[go: up one dir, main page]

RS61759B9 - Jedinjenja 1-cijano-pirolidina kao inhibitori usp30 - Google Patents

Jedinjenja 1-cijano-pirolidina kao inhibitori usp30

Info

Publication number
RS61759B9
RS61759B9 RS20210502A RSP20210502A RS61759B9 RS 61759 B9 RS61759 B9 RS 61759B9 RS 20210502 A RS20210502 A RS 20210502A RS P20210502 A RSP20210502 A RS P20210502A RS 61759 B9 RS61759 B9 RS 61759B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyanopyrrolidin
carboxamide
methyl
c3alkylene
pyrazol
Prior art date
Application number
RS20210502A
Other languages
English (en)
Inventor
Alison Jones
Mark KEMP
Martin Stockley
Karl Gibson
Gavin WHITLOCK
Original Assignee
Mission Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1505429.9A external-priority patent/GB201505429D0/en
Priority claimed from GBGB1512829.1A external-priority patent/GB201512829D0/en
Application filed by Mission Therapeutics Ltd filed Critical Mission Therapeutics Ltd
Publication of RS61759B1 publication Critical patent/RS61759B1/sr
Publication of RS61759B9 publication Critical patent/RS61759B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinjenja i postupke dobijanja inhibitora deubikvitinirajućih enzima (DUBs). Posebno, pronalazak se odnosi na inhibiciju ubikvitin C-terminalne hidrolaze 30 (USP30). Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu inhibitora DUB u lečenju stanja koja uključuju disfunkciju mitohondrija i lečenje kancera .
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Navođenje i diskusija očigledno prethodno objavljenih dokumenata u ovom opisu ne treba neophodno smatrati kao priznanje da je dokument deo stanja tehnike ili da je opštepoznat.
[0003] Ubikvitin je mali protein koji se sastoji od 76 aminokiselina koje su važne za regulisanje funkcije proteina u ćeliji . Ubikvitinacija i deubnikvitinacija su enzimski posredovani postupci kojima se ubikvitin kovalentno veže ili cepa sa ciljnog proteina deubikvitinirajućim enzimima (DUBs), kojih ima približno 95 DUBs u humanim ćelija, podeljenih u podfamilije na osnovu homologije sekvenci. USP familija je karakterisana sa njihovim običnim Cys i His boksovima koji sadrže Cys i His ostatke kritične za njihove DUB aktivnosti. Ubikvitinacijoni i deubikvitinacioni procesi su uključenu u regulaciju mnogo ćelijskih funkcija uključujući napredovanje ćelijskog ciklusa, apoptozu, modifikacju receptora na površini ćelija, regulaciju transkripcije DNK i popravljanje DNK. Prema tome, ubikvitinski sistem je uključen u patogenezu brojnih bolesnih stanja uključujući inflamacije, virusne infekcije, metaboličku disfunkciju, CNS poremećaje, i onkogenezu (Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013).
[0004] Ubikvitin je glavni regulator mitokhondrijske dinamike. Mitohondrije su dinamičke organele čija biogeneza, fuzioni i fizioni događaji su regulisani postranslacionom regulacijom preko ubikvitinacije mnogo ključnih faktora kao što su mitofuzini. Dok je poznato da ubikvitin ligaze kao što je parkin ubikvitinuju brojne mitohondrijske proteine, donedavno, deubikvitinirajući enzimi su bili neuhvatljivi. USP30 je protein od 517 aminokiselina koji je nađen u spoljašnjoj membrani mitohondrija (Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008). To je jedini deubikvitinirajući enzim koji nosi signal za mitohondrije i pokazano je da deubikvitinira brojne mitohondrijske proteine . Pokazano je da se USP30 suprotstavlja mitofagiji koja je posredovana parkinom i da smanjenje USP30 aktivnost može spasiti nedostatke mitofagije u kojima učestvuje parkin (Bingol et al., Nature 510:370-5, 2014).
[0005] Mitohondrijska disfunkcija može biti definisana kao umanjeni mitohondrijski sadržaj (mitofagija ili mitohondrijska biogeneza), kao pad u mitohondrijskoj aktivnosti i oskidativnoj fosforilaciji, ali takođe kao i modulacija stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika (ROS- reactive kiseonika species). Otuda je i uloga mitohondrijske disfunkcije u veoma velikom broju procesa starenja i patofiziologija koje uključuju, ali nisu ograničene na neurodegenerativne bolesti (npr. Parkinsonovu boelst (PD), Alchajmerovu bolest, Huntingtonovu bolest, amilotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), mišićnu sklerozu), kancer, dijabetes, metabolički poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, psihijatrijske bolesti (npr. šizofreniju), i osteoartritis.
[0006] Na primer, Parkinsonova bolest napada oko 10 milliona ljudi širom sveta (Fondacija za Parkinskovu bolest) i karakterisana je sa gubitkom dopaminergičnih neurona u substaciji nigra. Tačan mehanizam u osnovi PD nije jasan; međutim mitohondrijska disfunkcija se sve više ceni kao ključna odrednica dopaminergične neuronske osetljivosti kod PD i karakteristika je i porodične i sporadične bolesti, kao i parkinsonizma izazvanog toksinima. Parkin je jedan od brojnih proteina koji je povezan sa ranim početkom PD. Dok je većina PD slučajeva povezana sa defektima u alfa-sinukleinu, 10% Parkinsonovih slučajeva je povezano sa specifičnim genetskim defektom, od koji je jedan ubikvitin E3 ligazni parkin. Parkin i protein kinaza PTEN-om izazvana navodna kinaza 1 (PINK1) zajedno učestvuju pri ubikvitinaciji mitohondrijskih membranskih proteina oštećenih mitohondrija što dovodi do mitofagije. Disregulacija mitofagije dovodi do povećanog oksidativnog stresa, koji je opisan kao karakteristika PD. Inhibicija USP30 prema tome može biti potencijalna strategija za lečenje PD. Na primer, PD pacijenti sa mutacijama parkina koje vode do smanjene aktivnosti mogu biti terapeutski kompenzovani inhibicijom USP30.
[0007] Zabeleženo je da trošenje USP30 pospešuje mitofagni klirans mitohondrija i takođe pospešuje ćelijsku smrt izazvanu parkinom (Liang et al., EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820). USP30 je takođe pokazano da reguliše apoptozu zavisno od BAX/BAK-nezavisno od prekomerne ekspresije parkina. Trošenje USP30 čini osetljivim ćelije kancera na BH-3 mimetike kao što je ABT-737, bez potrebe za prekomernom ekspresijom parkina. Prema tome, anti-apoptotska uloga je dozana za USP30 i USP30 je zbog toga potencijalna meta za terapiju protiv kancera .
[0008] Do danas, nije bilo izveštaja o inhibitorima DUB koji su uspečno ušli u kliniku. Prema tome, postoji potreba za jedinjenjima i farmaceutskim kompozicijama koje inhibiraju DUBs kao što je USP30 za lečenje indikacija gde je primećena DUB aktivnost, uključujući, mada bez ograničenja, stanja koja uključuju mitohondrijsku disfukciju, i kancer.
[0009] Lainé et al., Med Chem Lett.2011, 2(2), 142-7 opisuje jedinjenje N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-4-fluoro-benzamida kao inhibitor katepsina C. WO2001/077073 opisuje jedinjenja N-(1-cijano-3-pirolidinil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamida i N-(1-cijano-3-piperidinil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamida kao inhibitore katepsina. WO2009/129371 opisuje jedinjenja N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-3-({[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]amino}sulfonil)benzamida i N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-3-([(3R)-3-pirolidinilamino]sulfonil)-benzamida kao inhibitore katepsina C . WO2016/021629 opisuje jedinjenje 1-((3 S,4R)-1-cijano-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-il)-3-(1’,4-dimetipl-1-fenil-1H,1’H-[3,4’-bipirazol]-5-il)ureail)ureu kao TrkA inhibitor. Ova jedinjenja mogu biti izuzeta iz zaštite priloženih patentih zahteva.
[0010] Falgueyret et al., J.Med.Chem. 2001, 44, 94-104, i PCT prijava WO 01/77073 se odnose na cijanopirolidine kao inhibitore katepsina K i L, sa potencijalom za korišćenje u lečenju osteoporoze i drugih stanja u vezi sa resopcijom kostiju. US 2012/077806 se odnosi na serije akrilamida kao petencijlne inhibitore DUB USP9x.
Suština pronalaska
[0011] Prema prvom aspektu pronalaska obezbeđeno je:
(i) jedinjenje formule (II)
njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde:
m je 0 ili 1;
kada m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-;
R<2>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu;
R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>;
R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>;
Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen;
R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>;
R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani heteroarilni, heterocklični, ili cikloalkilni prsten;
gde R<12>, kada je supstituisan, je susptituisan sa jednom ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 0 ili1;
Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilenCO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu;
gde p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroarilni, heterociklični, arilni, ili 3 do 8-člani cikloalkilni prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3;
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu;
R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; i
gde opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5;
(ii) jedinjenje formule (II)
njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde:
m je 0 ili 1;
gde m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-;
R<2>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu;
R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>;
R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>;
Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen;
R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>;
R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani aril prsten;
gde R<12>, kada je supstituisan, je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 0 ili 1;
Q<1>predstavlja halogen atom, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu; kada p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroaril, heterociklil, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>,-Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3;
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil;
gde opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5; i
gde jedinjenje nije formule:
(iii) jedinjenje formule (II)
njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde:
m je 0 ili 1;
gde m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-;
R<2>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu;
R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>;
R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>;
Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen; R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>;
R<12>predstavlja monociklični, biciklični, ili triciklični, 3 do 14-člani aril prsten;
gde R<12>je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 1;
Q<1>predstavlja cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilenNR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu;
gde p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani aril prsten; gde R<13>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu;
R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; i
gde opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
Kratak opis slika
[0012] Slika 1 je grafik koji prikazuje proteolitičku aktivnost USP30 merenu pomoću florescentog polarizacionog testa. Različite zapremine prečišćenih USP30 kako je naznačeno su inkubirane sa TAMRA obleženim peptidom povezanim za ubikvitin sa izopeptidnom vezom .
Detaljni opis pronalaska
[0013] Donje definicije i obrazloženja su za izraze koji su korišćeni kroz celi dokument uključujući i opis i patentne zahteve. Pozivanje na jedinjenja kako je ovde opisano (npr. jedinjenje formule I), uključuje pozivanje na formulu I, formulu II i formulu III uključujći bilo koja njihova subgenerična izvođenja.
[0014] Kada se na bilo koju od grupe jedinjenja formule (I) poziva kao na opciono supstituisanu, ova grupa može biti supstituisana kao što je opisano u zahtevima ili nesupstituisana. Supstitucija može biti sa jednim ili više specifičnih supstituenata koji mogu biti isti ili različiti. Podrazumeva se da će broj i priroda supstituenta biti tako izabrani da se izbegnu bilo koje sterno nepoželjene kombinacije .
[0015] U kontekstu prikazanog opisa, osim ako nije drugačije navedeno alkil, alkenil, ili alkinil grupe supstituenata ili alkil, alkenil deo u grupi susptituenta može biti linearan ili razgranat. Alkil i alkenil lanci mogu takođe uključivati heteraoatome kao što je kiseonik.
[0016] Cx-Cyalkil odnosi se na zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima x-y ugljenikovih atoma koja može biti linearna ili razgranata. Na primer C1-C6alkil sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma. "Razgranati" označava da bar jedan ugljenik u tački račvanja je prisutan u grupi. Na primer, terc-butil i izopropil su oba razgranate grupe. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0017] Cx-Cyalkilen grupa ili ostatak može biti linearan ili razgranat i odnosi se na divalentu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan atom vodonnika manje od gore definisanog Cx-Cyalkila . Primeri C1-C6alkilen grupa uključuju metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, metilmetilen i dimetilmetilen.
[0018] C2-C6alkenil odnosi se na ugljovodnični radikal linearnog ili razgranatog lanca koji sadrži bar dva ugljenikova atoma i bar jednu dvostruku vezu. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-heksenil, 2-metil-1-propenil, 1,2-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil i 1-heksadienil.
[0019] C2-C6alkinil odnosi se na ugljovodnični radikal linearnog ili razgranatog lanca koji sadrži bar dva ugljenikova atoma i bar jednu trostuku vezu. Primeri alkenil grupa uključuju etinil, propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil i 1-heksinil.
[0020] C1-C6alkoksi odnosi se na grupu ili deo grupe koji -O-Cx-Cyalkil grupu prema gornjoj definiciji Cx-Cyalkila. Primeri C1-C6alkoksi uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, pentoksi i heksoksi.
[0021] C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi odnosi se na Cx-Cyalkil grupu kako je gore definisano u kojoj je bar jedan atom vodonika zamenjen sa atomom halogena. Primeri C1-C6haloalkil grupa uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, pentafluoroetil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
[0022] C1-C6hidroksialkil odnosi se na Cx-Cyalkil grupu kako je gore definisano gde je bar jedan atom vodonika zamenjen sa hidroksi (-OH) grupom. Primeri hidroksi C1-6alkil grupa uključuju hidroksimetil, hidroksietil, dihidroksietil, hidroksipropil i hidroksiizopropil.
[0023] Izraz "halogen" ili "halo" odnosi se na atome hlora, broma, fluora ili joda .
[0024] Izraz "okso" označava =O.
[0025] Da bi se izbegla svaka sumnja razume se da 4 do 10 člani heteroarilni, heterociklični ili aril prsten, ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten kao što je definisnisano u R<2>, R<9>, R<11>ili R<13>ili 3 do 14 člani heteroaril, heterociklil, cikloalkil ili aril prsten definisan prema R<12>ne uključuje bio koje nestabilne prstenaste strukture ili, u slučaju heteroarilnih i heterocikličnih sistema prstenova , bilo koje O-O, O-S ili S-S veze. Sistemi prstenova mogu biti monociklični, biciklični, ili triciklični kada to definicija dozvoljava. Biciklični i triciklični sistemi prstenova uključuju, premošćene, spojene i spiro sisteme prstena, naročito spojene sisteme prstena . Supstituent ukoliko je prisutan može biti vezan za bilo koji pogodan atom prstena koji može biti atom ugljenika ili, u slučaju heteroarilnog i heterocikličnog sistema prstena, heteroatom. Supstitucija na fenil prstenu može uključivati zamenu atoma prstena u položaju supstitcije od ugljenika u azot, dajući piridinski prsten .
[0026] "Cx-Cycikloalkil" odnosi se na cikličnu nearomatičnu ugljovodoničnu grupu x-y ugljenikovih atoma. Na primer C3-C8cikloalkil odnosi se na ugljovodonični prsten koji sadrži 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri C3-C8cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheksil cikloheptil i ciklooktil.
[0027] "Aril" grupa / ostatak odnosi se na bilo koju monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži bar jednu aromatičnu grupu, na primer koja ima do 10 ugljenikovih atom kao članova prstena. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i tetrahidronaftil.
[0028] "Heteroaril" grupe mogu biti monociklične, biciklične ili triciklične. Biciklični prstenovi mogu biti spojeni aromatični prstenovi gde oba prstena su aromatična ili mogu biti spojeni prstenovi gde jedan od prstena nije aromatičan. U slučaju R<12>, prsten vezan za amidni azot može biti aromatični prsten, koji može biti spojen za dalje aromatične ili nearomatične prstenove. Heteroarilni prstenovi sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, posebno 1, 2, ili 3 heteroatoma, izabrana između kiseonika, sumpora i azota. Kada je heteroatom azot može biti oksidovan. Primeri heteroaril grupa uključuju piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, tiofenil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, lizinil, izoindolil, indolinil, purinil, furazinil, imidazolil, indazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazinanil, tetrazolil, tiadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, naftirridinil, pteridinil, pirazinil, 4H-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, tiazolopiridinil, izoindolinil, triazinil, piridazinil, dihidrophiridinil, benzopirazolil, hinoksalinil, tetrahidropiridoindolil, benzoimidazolil, pirolopiridinil, imidazopirimidinil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil i imidazopirazinil.
[0029] "Heterociklične" grupe mogu takođe biti monociklične ili sadržati sve ili više spojenih prstenova koji mogu biti zasićeni ili parcijalno nezasićeni i sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, naročito 1, 2, ili 3 heteroatoma, izabranih između kiseonika, sumpora i azota. Primeri heterocikličnih grupa uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, diazepanil, dihidrofuranil (npr. 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioksolanil, morfolinil, oksazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, dihidropiranil (npr. 3,4-dihidropiranil, 3,6-dihidropiranil), homopiperazinil, dioksanil, heksahidropirimidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piridazinil, 4H-hinolizinil, hinuklinil, tetrahidropiranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrametilensulfoksid, tiazolidinil, hidantoinil, benzopiranil, tetrahidrotiazolopiridinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, benzomorfolinil i dihidroizohinolinil.
[0030] "Opciono supstituisani" kada se primenjuje na grupu označava da bočna grupa može ukoliko je poželjno biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti. Primeri pogodnih supstituenata za "supstituisane" i "opciono supstituisane" ostatke, uključuju halo, deutero, C1-6alkil ili C1-3alkil, hidroksi, C1-6alkoksi ili C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro ili SF5(poznati mimetik NO2), aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3
1
karbamoil ili bilo koji od gore pomenutih u kome hidrokarbil ostatak je samo supstituisan sa halo. U grupama koje sadrže atom kiseonika kao što su hidroksi i alkoksi, atom kiseonika može biti zamenjen sa sumporom da bi obrazovao grupe kao što su tio (SH) i tio-alkil (S-alkil). Opcioni supstituenti prema tome obuhvataju grupe kao što je S-metil. U tio-alkil grupama, atom sumpora može biti dalje oksidovan da bi se dobio sulfoksid ili sulfon, i prema tome opcioni supstituenti uključuju grupe kao što su S(O)-alkil i S(O)2-alkil.
[0031] Supstituisane grupe prema tome uključuju na primer Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, CO2CH2CH3itd. U slučaju aril grupa, supstituenti mogu biti u obliku prstenova od susednih ugljenikovih atoma u aril prstenu, na primer ciklični acetali kao što je O-CH2-O.
[0032] Opcioni supstituenti za bilo koje ovde opisane alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilen ili alkenilen grupe mogu biti izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, gde alkoksi može biti opciono supstituisan sa halogenom. Posebno, opcioni supstituenti mogu biti izabrani između halogena, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, određenije fluora ili hidroksil.
[0033] Izraz "lečiti" ili "lečenje" ili "tretman" obuhvataju profilaksu i smatra se da poboljšavaju, ublažavaju simptome, eliminišu uzrok simptoma ili privremeno ili stalno, ili da spreče ili uspore javljanje simptoma navedenog poremećaja ili stanja. Jedinjenje prema pronalasku su korisna u lečenju ljudi i nehumanih životinja.
[0034] Doza jedinjenja je količina koja je efikasna u sprečavanju javljanja simptoma poremećaja ili lečenja nekih simptoma poremećaja od kojeg pacijent pati. Pod "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna doza" se misli da je količina koja je dovoljna da izazove željene farmakološke ili terepeutske efekte, na taj način dovodeći do efikasne prevencije ili lečenja poremećaja. Prevencija poremećaja se manifestuje odlaganjem početka simptoma poremećaja u medicinski značajnom korakenu. Lečenje poremećaja se manifestijuje padom simtoma koji su u vezi sa poremećajem ili ublažvanjem ponovnog javlajnja simptoma poremećaja.
[0035] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenje prema pronalasku uključuju bez ograničenja adicione soli (na primer fosfate, nitrate, sulfate, borate, acetate, maleate, citrate, fumarate, sukcinate, metansulfonate, benzoate, salicilate i hidrohalide), soli izvedene iz organskih baza (kao što su litijum, kalijum i natrijum), soli aminokiselina (kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, cistein, metionin i prolin), neogranske baze (kao što su trietilamin, hidroksid, holin, tiamin i N-N’-diacetiletilendiamin). Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju amonijum soli, supstituisane amonijum soli i aluminijum soli. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju kvaterarne amonijum soli jedinjenja formule (I) ili formule (II).
[0036] Opšti postupci za dobijanje soli su dobro poznati osobi iz struke. Takve soli mogu biti obrazovane konvencionalnim sredstvima, na primer reakcijom slobodnog kiselinskog ili slobodnog bazog oblika jedinjenja sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorna, praćeno uklanjanjem pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, korišćenjem standardnih tehnika (npr. u vakuumu, sušenjem smrzavanjem ili ceđenjem). Soli mogu takođe biti dobijene izmenom suprotnog jona jedinjenja u obliku soli sa drugim suprotnim jonom, na primer korišćenjem pogodnih jonskih izmenjivačkih smola.
[0037] Kada jedinjenja prema pronalasku postoje u različitim enantiomernim i/ili diasteroizomernim oblicima, pronalazak se odnosi na ona jedinjenja pripremljena kao izomerne smeše ili racemati ili prisutne u optički čistom obliku ili kao smeše sa drugim izomerima. Enantiomeri se razlikuju samo u njihovoj sposobnosti da rotiraju ravan polarizovanog svetla za istu vrednost ali u suprotim smerovima i označeni su kao odgovarajući (+) / (S) ili(-) /(R) oblici. Pojedinačni enantiomeri ili izomeri mogu biti dobijeni postupcima poznatim u stanju tehnike, kao što optička rezolucija proizvoda ili intermedijera (na primer hiralno hromatografsko odvajanje npr. hiralni HPLC, ili asimetični sintetski prilaz). Slično kada jedinjenja prema pronalasku postoje u alternativnim tautomernim oblicima. keto/enol, amid/imidna kiselina, pronalazak se odnosi na pojedinačene tautomere izolovane i na smeše tautomera u svim odnosima.
[0038] Opis obuhvata jedinjenje prema formuli (IB):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde n, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>i Y su ovde definisani za jedinjenja formule (I).
[0039] Ovde je obuhvaćeno jedinjenje prema formuli (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde m, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>i Y su gore definisani za jedinjenja formule (II).
Izotopi
[0040] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jednu ili više izotopskih supstitucija, i pozivanje na određeni elemet uključuje u okviru njega sve izotope elementa. Na primer, pozivanje na vodonik obuhvata<1>H,<2>H (D), i<3>H (T). Slično, pozivanje na ugljenik i kiseonik obuhvata odgovarajuće<12>C,<13>C i<14>C i<16>O i<18>O. Primeri izotopa obuhvataju<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<36>Cl,<18>F,<123>I,<125>I,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P i<35>S.
