml) şi extras cu DCM (3 x 50 ml). Faza organică a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (2,0% MeOH în DCM) rezultând compusul din titlu (0,08 mmol). LCMS: Metoda B, RT 3,26 min, MS: ES + 271,38; 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,32 - 7,38 (m, 4 H), 7,23 - 7,27 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 3 H), 3,74 - 3,81 ( m, 3 H), 3,47 - 3,54 (m, 2 H), 3,36 - 3,45 (m, 1 H), 3,14 - 3,17 (m, 1 H), 1,96 - 2,05 (m, 1 H), 1,76 -1,84 ( m, 1 H).
Exemplul 6 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamidă
(Preparat conform metodei generale F)
Etapa a. Un amestec de 4-bromo-3-fluorobenzoat de metil (0,42 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolină (0,42 mmol) şi NaOtBu (0,42 mmol) în toluen anhidru (2 ml) a fost agitat la temperatura camerei într-un tub de sticlă. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot timp de 10 minute. La amestecul de reacţie s-au adăugat Xantphos (0,021 mmol) şi Pd2(dba)3 (0,009 mmol) şi tubul de sticlă a fost sigilat. Amestecul de reacţie rezultat a fost încălzit la 110 °C (temperatura externă) timp de 1 oră. La finalizare, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi diluat cu EtOAc (30 ml). Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (40 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (2 x 20 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (25 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (50% EtOAc în hexan) rezultând 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoat de metil (0,37 mmol). MS: ES + 268,3.
Etapa b. La o soluţie de 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoat de metil (1,49 mmol) în THF:apă (1 :1,8 ml) s-a adăugat LiOH (14,98 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 4 ore şi apoi la temperatura camerei timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost ajustat la pH 4 folosind o soluţie apoasă de HCI 1 M şi amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoic (0,95 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 254,26.
Etapa c. La o soluţie de acid 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoic (0,95 mmol) în DMF (3 ml) s-a adăugat HATU (1,42 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. O soluţie de terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (0,85 mmol) în DMF (1 ml) a fost adăugată la amestecul de reacţie la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat DIPEA (2,85 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (150 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost colectată, spălată cu soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml), saramură (100 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (cantitativ). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 422,4.
Etapele d, e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2 pentru a furniza compusul din titlu (0,25 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,87 min, MS: ES + 346,98; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,64 - 7,67 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43 - 4,47 (m, 1 H), 3,71 - 3,75 (m, 2 H), 3,60 - 3,64 (m, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,43 - 3,47 (m, 1 H), 3,27 - 3,38 (m, 3 H), 2,39 - 2,45 (m, 2 H), 2,11 - 2,15 (m, 1 H), 1,90 - 1,95 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Compuşi în Tabelul 1 au fost sintetizaţi folosind metodele generale A-F după cum este exemplificat în Exemplele 1-6 folosind (rac)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 186550-13-0).
Tabelul 1
Ex. R1 Denumire Metoda sintezei Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 7 N-(1-cianopirolidin-3il)-4-feniltiazol-2-carboxamidă A B 3,87 ES + 299,2 8 3-(3-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă A B 3,95 ES + 317,23 9 N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamidă A A 3,25 ES + 282,15 10 N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2,4-difluorobenzil)-5-oxopirolidin-3-carboxamidă A A 3,27 ES + 348,99 11 N-(1-cianopirolidin-3il)-5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxamidă A A 3,03 ES + 299,10 12 N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)benzamidă B A 3,51 ES + 311,00 13 3'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă C A 4,58 ES + 325,92 14 N-(1-cianopirolidin-3-il)-2'-metoxi- [1,1'-bifenil]-4-carboxamidă C A 4,24 ES + 321,91 15 N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenoxibenzamidă A D 2,69 ES + 308,2 16 2-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)acetamidă A D 2,96 ES + 306,1 17 N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilchinolin-4-carboxamidă A D 2,80 ES + 343,1 18 6-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă D E 1,69 ES + 343,2 19 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)nicotinamidă D D 2,52 ES + 413,1 20 etil 4-(5-((1-cianopirolidin-3-il) carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilat D E 2,10 ES + 373,3 21 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(2-(piridin-3-il)pirolidin-1-il) nicotinamidă D D 1,72 ES + 363,1 22 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il) nicotinamidă D D 2,42 ES + 392,2 23 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il) nicotinamidă D F 1,82 ES + 377,3 24 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il) picolinamidă D D 2,87 ES + 336,1 25 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il) picolinamidă D D 2,95 ES + 348,1 26 N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il) picolinamidă D D 3,06 ES + 392,3 27 N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il) izonicotinamidă D D 1,97 ES + 348,2 28 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N- (1-cianopirolidin-3-il) izonicotinamidă D E 1,68 ES + 357,3
Compuşii din Tabelul 2 au fost sintetizaţi folosind metodele generale A-F după cum este exemplificat prin Exemplele 1-6 folosind (R)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 147081-49-0).
Tabelul 2
Ex. R1 Denumire Metoda sintezei Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 29 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-fenilpicolinamidă A A 4,22 ES + 292,90 30 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpicolinamidă A B 3,65 ES + 293,16 31 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamidă A B 2,85 ES + 302,32 32 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-4-morfolinobenzamidă A B 3,03 ES + 319,52 33 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilizoxazol-5-carboxamidă A B 3,50 ES + 283,20 34 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-4-il)izoxazol-3-carboxamidă A B 2,42 ES + 284,20 35 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă A A 4,20 ES + 291,94 36 (R)-6-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă B A 4,19 ES + 327,05 37 (R)-2-(2-clorfenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamidă B B 3,81 ES + 333,13 38 (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)benzamidă B B 3,22 ES + 327,20 39 (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxibenzamidă B B 3,28 ES + 357,27 40 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzamidă B B 2,43 ES + 337,27 41 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-morfolinopiridin-4-il) benzamidă B B 2,60 ES + 408,36 42 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluor-3-(piridin-4-il)benzamidă B A 3,36 ES + 311,00 43 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluor-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă B B 3,07 ES + 314,26 44 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă B B 2,79 ES + 296,17 45 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-carboxamidă C A 3,01 ES + 298,00 46 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilpirolidin-1- carboxamidă E A 3,67 ES + 285,04 76 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă B B 3,12 ES + 314,31 77 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă C B 3,06 ES + 314,26 78 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă C A 3,35 ES + 332,01 79 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamidă C A 3,27 ES + 328,02 80 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamidă C B 3,19 ES + 328,54 81 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamidă C B 3,33 ES + 328,64 82 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)benzamidă C A 3,23 ES + 358,03 83 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă C B 3,02 ES + 336,64 84 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă C A 3,37 ES + 335,0 85 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il)benzamidă C A 3,42 ES + 368,01 86 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzamidă C A 3,82 ES + 364,08
Compuşii din Tabelul 3 au fost sintetizaţi folosind metodele generale A-F aşa cum este exemplificat prin Exemplele 1-6 folosind (S)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 147081-44-5).
Tabelul 3
Ex. R1 Denumire Metoda sintetică Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 47 (S)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -4-(piridin-4-il)benzamidă A A 3,01 ES + 293,00 48 (S)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -6-fenilpicolinamidă A A 4,25 ES + 292,96
Compuşii din Tabelul 4 au fost sintetizaţi folosind metodele generale A-F după cum este exemplificat prin Exemplele 1-6 folosind (R)-terţ-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Tarascon) Număr CAS 199336-83-9).
Tabelul 4
Ex. R1 Denumire Metoda sintezei Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 49 (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilbenzamidă B B 3,283 ES + 341,20 50 (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-metiluree E B 2,19 ES + 285,24 87 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă B B 3,22 ES + 328,44 88 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă C A 2,97 ES + 349,97 262 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamidă C A 3,98 ES + 364,21 263 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridină-2-carboxamidă C B 2,55 ES + 350,25 264 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-2-fenilmorfolină-4-carboxamidă E B 3,70 ES + 315,51 265 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilindolin-1-carboxamidă E A 3,85 ES + 271,08 266 (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)uree E A 3,61 ES + 313,93 267 (R)-3-(5-cloropiridin-2-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree E A 3,57 ES + 279,95
Compuşii din Tabelul 5 au fost sintetizaţi folosind metodele generale A-F după cum este exemplificat prin Exemplele 1-6 folosind terţ-butil rac-(3aR, 6aR)-hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carboxilat (Număr CAS 180975-51-3).
Tabelul 5
Ex R1 Denumire Metoda sintezei Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 51 rac-(3aR,6aR)-1-([1,1'-bifenil]-3-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b] pirol-5(1H)-carbonitril A B 3,94 ES + 318,27 52 rac-(3aR,6aR)-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A B 3,30 ES + 308,27 53 rac-(3aR,6aR)-1-(3-fenilizoxazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A A 3,99 ES + 308,99 54 rac-(3aR,6aR)-1-(1-fenil-1H-imidazol-4-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A A 3,32 ES + 308,00 55 rac-(3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A A 3,59 ES + 337,93 56 rac-(3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A A 4,02 ES + 338,93 57 rac-(3aR,6aR)-1-(4-fluor-3-(piridin-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril B A 3,34 ES + 337,00 58 rac-(3aR,6aR)-1-(4-fluor-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril B B 3,17 ES + 340,00 59 rac-(3aR,6aR)-1-(4-(3-cloropiridin-4-il)-3-metoxibenzoil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril B B 3,41 ES + 383,28 60 rac-(3aR,6aR)-1-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril B A 3,24 ES + 351,97 61 (3aR,6aR)-1-(2-oxo-6-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A E 1,88 ES + 335,20 268 (3aR,6aR)-1-(3-clor-4-morfolinobenzoil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril A A 3,64 ES + 361,02 269 (3aR,6aR)-1-(indolin-1-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril E A 3,75 ES + 383,12
Exemplul 62 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamidă
Etapa a. La o soluţie de 3-aminobenzoat de metil (3,31 mmol) în DCM (10 ml) s-a adăugat TEA (9,93 mmol) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. S-a adăugat clorură de izobutiril (4,96 mmol) la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost apoi agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu DCM (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 3-izobutiramidobenzoat de metil (cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 222,2.
Etapa b. La o soluţie de 3-izobutiramidobenzoat de metil (1,80 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat NaH (60% ulei mineral, 3,61 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat iodură de metil (3,61 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece ca gheaţa (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 3-(N-metilizobutiramido)benzoat de metil (1,65 mmol). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 236,6.
Etapa c. La o soluţie de 3-(N metilizobutiramido)benzoat (1,61 mmol) în THF:apă (10:2, 12 ml) s-a adăugat LiOH.H2O (4,85 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost ajustat la pH 3 prin adăugarea lentă a soluţiei apoase de acid citric. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 3-(N-metilizobutiramido)benzoic (1,44 mmol). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 222,2
Etapa d. La o soluţie de acid 3-(N-metilizobutiramido)benzoic (1,26 mmol) în THF (15 ml) s-a adăugat HATU (1,90 mmol) şi DIPEA (2,53 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (1,52 mmol) la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă, rezultând terţ-butil (R)-3-(3-(N-metilizobutiramido)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES-388,6.
Etapa e. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(3-(N-metilizobutiramido)benzamido) pirolidin-1-carboxilat (1,02 mmol) în DCM (15 ml) s-a adăugat TFA (4 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă, rezultând sare de TFA de (R)-3-(N-metilizobutiramido)-N-(pirolidin-3-il)benzamidă (0,99 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 290,4.
Etapa f. La o soluţie de sare de TFA de (R)-3-(N-metilizobutiramido)-N-(pirolidin-3-il) benzamidă (0,99 mmol) în THF (15 ml) s-a adăugat K2CO3 (3,97 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de cianogen (1,48 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (77% EtOAc în hexan) rezultând compusul din titlu (0,28 mmol). LCMS: Metoda B, RT 3,15 minute, MS: ES + 315,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,81 - 7,86 (m, 2 H), 7,53 - 7,57 (m, 2 H), 4,46 - 4,49 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m , 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,33 - 2,39 (m, 1 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 1,93 - 1,98 (m, 1 H), 0,88 - 1,0 (m, 6 H).
Exemplul 63 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 5-bromopirimidin-2-carboxilic (1,47 mmol) în 1,4-dioxan:apă (3:1, 7 ml) s-a adăugat acid fenilboric (2,19 mmol) şi Na2CO3 (2,79 mmol) la temperatura camerei într-un tub de sticlă. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot timp de 10 minute. La amestecul de reacţie a fost adăugat Pd(PPh3)4 (0,14 mol) sub atmosferă de azot şi tubul de sticlă a fost sigilat. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C (temperatura externă) timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat într-o soluţie de NaOH 1M (50 ml) şi spălat cu dietil eter (50 ml). Stratul apos rezultat conţinând produsul a fost acidulat cu HCI 1 M şi extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 5-fenilpirimidin-2-carboxilic (1,25 mmol). MS: ES + 201,02, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,62 (s, 1 H), 9,30 (s, 2 H), 7,89 - 7,91 (m, 2 H), 7,51 - 7,60 (m, 3 H).
Etapa b. La o soluţie de acid 5-fenilpirimidin-2-carboxilic (0,60 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat HATU (0,90 mmol), TEA (1,20 mmol) şi terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (0,60 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(5-fenilpirimidin-2-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,35 mmol). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 369,40.
Etapa c. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(5-fenilpirimidin-2-carboxamido) pirolidin-1-carboxilat (0,33 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat TFA (0,5 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 6 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut rezultat a fost triturat cu dietil eter (5 ml) rezultând sare de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-carboxamidă (0,30 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 269,30.
Etapa d. La o soluţie de sare de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-carboxamidă (0,27 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,54 mmol) la 0 °C. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de cianogen (0,40 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu DCM (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost triturat cu dietil eter (10 ml) rezultând compusul din titlu (0,15 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,34 min, MS: ES + 294,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,29 (s, 2 H), 9,22 (d, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,89 - 7,91 (m, 2 H), 7,51 - 7,61 (m, 3 H), 4,52 - 4,57 (m, 1 H), 3,60 - 3,67 (m, 1 H), 3,54 - 3,58 (m, 1 H), 3,51 - 3,53 (m, 1 H), 3,40 - 3,45 (m, 1 H), 2,12 - 2,19 (m, 1 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H).
Exemplul 64 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 4-piridin carboxaldehidă (28,04 mmol) în MeOH (30 ml) s-a adăugat NH2OH.HCI (55,94 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 30 minute. S-au observat precipitate în amestecul de reacţie. Precipitatele obţinute au fost colectate prin filtrare şi uscate sub presiune redusă pentru a produce izonicotinaldehid oximă (23,77 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 122,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,78 (s, 1 H), 8,89 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 6,80 Hz, 2 H).
Etapa b. La o soluţie de izonicotinaldehid oximă (22,95 mmol) în DMF (30 ml) s-a adăugat NCS (34,36 mmol) la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 °C şi a fost adăugată o soluţie de propiolat de metil (21,90 mmol) în DCM (5 ml) la amestecul de reacţie la 0 °C dintr-o dată. TEA (43,56 mmol) a fost adăugat prin picături la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (26% EtOAc în hexan) rezultând 3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxilat de metil (2,45 mmol). MS: ES + 205,19.
Etapa c. La o soluţie de 3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxilat de metil (1,96 mmol) în THF (5 ml) s-a adăugat TBD (3,79 mmol) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (1,96 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (2% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxamido) pirolidin-1-carboxilat (0,33 mmol). MS: ES + 358,90.
Etapa d. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxamido) pirolidin-1-carboxilat (0,31 mmol) în DCM (2 ml) s-a adăugat TFA (0,8 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut rezultat a fost triturat cu dietil eter (5 ml) rezultând sare de TFA de (R)-3-(piridin-4-il)-N-(pirolidin-3-il) izoxazol-5-carboxamidă (0,20 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 259,20.
Etapa e. La o soluţie de sare TFA de (R)-3-(piridin-4-il)-N-(pirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă (0,18 mmol) în DCM (2 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,55 mmol) la 0 °C. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de cianogen (0,27 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu DCM (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (2% MeOH în DCM) rezultând compusul din titlu (0,07 mmol). LCMS: Metoda A, RT 2,90 min, MS: ES + 283,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,37 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J = 4,80, 1,60 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J = 4,40, 1,60 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,11 - 2,17 (m, 1 H), 1,96 - 2,02 (m, 1 H).
Compuşii din Tabelul 6 au fost sintetizaţi utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 64.
Tabelul 6
Ex. R1 Denumire 1H RMN: (400 MHz) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 65 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -3-(piridin-3-il) izoxazol-5-carboxamidă DMSO-d6 9,36 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,73 - 8,74 (m, 1 H), 8,32 - 8,35 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,58 - 7,61 (m, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,35 - 3,37 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,02 (m, 1 H) B 2,57 ES + 284,2 66 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il) izoxazol-5-carboxamidă DMSO-d6 9,26 (d, J = 6,40 Hz, 1 H), 8,75 - 8,76 (m, 1H), 7,98 - 8,10 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 - 7,59 (m, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 3,63 - 3,68 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,35 - 3,37 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,01 (m, 1 H) B 2,90 ES + 283,9 270 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă MeOD 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 4,62 - 4,65 (m, 1 H), 3,75 - 3,79 (m, 1 H), 3,63 - 3,69 (m, 1 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H), 3,44 - 3,48 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H) , 2,29 - 2,34 (m, 1 H), 2,09 - 2,14 (m, 1 H) A 3,04 ES + 297,89 271 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -3-(3,4-dimetilfenil) izoxazol-5-carboxamidă DMSO-d6 9.27 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 - 7,65 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,45 - 4,52 (m, 1 H), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,43 - 3,51 (m, 1H) 3,30 - 3,32 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 - 2,18 (m, 1H), 1,93 - 2,01 (m, 1H) A 4,43 ES + 310,99 272 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -3-(2,4-difluorofenil) izo xazol-5-carboxamidă MeOD 8,06 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 4,63 - 4,65 (m, 1H), 3,74 - 3,78 (m, 1H), 3,63 - 3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,44 - 3,47 (m, 1H), 2,28 - 2,33 (m, 1H), 2,11 - 2,14 (m, 1H) A 4,01 ES + 318,97
Exemplul 273 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă
Sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 64. LCMS: Metoda A, RT 3,22 min, MS: ES + 311,99; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1 H), 3,68 - 3,74 (m, 3 H), 3,53 - 3,59 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 2,26 - 2,33 (m, 2 H).
Exemplul 67 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-.5-fenilpiridazin-3-carboxamidă
Etapa a. O soluţie de 5-cloropiridazin-3(2H)-onă (9,96 mmol) şi acid fenilboric (11,95 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) a fost preluată într-un tub de sticlă. La amestecul de reacţie a fost adăugat Na2CO3 (19,92 mmol) la temperatura camerei, ca o soluţie apoasă 2M. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot timp de 10 minute. La amestecul de reacţie a fost adăugat Pd(dppf)Cl2 (4,98 mmoli) la temperatura camerei. Tubul de sticlă a fost etanşat strâns şi a fost încălzit la 110 °C (temperatura externă) timp de 24 de ore. Amestecul rezultat a fost filtrat prin flux de celită şi spălat cu EtOAc (3 x 50 ml). La produsul filtrat s-a adăugat apă (2 x 50 ml). Faza de strat organic a fost separată şi spălată cu saramură (100 ml), uscată pe NaSO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (27% EtOAc în hexan) rezultând 5-fenilpiridazin-3(2H)-onă (6,25 mmol). MS: ES + 172,79; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,14 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 - 7,84 (m, 2 H), 7,53 - 7,54 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1 H)
Etapa b. POCl3 (22 ml) s-a adăugat foarte încet într-un balon cu fund rotund de 100 ml conţinând 5-fenilpiridazin-3(2H)-onă (12,19 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat cu atenţie în apă răcită cu gheaţă (50 ml), alcalinizat utilizând NaHCO3 solid (pH 8-9 ajustat) şi extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (100 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost triturat cu hexan (3 x 20 ml) şi uscat pentru a rezulta 3-clor-5-fenilpiridazină (12,06 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 192,1.
Etapa c. O soluţie de 3-clor-5-fenilpiridazină (2,63 mmol) în MeOH:DMF (1:1, 10 ml) a fost preluată într-un tub de sticlă de 25 ml la temperatura camerei. S-a adăugat TEA (3,95 mmol) la amestecul de reacţie la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 5 minute. Amestecul de reacţie a fost tratat cu dppf (0,26 mmol) şi purjat cu azot timp de 10 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost transferat într-o autoclavă sub atmosferă de azot. La amestecul de reacţie s-a adăugat Pd(OAc)2 (0,13 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat într-o autoclavă sub presiune de CO2 de 10 psi la 70 °C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat cu grijă prin flux de celită şi spălat cu EtOAc (2 x 50 ml). La filtrat s-a adăugat apă (2 x 50 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (40% EtOAc în hexan) rezultând 5-fenilpiridazin-3-carboxilat de metil (0,65 mmol). MS: ES + 215,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,99 - 8,04 (m, 2 H), 7,57 - 7,64 (m, 3 H), 4,00 (s, 3 H)
Etapa d. La o soluţie de 5-fenilpiridazin-3-carboxilat de metil (0,51 mmol) în THF (4 ml) s-a adăugat TBD (0,77 mmol) la temperatura camerei. O soluţie de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,51 mmol) în THF (1 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C timp de 12 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml), extras cu EtOAc (2 x 30 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (50 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (30% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-(5-fenilpiridazin-3-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,19 mmol). MS: ES + 369,19.
Etapele e, f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele d, e din Exemplul 64. LCMS: Metoda B, RT 3,25 min, MS: ES + 294,27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,00 - 8,07 (m, 2 H), 7,56 - 7,61 (m, 3 H), 4,60 - 4,65 (m, 1 H), 3,57 - 3,69 (m, 2 H), 3,45 - 3,50 (m, 2 H), 2,07 - 2,21 (m, 2 H).
Exemplul 68 N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 4-fenilbenzoic (2,52 mmol) în THF (12,5 ml) s-a adăugat T3P (50% în EtOAc) (7,56 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute. Terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (2,52 mmol) şi DIPEA (7,56 mmol) au fost adăugaţi la amestecul de reacţie la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu HCI 1M (30 ml), soluţie apoasă de NaHCO3 (30 ml), saramură (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (25% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-([1,1'-bifenil]-4-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (1,03 mmol) MS: ES + 367,28.