[0041] Na analogni način, pozivanje na određenu funkcionalnu grupu takođe obuhvata izotopske varijacije, osim ako kontekst ne sugeriše drugačije. Na primer, pozivanje na alkil grupu kao što je etil grupa takođe pokriva varijacije u kojima jedan ili više atoma vodonika u grupi je u obliku izotopa deuterijuma ili tricijuma, npr. kao u etil grupi u kojoj svih pet atoma vodonika su u obliku izotopa deuterijuma (perdeuteroetil grupa).
[0042] Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni. U jednom izvođenju, jedinjenja ne sadrže radioaktivne izotope. Takva jedinjenja su poželjna za terapeutsku upotrebu. U još jednom izvođenju, međutim, jedinjenja mogu sadržati jedan ili više radioizotopa. Jedinjenja koja sadrže takve radioizotope mogu biti korisna u dijagnostičkom kontekstu.
[0043] Izvesna izotopski obeležena jedinjenja formule (I) ili formula (II), na primer, ona koja ugrađuju radioaktivne izotope, su korisna pri ispitivanju lekova i/ili raspoređenosti u tkivu supstrata. Radioaktivni izotopi tj.<3>H i<14>C su naročito korisni za ove svrhe u pogledu ili lakoće ugradnje i lakoće njihove detekcije. Supstitucija sa težim izotopima tj.<2>H, može dati izvesne terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo poluživota ili smanjenih zahteva za doziranje, i prema tome može biti poželjan u nekim slučajevima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u ispitivanjima pozitronske emisione topografije (PET) pri ispitivanju zauzetosti receptora. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) ili formule (II) mogu generalno biti dobijeni konvencionalnim tehnikama poznatim osobama iz struke ili postupcima analognim onima opisanim u priloženim primerima i dobijanjima korišćenjem odgovarajućih izitopski obeleženih reagenasa umesto neobleženih reagenasa prethodno korišćenih.
Kristalni i amorfni oblici
[0044] Jedinjenja formule (I) ili formule (II) mogu postojati u kristalnom ili amorfnom obliku i neki od kristalnih oblika mogu postojati kao polimorfi, koji su obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. Polimorfni oblici jedinjenja formule (I) ili formule (II) mogu biti karakterisani i razlikovani pomoću brojnih konvencionalnih analitičkih tehnika, uključujući, bez ograničenja, intracrvene spektre, Ramanove spektre, difrakciju X-zraka na prahu, diferencijlnu skanirajuću kalorimetriju, termogravimetrijske analize i nukleanu magnetnu rezonancu u čvrstom stanju.
[0045] Prema tome, u drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kom od opisanih izvođenja u kristalnom obliku. Jedinjenje može biti od 50% do 100% kristalno, i određenije je bar 50% kristalno, ili bar 60% kristalno, ili bar 70% kristalno, ili bar 80% kristalno, ili bar 90% kristalno, ili bar 95% kristalno, ili bar 98% kristalno, ili bar 99% kristalno, ili bar 99.5% kristalno, ili bar 99.9% kristalno, na primer 100% kristalno. Jedinjenje može biti alternativno u amorfnom obliku.
[0046] Ovde opisan pronalazak se odnosi na sve kristalne oblike, sovlate i hidrate opisanih jedinjenja bez obzira kako su pripremljeni. U meri u kome bilo koje od ovde opisanih jedinjenja ima kisele ili bazne centre kao što su karboksilatne ili amino grupe, ovde su obuhvaćeni svi oblici soli pomenutih jedinjenja. U slučaju farmaceutskih upotreba, so treba videti kao farmaceutski prihvatljivu so.
1
[0047] Pronalazak se odnosi na bilo koje solvate jedinjenja i njihovih soli. Poželjni solvati obrazovani ugradnjom u strukture čvrstih supstanci (npr. kristalne strukture) jedinjenja prema pronalasku molekula netoksičnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača (na koji se dole poziva kao na rastvarač za solvataciju). Primeri takvih rastvarača su voda, alkoholi (kao što je etanol, izopropanol i butanol) i dimetilsulfoksid. Solvati mogu biti pripremljeni rekristalizacijom jedinjenja prema pronalasku sa rastvaračem ili smešom rastvarača koji sadrži rastvarač za solvataciju. Bez obzira da li je solvat obrazovan ili ne u svakom datom slučaju može biti određeno podvrgavanjem kristala jedinjenja analizi korišćenjem dobro poznatih i standarnih tehmika kao što je termogravimetrijska analiza (TGE), diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC) i kristalogravija X-zraka.
[0048] Solvati mogu biti stehiometrijski ili nestehiometrijski solvati. Određeni solvati mogu biti hidrati, i primeri hidrata uključuju hemihidrate, monohidrate i dihidrate. Za detaljnije diskutovanje solvata i postupaka korišćenih da se dobiju i karakterišu, videti Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[0049] Opis obuhvata farmaceutske funkcionalne derivate jedinjenja kako je ovde definisano uključujući estarske derivate i/ili derivate koji imaju, ili obezbeđuju, istu biološku finkciju i/ili aktivnost kao bilo koje relevanto jedinjenje prema pronalasku. Prema tome, za svrhe ovog opisa, izraz takođe uključuje prolekove jedinjenja kako je ovde definisano.
[0050] Izraz "prolek" relevantnog jedinjenja obuhvata bilo koje jedinjenje koje, prateći oralno ili paranteralno davanje, je metabolizovano in vivo da obrazuje jedinjenje u eksperimentalno detektibilnoj količini, i u prethodno određenom vremenu (npr. u okviru doznog intervala između 6 i 24 sata (tj. jednom do četiri puta dnevno).
[0051] Prolekovi jedinjenja mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da su modifikacije odcepljene, in vivo kada je takav prolek davan subjektu sisara. Modifikacije se tipično postižu sintezom osnovnog jedinjenja sa supstituentom proleka. Prolekovi ukljućuju jedinjenja u kojima hidroksil, amino, sulfhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa u jedinjenju je vezana za bilo koju grupu koja može biti odcepljena in vivo da bi se regenerisala slobodna odgovarajuća hidroksilna, amino, sulfhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa.
[0052] Primeri prolekova uključuju, ali bez ograničenja, estre i karbamate hidroksilnih funkcionalnih grupa, estarskih grupa, karboksilnih funkcionalnih grupa, N-acil derivate i N-Manihove baze. Opšte informacije o prolekovima mogu se naći npr. u Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
[0053] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti metabolizovana in vivo. Metaboliti jedinjenja formule (I) i formule (II) su takođe u okviru opsega prikazanog pronalaska. Izraz ’metaboliti’ odnosi se na ll molekule koji poriču od bilo kog od jedinjenja prema prikazanom pronalasku u ćeliji ili organizmu, poželjno sisaru. Poželjno izraz se odnosi na molekule koj se razlikuju od bilo kog molekula koji je prisutan u bilo kojij ćeliji ili organizmu u fiziološkim uslovima.
[0054] Lečenje koje je ovde definisano može se primerni kao samostalna terapija može uključivati, pored jedinjenja prema pronalasku, konvencionalu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Pored toga, jedinjenja formule (I) ili formule (II) mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa postojećim terapeutskim sredstvom za lečenje stanja u vezi sa disfunkcijom mitohondrija i kancera, uključujući male molekule terapeutika ili terapeutika na bazi antitela.
[0055] Ovde opisana jedinjenja se karakterišu sa cijanopirolidinom ili cijanopiperidinskim jezgrom.
[0056] Opis obuhvata jedinjenja koja imaju formulu (I)
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
n je 1 ili 2;
kad n je 1, X je CR<4>R<5>i kada n je 2, X je CR<6>R<7>CR<4>R<5>(gde CR<4>R<5>je susedan heterocikl N atom);
R<2>predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisana C1-C6alkoksi grupa, opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten;
R<1>, R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisani C1-C3alkil ili opciono supstituisani C1-C3alkoksi grupu;
R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisani C1-C3alkil ili opciono supstituisani C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisani C1-C3alkoksi grupu, opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil, ili oblici opciono supstituisani heterocikličnih prstena sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
R<10>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<9>ili R<11>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
Y predstavlja kovalentu vezu, NR<11>ili opciono supstituisani C1-C3alkilen;
R<11>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
R<12>predstavlja supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten.
[0057] U prvom aspektu prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima formulu (II)
1
njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde:
m je 0 ili 1;
kada m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-;
R<2>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu;
R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkilni prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>;
R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>; Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen;
R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>; i
gde je R<12>definisan kao u donjim aspektima pronalaska (i), (ii) i (iii).
[0058] Prema aspektu (i) pronalaska:
R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani heteroarilni, heterociklični, ili cikloalkilni prsten;
gde R<12>, kada je supstituisan, je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 0 ili1;
Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3
1
alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisani -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu;
kada p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroaril, heterociklil, aril, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani od Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3;
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil.
[0059] Prema aspektu (ii) pronalaska:
R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani aril prsten;
gde R<12>, kada je supstituisan, je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 0 ili1;
Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilenNR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilenNR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu;
kada p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroaril, heterociklil, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>,-Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>,heterociklil, cikloalkil,heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3;
1
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu;
R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; i
kada jedinjenje nije formule:
[0060] Prema aspektu (iii) pronalaska:
R<12>predstavlja monociklični, biciklični, ili triciklični, 3 do 14-člani arilni prsten;
gde R<12>je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde:
p je 1;
Q<1>predstavlja cijano, okso, hidroksil, kovalentna veza, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu;
gde p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani aril prsten; gde R<13>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkilni, heteroarilni i arilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3;
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil.
1
[0061] Za aspekte (i), (ii) i (iii) pronalaska, opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
[0062] U jednom izvođenju, R<1>predstavlja atom vodonika. U drugom izvođenju, R<1>predstavlja C1-C3metil. U drugom izvođenju, R<1>predstavlja metil.
[0063] U jednom izvođenju, R<2>predstavlja C1-C3alkil. U drugom izvođenju R<2>predstavlja C1-C2(npr. metil ili etil). U drugom izvođenju, R<2>predstavlja metil. U drugom izvođenju, R<2>predstavlja hidroksil. U drugom izvođenju, R<2>predstavlja C1-C3alkil, C1-C2alkil (npr. metil ili etil) ili hidroksil i R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan), svaki nezavisno predstavlja atom vodonika U drugom izvođenju R<2>predstavlja C1-C3alkil ili C1-C2alkil (npr. metil ili etil) i R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan), svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0064] U jednom izvođenju, R<5>predstavlja C1-C3alkil. U drugom izvođenju R<5>predstavlja C1-C2alkil (npr. metil ili etil). U drugom izvođenju, R<5>predstavlja metil. U drugom izvođenju R<5>predstavlja C1-C3alkil ili C1-C2alkil (npr. metil ili etil) i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, R<9>i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan) svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0065] U jednom izvođenju, R<6>i R<7>kada su prisutni predstavljaju vodonik.
[0066] U jednom izvođenju, R<8>predstavlja C1-C3alkil. U drugom izvođenju R<8>predstavlja C1-C2alkil (npr. metil ili etil). U drugom izvođenju, R<8>predstavlja metil. U drugom izvođenju R<8>predstavlja C1-C3alkil, C1-C2alkil (npr. metil ili etil) ili atom fluora i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan) svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0067] U jednom izvođenju, R<9>predstavlja C1-C3alkil. U drugom izvođenju R<9>predstavlja C1-C2alkil (npr. metil ili etil). U drugom izvođenju, R<9>predstavlja metil. U drugom izvođenju, R<9>predstavlja C1-C3alkoksi. U drugom izvođenju, R<9>predstavlja C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili etoksi). U drugom izvođenju, R<9>predstavlja metoksi. U drugom izvođenju, R<9>predstavlja ciklopropil. U drugom izvođenju, R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisani C1-C3alkoksi grupu ili C-3-C4cikloalkil. U drugom izvođenju R<9>predstavlja C1-C3alkil, C1-C2alkil (npr. metil ili etil), atom fluora ili ciklopropil i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan), svaki nezavisno predstavlja atom vodonika. U jednom izvođenju, R<9>nije fenil, posebno, nije difluorofenil.
[0068] Alkil i alkoksi u okviru definicija R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih između halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, nitro i SF5.
[0069] U jednom izvođenju, R<9>obrazuje opciono supstituisani heterociklični prsten sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma. U jednom izvođenju, R<9>obrazuje 5 člani heterociklični prsten sa R<10>. U drugom izvođenju, R<9>obrazuje 6 člani heterociklični prsten sa R<10>gde prsten dalje sadrži kiseonik kao heteroatom. U drugom izvođenju, R<9>obrazuje opciono supstituisani heterociklični prsten sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>i R<6>i R<7>(ukoliko je prisutan) svaki nezavisno predstavlja atom vodonika. Prsten obrazovan sa R<9>i R<10>može biti opciono supstituisani sa jednim ili više ovde definisanih supstituenata. U jednom izvođenju, opcioni supstituenti su izabrani između C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, gde alkil i alkoksi mogu biti opciono supstituisani sa halogenom.
1
[0070] U jednom izvođenju, R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<9>ili R<11>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma. U jednom izvođenju, R<10>predstavlja atom vodonika. U drugom izvođenju R<10>predstavlja C1-C3alkil. U drugom izvođenju, R<10>predstavlja metil. U drugom izvođenju, R<10>predstavlja etil. U drugom izvođenju, C1-C6alkil može biti opciono supstituisan. Opcioni susptituenti za alkil mogu biti izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, gde alkoksi može biti opciono supstituisan sa halogenom posebno fluorom. Posebno, C1-C3može biti opciono supstituisan sa C1-C3alkoksi, na primer metoksi. U jednom izvođenju, R<10>predstavlja CH2CH2OCH3. U još jednom izvođenju, R<10>obrazuje 5 člani heterociklični prsten sa R<9>. U drugom izvođenju, R<10>obrazuje 6 člani heterociklični prsten sa R<9>gde psten dalje sadrži kiseonika heteroatom.
[0071] U jednom izvođenju, Y je kovalentna veza, -NR<11>- ili C1-C3alkilen. U jednom izvođenju, Y je kovalentna veza ili C1-C3alkilen. U jednom izvođenju, Y je kovalentna veza. U drugom izvođenju, Y predstavlja C1-C2alkilen (npr. metilen ili etilen). U drugom izvođenju, Y je metilen. U drugom izvođenju, Y je -NH-.
[0072] R<11>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten ili obrazuje opciono supstituisani monociklični ili biciklični heterociklični prsten sa R<10>uz uslov da kada je prsten je biciklični nije supstituisan sa NH2. U jednom izvođenju, R<11>je vodonik, C1-C6alkil ili obrazuje 5 ili 6 člani monociklični prsten sa R<10>.
[0073] U jednom izvođenju, R<11>i R<10>zajedno obrazuju heterociklični prsten. Prsten može biti monocikličan ili bicikličan. Posebno, kada R<11>i R<10>zajedno obrazuju heterociklični prsten, prsten je 5 ili 6 člani monociklični prsten. U jednom izvođenju, R<11>i R<10>zajedno obrazuju 5 člani heterociklični prsten. U drugom izvođenju, R<11>i R<10>zajedno obrazuju 6 člani heterociklični prsten. U jednom izvođenju, kada R<11>i R<10>zajedno obrazuju heterociklični prsten, prsten nije dihidropurin.
[0074] Jedinjenja formule II mogu biti u obliku gde je m 0, tj. gde je struktura jezgra cijanopirolidin. U takvim slučajevima jedinjenja mogu biti formule:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>i Y su kao što je ovde definisano za jedinjenja formule II.
[0075] Alternativno, jedinjenja formule II mogu biti u obliku gde m je 1, tj. struktura jezgra je cijanopiperidin. U takvim slučajevima jedinjenja mogu biti formule:
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>i Y su kao što je ovde definisano za jedinjenja formule (II).
[0076] Kada je m 0, jedinjenja formule II mogu biti u obliku gde R<9>i R<10>zajedno obrazuju 5 člani heterociklični prsten koji je spojen za cijanopirolidinsko jezgro da se stvori 8 člani biciklični prsten. Posebno, Y može biti kovalentna veza, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki vodonik. U takvim slučajevima jedinjenja mogu biti formule:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<12>ovde definisan kao za jedinjenja formule (II).
[0077] U još jednom izvođenju opisa obezbeđeno je jedinjenje formule IID:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<12>gore definisan za jedinjenja formule (I) ili formule (II).
[0078] Za jedinjenja formule (II), R<12>je 3 do 14 člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 člani) prsten. Kada R<12>je monociklični prsten, prsten može biti supstituisan. Kada je R<12>biciklični ili triciklični prsten tada prsten može biti ili nesupstitusian ili supstituisan. U jednom izvođenju, R<12>je supstituisani prsten.
[0079] Kada R<12>je supstituisani heteroarilni ili arilni prsten, prsten može biti monocikličan, bicikličan ili tricikličan i, u slučaju heteroarilnog prstena sadrži jedan ili dva (npr.1, 2, ili 3) heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora, posebno azota.
[0080] Kada je R<12>supstituisani heteroarilni ili arilni prsten, prsten može biti monociklični ili biciklični i, u slučaju heteroarilnog prstena, sadrži jedan ili dva (npr.1, 2 ili 3) heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora.
[0081] U jednom izvođenju, R<12>je izabran između fenil, pirolidinil, tiazolil, piridinil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil, hinolinil, azetidinil, indazolil, pirazolopiridinil, imidazopiridinil, indolinil, piperazinil, morfolinil, diazepanil, tetrahidropiridoindolil, benzomorfolinil i pirolopiridinil.
[0082] U jednom izvođenju, R<12>je izabran između fenil, pirolidinil, tiazolil, piridinil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil i hinolinil.
[0083] Tipični primeri R<12>obuhvataju fen-3-il, fen-4-il, pirolidin-1-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, oksazol-2-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, pirimidin-2-il, piradazin-3-il, imidazol-4-il, indol-2-il, benzimidazol-2-il, hinolin-4-il i hinolin-6-il.
[0084] Posebno, R<12>može biti izabran između azetidinila i pirolidinila. U jednom izvođenju, R<12>je azetidinil. U drugom izvođenju, R<12>je pirolidinil. Kada R<12>je azetidinil ili pirolidinil, poželjno Y je kovalentna veza koja je vezana za atom azota azetidinilnog ili pirolidinilnog prstena.
[0085] U jednom izvođenju, kada R<12>je piridinil, piridinil je piridin-2-il.
[0086] Primeri R<12>iuključuju one dole prikazane:
�
[0087] Gde * označava tačku direktnog vezivanja sa cijanopirolidinom ili cijanopiperdinskim jezgrom preko -Y-C(O)N(R<10>)-. Monociklični prstenovi su supstituisani sa bar jednim -Q<1>-(R<13>)pi biciklični triciklični prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)psupstituenata kako je ovde opisano. Atomi vodonika vezani za atome azota prstena nisu prikazani. Osoba iz struke će znati koji atomi azota prstena su pogodni za supstituciju i kada nesupstiuisani azot može biti vezan za vodonikov atom da bi se zadovoljila valenca, gde je potrebno.
[0088] Dalje primeri R<12>uključuju one dole prikazane:
[0089] Kada je supstituisan, R<12>može biti supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde svako javljanje -Q<1>-(R<13>)pmože biti isto ili različito.
[0090] p je 0 ili 1 (kada p je 1, Q<1>je kovalentna veza ili povezujuća grupa i R<13>je prisutan, kada p je 0, Q<1>je prisutan i R<13>nije prisutan).
[0091] Poželjno, p je 1.
[0092] Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilenNR<14>R<15>,-C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, - C0-C3-alkilen-O-C0-C3alkilen, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>. -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu; gde n q je 0,1 ili 2.
2
Q<1>može predstavljati atom halogena, cijano, okso, kovalentnu vezu, -NR<14>-, -NR<14>R<15>,-CONR<14>-, -NR<14>CO-, atom kiseonika, -CO-,-S(O)q-, -SO2NR<14>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -SO2R<14>, -NR<14>COR<15>, -NR<14>CONR<15>R<16>, -NR<14>SO2NR<15>R<16>-CONR<14>R<15>, -CO2R<14>, -NR<14>CO2R<15>, -SO2NR<14>R<15>, -CONR<14>, -C(O)R<14>i -NR<14>SO2R<15>, NO2, ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu; gde
q je 0,1 ili 2.
[0093] U jednom izvođenju, Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, kovalentnu vezu, atom kiseonika, -C0-C3-alkilen-O-C0-C3alkilen, C1-C6alkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C2alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C2haloalkoksi, -C1-C6hidroksialkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C2hidroksialkil, C1-C6alkilen, C1-C4alkilen, C1-C2alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C4alkenilen grupu koja može biti opciono supstituisana sa hidroksi, atomom halogena (npr. fluorom, hlorom ili bromom), C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C2alkil, C1-C6haloalkil, C1-C4haloalkil, C1-C2haloalkil, NR<14>-, -NR<14>R<15>-,-CONR<14>-, -NR<14>CO-, CO-,-S(O)q-, -SO2NR<14>, -NR<14>SO2-, -SO2R<14>, -NR<14>COR<15>, -NR<14>CONR<15>R<16>, - NR<14>SO2NR<15>R<16>-CONR<14>R<15>, -CO2R<14>, -NR<14>CO2R<15>, -SO2NR<14>R<15>, -CONR<14>, -C(O)R<14>, NR<14>SO2R<15>, ili NO2.
[0094] U jednom izvođenju, Q<1>predstavlja halogen atom, cijano, okso, kovalentnu vezu, atom kiseonika, -O-metilen, -O-etilen, C1-C6alkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C2alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C2haloalkoksi, -C1-C6hidroksialkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C2hidroksialkil, C1-C6alkilen, C1-C4alkilen, C1-C2alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C4alkenilen grupu koja može biti opciono supstituisana sa hidroksi, atomom halogena (npr. fluorom, hlorom ili bromom), C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C2alkil, C1-C6haloalkil, C1-C4haloalkil, C1-C2haloalkil, NR<14>-, -NR<14>R<15>-,-CONR<14>-, -NR<14>CO-, CO-,-S(O)q-, -SO2NR<14>, -SO2R<14>, -NR<14>COR<15>, -NR<14>CONR<15>R<16>, NR<14>SO2NR<15>R<16>-CONR<14>R<15>, -CO2R<14>, - NR<14>CO2R<15>, -SO2NR<14>R<15>, -CONR<14>, -C(O)R<14>, -NR<14>SO2R<15>, ili N02.
[0095] U drugom izvođenju, Q<1>je izabran između halogena, cijano, okso, C1-C6alkil opciono supstituisani sa florom, C1-C6alkoksi opciono supstituisani sa fluorom, -NR<14>COR<15>, kovalentne veze, atoma kiseonika, -C0-C3-alkilen-OC0-C3alkilen, -NR<14>-, C1-C6alkilen, -NR<14>SO2-i -NR<14>R<15>-.
[0096] U drugom izvođenju, Q<1>je izabran između halogena, okso, kovalentne veze, -NR<14>R<15>-, atoma kiseonika, C1-C6alkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C2alkoksi, -NR<14>COR<15>ili C1-C6alkil, C1-C4alkil ili C1-C2alkil.
[0097] R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani C1-C6alkil, ili opciono supstituisana C1-C6alkilen grupua. Alkil ili alkenilen grupa može biti opciono supstituisana sa halogenom, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
[0098] U još jednom izvođenju, Q<1>može biti izabran između atoma fluora, atoma hlora, atoma broma, cijano, okso, metil, butil, CF3, metoksi, OCF3, NMeC(O)CH(CH3)2, -NHCOCH(CH3)2, kovalentne veze, atoma kiseonika, -O-metilen, -NH-, C1-C2alkilen, -NMeS(O)2-, -OCH2-i -N(CH3)CH2-.
[0099] U još jednom izvođenju, Q<1>može biti izabran između atoma fluora, atoma hlora, okso, kovalentne veze, atoma kiseonika, metoksi, -NHCOCH(CH3)2, i -N(CH3)CH2-.
[0100] Kada je R<12>fenil ili piridinil, fenil ili piridinil prsten je poželjno supstituisan sa fluorom u jednom od orto položaja na prstenu . Fenil ili piridinil prsten može biti dalje supstituisan sa -Q<1>-(R<13>)pkao što je gore opisano.
2
[0101] R<13>predstavlja opciono supstituisani 4 do 10 člani (npr. 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 člani) heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani (npr.3, 4, 5, 6, 7 ili 8 člani) cikloalkil prsten.
[0102] U jednom izvođenju, R<13>predstavlja 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkil, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C1-C6alkil, opciono supstituisanog C2-C6alkenil, opciono supstituisanog C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, opciono supstituisanog heterociklil, opciono supstituisanog cikloalkil, opciono supstituisanog heteroaril, opciono supstituisanog aril, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, Q<2>-SO2NR<17>R<18>i -Q<2->NR<17>SO2R<18>.
[0103] Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, karbonil, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu.
[0104] U jednom izvođenju, Q<2>može biti izabran između kovalentne veze, atoma kiseonika, karbonila, ili opciono supstituisanog C1-C6alkilena (npr. C1-C3alkilen, C1-C4alkilen, C1-C2alkilen) C2-C6alkenilen ili C2-C4alkenilen. Alkilen i alkenilen mogu biti opciono supstituisani sa halogenom, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
[0105] U drugom izvođenju Q<2>je izabran između kovalentne veze, atom kiseonika ili karbonila. Naročito, Q<2>je kovalentna veza.
[0106] R<17>, R<18>i R<19>svaki nezavisno predstavlja vodonik, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisani heterociklični, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani cikloalkil.
[0107] R<17>, R<18>i R<19>mogu svaki nezavisno predstavljati vodonik, C1-C6alkil ili 3 do 10 člani, naročito 3 do 6 člani, heterociklični, heteroaril, aril, ili cikloalkil prsten, gde je prsten opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, gde alkil ili alkoksi je opciono supstituisan sa fluorom.
[0108] R<13>može biti supstituisan sa halogenom, cijano, C1-C3alkil opciono supstituisani sa fluorom, C1-C3alkoksi opciono supstituisani sa fluorom, ili -Q<2>-R<17>, gde Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, karbonila, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu i R<17>predstavlja opciono supstituisani 3 do 10 člani heterociklični, heteroaril, aril, ili cikloalkil prsten, gde opcioni supstituenti su izabrani između C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5, gde alkil ili alkoksi je opciono supstituisan sa fluorom.
[0109] Naročito, R<13>može biti supstituisan sa fluorom, hlorom cijano, metil, CF3, etil, metoksi ili -Q<2>-R<17>, gde Q<2>je kovalentna veza, kiseonika atom ili karbonil i R<17>je izabran između opciono supstituisanog morfolinil, ciklopropil, fenil ili piridinil i opcioni supstituenti su jedan ili više fluora.
[0110] U jednom izvođenju, R<13>je nesupstituisan.
[0111] U jednom izvođenju, R<13>je supstituisan sa dalje opciono supstituisanim 4 do 10 članim heteroarilom, heterociklom, arilom ili 3 do 8 članim cikloalkil prstenovima, ili direktno vezanim ili preko grupe za povezivanje. Grupe za povezivanje mogu biti atom kiseonika il karbonil. Grupa za povezivanje može biti atom kiseonika ili -CO-.
2
[0112] U jednom izvođenju, R<13>je izabran između fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, morfolinil, piperdinil, piperazinil, hinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, benzoimidazolil, piridazinil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, imidazopirazinil i dihidroizohinolinil.
[0113] U jednom izvođenju, R<13>je izabran između fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, morfolinil, piperdinil, piperazinil, hinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil i homopiperazinil.
[0114] U prikazanom pronalasku, jedinjenja prema ovde opisanim formulama ne obuhvataju jedinjenja prema sledećim strukturama :
ili
[0115] Jedinjenja ovde opisanih formula ne obuhvataju sledeća jedinjenja :
N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-4-fluoro-benzamid;
N-(1-cijano-3-pirolidinil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid;
N-(1-cijano-3-piperidinil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid;
N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-3-({[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]amino}sulfonil)benzamid;
N-[(3R)-1-cijano-3-pirolidinil]-3-([(3R)-3-pirolidinilamino]sulfonil)-benzamid; ili
1-((3S,4R)-1-cijano-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-il)-3-(1’,4-dimetil-1-fenil-1H,1’H-[3,4’-bipirazol] -5-il)ureail)ureu,
tj. jedinjenja sledećih struktura:
2
ili
[0116] U prikazanom opisu, jedinjenja formule (I), (IB) i (IID), uključujući bilo koja njihova podgenerička izvođenja, ne uključuju jedinjenja sledećih struktura :
[0117] Izvođenja prema opisu koji može biti pomenut uključuju jedinjenja formula (I), (IB) i (IID) gde: n, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>i Y su gore definisani za jedinjenja formule (I);
R<12>predstavlja ili:
i) 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten supstituisan sa jednim ili više Q<1>-(R<13>)p;
ii) 4 do 10 člani arilni prsten susptituisan sa dve ili više Q<1>-(R<13>)p;
iii) 5, 7, 8, 9 ili 10 člani aril prsten pojedinačno supstituisan sa Q<1>-(R<13>)p; ili
iv) 6 člani aril prsten jednom supstituisan sa Q<1>-(R<13’>)p;
gde p je 0 ili 1;
2
Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, kovalentnu vezu, -NR<14>-, -NR<14>R<15>,-CONR<14>-, -NR<14>CO-, atom kiseonika, -CO-, -S(O)q-, -SO2NR<14>-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -SO2R<14>, -NR<14>COR<15>, -NR<14>CONR<15>R<16>, -NR<14>SO2NR<15>R<16>-, -CONR<14>R<15>, -CO2R<14>, -NR<14>CO2R<15>, -SO2NR<14>R<15>, -CONR<14>, -C(O)R<14>i -NR<14>SO2R<15>, NO2ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu;
Q<1’>predstavlja atom hlora ili broma, cijano, okso, kovalentnu vezu, -NR<14>-, -NR<14>R<15>,-CONR<14>-, - NR<14>CO, atom kiseonika, -CO-, -S(O)q-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -SO2R<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>COR<15>, -NR<14>CONR<15>R<16>, -CONR<14>R<15>, -CO2R<145>, -NR<14>CO2R<15>, - SO2NR<14>R<15>, -CONR<14>, -C(O)R<14>i -NR<14>SO2R<15>ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani C1-C6alkil, ili opciono supstituisanu C1-C6alkilen grupu; i
kada p je 1:
R<13>predstavlja 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 to 8 člani cikloalkil prsten (kada p je 0, Q<1>je prisutan i R<13>nije prisutan), koji je opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkila, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C1-C6alkil, opciono supstituisanog C2-C6alkenila, opciono supstituisanog C2-C6alkinila, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, opciono supstituisanog heterociklil, opciono supstituisanog cikloalkil, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog arila, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>i -Q<2>-NR<17>SO2R<18>;
R<13’>predstavlja opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, opciono supstituisani 5, 7, 8, 9 ili 10 člani aril prsten, ili supstituisani 6 člani prsten (kada p je 0, Q<1’>je prisutan i R<13’>nije prisutan) supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkila, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C1-C6alkila, opciono supstituisanog C2-C6alkenila, opciono supstituisanog C2-C6alkinila, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog arila, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>i -Q<2>-NR<17>SO2R<18>;
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, karbonil, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R<17>, R<18>, R<19>svaki nezavisno predstavlja vodonik, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisani heterociklični, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani cikloalkil.
[0118] U posebnom izvođenju obezbeđen je opis jedinjenja formule (IID) gde:
R<12>je izabran između fenil ili piridinil i supstituisan je sa jednim ili dva Q<1>(R<13>)p, gde p je 1;
svaki Q<1>je nezavisno izabran između kovalentne veze, atoma fluora, C1-C3alkoksi ili C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili etoksi); i
R<13>je izabran između 5 ili 6 članog heteroarila ili heterocikla koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil.
[0119] Izvođenja prema pronalasku koja mogu biti pomenuta uključuju jedinjenja formula (II) ili (III) gde:
m, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, R<10>i Y su gore definisani za jedinjenja formule (II);
R<12>predstavlja ili:
i) 3 do 10 člani monociklični heterociklični ili cikloalkilni prsten supstituisan sa jednim ili više Q<1>-(R<13>)p, ili biciklični heterociklični ili cikloalkilni prsten opciono supstituisani sa jednim ili više Q<1>-(R<13>)p;
ii) 5 do 14 člani monociklični aril prsten supstituisan sa dva ili više Q<1>-(R<13>)p, ili biciklični ili triciklični arilni prsten opciono supstituisan sa dva ili više Q<1>-(R<13>)p;
iii) 5 ili 7 do 14 člani monociklični aril prsten supstitusian sa jednom ili više Q<1>-(R<13>)p, ili biciklični ili triciklični aril prsten opciono supstituisani sa jednim ili više Q<1>-(R<13>)p;
iv) 6 člani aril prsten mono-supstituisan sa Q<1’>-(R<13’>)p;
v) 5 do 14 člani heteroaril prsten supstituisan sa jednom ili dve Q<1>-(R<13>)p;
vi) 6 do 14 člani heteroaril prsten supstituisan sa jednom ili dve Q<1>-(R<13>)p; ili
vii) 5 člani heteroaril prsten supstituisan sa jednom ili više Q<1">-(R<13">)p.
gde p je 0 ili 1;
Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, - C0-C3-alkilen-O-C0-C3alkilen, -C0-C3alkilen-CO-,-C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu;
Q<1’>predstavlja atom hlora ili broma, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, -C0-C3-alkilen-O-C0-C3alkilen, -C0-C3alkilen-CO-,-C0-C3alkilen-S(O)q-, - C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu;
Q<1">predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentna veza, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilenNR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, - C0-C3-alkilen-O-C0-C3alkilen, -C0-C3alkilen-CO-,-C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3
1
alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, ili opciono supstituisani C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C2-C6alkil grupu;
q je 0, 1 ili 2;
R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisani C1-C6alkil, ili opciono supstituisanu C1-C6alkilen grupu; i
gde p je 1:
R<13>predstavlja 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkila, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C1-C6alkila, opciono supstituisanog C2-C6alkenila, opciono supstituisanog C2-C6alkinila, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, - Q<2>-SO2NR<17>R<18>i -Q<2>-NR<17>SO2R<18>;
R<13’>predstavlja opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, opciono supstituisani 5, 7, 8, 9 ili 10 člani aril prsten, ili supstituisani 6 člani aril prsten supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkila, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C1-C6alkil, opciono supstituisanog C2-C6alkenila, opciono supstituisanog C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkila, okso, cijano, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisani cikloalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog arila, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, i -Q<2>-NR<17>SO2R<18>;
R<13">predstavlja opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, opciono supstituisani 6 do 10 člani heteroaril prsten, ili supstitusiani 5 člani heterociklični psten gde su supstituenti izabrani između halogena, opciono supstituisanog C1-C6haloalkila, opciono supstituisanog C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisanog C2-C6alkila, opciono supstituisanog C2-C6alkenila, opciono supstituisanog C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog cikloalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog arila, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, i -Q<2>-NR<17>SO2R<18>
Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, karbonil, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R<17>, R<18>, R<19>svaki nezavisno predstavlju vodonik, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani cikloalkil.
[0120] Primeri novih jedinjenja formule (I) i/ili formule (II) uključuju:
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
2’-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid
2
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamid N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-feniltiazol-2-karboksamid
3-(3-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izoksazol-5-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(2,4-difluorobenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksamid N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzamid
3’-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenoksibenzamid
2-([1,1’-bifenil]-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)acetamid
N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-2-fenilhinolin-4-karboksamid
6-(4-karbamoilpiperidin-1-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)nikotinamid etil 4-(5-((1-cijanopirolidin-3 -il)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilate N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(2-(piridin-3-il)pirolidin-1-il)nikotinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-fenoksipiperidin-1-il)nikotinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)nikotinamid
6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)pikolinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)pikolinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-fenoksipiperidin-1-il)pikolinamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)izonikotinamid 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(-(1-cijanopirolidin-3-il)izonikotinamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-fenilpikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenilpikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-morfolinobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilizoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-4-il)izoksazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
(R)-6-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid
(R)-2-(2-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)tiazol-5-karboksamid
(R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)benzamid
(R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksibenzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-karboksamid N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilpirolidin-1-karboksamid
(S)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(piridin-4-il)benzamid
(S)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-fenilpikolinamid
(R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metilbenzamid (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-metilurea
(3aR,6aR)-1-([1,1’-bifenil]-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(3-fenilizoksazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(1-fenil-1H-imidazol-4-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(11H)-karbonitril
(3aR,6aR)-1-(4-(3-hloropiridin-4-il)-3-metoksibenzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (3aR,6aR)-1-(3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5 (1H)-karbonitril
(3aR,6aR)-1-(2-okso-6-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5 (1H)-karbonitril
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-3 -il)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)izoksazol-5-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpiridazin-3-karboksamid
N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid
N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid
N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid
N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)izonikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoksiazetidin-1-karboksamid
(3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid
4
N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoksipirolidin-1-il)benzamid 2-(2-hlorofenil)-N-((3R,4R)-1-cijano-4-hidroksipirolidin-3-il)tiazol-5-karboksamid
N-(1-cijano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1cijanopirolidin-3-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-morfolinonikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metilpirimidin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-6-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
(R)-6-(4-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoropikolinamid
(R)-3-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenoksiazetidin-1-karboksamid
(R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-karboksamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-fenilmorfolin-4-karboksamid
(R)-4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid (R)-4-benzil-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-karboksamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoroizonikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fluoro-2-(izoindolin-2-il)izonikotinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-morfolinobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoksipirolidin-1-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((4-metoksipirimidin-2-il)amino)benzamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
(R)-7-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
(R)-6-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-5 -(4-fluorofenil)pikolinamid
N-((2R,3R)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid
3-hloro-N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamid
N-((3R,4R)-1-cijano-4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-((3R,4R)-1-cijano-4-ciklopropilpirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
N-((3S,4S)-1-cijano-4-metoksipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-3-fenilazetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksamid
(R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-3-(3-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
(3aR,6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
(R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
(R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
(3aR,6aR)-N-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-cijanoheksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
(3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-cijano-2-fluorofenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-cijano-2,5-difluorofenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-5-cijanoheksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
(R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-karboksamid
(R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril
(R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il)pirolidin-1-karbonitril
(R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)pikolinamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[2,3’-bipiridin]-6’-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-karboksamid
(R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)izoksazol-5 -karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-3 -(3,4-dimetoksifenil)izoksazol-5 -karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-3 -(3 -metoksifenil)izoksazol-5 -karboksamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-karboksamid
N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-3 -(2-metoksipiridin-4-il)-N-metilizoksazol-5 -karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
(R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metilurea
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-3-(2-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
(R)-3-(benziloksi)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-1 -(4-ciklopropilpirimidin-2-il)indolin-5 -karboksamid
(R)-N-(1 -cijanopirolidin-3 -il)-1 -(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5 –karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
(3aR,6aR)-5-cijano-N-(2’-metil-[3,4’-bipiridin]-6-il)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
1-(3-fenil-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
(3aR,6aR)-1-(3-fenoksiazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
N-(1-cijanopiperidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-karboksamid 1-(3-benzilfenil)-3-(1-cijanopiperidin-3-il)urea 1-(1-cijanopiperidin-3-il)-3-(3-fenoksifenil)urea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2,4-dihlorofenil)urea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
1-(3-benzilfenil)-3-(1-cijanopirolidin-3-il)urea
1-([1,1’-bifenil]-4-il)-3-(1-cijanopirolidin-3-il)urea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3-fenoksifenil)urea
3-(3-benzilfenil)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea
3-(3-hlorofenil)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(3-fenoksifenil)urea
3-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2,4-dihlorofenil)-1-metilurea
1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-2-fenilmorfolin-4-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metilindolin-1-karboksamid
(R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)urea
(R)-3-(5-hloropiridin-2-il)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea
(3aR,6aR)-1-(3-hloro-4-morfolinobenzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
(3aR,6aR)-1-(indolin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetilfenil)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-3-(2,4-difluorofenil)izoksazol-5-karboksamid
(R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid
[0121] Treba primetiti da svako od hemijskih jedinjenja gore izlistanih predstavlja poseban i nezavisan aspekt pronalaska.
[0122] Ovde je opisan postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata korake reagovanja amina formule (IV) sa jedinjenjem R<12>-Y-COOH da bi se obrazovao amid:
Pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>, X i n, definisani kao na drugim mestima i PG je zaštitna grupa za amin. Zaštitna grupa može biti ali nije ograničena na BOC. Jasno je da će osoba iz struke kombinovati ili prilagoditi takvu zaštitnu hemijsku grupu. Posle kuplovanja R<12>-Y-COOH da bi se obrazovao amid, zaštitna grupa može biti uklonjena da se ostavi slobodan amin prema formuli (V) koji može zatim biti tretiran sa cijanogen bromidom da bi se obrazovalo jedinjenje prema formuli (I).
[0123] Takođe je opisan obezbeđen postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata korake reagovanja amina formule (V) sa cijanogen bromidom da bi se obrazovala N-CN jedinjenja:
[0124] Prema drugom aspektu opisa obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata korake reagovanja amina formule (IVA) sa jedinjenjem R<12>-Y-COOH da bi se obrazovao amid:
Gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>, Z i m, su kao što je definisano na drugom mestu za II i PG je zaštitna grupa za amin. Zaštitna grupa može biti ali nije ograničena na BOC. Osobi iz struke je jasno kombinovanje ili prilagođavanje takve zaštitne hemijske grupe. Posle kuplovanja R<12>-Y-COOH da bi se obrazovao amid, zaštitna grupa može biti uklonjena da ostavi slobodni amin prema formuli (VA) koji može zatim biti tretiran sa cijanogen bromidom da bi se obrazovala jedinjenja prema formuli (II).
[0125] Prema drugom aspektu opisa, obezbeđen je postupak dobijanja jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata korake reagovanja amina formule (VA) sa cijanogen bromidom da bi se obrazovalo N-CN jedinjenja:
Gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, R<10>, Z i m, su definisani na drugom mestu za formulu II.
[0126] Prema daljem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (II).
[0127] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže bilo koje od jedinjenja prema pronalasku kombinovano sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvantom ili nosećeg sredstva. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, su poznati osobama iz struke i uključuju ali bez ograničenja sredstva za održavanje, punioce, sredstva za dezintegraciju, sredstva za kvašenje, sredstva za emulgovanje, sredstva za suspendovanje, zaslađivače, koregense ukusa, sredstva za davanje mirisa, antibakterijska sredstva, antifungicidna sredstva, lubrikanse i sredstva za dispergovanje, u zavisnosti od prirode i načina davanja i doznih oblika. Kompozicije mogu biti u obliku, na primer, tableta, kapsula,
4
prahova, granula, eliksira, lozengi, supozitorija, sirupa i tečnih preparata uključujući suspenzije i rastvore. Izraz "farmaceutska kompozicija" u kontekstu ovog pronalaska označava kompoziciju koja sadrži aktivno sredstvo i sadrži dodatno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača . Kompozicija može dalje sadržati sastojke izabrane između, na primer, rablaživača, adjuvanata, ekscipijenata, nosača, sredstava za odražvanje, punioca, sredstava za raspadanje, sredstava za kvašenje, sredstava za emulgovanje, sredstava za suspendovanje, zaslađivača, koregenasa ukusa, sredstava za davanje mirisa, antibakterijskog sredstva, anti-fungicidnog sredstva, lubrikansa i sredstva za dispergovanje, u zavisnosti od prirode načina davanja i doznih oblika .
[0128] Prema drugom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u terapiji.
[0129] Takođe je opisano jedinjenje formule (IA) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju kancera i stanja koja uključuju disfunkciju mitohondrija
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
n je 1 ili 2;
kada n je 1, X je CR<4>R<5>i kada n je 2, X je CR<6>R<7>CR<4>R<5>(gde CR<4>R<5>je susedan N atomu heterocikla );
R<2>predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C6alkoksi grupu, opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten;
R<1>, R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlju atom vodonika, cijano, opciono supstituisani C1-C3alkil ili opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu;
R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisani C1-C3alkil ili opciono supstituisani C1-C3alkoksi grupu;
R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisani C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu, opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkilni prsten, ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
R<10>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil, ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<9>ili R<11>
gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
Y predstavlja kovalentu vezu, NR<11>ili opciono supstituisani C1-C3alkilen;
R<11>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten, ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<10>gde prsten opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma;
R<12>predstavlja opciono supstituisani 4 do 10 člani heteroaril, heterociklil, aril ili 3 do 8 člani cikloalkil prsten.
Dalje defininicije R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i Y uključuju one opisane u gornjim izvođenjma za formule (I), (IB) i (IID).
Stanja koja obuhvataju mitrohondrijsku disfunkciju
[0130] Jedinjenja prema pronalasku prema formulama (I), (IA) i (II) mogu biti korišćena u lečenju poremećaja ili bolesti koji ima komponentu koja se odnosi na disfunkciju mitohondrija, naročito poremećaje ili bolesti vezane za DUB aktivnost. Određenije, poremećaje ili bolesti u vezi sa USP30 aktivnošću.
[0131] Jedinjenja formula (I), (IA) i (II) koja su ovde opisana mogu biti korišćena u proizvodnji leka za lečenje stanja koja uključuju disfunkciju mitohondrija.