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil 3-([1,1'-bifenil]-4-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,96 mmol) în DMF (9 ml) s-a adăugat NaH (60% ulei mineral, 1,95 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 15 minute. La amestecul de reacţie la 0 °C s-a adăugat iodură de metil (1,45 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil 3-(N-metil-[1,r-bifenil]-4-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (1,18 mmol) MS: ES + 381,4.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda A, RT 4,27 min, MS: ES + 305,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 - 7,68 (m, 2 H), 7,61 - 7,62 (m, 2 H), 7,47 -7,51 (m, 4 H), 7,40 -7,43 (m, 1 H), 5,13 (br s, 1 H ), 3,63 - 3,68 (m, 2 H), 3,45 - 3,48 (m, 2 H), 3,03 (s, 3H), 2,13 - 2,21 (m, 2 H).
Exemplul 69 N-((3R, 4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă
Exemplul 70 N-((3S, 4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă
Etapa a. O soluţie de crotonat de etil (17,5 mmol) şi N-benzil-O-etil-N- ((trimetilsilil)metil)hidroxil amină (19,2 mmol) în toluen (40 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 5 minute. S-a adăugat TFA (17,5 mmol) prin picături la amestecul de reacţie la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 50 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi alcalinizat cu NaHCO3 solid. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 180 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-9% EtOAc în hexan) rezultând etil-(±)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-carboxilat (9,0 mmol). MS: ES + 248,33; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,24 - 7,36 (m, 5 H), 4,13 (q, J = 8,0, 5,2 Hz 2 H), 3,67 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,77 - 2,91 (m, 3 H), 2,47 - 2,59 (m, 2 H), 2,21 - 2,26 (m, 1 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,71 Hz, 3 H).
Etapa b. La o soluţie de etil-(±)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-carboxilat (10 mmol) în EtOH (30 ml) s-au adăugat polimetilhidrosiloxan (1,0 g/g), 20% Pd(OH)2 pe carbon (0,5 g/g) şi anhidridă BOC (20 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat cu grijă prin flux de celită şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-10% EtOAc în hexan) rezultând 1-terţ-butil 3-etil(±)-4-metilpirolidin-1,3-dicarboxilat (8,5 mmol). MS: ES + 202,2 (M-tBu)
Etapa c. O soluţie de 1-terţ-butil 3-etil (±)-4-metilpirolidin-1,3-dicarboxilat (8,5 mmol) în THF (15 ml) a fost agitată la 0 °C timp de 5 minute. La amestecul de reacţie a fost adăugată prin picurare o soluţie de NaOH (34,0 mmol) în apă (15 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (200 ml) şi acidulat la pH 4,0 cu HCI diluat. Amestecul obţinut a fost extras cu EtOAc (2 x 150 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 1-[(terţ-butoxi)carbonil]-(±)-trans-4-metilpirolidin-3-carboxilic (7,1 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES- 228,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,51 (br s, 1 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H), 3,28 - 3,34 (m, 1 H), 2,78 - 2,86 (m, 1 H), 2,58-2,64 (m, 1 H), 2,27 - 2,34 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 1,04 (d, J = 4,8 Hz, 3 H).
Etapa d. La o soluţie de acid 1-[(terţ-butoxi)carbonil]-(±)-trans-4-metilpirolidin-3-carboxilic (2,62 mmol) în toluen (7 ml) s-au adăugat DIPEA (5,24 mmol) şi difenil fosforilazidă ( 3,93 mmol) prin picurare la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei urmat de adăugarea de NaOH 8M (2 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit în continuare la 80 °C timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (70 ml) şi extras cu dietil eter (2 x 70 ml) pentru a elimina impurităţile nepolare. Stratul apos rezultat a fost extras în continuare cu DCM (3 x 70 ml). Stratul organic combinat cu DCM a fost uscat pe Na2SO4 şi evaporat sub presiune redusă pentru a rezulta 1-[(terţ-butoxi)carbonil]-(+)-trans-3-amino-4-metilpirolidină (1,17 mmol, cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS: ES + 145,09 (M-tBu).
Etapele e, f, g. Compusul din titlu a fost sintetizat ca un amestec racemic din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele a, b, c din Exemplul 1.
Etapa h. Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC chiral preparativă; fază mobilă: (A) 0,1% TFA în hexan (B) 0,1% TFA în EtOH, coloană:Chiralpak IB, 250 x 4,6 mm, 5 µm, debit: 1 ml/min.
Exemplul 69 N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă
LCMS: Metoda B, RT 3,78 min, MS: ES + 313,22; HPLC chiral: Metoda Y, RT 12,90 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,99 - 8,016 (m, 2 H), 7,52 - 7,55 (m, 3 H), 4,11 - 4,15 (m, 1 H), 3,73 - 3,77 (m, 1 H), 3,66 - 3,70 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,09 - 3,13 (m, 1 H), 2,26 - 2,33 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 70 N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă
LCMS: Metoda B, RT 3,78 min, MS: ES + 313,22; HPLC chiral: Metoda Y, RT 15,61 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,99 - 8,016 (m, 2 H), 7,52 - 7,55 (m, 3 H), 4,11 - 4,15 (m, 1 H), 3,73 - 3,77 (m, 1 H), 3,66 - 3,70 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,09 - 3,13 (m, 1 H), 2,26 - 2,33 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 71 N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă
Exemplul 72 N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă
Compuşii din titlu au fost sintetizaţi ca un amestec racemic din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplele 69/70 şi enantiomerii au fost separaţi prin HPLC chiral preparativă; fază mobilă: (A) 0,1% TFA în hexan (B) 0,1% TFA în IPA, coloană:Chiralpak IB, 250 x 4,6 mm, 5 µm, debit: 1 ml/min.
Exemplul 71 N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă
LCMS: Metoda B, RT 4,21 min, MS: ES + 312,96; HPLC chiral: Metoda Z, RT 14,29 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42 - 7,52 (m, 3 H), 4,15 - 4,23 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H), 3,07 - 3,12 (m, 1 H), 2,34 - 2,42 (m, 1 H), 0,99 (d , J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 72 N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă
LCMS: Metoda B, RT 4,21 min, MS: ES + 312,96; HPLC chiral: Metoda Z, RT 12,49 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42 - 7,52 (m, 3 H), 4,15 - 4,23 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H), 3,07 - 3,12 (m, 1 H), 2,34 - 2,42 (m, 1 H), 0,99 (d , J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 73 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonicotinamidă
(Preparat conform metodei generale D)
Etapa a. La o soluţie de acid 2-fluoropiridinc-4 carboxilic (0,5 g, 3,50 mmol) în DCM (8 ml) s-a adăugat HATU (2,01 g, 5,30 mmol) şi DIPEA (0,91 g, 7,08 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute înainte de a adăuga terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 147081-49-0) (0,52 g, 2,83 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu DCM (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(2-fluoroizonicotinamido)pirolidin-1-carboxilat (1,5 g, cantitativ). MS: ES + 254,2 (M-56).
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(2-fluoroizonicotinamido)pirolidin-1-carboxilat (1,5 g, 4,84 mmol) în DMF (4 ml) s-a adăugat K2CO3 (1,33 g, 9,6 mmol) la temperatura camerei şi s-au agitat timp de 10 minute. O soluţie de izoindolină (Număr CAS 496-12-8) (0,63 g, 5,33 mmol) în DMF (1 ml) s-a adăugat prin picurare la amestecul de reacţie la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 40 ml). Faza organică combinată a fost colectată, spălată cu saramură (2 x 50 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (40% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(2-(izoindolin-2-il)izonicotinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,35 g, 0,85 mmol). MS:ES + 409,3.
Etapa c. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(2-(izoindolin-2-il)izonicotinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,35 g, 0,85 mmol) în DCM (6 ml) s-a adăugat TFA (2 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost distilat azeotropic utilizând DCM (2 x 20 ml). Materialul rezultat a fost triturat cu n-pentan (2 x 20 ml), dietil eter (2 x 20 ml) şi, în final, a fost uscat rezultând sare de TFA de (R)-2-(izoindolin-2-il)-N-(pirolidin-3-il))izonicotinamidă (0,18 g, 0,42 mmol) MS: ES + 309,3.
Etapa d. La o soluţie de sare de TFA de (R)-2-(izoindolin-2-il)-N-(pirolidin-3-il)izonicotinamidă (0,18 g, 0,42 mmol) în THF (6 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,23 g, 1,70 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute. înainte de a adăuga bromură de cianogen (0,045 g, 0,42 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu 5% MeOH în DCM (2 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Materialul rezultat a fost triturat cu n-pentan (2 x 30 ml), dietil eter (2 x 30 ml) şi purificat în continuare prin TLC preparativă folosind 3% MeOH în DCM ca fază mobilă. Materialul obţinut a fost purificat în continuare prin HPLC preparativă (fază mobilă: 0,1% acid formic în apă/MeCN; coloană: YMC ACTUS TRIART C18 (250x20 mm), 5 µm; debit: 18 ml/min) rezultând compusul din titlu (0,033 g, 0,099 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,92 min, MS: ES + 334,01; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,76 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,32 - 7,44 (m, 4 H), 7,01 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,8 (s, 4 H), 4,47 - 4,52 (m, 1 H), 3,64 - 3,68 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H ), 3,34 - 3,49 (m, 1 H), 3,30 - 3,31 (m, 1 H), 2,13 - 2,18 (m, 1 H), 1,94 - 1,99 (m, 1 H).
Exemplul 74 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il) izonicotinamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă în Exemplul 73 folosind 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (Număr CAS 91-21-4). LCMS: Metoda B, RT 3,34 min, MS: ES+ 348,35.
Exemplul 75 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamidă
Etapa a. O soluţie de anhidridă acetică (0,89 g, 8,74 mmol) în acid formic (1,3 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. S-a adăugat prin picurare o soluţie de ester metilic al acidului 4-amino-2-fluor-benzoic (Număr CAS 73792-08-2) (0,4 g, 2,36 mmol) în THF (4 ml) şi amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 60 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (150 ml) şi agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Solidele precipitate au fost colectate prin filtrare sub vid, spălate cu apă (2 x 25 ml) şi în cele din urmă uscate sub vid rezultând 2-fluor-4-formamidobenzoat de metil (0,31 g, 1,56 mmol) MS: ES+ 198,28.
Etapa b. La o soluţie de 2-fluor-4-formamidobenzoat de metil (0,31 g, 1,56 mmol) în DMF (4 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,32 g, 2,34 mmol) şi KI (0,025g, 0,15 mmol) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat, prin picurare, cloracetonă (0,36 g, 3,90 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (150 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost colectată şi spălată cu saramură (100 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 2-fluor-4-(N-(2-oxopropil)formamido)benzoat de metil (0,3 g, 1,18 mmol) MS: ES + 254,5.
Etapa c. La o soluţie de 2-fluor-4-(N-(2-oxopropil) formamido)benzoat (0,3 g, 1,18 mmol) în acid acetic glacial (4 ml) s-a adăugat acetat de amoniu (0,54 g, 7,10 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 130 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi a fost alcalinizat utilizând hidroxid de amoniu apos pentru a fi ajustat la pH 7. Soluţia apoasă rezultată a fost extrasă cu EtOAc (3 x 120 ml). Faza organică combinată a fost colectată, spălată cu apă (100 ml), saramură (150 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând metil 2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoat (0,32 g, 1,38 mmol) MS: ES+ 235,2.
Etapa d. La o soluţie de 2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoat de metil (0,32 g, 1,38 mmol) în THF:apă (1:1) s-a adăugat LiOH.H2O (0,58 g, 13,80 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 8 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost acidulat utilizând HCI 1M pentru a regla pH-ul la 4. Soluţia apoasă rezultată a fost extrasă cu EtOAc (3 x 150 ml). Produsul dorit a rămas în stratul apos care a fost evaporat. Produsul dorit a fost extras din reziduul obţinut folosind 10% MeOH în DCM (40 ml). Stratul organic obţinut a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând acid 2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoic (0,29 g, 1,31 mmol) MS: ES+ 221,14.
Etapa e. La o soluţie de acid 2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoic (0,29 g, 1,31 mmol) în DMF (5 ml) s-a adăugat HATU (0,8 g, 2,1 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. O soluţie de terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 186550-13-0) (0,19 g, 1,05 mmol) în DMF (1 ml) s-a adăugat la amestecul de reacţie la temperatura camerei urmată de adăugarea de DIPEA (0,51 g, 3,9 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă răcită (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost colectată şi spălată cu soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml), saramură (100 ml). Faza organică rezultată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,3 g, 0,77 mmol) MS: ES+ 389,4.
Etapa f. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) benzamido)-pirolidin-1-carboxilat (0,3 g, 0,77 mmol) în DCM (4 ml) s-a adăugat TFA (0,586 ml, 7,73 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost triturat cu dietil eter (3 x 25 ml) şi uscat rezultând sare de TFA de (R)-2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamidă (0,15 g, 0,37 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa g. La o soluţie de sare de TFA de (R)-2-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamidă (0,15 g, 0,37 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,206 g, 1,49 mmol) şi bromură de cianogen (0,039 g, 0,37 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (70 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (100% EtOAc) rezultând compusul din titlu (0,020 g, 0,06 mmol) LCMS: Metoda A, RT 2,97 min, MS: ES + 313,98; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,67 - 7,75 (m, 2 H), 7,57 - 7,60 (m, 2 H), 4,44 - 4,47 (m, 1 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,28 - 3,31 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,08 - 2,13 (m, 1 H ), 1,88 - 1,96 (m, 1 H).
Exemplul 89 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoxiazetidin-1-carboxamidă
(Preparat conform metodei generale E)
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 199336-83-9) (0,22 g, 1,08 mmol) şi TEA (0,5 ml, 3,59 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat trifosgen (0,1 g, 0,355 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 30 minute. O soluţie de clorhidrat de 3-fenoxi-azetidină (Număr CAS 301335-39-7) (0,2 g, 1,08 mmol) şi TEA (0,25 ml, 1,80 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml) şi extras cu DCM (3 x 25 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (25 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (5% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(N-metil-3-fenoxiazetidin-1-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,3 g, 0,80 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,25 min, MS: ES + 376,69.
Etapele b, c. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 5 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,84 min, MS: ES + 301,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (t, 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,96 - 4,98 (m, 1H), 4,56 - 4,60 ( m, 1H), 4,31 - 4,38 (m, 2H), 3,83 - 3,89 (m, 2H), 3,37 - 3,52 (m, 3H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,89 - 1,98 (m, 2H).
Exemplul 90 (3aR, 6aR)-5-ciano-N-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89 folosind (3aR, 6aR)-5-N-BOC-hexahidro-pirolo[3,4-b]pirol (Număr CAS 370882-39-6) în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 4,19 min, MS: ES + 343,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 8,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,51 - 3,61 (m, 4 H), 3,41 - 3,45 (m, 1 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,96 - 2,98 (m, 1 H), 2,02 - 207 (m, 1 H), 1,80 - 1,86 (m, 1 H).
Exemplul 91 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(pirimidin-2-ilamino) benzamidă
(Preparat conform metodei generale G)
Etapa a. La o soluţie de acid 4-amino-2-fluorobenzoic (0,4 g, 2,58 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat HATU (1,46 g, 3,868 mmol) şi DIPEA (1,3 ml, 7,74 mmol) la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,52 g, 2,84 mmol) la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (30 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(4-amino-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (1,2 g, 3,71 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,99 min, MS: ES + 324,29.
Etapa b. Un amestec de terţ-butil (R)-3-(4-amino-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,7 g, 2,16 mmol), 2-cloropirimidină (0,24 g, 2,16 mmol), DBU (0,03 g, 1,73 mmol) şi terţ-butoxid de sodiu (0,31 g, 3,25 mmol) a fost preparat în toluen (15 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 10 minute la temperatura camerei şi apoi la amestecul de reacţie s-au adăugat amestecul racemic de BINAP (0,013 g, 0,021 mmol) şi Pd2(dba)3 (0.02 g, 0,021 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 12 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Faza organică combinată a fost colectată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (1,5% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(2-fluor-4- (pirimidin-2-ilamino)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,3 g, 0,75 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,04 min, MS: ES + 402,5.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda B, RT 2,98 min, MS: ES + 305,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 7,54 - 7,57 (m , 2H), 6,97 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,42 - 4,46 (m, 1H), 3,60 - 3,64 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,26 - 3,30 (m , 1H), 2,09 - 2,13 (m, 1H), 1,89 - 1,94 (m, 1H).
Exemplul 92 N-((trans)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluor-4-((R)-3-metoxi pirolidin-1-il) benzamidă
(Preparat conform metodei generale H)
Etapa a a fost efectuată utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapa a din Exemplul 91 folosind 1-[(terţ-butoxi)carbonil]-(±)-trans-3-amino-4-metilpirolidină (descrisă în sinteza din Exemplele 69/70).
Etapa b a fost efectuată utilizând o procedură similară cu etapa a din Exemplul 6
Etapele c-d au fost efectuate utilizând o procedură similară cu etapele c-d din Exemplul 91. LCMS: Metoda B, RT 3,74 minute, MS: ES + 347,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 - 7,89 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,30 - 6,41 (m, 2 H), 4,11 - 4,15 (m, 2 H), 3,61 - 3,68 ( m, 2 H), 3,43 - 3,45 (m, 1 H), 3,27 - 3,33 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,21 - 3,24 (m, 2 H), 3,05 - 3,10 (m, 1 H), 2,23 - 2,31 (m, 1 H), 2,04 - 2,09 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 93 2-(2-clorofenil)-N-((trans)-1-ciano-4-hidroxipirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2, folosind 2-bromotiazol-5-carboxilat de etil (Număr CAS 41731-83-3) în etapa a şi (3R, 4R)-rel-terţ-butil 3-amino-4-hidroxipirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 148214-90-8) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 3,76 min, MS: ES + 348,84; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,25- 8,27 (m, 1 H), 7,68 - 7,70 (m, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 2 H), 5,65 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,16 - 4,26 (m, 2 H), 3,75 - 3,79 (m, 1 H), 3,64 - 3,68 (m, 1 H), 3,40 - 3,43 (m, 1 H), 3,24 - 3,27 (m, 1 H).
Exemplul 94 N-(1-ciano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2 folosind terţ-butil 3-amino-3-metilpirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 1158758-59-8) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 3,43 min, MS: ES + 328,15; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,04 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 3,52 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2,44 - 2,46 (m, 1 H), 2,00 - 2,04 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H).
Compuşii din Tabelul 7 au fost sintetizaţi folosind fie metodele generale A-F aşa cum este exemplificat prin Exemplele 1-6 şi Exemplul 89, fie prin metoda generală G după cum este exemplificat prin Exemplul 91, fie prin metoda generală H după cum este exemplificat prin Exemplul 92 folosind (R)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 147081-49-0).