[0132] U drugim aspektima opisa obezbeđen je postupak lečenja ili prevencije stanja koji uključuje disfunkciju mitohondrija, postupak koji obuhvata davanje farmaceutski efikaske količine jedinjenja formule (I), (IA) i (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za pojedinačno dijagnoziranje u stanjima koja uključuju disfunkciju mitohondrija.
[0133] Disfunkcije mitohondrija su posledica defekta mitohondrija, koje su specializovani odeljak prisutan u svakoj telesnoj ćeliji osim u ćelijama crvenih krvnih zrnaca . Kada mitohondrija ne radi, stvara se manje i manje energije u okviru ćelije i sledi oštećenje ćelije ili ćelijska smrt. Ukoliko se taj postupak ponavlja kroz telo živog subjekta u kome se ovo dešava je ozbiljno ugrožen. Bolesti mitohondrija se najčešće javljaju u organima koji imaju velike energetske zahteve kao što su mozak, srce, jetra, skeltni mišići, bubreg i endokrini i respiratorni sistem .
[0134] Stanja koja uključuju mitohondrijsku disunkciju mogu biti izabrana između stanja koje uključuje defekt mitofaga, stanje koje uključuje mutaciju u mitohondrijskoj DNK, stanje koje uključuje mitohondrijski oksidativni stres, stanje koje uključuje defekt u potencijalu mitohondrijske membrane, mitohondrijsku biogenezu, stanje koje uključuje defekt u mitohondrijskom obliku ili morfologiji, i stanje koje uključuje defekt nagomilavanja lipozoma .
[0135] Naročito, stanje koje uključuje mitohondrijsku disfunkciju može biti izabrano između neourodegenerativne bolesti; mitohondrijske encefalopatije, mlečne acidoze , sindroma epizoda sličnih moždanom udaru (MELAS); Leberove nasledne optičke neuropatije (LHON); kancera; neuropatije, ataksije, retinitis pigmentoze - Leighovog sindroma nasleđenog od majke (NARPMILS); Danonove bolesti; dijabetesa; metaboličkih poremećaja; ishemijskih bolesti srca koje vode do infarkta miokarda; psihijatrijskih bolesti, na primer šizofrenije, višestrugog nedostatka sulfataze (MSD); mukolipidoze II (ML II); mukolipidoze III (ML III); mukolipidoze IV (ML IV); GM1-gangliozidoze (GM1); neuronske ceroidne-lipofuscinoze (NCL1); Alperove bolesti; Bartovog sindroma; defekata beta oksidacije; nedostatka karnitin-acil-karnitina; nedostatka karnitina; sindroma nedostataka kreatinina; nedostatka koenzima Q10 ; nedostatka kompleksa I; nedostatka kompleksa II ; nedostatka kompleksa III; ; nedostatka kompleksa IV ; nedostatka kompleksa V ; nedostatka COX ; sindroma hronične progresivne spoljne oftalmoplegije (CPEO); nedostatka CPT I ; nedostatka CPT II ; glutarne acidurije tipa II; Kearns-Sayre sindroma; mlečne acidoze; nedostatka acil-CoA dehidrogenaze dugog lanca (LCHAD); Leighovove bolesti ili sindrom; letalne infantilne kardiomiopatije (LIC); Luftove bolesti ; glutarne acidurije tipa II; nedostatka acil-CoA dehidrogenaze srednjeg lanca (MCAD); mioklonične epilepsije i sindroma iskrzanih crvenih skeletnih mišićnih vlakana (MERRF); mitohondrijske citopatije; sindroma mitohondrijske recesivne ataksije; sindroma trošenja mitohondrijske DNK; mioneurogastointestinalnog poremeća i encefalopatije; Pearsonovog sindroma; nedostatka piruvat dehidrogenaze; nedostatka piruvat karboksilaze ; POLG mutacije; nedostatka 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze srednjeg/kratkog lanca (M/SCHAD); i nedostatka acil-CoA dehidrogenaze veoma dugačkog lanca (VLCAD) .
[0136] Stanje koje uključuje mitohondrijsku disfunkciju može biti CNS poremećaj, na primer neurodegenerativna bolest .
[0137] Neurodegenerativne bolesti uključuju, ali nisu ograničene samo na, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu laterlanu skelrozu (ALS), Huntingtonovu bolest, ishemiju, moždani udar, demenciju sa Levijevim telima i frontotemporalnu demenciju.
[0138] U posebnom izvođenju, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju Parkinsonove bolesti, uključujući ali bez ograničenja, mutacije u vezi sa PD u α-sinukleinu, parkinu i PINK1, autozomna recesivna juvenilna Parkinsonova bolest (AR-JP) kada je parkin mutiran.
[0139] Jedinjenja formula (I), (IA) i (II) ili njihove farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti kombinovane sa jednim ili više dodatnih sredstava kada se korsite za lečenje stanja koja uključuju mitohondrijske disfunkcije. Jedinjenja mogu biti kombinovana sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između levodopa, dopamin agonista, inhibitora monoamino oksigenaze (MAO) B , inhibitora katehol O-metiltransferaze (COMT) , antiholinergika, riluzola, amantadina, inhibitora holinesteraze, memantina, tetrabenazina, antipsihotika, diazepama, klonazepama, antidepresiva, i anti-konvulziva.
Kancer
[0140] Jedinjenja formule (I) i (IA) takođe se koriste u lečenju kancera i određenije u lečenju kancera koji je povezan u vezi sa DUB aktivnosti, naročito USP30 aktivnosti.
[0141] Jedinjenja prema pronalasku prema formuli (II) takođe su korišćena u lečenju kancera i određenije u lečenju kancera povezanog sa DUB aktivnosti ili aktivnosti desumoilacije. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna protiv bilo kog DUB ili desumoilacionog enzima, uključujući ali bez ograničenja samo na USP30 i USP10.
[0142] Ovde opisana jedinjenja mogu biti korišćena u proizvodnji leka za lečenje kancera u vezi sa DUB aktivnosti.
[0143] Jedinjenja formule (I), (IB) i (II) koja su ovde opisana mogu biti takođe korišćena u proizvodnji leka za lečenje kancera. U još jednom aspektu opisa obezbeđen je postupak lečenja ili prevencije
4
kancera , postupak obuhvata davanje farmaceutski efikasne količine jedinjenja formule (I), (IB) i (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za pojedinca koji pati od kancera .
[0144] Jedinjenja prema pronalasku takođe se koriste u lečenju kancera koji je povezan sa disfunkcijom mitohondrija .
[0145] U jednom izvođenju, jedinjenja prema pronalasku imaju upotrebu u lečenju kancera u kome kada su apoptotski putevi disregulisani i određenije kada proteini familije BCL-2 su mutirani, ili prekomerno ili pod eksprimovani.
[0146] Reference na "kancer" ili "tumor" uključuju ali bez ograničenja grudi, jajnike, prostatu, pluća, bubreg, želudac, debelo crevo, testise, glavu i vrat, pankreas, mozak, melanom, kosti ili druge kancere tkiva organa i kancere krvnih ćelija kao što su limfomi i leukemije. Posebni kanceri uključuju limfom, multiple mijelomu, kolorektalni kancer, i karcinom nemalih ćelija pluća .
[0147] Jedinjenja formula(I), (IA) i (II) ili njihove ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti kombinovane sa jednim ili više dodatnih sredstava kada su korišćene za lečenje kancera. Jedinjenja mogu biti kombinovana sa dodatnim antitumorskim terapeutskim sredstvom, na primer hemoterapeutskim lekoaima ili inhibitorima drugih regulacionih proteina. U jednom izvođenju dodatno anti-tumorsko terapeutsko sredstvo je BH-3 mimetik. U još jednom izvođenju BH-3 mimetik može biti izabran između ali ne ograničen na jedan ili više ABT-737, ABT-199, ABT-263, i Obatoclax. U još jednom izvođenju dodatno antitumorsko sredstvo je hemoterapeutsko sredstvo. Hemoterapeutska sredstva mogu biti izabrana između ali bez ograničenja samo na njih, olaparib, mitomicin C, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, jonizujuće zračenje (IR), kamptotekin, irinotekan, topotekan, temozolomid, taksani, 5-fluoropirimidini, gemcitabin, i doksorubicin.
[0148] Za lečenje poremećaja disfunkcije mitohondrija, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti napravljene za oralno davanje, parenteralno ili mukoznim putem i izbor specifičnog oblika kompozicije zavisi od puta davanja. Prema tome oralno davanje kompozicije može u obliku, na primer, tablete, lozenge, dražeje, filmova, prahova, eliksira, sirupa, tečnih preparata uključuju disperzije, suspenzije, emulzije, rastvore ili sprejevea, tablete sa logom, granule, kapsule, itd. Za davanje u mukozu kompozicija može biti u obliku sprejeva, inhalanata, disperzija, suspenzija, emulzija, rastvora, gelova, flastera, filmova, masti, krema, losiona, supozitorija itd. Za parenteralno davanje kompozicija je u obliku tečnog preparata kao što je rastvor, disperzija, emulzija ili suspenzija koja uključuje kompozicije lipozoma.
[0149] Za lečenje CNS poremećaja, jedinjenja prema pronalasku moraju imati sposobnost prolaženja kroz krvno-moždanu barijeru. Kao takva, takva jedinjenja imaju sposobnost da uđu u centralni nervni sistem pacijenta. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu zaobići krvno-moždanu barijeru preko upotrebe kompozicija i postupaka poznatih u stanju tehnike za zaobilažanje krvno-moždane barijere ili mogu biti direktno injektovani u mozak. Pogodne površine za injekciju uključuju cerebralni korteks, mali mozak, srednji mozak, moždano stablo, hipotalamus, kičmenu moždinu i ventrikularno tkivo, i površine PNS uključujući karotidno telo i medulu nadbubrežne žlezde. Drugi dozni oblici uključuju ona pogodna za oralno davanje uključujući, ali bez ograničenja tablete, dražee, prahove, eliksire, sirupe, tečne preparate uključujući suspenzije, sprejeve, inhalante, tablete, lozenge, emulzije, rastvore, tablete sa logom, granule i kapsule. Za parenteralno davanje, preparati uključuju sterilne vodene, vodene-organske, i organske rastvore, suspenzije i emulzije.
[0150] Za lečenje kancera, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane na bilo koji efikasan način pogodan za ciljanje ćelija kancera, na primer oralno u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku, uključujući, ali bez ograničenja tablete, dražee, prahove, eliksire, sirupe, tečne preparate uključujući suspenzije, sprejeve, inhalante, tablete, lozenge, emulcije, rastvore, tablete sa logom, granule i kapsule. Preparati prema pronalasku za parenteralno davanje uključuju sterilne vode, vodeno-organske i organske rastvore, suspenzije i emulzije.
[0151] Takvi dozi oblici pripremljeni prema tehnikama poznatim u stanju tehnike farmaceutskog formulisanja. Kada su u obliku sprejeva ili inhalanata farmaceutske kompozicije mogu biti davane nazalno. Pogodne formulacije za ove svrhe su poznate ljudima iz struke.
[0152] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane injektovanjem u obliku sterilnih vodenih preparata za injektovanje, uključujući preparate lipozoma. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti u obliku supozitorija za rektalno davanje. Oni su formulisani tako da je farmaceutska kompozicija čvrsta na sobnoj temperaturi i tečna na temperaturi tela da bi se omogućlo oslobađanje aktivnog jedinjenja.
[0153] Dozne mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se leči, i jedinjenja koje se koristi. Određivanje ispravne doze za određenu situaciju je u okviru naldežnosti stručnjaka iz ove oblasti tehnike. Generalno, lečenje je započeto sa manjim dozama koje su manje optimalne doze jedinjenja. Zatim je doza povećana u malim inkrimentima do dostizanja optimalnog efekta pod odgovarajućim uslovima.
[0154] Opseg efikanse doze jedinjenja će, naravno, varirati od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči i od odvovarajućeg jedinjenja i njegovog načina davanja. Odabir odgovarajućih doza je u okviru sposobnosti prosečne osobe iz struke, bez neželjenog opterećenja. Dnevni dozni opseg je oko 10mg do oko 100 mg po kg telesne mase čoveka i nehumane životinje i generalno može biti oko 10mg do 30mg po kg telesne mase po dozi. Gornja doza može biti data od jednom do tri puta dnevno.
Sintetske metodologije
[0155] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena pomoću različitih sintetskih puteva. Primeri puteve izvesnih jedinjenja prema pronalasku su dole data. Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetizovana prema opštim sintetskim postupcima dole opisanim i prikazani su na šemama koje slede. S obzirom da se šeme samo ilustracija, pronalazak nije ograničen sa hemijskim reakcijama i navedenim uslovima. Dobijenje različitih polaznih materijala korišćenih u šemama je dobro poznat verziranoj osobi iz struke. Osobe iz struke će znatim da kada je pogodno, pojedinačne transformacije u okviru šeme mogu biti završene različitim redosledom. Sledeće šeme opisuju sintetske postupke u kojima intermedijer i ciljana jedinjanja prema prikazanom pronalasku mogu biti dobijena. Dodatna reprezentativna jedinjenja i njihovi steroizomeri, racemske smeše, diasteroizomeri i enantiomeri mogu biti sintetizovani pomoću intermedijera pripremljenih prema opštim šemama i ostalim materijalima, jedinjenjima i reagensima poznatim osobi iz struke. Sva takva jedinjenja, njihovi steroizomeri, racemske smeše, diasteroizomeri i enentiomeri treba da budu obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska.
[0156] Jedinjenja su karakterisana sa tečnom hromatografijom sa masenom spektroskopijom (LCMS) i /ili<1>H NMR.
4
Skraćenice:
[0157]
aq vodeni
Ar Aril
BOC Terc-butiloksikarbonil
br širok (NMR signal)
d dublet (NMR signal)
CDI Karbonildiimidazol
DCM Dihlorometan
DCE 1,2-Dihloroetan
DIPEA Diizopropiletilamin
DMA Dimetilacetamid
DMAP Dimetilaminopiridin
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
ES Elektrosprej
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol
Fmoc Fluorenilmetiloksikarbonil
h sat(i)
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium3-oksid heksafluorofosfat HBTU O-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat
HOAt 1-Hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT 1-Hidroksibenzotriazol
IPA Izopropil alkohol
LDA Litijum diizopropilamid
LiHMDS Litijum heksametildisilazid
m Multiplet (NMR signal)
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
min Minut(i)
NCS N-hlorosukcinimid
PE Petroleum etar
st Sobna temepratura
RT Retenciono vreme
s Singlet (NMR signal)
t Triplet (NMR signal)
T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid
TBAI Tetrabutilamonijum jodid
TBD 1,5,7-Triazabiciklo[4.4.0]dec-5-en
TEA Trietilamin
TFAA Anhidrid trifluorosirćetne kiseline
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
X-Phos 2-Diciklohekslfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
4
Analitički postupci:
[0158]
4
4
Opšti postupak A
[0159]
[0160] Reagensi i uslovi: a) EDC.HCl, HOBT, DIPEA, THF, st, 15 h; b) TFA, DCM, 0°C zatim na 50°C, 12 h; c) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C zatim na st, 30 min
4
Opšti postupak B
[0161]
[0162] Reagensi i uslovi: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, 1,4-dioksan:voda (2:1), 90°C, 8 h; b) LiOH.H2O, THF, voda (1:1), st, 3h; c) HATU, DIPEA, THF, 0°C zatim na st, 2 h; d) TFA, DCM, 0°C zatim st, 2 h; e) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C zatim na st, 1 h
Opšti postupak C
[0163]
[0164] Reagensi i uslovi: a) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C zatim na st, 1.5h; b) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioksan:voda (5:1), 80°C, 2 h; c) TFA, DCM, 0°C zatim na st, 2 h; d) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C zatim na st, 20 min
Opšti postupak D
[0165]
[0166] Reagensi i uslovi: a) HATU, DIPEA, DCM, 0°C zatim st, 16 h; b) R1R2NH, Cs2CO3, DMF, 120°C, 16 h; c) HCl/ EtOAc, st, 2 h; d) cijanogen bromid, NaHCO3, EtOH, st, 16 h
Opšti postupak E
[0167]
[0168] Reagensi i uslovi: a) CDI, voda, (ili THF ili DCM), 0°C, 30 min zatim st, 18 h (ili trifozgen, TEA, DCM, 0°C); b) TFA, DCM, st, 3 h; c) cijanogen bromid, DIPEA, DCM, 0°C, 30 min
Opšti postupak F
[0169]
1
[0170] Reagensi i uslovi: a) (opciono supstituisani) cis-2,6-dimetilmorfolin, NaOtBu, Xantphos, Pd2(dba)3, toluen, 110°C, 1 h; b) LiOH.H2O, THF, vode, 50°C 4 h, zatim na st, 15 h; c) HATU, DIPEA, DMF, st, 2 h; d) TFA, DCM, st, 1 h; e) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st, 30 min
Opšti postupak G
[0171]
[0172] Reagensi i uslovi: a) HATU, DIPEA, THF, st, 4 h; b) NaOtBu, DBU, BINAP, Pd2(dba)3, toluen, 110°C, 1 h; c) TFA, DCM, st 1 h; d) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st, 30 min
Opšti postupak H
[0173]
[0174] Reagensi i uslovi: a) HATU, DIPEA, THF, st, 4 h; b) R1R2NH, NaOtBu ili Cs2CO3, BINAP ili Xantphos, Pd2(dba)3, toluen ili dioksan:voda, 110°C, 1 h; c) TFA, DCM, st 1 h; d) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st, 30 min
Primer 1 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpikolinamid
(Dobijen prema opštem postupku A)
[0175]
[0176] Korak a. U rastvor (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (0.24 mmol) u THF (10 ml) je dodat EDC.HCl (0.33 mmol), HOBt (0.33 mmol) i DIPEA (0.45 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 min. 5-Fenilpiridin-2-karboksilna kiselina (0.22 mmol) je dodata u reakcionu smešu na st i mešana je u
2
toku 15 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Spojena organska faza je sakupljena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(5-fenilpikolinamido) pirolidin-1-karboksilat (kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 312.2 (M-tBu).
[0177] Korak b. U rastvor terc-butil (R)-3-(5-fenilpikolinamido)pirolidin-1-karboksilata (0.27 mmol) u DCM (10 ml) je dodat TFA (1 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h i zatim zagrejana na 50°C u toku 12 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropski destilovan pomoću DCM (2 x 10 ml) i osušen pod sniženim pritiskom dajući TFA so (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il) pikolinamid (kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 268.2
[0178] Korak c. U rastvor TFA soli (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il) pikolinamida (0.26 mmol) u THF (15 ml) je dodat K2CO3(1.3 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 min. Cijanogen bromid (0.31 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na st u toku 30 min. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (40% EtOAc u heksanu) dajući naslovno jedinjenje (0.11 mmol). LCMS: Postupak B, RT 3.68 min, MS: ES+ 293.5;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.95 -8.96 (m, 1 H), 8.29 (dd, J= 1, 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 2 H), 7.55 -7.57 (m, 2 H), 7.47 -7.50 (m, 1 H), 4.53 -4.58 (m, 1 H), 3.55 -3.65 (m, 2 H), 3.40 -3.49 (m, 2 H), 2.12 -2.15 (m, 1 H), 2.05 -2.10 (m, 1 H)
Primer 2 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
(Dobijen prema opštem postupku B)
[0179]
[0180] Korak a. U rastvor metil 4-bromo-3-metoksibenzoata (1.02 mmol), 1 pinakol estra metilpirazol-4-boronske kiseline (1.52 mmol) u 1,4-dioksan:vodi (2:1) (6 ml) je dodat Na2CO3(3.35 mmol) na st. Reakciona smeša je prečišćena sa azotom u toku 10 min. Pd(PPh3)4(0.04 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 8 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući metil 3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoat (kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 247.1
[0181] Korak b. U rastvor 3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzoata (3.65 mmol) u THF:vodi (1:1, 10 ml) je dodat LiOH.H2O (14.60 mmol) u porcijama na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Dobijeni vodeni sloj koji je sadržao proizvod je ohlađen na 0°C i neutrlizovan dodavanjem razblaženog vodenog rastvora HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzojevu kiselinu (1.63 mmol). MS: ES+ 233.2
[0182] Korak c. U rastvor (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (0.86 mmol) i 3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzojeve kiseline (0.86 mmol) u THF (7 ml) dodat je HATU (1.29 mmol) i DIPEA (2.5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza i isprana sa razblaženim rastvorom limunske kiseline (2 x 50 ml), rastvorom soli (1 x 100 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)-pirolidin-1-karboksilat (0.9 mmol). MS: ES+ 401.3
[0183] Korak d. U rastvor terc-butil (R)-3-(3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzamido) pirolidin-1-karboksilata (0.9 mmol) u DCM (10 ml) je dodat TFA (29.4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropno destilovan saDCM (3 x 25ml) i osušen da bi se dobila TFA so (R)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirolidin-3-il) benzamida (0.57 mmol). MS: ES+ 301.24
[0184] Korak e. U rastvor TFA soli (R)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirolidin-3-il) benzamida (0.57 mmol) u THF (10 ml) je dodat K2CO3(4.7 mmol) i cijanogen bromid (0.79 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1-5% MeOH u DCM) dajući (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid (0.29 mmol). LCMS: Postupak B, RT 2.97 min, MS: ES+ 326.27;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 -7.50 (m, 2 H), 4.45 -4.53 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.54 -3.60 (m, 1 H), 3.43 -3.49 (m, 1 H), 3.30 -3.33 (m, 1 H), 2.10 -2.18 (m, 1 H), 1.94 -2.00 (m, 1 H)
Primer 32’-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
(Dobijen prema opštem postupku C)
[0185]
[0186] Korak a. U rastvor 4-bromobenzojeve kiseline (4.97 mmol) u THF (20 ml) je dodat T3P (50% u EtOAc) (14.9 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 min. 3-Amino-1N-BOC-pirolidin (5.93 mmol) i DIPEA (14.96 mmol) su dodati u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Dobijena smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(80 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40 ml). Organski sloje je ispran sa M HCl (40 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena pretvaranjem u prah pomoću Et2O:heksan (1:1) dajući terc-butil-3-(4-bromobenzamido) pirolidin-1-karboksilat (1.90 mmol). MS: ES+ 369.13
4
[0187] Korak b. U rastvor terc-butil-3-(4-bromobenzamido)pirolidin-1-karboksilata (0.67 mmol) i 2-hlorofenilboronske kiseline (1.01 mmol) u 1,4-dioksan:vodi (5:1) (7.5 ml) je dodat K2CO3(2.03 mmol) na st. Reakciona smeša je prečišćena sa azotom u toku 30 min. Pd(PPh3)4(0.03 mmol) je dodat u reakcionu smešu u atmosferi azota. Reakcija je zagrejana do 80°C u toku 2 h. Dobijena smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0.5% MeOH u DCM) dajući terc-butil 3- hloro-[1,1’-bifenil]-4-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (0.5 mmol). MS: ES+ 401.18,<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 -7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=2, 5.6 Hz, 2H), 4.44 -4.45 (m, 1H), 3.51 -3.60 (m, 1H), 3.16 -3.30 (m, 1H), 2.08 -2.10 (m, 2H), 1.92 -1.93 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
[0188] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka koji je sličan onom opisanom za Primer 2. LCMS: Postupak B, RT 4.01 min, MS: ES+ 326.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.59 -7.62 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.42 -7.46 (m, 3 H), 4.49 - 4.53 (m, 1 H), 3.60 -3.68 (m, 1 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.45 -3.56 (m ,1 H), 3.34 -3.44 (m ,1 H), 2.01 -2.17 (m, 1 H), 1.95 -2.01 (m, 1 H)
Primer 46-(benzil(metil)amino)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid
(Dobijen prema opštem postupku D)
[0189]
[0190] Korak a. U rastvor 6-fluoropiridin-3-karboksilne (5.32 mmol) u DCM (20 ml) je dodat HATU (15.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 min. 3-Amino-1N-BOC-pirolidin (5.33 mmol) i DIPEA (15.96 mmol) su dodati u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16h. Dobijena smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(80 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40 ml). Organski sloj je ispran sa 1M HCl (40 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena sa hromatografskom kolonom (0 do 20% EtOAc u PE) dajući terc-butil 3-[(6-fluoropiridin-3-karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat (3.88 mmol). MS: ES+ 310.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.35 -8.46 (m, 1 H), 7.26 -7.37 (m, 1 H), 4.34 -4.51 (m, 1 H), 3.49 -3.63 (m, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 3.16 -3.27 (m, 1 H), 2.05 -2.18 (m, 1 H), 1.84 -1.96 (m, 1 H), 1.37 -1.46 (m, 9 H)
[0191] Korak b. U rastvor terc-butil 3-[(6-fluoropiridin-3-karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilata (0.2 mmol) i N-metil-1-fenil-metanamina (0.24 mmol) u DMF (1 ml) je dodat Cs2CO3(0.6 mmol) na st. Reakcija je zagrejana do 120°C u toku 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE /EtOAc=1:2) dajući terc-butil 3-(6-(benzil(metil)amino)-nikotinamido)pirolidin-1-karboksilat. MS: ES+ 411.2
[0192] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (23.2 mg, 0.069 mmol). LCMS: Postupak F, RT 2.39 min, MS: ES+
Primer 5 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid
(Dobijen prema opštem postupku E)
[0193]
[0194] Korak a. U rastvor (R)-3-amino-lN-BOC-pirolidina (1.34 mmol) u vodi (5 ml) je dodat CDI (2.68 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 min.3-fenilazetidin (1.61 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml). Organska faza je sakupljena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1.5% MeOH in DCM) dajući terc-butil (R)-3-(3-fenilazetidin-1-karboksamido) pirolidin-1-karboksilat (0.60 mmol). MS: ES+ 346.1
[0195] Korak b. U rastvor terc-butil (R)-3-(3-fenilazetidin-1-karboksamido) pirolidin-1-karboksilata (0.60 mmol) u DCM (5 ml) je dodat TFA (3.0 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropirana sa DCM (3 x 10 ml). Dobijeni ostatak je prečišćen trituracijom sa dietiletrom (5 ml). Dobijeni materijal je osušen pod sniženim pritiskom dajući TFA so (R)-3-fenil-N-(pirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamida (0.25 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 246.53
[0196] Korak c. U rastvor TFA soli (R)-3-fenil-N-(pirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamida (0.25 mmol) u DCM (5 ml) je dodat DIPEA (0.75 mmol) na 0°C i mešan je u toku 10 min. Cijanogen bromid (0.37 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C i mešan u toku još 30 min. Dobijena reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml). Organska faza je sakupljena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (2.0% MeOH in DCM) dajući naslovno jedinjenje (0.08 mmol). LCMS: Postupak B, RT 3.26 min, MS: ES+ 271.38;<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 -7.38 (m, 4 H), 7.23 -7.27 (m, 1 H), 6.58 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.13 -4.21 (m, 3 H), 3.74 -3.81 (m, 3 H), 3.47 -3.54 (m, 2 H), 3.36 -3.45 (m, 1 H), 3.14 -3.17 (m, 1 H), 1.96 -2.05 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H).