Tabelul 7
Ex. R1 Denumire Metoda sintezei 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 95 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă A 13,49 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,0, 3 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,10 3,22 (m, 1 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 1,94 - 2,01 (m, 1 H) A 3,38 ES + 312,0 96 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă A 13,99 (s, 1 H), 8,50 - 8,72 (m, 2 H), 7,85 - 7,98 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,29 - 7,39 (m, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,54 - 3,65 (m, 2 H), 3,42 - 3,44 (m, 2 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H) A 2,63 ES + 283,0 97 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă A 13,17 (s, 1 H), 8,14 - 8,21 (m, 1 H), 7,65 - 7,75 (m, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03 - 7,06 (m, 2 H), 4,48 - 4,53 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,53 - 3,65 (m, 2 H), 3,41 - 3,47 (m, 1 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 2,13 -2,18 (m, 1 H), 1,98 - 2,05 (m, 1 H) A 3,44 ES + 312,3 98 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă A 10,95 (s, 1 H), 6,95 - 7,73 (m, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,69 - 4,76 (m, 1 H), 3,76 - 3,80 (m, 1 H), 3,55 - 3,68 (m, 2 H), 3,42 - 3,46 (m, 1 H), 2,28 - 2,37 (m, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 H) H 3,37 ES + 300,2 99 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-morfolinonicotinamida A 8,61 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,93- 8,00 (m, 1 H), 6,86 - 6,88 (m, 1 H), 4,41 - 4,46 (m, 1 H), 4,68 - 4,70 (m, 4 H), 3,51 - 3,64 (m, 6 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 3,26 - 3,30 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 1,88 - 1,96 (m, 1 H) B 2,50 ES + 302,29 100 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă A 9,25 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,85 - 7,89 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,08 - 7,11 (m, 2 H), 4,46 - 4,53 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,01 (m, 1 H) C 2,01 ES + 313,43 101 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamidă A 13,64 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 ( m, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 1 H), 4,54 - 4,59 (m, 1 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H), 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 2,02 - 2,10 (m, 1 H) B 3,11 ES + 256,37 102 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamidă A 13,65 (s, 1 H), 8,44 - 8,65 (m, 1 H), 7,79 - 7,81 (m, 2 H), 7,29 - 7,50 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 4,47 - 4,50 (m , 1 H), 3,52 - 3,68 (m, 3 H), 3,36 - 3,46 (m, 1 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 1,95 - 2,03 (m, 1 H) B 3,30 ES + 282,39 103 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă A 13,83 - 13,86 (m, 1 H), 8,99 - 9,04 (m, 1 H), 8,51 - 8,72 (m, 2 H), 8,13 - 8,20 (m, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 1 H), 7,23 - 7,37 (m, 1 H), 4,49 - 4,52 (m, 1 H), 3,52 - 3,68 (m, 2 H), 3,35 - 3,49 (m, 2 H), 2,07 - 2,17 (m, 1 H), 1,91 -2,01 (m, 1 H) B 2,32 ES + 283,32 104 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă B 8,77 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,79 - 7,83 (m, 1 H), 7,34 - 7,37 (m, 1 H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,44 - 4,48 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,64 -3,66 (m, 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,27 - 3,34 (m, 1 H), 2,09 - 2,17 (m, 1 H), 1,87 - 1,95 (m, 1 H) A 3,11 ES + 314,0 105 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(2-metilpirimidin-4-il) benzamidă B 8,82 - 8,84 (m, 2 H), 8,10 - 8,15 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,46 - 4,50 (m , 1H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,45 - 3,56 (m, 2 H), 3,30 - 3,33 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,12 - 2,17 (m, 1 H ), 1,91 - 1,96 (m, 1 H) A 3,11 ES + 326,0 106 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) picolinamidă B 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,08 ( s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,51 - 4,55 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,38 - 3,52 (m, 2 H), 1,98 - 2,15 (m, 2 H) A 2,90 ES + 296,96 107 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă B 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,44 - 4,48 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,39 - 3,56 (m, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,09 - 2,17 (m, 1 H), 1,88 - 1,96 (m, 1 H) A 3,15 ES + 314,05 108 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(pirimidin-4-il) benzamidă B 9,31 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,12 - 8,16 (m, 2 H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 ( m, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,09-2,18 (m, 1 H), 1,90 - 1,99 (m, 1 H) H 2,97 ES + 311,92 109 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il)benzamidă B 9,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 7,80 - 7,84 (m, 2 H), 7,72 - 7,74 (m, 2 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,34 - 3,56 (m, 2 H) , 3,30 - 3,32 (m, 1 H), 2,10 - 2,16 (m, 1 H), 1,91 - 1,97 (m, 1 H) B 2,48 ES + 351,25 110 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il-2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă B 8,27 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 4,44 - 4,48 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,59 - 3,63 (m , 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,28 - 3,31 (m, 1 H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 1,91 - 1,97 (m, 1 H) B 3,12 ES + 326,19 111 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) nicotinamidă C 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 8,07 ( s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,45 - 4,52 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,31 - 3,33 (m, 1 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H) A 2,68 ES + 296,96 112 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3,5-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă C 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 2 H), 4,45 - 4,49 (m, 1 H), 3,94 ( s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,31 - 3,32 (m, 1 H), 2,09 - 2,17 ( m, 1 H), 1,92 - 1,98 (m, 1 H) B 3,35 ES + 332,59 113 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2, 6-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă C 8,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 2 H), 4,39 - 4,46 (m, 1 H), 3,86 ( s, 3 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,45 - 3,49 (m, 2 H), 3,21 - 3,25 (m, 1 H), 2,08 - 2,17 (m, 1 H), 1,88 - 1,90 ( m, 1 H) A 3,15 ES + 332,01 114 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridină-3-carboxamidă C 9,07 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,64 - 3,68 (m, 1 H), 3,56 - 3,58 (m, 1 H), 3,46 - 3,48 (m , 2 H), 2,12 - 2,19 (m, 1 H), 1,92 - 1,98 (m, 1 H) B 3,01 ES + 336,22 115 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-3-metoxi-4-(1-metil-]H-pirazol-4-il) benzamidă C 8,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H) , 4,42 - 4,46 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,41 - 3,53 (m, 2 H), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 2,10 - 2,15 (m, 1 H), 1,90 - 1,94 (m, 1 H) B 3,20 ES + 344,21 116 (R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă C 9,09 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 3 H), 4,51 - 4,56 (s, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 2 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H ), 2,02 - 2,15 (m, 2 H) A 3,67 ES + 356,96 117 (R)-6-(4-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă C 9,12 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,80 (m, 2 H), 4,51 - 4,56 (s, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 2 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H) A 3,67 ES + 357,03 118 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamidă C 9,08 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 6 H), 4,45 - 4,48 (m, 1 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,46 - 3,54 (m, 2 H), 3,29 - 3,31 (m, 1 H), 2,11 - 2,16 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H) A 3,15 ES + 350,04 119 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(2-morfolinopiridin-4-il) benzamidă C 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 2H), 7,14 (s , 1H), 7,06 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,49 (m, 1H), 3,71 - 3,73 (m, 4H), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,44 - 3,56 ( m, 5H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 2,09 - 2,16 (m, 1H), 1,90 - 1,95 (m, 1H) B 2,68 ES + 396,4 120 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-5-(1-metil-1H-indazol-5-il) picolinamidă C 9,00 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,25 - 8,28 (m, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 1,97 - 2,02 (m, 1 H) B 3,50 ES + 365,2 121 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-5-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamidă C 9,00 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,29 - 8,32 ( m, 1 H), 7,64 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,53 - 3,58 (m, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,10 - 2,17 (m, 1 H), 1,97 - 2,04 (m, 1 H) B 3,52 ES + 365,33 122 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoropicolinamidă C 8,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6 Hz, 12,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,51 (m , 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 - 3,65 (m, 1H), 3,51 - 3,57 (m, 1H), 3,42 - 3,48 (m, 1H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 2,36 (s , 3H), 2,10 - 2,15 (m, 1H), 1,91 - 2,00 (m, 1H) B 3,06 ES + 329,3 123 (R)-3-clor-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil) picolinamidă C 9,03 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,88 - 7,92 (m, 2 H), 7,39 ( t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,44 - 3,53 (m, 2 H), 3,30 - 3,32 (m, 1 H) , 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H) A 4,09 ES + 345,1 124 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă C 8,83 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 2 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,53 - 3,62 (m, 2 H), 3,34 - 3,47 (m, 2 H ), 2,00 - 2,13 (m, 2 H) A 2,78 ES + 336,3 125 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă C 8,63 - 8,67 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1 H), 4,48 - 4,56 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,54 - 3,62 (m, 2 H), 3,34 - 3,47 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,98 - 2,18 (m, 2 H) A 2,19 ES + 350,3 126 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă C 13,70 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 2 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H), 2,11 - 2,16 (m, 1 H ), 2,02 - 2,08 (m, 1 H) A 2,98 ES + 336,0 127 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă C 13,56 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,52 - 4,57 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,51 - 3,66 (m, 2 H), 3,38 - 3,48 (m, 2 H), 2,01 - 2,17 (m, 2 H) B 3,03 ES + 336,7 128 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă C 11,66 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 - 4,54 (m, 1 H), 3,65 - 3,69 (m, 1 H), 3,55 - 3,60 (m, 1 H), 3,45 - 3,51 (m, 1 H ), 3,32 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,13 - 2,18 (m, 1 H), 1,94 - 2,01 (m, 1 H) A 3,86 ES + 350,0 129 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6- (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă C 11,53 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65 - 3,69 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,45 - 3,50 (m, 1 H), 3,31 - 3,34 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,11-2,20 (m, 1 H), 1,94 -2,00 ( m, 1 H) B 3,34 ES + 349,3 130 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă C 11,56 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,40 (s, 2 H ), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,50 - 4,52 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,65 - 3,69 (m, 1 H), 3,55 - 3,61 (m, 1 H), 3,45 - 3,50 (m, 1 H), 3,32 - 3,35 (m, 1 H), 2,13 - 2,18 (m, 1 H), 1,91-1,99 (m, 1 H) B 3,21 ES + 335,3 131 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,3-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă C 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 1 H), 4,42 - 4,49 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,28 - 3,31 (m, 1 H) , 2,08 - 2,18 (m, 1 H), 1,88 - 1,95 (m, 1 H) A 3,30 ES + 332,28 132 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpicolinamidă C (MeOD) 8,63 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 4,63 - 4,66 (m, 1 H), 4,26 - 4,32 (q, J = 14,8, 7,2 Hz, 2 H), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 3,64 - 3,70 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,44 - 3,48 (m, 1 H ), 2,54 (s, 3 H), 2,29 - 2,34 (m, 1 H), 2,10 - 2,15 (m, 1 H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), B 3,33 ES + 325,24
133 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenoxiazetidin-1-carboxamidă E 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,97 - 4,99 (m, 1H), 4,24 - 4,28 (m, 2H), 4,09 - 4,14 (m, 1H), 3,73 - 3,76 (m, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 2H), 3,34 - 3,40 (m, 1H) , 3,22 - 3,15 (m, 1 H), 1,95 - 2,01 (m, 1 H), 1,75 - 1,80 (m, 1 H) A 3,95 ES + 287,0 134 (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il) azetidin-1-carboxamidă E 8,32 (s, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 2 H), 7,15 - 7,17 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,09 - 4,23 (m, 5 H), 3,99 - 4,04 (m, 1 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 3,36 - 3,42 (m, 1 H), 3,14 - 3,18 (m, 1 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 1,77 - 1,85 (m, 1 H) A 2,80 ES + 310,99 135 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-carboxamidă E 7,20 - 7,24 (m, 2 H), 6,95 - 6,97 (m, 2 H), 6,78 - 6,82 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H ), 3,50 - 3,55 (m, 1 H), 3,44 - 3,48 (m, 5 H), 3,36 - 3,39 (m, 1 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 3,08 - 3,10 (m, 4 H), 1,91 - 2,06 (m, 1 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H) A 3,55 ES + 300,01 136 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilmorfolină-4-carboxamidă E 7,30 - 7,41 (m, 5 H), 6,67 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,36 - 4,37 (m, 1 H), 4,16 - 4,21 (m, 1 H), 3,95 - 3,98 (m, 2 H ), 3,86 - 3,89 (m, 1 H), 3,44 - 3,59 (m, 3 H), 3,37 - 3,41 (m, 1 H), 3,14 - 3,19 (m, 1 H), 2,83 - 2,89 (m, 1 H ), 2,64 - 2,70 (m, 1 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 1,79 - 1,85 (m, 1 H) A 3,54 ES + 301,01 137 (R)-4-(2-clor-6-fluorobenzil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamidă E (CDCl3) 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,38 - 4,44 (m, 2 H), 3,80 (s , 2 H), 3,65 - 3,69 (m, 1 H), 3,44 - 3,55 (m, 6 H), 3,26-3,29 (m, 1 H), 2,75 - 2,80 (m, 3 H), 2,18 - 2,23 (m , 1 H), 1,94 - 2,00 (m, 3H) A 3,95 ES + 379,98 138 (R)-4-benzil-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamidă E 7,23 - 7,34 (m, 5 H), 6,25 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,15 - 4,19 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,43 - 3,52 (m, 2 H), 3,33 - 3,39 (m, 6 H), 3,14 - 3,18 (m, 1 H), 2,51- 2,55 (m, 3 H), 1,95 - 2,03 (m, 1 H), 1,79 - 1,86 (m, 1 H), 1,74 - 1,78 (m, 2 H) G 6,07 ES + 328,25 139 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-carboxamidă E 10,83 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,18 - 4,22 (m, 1 H), 3,66 - 3,68 (m, 2 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H), 3,38 - 3,42 (m, 1 H), 3,17 - 3,21 (m, 1 H), 2,68 - 2,69 (m, 2 H), 1,98 - 2,07 (m, 1 H), 1,83 - 1,90 (m, 1 H) B 3,64 ES + 310,16 140 N((R)-1-cianopirolidin-3il)-2- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) -5-fluoroizonicotinamidă H 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,92 (d, J = 4, 1H), 4,41 - 4,45 (m 1H), 4,06 - 4,09 (m, 2H), 3,58 - 3,65 ( m, 3H), 3,44 - 3,51 (m, 2H), 3,26 - 3,32 (m, 1H), 2,33 - 2,41 (m, 2), 2,10 - 2,15 (m, 1), 1,87 - 1,92 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H) B 3,53 ES + 348,3 141 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fluor-2-(izoindolin-2-il) izonicotinamidă H 8,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 6,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,75 (s, 4H), 4,45 - 4,48 (m, 1H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 2H), 3,29 - 3,33 (m, 1H), 2,12 - 2,17 ( m, 1 H), 1,89 - 1,94 (m, 1 H) B 3,84 ES + 352,6 142 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-4-(pirimidin-2-ilamino) benzamidă G 9,33 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,8Hz, 2H), 8,026 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 2H) , 6,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,49 (m, 1H), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,43 - 3,48 (m, 1H), 3,28 - 3,33 (m, 1 H), 2,08 - 2,17 (m, 1 H), 1,94 - 1,99 (m, 1 H) B 3,07 ES + 327,5 143 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(pirolidin-1-il) benzamidă H 7,91 - 7,93 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 1 H ), 4,41 - 4,45 (m, 1 H), 3,58 - 3,62 (m, 1 H), 3,48 - 3,54 (m, 1 H), 3,41 - 3,45 (m, 1 H), 3,25 - 3,31 (m, 5 H ), 2,05 - 2,12 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 5 H) B 3,88 ES + 303,37 144 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluor-4-morfolinobenzamidă H 8,43 (d, J = 6,8, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 3,73 (t, J = 4,8, 4 H), 3,59 - 3,63 (m, 1 H), 3,41 - 3,54 (m, 2 H), 3,26 - 3,31 (m, 1 H), 3,10 (t, J = 4,4, 4 H), 2,05 - 2,14 (m , 1 H), 1,86 - 1,94 (m, 1 H) B 3,35 ES + 337,00 145 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluor-4-(pirolidin-1-il) benzamidă H 8,07 - 8,10 (m, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 1 H), 6,46 - 6,51 (m, 1 H), 4,38 - 4,45 (m, 1 H), 3,59 - 3,64 (m, 1 H), 3,48 - 3,54 (m, 1 H), 3,40 - 3,45 (m, 5 H), 3,26 - 3,31 (m, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 1,87 - 1,95 (m, 5 H) B 4,10 ES + 321,30 146 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-((R)-3-metoxipirolidin-1-il)benzamidă H 7,95 - 7,97 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 14,4, 2,0 Hz, 1 H ), 4,41 - 4,45 (m, 1 H), 4,08 - 4,09 (m, 1 H), 3,57 - 3,61 (m, 1 H), 3,52 - 3,54 (m, 1 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H ), 3,28 - 3,32 (m, 4 H), 3,26 (s, 3 H), 2,03 - 2,13 (m, 3 H), 1,87 - 1,95 (m, 1 H) A 3,63 ES + 333,01 147 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(pirimidin-2-ilamino) benzamidă G 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,46 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,50 - 7,53 ( m, 2 H), 6,94 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,63 - 3,68 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,43-3,49 (m, 1 H), 3,36-3,39 (m, 1 H), 2,10 - 2,17 (m, 1 H), 1,94 - 2,00 (m, 1 H) A 3,49 ES + 339,00 148 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il) amino)benzamidă G 8,39 - 8,47 (m, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,29 - 3,34 (m, 1 H), 2,38 ( s, 3 H), 2,11 - 2,18 (m, 1 H), 1,93 - 2,00 (m, 1 H) B 3,55 ES + 353,62 149 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-((4-metoxipirimidin-2-il) amino)benzamidă G 10,02 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,54 - 7,56 ( m, 2 H), 6,41 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,42 - 4,46 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,60 - 3,64 (m, 1 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,27 - 3,32 (m, 1 H), 2,08 - 2,13 (m, 1 H), 1,89 - 1,94 (m, 1 H) A 3,71 ES + 357,03
Exemplul 150 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie agitată de 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilat de etil (1,0 g, 6,49 mmol) în THF (25 ml) s-a adăugat KOH (0,435 g, 7,78 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. Reacţia a fost tratată cu (1-bromoetil) benzen (1,2 g, 6,49 mmol) şi încălzită la 80 °C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, turnat rapid în apă (40 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Faza organică combinată a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană rezultând regio-izomerul nedorit etil 3-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-5-carboxilat (0,12 g, 0,464 mmol) la 5% EtOAc în hexan şi regio-izomerul dorit etil 5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-carboxilat (0,8 g, 3,10 mmoli) la 12% EtOAc în hexan. LCMS: Metoda C, RT 2,20 min, MS: ES + 259,32; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,26 - 7,34 (m, 2 H), 7,12 - 7,25 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 5,51 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H). 2,13 (s, 3 H), 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 3,71 min, MS: ES + 324,38; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 7,26 - 7,27 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 5,64 - 5,66 (m, 1 H), 4,46 - 4,48 (m, 1 H), 3,58 - 3,62 (m, 2 H), 3,51 - 3,53 (m, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,08 - 2,11 (m, 1 H), 1,95 -2,05 (m, 1 H), 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 151 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamidă
Este sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 150. LCMS: Metoda B, RT 2,82 min, MS: ES + 311,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 4,41 - 4,46 (m, 1 H), 3,48 - 3,58 (m, 2 H), 3,38 - 3,42 (m, 1 H), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,03 - 2,06 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H).
Exemplul 152 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(piridazin-4-il)benzamidă
Etapa a. La o soluţie de 5-cloropiridazin-3(2H)-onă (0,50 g, 3,83 mmol) şi acid 3-fluor-4-(metoxicarbonil)fenil)boric (0,91 g, 4,59 mmol) în 1,4-dioxan:apă (9:1, 10 ml) s-a adăugat Na2CO3 (0,81 g, 7,66 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie rezultat a fost degazat timp de 20 minute. înainte de a adăuga Pd(dppf)CI2 (0,14 g, 0,19 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost triturat cu dietil eter (2 x 10 ml) şi filtrat sub vid rezultând 2-fluor-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)benzoat de metil (0,70 g, 2,82 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 1,66 min, MS: ES + 249,22; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,24 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 12,40 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa b. O soluţie de 2-fluor-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)benzoat de metil (0,90 g, 3,62 mmol) în POCl3 (1,06 ml, 1,08 mmol) a fost încălzită la 100 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă rece ca gheaţa (20 ml). pH-ul a fost ajustat la ~7-8 folosind NaHCO3 solid. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (100 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 4-(6-cloropiridazin-4-il)-2-fluorobenzoat de metil (1,1 g, cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 1,96 min, MS: ES + 267,26.
Etapa c. O soluţie de 4-(6-cloropiridazin-4-il)-2-fluorobenzoat de metil (1,10 g, 4,10 mmol) în EtOAc:MeOH (1:1, 20 ml) a fost preparată într-un autoclav. La amestecul de reacţie s-a adăugat formiat de amoniu (0,51 g, 8,21 mmol) şi 20% Pd(OH)2 pe carbon (0,5 g, 0,71 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi filtrat cu grijă prin flux de celită. Patul de celită a fost spălat cu atenţie cu MeOH (5 x 30 ml). Filtratul combinat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (2% MeOH în DCM) rezultând 2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzoat de metil (0,17 g, 0,73 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,69 min, MS: ES + 233,26; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,73 - 9,74 (m, 1 H), 9,36 - 9,37 (m, 1 H), 8,03 - 8,15 (m, 3 H), 7,93 - 7,94 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H).
Etapele d-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 2,68 min, MS: ES + 312,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,72 - 9,73 (m, 1 H), 9,34 (dd, J = 5,60, 1,20 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 6,40 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 5,60, 2,80 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 11,60, 1,60 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,40, 2,00 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 7,60 Hz, 1 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 3,63 - 3,70 (m, 1 H), 3,39 - 3,56 (m, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 1,89 - 1,97 (m, 1 H).
Exemplul 153 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă
Etapa a. La un amestec de 6-bromoindolin-2,3-dionă (5 g, 22,12 mmol) în apă (55 ml) s-a adăugat NaOH (0,97 g, 24,3 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. O soluţie de NaNO2 (1,68 g, 24,3 mmol) în 30 ml apă a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la 5 °C pe o perioadă de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la 5 °C timp de 20 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost transferat într-o pâlnie de picurare şi adăugat prin picurare la o soluţie de H2SO4 (4,5 ml) în apă (55 ml) la o temperatură sub 10 °C pe o perioadă de 25 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 10 °C timp de 20 minute. O soluţie de clorură de staniu (II) (10,06 g, 53,1 mmol) în HCI concentrat (21 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la 5 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 5 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat sub vid. Solidele dorite au fost spălate cu hexan (4 x 50 ml) şi uscate sub vid ridicat pentru a se obţine acid 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilic (5,95 g, 24,9 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,66 min, MS: ES + 239,20, 241,20
Etapa b. La o soluţie de acid 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilic (5,95 g, 24,9 mmol) în MeOH (95 ml) s-a adăugat H2SO4 (5,8 ml, 58,0 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (250 ml) şi extras cu EtOAc (4 x 200 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 150 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (11% EtOAc în hexan) rezultând 6-brom-1H-indazol-3-carboxilat de metil (1,81 g, 7,98 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,08 min, MS: ES + 255,13, 257,10.
Etapa c. La un amestec de acid 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilic (0,25 g, 0,98 mmol) în DMF (3 ml) şi apă (3 ml) s-a adăugat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,30 g, 2,07 mmol) la temperatura camerei, urmat de NaHCO3 (0,33 g, 3,92 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat cu N2 timp de 15 minute, la amestecul de reacţie a fost adăugat PdCI2(dppf) (0,071 g, 0,098 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 140 °C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece (150 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxilat de metil (0,31 g, 1,21 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,29 min, MS: ES + 256,19.
Etapa d. La o soluţie de metil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxilat (0,31 g, 1,21 mmol) în DMF (7 ml) s-au adăugat CS2CO3 (0,59 g, 1,81 mmol) şi 1-iodo-2-metilpropan (0,16 ml, 1,45 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă rece (150 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând un amestec de metil 1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxilat (0,027 g, 0,08 mmol) LCMS: Metoda C, RT 2,24 min, MS: ES + 313,38, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,33 (d , J = 7,2 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,27 - 2,33 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) şi metil 2-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-indazol-3-carboxilat (0,007 g, 0,022 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,40 min, MS: ES + 313,43.
Etapele e-h. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 3,98 min, MS: ES + 392,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 2 H), 2,33 - 2,37 (m, 1 H), 2,11 - 2,16 (m, 1 H), 2,01 - 2,06 (m, 1 H), 0,90 (d , J = 6,4 Hz, 6 H).
Exemplul 154 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-carboxamidă
A fost sintetizată utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 153 folosind acid 3,5-dimetilizoxazol-4-boric (Număr CAS 16114-47-9) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 4,54 min., MS: ES + 407,07; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,8, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,57 - 4,58 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,33 - 3,48 (m, 2 H), 2,44 - 2,46 (m, 4 H), 2,28 - 2,33 (m, 4 H), 1,99 - 2,15 (m, 2 H), 0,85 - 0,89 (m, 6 H).
Exemplul 155 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetil izoxazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 154 folosind bromură de ciclopropilmetil (Număr CAS 7051-34-5) în etapa d. LCMS: Metoda A, RT 4,37 min., MS: ES + 404,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 4,43 - 4,45 (m, 2 H), 3,56 - 3,67 (m, 2 H), 3,39 - 3,48 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 - 2,18 (m, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 H), 1,34 - 1,38 (m, 1 H), 0,44 - 0,54 (m, 4 H).
Exemplul 156 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 3 folosind (R)-terţ-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 199336-83-9). LCMS: Metoda A, RT 2,87 min., MS: ES + 350,17; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,58 ( dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,43 - 3,47 (m, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 2,07 - 2,17 (m, 2 H).
Exemplul 157 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând utilizând o procedură similară cu cea descrisă în Exemplul 3 folosind (R)-terţ-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 199336-83-9). LCMS: Metoda A, RT 3,38 min., MS: ES + 349,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H) , 5,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,57 - 3,66 (m, 2 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,08 - 2,17 (m, 2 H).
Exemplul 158 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 3 folosind (R)-terţ-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 199336-83-9). LCMS: Metoda B, RT 3,45 min., MS: ES + 365,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (s, 1 H), 7,49 - 7,82 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 3,59 - 3,71 (m, 2 H), 3,44 - 3,54 (m, 3 H), 3,02 -3,09 (m, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,13 - 2,21 (m, 2 H).