Primer 6 N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamid
(Dobijen prema opštem postupku F)
[0197]
[0198] Korak a. Smeša metil 4-bromo-3-fluorobenzoata (0.42 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (0.42 mmol) i NaOtBu (0.42 mmol) u suvom toluenu (2 ml) je mešana na st u staklenoj kiveti. Reakciona smeša je prečišćena sa azotom u toku 10 min. Xantphos (0.021 mmol) i Pd2(dba)3(0.009 mmol) su dodati u reakcionu smešu i staklena kiveta je zatvorena. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 110°C (spoljašnja temeratura) u toku 1 h. Po završetku reakciona smeša je ohlađena na st i razblažena sa EtOAc (30 ml). Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (40 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (25 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (50% EtOAc u heksanu) dajući metil 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoat (0.37 mmol). MS: ES+ 268.3.
[0199] Korak b. U rastvor metil 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzoata (1.49 mmol) u THF:vodi (1:1, 8 ml) je dodat LiOH (14.98 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 4 h i zatim na st u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je podešena na pH 4 pomoću 1 M vodenog rastvora HCl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzojevu kiselinu (0.95 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 254.26.
[0200] Korak c. U rastvor 4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzove kiseline (0.95 mmol) u DMF (3 ml) je dodat HATU (1.42 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Rastvor tercbutil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilata (0.85 mmol) u DMF (1 ml) je dodat u reakcionu smešu na st. DIPEA (2.85 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Dobijena reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Sakupljena je spojena organska faza, isprana sa zasićenivm rastvorom NaHCO3(100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(4-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilat (kvantitativno). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 422.4.
[0201] Koraci d, e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.25 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.87 min, MS: ES+ 346.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.64 -7.67 (m, 2 H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.43 -4.47 (m, 1 H), 3.71 -3.75 (m, 2 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.51 -3.55 (m, 1 H), 3.43 -3.47 (m, 1 H), 3.27 -3.38 (m, 3 H), 2.39 -2.45 (m, 2 H), 2.11 -2.15 (m, 1 H), 1.90 -1.95 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
[0202] Jedinjenja u tabeli 1 su sintetisana pooću opštih postupaka A-F kao što je dato kao primer u Primerima 1-6 pomoću (rac)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (CAS broj 186550-13-0).
Tabela 1
[0203] Jedinjenja u Tabeli 2 su sintetsana pomoću opštih postupaka A-F kao što je dato u primerima 1-6 pomoću (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (CAS broj 147081-49-0).
1
Tabela 2
2
4
[0204] Jedinjenja u tabeli 3 su sintetizovana pomoću opštih postupaka A-F datih u primerima 1-6 pomoću (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (CAS broj 147081-44-5).
Tabela 3
[0205] Jedinjenja u tabeli 4 su sintetisana pomoću opštih postupaka A-F kao što je dato u primerima 1-6 pomoću (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (TarasconCAS broj 199336-83-9).
Tabela 4
[0206] Jedinjenja u tabeli 5 su sintetisana pomoću opštih postupaka A-F kao što je prikazano u primerima 1-6 pomoću terc-butil rac-(3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karboksilata (CAS broj 180975-51-3).
Tabela 5
Primer 62 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamid
[0207]
[0208] Korak a. U rastvor metil 3-aminobenzoata (3.31 mmol) u DCM (10 ml) je dodat TEA (9.93 mmol) na st i reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Izobutiril hlorid (4.96 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 3-izobutiramidobenzoat (kvantitativno). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 222.2.
[0209] Korak b. U rastvor metil 3-izobutiramidobenzoata (1.80 mmol) u THF (10 ml) je dodat NaH (60% mineralno ulje, 3.61 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Metil jodid (3.61 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 3-(N metilizobutiramido) benzoat (1.65 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 236.6.
[0210] Korak c. U rastvor 3-(N metilizobutiramido) benzoata (1.61 mmol) u THF:voda (10:2, 12 ml) je dodat LiOH.H2O (4.85 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 5 h. Dobijena reakciona smeša je podešena na pH 3 sporim dodavanjem vodenog rastvora limunske kiseline. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 3-(N-metilizobutiramido)benzojevu kiselinu (1.44 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 222.2
[0211] Korak d. U rastvor 3-(N-metilizobutiramido)benzojeve kiseline (1.26 mmol) u THF (15 ml) je dodat HATU (1.90 mmol) i DIPEA (2.53 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. (R)-3-Amino-1N-BOC-pirolidin (1.52 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st i mešan u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući terc-butil (R)-3-(3-(N-metilizobutiramido)benzamido)pirolidin-1-karboksilat (kvantitativno). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES- 388.6.
[0212] Korak e. U rastvor terc-butil (R)-3-(3-(N-metilizobutiramido)benzamido)pirolidin-1-karboksilata (1.02 mmol) u DCM (15 ml) je dodat TFA (4 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući TFA so (R)-3-(N-metilizobutiramido)-N-(pirolidin-3-il) benzamida (0.99 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 290.4.
[0213] Korak f. U rastvor TFA soli (R)-3-(N-metilizobutiramido)-N-(pirolidin-3-il) benzamida (0.99 mmol) u THF (15 ml) je dodat K2CO3(3.97 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 min. Cijanogen bromid (1.48 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (77% EtOAc u heksanu) dajući naslovno jedinjenje (0.28 mmol). LCMS: Postupak B, RT 3.15 min, MS: ES+ 315.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=6Hz, 1 H), 7.81 -7.86 (m, 2 H), 7.53 -7.57 (m, 2 H), 4.46 -4.49 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.52 -3.58 (m, 1 H), 3.42 -3.48 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.33 -2.39 (m, 1 H), 2.09 -2.18 (m, 1 H), 1.93 -1.98 (m, 1 H), 0.88 -1.0 (m, 6 H)
Primer 63 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-karboksamid
[0214]
[0215] Korak a. U rastvor 5-bromopirimidin-2-karboksilne kiseline (1.47 mmol) u 1,4-dioksan:vodi (3:1, 7 ml) je dodata fenilboronska kiselina (2.19 mmol) i Na2CO3(2.79 mmol) na st u staklenoj epruveti. Reakciona smeša i prečišćena sa azotom u toku 10 min. Pd(PPh3)4(0.14 mol) je dodat u reakcionu smešu u atmosferi sazot i staklena kiveta je zatvorena. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C (spoljašnja temperatura) u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u 1M rastvor NaOH (50 ml) i isprana sa dietil etrom(50ml). Dobijeni vodeni sloj koji je sadržao proizovod je zakišeljen sa 1 M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 5-fenilpirimidin-2-karboksilnu kiselinu (1.25 mmol). MS: ES+ 201.02,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.62 (s, 1 H), 9.30 (s, 2 H), 7.89 -7.91 (m, 2 H), 7.51 -7.60 (m, 3 H).
[0216] Korak b. U rastvor 5-fenilpirimidin-2-karboksilne kiseline (0.60 mmol) u DCM (5 ml) je dodat HATU (0.90 mmol), TEA (1.20 mmol) i terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (0.60 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(5-fenilpirimidin-2-
1
karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (0.35 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 369.40.
[0217] Korak c. U rastvor terc-butil (R)-3-(5-fenilpirimidin-2-karboksamido) pirolidin-1-karboksilata (0.33 mmol) u DCM (5 ml) je dodat TFA (0.5 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 6 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je pretvoren u prah sa dietil etrom (5 ml) dajući TFA so (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il) pirimidin-2-karboksamida (0.30 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 269.30.
[0218] Korak d. U rastvor TFA soli (R)-5-fenil-N-(pirolidin-3-il) pirimidin-2-karboksamida (0.27 mmol) u DCM (5 ml) je dodat K2CO3(0.54 mmol) na 0°C. Cijanogen bromid (0.40 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pretvoren u prah sa dietil etrom (10 ml) dajući naslovno jedinjenje (0.15 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.34 min, MS: ES+ 294.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 2 H), 9.22 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.89 -7.91 (m, 2 H), 7.51 -7.61 (m, 3 H), 4.52 -4.57 (m, 1 H), 3.60 -3.67 (m, 1 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.51 -3.53 (m, 1 H), 3.40 -3.45 (m, 1 H), 2.12 -2.19 (m, 1 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H)
Primer 64 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid
[0219]
[0220] Korak a. U rastvor 4-piridin karboksaldehida (28.04 mmol) u MeOH (30 ml) je dodat NH2OH.HCl (55.94 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 30 min. Primećeno je taloženje u reakcionoj smeši. Dobijeni talog je sakupljen ceđenjem i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio izonikotinaldehid oksim (23.77 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 122.8;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H), 8.89 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J=6.80 Hz, 2 H)
[0221] Korak b. U rastvor izonikotinaldehid oksima (22.95 mmol) u DMF (30 ml) je dodat NCS (34.36 mmol) na st i mešan u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i rastvor metil propiolata (21.90 mmol) u DCM (5 ml) je dodat u reakcionu smešu na 0°C sve odjednom. TEA (43.56 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je
2
prečišćen fleš hromatografijom (26% EtOAc u heksanu) dajući metil 3-(piridin-4-il) izoksazol-5-karboksilat (2.45 mmol). MS: ES+ 205.19.
[0222] Korak c. U rastvor metil 3-(piridin-4-il) izoksazol-5-karboksilata (1.96 mmol) u THF (5 ml) je dodat TBD (3.79 mmol) na st. Terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (1.96 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (R)-3-(3-(piridin-4-il)izoksazol-5-karboksamido) pirolidin-1-karboksilat (0.33 mmol). MS: ES+ 358.90.
[0223] Korak d. U rastvor terc-butil (R)-3-(3-(piridin-4-il) izoksazol-5-karboksamido) pirolidin-1-karboksilata (0.31 mmol) u DCM (2 ml) je dodat TFA (0.8 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je pretvoren u prah sa dietil etrom (5 ml) dajući TFA so (R)-3-(piridin-4-il)-N-(pirolidin-3-il) izoksazol-5-karboksamid (0.20 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 259.20
[0224] Korak e. U rastvor TFA soli (R)-3-(piridin-4-il)-N-(pirolidin-3-il) izoksazol-5-karboksamida (0.18 mmol) u DCM (2 ml) je dodat K2CO3(0.55 mmol) na 0°C. Cijanogen bromid (0.27 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0.07 mmol). LCMS: Postupak A, RT 2.90 min, MS: ES+ 283.90;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=4.80, 1.60 Hz, 2 H), 7.92 (dd, J=4.40, 1.60 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 4.48 -4.52 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.44 -3.49 (m, 1 H), 3.34 -3.38 (m, 1 H), 2.11 -2.17 (m, 1 H), 1.96 -2.02 (m, 1 H)
[0225] Jedinjenja u tabeli 6 su sintetisana pomoću postupka sličnog onome opisanom u Primeru 64.
Tabela 6
Primer 273 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid
[0226]
[0227] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za primer 64. LCMS: Postupak A, RT 3.22 min, MS: ES+ 311.99;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 -7.48 (m, 1 H), 3.68 -3.74 (m, 3 H), 3.53 -3.59 (m, 2 H), 3.22(s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 2.26 -2.33 (m, 2 H).
4
Primer 67 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-.5-fenilpiridazin-3-karboksamid
[0228]
[0229] Korak a. Rastvor 5-hloropiridazin-3(2H)-ona (9.96 mmol) i fenilboronske kiseline (11.95 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) je sakupljen u staklenu kivetu. Na2CO3(19.92 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st kao 2M vodeni rastvor. Reakciona smeša je prečišćena sa azotom u toku 10 min. Pd(dppf)Cl2(4.98 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Staklena kiveta je dobro zatvorena i zagrejana na 110°C (spoljašnja temperatura) u toku 24 h. Dobijena smeša je procenjena kroz Celit hyflow i isprana sa EtOAc (3 x 50 ml). Voda (2 x 50 ml) je dodata u filtrat. Organska faza je odvojena i isprana sa rastvorom soli (100 ml), osušena iznad NaSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (27% EtOAc u heksanu) dajući 5-fenilpiridazin-3(2H)-on (6.25 mmol). MS: ES+ 172.79;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.14 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 -7.84 (m, 2 H), 7.53 -7.54 (m, 3 H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
[0230] Korak b. POCl3(22 ml) je dodat veoma polako u balon sa okruglim dnom od 100 ml koji sadrži 5-fenilpiridazin-3(2H)-on (12.19 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je pažljivo sipana u ohlađenju vodu (50 ml), zabažana pomoću čvrstog NaHCO3(pH podešen na 8 do 9) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (100 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pretvoren u prašak (3 x 20 ml) i osušen da bi se dobio 3-hloro-5-fenilpiridazin (12.06 mmol). Ovaj materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 192.1.
[0231] Korak c. Rastvor 3-hloro-5-fenilpiridazina (2.63 mmol) u MeOH:DMF (1:1, 10 ml) je skupljen u staklenu kivetu od 25 ml na st. TEA (3.95 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st i mešan u toku 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa dppf (0.26 mmol) i prečišćena sa azotom u toku 10 min. Dobijena reakciona smeša je preneta u autoklav u atmosferi azota . Pd(OAc)2(0.13 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st u atmosferi azota . Reakciona smeša je mešana u autoklavu pod CO2pritiskom od 10 psi na 70°C u toku 18 h. Dobijena reakciona smeša je pažljivo proceđena kroz celite hyflow i isprana sa EtOAc (2 x 50 ml). Voda (2 x 50 ml) je dodata u filtrat. Organska faza je odvojena , osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući metil 5-fenilpiridazin-3-karboksilat (0.65 mmol). MS: ES+ 215.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.99 -8.04 (m, 2 H), 7.57 -7.64 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H)
[0232] Korak d. U rastvor metil 5-fenilpiridazin-3-karboksilata (0.51 mmol) u THF (4 ml) je dodat TBD (0.77 mmol) na st. Rastvor (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (0.51 mmol) u THF (1 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 70°C u toku 12 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (50 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-(5-fenilpiridazin-3-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (0.19 mmol). MS: ES+ 369.19.
[0233] Koraci e, f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake d, e iz Primera 64. LCMS: Postupak B, RT 3.25 min, MS: ES+ 294.27;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.62 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 -8.07 (m, 2 H), 7.56 -7.61 (m, 3 H), 4.60 -4.65 (m, 1 H), 3.57 -3.69 (m, 2 H), 3.45 -3.50 (m, 2 H), 2.07 -2.21 (m, 2 H)
Primer 68 N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0234]
[0235] Korak a. U rastvor 4-fenilbenzojeve kiseline (2.52 mmol) u THF (12.5 ml) je dodat T3P (50% u EtOAc) (7.56 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 min. Terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat (2.52 mmol) i DIPEA (7.56 mmol) su dodati u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa 1M HCl (30 ml), vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena sa hromatografskom kolonom (25% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-([1,1’-bifenil]-4-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (1.03 mmol) MS: ES+ 367.28.
[0236] Korak b. U rastvor terc-butil 3-([1,1’-bifenil]-4-karboksamido)pirolidin-1-karboksilata (0.96 mmol) u DMF (9 ml) je dodat NaH (60% mineralno ulje, 1.95 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 min. Metil jodid (1.45 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 10 min. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (50 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-(N-metil-[1,r-bifenil]-4-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (1.18 mmol) MS: ES+ 381.4
[0237] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom u koracima b, c iz primera 1. LCMS: Postupak A, RT 4.27 min, MS: ES+ 305.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7.63 -7.68 (m, 2 H), 7.61 -7.62 (m, 2 H), 7.47 -7.51 (m, 4 H), 7.40 -7.43 (m, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 3.63 -3.68 (m, 2 H), 3.45 -3.48 (m, 2 H), 3.03 (s, 3H), 2.13 -2.21 (m, 2 H)
Primer 69 N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid Primer 70 N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid
[0238]
[0239] Korak a. Rastvor etil krotonata (17.5 mmol) i N-benzil-O-etil-N-((trimetilsilil)metil) hidroksil amina (19.2 mmol) u toluenu (40 ml) je mešan na st u toku 5 min. TFA (17.5 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 50°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i zabažena sa čvrstim NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 180 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (0-9% EtOAc u heksan) dajući etil-(6)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilat (9.0 mmol). MS: ES+ 248.33;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 -7.36 (m, 5 H), 4.13 (q, J= 8.0, 5.2 Hz 2 H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.77 -2.91 (m, 3 H), 2.47 -2.59 (m, 2 H), 2.21 -2.26 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
[0240] Korak b. U rastvor etil-(6)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata (10 mmol) u EtOH (30 ml) su dodati polimetil hidrosiloksan (1.0 mas/mas), 20% Pd(OH)2na ugljeniku (0.5 mas/mas) i BOC anhidrid (20 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Dobijena reakciona smeša je pažljivo proceđena kroz celite hyflow i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (0-10% EtOAc u heksanu) dajući 1-terc-butil 3-etil (6)-4-metilpirolidin-1,3-dikarboksilat (8.5 mmol). MS: ES+ 202.2 (M-tBu)
[0241] Korak c. Rastvor 1-terc-butil 3-etil (6)-4-metilpirolidin-1,3-dikarboksilata (8.5 mmol) u THF (15 ml) je mešan na 0°C u toku 5 min. Rastvor NaOH (34.0 mmol) u vodi (15 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (200 ml) i zakišeljena na pH 4.0 sa razblaženim HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-4-metilpirolidin-3-karboksilnu kiselinu (7.1 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES-228.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H), 3.47 -3.56 (m, 2 H), 3.28 -3.34 (m, 1 H), 2.78 -2.86 (m, 1 H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.27 -2.34 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.04 (d, J=4.8 Hz, 3 H).
[0242] Korak d. U rastvor 1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-4-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (2.62 mmol) u toluenu (7 ml) su dodati DIPEA (5.24 mmol) i difenil fosforilazid (3.93 mmol) u kapima na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st praćeno dodavanjem 8M NaOH (2ml). Reakciona smeša je dalje zagrejana na 80°C u toku 30 minuta. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (70 ml) i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 70 ml) da bi se uklonile nepolarne čistoće. Dobijeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (3 x 70 ml). Spojeni DCM organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen pod sniženim pristiskom da bi se dobio 1-[(tercbutoksi)karbonil]-(+)-trans-3-amino-4-metilpirolidin (1.17 mmol, kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 145.09 (M-tBu).