Exemplul 159 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de ester etilic al acidului 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (0,2 g, 0,743 mmol) în THF:apă (1:1) (12 ml) s-a adăugat LiOH.H2O (0,062g, 1,49 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 6 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost acidulat la pH 4 prin adăugare prin picurare de soluţie de acid citric 10% şi agitat timp de 10 minute. Solidele rezultate au fost filtrate sub vid şi uscate pentru a rezulta acid 7-bromoimidazo[1,2-a] piridin-3-carboxilic (0,16 g, 0,666 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,39 min., MS: ES + 241,08, 242,99
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 3 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 2,76 min, MS: ES + 336,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,33 - 9,37 (m, 1H), 8,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65 - 3,69 (m, 1H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,31 - 3,35 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 1 H), 1,94 - 2,01 (m, 1 H).
Exemplul 160 (R)-7-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă în Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,69 min., MS: ES + 357,16; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,25 ( m, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2 Hz, 7,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,57 (m, 1H), 3,67 - 3,71 (m, 1H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,47 - 3,51 (m, 1H), 3,33 - 3,36 (m, 1H), 2,15 - 2,20 (m, 1H), 1,96 - 2,01 (m, 1 H).
Exemplul 161 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,04 min., MS: ES + 361,09; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 ( d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,11 - 5,15 (m, 1H), 3,57 - 3,69 (m, 2H), 3,35 - 3,50 (m, 2H ), 3,13 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,10 - 2,22 (m, 2H).
Exemplul 162 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,15 min, MS: ES + 361,09; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 - 8,20 (m, 3 H), 7,53 (dd, J = 1,6 Hz, 7,2 Hz , 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 - 5,15 (m, 1 H), 3,57 - 3,69 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,13 ( s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,10 - 2,21 (m, 2 H).
Exemplul 163 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,06 min, MS: ES + 364,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 7,2, 2 Hz , 1 H), 5,08 - 5,15 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,56 - 3,67 (m, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H) , 2,41 (s, 3 H), 2,08 - 2,23 (m, 2 H).
Exemplul 164 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,28 min., MS: ES + 375,0; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 3 H), 5,19 - 5,26 (m, 1 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,50 - 3,61 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,61 (s, 6 H), 2,24 - 2,35 (m , 2 H).
Exemplul 165 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 159. LCMS: Metoda A, RT 3,37 min, MS: ES + 375,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 4,86 - 4,90 (m, 1 H), 3,69 - 3,73 (m, 1 H), 3,38 - 3,61 (m, 5 H), 2,56 (s, 3 H), 2,16 - 2,23 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Exemplul 166 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 91 folosind acid 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (preparat conform metodei descrise pentru Exemplul 159, etapa a). LCMS: Metoda A, RT 2,92 min., MS: ES + 341,19; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 3,73 - 3,76 (m, 4H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,44 - 3,48 (m, 1H), 3,25 - 3,33 (m, 5H), 2,09 - 2,18 (m, 1H), 1,91 - 1,98 (m, 1H).
Exemplul 167 (R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 5-bromopiridin-2-amină (5 g, 28,9 mmol) în toluen (30 ml) s-au adăugat 3,3,3-trifluor-2-oxopropanoat de metil (Număr CAS 13089-11-7) (4,5 g, 28,9 mmol) şi piridină (4,65 ml, 57,8 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute înainte ca la amestecul de reacţie să se adauge SOCl2 (3,43 g, 28,9 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece (200 ml) şi alcalinizat cu NaHCO3 solid. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (1% EtOAc în hexan) rezultând metil (Z)-2-((5-bromopiridin-2-il)imino)-3,3,3-trifluoropropanoat (5 g, 16,07 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,75 min., MS: ES + 313,10, 315,10.
Etapa b. La o soluţie de metil (Z)-2-((5-bromopiridin-2-il)imino)-3,3,3-trifluoropropanoat (5 g, 16,1 mmol) în MeCN (50 ml) s-a adăugat trimetil fosfit (2,99 g, 24,1 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 24 de ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă rece (150 ml) urmat de adăugarea de soluţie 5% de K2CO3 (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (25% EtOAc în hexan) rezultând metil 6-brom-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilat (1,5 g, 5,49 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,94 min., MS: ES + 273,10, 275,13.
Etapa c. Un amestec de metil 6-brom-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilat (1,5 g, 5,49 mmol) în HCI concentrat a fost încălzit la 100 °C timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost distilat azeotrop cu DCM (3 x 10 ml) şi uscat sub presiune redusă pentru a se obţine sarea acidului 6-bromo-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilic (1,2 g, 4,06 mmol) cu HCl. LCMS: Metoda C, RT 1,68 min., MS: ES + 259,30, 261,30.
Etapele d-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 3 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,80 min., MS: ES + 374,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 1,6 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,50 - 4,55 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 2 H).
Compuşii din Tabelul 8 au fost sintetizaţi folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 167.
Tabelul 8
Ex. R Denumire 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 168 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă 8,69 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,61 - 7,64 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 ( m, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,55 - 3,62 (m, 2 H), 3,36 - 3,43 (m, 2 H), 1,99 - 2,13 (m, 2 H) A 2,98 ES + 354,2 169 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamidă 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 4,14 - 4,19 (m, 2 H), 3,53 - 3,62 (m, 2 H), 3,35 - 3,47 (m, 2 H), 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) B 3,22 ES + 368,2 170 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo [1,2-a]piridină-2-carboxamidă 8,69 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,49 - 4,54 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,53 - 3,63 (m, 2 H), 3,35 - 3,47 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H ), 2,00 - 2,13 (m, 2 H) A 3,11 ES + 368,1 171 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamidă 8,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1 H), 4,50 - 4,55 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,36 - 3,47 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,00 - 2,14 (m, 2H) B 3,34 ES + 369,2
Exemplul 172 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il) -2-fluor-4- (pirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il) benzamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 3-fluor-4-(metoxicarbonil)fenil)boric (Număr CAS 505083-04-5) (0,50 g, 2,50 mmol) în THF:apă (5:2, 14 ml) s-a adăugat LiOH.H2O (0,32 g, 7,57 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 ore, apoi încălzit la 60 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi acidulat utilizând o soluţie de HCI 1M. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând acid 4-borono-2-fluorobenzoic (0,42 g, 2,31 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,32 min, MS: ES- 183,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,22 (s, 1 H), 8,42 (s, 2 H), 7,81 (t, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 4,00 Hz, 1 H)
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 3 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,38 min, MS: ES + 351,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 8,13 - 8,18 (m, 2 H ), 7,75 - 7,77 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 4,47 - 4,49 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,40 - 3,56 (m , 2H), 3,28 - 3,30 (m, 1 H), 2,10 - 2,17 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H).
Exemplul 173 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil) picolinamidă
Etapa a. La o soluţie de 5-bromopicolinat de metil (Număr CAS 29682-15-3) (1 g, 4,62 mmol) în THF (10 ml) s-au adăugat DIPEA (1,79 g, 13,9 mmol) şi terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (1,03 g, 5,55 mmol) la temperatura camerei, urmate de trimetilaluminiu (2 M în toluen) (11,5 ml, 2,34 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în soluţie saturată de NH4Cl (150 ml) şi amestecul a fost filtrat prin flux de celită. Patul de celită a fost spălat cu EtOAc (50 ml). Filtratul a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(5-bromopicolinamido)pirolidin-1-carboxilat (1,2 g, 3,24 mmol), LCMS: Metoda C, RT 2,34 min, MS: ES + 314,18, 316,18 [M-56]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,77 - 8,78 (m, 1 H), 8,26 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42 - 4,45 (m, 1 H), 3,48 - 3,58 (m, 1 H), 3,37 - 3,39 (m, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 2 H), 1,97 - 2,06 (m, 2 H), 1,40 (s, 9H).
Etapele b-d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 3 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 4,15 min, MS: ES + 311,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,89 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,53 - 4,57 (m, 1 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,39 - 3,48 (m, 2 H), 2,02 - 2,16 (m, 2 H).
Exemplul 174 N-((cis)-1-ciano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil) picolinamidă
A fost sintetizat ca un amestec racemic utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2 folosind cis-3-amino-1-BOC-2-metilpirolidină (Număr CAS 1374653-02-7) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 4,35 min, MS: ES + 324,96; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,89 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,54 - 4,59 (m, 1 H), 3,82 - 3,87 (m, 1 H), 3,63 - 3,68 (m, 1 H), 3,37 - 3,43 (m, 1 H), 2,07 - 2,21 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 6,4 Hz, 3 H).
Exemplul 175 3-cloro-N-((trans)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolino benzamidă
A fost sintetizat ca un amestec racemic utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemple 69/70 folosind acid 3-clor-4-morfolinobenzoic (Număr CAS 26586-20-9) în etapa e. LCMS: Metoda B, RT 3,66 min., MS: ES + 349,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,0, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 4,8, 4 H), 3,63 - 3,72 (m, 2 H), 3,21 - 3,25 (m, 1 H), 3,06 - 3,11 (m, 1 H), 3,04 (t, J = 4,4, 4 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 6,8, 3 H).
Exemplul 176 N-((trans)-1-ciano-4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 4-fenilbenzoic (0,110 g, 0,555 mmol) în THF (5 ml) s-au adăugat DIPEA (0,110 g, 0,852 mmol) şi HATU (0,243 g, 0,639 mmol) la temperatura camerei şi s-au agitat timp de 30 minute. Trans-terţ-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 1363382-79-9) (0,100 g, 0,427 mmol) a fost adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie saturată de NaHCO3 (20 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 25 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (10% EtOAc în hexan) rezultând trans-terţ-butil 3-([1,1'-bifenil]-4-carboxamido)-4-fluoropirolidin-1-carboxilat (0,170 g, 0,443) mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,52 min., MS: ES- 383,45; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,73 - 7,82 (m, 4 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,40 - 7,43 (m, 1 H), 4,52 - 4,54 (m, 1 H), 3,63 - 3,69 (m, 2 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,44 - 3,50 (m, 2 H), 1,44 (s, 9H).
Etapa b. O soluţie de trans-terţ-butil 3-([1,1'-bifenil]-4-carboxamido)-4-fluoropirolidin-1-carboxilat (0,150 g, 0,390 mmol) în acid formic (7,5 ml) a fost preparată la temperatura camerei. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 50 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost evaporat sub presiune redusă. Materialul obţinut a fost co-evaporat cu DCM (2 x 30 ml) şi uscat sub vid rezultând sare formică de trans-N-(4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă (0,140 g, cantitativ). LCMS: Metoda C, RT 1,83 min., MS: ES + 285,22.
Etapa c. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapa c din Exemplul 1. LCMS: Metoda H, RT 26,23 min., MS: ES + 309,92; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,73 - 7,75 (m, 2 H ), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 5,12 - 5,24 (m, 1 H), 4,54 - 4,61 (m, 1 H), 3,82 - 3,89 (m , 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 2 H), 3,56 - 3,59 (m, 1 H).
Exemplul 177 N-((cis)-1-ciano-4-ciclopropilpirolidin-3-il)-3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă
Etapa a. O soluţie de terţ-butil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat (Număr CAS 114214-49-2) (1,00 g, 5,405 mmol) în THF (40 ml) a fost răcită la -30 °C şi tratată cu complex de bromură de cupru (I) sulfură de metil (0,221 g, 1,078 mmol). O soluţie 0,5 M de bromură de ciclopropilmagneziu în THF (41 ml, 20,5 mmol) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la -30 °C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la -10 °C şi a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul rezultat a fost turnat într-o soluţie saturată de NH4Cl (500 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 70 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (30% EtOAc în hexan) rezultând trans-terţ-butil 3-ciclopropil-4-hidroxipirolidin-1-carboxilat (1,70 g, 7,49 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,91 min., MS: ES + 228,00; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,97 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,97 - 3,99 (m, 1 H), 3,59 - 3,72 (m, 1 H), 3,35 - 3,47 (m, 2 H), 3,02 - 3,07 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H), 0,55 - 0,60 (m, 1 H), 0,33 - 0,45 (m, 2 H), 0,17 - 0,23 (m, 1 H), 0,06 - 0,12 (m, 1 H).
Etapa b. La o soluţie de trans-terţ-butil 3-ciclopropil-4-hidroxipirolidin-1-carboxilat (1,70 g, 7,49 mmol) în THF (20 ml) s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei de parafină, 0,898 g, 37,42 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei. O soluţie de clorură de p-toluen sulfonil (2,800 g, 14,74 mmol) în THF (10 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie şi agitată timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (500 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (17% EtOAc în hexan) rezultând trans-terţ-butil 3-ciclopropil-4-(tosiloxi)pirolidin-1-carboxilat (1,500 g, 3,94 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,65 min., MS: ES + 326,30 (M-56).
Etapa c. La o soluţie de trans-terţ-butil 3-ciclopropil-4-(tosiloxi)pirolidin-1-carboxilat (1,40 g, 3,67 mmol) în DMF (20 ml) s-a adăugat NaN3 (4,700 g, 72,31 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă rece (400 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 70 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând cis-terţ-butil 3-azido-4-ciclopropilpirolidin-1-carboxilat (1,00 g, cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa d. La o soluţie de cis-terţ-butil 3-azido-4-ciclopropilpirolidin-1-carboxilat (1,00 g, 3,97 mmol) în MeOH (20 ml) s-a adăugat 10% Pd pe carbon (uscat) (1,00 g) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost purjat cu hidrogen timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat cu grijă prin flux de celită şi filtratul obţinut a fost concentrat sub presiune redusă rezultând cis-terţ-butil 3-amino-4-ciclopropilpirolidin-1-carboxilat (0,570 g, 2,52 mmol). LCMS: Metoda A, RT 3,75 min, MS: ES + 227,00. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele e-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 1. LCMS: Metoda B, RT 3,64 min, MS: ES + 354,60; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,78 (m, 2 H), 4,64 - 4,68 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,68 - 3,72 (m, 1 H), 3,52 - 3,57 (m, 1 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 0,69 - 0,85 (m, 1 H), 0,39 - 0,42 (m, 2 H), 0,35 - 0,38 (m, 2 H).
Exemplul 178 N-((trans)-1-ciano-4-metoxipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă
Etapa a. La o soluţie de 4-bromobenzoat de etil (4,00 g, 17,47 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) s-a adăugat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Număr CAS 761446-44-0) (5,44 g, 26,20 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie rezultat a fost degazat timp de 30 de minute înainte de adăugarea de Pd(PPh3)4 (0,201 g, 0,174 mmol) şi K2CO3 (4,82 g, 34,93 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (10 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoat de etil (4,00 g, 17,39 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,124 min., MS: ES + 231,10. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoat de etil (4,00 g, 17,39 mmol) în THF (25 ml) s-a adăugat o soluţie de NaOH (1,40 g, 35,0 mmol) în apă (10 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (20 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (100 ml). Stratul apos rezultat a fost acidulat cu soluţie diluată de HCI. Solidele obţinute au fost filtrate şi spălate cu apă (20 ml). Materialul solid obţinut a fost uscat sub vid ridicat obţinând acid 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)benzoic (2,500 g, 12,376 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,586, MS: ES + 203,01. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. La o soluţie de trans-terţ-butil-3-hidroxi-4-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 203503-49-5) (0,800 g, 3,703 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat acid 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoic (0,90 g, 4,44 mmol), HATU (2,80 g, 7,37 mmol) şi DIPEA (2 ml, 11,11 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (20 ml) şi extras cu EtOAc (4 x 25 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (10% MeOH în DCM) rezultând trans-terţ-butil 3-hidroxi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)pirolidină-1-carboxilat (0,170 g, 0,425 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,90 min, MS: ES + 401,65.
Etapa d. La o soluţie de trans-terţ-butil 3-hidroxi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,250 g, 0,625 mmol) în DMF (3 ml) s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei de parafină, 0,061 g, 1,54 mmol) la 0 °C. La amestecul de reacţie la 0 °C s-a adăugat iodură de metil (0,264 g, 1,86 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece ca gheaţa (10 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (10% MeOH în DCM) rezultând trans-terţ-butil 3-metoxi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,250 g, 0,603 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,08 min, MS: ES + 415,75.
Etapel e, f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda A, RT 3,17 min., MS: ES + 340,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,09 - 4,13 (m , 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 - 3,76 (m, 3 H), 3,54 - 3,58 (m, 1 H), 3,42 - 3,45 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H).
Exemplul 179 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il) picolinamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 173. LCMS: Metoda A, RT 3,01 min., MS: ES + 311,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,02 (s, 2H), 4,51 - 4,54 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,53 - 3,64 (m, 2 H), 3,38 - 3,48 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,03 - 2,13 (m, 2 H).
Exemplul 180 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)picolinamidă
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(5-bromopicolinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,5 g, 1,35 mmol) (preparată conform metodei descrise pentru Exemplul 173 etapa a) în THF (15 ml) s-a adăugat bis(pinacolato)dibor (0,51 g, 2,02 mmol) la temperatura camerei. S-au adăugat CH3COOK (0,26 g, 2,70 mmol) şi X-Phos (0,064 g, 0,13 mmol) la amestecul de reacţie la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat cu N2 timp de 15 minute înainte de a adăuga Pd2(dba)3 (0,062 g, 0,067 mmol). Amestecul de reacţie şi încălzit la 90 °C timp de 6 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (200 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (200 ml) şi uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))picolinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,2 g, 0,19 mmol). LCMS: Metoda A, RT 2,10 min, MS: ES + 336,07.
Etapele b-d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 3 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 4,03 min, MS: ES + 377,12; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,22 ( d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,55 - 4,59 (m, 1 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,41 - 3,49 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H).
Exemplul 181 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 4-bromo-2-fluorobenzoic (35,0 g, 159,81 mmol) în THF (800 ml) s-a adăugat DIPEA (82,4 ml, 479 mmol) la 0 °C. HATU (91,1 g, 240 mmol) a fost adăugat la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 45 minute. A fost adăugat terţ-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (29,7 g, 160 mmol) prin picurare la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat timp de 15 minute la 0 °C şi apoi la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (1500 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 500 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (35% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(4-bromo-2-fluorobenzamido) pirolidin-1-carboxilat (50,50 g, 130 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,37 min., MS: ES + 387,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 7,65 - 7,67 (m, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 4,36 - 4,39 (m, 1 H), 3,47 - 3,56 ( m, 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 3,14 - 3,18 (m, 1 H), 2,05 - 2,08 (m, 1 H), 1,83 - 1,86 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
Etapa b. O soluţie de terţ-butil (R)-3-(4-bromo-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (2,75 g, 8,33 mmol) în DMF (10 ml) s-a adăugat la bis(pinacolato)dibor (2,53 g, 9,99 mmol) la temperatura camerei urmată de CH3COOK (2,55 g, 26,0 mmol). Amestecul de reacţie rezultat a fost degazat timp de 10 minute. A fost adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,34 g, 0,41 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 6,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece ca gheaţa (125 ml) şi extras cu DCM (4 x 25 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost diluat cu apă (1200 ml) şi extras cu DCM (4 x 100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(2-fluor-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)pirolidină-1-carboxilat (2,20 g, 5,07 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 1,93 min., MS: ES + 353,30.
Etapa c. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,250 g, 0,576 mmol) în 1,4-dioxan:apă (8:2, 10 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,238 g, 1,724 mmol) urmată de 4-clor-2,6-dimetilpirimidină (Număr CAS 4472-45-1) (0,082 g, 0,576 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 30 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat PdCl2(dppf) (0,042 g, 0,057 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (25 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 25 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (70% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-carboxilat (0,110 g, 0,265 mmol). LCMS: Metoda C, 2,18, MS: ES + 415,38.
Etapele d, e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele c, d din Exemplul 3. LCMS: Metoda B, RT 3,64 min, MS: ES + 340,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,06 - 8,12 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 3,27 - 3,32 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 1,91 - 1,96 (m, 1 H).
Compuşii din Tabelul 9 au fost sintetizaţi utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 181.
Tabelul 9
Ex. R Denumire 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 182 (R)-N(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il) benzamidă 8,90 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,89 - 7,95 (m, 2 H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,47 - 4,49 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,34 - 3,53 (m, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,12-2,17 (m, 1 H), 1,91 - 1,95 (m , 1 H) B 3,46 ES + 344,26 183 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzamidă 9,19 -9,21 (m, 1 H), 8,86 - 8,89 (m, 1 H), 8,52 - 8,53 (m, 1 H), 8,20 - 8,21 (m, 2 H), 7,79 - 7,81 (m, 1 H), 4,47 - 4,50 (m, 1 H), 3,66 - 3,67 (m, 1 H), 3,42 - 3,51 (m, 3 H), 2,14 - 2,17 (m, 1 H), 1,91 - 1,97 (m, 1 H) B 3,94 ES + 380,11 184 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(2-metil-3H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il) benzamidă 12,12 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 1,6 Hz, 11,6 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H) , 3,64 - 3,68 (m, 1 H), 3,45 - 3,57 (m, 2 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,11 -2,20 (m, 1 H), 1,92 - 1,97 (m, 1 H) A 3,17 ES + 365,01 185 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(imidazo [1,2-a]pirazin-3-il) benzamidă 9,19 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,68 - 7,79 (m, 3 H), 4,45 - 4,52 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H) , 3,26 - 3,33 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H) B 2,89 ES + 351,31
Exemplul 186 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il) picolinamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 181, folosind acid 5-bromo-3-fluoropicolinic (Număr CAS 669066-91-5) în etapa a şi 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidină (Număr CAS 29274-24-6) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 3,19 min, MS: ES + 352.10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 9,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 1,6 Hz, 11,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,89 - 6,90 (m, 1 H), 4,51 - 4,53 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,57 (m, 1 H), 3,38 - 3,46 (m, 1 H), 3,36 - 3,38 (m, 1 H), 2,13 - 2,18 (m, 1 H), 1,99 - 2,02 (m, 1 H).
Exemplul 187 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il) picolinamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 186. LCMS: Metoda A, RT 3,02 min, MS: ES + 351,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,19 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 4,05 - 4,54 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 2 H), 3,36 - 3,38 (m, 1 H), 2,12 - 2,33 (m, 1 H), 1,97 - 2,04 (m, 1 H).
Exemplul 188 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-3-fenilazetidin-1-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil 3-oxoazetidin-1-carboxilat (Număr CAS 398489-26-4) (10 g, 58,41 mmol) în THF (100 ml) s-a adăugat bromură de fenil magneziu (1 M în THF) (64,2 ml, 64,25 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore şi apoi la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat într-o soluţie saturată de NH4Cl (150 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu apă (2 x 50 ml), saramură (2 x 50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilat (11,92 g, 47,8 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,22 min, MS: ES + 194,1 [M-56], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,27 - 7,31 (m, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,03 (s, 4 H), 1,41 (s, 9 H).