[0243] Koraci e, f, g. Naslovno jedinjenje je sintetisano kao racemska smeša iz gornjeg intermedijera pomoću postupaka sličnih onoma opisanim za korake a, b, c iz Primera 1.
[0244] Korak h. Enantiomeri su odvojeni sa preparativnom hiralnom HPLC; mobilna faza: (A) 0.1% TFA u heksanu (B) 0.1% TFA u EtOH, kolona: Chiralpak IB, 250 x 4.6 mm, 5 μm, brzina protoka: 1 ml/min.
Primer 69 N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid
[0245] LCMS: Postupak B, RT 3.78 min, MS: ES+ 313.22; Chiral HPLC: Postupak Y, RT 12.90 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.99 -8.016 (m, 2 H), 7.52 -7.55 (m, 3 H), 4.11 -4.15 (m, 1 H), 3.73 -3.77 (m, 1 H), 3.66 -3.70 (m, 1 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 3.09 -3.13 (m, 1 H), 2.26 -2.33 (m, 1 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Primer 70 N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-.5-feniltiazol-2-karboksamid
[0246] LCMS: Postupak B, RT 3.78 min, MS: ES+ 313.22; Chiral HPLC: Postupak Y, RT 15.61 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.99 -8.016 (m, 2 H), 7.52 -7.55 (m, 3 H), 4.11 -4.15 (m, 1 H), 3.73 -3.77 (m, 1 H), 3.66 -3.70 (m, 1 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 3.09 -3.13 (m, 1 H), 2.26 -2.33 (m, 1 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Primer 71 N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid Primer 72 N-((3S,4R)-1cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid
[0247]
[0248] Naslovna jedinjenja su sintetisana kao racemska smeša iz gornjeg intemedijera pomoću postupka sličnih onima opisnim u primerima 69/70 i enatiomeri su odvojeni sa preparativnom hiralnom HPLC; mobilna faza: (A) 0.1% TFA u heksanu (B) 0.1% TFA u IPA, kolona: Chiralpak IB, 250 x 4.6 mm, 5 µm, brzina protoka: 1 ml/min.
Primer 71 N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid
[0249] LCMS: Postupak B, RT 4.21 min, MS: ES+ 312.96; Chiral HPLC: Postupak Z, RT 14.29 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 -7.52 (m, 3 H), 4.15 -4.23 (m, 1 H), 3.64 -3.72 (m, 2 H), 3.33 -3.38 (m, 1 H), 3.07 -3.12 (m, 1 H), 2.34 -2.42 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Primer 72 N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid
[0250] LCMS: Postupak B, RT 4.21 min, MS: ES+ 312.96; Chiral HPLC: Postupak Z, RT 12.49 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 -7.52 (m, 3 H), 4.15 -4.23 (m, 1 H), 3.64 -3.72 (m, 2 H), 3.33 -3.38 (m, 1 H), 3.07 -3.12 (m, 1 H), 2.34 -2.42 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Primer 73 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonikotinamid
(Dobijen prema opštem postupku D)
[0251]
[0252] Korak a. U rastvor 2-fluoropiridink-4 karboksilne kiseline (0.5 g, 3.50 mmol) u DCM (8 ml) je dodat HATU (2.01 g, 5.30 mmol) i DIPEA (0.91 g, 7.08 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na mešana u toku 0°C 20 min pre dodavnja terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilata (CAS broj 147081-49-0) (0.52 g, 2.83 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 4 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(2-fluoroizonikotinamido)pirolidin-1-karboksilat (1.5 g, kvantitativno). MS: ES+ 254.2 (M-56).
[0253] Korak b. U rastvor terc-butil (R)-3-(2-fluoroizonikotinamido)pirolidin-1-karboksilat (1.5 g, 4.84 mmol) u DMF (4 ml) je dodat K2CO3(1.33 g, 9.6 mmol) na st i mešan u toku 10 min. Rastvor izoindolina (CAS broj 496-12-8) (0.63 g, 5.33 mmol) u DMF (1 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 120°C u toku 18 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 ml). Sakupljena je spojena organska faza, isprana sa rastvorom soli (2 x 50 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(2-(izoindolin-2-il)izonikotinamido)pirolidin-1-karboksilat (0.35 g, 0.85 mmol). MS: ES+ 409.3
[0254] Korak c. U rastvor terc-butil (R)-3-(2-(izoindolin-2-il)izonikotinamido)pirolidin-1-karboksilata (0.35 g, 0.85 mmol) u DCM (6 ml) je dodat TFA (2 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropski destilovan pomoću DCM (2 x 20 ml). Dobijeni materijal je triturisan sa n-pentanom (2 x 20 ml), dietil etrom (2 x 20 ml) i na kraju osušen dajući TFA so (R)-2-(izoindolin-2-il)-N-(pirolidin-3-il)izonikotinamida (0.18 g, 0.42 mmol) MS: ES+ 309.3
[0255] Korak d. U rastvor TFA soli (R)-2-(izoindolin-2-il)-N-(pirolidin-3-il) izonikotinamida (0.18 g, 0.42 mmol) u THF (6 ml) je dodat K2CO3(0.23 g, 1.70 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 min pre dodavanja cijanogen bromida (0.045 g, 0.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa 5 % MeOH u DCM (2 x 50ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je pretvoren u prašak sa n-pentanom (2 x 30 ml), dietil etrom (2 x 30 ml) i dalje prečišćen sa preparativnim TLC pomoću 3 % MeOH u DCM kao mobilnom fazom. Dobijeni materijal je dalje prečišćen sa preparativnim HPLC (mobilna faza: 0.1% mravlja kiselina u vodi/ MeCN; kolona: YMC ACTUS TRIART C18 (250x20mm), 5 μm; protok: 18 ml/min) dajući naslovno jedinjenje (0.033 g, 0.099 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.92 min, MS: ES+ 334.01;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H),8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H),7.32 -7.44 (m, 4 H), 7.01(d,J =4.8 Hz,1 H), 6.95 (s,1 H),4.8 (s, 4 H), 4.47 -4.52 (m,1 H), 3.64 -3.68 (m, 1 H), 3.54 -3.60 (m, 1 H), 3.34 -3.49 (m, 1 H), 3.30 -3.31 (m, 1 H), 2.13 -2.18 (m, 1 H), 1.94 -1.99 (m, 1H).
Primer 74 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)izonikotinamid
[0256]
[0257] Sintetisan pomoću postupka opisanog za primer 73 pomoću 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (CAS broj 91-21-4). LCMS: Postupak B, RT 3.34 min, MS: ES+ 348.35
Primer 75 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
[0258]
[0259] Korak a. Rastvor anhidrida sirćetne kiseline (0.89 g, 8.74 mmol) u mravljoj kiselina (1.3 ml) je mešan na st u toku 30 min. Rastvor metil estra 4-amino-2-fluoro-benzojeve kiseline (CAS broj 73792-08-2) (0.4 g, 2.36 mmol) u THF (4 ml) je dodat u kapima i reakciona smeša je zatim zagrejana na 60°C u toku 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i mešana na st u toku 30 min. Staložene čvrste supstance su sakupljene ceđenjem pod vakuumom, isprane sa vodom (2 x 25 ml) i na kraju osušene pod vakuumom dajući metil 2-fluoro-4-formamidobenzoat (0.31 g, 1.56 mmol) MS: ES+ 198.28
[0260] Korak b. U rastvor metil 2-fluoro-4-formamidobenzoata (0.31 g, 1.56 mmol) u DMF (4 ml) je dodat K2CO3(0.32 g, 2.34 mmol) i KI (0.025g, 0.15 mmol) na st. Hloroaceton (0.36 g, 3.90 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu i mešan na st u toku 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Sakupljena je spojena organska faza isprana sa rastvorom soli (100 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 2-fluoro-4-(N-(2-oksopropil)formamido) benzoat (0.3 g, 1.18 mmol) MS: ES+ 254.5.
[0261] Korak c. U rastvor 2-fluoro-4-(N-(2-oksopropil)formamido) benzoata (0.3 g, 1.18 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 ml) je dodat amonijum acetat (0.54 g, 7.10 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 130°C u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je mogućeno da se ohladi na st i zabažena je pomoću vodenog amonijum hidroksida da bi se podesio pH na 7. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 120 ml). Sakupljena je spojena organska faza, isprana sa vodom (100 ml), rastvorom soli (150 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoat (0.32 g, 1.38 mmol) MS: ES+ 235.2.
[0262] Korak d. U rastvor metil 2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) benzoata (0.32 g,1.38 mmol) u THF:vodi (1:1) je dodat LiOH.H2O (0.58 g, 13.80 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 8 h. Dobijena reakciona smeša je zakišeljena sa 1M HCl da bi se podesila pH na 4. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 ml). Željeni proizvod je ostao u vodenom sloju koji je uparen. Željeni proizvod je ekstrahovan iz dobijenog ostataka korišćenjem 10% MeOH u DCM (40 ml). Dobijeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzojevu kiselinu (0.29 g, 1.31 mmol) MS: ES+ 221.14.
[0263] Korak e. U rastvor 2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzojeve kiseline (0.29 g, 1.31 mmol) u DMF (5 ml) je dodat HATU (0.8 g, 2.1 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Rastvor terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilata (CAS broj 186550-13-0) (0.19 g, 1.05 mmol) u DMF (1 ml) je dodat u reakcionu smešu na st praćeno dodavanjem DIPEA (0.51 g, 3.9 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u ohlađenu vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Sakupljena je spojena organska faza i isprana sa zasićenim NaHCO3rastvorom (100 ml), soli (100 ml). Dobijena organska faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3 -(2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamido)pirolidin-1-karboksilat (0.3 g, 0.77 mmol) MS: ES+ 389.4
[0264] Korak f. U rastvor terc-butil (R)-3-(2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamido)-pirolidin-1-karboksilata (0.3 g, 0.77 mmol) u DCM (4 ml) je dodat TFA (0.586 ml, 7.73 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak pretvoren u prašak sa dietil etrom (3 x 25ml) i osušen dajući TFA so (R)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamida (0.15 g, 0.37 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0265] Korak g. U rastvor TFA soli (R)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(pirolidin-3-il)benzamida (0.15 g, 0.37 mmol) u THF (3 ml) je dodat K2CO3(0.206 g, 1.49 mmol) i cijanogen bromid (0.039 g, 0.37 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Reakciona smeša je sipana u vodu (70 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50ml).Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (50 ml), osušen
1
iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% EtOAc) dajući naslovno jedinjenje (0.020 g, 0.06 mmol) LCMS: Postupak A, RT 2.97 min, MS: ES+ 313.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.67 -7.75 (m, 2 H), 7.57 -7.60 (m, 2 H), 4.44 -4.47 (m, 1 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.43 -3.55 (m, 2 H), 3.28 -3.31 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 -2.13 (m, 1 H), 1.88 -1.96 (m, 1 H).
Primer 89 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoksiazetidin-1-karboksamid
(Dobijen prema opštem postupku E)
[0266]
[0267] Korak a. U rastvor terc-butil (R)-3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 199336-83-9) (0.22 g, 1.08 mmol) i TEA (0.5 ml, 3.59 mmol) u DCM (5 ml) je dodat trifozgen (0.1 g, 0.355 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 min. Rastvor 3-fenoksi-azetidin hidrohlorida (CAS broj 301335-39-7) (0.2 g, 1.08 mmol) i TEA (0.25 ml, 1.80 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na st i meša u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 25 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (25 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (5% MeOH u DCM) dajući terc-butil (R)-3-(N-metil-3-fenoksiazetidin-1-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (0.3 g, 0.80 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.25 min, MS: ES+ 376.69.
[0268] Koraci b, c. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za koracima b, c iz Primera 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.84 min, MS: ES+ 301.21;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96 -4.98 (m, 1H), 4.56 -4.60 (m, 1H), 4.31 -4.38 (m, 2H), 3.83 -3.89 (m, 2H), 3.37 -3.52 (m, 3H), 3.24 -3.28 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.89 -1.98 (m, 2H).
Primer 90 (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
[0269]
[0270] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89 pomoću (3aR,6aR)-5-N-BOC-heksahidropirolo[3,4-b]pirol (CAS broj 370882-39-6) u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 4.19 min, MS: ES+ 343.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.51 -3.61 (m, 4 H), 3.41 -3.45 (m, 1 H), 3.24 -3.28 (m, 1 H), 2.96 -2.98 (m, 1 H), 2.02 -207 (m, 1 H), 1.80 -1.86 (m, 1 H).
2
Primer 91 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid
(Dobijen prema opštem postupku G)
[0271]
[0272] Korak a. U rastvor 4-amino-2-fluorobenzojeve kiseline (0.4 g, 2.58 mmol) u THF (10 ml) je dodat HATU (1.46 g, 3.868 mmol) i DIPEA (1.3 ml, 7.74 mmol) na st i mešan je 20 min. (R)-3-Amino-1N-BOC-pirolidin (0.52 g, 2.84 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st i mešan u toku 4 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(4-amino-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilat (1.2 g, 3.71 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.99 min, MS: ES+ 324.29.
[0273] Korak b. Smeša terc-butil (R)-3-(4-amino-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilata (0.7 g, 2.16 mmol), 2-hloropirimidina (0.24 g, 2.16 mmol), DBU (0.03 g, 1.73 mmol) i natrijum terc-butoksida (0.31 g, 3.25 mmol) je pripremljena u toluenu (15 ml) na st. Reakciona smeša je degasireana u toku 10 min na st i zatim racemski BINAP (0.013 g, 0.021 mmol) i Pd2(dba)3(0.02 g, 0.021 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 12 h. Dobijena reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na st i sipa u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Sakupljena je spojena organska faza, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1.5% MeOH in DCM) dajući terc-butil (R)-3-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamido)pirolidin-1-karboksilat (0.3 g, 0.75 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.04 min, MS: ES+ 402.5.
[0274] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. LCMS: Postupak B, RT 2.98 min, MS: ES+ 305.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.58 (d, J=5 Hz, 2H), 8.35 (d, J=5 Hz, 1H), 7.88 -7.92 (m, 1H), 7.54 -7.57 (m, 2H), 6.97 (t, J=5 Hz, 1H), 4.42 -4.46 (m, 1H), 3.60 -3.64 (m, 1H), 3.39 -3.53 (m, 2H), 3.26 -3.30 (m, 1H), 2.09 -2.13 (m, 1H), 1.89 -1.94 (m, 1H)
Primer 92 N-((trans)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoksipirolidin-1-il)benzamid
(Dobijen prema opštem postupku H)
[0275]
[0276] Korak je izveden pomoću postupka sličinog onome opisanom u koraku iz Primera 91 pomoću 1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-3-amino-4-metilpirolidina (opisanog u sintezi iz Primera 69/70).
[0277] Korak b je izveden korišćenjem postupka sličnog koraku iz Primera 6
Koraci c-d su izvedeni korišćejem postupka sličnog koracima c-d iz Primer 91. LCMS: Postupak B, RT 3.74 min, MS: ES+ 347.32;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 -7.89 (m, 1 H), 7.51 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.30 -6.41 (m, 2 H), 4.11 -4.15 (m, 2 H), 3.61 -3.68 (m, 2 H), 3.43 -3.45 (m, 1 H), 3.27 -3.33 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.21 -3.24 (m, 2 H), 3.05 -3.10 (m, 1 H), 2.23 -2.31 (m, 1 H), 2.04 -2.09 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Primer 932-(2-hlorofenil)-N-((trans)-1-cijano-4-hidroksipirolidin-3-il)tiazol-5-karboksamid
[0278]
[0279] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2, pomoću etil 2-bromotiazol-5-karboksilata (CAS broj 41731-83-3) u koraku a i (3R,4R)-rel-terc-butil 3-amino-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (CAS broj 148214-90-8) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 3.76 min, MS: ES+ 348.84;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H), 7.68 -7.70 (m, 1 H), 7.50 -7.61 (m, 2 H), 5.65 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.16 -4.26 (m, 2 H), 3.75 -3.79 (m, 1 H), 3.64 -3.68 (m, 1 H), 3.40 -3.43 (m, 1 H), 3.24 -3.27 (m, 1 H).
Primer 94 N-(1-cijano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
[0280]
[0281] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2 pomoću terc-butil 3-amino-3-metilpirolidin-1-karboksilata (CAS broj 1158758-59-8) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 3.43 min, MS: ES+ 328.15;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.89 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.58 -3.66 (m, 2 H), 3.52 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.44 -2.46 (m, 1 H), 2.00 -2.04 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H).
[0282] Jedinjenja u tabeli 7 su sintetisana ili korišćenjem opštih postupaka A-F datih u primerima 1-6 i Primeru 89 ili sa Opštim postupkom G datim u Primeru 91 ili sa opštim postupkom H datim u Primeru 92 pomoću (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilatom (CAS broj 147081-49-0).
4
Primer 150 N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-karboksamid
[0283]
[0284] Korak a. U rastvor koji se meša etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (1.0 g, 6.49 mmol) u THF (25 ml) je dodat KOH (0.435 g, 7.78 mmol) i mešan je na st u toku 15 min. Reakcija je tretirana sa (1-bromoetil)benzenom (1.2 g, 6.49 mmol) i zagrjana na 80°C u toku 8 h. Dobijena reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na st, brzo je sipana u vodu (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Sakupljena vodena faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom dajući neželjeni regio-izomer etil 3-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-5-karboksilat (0.12 g, 0.464 mmol) u 5% EtOAc u heksanu i željeni regio-izomer etil 5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-karboksilat (0.8 g, 3.10 mmol) u 12% EtOAc u heksanu. LCMS: Postupak C, RT 2.20 min, MS: ES+ 259.32;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26 -7.34 (m, 2 H), 7.12 -7.25 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.51 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H).2.13 (s, 3 H), 1.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H).
[0285] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 3.71 min, MS: ES+ 324.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.31 -7.35 (m, 2 H), 7.26 -7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 5.64 -5.66 (m, 1 H), 4.46 -4.48 (m, 1 H), 3.58 -3.62 (m, 2 H), 3.51 -3.53 (m, 1 H), 3.41 -3.46 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 -2.11 (m, 1 H), 1.95 -2.05 (m, 1 H), 1.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H)
Primer 151 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid
[0286]
[0287] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 150. LCMS: Postupak B, RT 2.82 min, MS: ES+ 311.21;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.76 -7.81 (m, 1 H), 7.30 -7.33 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 4.41 -4.46 (m, 1 H), 3.48 -3.58 (m, 2 H), 3.38 -3.42 (m, 1 H), 3.27 -3.31 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.03 -2.06 (m, 1 H), 1.91 -1.96 (m, 1 H).
Primer 152 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzamid
[0288]
[0289] Korak a. Rastvor 5-hloropiridazin-3(2H)-ona (0.50 g, 3.83 mmol) i 3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (0.91 g, 4.59 mmol) u 1,4-dioksan: voda (9: 1, 10 ml) je dodat Na2CO3(0.81 g, 7.66 mmol) na st. Dobijena reakciona smeša je degasirana u toku 20 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2(0.14 g, 0.19 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (100ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa dietil etrom (2 x 10 ml) i proceđen pod vakuumom dajući metil 2-fluoro-4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)benzoat (0.70 g, 2.82 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 1.66 min, MS: ES+ 249.22;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.99 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=12.40 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
[0290] Korak b. Rastvor metil 2-fluoro-4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)benzoata (0.90 g, 3.62 mmol) u POCl3(1.06 ml, 1.08 mmol) je zagrejan na 100°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u hladnu vodu (20 ml). pH je podešen na ∼7-8 pomoću čvrstog NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (100 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 4-(6-hloropiridazin-4-il)-2-fluorobenzoat (1.1 g, kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 1.96 min, MS: ES+ 267.26.
[0291] Korak c. Rastvor metil 4-(6-hloropiridazin-4-il)-2-fluorobenzoata (1.10 g, 4.10 mmol) u EtOAc: MeOH (1:1, 20 ml) je pripremljen u autoklavu. Amonijum formijat (0.51 g, 8.21 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (0.5 g, 0.71 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i pažljivo proceđena kroz celite hyflow. Sloj celita je pažljivo ispran sa MeOH (5 x 30 ml). Spojeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (2% MeOH u DCM) dajući metil 2-fluoro-4-(piridazin-4-il) benzoat (0.17 g, 0.73 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.69 min, MS: ES+ 233.26;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 -9.74 (m, 1 H), 9.36 -9.37 (m, 1 H), 8.03 -8.15 (m, 3 H), 7.93 -7.94 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H)
[0292] Koraci d-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak A, RT 2.68 min, MS: ES+ 312.32;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 -9.73 (m, 1 H), 9.34 (dd, J=5.60, 1.20 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=5.60, 2.80 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=11.60, 1.60 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.40, 2.00 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 4.44 -4.51 (m, 1 H), 3.63 -3.70 (m, 1 H), 3.39 -3.56 (m, 2 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.09 -2.18 (m, 1 H), 1.89 -1.97 (m, 1 H)
Primer 153 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
[0293]
[0294] Korak a. U smešu 6-bromoindolin-2,3-diona (5 g, 22.12 mmol) u vodi (55 ml) je dodat NaOH (0.97 g, 24.3 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Rastvor NaNO2(1.68 g, 24.3 mmol) u 30 ml vode je dodat u kapima u reakcionu smešu na 5°C u toku perioda 30 min. Reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 20 min. Dobijena reakciona smeša je preneta u kapalicu i dodata u kapima u rastvor H2SO4(4.5 ml) u vodi (55 ml) na temperaturi od 10°C u toku perioda 25 min. Dobijena reakciona smeša je mešana na 10°C u toku 20 min. Rastvor kalaj (II) hlorida (10.06 g, 53.1 mmol) u koncentrovanoj HCl (21 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 5°C. Reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je proceđena pod vakuumom. Željena čvrsta supstanca je isprana sa heksanom (4 x 50 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobila 6-bromo-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (5.95 g, 24.9 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.66 min, MS: ES+ 239.20,
[0295] Korak b. U rastvor 6-bromo-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (5.95 g, 24.9 mmol) u MeOH (95 ml) je dodat H2SO4(5.8 ml, 58.0 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 3.5 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ubačen u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(250 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (4 x 200 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 150 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (11% EtOAc u heksanu) dajući metil 6-bromo-1H-indazol-3-karboksilat (1.81 g, 7.98 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.08 min, MS: ES+ 255.13, 257.10.
[0296] Korak c. U smešu 6-bromo-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (0.25 g, 0.98 mmol) u DMF (3 ml) i vodi (3 ml) je dodat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.30 g, 2.07 mmol) na st, praćen sa NaHCO3(0.33 g, 3.92 mmol). Reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 15 min, PdCl2(dppf) (0.071 g, 0.098 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 140°C u toku 1.5 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksilat (0.31 g, 1.21 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.29 min, MS: ES+ 256.19.