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilat (1 g, 4,01 mmol) în MeCN (40 ml) s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei de parafină, 0,3 g, 7,63 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. O soluţie de iodură de metil (0,75 g, 5,28 mmol) în MeCN (5 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la temperatura camerei şi agitată timp de 4 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (20 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (2 x 20 ml), uscată pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil 3-metoxi-3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,13 g, 4,29 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,39 min, MS: ES + 208,01 [M-56], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 - 7,50 (m, 5 H), 4,03 - 4,11 (m, 4 H), 2,96 (s, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa c. La o soluţie de terţ-butil 3-metoxi-3-fenilazetidină-1-carboxilat (1,12 g, 4,24 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) s-a adăugat HCI 4 M în 1,4-dioxan (10 ml) prin picurare la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost evaporat sub presiune redusă şi reziduul obţinut a fost triturat cu n-pentan (20 ml), dietil eter (20 ml) şi uscat sub vid pentru a se obţine sarea 3-metoxi-3-fenilazetidinei cu HCl (0,7 g, 3,5 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,50 min, MS: ES + 164,04
Etapele d-f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89. LCMS: Metoda B, RT 3,38 min, MS: ES + 301,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 - 7,46 (m, 5 H), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,02 - 4,07 (m, 4 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,45 - 3,40 (m, 1 H), 3,13 - 3,16 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H).
Exemplul 189 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-carboxamidă
Etapa a. O soluţie de acid fenilboric (0,65 g, 5,33 mmol) în IPA (4,5 ml) a fost preparată într-un tub de sticlă ce poate fi supus încălzirii cu microunde. La amestecul de reacţie s-au adăugat NiI2 (0,05 g, 0,15 mmol) şi trans clorhidrat de 2-aminociclohexanol (0,024 g, 0,15 mmol) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie a fost adăugat bis(trimetilsilil)amidă de sodiu (1 M în THF) (5,3 ml, 5,28 mmol) prin picurare la temperatura camerei. S-a adăugat N-BOC-3-iodoazetidină (Număr CAS 254454-54-1) (0,75 g, 2,65 mmol), tubul de sticlă a fost sigilat şi amestecul de reacţie a fost supus încălzirii cu microunde la 80 °C timp de 50 minute. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat sub presiune redusă pentru a rezulta un reziduu negru. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (6% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,3 g, 5,57 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,47 min, MS: ES + 234,4.
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil 3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,2 g, 5,15 mmol) în DCM s-a adăugat TFA (3,6 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost distilat azeotrop cu dietil eter (10 ml) şi uscat sub vid pentru a se obţine sare de TFA de 3-fenilazetidină (0,3 g, 1,21 mmol). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 1,08 min, MS: ES + 134,19.
Etapele c-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,88 min., MS: ES + 285,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 - 7,38 (m, 4H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 4,59 - 4,63 (m, 1H), 4,26 - 4,32 (m, 2H), 3,85 - 3,91 (m, 2H), 3,75 - 3,79 (m, 1H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,91 - 2,01 (m, 2H).
Exemplul 190 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele a, b din Exemplul 189, folosind acid 4-metoxifenilboric, urmat de etapele a-c din Exemplul 5. LCMS: Metoda A, RT 3,44 min, MS: ES+ 301,08; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,12 - 4,20 (m, 3 H ), 3,74 (s, 3 H), 3,53 - 3,73 (m, 3 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 3,37 - 3,41 (m, 1 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 1,96 - 2,04 (m, 1 H), 1,77 - 1,83 (m, 1 H).
Exemplul 191 (R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele a, b din Exemplul 189, folosind acid 4-clorofenilboric, urmat de etapele a-c din Exemplul 5. LCMS: Metoda A, RT 3,86 min, MS: ES+ 304,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36-7,43 (m, 4 H), 6,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 3 H), 3,73 - 3,79 (m, 3 H), 3,45 - 3,77 (m, 2 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 1,98 - 2,03 (m, 1 H), 1,78 - 1,82 (m, 1 H).
Exemplul 192 (R)-3-(3-clorfenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă în etapele a, b din Exemplul 189, folosind acid 3-clorofenilboric, urmat de etapele a-c din Exemplul 5. LCMS: Metoda B, RT 3,75 min, MS: ES+ 305,22; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,13 - 4,20 (m, 3 H), 3,77 - 3,78 (m, 3 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 1,96 - 2,09 (m, 1 H), 1,77 - 1,83 (m, 1 H).
Exemplul 193 (3aR, 6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b] pirol-5(1H -carbonitril
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 189. LCMS: Metoda A, RT 3,82 min, MS: ES+ 297,09; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) pm ppm 7,35 - 7,39 (m, 4 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 4,35 - 4,40 (m, 1 H) 4,20 - 4,27 (m, 2 H), 3,92 - 3,96 (m, 1 H ), 3,76 - 3,86 (m, 3 H), 3,50 - 3,55 (m, 2 H), 3,37 - 3,42 (m, 2 H), 3,16 - 3,23 (m, 1 H), 2,87 - 2,89 (m, 1 H ), 1,74 - 1,78 (m, 1 H), 1,74 - 1,78 (m, 1 H).
Exemplul 194 (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)uree
Etapa a. La un amestec de 4-bromoanilină (3 g, 17,4 mmol) în DMF:apă (8:2) (60 ml) s-au adăugat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Număr CAS 761446-44-0) (3,62 g, 17,4 mmol) şi Na2CO3 (3,69 g, 34,8 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat cu N2 timp de 10 minute. înainte de a se adăuga PdCl2(dppf) (1,27 g, 1,74 mmol). Amestecul de reacţie rezultat a fost încălzit la 110 °C timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece (300 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 300 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilină (1,8 g, 10,39 mmol). LCMS: Metoda A, RT 2,84 min, MS: ES+ 173,97, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H).
Etapa b. La o soluţie de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilină (0,5 g, 2,89 mmol) în DCM (10 ml) s-au adăugat piridină (0,69 ml, 8,67 mmol) şi cloroformiat de 4-nitrofenil (0,057 g, 4,33 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Esterul terţ-butilic al acidului (R)-3-(Metilamino)pirolidin-1-carboxilic (0,693 g, 3,46 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie la temperatura camerei şi a fost agitat încă 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă rece (100 ml) şi extras cu DCM (3 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu acid citric 1% (1 x 100 ml), saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine terţ-butil (R)-3-(1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureido)pirolidin-1-carboxilat (0,6 g, 1,50 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,07 min, MS: ES+ 400,40.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 5 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,14 min, MS: ES+ 325,03; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 4 H), 4,88 - 4,92 (m, 1 H), 3,84 (s , 3 H), 3,50 - 3,56 (m, 2 H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 1,94 - 2,03 (m, 2 H).
Exemplul 195 (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 194. LCMS: Metoda A, RT 4,14 min, MS: ES+ 312,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,84 - 4,92 (m, 1 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 3,42 - 3,49 (m, 1 H), 3,31 - 3,34 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 1,92 - 2,08 (m, 2 H).
Exemplul 196 (3aR, 6aR)-N-(4-clor-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 4-clor-2-fluoroanilină (Număr CAS 57946-56-2) (0,500 g, 3,434 mmol) în cloroform (10 ml) s-a adăugat DIPEA (0,891 g, 6,906 mmol) la 0 °C. La amestecul de reacţie s-a adăugat cloroformiat de 4-nitrofenil (0,831 g, 4,122 mmol) porţionat la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (70 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (3 x 40 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (11% EtOAc în hexan) rezultând 4-nitrofenil(4-clor-2-fluorofenil)carbamat (0,230 g, 0,740 mmol).
Etapa b. La o soluţie de 4-nitrofenil(4-clor-2-fluorofenil)carbamat (0,220 g, 0,709 mmol) în piridină (10 ml) s-a adăugat terţ-butil (3aR, 6aR)-hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carboxilat (Număr CAS 370882-39-6) (0,181 g, 0,852 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 130 °C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu acid citric saturat (2 x 50 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (43% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (3aR, 6aR)-1-((4-clor-2-fluorofenil)carbamoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carboxilat (0,097 g, 0,252 mmol). LCMS: Metoda C, 2,263, MS: ES- 382,59.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 5 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 3,59 min., MS: ES+ 309,42; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,4 Hz, 10,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 4,31 - 4,34 (m, 1 H), 3,50 - 3,57 (m, 4 H), 3,39 - 3,42 (m, 1 H), 3,23 - 3,27 (m, 1 H), 2,93 - 2,98 (m, 1 H), 2,01 - 2,08 (m, 1 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H).
Compuşii din Tabelul 10 au fost sintetizaţi utilizând o procedură similară cu metoda generală E aşa cum este exemplificat prin oricare dintre Exemplul 5, Exemplul 89 sau Exemplul 196.
Tabelul 10
Ex. R Denumire Metoda sintetică 1 H: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 197 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluor-4-(trifluormetoxi)fenil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 5 8,20 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,34 ( t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,40 - 3,43 (m, 1 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,94 - 3,00 (m, 1 H), 2,06 - 2,09 (m, 1 H), 1,78 - 1,91 (m, 1 H) A 4,27 ES + 358,80 198 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2-fluorofenil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 89 8,37 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 2 H), 7,60 - 7,63 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,51 - 3,61 (m, 4 H), 3,41 - 3,44 (m, 1 H), 3,24 - 3,27 (m, 1 H), 2,95 - 2,98 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H) A 3,45 ES-298,10 199 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2,5-difluorfenil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 89 8,55 (s, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 2 H), 4,36 - 4,40 (m, 1 H), 3,51 - 3,63 (m, 4 H), 3,38 - 3,44 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 2,95 - 2,97 (m, 1 H), 1,99 - 2,18 (m, 1 H), 1,77 - 1,95 (m, 1 H) A 3,76 ES + 317,90 200 (3aR,6aR)-N-(5-clor-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b] pirol-1(2H)-carboxamidă Exemplul 89 8,15 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, 1 H), 4,35 (t, J = 5,6 Hz , 1 H), 3,51 - 3,58 (m, 4 H), 3,41 - 3,44 (m, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 2,95 - 2,97 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m , 1 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H) B 3,64 ES-307,06 201 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluor-5-(trifluorometil)fenil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 89 8,30 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 4,35 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,43 - 3,46 (m, 1 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,96 - 2,98 (m, 1 H), 2,03 - 2,08 (m, 1 H), 1,80 - 1,85 (m, 1 H) A 4,22 ES + 342,90 202 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(5-fenil-piridin-2-il) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 89 9,02 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,8, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 - 7,70 (m, 2 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,41 - 4,43 (m, 1 H), 3,51 - 3,64 (m, 4 H), 3,41 - 3,44 (m, 1 H), 3,23 - 3,27 (m, 1 H), 2,93 - 2,97 (m, 1 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H), 1,79 - 1,83 (m, 1 H) ) A 4,11 ES + 334,07 203 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4- (trifluorometil)-fenil)-hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1 (2H)-carboxamidă Exemplul 196 8,66 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,36 - 4,39 (m, 1 H), 3,52 - 3,61 (m, 4 H), 3,40 - 3,43 (m, 1 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,93 - 2,97 (m, 1 H), 2,00 - 2,08 (m, 1 H), 1,81 - 1,87 (m, 1 H) A 4,18 ES + 324,90
Exemplul 204 (R)-]-(1-cianopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluormetil)fenil)uree
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil (S)-3-hidroxipirolidin-1-carboxilat (1 g, 5,34 mmol) în DCM (2,5 ml) s-a adăugat TEA (1,8 ml, 13,3 mmol) la 0 °C urmat de clorură de mesil (0,62 ml, 8,01 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine terţ-butil (S)-3-((metilsulfonil)oxi)pirolidin-1-carboxilat (1,5 g, cantitativ). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 2,05 min, MS: ES+ 266,2.
Etapa b. Un amestec de terţ-butil (S)-3-hidroxipirolidin-1-carboxilat (0,5 g, 1,88 mmol) în etilamină apoasă (70% în apă) (10 ml) a fost încălzit la 90 °C timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost distilat azeotrop cu dietil eter (3 x 5 ml) şi uscat sub vid ridicat pentru a rezulta terţ-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-carboxilat (0,3 g, 1,39 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,54 min., MS: ES+ 215,29.
Etapele c-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 194 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 4,42 min., MS: ES+ 327,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,61 - 4,65 (m, 1 H), 3,52 - 3,57 (m, 2 H), 3,31 - 3,43 (m, 3 H), 3,26 - 3,31 (m, 1 H), 2,00 - 2,08 (m, 2 H), 1,08 (t, J1 = 6,8, 3 H).
Exemplul 205 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3-(4-(trifluormetil)fenil)uree
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89 folosind terţ-butil 3-((2-metoxietil)amino)pirolidin-1-carboxilat (Număr CAS 887587-33-9) în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 4,66 min., MS: ES+ 357,03; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,83 - 4,87 (m, 1 H), 3,57 - 3,79 (m, 4 H), 3,56 (s, 3 H), 3,37 - 3,53 (m, 3 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,19 - 2,25 (m, 1 H), 1,97 - 2,05 (m, 1 H).
Exemplul 206 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 63 folosind terţ-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-carboxilat (descris în sinteza din Exemplul 204) în etapa b. LCMS: Metoda A, RT 3,53 min., MS: ES+ 342,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1 H ), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,39 - 4,43 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,51 - 3,59 (m, 2 H), 3,41 - 3,47 (m , 2 H), 3,28 - 3,33 (m, 2 H), 2,01 - 2,15 (m, 2 H), 1,04 - 1,10 (m, 3 H).
Exemplul 207 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 189 folosind terţ-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-carboxilat (descris în sinteza din Exemplul 204) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 4,07 min, MS: ES+ 299,08; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,33 - 7,41 (m, 4 H), 7,29 - 7,31 (m, 1 H), 4,38 - 4,46 (m, 3 H), 4,02 - 4,06 (m, 2 H), 3,77 - 3,81 (m, 1 H), 3,58 - 3,64 (m, 2 H), 3,36 - 3,47 (m, 2 H), 3,17 - 3,20 (m, 2 H), 2,11 - 2,15 (m, 2 H), 1,18 - 1,21 (m, 3 H).
Exemplul 208 (R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril
Etapa a. La o soluţie agitată de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (1,0 g, 5,376 mmol) şi DIPEA (1,04 g, 8,06 mmol) în THF (15 ml) s-a adăugat trifosgen (0,526 g, 1,774 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat 4-feniltiazol-2-amină (0,95 g, 5,376 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei, turnat rapid în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 20 ml). Faza organică combinată a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(3-(4-feniltiazol-2-il)ureido)pirolidin-1-carboxilat (1,0 g, 2,58 mmol). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS: Metoda C, RT 2,51 min., MS: ES+ 389,4.
Etapa b. La o soluţie agitată de terţ-butil (R)-3-(3-(4-feniltiazol-2-il)ureido) pirolidin-1-carboxilat (0,5 g, 1,29 mmol) în DMF (10 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,71 g, 5,15 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute înainte de a se adăuga 1,2-dibromoetan (0,29 g, 1,55 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei, turnat rapid în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 20 ml). Faza organică combinată a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (35% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il) imidazolidin-1-il)pirolidină-1-carboxilat (0,07 g, 0,169 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,80 min, MS: ES+ 415,4.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 5 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 4,47 min., MS: ES+ 340,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,90 - 4,52 (m, 1 H), 4,07 - 4,12 (m, 2 H), 3,61 - 3,65 (m, 2 H), 3,41 - 3,58 (m, 4 H), 2,05 - 2,13 (m, 2 H).
Exemplul 209 (R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il) pirolidin-1-carbonitril
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 208. LCMS: Metoda B, RT 4,74 min., MS: ES+ 354,31; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,99 - 5,03 (m, 1 H), 4,08 - 4,20 (m, 2 H), 3,50 - 3,57 (m, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 4 H), 1,98 - 2,09 (m, 4 H).
Exemplul 210 (R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril
Etapa a. La o soluţie agitată de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (1,0 g, 5,37 mmol) în THF (12 ml) s-a adăugat 2-cloretil izocianat (Număr CAS 1943-83-5) (0,57 g, 5,37 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugat NaH (60% dispersie în ulei de parafină, 0,645 g, 16,12 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei, turnat rapid în apă (50 ml) şi extras cu EtOAc (4 x 50 ml). Faza organică combinată a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă utilizând (8-9% MeOH în DCM) rezultând terţ-butil (R)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-carboxilat (1,03 g, 4,062 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,67 min., MS: ES+ 256,32.
Etapa b. La o soluţie agitată de terţ-butil (R)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il) pirolidin-1-carboxilat (0,2 g, 0,829 mmol) şi 4-(3-bromfenil) morfolină (Număr CAS 197846-82-5) (0,21 g, 0,83 mmol) în toluen (7 ml) s-a adăugat Cs2CO3 (0,81 g, 2,49 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 30 de minute înainte de adăugarea de Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,083 mmol) şi BINAP (0,103 g, 0,166 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 10 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit şi combinat cu alte două loturi preparate pe aceeaşi scară printr-o metodă identică. Excesul de solvent a fost distilat sub vid şi reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (54% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-carboxilat (0,267 g, 0,461 mmoli). LCMS: Metoda C, RT 2,22 min., MS: ES+ 417,70.
Etapele c, d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 5 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda B, RT 3,33 min., MS: ES+ 342,58; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,23 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1 H), 4,42 - 4,49 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 6 H), 3,34 - 3,56 (m, 6 H), 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 4 H), 1,97 -2,12 (m, 2 H).
Exemplul 211 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie agitată de metil 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxilat (Număr CAS 142166-00-5) (0,7 g, 3,38 mmol) în THF (14 ml) s-a adăugat complex de sulfură de dimetil boran (0,513 g, 6,76 mmol) la 0 °C sub azot. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat încet MeOH (2 ml) la 0 °C şi amestecul de reacţie rezultat a fost încălzit la 60 °C timp de 10 minute. Excesul de solvent a fost distilat sub vid. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie rapidă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (20% EtOAc în hexan) rezultând metil 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxilat (0,55 g, 2,85 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,96 min, MS: ES+ 194,1.
Etapa b. La o soluţie agitată de metil 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxilat (0,44 g, 2,28 mmol) şi 2-cloropirimidină (0,782 g, 6,83 mmol) în DMF (13,2 ml) s-a adăugat Cs2CO3 (2,23 g, 6,83 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 15 minute la temperatura camerei înainte de adăugarea de Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol) şi xantphos (0,04 g, 0,683 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 140 °C timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei, turnat în apă (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (10% EtOAc în hexan) rezultând metil 4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazină-7-carboxilat (0,29 g, 1,07 mmoli). LCMS: Metoda C, RT 2,25 min., MS: ES+ 272,18.
Etapa c. La o soluţie agitată de metil 4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-7-carboxilat (0,29 g, 1,07 mmol), (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,22 g, 1,18 mmol) şi DIPEA (0,276 g, 2,14 mmol) în THF (5,8 ml) s-a adăugat 2 M TMA în toluen (2,67 ml, 5,34 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat rapid într-un amestec de EtOAc:apă (1:1, 100 ml). Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un pat de celită, faza organică a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă din nou utilizând EtOAc (2 x 25 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (25 ml), separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (70% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-7-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,28 g, 0,66 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,19 min, MS: ES+ 426,28.
Etapele d, e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele d, e din Exemplul 2 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,38 min, MS: ES+ 351,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 8,47 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 2 H ), 6,99 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,43 - 4,47 (m, 1 H), 4,30 - 4,32 (m, 2 H), 4,20 - 4,22 (m, 2 H), 3,60 - 3,64 (m , 1 H), 3,52 - 3,56 (m, 1 H), 3,42 - 3,47 (m, 1 H), 3,28 - 3,32 (m, 1 H), 2,08 - 2,13 (m, 1 H), 1,93 - 1,96 (m , 1 H).
Exemplul 212 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxozin-7-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie agitată de 2,4-dicloropirimidină (4,0 g, 26,85 mmol) şi acid ciclopropilboric (2,54 g, 29,54 mmol) în THF (80 ml) s-a adăugat K3PO4 (14,25 g, 67,13 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 15 min la temperatura camerei înainte de adăugarea de Pd(dppf)CI2 (1,965 g, 2,68 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, turnat rapid în apă (150 ml) şi extras folosind EtOAc (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (100 ml), separată, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20% EtOAc în hexan) rezultând 2-clor-4-ciclopropilpirimidină (1,0 g, 6,47 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,01 min., MS: ES+ 155,15.
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 211 pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 4,22 min., MS: ES+ 391,16; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 2 H ), 6,94 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,44 - 4,46 (m, 1 H), 4,27 - 4,29 (m, 2 H), 4,15 - 4,18 (m, 2 H), 3,60 - 3,64 (m, 1 H), 3,52 - 3,56 (m, 1 H), 3,41 - 3,47 (m, 1 H), 3,28 - 3,31 (m, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 2 H), 1,93 - 1,97 (m, 1 H), 1,00 (s, 4 H).
Exemplul 213 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 91 folosind 2-clor-4-ciclopropilpirimidină (aşa cum este descris pentru Exemplul 212) în etapa b. LCMS: Metoda B, RT 3,90 min, MS: ES+ 367,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,45 - 4,49 (m, 1 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 1 H), 3,30 - 3,31 (m, 1 H), 2,10 - 2,15 (m, 1 H), 1,92 - 2,03 (m, 2 H), 1,01 - 1,03 (m, 4 H).
Exemplul 214 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 91 folosind 2-clor-4-ciclopropilpirimidină (aşa cum este descris pentru Exemplul 212) în etapa b. LCMS: Metoda A, RT 4,12 min., MS: ES+ 385,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,74 (m, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,43 - 4,47 (m, 1 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 H), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 1,89 - 2,04 (m, 2H), 0,97 - 1,05 (m, 4 H).
Exemplul 215 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)picolinamidă
Etapele a, b. Urmează o procedură similară cu cea descrisă în etapele a, b din Exemplul 62, folosind 4-aminopicolinat de metil (Număr CAS 71469-93-7) în etapa a, pentru a furniza 4-(N-metilizobutiramido)picolinat de metil. LCMS: Metoda C, RT 1,72 min, MS: ES + 237,00. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. La o soluţie de 4-(N-metilizobutiramido)picolinat de metil (0,150 g, 0,635 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat DIPEA (0,06 ml, 0,317 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 °C. La amestecul de reacţie a fost adăugată soluţie de trimetilaluminiu (2M în toluen) (1,5 ml, 3177 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 30 minute şi apoi tratat cu (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (0,118 g, 0,633 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(4-(N-metilizobutiramido) picolinamido)pirolidin-1-carboxilat (0,220 g, 0,564 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,097 min, MS: ES+ 391,50. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele d, e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda B, RT 3,07 min., MS: ES+ 316,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,64 (m, 1 H ), 4,51 - 4,55 (m, 1 H), 3,50 - 3,63 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,74 - 2,78 (m, 1 H), 1,99 - 2,16 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Exemplul 216 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,3'-bipiridină]-6'-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 5-bromopicolinat de metil (Număr CAS 29682-15-3) (0,500 g, 2,314 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) s-a adăugat 2-(tributilstanil)piridină (Număr CAS 17997-47-6) (1,00 g, 2,717 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 10 minute înainte de adăugarea de Pd(PPh3)4 (0,132 g, 0,114 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (70 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 70 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând metil[2,3'-bipiridină]-6'-carboxilat (0,300 g, 1,401 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,75 min, MS: ES+ 215,19. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda C, RT 1,76 min, MS: ES+ 294,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,33 - 9,34 (m, 1 H), 9,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,75 - 8,77 (m, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H) , 8,14 - 8,17 (m, 2 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 2 H) , 3,40 - 3,48 (m, 2 H), 2,03 - 2,17 (m, 2 H).
Exemplul 217 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,4'-bipiridină]-2'-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 216 folosind 4-bromopicolinat de metil (Număr CAS 29681-42-3) în etapa a. LCMS: Metoda B, RT 3,17 min., MS: ES+ 294,33; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,78 - 8,79 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 1 H), 7,52 - 7,55 (m, 1 H), 4,54 - 4,62 (m, 1 H), 3,59 - 3,64 (m, 1 H), 3,55 - 3,59 (m, 1 H), 3,34 - 3,49 (m, 2 H), 2,12 - 2,19 (m, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H).
Exemplul 218 (R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid propiolic (0,800 g, 11,4 mmol) în THF (20 ml) s-a adăugat DIPEA (6,00 ml, 35,1 mmol) şi HATU (6,500 g, 17,105 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute şi apoi a fost răcit la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost tratat cu (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (2,120 g, 11,4 mmol) şi apoi a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-propiolamidopirolidin-1-carboxilat (2,200 g, 9,24 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,88 min, MS: ES+ 239,40. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de 4-clorbenzaldehidă (5,000 g, 35,5 mmol) în EtOH (50 ml) s-a adăugat NH2OH.HCI (2,500 g, 36,0 mmol) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie a fost adăugată o soluţie de NaOH (4,300 g, 407 mmol) în apă (30 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi acidulat utilizând soluţie diluată de HCI pentru a regla pH-ul la ~3-4. Precipitatele rezultate au fost colectate prin filtrare şi spălate cu apă (200 ml). Materialul solid rezultat a fost dizolvat în EtOAc (100 ml) şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (3 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 70 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând (E)-4-clorobenzaldehid oximă (4,6 g, 29,49 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,06 min., MS: ES+ 155,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,36 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H). Acest material a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele c, d. La o soluţie de (E)-4-clorobenzaldehid oximă (0,700 g, 4,49 mmol) în DCM (20 ml) s-a adăugat N-clorosuccinamidă (0,900 g, 6,77 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 0 °C. La amestecul de reacţie s-a adăugat TEA (1,2 ml, 9,032 mmol) şi s-a agitat timp de 5 minute. La amestecul de reacţie a fost adăugat terţ-butil (R)-3-propiolamidopirolidin-l-carboxilat (1,300 g, 5,46 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (100 ml) şi extras cu DCM (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 40 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (12-15% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(3-(4-clorofenil)izoxazol-5-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,400 g, 1,023 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,51 min, MS: ES- 390,70.
Etapele e, f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda A, RT 4,30 min., MS: ES+ 316,91; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,30 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,95 - 7,98 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,61 - 7,64 (m, 2 H), 4,46 - 4,53 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,02 (m, 1 H).
Exemplul 219 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluormetil)fenil)izoxazol-5-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 218 folosind 4-(trifluormetil)benzaldehidă în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 4,48 min, MS: ES+ 350,91; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 4,47 - 4,54 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,42 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H), 2,11 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,02 (m, 1 H).
Exemplul 220 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 218 folosind 3,4-dimetoxibenzaldehidă în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 3,56 min, MS: ES+ 343,12; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 - 7,51 (dd, J = 8, 2,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m , 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,45 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 1,94 - 2,02 (m , 1H).
Exemplul 221 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 218 folosind 3-metoxibenzaldehidă în etapa a. LCMS: Metoda B, RT 3,76 min, MS: ES+ 313,46; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,30 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 3 H), 7,09 - 7,12 (m, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,34 - 3,37 (m, 1 H ), 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 1,95 - 2,00 (m, 1 H).
Exemplul 222 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 2-metilensuccinic (Număr CAS 97-65-4) (5,000 g, 38,5 mmol) în apă (70 ml) s-a adăugat anilină (3,000 g, 32,3 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 30 de ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi a fost alcalinizat utilizând o soluţie de NaOH 1M (100 ml). Amestecul obţinut a fost agitat timp de 10 minute la temperatura camerei. Precipitatele rezultate au fost filtrate şi filtratul rezultat a fost acidulat folosind HCI concentrat. Precipitatele obţinute au fost colectate prin filtrare şi uscate la aer, rezultând acid 5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxilic (2,000 g, 9,76 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,70 min., MS: ES+ 206,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,78 (s, 1 H), 7,63 - 7,66 (m, 2 H), 7,36 - 7,40 (m, 2 H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,03 - 4,08 (m, 1 H), 3,95 - 3,99 (m, 1 H), 3,32 - 3,39 (m, 1 H), 2,67 - 2,82 (m, 2 H).
Etapa b. La o soluţie de acid 5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxilic (1,000 g, 4,88 mmol) în MeOH (10 ml) s-a adăugat încet SOCl2 (0,658 g, 5,82 mmol) la 0 °C pe o perioadă de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă rezultând 5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxilat de metil (0,900 g, 4,11 mmol). LCMS: Metoda C, 1,90 min., MS: ES+ 220,50. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. La o soluţie de 5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxilat (1,500 g, 6,85 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat 9-BBN (0,5 M în THF) (15 ml, 7,50 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost evaporat sub presiune redusă şi purificat prin cromatografie rapidă (40% EtOAc în hexan) rezultând metil 1-fenilpirolidin-3-carboxilat (0,640 g, 3,12 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,44 min. MS: ES+ 205,90.
Etapele d-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda B, RT 3,55 min., MS: ES+ 285,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,59 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz , 2 H), 4,23 - 4,27 (m, 1 H), 3,37 - 3,55 (m, 4 H), 3,24 - 3,32 (m, 3 H), 3,14 - 3,22 (m, 1 H), 3,03 - 3,09 (m , 1 H), 2,01 - 2,17 (m, 3 H), 1,75 - 1,82 (m, 1 H).
Exemplul 223 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) benzamidă
Etapa a. La o soluţie de 3,4-difluorobenzaldehidă (1,000 g, 7,04 mmol) în DMF (10 ml) s-a adăugat 4-metil-1H-imidazol (0,580 g, 7,07 mmol) şi K2CO3 (1,200 g, 8,70 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (150 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (30-50% EtOAc în hexan) rezultând 3-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) benzaldehidă (1,300 g, 6,37 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,38 min., MS: ES+ 205,19; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,02 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,89 - 7,92 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H).
Etapa b. La o soluţie de 3-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehidă (1,300 g, 6,37 mmol) în MeOH:apă (7:1, 16 ml) s-a adăugat KOH (1,420 g, 25,36 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 65 °C. La amestecul de reacţie a fost adăugată încet o soluţie de H2O2 (30% g/g în apă) (5,60 ml, 49,41 mmol) la 65 °C şi a fost agitată timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul rezultat a fost turnat în apă (200 ml), acidulat utilizând o soluţie de HCI 1 M şi extras cu EtOAc (100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 3-fluor-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehidă (0,550 g, 2,50 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,25 min, MS: ES+ 221,19. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele c-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 1. LCMS: Metoda A, RT 3,12 min., MS: ES+ 313,98; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,92 - 7,96 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,83 - 7,85 (m, 1 H) , 7,74 - 7,78 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 4,47 - 4,50 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,45 - 3,49 (m, 1 H), 3,32 - 3,33 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 - 2,16 (m, 1 H), 1,93 - 2,00 (m, 1 H).
Exemplul 224 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 223 folosind 1-N-BOC-(3R)-3-(metilamino) pirolidină în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 3,10 min., MS: ES+ 328,02; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H) ), 4,32 - 4,37 (m, 1 H), 3,52 - 3,54 (m, 2 H), 3,44 - 3,47 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 - 2,09 (m, 2 H).
Exemplul 225 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 2-vinilpiridină (Număr CAS 100-69-6) (5,000 g, 47,62 mmol) în DCM (30 ml) s-a adăugat TFA (0,542 g, 4,75 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute şi apoi a fost tratat prin picurare cu o soluţie de N-benzil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamină (Număr CAS 93102-05-7) (16,92 g, 71,39 mmol) în DCM (30 ml) pe o perioadă de 45 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (250 ml) şi extras cu DCM (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând 2-(1-benzilpirolidin-3-il)piridină (8,00 g, 33,61 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,52 min., MS: ES+ 239,25. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de 2-(1-benzilpirolidin-3-il)piridină (5,00 g, 21,01 mmol) în EtOH (50 ml) s-a adăugat 20% Pd(OH)2 pe carbon (50% conţinut de umiditate) (2,50 g) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat polimetilhidroxilsilan (5,00 ml) la temperatura camerei pe o perioadă de 10 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de adăugarea de anhidridă BOC (9,150 g, 41,97 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat printr-un pat de celită şi spălat cu MeOH (50 ml). Filtratul combinat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-(piridin-2-il)pirolidin-1-carboxilat (2,50 g, 10,08 mmoli). LCMS: Metoda C, RT 1,84 min., MS: ES+ 249,40.
Etapa c. La o soluţie de terţ-butil 3-(piridin-2-il)pirolidin-1-carboxilat (0,500 g, 2,016 mmol) în DCM (4 ml) s-a adăugat TFA (0,459 g, 4,03 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost co-evaporat cu DCM (3 x 10 ml) şi uscat sub vid ridicat obţinând sare de TFA de 2-(pirolidin-3-il)piridină (0,260 g, 0,984 mmol). MS: ES+ 149,0. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele d-f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 5. LCMS: Metoda A, RT 2,84 min., MS: ES+ 285,98; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,77 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 6,24 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,47 - 3,57 (m, 4 H), 3,36 - 3,45 (m, 1 H ), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 3,16 - 3,19 (m, 2 H), 2,19 - 2,25 (m, 1 H), 1,95 - 2,11 (m, 2 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H ).
Exemplul 226 N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 5 folosind 1-metil-4-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol (Număr CAS 1211542-11-8) în etapa a. LCMS: Metoda H, RT 13,27 min., MS: ES+ 289,07; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,18 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,11 - 4,14 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 - 3,64 (m, 1 H), 3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,36 - 3,41 (m, 2 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,15 - 3,18 (m, 2 H), 3,04 - 3,08 (m, 1 H), 2,12 - 2,14 (m, 1 H), 1,95 - 2,02 (m, 1 H), 1,77 - 1,87 (m, 2 H).
Exemplul 227 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N-metil izoxazol-5-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 2-metoxiizonicotinaldehidă (Număr CAS 72716-87-1) (0,500 g, 3,65 mmol) în MeOH (7 ml) s-a adăugat NH2OH.HCI (0,503 g, 7,29 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă rezultând (E)-2-metoxiizonicotinaldehid oximă (1,20 g, cantitativ). LCMS: Metoda A, RT 2,54 min., MS: ES+ 152,91. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de (E)-2-metoxiizonicotinaldehid oximă (0,600 g, 3,95 mmol) în DMF (7 ml) s-a adăugat N-clorosuccinamidă (0,787 g, 5,92 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. La amestecul de reacţie s-au adăugat 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (0,900 g, 5,92 mmol) şi metil propiolat (0,500 g, 5,95 mmol) şi s-au agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost turnat în apă rece (150 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (70% EtOAc în hexan) rezultând 3-(2-metoxipiridin-4-il)izoxazol-5-carboxilat de metil (0,330 g, 1,410 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,17 min., MS: ES+ 235,25.
Etapele c-f. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 3,68 min., MS: ES+ 328,02; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ ppm 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H) , 4,50 - 5,10 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,56 - 3,65 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,10 - 2,23 ( m, 2 H).
Exemplul 228 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(N-metilfenilsulfonamido) benzamidă
Etapa a. Un amestec de 4-amino-2-fluorobenzoat de metil (0,300 g, 1,77 mmol) şi formiat de etil (10 ml) a fost încălzit la 80 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă rezultând 2-fluor-4-formamidobenzoat de metil (0,332 g, 1,685 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,79 min, MS: ES- 196,12.
Etapa b. La o soluţie de 2-fluor-4-formamidobenzoat de metil (0,332 g, 1,68 mmol) în THF (5 ml) s-a adăugat o soluţie 1 M de complex BH3 THF în THF (8,42 ml, 8,43 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la 0 °C şi acidulat cu HCI 10% în MeOH (5 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la 0 °C şi alcalinizat utilizând soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost turnat în apă (30 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 20 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând 2-fluor-4-(metilamino)benzoat de metil (0,331 g, cantitativ). LCMS: Metoda C, RT 2,031 min. MS: ES+ 184,06. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. La o soluţie de 2-fluor-4-(metilamino)benzoat de metil (0,331 g, 1,81 mmol) în piridină (3 ml) s-a adăugat clorură de benzensulfonil (0,383 g, 2,17 mmol) la 0 °C şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de acid citric (20 ml) şi extras cu EtOAc (30 ml). Stratul organic a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de acid citric (2 x 20 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (20 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând 2-fluor-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzoat de metil (0,506 g, 1,56 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,36 min., MS: ES+ 324,19. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele d-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 4,00 min., MS: ES+ 402,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 5 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 4,41 - 4,45 ( m, 1 H), 3,60 - 3,64 (m, 1 H), 3,42 - 3,53 (m, 2 H), 3,26 - 3,29 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 1,87 - 1,93 (m, 1 H).
Exemplul 229 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 6-bromo-1H-indol-2-carboxilic (Număr CAS 16732-65-3) (0,249 g, 1,04 mmol) în THF (8 ml) s-a adăugat DIPEA (0,402 g, 3,112 mmol) şi HATU (0,394 g, 1,04 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. La amestecul de reacţie s-a adăugat prin picurare o soluţie de (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidină (Număr CAS 147081-49-0) (0,193 g, 1,03 mmol) în THF (2 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu DCM (2 x 25 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (20 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (40% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (R)-3-(6-bromo-1H-indol-2-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,400 g, 0,980 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,24 min., MS: ES+ 408,50, 410,50.
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil (R)-3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,460 g, 1,130 mmol) în DMF (10 ml) s-a adăugat Cs2CO3 (0,730 g, 2,239 mmol) şi iodură de metil (0,320 g, 2,254 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (150 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (2 x 25 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (25 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil (R)-3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)pirolidin-1-carboxilat (0,400 g, 0,95 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,61 min., MS: ES+ 422,30, 424,30. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele c-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 3. LCMS: Metoda A, RT 3,56 min., MS: ES+ 349,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,47 - 4,50 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,56 - 3,58 (m, 1 H), 3,43 - 3,47 (m, 2 H), 2,11 - 2,14 (m, 1 H), 1,96 - 1,97 (m, 1 H).
Exemplul 230 (R)-N(1-cianopirolidin-3il)-1-metil-5-(1-metil-1Hpirazol-4il)-1H-indol-2-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 229 folosind acid 5-bromoindol-2-carboxilic (Număr CAS 7254-19-5) în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 3,56 min., MS: ES+ 349,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 1 H), 2,11 - 2,16 (m, 1 H), 1,94 - 1,99 (m, 1 H).
Exemplul 231 (R)-1-(1-cianopirolidin-3il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metiluree
Etapa a. La o soluţie de 2-cloropiridin-4-amină (0,500 g, 3,91 mmol) în toluen (5 ml) s-a adăugat izoindolină (0,557 g, 4,68 mmol), terţ-butoxid de potasiu (2,070 g, 9,76 mmol) şi BINAP (0,243 g, 0,390 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 5 minute înainte de adăugarea de Pd2(dba)3 (0,178 g, 0,194 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (200 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (3% MeOH în DCM) rezultând 2-(izoindolin-2-il)piridin-4-amină (0,700 g, 3,317 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,68 min., MS: ES+ 212,13.
Etapele b-d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-d din Exemplul 194. LCMS: Metoda A, RT 3,83 min., MS: ES+ 363,08; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 2 H), 7,30 - 7,33 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,82 - 6,84 (m, 1 H), 4,85 - 4,93 (m, 1 H), 4,68 (s, 4 H), 3,50 - 3,58 (m, 2 H), 3,36 - 3,42 (m , 1 H), 3,30 - 3,32 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 1,95 - 2,07 (m, 2 H).
Exemplul 232 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluor-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 5-bromo-1H-indol-2-carboxilat de etil (Număr CAS 16732-70-0) (0,50 g, 1,86 mmol) în DMF (5 ml) s-a adăugat K2CO3 (0,521 g, 3,77 mmol) şi iodură de metil (0,536 g, 3,77 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (50 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând etil 5-brom-1-metil-1H-indol-2-carboxilat (0,426 g, 1,52 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,83 min., MS: ES+ 282,10, 284,10. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de etil 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-carboxilat (0,200 g, 0,71 mmol) în 1,2-dicloretan (10 ml) s-a adăugat 1-fluor-2,4,6-trimetilpiridiniu triflat (Număr CAS 107264-00-6) (0,617 g, 2,13 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (30 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 10 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (2 x 20 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (2% EtOAc în hexan) rezultând etil 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-carboxilat (0,135 g, 0,450 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,96 min., MS: ES+ 300,20, 302,20.
Etapele c-g. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 3,70 min., MS: ES+ 367,07; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,57 - 7,59 (m, 2 H), 4,51 - 4,52 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,64 - 3,75 (m, 1 H), 3,39 - 3,56 (m, 3 H), 2,13 - 2,18 ( m, 1 H), 1,94 - 1,99 (m, 1 H).
Exemplul 233 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 4-bromopiridin-2-carbonitril (Număr CAS 62150-45-2) (1,50 g, 8,20 mmol) în 1,4-dioxan:apă (9:1, 20 ml) s-au adăugat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)-1H-pirazol (1,870 g, 8,99 mmol) şi Cs2CO3 (8,010 g, 24,57 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 10 minute înainte de adăugarea de PdCI2(dppf) (0,598 g, 0,816 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (40 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 75 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (25 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost triturat cu n-pentan (2 x 5 ml) şi uscat sub vid ridicat rezultând 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinonitril (2,090 g, 11,36 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,66 min., MS: ES+ 185,19. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinonitril (0,900 g, 4,891 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat o soluţie 1 M de LiAlH4 în THF (4,88 ml, 4,891 mmol) la -5 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu THF (50 ml), tratat cu Na2SO4.10H2O (15,00 g) şi agitat timp de 20 minute. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat şi spălat cu DCM (50 ml). Filtratul combinat a fost concentrat sub presiune redusă. La reziduul obţinut s-a adăugat HCI 4 M în soluţie de 1,4-dioxan pentru a forma sare corespunzătoare de HCI. Precipitatele obţinute au fost colectate prin filtrare sub atmosferă de azot şi uscate sub vid crescut rezultând sare HCI de (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metanamină (1,28 g, cantitativ). MS: ES+ 189,12. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. La o soluţie de sare HCI de (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metanamină (0,500 g, 2,22 mmol) în DCM (30 ml) s-a adăugat DIPEA (0,860 g, 6,65 mmol) la 0 °C. O soluţie de cloroxoacetat de etil (0,300 g, 2,20 mmol) în DCM (30 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost turnat în apă (50 ml) şi extras cu DCM (40 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (20 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând etil 2-(((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)amino)-2-oxoacetat (0,540 g, 1,87 mmol). LCMS: Metoda F, RT 4,49 min., MS: ES+ 289,10. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa d. Un amestec de etil 2-(((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)amino) -2-oxoacetat (0,540 g, 1,87 mmol) şi P2O5 (1,320 g, 9,295 mmol) în POCl3 (11 ml) a fost încălzit la 80 °C timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi alcalinizat cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3. Amestecul obţinut a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (40 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (80% EtOAc în hexan) rezultând etil 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxilat (0,070 g, 0,259 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,78 min., MS: ES+ 271,40.
Etapele e-h. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda A, RT 3,22 min., MS: ES+ 336,07; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,32 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,52 - 4,57 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,55 - 3,64 (m, 2 H ), 3,38 - 3,51 (m, 2 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H).
Exemplul 234 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 1-(terţ-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxilic (Număr CAS 142253-55-2) (3,00 g, 14,92 mmol) în THF (30 ml) s-a adăugat CDI (2,70 g, 16,67 mmol) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. O soluţie de clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (1,90 g, 19,48 mmol) în MeCN (45 ml) a fost adăugată la amestecul de reacţie urmată de adăugarea de TEA (3,10 ml, 22,39 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi turnat în apă (200 ml). Amestecul obţinut a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de acid citric (100 ml) şi saramură (100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă rezultând terţ-butil 3-(metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-carboxilat (3,40 g, 13,93 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,96 min., MS: ES+ 245,20. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. Un amestec de CH3MgBr (3 M în dietil eter) (9,25 ml, 27,75 mmol) în toluen:THF (7:3, 48 ml) a fost răcit la 0 °C. O soluţie de terţ-butil 3-(metoxi(metil) carbamoil)azetidin-1-carboxilat (3,40 g, 13,93 mmol) în THF (20 ml) a fost adăugată prin picurare la amestecul de reacţie la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost stins prin adăugare lentă de soluţie de acid citric (50 ml). Amestecul de reacţie rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil 3-acetilazetidin-1-carboxilat (2,150 g, 10,80 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,98 min., MS: ES+ 144,10 (M-56). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c. Un amestec de metil terţ-butil 3-acetilazetidin-1-carboxilat (2,15 g, 10,80 mmol) în N,N-dimetilformamid dimetilacetal (16 ml, 120,6 mmol) a fost încălzit la 110 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (80-100% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil (E)-3-(3-(dimetilamino)acrilil)azetidin-1-carboxilat (1,900 g, 7,48 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,91 min., MS: ES+ 255,20.