[0297] Korak d. U rastvor metil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksilata (0.31 g, 1.21 mmol) u DMF (7 ml) su dodati CS2CO3(0.59 g, 1.81 mmol) i 1-jodo-2-metilpropan (0.16 ml, 1.45 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući smešu metil 1-izobutil-6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksilata (0.027g, 0.08 mmol) LCMS: Postupak C, RT 2.24 min, MS: ES+ 313.38,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.27 -2.33 (m, 1 H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) i metil 2-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-indazol-3-karboksilata (0.007 g, 0.022 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.40 min, MS: ES+ 313.43.
[0298] Koraci e-h. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak A, RT 3.98 min, MS: ES+ 392.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.54 -4.58 (m, 1 H), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.55 -3.66 (m, 2 H), 3.39 -3.47 (m, 2 H), 2.33 -2.37 (m, 1 H), 2.11 -2.16 (m, 1 H), 2.01 -2.06 (m, 1 H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
Primer 154 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-karboksamid
[0299]
[0300] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 153 pomoću 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline (CAS broj 16114-47-9) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 4.54 min, MS: ES+ 407.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.67 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=8.8, J=1.2 Hz, 1 H), 4.57 -4.58 (m, 1 H), 4.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.55 -3.66 (m, 2 H), 3.33 -3.48 (m, 2 H), 2.44 -2.46 (m, 4 H), 2.28 -2.33 (m, 4 H), 1.99 -2.15 (m, 2 H), 0.85 -0.89 (m, 6 H).
Primer 155 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid
[0301]
[0302] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 154 pomoću ciklopropilmetil bromida (CAS broj 7051-34-5) u koraku d. LCMS: Postupak A, RT 4.37 min, MS: ES+ 404.99;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.56 -4.61 (m, 1 H), 4.43 -4.45 (m, 2 H), 3.56 -3.67 (m, 2 H), 3.39 -3.48 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 -2.18 (m, 1 H), 2.03 -2.11 (m, 1 H), 1.34 -1.38 (m, 1 H), 0.44 -0.54 (m, 4 H).
Primer 156 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0303]
[0304] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 pomoću (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 199336-83-9). LCMS: Postupak A, RT 2.87 min, MS: ES+ 350.17;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 -3.64 (m, 2 H), 3.43 -3.47 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 2.07 -2.17 (m, 2 H).
Primer 157 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0305]
[0306] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 pomoću (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilat (CAS brojr 199336-83-9). LCMS: Postupak A, RT 3.38 min, MS: ES+ 349.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 5.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.57 -3.66 (m, 2 H), 3.40 -3.49 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.08 -2.17 (m, 2 H).
Primer 158 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid
[0307]
[0308] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 pomoću (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 199336-83-9). LCMS: Postupak B, RT 3.45 min, MS: ES+ 365.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 7.49 -7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 3.59 -3.71 (m, 2 H), 3.44 -3.54 (m, 3 H), 3.02 -3.09 (m, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.13 -2.21 (m, 2 H).
Primer 159 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0309]
[0310] Korak a. U rastvor etil estra 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.2 g, 0.743 mmol) u THF: voda (1:1) (12ml) je dodat LiOH.H2O (0.062g, 1.49 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 6 h. Dobijena reakciona smeša je zakišeljena na pH 4 dodavanjemu kapaima 10% rastvora limunske kiseline i mešanjem u 10 min. Dobijene čvrste supstance su proceđene pod vakuumom i osušene da bi se dobilo 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (0.16 g, 0.666 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.39 min, MS: ES+ 241.08, 242.99
[0311] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 2.76 min, MS: ES+ 336.32;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 -9.37 (m, 1H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 -4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 -3.69 (m, 1H), 3.54 -3.60 (m, 1H), 3.44 -3.50 (m, 1H), 3.31 -3.35 (m, 1H), 2.12 -2.21 (m, 1H), 1.94 -2.01 (m, 1H)
Primer 160 (R)-7-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0312]
[0313] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.69 min, MS: ES+ 357.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 -8.25 (m, 2H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.53 --4.57 (m, 1H), 3.67 -3.71 (m, 1H), 3.55 -3.61 (m, 1H), 3.47 -3.51 (m, 1H), 3.33 -3.36 (m, 1H), 2.15 -2.20 (m, 1H), 1.96 -2.01 (m, 1H)
Primer 161 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0314]
[0315] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.04 min, MS: ES+ 361.09;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.11 -5.15 (m, 1H), 3.57 -3.69 (m, 2H), 3.35 -3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 -2.22 (m, 2H)
Primer 162 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0316]
[0317] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.15 min, MS: ES+ 361.09;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=2.0
1
Hz, 1 H), 8.14 -8.20 (m, 3 H), 7.53 (dd, J=1.6 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.12 -5.15 (m, 1 H), 3.57 -3.69 (m, 2 H), 3.40 -3.50 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.10 -2.21 (m, 2 H)
Primer 163 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0318]
[0319] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.06 min, MS: ES+ 364.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=7.2, 2 Hz, 1 H), 5.08 -5.15 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.56 -3.67 (m, 2 H), 3.39 -3.47 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.08 -2.23 (m, 2 H).
Primer 164 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0320]
[0321] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.28 min, MS: ES+ 375.0;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.50 -7.61 (m, 3 H), 5.19 -5.26 (m, 1 H), 3.68 -3.77 (m, 2 H), 3.50 -3.61 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.61 (s, 6 H), 2.24 -2.35 (m, 2 H).
Primer 165 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1, 2-a]piridin-3-karboksamid
[0322]
[0323] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 159. LCMS: Postupak A, RT 3.37 min, MS: ES+ 375.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.70 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.52 -7.58 (m, 1 H), 4.86 -4.90 (m, 1 H), 3.69 -3.73 (m, 1 H), 3.38 -3.61 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 2.16 -2.23 (m, 2 H), 1.23 (t, J=6.8 Hz, 3 H).
Primer 166 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0324]
1 1
[0325] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 91 pomoću 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kisleine (Dobijene prema postupku opisanom za Primer 159, korak a). LCMS: Postupak A, RT 2.92 min, MS: ES+ 341.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.04 (dd, J=2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 -4.51 (m, 1H), 3.73 -3.76 (m, 4H), 3.63 -3.67 (m, 1H), 3.53 -3.59 (m, 1H), 3.44 -3.48 (m, 1H), 3.25 -3.33 (m, 5H), 2.09 -2.18 (m, 1H), 1.91 -1.98 (m, 1H).
Primer 167 (R)-6-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0326]
[0327] Korak a. U rastvor 5-bromopiridin-2-amina (5 g, 28.9 mmol) u toluenu (30 ml) su dodati metil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoat (CAS broj 13089-11-7) (4.5 g, 28.9 mmol) i piridin (4.65 ml, 57.8 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 5 min pre nego je dodat SOCl2(3.43 g, 28.9 mmol) u kapima u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u hladnu vou (200 ml) i zabažena sa čvrstim NaHCO3Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (1% EtOAc u heksanu) dajući metil (Z)-2-((5-bromopiridin-2-il)imino)-3,3,3-trifluoropropanoat (5 g, 16.07 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.75 min, MS: ES+313.10, 315.10
[0328] Korak b. U rastvor metil (Z)-2-((5-bromopiridin-2-il)imino)-3,3,3-trifluoropropanoata (5 g, 16.1 mmol) u MeCN (50 ml) je dodat trimetil fosfit (2.99 g, 24.1 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 24 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u ledenu vodu (150 ml) što je praćeno dodavanjem 5% K2CO3rastvorom (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (25% EtOAc u heksanu) dajući metil 6-bromo-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (1.5 g, 5.49 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.94 min, MS: ES+ 273.10, 275.13
[0329] Korak c. Smeša metil 6-bromo-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (1.5 g, 5.49 mmol) u koncentrovanoj HCl je zagrejana na 100°C u toku 2.5 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropno destilovan sa DCM (3 x 10 ml) i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila HCl so 6-bromo-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (1.2 g, 4.06 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.68 min, MS: ES+ 259.30, 261.30
[0330] Koraci d-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.80 min, MS: ES+ 374.99;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.76 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.16
1 2
(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=1.6 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.50 -4.55 (m, 1 H), 3.54 -3.63 (m, 2 H), 3.37 -3.47 (m, 2 H), 2.01 -2.14 (m, 2 H).
[0331] Jedinjenja u tabeli 8 su sintetisana pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 167.
Tabela 8
Primer 172 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzamid [0332]
1
[0333] Korak a. U rastvor 3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (CAS broj 505083-04-5) (0.50 g, 2.50 mmol) u THF : voda (5:2, 14 ml) je dodat LiOH.H2O (0.32 g, 7.57 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 24 h zatim zagrejana na 60°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i zakišeljena pomoću 1M HCl rastvora. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 4-borono-2-fluorobenzojeva kiselinu (0.42 g, 2.31 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.32 min, MS: ES-183.20;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 7.81 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.00 Hz, 1 H)
[0334] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.38 min, MS: ES+ 351.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.13 -8.18 (m, 2 H), 7.75 -7.77 (m, 2 H), 6.83 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 4.47 -4.49 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.40 -3.56 (m, 2H), 3.28 -3.30 (m, 1 H), 2.10 -2.17 (m, 1 H), 1.91 -1.96 (m, 1 H)
Primer 173 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid
[0335]
[0336] Korak a. U rastvor metil 5-bromopikolinata (CAS broj 29682-15-3) (1 g, 4.62 mmol) u THF (10 ml) su dodati DIPEA (1.79 g, 13.9 mmol) i terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (1.03 g, 5.55 mmol) na st praćen sa trimetilaluminijumom (2 M u toluenu) (11.5 ml, 2.34 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 70°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NH4Cl (150 ml) i smeša je proceđena kroz celite hyflow. Sloj celita je ispran sa EtOAc (50 ml). Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografskom kolonom (20% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(5-bromopikolinamido) pirolidin-1-karboksilat (1.2 g, 3.24 mmol), LCMS: Postupak C, RT 2.34 min, MS: ES+ 314.18, 316.18 [M-56];<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H),8.77 -8.78 (m, 1 H),8.26 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 -4.45 (m, 1 H), 3.48 -3.58 (m, 1 H), 3.37 -3.39 (m, 1 H), 3.21 -3.29 (m, 2 H), 1.97 -2.06 (m, 2 H), 1.40 (s, 9H)
[0337] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-d iz Primer 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 4.15 min, MS: ES+ 311.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 -7.89 (m, 2 H), 7.39 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.53 -4.57 (m, 1 H), 3.54 -3.64 (m, 2 H), 3.39 -3.48 (m, 2 H), 2.02 -2.16 (m, 2 H)
Primer 174 N-((cis)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid
[0338]
1 4
[0339] Sintetisan u racemskoj smeši pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2 pomoću cis-3-amino-1-BOC-2-metilpirolidina (CAS broj 1374653-02-7) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 4.35 min, MS: ES+ 324.96;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 -7.89 (m, 2 H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.54 -4.59 (m, 1 H), 3.82 -3.87 (m, 1 H), 3.63 -3.68 (m, 1 H), 3.37 -3.43 (m, 1 H), 2.07 -2.21 (m, 2 H), 1.08 (t, J=6.4 Hz, 3 H).
Primer 1753-hloro-N-((trans)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamid
[0340]
[0341] Sintetisan kao racemska smeša pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primere 69/70 pomoću 3-hloro-4-morfolinobenzojeve kiseline (CAS broj 26586-20-9) u koraku e. LCMS: Postupak B, RT 3.66 min, MS: ES+ 349.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0, 1 H), 7.81 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.09 -4.14 (m, 1 H), 3.75 (t, J=4.8, 4 H), 3.63 -3.72 (m, 2 H), 3.21-3.25 (m, 1 H), 3.06 -3.11 (m, 1 H), 3.04 (t, J=4.4, 4 H), 2.24 -2.33 (m, 1 H), 1.99 (d, J=6.8, 3 H).
Primer 176 N-((trans)-1-cijano-4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0342]
[0343] Korak a. U rastvor 4-fenilbenzojeve kiseliene (0.110 g, 0.555 mmol) u THF (5 ml) je dodat DIPEA (0.110 g, 0.852 mmol) i HATU (0.243 g, 0.639 mmol) na st i mešan u toku 30 min. Trans-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (CAS broj 1363382-79-9) (0.100 g, 0.427 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHCO3rastvor (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu) dajući trans-terc-butil 3-([1,1’-bifenil]-4-karboksamido)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (0.170 g, 0.443 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.52 min, MS: ES-383.45;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.73 -7.82 (m, 4 H), 7.48 -7.52 (m, 2 H), 7.40 -7.43 (m, 1 H), 4.52 -4.54 (m, 1 H), 3.63 -3.69 (m, 2 H), 3.52 -3.58 (m, 1 H), 3.44 -3.50 (m, 2 H), 1.44 (s, 9H).
[0344] Korak b. Rastvor trans-terc-butil 3-([1,1’-bifenil]-4-karboksamido)-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (0.150 g, 0.390 mmol) u mravljoj kiselini (7.5 ml) je dobijen na st. Dobijena reakciona
1
smeša je mešana na 50°C u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je zajedno uparen sa DCM (2 x 30 ml) i osušen pod vakuumom dajući trans-N-(4-fluoropirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid formijatnu so (0.140 g, kvantitativno). LCMS: Postupak C, RT 1.83 min, MS: ES+ 285.22.
[0345] Korak c. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korak c iz Primera 1. LCMS: Postupak H, RT 26.23 min, MS: ES+ 309.92;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.73 -7.75 (m, 2 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40 -7.44 (m, 1 H), 5.12 -5.24 (m, 1 H), 4.54 -4.61 (m, 1 H), 3.82 -3.89 (m, 1 H), 3.65 -3.76 (m, 2 H), 3.56 -3.59 (m, 1 H).
Primer 177 N-((cis)-1-cijano-4-ciklopropilpirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
[0346] Korak a. Rastvor terc-butil 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (CAS broj 114214-49-2) (1.00 g, 5.405 mmol) u THF (40 ml) je ohlađen na -30°C i tretiran sa bakar(I) bromid metil sulfidnim kompleksom (0.221 g, 1.078 mmol). 0.5 M Rastvor ciklopropilmagnezijum bromida u THF (41 ml, 20.5 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na -30°C. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na -10°C i meša u toku 1 h. Dobijena smeša je sipana u zasićeni rastvor NH4Cl (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 70 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (30% EtOAc u heksanu) dajući trans-terc-butil 3-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (1.70 g, 7.49 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.91 min, MS: ES+ 228.00;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.97 -3.99 (m, 1 H), 3.59 -3.72 (m, 1 H), 3.35 -3.47 (m, 2 H), 3.02 -3.07 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 0.55 -0.60 (m, 1 H), 0.33 -0.45 (m, 2 H), 0.17 -0.23 (m, 1 H), 0.06 -0.12 (m, 1 H).
[0347] Korak b. U rastvor trans-terc-butil 3-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (1.70 g, 7.49 mmol) u THF (20 ml) je dodat NaH (60% disperzija u parafinskom ulju , 0.898 g, 37.42 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st. Rastvor p-toluen sulfonil hlorida (2.800 g, 14.74 mmol) u THF (10 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu i mešan u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (17% EtOAc u heksanu) dajući trans-terc-butil 3-ciklopropil-4-(toziloksi)pirolidin-1-karboksilat (1.500 g, 3.94 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.65 min, MS: ES+ 326.30 (M-56).
[0348] Korak c. U rastvor trans-terc-butil 3-ciklopropil-4-(toziloksi)pirolidin-1-karboksilata (1.40 g, 3.67 mmol) u DMF (20 ml) je dodat NaN3(4.700 g, 72.31 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u hladnu vodu (400 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 70 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući cis-terc-butil 3-azido-4-ciklopropilpirolidin-1-karboksilat (1.00 g, kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0349] Korak d. U rastvor cis-terc-butil 3-azido-4-ciklopropilpirolidin-1-karboksilata (1.00 g, 3.97 mmol) u MeOH (20 ml) je dodat 10% Pd na ugljeniku (suvom) (1.00 g) na st. Reakciona smeša je pročišćena sa vodoniku za 2 h. Dobijena reakciona smeša je pažljivo proceđena kroz celite hyflow i dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući cis-terc-butil 3-amino-4-ciklopropilpirolidin-1-karboksilat
1
(0.570 g, 2.52 mmol). LCMS: Postupak A, RT 3.75 min, MS: ES+ 227.00. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0350] Koraci e-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 1. LCMS: Postupak B, RT 3.64 min, MS: ES+ 354.60;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.72 -7.78 (m, 2 H), 4.64 -4.68 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.68 -3.72 (m, 1 H), 3.52 -3.57 (m, 1 H), 3.37 -3.47 (m, 2 H), 1.68 -1.74 (m, 1 H), 0.69 -0.85 (m, 1 H), 0.39 -0.42 (m, 2 H), 0.35 -0.38 (m, 2 H).
Primer 178 N-((trans)-1-cijano-4-metoksipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
[0351]
[0352] Korak a. U rastvor etil 4-bromobenzoata (4.00 g, 17.47 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) je dodat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (CAS broj 761446-44-0) (5.44 g, 26.20 mmol) na st. Dobijena reakciona smeša je degasirana u toku 30 min pre dodavanja Pd(PPh3)4(0.201 g, 0.174 mmol) i K2CO3(4.82 g, 34.93 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u zasićeni vodeni NaHCO3(10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzoat (4.00 g, 17.39 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.124 min, MS: ES+ 231.10. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0353] Korak b. U rastvor etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoata (4.00 g, 17.39 mmol) u THF (25 ml) je dodat rastvor NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) u vodi (10 ml) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (20 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Dobijeni vodeni sloj je zakišeljan sa razblaženim rastvorom HCl . Dobijene čvrste supstance su proceđene i isprane sa vodom (20 ml). Dobijeni čvrsti materijal je proceđen pod viskom vakuumom dajući 4-(1-metil-1Hpirazol-4-il) benzojevu kiselinu (2.500 g, 12.376 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.586, MS: ES+ 203.01. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0354] Korak c. U rastvor trans-terc-butil-3-hidroksi-4-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 203503-49-5) (0.800 g, 3.703 mmol) u THF (10 ml) je dodata 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzojeva kiselina (0.90 g, 4.44 mmol), HATU (2.80 g, 7.37 mmol) i DIPEA (2 ml, 11.11 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 25 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod
1
sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% MeOH u DCM) dajući trans-terc-butil 3-hidroksi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)pirolidin-1-karboksilat (0.170 g, 0.425 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.90 min, MS: ES+ 401.65.
[0355] Korak d. U rastvor trans-terc-butil 3-hidroksi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzamido)pirolidin-1-karboksilata (0.250 g, 0.625 mmol) u DMF (3 ml) je dodat NaH (60% disperzija u parafinskom ulju, 0.061 g, 1.54 mmol) na 0°C. Metil jodid (0.264 g, 1.86 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u ledenu hladnu vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% MeOH u DCM) dajući trans-terc-butil 3-metoksi-4-(N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)pirolidin-1-karboksilat (0.250 g, 0.603 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.08 min, MS: ES+ 415.75.
[0356] Koraci e, f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. LCMS: Postupak A, RT 3.17 min, MS: ES+ 340.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 -4.13 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.67 -3.76 (m, 3 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.42 -3.45 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H).
Primer 179 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pikolinamid
[0357]
[0358] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 173. LCMS: Postupak A, RT 3.01 min, MS: ES+ 311.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H), 4.51 -4.54 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.53 -3.64 (m, 2 H), 3.38 -3.48 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.03 -2.13 (m, 2 H)
Primer 180 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pikolinamid
[0359]
[0360] Korak a. U rastvor terc-butil (R)-3-(5-bromopikolinamido) pirolidin-1-karboksilata (0.5 g, 1.35 mmol) (Dobijenog prema postupku opisanom za Primer 173 korak a) u THF (15 ml) je dodat bis(pinakolato)diboron (0.51 g, 2.02 mmol) na st. CH3COOK (0.26 g, 2.70 mmol) i X-Phos (0.064 g, 0.13 mmol) su dodati u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 15 min pre dodavanja Pd2(dba)3(0.062 g, 0.067 mmol). Reakciona smeša i zagrejana na 90°C u toku 6 h. Dobijena smeša je sipana u vodu (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza je isprana
1
sa rastvorom soli (200 ml) i osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (10% MeOH u DCM) dajući terc-butil (R)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamido)pirolidin-1-karboksilat (0.2 g, 0.19 mmol). LCMS: Postupak A, RT 2.10 min, MS: ES+336.07.
[0361] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za koracima b-d iz Primera 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 4.03 min, MS: ES+ 377.12;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.55 -4.59 (m, 1 H), 3.55 -3.66 (m, 2 H), 3.41 -3.49 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.04 -2.18 (m, 2 H)
Primer 181 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamid
[0362]
[0363] Korak a. U rastvor 4-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (35.0 g, 159.81mmol) u THF (800 ml) je dodat DIPEA (82.4 ml, 479 mmol) na 0°C. HATU (91.1 g, 240 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 45 min. Terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (29.7 g, 160 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana u toku 15 min na 0°C i zatim na st u toku 2 h. Dobijena smeša je sipana u vodu (1500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografskom kolonom (35% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(4-bromo-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilat (50.50 g, 130 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.37 min, MS: ES+ 387.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 7.65 -7.67 (m, 1 H), 7.48 -7.54 (m, 2 H), 4.36 -4.39 (m, 1 H), 3.47 -3.56 (m, 1 H), 3.30 -3.40 (m, 2 H), 3.14 -3.18 (m, 1 H), 2.05 -2.08 (m, 1 H), 1.83 -1.86 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
[0364] Korak b. Rastvor terc-butil (R)-3-(4-bromo-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilata (2.75 g, 8.33 mmol) u DMF (10 ml) je dodat bis(pinakolato)diboron (2.53 g, 9.99 mmol) na st a zatim CH3COOK (2.55 g, 26.0 mmol). Dobijena reakciona smeša je degasirana u toku 10 min. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.34 g, 0.41 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 6.5 h. Reakciona smeša je ohlađena na st. Dobijena reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (125 ml) i ekstrahovana sa DCM (4 x 25 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen sa vodom (1200 ml) i ekstrahovan sa DCM (4 x 100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamido)pirolidin-1-
1
karboksilat (2.20 g, 5.07 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 1.93 min, MS: ES+ 353.30
[0365] Korak c. U rastvor terc-butil (R)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamido)pirolidin-1-karboksilata (0.250 g, 0.576 mmol) u 1,4-dioksan: voda (8:2, 10 ml) su dodati K2CO3(0.238 g, 1.724 mmol) praćeno sa 4-hloro-2,6-dimetilpirimidinom (CAS broj 4472-45-1) (0.082 g, 0.576 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 30 min. PdCl2(dppf) (0.042 g, 0.057 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (70% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(4-(2,6-dimetilpirimidin4-il)-2-fluorobenzamido)pirolidin-1-karboksilat (0.110 g, 0.265 mmol). LCMS: Postupak C, 2.18, MS: ES+ 415.38
[0366] Koraci d, e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake c, d iz Primera 3. LCMS: Postupak B, RT 3.64 min, MS: ES+ 340.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.79 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.06 -8.12 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.71 -7.75 (m, 1 H), 4.46 -4.50 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.44 -3.56 (m, 2 H), 3.27 -3.32 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 1.91 -1.96 (m, 1 H).