Etapa d. La o soluţie de terţ-butil (E)-3-(3-(dimetilamino)acrilil)azetidin-1-carboxilat (0,500 g, 1,97 mmol) în EtOH (6 ml) s-a adăugat fenilhidrazină (0,280 g, 2,59 mmol) şi acid acetic (0,05 ml). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Materialul brut obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă pentru a obţine terţ-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxilat (47% EtOAc/hexan) (0,170 g, 0,57 mmol) şi terţ-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)azetidin-1-carboxilat (70% EtOAc/hexan) (0,210 g, 0,70 mmol). Terţ-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxilatul obţinut a fost utilizat pentru etapa următoare. LCMS: Metoda C, RT 2,58 min., MS: ES+ 300,30; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2 H), 7,49 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,89 - 3,96 (m, 2 H), 3,85 - 3,89 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H).
Etapa e. La o soluţie de terţ-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxilat (0,270 g, 0,90 mmol) în 1,4-dioxan (5 ml) s-a adăugat 4 M HCI în 1,4-dioxan (5 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost co-evaporat cu DCM (3 x 10 ml) şi în cele din urmă uscat sub vid ridicat rezultând sare HCI de 3-(azetidin-3-il)-1-fenil-1H-pirazol (0,270 g, cantitativ). LCMS: Metoda C, RT 1,53 min., MS: ES+ 200,30. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele f-h. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89. LCMS: Metoda B, RT 3,54 min., MS: ES+ 337,22; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz , 1 H), 6,54 - 6,57 (m, 2 H), 4,13 - 4,21 (m, 3 H), 3,84 - 3,94 (m, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 3,35 - 3,41 (m , 1 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 1,98 - 2,03 (m, 1 H), 1,77 - 1,82 (m, 1 H).
Exemplul 235 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il) azetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele a-e din Exemplul 134, utilizând 2-hidrazinopirazină (Număr CAS 54608-52-5), urmată de etapele a-c din Exemplul 5. LCMS: Metoda A, RT 3,04 min., MS: ES+ 338,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 8,53 - 8,54 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H ), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,13 - 4,16 (m, 3 H), 3,89 - 3,97 (m, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,14 - 3,17 (m, 1 H), 1,98 - 2,07 (m, 1 H), 1,78 - 1,83 (m, 1 H).
Exemplul 236 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil (E)-3-(3-(dimetilamino)acrilil)azetidin-1-carboxilat (descris în etapele a-c din Exemplul 234) (0,900 g, 3,54 mmol) în MeOH (10 ml) s-a adăugat NaOMe (0,480 g, 8,89 mmol) la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat hidrat clorhidrat de benzamidină (0,700 g, 4,47 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 5 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi filtrat printr-un pat de celită, spălat cu MeOH (10 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (25% EtOAc în hexan) rezultând terţ-butil 3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-carboxilat (0,610 g, 1,96 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,55 min., MS: ES+ 312,13; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,42 - 8,44 (m, 2 H), 7,51 - 7,55 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,23 - 4,26 (m, 2 H), 4,13 - 4,10 (m, 2 H), 3,96 - 4,01 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapa e din Exemplul 134, urmat de etapele a-c din Exemplul 5. LCMS: Metoda A, RT 3,63 min., MS: ES+ 349,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 - 8,84 (m, 1 H), 8,41 - 8,44 (m, 2 H), 7,52 - 7,56 (m, 3 H), 7,32 - 7,40 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,24 (m, 3 H), 3,98 - 4,10 (m, 3 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 3,15 - 3,17 (m , 1 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 1,81 - 1,84 (m, 1 H).
Exemplul 237 (R)-3-(2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il) azetidin-1-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă în exemplul 236 folosind clorhidrat de 4-clorbenzamidină (Număr CAS 14401-51-5) în etapa a. LCMS: Metoda A, RT 4,18 min., MS: ES+ 382,97; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz , 1 H), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,14 - 4,24 (m, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 3 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 3,14 - 3,17 (m, 1 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 1,80 - 1,83 (m, 1 H).
Exemplul 238 (R)-3-(benziloxi)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de terţ-butil 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,00 g, 4,016 mmol) în DCM (50 ml) s-au adăugat bromură de tetrabutilamoniu (0,129 g, 0,400 mmol) şi soluţie de NaOH 4 M (40 ml). La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de benzil (1,43 ml, 12,05 mmol) prin picurare la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în saramură (50 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (50 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă rezultând terţ-butil 3-(benziloxi)-3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,80 g, cantitativ). LCMS: Metoda C, RT 2,88 min, MS: ES+ 340,30. Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa b. La o soluţie de terţ-butil 3-(benziloxi)-3-fenilazetidin-1-carboxilat (1,80 g, 5,31 mmol) în DCM (50 ml) s-a adăugat HCI 4 M în 1,4-dioxan (18 ml) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost co-evaporat cu DCM (3 x 50 ml). Materialul obţinut a fost triturat cu dietil eter (3 x 40 ml) şi în cele din urmă uscat sub vid ridicat rezultând sarea 3-(benziloxi)-3-fenilazetidinei cu HCl (1,17 g, 4,25 mmol). LCMS: Metoda C, RT 1,72 min., MS: ES+ 240,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,76 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 5 H), 7,33 - 7,36 (m, 5 H), 4,38 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele c-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89. LCMS: Metoda A, RT 4,41 min., MS: ES+ 377,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 - 7,51 (m, 4 H), 7,26 - 7,40 (m, 6 H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,14 - 4,17 (m, 1 H), 4,13 (s, 4 H), 3,44 - 3,53 (m, 2 H), 3,35 - 3,41 (m, 1 H), 3,13 - 3,16 (m, 1H), 1,98 - 2,03 (m, 1H), 1,76 - 1,81 (m, 1 H).
Exemplul 239 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)indolin-5-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de 2-clor-4-ciclopropilpirimidină (1,080 g, 7,01 mmol) în DMF (10 ml) s-au adăugat metilindolină-5-carboxilat (Număr CAS 339007-88-4) (1,000 g, 5,65 mmol) şi Cs2CO3 (5,510 g, 16,90 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 30 de minute înainte de adăugarea de Xantphos (0,320 g, 0,553 mmol) şi Pd2(dba)3 (0,250 g, 0,273 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă rece ca gheaţa (100 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu apă rece ca gheaţa (25 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost triturat cu dietil eter (25 ml) şi uscat sub vid ridicat rezultând 2-clor-4-ciclopropilpirimidină (1,25 g, 4,21 mmol). LCMS: Metoda C, RT 2,81 min., MS: ES+ 296,40; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 - 8,35 (m, 2 H), 7,89 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,21 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,94 - 1,98 (m, 1 H), 1,23 - 1,28 (m, 2 H), 1,11 - 1,08 (m, 2 H). Acest material a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapele b-e. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus folosind o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b-e din Exemplul 2. LCMS: Metoda B, RT 4,13 min., MS: ES+ 375,22; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 - 8,35 (m, 2 H), 7,60 - 7,64 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,71 - 4,73 (m, 1 H), 4,26 - 4,30 (m, 2 H), 3,75 - 3,80 (m, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 2H), 3,39 - 3,42 (m, 1 H), 3,19 - 3,24 (m, 2 H), 2,27 - 2,34 (m, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 2 H), 1,22 - 1,27 (m, 2 H), 1,19 - 1,21 (m, 2 H).
Exemplul 240 (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5-carboxamidă
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 239 folosind terţ-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-carboxilat (R) (Număr CAS 199336-83-9) în etapa c. LCMS: Metoda A, RT 4,48 min., MS: ES+ 389,10; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,30 - 8,34 (m, 2 H), 7,26 - 7,29 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,01 - 5,03 (m, 1 H), 4,27 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,61 - 3,66 (m, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 2 H), 3,21 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 2,10 - 2,19 (m, 2 H), 1,93 - 2,00 (m, 1 H), 1,21 - 1,27 (m, 2 H), 1,08 - 1,11 (m, 2H).
Exemplul 241 (3aR, 6aR)-5-ciano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid (2-metilpiridin-4-il)boric (Număr CAS 579476-63-4) (0,500 g, 3,65 mmol) şi 3-bromoanilină (0,620 g, 3,60 mmol) în DMF:apă (8:2, 10 ml) s-a adăugat Cs2CO3 (3,570 g, 10,95 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat timp de 30 de minute înainte de adăugarea de Pd(PPh3)4 (0,420 g, 0,363 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie rezultat a fost răcit la temperatura camerei şi turnat în apă (100 ml). Amestecul obţinut a fost extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie rapidă (70% EtOAc în hexan) rezultând 3-(2-metilpiridin-4-il)anilină (0,450 g, 2,445 mmol). LCMS: Metoda C, RT 0,97 min., MS: ES+ 185,09.
Etapele b-d. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89, folosind (3aR, 6aR)-5-N-BOC-hexahidro-pirolo[3,4-b]pirol (Număr CAS 370882-39-6) în etapa b. LCMS: Metoda B, RT 2,57 min., MS: ES+ 348,16; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,61 - 7,63 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,40 - 7,42 (m, 1 H), 7,34 - 7,36 (m, 2 H), 4,36 - 4,40 (m, 1 H), 3,52 - 3,60 (m, 4 H), 3,41 - 3,47 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 2,92 - 3,97 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H), 1,82 - 1,86 (m, 1 H).
Compuşii din Tabelul 11 au fost sintetizaţi utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 241.
Tabelul 11
Ex. R Denumire 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 242 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirol [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă 8,43 - 8,46 (m, 2 H), 7,66 - 7,73 (m, 4 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46 - 7,47 (m, 1 H), 4,37 - 4,40 (m, 1 H), 3,52 - 3,61 (m, 4 H), 3,41 - 3,44 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 2,95 - 2,97 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,03 - 2,09 (m, 1 H), 1,82 - 1,86 (m, 1 H) A 3,39 ES + 348,11 243 (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 3 H), 7,61 - 7,63 (m, 1 H), 7,56 - 7,57 (m, 1 H), 4,36 - 4,38 (m, 1 H), 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,42 - 3,45 (m, 1 H), 3,25 - 3,28 (m, 1 H), 2,96 - 2,97 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 1,81 - 1,85 (m, 1 H) A 3,51 ES + 366,01 244 (3aR,6aR)-5-ciano-N- (2'-metil-[3,4'-bipiridin] -6-il)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă 8,66 - 8,67 (m, 1 H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,13 - 8,16 (m, 1 H), 8,04 - 8,06 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1 H), 4,51 - 4,55 (m, 1 H), 3,71 - 3,75 (m, 2 H), 3,59 - 3,69 (m, 3 H), 3,35 - 3,38 (m, 1 H) ), 3,07 - 3,12 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,17 - 2,27 (m, 1 H), 1,96 - 2,03 (m, 1 H) A 3,21 ES + 349,04 245 (3aR,6aR)-5-ciano-N- (2-fluor-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil) hexahidropirol[3,4-b] pirol-1(2H)-carboxamidă 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 4,46 - 4,52 (m, 1H 3,93 (s, 3H 3,58 - 3,69 1H), (s, 3H), (m, 2 H), 3,50 - 3,57 (m, 3 H), 3,35 - 3,36 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1 H), 2,18 - 2,26 (m , 1 H), 1,94 - 2,02 (m, 1 H) A 3,26 ES + 354,96
Exemplul 246 1-(3-fenil-1 H-pirazol-5-carbonil) hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril
Exemplul 52 a fost supus în continuare separării enantiomerice utilizând HPLC preparativă; fază mobilă: (A) hexan (B) IPA:MeOH (50:50), coloană: CHIRALPAK IC 250x21,0 mm, 5 µm, debit: 15 ml/min pentru a furniza compusul din titlu. LCMS: Metoda A, RT 3,56 min., MS: ES+ 308,06; HPLC chiral: Metoda X, RT 14,99 min.; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ ppm 13,51 (s, 1 H), 7,80 - 7,84 (m, 2 H), 7,44 - 7,48 (m, 2 H), 7,37 - 7,38 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,61 - 5,10 (m, 1 H), 3,70 - 3,98 (m, 2 H), 3,60 - 3,62 (m, 1 H), 3,57 - 3,59 (m, 1 H), 3,30 - 3,33 (m, 2 H ), 3,02 - 3,10 (m, 1 H), 2,06 - 2,08 (m, 1 H), 1,87 - 1,88 (m, 1 H).
Exemplul 247 (3aR, 6aR)-1-(3-fenoxiazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]
pirol-5(1H)-carbonitril
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplul 89, folosind (3aR, 6aR)-5-N-BOC-hexahidro-pirolo[3,4-b]pirol (Număr CAS 370882-39-6) în etapa a. LCMS: Metoda B, RT 3,53 min., MS: ES+ 313,34; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,98 - 5,01 (m, 1 H ), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 4,25 - 4,29 (m, 2 H), 3,90 - 3,94 (m, 1 H), 3,78 - 3,82 (m, 1 H), 3,49 - 3,54 (m, 2 H ), 3,34 - 3,40 (m, 3 H), 3,18 - 3,22 (m, 1 H), 2,85 - 2,87 (m, 1 H), 1,88 - 1,95 (m, 1 H), 1,75 - 1,76 (m, 1 H).
Exemplul 248 N-(1-cianopiperidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamidă
Etapa a. La o soluţie de acid 3-fenilbenzoic (0,2 mmol) în DCM (1 ml) s-a adăugat HATU (0,2 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 20 minute. La amestecul de reacţie s-au adăugat terţ-butil 3-aminopipendin-1-carboxilat (0,2 mmol) şi DIPEA (0,6 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin prep-TLC (PE/EtOAc = 1:2) rezultând terţ-butil 3-([1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)piperidin-1-carboxilat. MS: ES+ 381,4.
Etapele b, c. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. LCMS: Metoda D, RT 2,82 min., MS: ES+ 306,2.
Exemplul 249 1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopiperidin-3-il)uree
Etapa a. La o soluţie de 1-benzil-3-izocianatobenzen (0,2 mmol) în DCM (1 ml) s-a adăugat terţ-butil 3-aminopiperidin-1-carboxilat (0,2 mmol) şi DIPEA (0,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin prep-TLC (PE/EtOAc = 1:2) rezultând terţ-butil 3-(3-(3-benzilfenil)ureido)piperidin-1-carboxilat. MS: ES+ 410,5.
Etapele b, c. Compusul din titlu a fost sintetizat din intermediarul de mai sus utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru etapele b, c din Exemplul 1. MS: ES+ 335,2.
Exemplul 250 1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil) uree
A fost sintetizat utilizând o procedură similară cu cea descrisă pentru Exemplu 249. LCMS: Metoda D, 2,79 min., MS: ES+ 337,2.
Compuşii din Tabelul 12 au fost sintetizaţi folosind o procedură similară cu cea descrisă în Exemplul 249 folosind terţ-butil 3-amino-1-pirolidincarboxilat (Număr CAS 186550-13-0) în etapa a.
Tabelul 12
Ex. R1 R2 Denumire Metoda LCMS LCMS RT (min) MS 251 H 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorfenil)uree D 2,68 ES + 299,0 251 H 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluormetil)fenil)uree D 2,63 ES + 299,0 253 H 1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree D 3,06 ES + 321,2 254 H 1-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree D 2,68 ES + 307,2 255 H 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil) uree D 3,11 ES + 323,2 256 Me 3-(3-benzilfenil)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree D 2,91 ES + 335,2 257 Me 3-(3-clorofenil)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree D 2,46 ES + 279,1 258 Me 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(3-fenoxifenil)uree D 2,85 ES + 337,1 259 Me 3-([1,1'-bifenil]-4-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree D 2,83 ES + 321,2 260 Me 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorfenil)-1-metiluree D 2,70 ES + 313,0 261 Me 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3- (4-(trifluormetil)fenil)uree D 2,70 ES + 313,0
Activitatea biologică a compuşilor conform invenţiei
Abrevieri:
TAMRA carboxitetrametilrodamină PCR reacţia în lanţ a polimerazei PBS soluţie salină tamponată cu fosfat EDTA acid etilendiaminotetraacetic Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propandiol NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol BSA albumină serică bovină PNS sistem nervos periferic BH3 Domeniul 3 de omologie cu Bcl-2 PTEN omolog de fosfatază şi tensină
Test de inhibare a USP30 FP in vitro
Test de cinetică biochimică a USP30. Reacţiile au fost efectuate în duplicat în plăci negre cu 384 godeuri (volum mic, Greiner 784076) într-un volum final de reacţie de 21 µl. USP30 CD (57-517, # 64-0057-050 Ubiquigent) a fost diluată în tampon de reacţie (40 mM Tris, pH 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM - beta-mercaptoetanol) la echivalentul a 0, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1 şi 0,5 µl/godeu. Tamponul a fost optimizat pentru temperatură optimă, pH, agent de reducere, săruri, timp de incubaţie şi detergent. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea a 50 nM de peptidă marcată cu TAMRA legată de ubiquitină printr-o legătură de izo-peptidă ca substrat de polarizare a fluorescenţei. Reacţiile au fost incubate la temperatura camerei şi citite la fiecare 2 minute timp de 120 de minute. Citirile au fost efectuate pe un aparat Pherastar Plus (BMG Labtech). λ de excitaţie 540 nm; λ de emisie 590 nm.
Testul IC50 biochimic de USP30
Plăci de diluţie au fost preparate la nivel de 21 de ori decât concentraţia finală (2100 µM pentru o concentraţie finală de 100 µM) în 50% DMSO într-o placă cu fund în V din polipropilenă cu 96 de godeuri (Greiner #651201). O serie tipică de diluţie în 8 puncte ar fi 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 µM final. Reacţiile au fost efectuate în duplicat în plăci negre cu 384 godeuri (volum mic, Greiner 784076) într-un volum final de reacţie de 21 µl. La placă s-a adăugat fie 1 µl de DMSO 50% fie compus diluat. USP30 s-a diluat în tampon de reacţie (40 mM Tris, pH 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM - beta-mercaptoetanol) până la echivalentul a 0,05 µl/godeu şi s-au adăugat 10 µl de USP30 diluat la compus. Enzima şi compusul au fost incubate timp de 30 de minute la temperatura camerei. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea a 50 nM de peptidă marcată cu TAMRA legată de ubiquitină printr-o legătură de izo-peptidă ca substrat de polarizare a fluorescenţei. Reacţiile au fost citite imediat după adăugarea substratului şi după o incubare de 2 ore la temperatura camerei. Citirile au fost efectuate pe un aparat Pherastar Plus (BMG Labtech). λ de excitaţie 540 nm; λ de emisie 590 nm.
Test de inhibare a USP30 FI in vitro
Test de cinetică a intensităţii fluorescenţei biochimice a USP30. Reacţiile au fost efectuate în duplicat în plăci negre de 384 godeuri (volum mic, Greiner 784076) într-un volum final de reacţie de 21 µl. USP30 CD (Boston Biochem E-582 sau 57-517, # 64-0057-050 Ubiquigent) a fost diluat în tampon de reacţie (40 mM Tris, pH 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM - beta- mercaptoetanol) la echivalentul a 0, 0,0005, 0,001, 0,005 şi 0,01 µl/godeu. Tamponul a fost optimizat pentru temperatură optimă, pH, agent reducător, săruri, timp de incubare şi detergent. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de Ubiquitin-Rodamina 110 (U-555, Boston Biochem) la o concentraţie finală de 100 nM. Reacţiile au fost incubate la temperatura camerei şi citite la fiecare 2 minute timp de 120 minute. Citirile au fost efectuate pe un aparat Pherastar Plus (BMG Labtech). λ de excitaţie 487 nm; λ de emisie 535 nm.
Test de IC50 de intensitate a fluorescenţei biochimice a USP30
Plăcile de diluare au fost preparate la nivel de 21 de ori concentraţia finală (2100 µM pentru o concentraţie finală de 100 µM) în 50% DMSO într-o placă cu fundul în V de polipropilenă cu 96 de godeuri (Greiner # 651201). O serie tipică de diluţie în 8 puncte ar fi 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 µM final. Reacţiile au fost efectuate în duplicat în plăci negre de 384 godeuri (volum mic, Greiner 784076) într-un volum final de reacţie de 21 µl.
La placă s-a adăugat 1 µl fie de DMSO 50%, fie de compus diluat. USP30 a fost diluat în tampon de reacţie (40 mM Tris, pH 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM - beta-mercaptoetanol) la echivalentul a 0,001 µl/godeu şi s-a adăugat 10 µl de USP30 diluat la compus. Enzima şi compusul au fost incubate timp de 30 minute la temperatura camerei. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de Ubiquitină-Rodamină 110 (U-555; Boston Biochem) la o concentraţie finală de 100 nM. Reacţiile au fost citite imediat după adăugarea substratului şi după o incubare de 2 ore la temperatura camerei. Citirile au fost efectuate pe un aparat Pherastar Plus (BMG Labtech). λ de excitaţie 487 nm; λ de emisie 535 nm.
Activitatea compuşilor exemplificatori în testul de IC50 de FP sau FI biochimic pe USP30
Intervale
A < 0,1 µM;
0,1< B <1 µM;
1 µM < C < 10 µM;
10 µM < D < 30 µM

Claims (26)

1. Compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care: m este 0 sau 1; când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-; R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau grupare C1-C6 alcoxi; R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi; R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi; R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic cu R10; R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit, sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11; Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă; R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10; R12 reprezintă un inel monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri heteroaril, heterociclil sau cicloalchil; în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1- (R13)p, în care: p este 0 sau 1; Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită; q este 0, 1 sau 2; R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau grupare C1-C6 alchilenă; când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil, aril sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3; Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; şi în care substituenţii opţionali la alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
2. Compus conform revendicării 1, în care inelul heteroaril, heterociclil sau cicloalchil din R12 este selectat din grupul format din pirolidinil, tiazolil, piridinil, dihidropiridinil, izoxazolil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil, chinolinil, azetidinil, indazolil, pirazolopiridinil, imidazopiridinil, indolinil, piperazinil, morfolinil, diazepanil, tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indolil, benzomorfolinil şi pirolopiridinil.
3. Compus conform revendicării 1 sau revendicării 2, în care inelul heterociclil din R12 este un inel care conţine azot selectat dintre azetidinil şi pirolidinil, iar Y este o legătură covalentă care este ataşată la azotul din inelul azetidinil sau pirolidinil.
4. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, în care inelul heteroaril, heterociclil, aril sau cicloalchil din R13 este selectat dintre fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoxazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, chinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrochinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, izoxazolil, benzoimidazolil, piridazinil, ciclopropil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, dihidroizochinolinil şi imidazopirazinil.
5. Compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care: m este 0 sau 1; când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-; R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau grupare C1-C6 alcoxi; R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi; R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi; R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic cu R10; R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11; Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă; R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10; R12 reprezintă un inel aril monociclic substituit, biciclic opţional substituit sau triciclic opţional substituit cu 3 până la 14 membri; în care R12, atunci când este substituit, este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care: p este 0 sau 1; Q1 reprezintă un atom de halogen, ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, - C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită; q este 0, 1 sau 2; R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau grupare C1-C6 alchilenă; când p este 1, R13 reprezintă un inel heteroaril cu 4 până la 10 membri, heterociclil sau cicloalchil cu 3 până la 8 membri; în care R13 poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3; Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; în care substituenţii opţionali la alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi din C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5; şi unde compusul nu are formula:
6. Compus conform revendicării 5, în care inelul aril din R12 este fenil.
7. Compus conform revendicării 5 sau revendicării 6, în care inelul heteroaril, heterociclil sau cicloalchil din R13 este selectat dintre piridinil, pirazolil, imidazolil, izoxazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, chinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrochinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, izoxazolil, benzoimidazolil, piridazinil, ciclopropil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, dihidroizochinolinil şi imidazopirazinil.
8. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, în care Q1 este selectat dintre halogen, ciano, oxo, o legătură covalentă, -NR14R15, -NR14CO-, un atom de oxigen, C1-C6 alcoxi, -NR14-, -NR14COR15, C1-C6 alchil, C1-C3 alchilenă, în care alchil şi alcoxi sunt opţional substituiţi cu fluor; şi R14 şi R15 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau C1-C3 alchil.
9. Compus cu formula (II)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care: m este 0 sau 1; când m este 1, Z este -C(R6)(R7)-; R2 reprezintă un atom de hidrogen, un C1-C6 alchil opţional substituit sau grupare C1-C6 alcoxi; R3, R4 şi R5 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare C1-C3 alcoxi; R1, R6, R7 şi R8 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C3 alchil opţional substituit sau grupare alcoxi C1-C3; R9 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de fluor, ciano, hidroxil, C1-C6 alchil, grupare C1-C3 alcoxi sau inel cicloalchil cu 3 până la 8 membri, sau formează un inel heterociclic cu R10; R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-6 alchil opţional substituit sau formează un inel heterociclic cu R9, sau formează un inel monociclic cu R11; Y reprezintă o legătură covalentă, -(C0-C3)-alchilenă-N(R11)-(C0-C3)-alchilenă sau C1-C3 alchilenă; R11 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau formează un inel monociclic cu R10; R12 reprezintă un inel aril monociclic, biciclic sau triciclic, cu 3 până la 14 membri; în care R12 este substituit cu unul sau mai mulţi dintre -Q1-(R13)p, în care: p este 1; Q1 reprezintă ciano, oxo, hidroxil, o legătură covalentă, -C0-C3 alchilenă-NR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14R15, -C0-C3 alchilenă-CONR14-, -C0-C3 alchilenă-NR14CO-, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2-, un atom de oxigen, -C0-C3 alchilenă-CO-, -C0-C3 alchilenă-S(O)q-, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 hidroxialchil, -C0-C3 alchilenă-SO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14COR15, -C0-C3 alchilenă-NR14CONR15R16, -C0-C3 alchilenă-NR14SO2NR15R16, -C0-C3 alchilenă-CONR14R15, -C0-C3 alchilenă-CO2R14, -C0-C3 alchilenă-NR14CO2R15, -C0-C3 alchilenă-SO2NR14R15, -C0-C3 alchilenă-C(O)R14 şi -C0-C3 alchilenă-NR14SO2R15, NO2, C1-C6 alchilenă, -C2-C6 alchenilenă sau o grupare -C1-C6 alchil opţional substituită; q este 0, 1 sau 2; R14, R15 şi R16 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, C1-C6 alchil sau grupare C1-C6 alchilenă; când p este 1, R13 reprezintă un inel aril cu 4 până la 10 membri; în care R13 este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-C6 haloalchil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C1-C6 hidroxialchil, oxo, ciano, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18, -Q2-NR17SO2R18, heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril; în care inelele heterociclil, cicloalchil, heteroaril şi aril menţionate pot fi opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi, care pot fi identici sau diferiţi, selectaţi dintre Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2 şi CO2CH2CH3; Q2 reprezintă o legătură covalentă, un atom de oxigen, -CO- sau o grupare C1-C6 alchilenă sau C2-C6 alchenilenă; R16, R17, R18 reprezintă fiecare independent hidrogen, C1-C6 alchil, heterociclil, heteroaril, aril sau cicloalchil; şi în care substituenţii opţionali la alchil din R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 şi Q1, care pot fi identici sau diferiţi, sunt selectaţi dintre C1-C3 alcoxi, halogen, hidroxil, tiol, ciano, amino, amido, nitro şi SF5.
10. Compus conform revendicării 9, în care Q1 este selectat dintre ciano, oxo, o legătură covalentă, -NR14R15, -NR14CO-, un atom de oxigen, C1-C6 alcoxi, -NR14-, -NR14COR15, C1-C6 alchil, C1-C3 alchilenă, în care alchil şi alcoxi sunt opţional substituiţi cu fluor; şi R14 şi R15 reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen sau C1-C3 alchil.
11. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, în care m este 0.
12. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 11, în care R10 reprezintă un atom de hidrogen, C1-C6 alchil opţional substituit sau formează cu R9 un inel heterociclic opţional substituit, sau formează cu R11 un inel monociclic cu 5 sau 6 membri opţional substituit.
13. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, în care R1, R3, R4, R5 şi R6, R7 şi R8 dacă este prezent, reprezintă fiecare independent un atom de hidrogen, şi în care R2 reprezintă hidrogen sau metil.
14. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 13, în care R9 reprezintă hidrogen, atom de fluor, hidroxil, metil, metoxi, ciclopropil sau formează un inel heterociclic cu 5 membri cu R10.
15. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, în care R10 formează un inel heterociclic cu 5 membri cu R9.
16. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 15, având structura cu formula (III)
un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, în care m, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12 şi Y sunt definiţi în oricare dintre revendicările de la 1 până la 15 pentru compuşii cu formula (II).
17. Compus cu formula (II) conform revendicării 1, care este selectat din grupul constând din: (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpicolinamidă; 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-feniltiazol-2-carboxamidă; 3-(3-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2,4-difluorobenzil)-5-oxopirolidin-3-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-oxo-1-fenilpirolidin-3-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilchinolin-4-carboxamidă; 6-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)nicotinamidă; etil 4-(5-((1-cianopirolidin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilat; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(2-(piridin-3-il)pirolidin-1-il)nicotinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)nicotinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)nicotinamidă; 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cianopirolidin-3-il)picolinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)picolinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(4-fenoxipiperidin-1-il)picolinamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)izonicotinamidă; 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izonicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-fenilpicolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpicolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilizoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-4-il)izoxazol-3-carboxamidă; (R)-6-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)nicotinamidă; (R)-2-(2-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilpirolidin-1-carboxamidă; (S)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-fenilpicolinamidă; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-metiluree; (3aR,6aR)-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-fenilizoxazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(1-fenil-1H-imidazol-4-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(2-oxo-6-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)izoxazol-5-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenilpiridazin-3-carboxamidă; N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă; N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamidă; N-((3S,4R)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă; N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)izonicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoxiazetidin-1-carboxamidă; 2-(2-clorofenil)-N-((3R,4R)-1-ciano-4-hidroxipirolidin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-morfolinonicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-6-(4-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoropicolinamidă; (R)-3-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamida; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpicolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenoxiazetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fenilmorfolin-4-carboxamidă; (R)-4-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamidă; (R)-4-benzil-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoroizonicotinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-fluoro-2-(izoindolin-2-il)izonicotinamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-7-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-6-(3-cianofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-3-fluoroimidazo1,2-a]piridin-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamidă; N-((2R,3R)-1-ciano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(pirazolo1,5-a]pirimidin-5-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-3-fenilazetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(3-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (3aR,6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(5-fenilpiridin-2-il)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril; (R)-3-(2-oxo-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il)pirolidin-1-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)picolinamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,3'-bipiridin]-6'-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2'-carboxamidă; (R)-3-(4-clorofenil)-N-(1-cianopirolidin-3-il)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-metoxifenil)izoxazol-5-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N-metilizoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metiluree; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)azetidin-1-carboxamidă; (R)-3-(benziloxi)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)indolin-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; 1-(3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-fenoxiazetidin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-carboxamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-2-fenilmorfolin-4-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilindolin-1-carboxamidă; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)uree; (R)-3-(5-cloropiridin-2-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree; (3aR,6aR)-1-(indolin-1-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetilfenil)izoxazol-5-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-difluorofenil)izoxazol-5-carboxamidă; şi (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoxazol-5-carboxamidă; un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat.
18. Compus conform revendicării 5, care este selectat dintre: (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-morfolinobenzamidă; (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)benzamidă; (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxibenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (S)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(piridin-4-il)benzamidă; (R)-4-(3-cloropiridin-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metilbenzamidă; (3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(4-(3-cloropiridin-4-il)-3-metoxibenzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5 (1H)-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamidă; N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoxipirolidin-1-il)benzamidă; N-(1-ciano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metilpirimidin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-morfolinobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamidă; N-((R)-1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoxipirolidin-1-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((4-metoxipirimidin-2-il)amino)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirazolo1,5-a]pirimidin-5-il)benzamidă; 3-cloro-N-((3R,4S)-1-ciano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamidă; N-((3R,4R)-1-ciano-4-ciclopropilpirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; N-((3S,4S)-1-ciano-4-metoxipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamidă; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil(-1H-pirazol-4-il)fenil)uree; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree; (3aR,6aR)-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2-fluorofenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-ciano-2,5-difluorofenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-cianohexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-(trifluorometil)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (R)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamidă; (R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-carbonitril; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; (3aR,6aR)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)hexahidropirolo [3,4-b]pirol-1(2H)-carboxamidă; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)uree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree; 3-(3-clorofenil)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1-metiluree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)uree; şi (3aR,6aR)-1-(3-cloro-4-morfolinobenzoil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat.
19. Compus conform revendicării 9, care este selectat dintre: N-(1-cianopirolidin-3-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; N-(1-cianopirolidin-3-il)-4-fenoxibenzamidă; 2-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(1-cianopirolidin-3-il)acetamidă; (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; (3aR, 6aR)-1-([1,1'-bifenil]-3-carbonil)hexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-carbonitril; N-(1-cianopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; N-((3R, 4R)-1-ciano-4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; N-(1-cianopiperidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamidă; 1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopiperidin-3-il)uree; 1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)uree; 1-(3-benzilfenil)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree; 1-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-cianopirolidin-3-il)uree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)uree; 3-(3-benzilfenil)-)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree; 1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metil-3-(3-fenoxifenil)uree; şi 3-([1,1'-bifenil]-4-il)-1-(1-cianopirolidin-3-il)-1-metiluree; un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat.
20. Compus selectat dintre: 2'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; 3'-cloro-N-(1-cianopirolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamidă; şi (R)-N-(1-cianopirolidin-3-il)-2-fluor-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzamidă; un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat.
21. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 20, un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, pentru utilizare ca medicament.
22. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 20, un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, pentru utilizare în tratamentul unei afecţiuni care implică disfuncţie mitocondrială, sau al unui cancer.
23. Compus pentru utilizare conform revendicării 22, în care afecţiunea care implică disfuncţie mitocondrială este selectată dintre o boală neurodegenerativă; encefalopatie mitocondrială, acidoză lactică şi sindromul episoadelor de tip accident vascular cerebral; neuropatia optică ereditară Leber; cancer; neuropatie, ataxie, retinită pigmentară-sindrom Leigh moştenit matern; boala Danon; diabet; tulburări metabolice; boală cardiacă ischemică ce duce la infarct miocardic; boli psihiatrice, de exemplu schizofrenia; deficit de sulfatază multiplă; mucolipidoză II; mucolipidoză III; mucolipidoză IV; GM1-gangliozidoză; lipofuscinoze-ceroide neuronale; boala Alpers; sindrom Barth; defecte de beta-oxidare; deficit de carnitină-acil-carnitină; deficit de carnitină; sindroame de deficit de creatină; deficit de coenzima Q10; deficit de complex I; deficit de complex II; deficit de complex III; deficit de complex IV; deficit de complex V; deficit de COX; sindrom de oftalmoplegie externă cronică progresivă; deficit de CPT I; deficit de CPT II; acidurie glutarică de tip II; sindrom Kearns-Sayre; acidoză lactică; deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ lung; boala sau sindromul Leigh; cardiomiopatie infantilă letală; boala Luft; acidurie glutarică tip II; deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ mediu; epilepsie mioclonică şi sindromul fibrelor roşii striate; citopatie mitocondrială; sindromul de ataxie recesivă mitocondrială; sindromul de depleţie a ADN-ului mitocondrial; tulburare mioneurogastrointestinală şi encefalopatie; sindromul Pearson; deficit de piruvat dehidrogenază; deficit de piruvat carboxilază; mutaţii POLG; deficit de 3-hidroxiacil-CoA dehidrogenază cu lanţ mediu/scurt; şi deficit de acil-CoA dehidrogenază cu lanţ foarte lung.
24. Compus pentru utilizare conform revendicării 23, în care boala neurodegenerativă este selectată dintre boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică, boala Huntington, ischemie, accident vascular cerebral, demenţă cu corpi Lewy şi demenţă frontotemporală; şi boala Parkinson legată de mutaţii în α-sinucleină, parkină şi PINK1, boală Parkinson juvenilă autozomală recesivă, în care parkina are mutaţii.
25. Compus pentru utilizare conform revendicării 22, în care cancerul este selectat dintre cancer de sân, de ovar, de prostată, pulmonar, de rinichi, gastric, de colon, testicular, de cap şi gât, de pancreas, cerebral, melanom, osos sau alte cancere ale organelor de ţesuturi şi cancere ale celulelor sanguine cum ar fi limfoame şi leucemii, limfom, mielom multiplu, cancer colorectal şi carcinom pulmonar cu celule non-mici; cancer în care căile apoptotice sunt dereglate; şi cancer în care proteine din familia BCL-2 au mutaţii sau sunt supra-exprimate sau sub-exprimate.
26. Compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu formula (II) aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 până la 20, un tautomer al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului sau tautomerului menţionat, împreună cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
MDE20180120T 2015-03-30 2016-03-24 Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30 MD3277677T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1505429.9A GB201505429D0 (en) 2015-03-30 2015-03-30 Novel compounds
GBGB1512829.1A GB201512829D0 (en) 2015-07-21 2015-07-21 Novel compounds
PCT/GB2016/050851 WO2016156816A1 (en) 2015-03-30 2016-03-24 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3277677T2 true MD3277677T2 (ro) 2021-07-31

Family

ID=55646790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180120T MD3277677T2 (ro) 2015-03-30 2016-03-24 Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30

Country Status (29)

Country Link
US (6) US10343992B2 (ro)
EP (3) EP3277677B9 (ro)
JP (3) JP6708661B2 (ro)
KR (1) KR102578325B1 (ro)
CN (2) CN112707893B (ro)
AU (1) AU2016240033B2 (ro)
BR (1) BR112017020900B1 (ro)
CA (1) CA2976741C (ro)
CO (1) CO2017011172A2 (ro)
CY (1) CY1124170T1 (ro)
DK (1) DK3277677T3 (ro)
ES (1) ES2864950T3 (ro)
HR (1) HRP20210791T2 (ro)
HU (1) HUE054474T2 (ro)
IL (1) IL254721B (ro)
LT (1) LT3277677T (ro)
MD (1) MD3277677T2 (ro)
MX (1) MX373656B (ro)
MY (1) MY188957A (ro)
NZ (1) NZ736450A (ro)
PL (1) PL3277677T3 (ro)
PT (1) PT3277677T (ro)
RS (1) RS61759B9 (ro)
RU (1) RU2717238C2 (ro)
SG (1) SG11201706542TA (ro)
SI (1) SI3277677T1 (ro)
SM (1) SMT202100287T1 (ro)
WO (1) WO2016156816A1 (ro)
ZA (1) ZA201705717B (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
MD3277677T2 (ro) * 2015-03-30 2021-07-31 Mission Therapeutics Ltd Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30
GB201521109D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN108884068B (zh) * 2016-03-24 2021-02-26 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
JP6959332B2 (ja) 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
WO2018213150A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Mitobridge, Inc. Usp30 inhibitors
GB201708652D0 (en) * 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
CN110831936B (zh) * 2017-06-20 2023-03-28 特殊治疗有限公司 具有dub抑制剂活性的取代氰基吡咯烷
ES2950757T3 (es) * 2017-10-06 2023-10-13 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
BR112020021921A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Forma Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos fundidos úteis como inibidores de peptidase 30 específica de ubiquitina
US11572374B2 (en) * 2018-08-14 2023-02-07 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
LT3860989T (lt) * 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
CN120698985A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) * 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP4126853A1 (en) * 2020-03-30 2023-02-08 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
KR20230006487A (ko) * 2020-04-08 2023-01-10 미션 테라퓨틱스 엘티디 Usp30 억제제로서의 활성을 갖는 n-시아노피롤리딘
MX2022014429A (es) * 2020-05-28 2022-12-07 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas con actividad como inhibidores de usp30.
US20230303547A1 (en) * 2020-06-04 2023-09-28 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
HUE072598T2 (hu) * 2020-06-08 2025-11-28 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-cianopiridin-4-il)oxazol-2-karbonil)-4-metilhexahidropirrolo[3,4-B]pirrol-5(1H)-karbonitril felhasználásra, mint USP30 inhibitor, mitokondriális diszfunkció, rák és fibrózisok kezelésében
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US20240059673A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
CN117957234A (zh) 2021-09-10 2024-04-30 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
AU2022362107A1 (en) 2021-10-11 2024-05-02 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (cb1) modulator and methods of use and preparation thereof
EP4441044A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2024086708A2 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for preventing cardiomyopathy
TW202446368A (zh) * 2023-02-28 2024-12-01 美商賽堤爾醫療公司 經取代之吡咯啶及吡咯啶酮化合物
CN119528901A (zh) * 2024-11-05 2025-02-28 上海市同济医院 噻唑类化合物、去sumo和/或去泛素化酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EP1272467A4 (en) 2000-04-06 2003-05-07 Merck Frosst Canada Inc Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100944301B1 (ko) * 2005-02-22 2010-02-24 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Ｍｄｍ２의 소분자 억제제 및 이의 용도
AR071480A1 (es) * 2008-04-18 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 1- ciano -3- pirrolidinil -bencenosulfonamida composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (copd )
HUE060249T2 (hu) 2008-06-16 2023-02-28 Univ Tennessee Res Found Vegyületek rák kezelésére
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2410858B1 (en) 2009-03-23 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
CN103261169A (zh) * 2010-09-24 2013-08-21 密歇根大学董事会 脱泛素酶抑制剂及其应用方法
KR102022575B1 (ko) * 2011-10-19 2019-09-18 비보룩스 아베 탈유비퀴틴화 활성의 저해 방법
KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2022-08-31 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
MD3277677T2 (ro) * 2015-03-30 2021-07-31 Mission Therapeutics Ltd Compuși de 1-ciano-pirolidină utilizați ca inhibitori de USP30
WO2017009650A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN108884068B (zh) 2016-03-24 2021-02-26 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
JP6959332B2 (ja) * 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR102578325B1 (ko) 2023-09-15
WO2016156816A1 (en) 2016-10-06
DK3277677T3 (da) 2021-05-25
US11066365B2 (en) 2021-07-20
US11390584B2 (en) 2022-07-19
CA2976741C (en) 2023-01-17
CN112707893A (zh) 2021-04-27
PL3277677T3 (pl) 2021-08-30
CY1124170T1 (el) 2022-05-27
HUE054474T2 (hu) 2021-09-28
IL254721B (en) 2019-12-31
AU2016240033B2 (en) 2020-04-16
US20190270708A1 (en) 2019-09-05
CN112707893B (zh) 2023-10-31
US20190284138A1 (en) 2019-09-19
ZA201705717B (en) 2019-09-25
SMT202100287T1 (it) 2021-07-12
US20190322624A1 (en) 2019-10-24
EP3277677A1 (en) 2018-02-07
EP3842427A1 (en) 2021-06-30
JP2022123095A (ja) 2022-08-23
HRP20210791T1 (hr) 2021-06-25
EP3277677B1 (en) 2021-02-24
MX373656B (es) 2020-04-02
SG11201706542TA (en) 2017-10-30
RU2717238C2 (ru) 2020-03-19
BR112017020900B1 (pt) 2023-02-23
US10343992B2 (en) 2019-07-09
BR112017020900A2 (pt) 2018-07-10
RU2017134901A (ru) 2019-04-30
RU2017134901A3 (ro) 2019-06-25
CN107484415A (zh) 2017-12-15
US11053198B2 (en) 2021-07-06
EP3277677B9 (en) 2021-07-14
CO2017011172A2 (es) 2018-01-16
ES2864950T9 (es) 2021-11-18
US10689345B2 (en) 2020-06-23
CN107484415B (zh) 2021-01-29
EP3943490A1 (en) 2022-01-26
CA2976741A1 (en) 2016-10-06
US20180086708A1 (en) 2018-03-29
HRP20210791T2 (hr) 2021-12-10
JP2018510183A (ja) 2018-04-12
JP6708661B2 (ja) 2020-06-10
HK1245266A1 (zh) 2018-08-24
NZ736450A (en) 2022-04-29
ES2864950T3 (es) 2021-10-14
LT3277677T (lt) 2021-05-25
JP7389856B2 (ja) 2023-11-30
MY188957A (en) 2022-01-14
IL254721A0 (en) 2017-11-30
US20220251041A1 (en) 2022-08-11
PT3277677T (pt) 2021-04-20
RS61759B9 (sr) 2021-11-30
JP2020143124A (ja) 2020-09-10
JP7216682B2 (ja) 2023-02-01
MX2017012566A (es) 2018-01-25
KR20170131654A (ko) 2017-11-29
RS61759B1 (sr) 2021-05-31
AU2016240033A1 (en) 2017-11-09
US20200181086A1 (en) 2020-06-11
SI3277677T1 (sl) 2021-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7216682B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
EP3197883B1 (en) Novel compounds
EP3322702A1 (en) Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
ES2864948T3 (es) Aparato de colocación de remaches ciegos y dispositivo de procesamiento de remaches ciegos con un aparato de colocación de remaches ciegos
HK40043421A (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
HK40043421B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
HK1245266B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物