[0367] Jedinjenja u tabeli 9 su sintetisana pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 181.
Tabela 9
11
Primer 186 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pikolinamid
[0368]
[0369] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 181, pomoću 5-bromo-3-fluoropikolinske kiseline (CAS broj 669066-91-5) u koraku a i 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidina (CAS broj 29274-24-6) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 3.19 min, MS: ES+ 352.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.13 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J=1.6 Hz, 11.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 -6.90 (m, 1 H), 4.51 -4.53 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.38 -3.46 (m, 1 H), 3.36 -3.38 (m, 1 H), 2.13 -2.18 (m, 1 H), 1.99 -2.02 (m, 1 H)
Primer 187 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pikolinamid
[0370]
[0371] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 186. LCMS: Postupak A, RT 3.02 min, MS: ES+ 351.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.29 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 4.05 -4.54 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.46 -3.58 (m, 2 H), 3.36 -3.38 (m, 1 H), 2.12 -2.33 (m, 1 H), 1.97 -2.04 (m, 1 H) Primer 188 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-3-fenilazetidin-1-karboksamid
[0372]
[0373] Korak a. U rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (CAS broj 398489-26-4) (10 g, 58.41 mmol) u THF (100 ml) je dodat fenil magnezijum bromid (1 M u THF) (64.2 ml, 64.25 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 2 h i zatim na st u toku 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NH4Cl (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa vodom (2 x 50 ml), rastvorom soli (2 x 50 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (20% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-hidroksi-3-fenilazetidin-1-karboksilat (11.92 g, 47.8 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.22 min, MS: ES+ 194.1 [M-56],<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.27 -7.31 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.03 (s, 4 H), 1.41 (s, 9 H)
[0374] Korak b. U rastvor terc-butil 3-hidroksi-3-fenilazetidin-1-karboksilata (1 g, 4.01 mmol) u MeCN (40 ml) je dodat NaH (60% disperzija u parafinskom ulju , 0.3 g, 7.63 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Rastvor metil jodida (0.75 g, 5.28 mmol) u MeCN (5 ml) je dodat u kapima u reakcionu reakcionu smešu na st i mešan u toku 4 h. Dobijena smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (2 x 20 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-metoksi-3-fenilazetidin-1-karboksilat (1.13 g, 4.29 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.39 min, MS: ES+ 208.01 [M-56],<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 -7.50 (m, 5 H), 4.03 -4.11 (m, 4 H), 2.96 (s, 1 H), 1.39 (s, 9 H)
[0375] Korak c. U rastvor terc-butil 3-metoksi-3-fenilazetidin-1-karboksilata (1.12 g, 4.24 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) je dodat 4 M HCl in 1,4-dioksan (10 ml) u kapima na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je triturisan sa n-pentanom (20 ml), dietil etrom (20 ml) i osušen pod vakuumom da bi se dobila HCl so 3-metoksi-3-fenilazetidina (0.7 g, 3.5 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.50 min, MS: ES+ 164.04
[0376] Koraci d-f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89. LCMS: Postupak B, RT 3.38 min, MS: ES+ 301.20;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 -7.46 (m, 5 H), 6.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.02 -4.07 (m, 4 H), 3.44 -3.52 (m, 2 H), 3.45 -3.40 (m, 1 H), 3.13 -3.16 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.95 -2.07 (m, 1 H), 1.75 -1.83 (m, 1 H).
Primer 189 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-karboksamid
[0377]
[0378] Korak a. Rastvor fenilboronske kiseline (0.65 g, 5.33 mmol) u IPA (4.5 ml) je dobijen u staklenoj kiveti za mikrotalasnu. NiI2(0.05 g, 0.15 mmol) i trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorid (0.024 g, 0.15 mmol) su dodati u reakcionu smešu na st. Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF) (5.3 ml, 5.28 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. N-BOC-3-jodoazetidin (CAS broj 254454-54-1) (0.75 g, 2.65 mmol) je dodat, staklena kiveta je zatvorena i reakciona smeša je podvrguta zagrevanju mikrotalasima na 80°C u toku 50 min. Reakciona smeša je ohlađena na st i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio crvni ostatak . Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (6% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-fenilazetidin-1-karboksilat (1.3 g, 5.57 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.47 min, MS: ES+ 234.4
[0379] Korak b. U rastvor terc-butil 3-fenilazetidin-1-karboksilata (1.2 g, 5.15 mmol) u DCM je dodat TFA (3.6 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je uparena pod sniženim prisitskom. Ostatak je azeotropno destilovan sa dietil etrom (10 ml) i osušen pod vakuumom da bi se dobila TFA so 3-fenilazetidina (0.3 g, 1.21 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 1.08 min, MS: ES+ 134.19
[0380] Koraci c-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.88 min, MS: ES+ 285.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 -7.38 (m, 4H), 7.24 -7.27 (m, 1H), 4.59 -4.63 (m, 1H), 4.26 -4.32 (m, 2H), 3.85 -3.91 (m, 2H), 3.75 -3.79 (m, 1H), 3.44 -3.53 (m, 2H), 3.25 -3.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.91 -2.01 (m, 2H).
Primer 190 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksamid
[0381]
[0382] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake a, b iz Primera 189, pomoću 4-metoksifenilboronske kiseline , praćeno koracima a-c iz Primer 5. LCMS: Postupak A, RT 3.44 min, MS: ES+ 301.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.12 -4.20 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.53 -3.73 (m, 3 H), 3.45 -3.53 (m, 2 H), 3.37 -3.41 (m, 1H), 3.13 -3.17 (m, 1 H), 1.96 -2.04 (m, 1 H), 1.77 -1.83 (m, 1 H).
Primer 191 (R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
[0383]
11
[0384] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake a, b iz Primera 189, pomoću 4-hlorofenil-boronske kiseline , praćeno sa koracima a-c iz Primera 5. LCMS: Postupak A, RT 3.86 min, MS: ES+ 304.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.43 (m, 4 H), 6.59 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.12 -4.22 (m, 3 H), 3.73 -3.79 (m, 3 H), 3.45 -3.77 (m, 2 H), 3.34 -3.41 (m, 1 H), 3.13 -3.17 (m, 1 H), 1.98 -2.03 (m, 1 H), 1.78 -1.82 (m, 1 H).
Primer 192 (R)-3-(3-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
[0385]
[0386] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake a, b iz Primera 189, pomoću 3-hlorofenil-boronske kiseline , praćne koracima a-c iz Primera 5. LCMS: Postupak B, RT 3.75 min, MS: ES+ 305.22;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 -7.41 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.13 -4.20 (m, 3 H), 3.77 -3.78 (m, 3 H), 3.45 -3.53 (m, 2 H), 3.35 -3.39 (m, 1H), 3.13 -3.17 (m, 1 H), 1.96 -2.09 (m, 1 H), 1.77 -1.83 (m, 1 H).
Primer 193 (3aR, 6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril [0387]
[0388] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 189. LCMS: Postupak A, RT 3.82 min, MS: ES+ 297.09;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 -7.39 (m, 4 H), 7.24 -7.28 (m, 1 H), 4.35 -4.40 (m, 1 H) 4.20 -4.27 (m, 2 H), 3.92 -3.96 (m, 1 H), 3.76 -3.86 (m, 3 H), 3.50 -3.55 (m, 2 H), 3.37 -3.42 (m, 2 H), 3.16 -3.23 (m, 1 H), 2.87 -2.89 (m, 1 H), 1.74 -1.78 (m, 1 H), 1.74 -1.78 (m, 1H).
Primer 194 (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
[0389]
[0390] Korak a. U smešu 4-bromoanilina (3 g, 17.4 mmol) u DMF: voda (8:2) (60 ml) su dodati 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (CAS broj 761446-44-0) (3.62 g, 17.4 mmol) i Na2CO3(3.69 g, 34.8 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 10 min pre dodavanja PdCl2(dppf) (1.27 g, 1.74 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 2.5 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (300 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin (1.8 g, 10.39 mmol). LCMS: Postupak A, RT 2.84 min, MS: ES+ 173.97, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
[0391] Korak b. U rastvor 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (0.5 g, 2.89 mmol) u DCM (10 ml) su dodati piridin (0.69 ml, 8.67 mmol) i 4-nitrofenil hloroformijat (0.057 g, 4.33 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. terc-butil estar (R)-3-(Metilamino)pirolidin-1-karboksilne kiseline (0.693 g, 3.46 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st i mešan je u toku još 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa 1% limunskom kiselinom (1 x 100ml), rastvorom soli (100ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (R)-3-(1-metil-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureido)pirolidin-1-karboksilat (0.6 g, 1.50 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.07 min, MS: ES+400.40.
[0392] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.14 min, MS: ES+ 325.03;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.41 -7.46 (m, 4 H), 4.88 -4.92 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.50 -3.56 (m, 2 H), 3.35 -3.39 (m, 1 H), 3.27 -3.31 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.94 -2.03 (m, 2 H).
Primer 195 (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
[0393]
[0394] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-d iz Primera 194. LCMS: Postupak A, RT 4.14 min, MS: ES+ 312.99;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.84 -4.92 (m, 1 H), 3.51 -3.57 (m, 2 H), 3.42 -3.49 (m, 1 H), 3.31 -3.34 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 1.92 -2.08 (m, 2 H).
Primer 196 (3aR, 6aR)-N-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-cijanoheksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
[0395]
[0396] Korak a. U rastvor 4-hloro-2-fluoroanilina (CAS broj 57946-56-2) (0.500 g, 3.434 mmol) u hloroformu (10 ml) je dodat DIPEA (0.891 g, 6.906 mmol) na 0°C.4-Nitrofenil hloroformijat (0.831 g, 4.122 mmol) je dodat u porcijama u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 2.5 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (70 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 40 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (11% EtOAc u heksanu) dajući 4-nitrofenil (4-hloro-2-fluorofenil) karbamat (0.230 g, 0.740 mmol).
[0397] Korak b. U rastvor 4-nitrofenil (4-hloro-2-fluorofenil) karbamata (0.220 g, 0.709 mmol) u piridinu (10 ml) je dodat terc-butil (3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karboksilat (CAS broj
11
370882-39-6) (0.181 g, 0.852 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 130°C u toku 8 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je isprana sa zasićenom limunskom kiselinom (2 x 50 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (43% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (3aR,6aR)-1-((4-hloro-2-fluorofenil)karbamoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karboksilat (0.097 g, 0.252 mmol). LCMS: Postupak C, 2.263, MS: ES-382.59.
[0398] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 3.59 min, MS: ES+ 309.42;<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.52 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=2.4 Hz, 10.4 Hz, 1 H), 7.20 -7.23 (m, 1 H), 4.31 -4.34 (m, 1 H), 3.50 -3.57 (m, 4 H), 3.39 -3.42 (m, 1 H), 3.23 -3.27 (m, 1 H), 2.93 -2.98 (m, 1 H), 2.01 -2.08 (m, 1 H), 1.79 -1.84 (m, 1 H).
[0399] Jedinjenja u tabeli 10 su sintetisana pomoću postupka sličnog opštem postupku E datom u Primeru 5, Primeru 89 ili Primeru 196.
11
Primer 204 (R)-]-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
[0400]
[0401] Korak a. U rastvor terc-butil (S)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (1 g, 5.34 mmol) u DCM (2.5 ml) je dodat TEA (1.8 ml, 13.3 mmol) na 0°C praćeno sa mezilhloridom (0.62 ml, 8.01 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (S)-3-((metilsulfonil)oksi)pirolidin-1-karboksilat (1.5 g, kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 2.05 min, MS: ES+ 266.2
[0402] Korak b. Smeša terc-butil(S)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (0.5 g, 1.88 mmol) u vodenom etilaminu (70% u vodi) (10 ml) je zagrejana na 90°C u toku 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropno destilovan sa dietil etrom (3 x 5 ml) i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio terc-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-karboksilat (0.3 g, 1.39 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.54 min, MS: ES+ 215.29
[0403] Koraci c-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-d iz Primera 194 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 4.42 min, MS: ES+ 327.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.61 -4.65 (m, 1 H), 3.52 -3.57 (m, 2 H), 3.31 -3.43 (m, 3 H), 3.26 -3.31 (m, 1 H), 2.00 -2.08 (m, 2 H), 1.08 (t, J1=6.8, 3 H).
Primer 2051-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
[0404]
[0405] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89 pomoću terc-butil 3-((2-metoksietil)amino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 887587-33-9) u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 4.66 min, MS: ES+ 357.03;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.83 -4.87 (m, 1 H), 3.57 -3.79 (m, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 3.37 -3.53 (m, 3 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.19 -2.25 (m, 1 H), 1.97 -2.05 (m, 1 H).
Primer 206 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid
[0406]
11
[0407] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 63 pomoću terc-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-karboksilata (opisano u sintezi Primer 204) u koraku b. LCMS: Postupak A, RT 3.53 min, MS: ES+ 342.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 4.39 -4.43 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.51 -3.59 (m, 2 H), 3.41 -3.47 (m, 2 H), 3.28 -3.33 (m, 2 H), 2.01 -2.15 (m, 2 H), 1.04 -1.10 (m, 3 H).
Primer 207 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-karboksamid
[0408]
[0409] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 189 pomoću terc-butil (R)-3-(etilamino)pirolidin-1-karboksilata (opisanog u sintezi iz Primera 204) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 4.07 min, MS: ES+ 299.08;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 -7.41 (m, 4 H), 7.29 -7.31 (m, 1 H), 4.38 -4.46 (m, 3 H), 4.02 -4.06 (m, 2 H), 3.77 -3.81 (m, 1 H), 3.58 -3.64 (m, 2 H), 3.36 -3.47 (m, 2 H), 3.17 -3.20 (m, 2 H), 2.11 -2.15 (m, 2 H), 1.18 -1.21 (m, 3 H).
Primer 208 (R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril
[0410]
[0411] Korak a. U rastvor koji se meša (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (1.0 g, 5.376 mmol) i DIPEA (1.04 g, 8.06 mmol) u THF (15 ml) je dodat trifozgen (0.526 g, 1.774 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 2 h.4-Feniltiazol-2-amin (0.95 g, 5.376 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st, brzo sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Sakupljena vodena faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(3-(4-feniltiazol-2-il)ureido)pirolidin-1-karboksilat (1.0 g, 2.58 mmol). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Postupak C, RT 2.51 min, MS: ES+ 389.4
[0412] Korak b. U rastvor koji se meša terc-butil (R)-3-(3-(4-feniltiazol-2-il)ureido)pirolidin-1-karboksilata (0.5 g, 1.29 mmol) u DMF (10 ml) je dodat K2CO3(0.71 g, 5.15 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 min pre dodavanja 1,2-dibromoetana (0.29 g, 1.55 mmol). Reakciona
12
smeša je zagrejana na 100°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st, brzo sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Sakupljena vodena faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (35% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat (0.07 g, 0.169 mmol).LCMS: Postupak C, RT 2.80 min,MS: ES+ 415.4
[0413] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 4.47 min, MS: ES+ 340.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.90 -4.52 (m, 1 H), 4.07 -4.12 (m, 2 H), 3.61 -3.65 (m, 2 H), 3.41 -3.58 (m, 4 H), 2.05 -2.13 (m, 2 H).
Primer 209 (R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il)pirolidin-1-karbonitril
[0414]
[0415] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 208. LCMS: Postupak B, RT 4.74 min, MS: ES+ 354.31;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.54 (s , 1 H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H),4.99 -5.03 (m, 1 H), 4.08 -4.20 (m, 2 H), 3.50 -3.57 (m, 2 H),3.35 -3.43 (m, 4 H), 1.98 -2.09 (m, 4 H).
Primer 210 (R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril
[0416]
[0417] Korak a. U rastvor koji se meša (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (1.0 g, 5.37 mmol) u THF (12 ml) je dodat 2-hloroetil izocijanat (CAS broj 1943-83-5) (0.57 g, 5.37 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. NaH (60% disperzija u parafinskom ulju , 0.645 g, 16.12 mmol) je dodata u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na 50°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st, brzo sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom pomoću (8-9% MeOH u DCM) dajući terc-butil (R)-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat (1.03 g, 4.062 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.67 min, MS: ES+ 256.32
[0418] Korak b. U rastvor koji se meša terc-butil (R)-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karboksilata (0.2 g, 0.829 mmol) i 4-(3-bromofenil)morfolina (CAS broj 197846-82-5) (0.21 g, 0.83 mmol) u toluenu (7 ml) je dodat Cs2CO3(0.81 g, 2.49 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 30 min pre dodavanja Pd(OAc)2(0.019 g, 0.083 mmol) i BINAP (0.103 g, 0.166 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 10 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena i kombinovana sa dve druge partije pripremljene na istoj skali sa identičnim postupkom. Višak rastvarača je destilovan pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (54% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(3-(3-morfolinofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat (0.267 g, 0.461 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.22 min, MS: ES+ 417.70
[0419] Koraci c, d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 5 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak B, RT 3.33 min, MS: ES+ 342.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 (s, 1 H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.42 -4.49 (m, 1 H), 3.72 -3.81 (m, 6 H), 3.34 -3.56 (m, 6 H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 4 H),1.97 -2.12 (m, 2 H).
Primer 211 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksαzin-7-karboksamid
[0420]
[0421] Korak a. U rastvor koji se meša metil 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilata (CAS broj 142166-00-5) (0.7 g, 3.38 mmol) u THF (14 ml) je dodat boran dimetil sulfidni kompleks (0.513 g, 6.76 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na st. MeOH (2 ml) je dodat polako u reakcionu smešu na 0°C i dobijena reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 10 min. Višak rastvarača je destilovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) dajući metil 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat (0.55 g, 2.85 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.96 min, MS: ES+ 194.1
[0422] Korak b. U rastvor koji se meša metil 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilata (0.44 g, 2.28 mmol) i 2-hloropirimidina (0.782 g, 6.83 mmol) u DMF (13.2 ml) je dodat Cs2CO3(2.23 g, 6.83 mmol) na st u atmosferi azota. Reakciona smeša je degasirana u toku 15 min na st pre dodavanja Pd2(dba)3(0.021 g, 0.023 mmol) i xantphos (0.04 g, 0.683 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 140°C u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st, sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu) dajući metil 4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat (0.29 g, 1.07 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.25 min, MS: ES+ 272.18
[0423] Korak c. U rastvor koji se meša metil 4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilata (0.29 g, 1.07 mmol), (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (0.22 g, 1.18 mmol) i DIPEA (0.276 g, 2.14 mmol) u THF (5.8 ml) je dodat 2 M TMA u toluenu (2.67 ml, 5.34 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i brzo sipana u smešu EtOAc: voda (1:1, 100 ml). Reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita, organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (25 ml), odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (70% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksamido)pirolidin-1-karboksilat (0.28 g, 0.66 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.19 min, MS: ES+ 426.28
[0424] Koraci d, e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake d, e iz Primera 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.38 min, MS: ES+ 351.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 2 H), 6.99 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.43 -4.47 (m, 1 H), 4.30 -4.32 (m, 2 H), 4.20 -4.22 (m, 2 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.42 -3.47 (m, 1 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.08 -2.13 (m, 1 H), 1.93 -1.96 (m, 1 H).
Primer 212 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksozin-7-karboksamid
[0425]
[0426] Korak a. U rastvor koji se meša 2,4-dihloropirimidina (4.0 g, 26.85 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (2.54 g, 29.54 mmol) u THF (80 ml) je dodat K3PO4(14.25 g, 67.13 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 15 min na st pre dodavanja Pd(dppf)Cl2(1.965 g, 2.68 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na st, brzo sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (100 ml), odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (20% EtOAc u heksanu) dajući 2-hloro-4-ciklopropilpirimidin (1.0 g, 6.47 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.01 min, MS: ES+ 155.15
[0427] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 211 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 4.22 min, MS: ES+ 391.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37 -7.41 (m, 2 H), 6.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.44 -4.46 (m, 1H), 4.27 -4.29 (m, 2 H), 4.15 -4.18 (m, 2 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.41 -3.47 (m, 1 H), 3.28 -3.31 (m, 1 H), 2.03 -2.13 (m, 2 H), 1.93 -1.97 (m, 1 H), 1.00 (s, 4 H).
Primer 213 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamid
[0428]
12
[0429] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 91 pomoću 2-hloro-4-ciklopropilpirimidina (kao što je opisano u primeru 212) u koraku b. LCMS: Postupak B, RT 3.90 min, MS: ES+ 367.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 -7.72 (m, 2 H), 6.88 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.45 -4.49 (m, 1 H), 3.62 -3.66 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.42 -3.48 (m, 1 H), 3.30 -3.31 (m, 1 H), 2.10 -2.15 (m, 1 H), 1.92 -2.03 (m, 2 H), 1.01 -1.03 (m, 4 H).
Primer 214 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamid [0430]
[0431] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 91 pomoću 2-hloro-4-ciklopropilpirimidina (kako je opisano u Primeru 212) u koraku b. LCMS: Postupak A, RT 4.12 min, MS: ES+ 385.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.70 -7.74 (m, 1 H), 7.33 -7.37 (m, 1 H), 6.89 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.43 -4.47 (m, 1 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.43 -3.55 (m, 2 H), 3.27 -3.31 (m, 1 H), 2.08 -2.14 (m, 1 H), 1.89 -2.04 (m, 2H), 0.97 -1.05 (m, 4 H).
Primer 215 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)pikolinamid
[0432]
[0433] Koraci a, b. Prateći postupak sličan onome opisanom za korake a, b iz Primera 62, pomoću metil 4-aminopikolinata (CAS broj 71469-93-7) u koraku a, da bi se dobio metil 4-(N-metilizobutiramido) pikolinat. LCMS: Postupak C, RT 1.72 min, MS: ES+ 237.00. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0434] Korak c. U rastvor metil 4-(N-metilizobutiramido)pikolinata (0.150 g, 0.635 mmol) u THF (10 ml) je dodat DIPEA (0.06 ml, 0.317 mmol) na st. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Trimetilaluminijumski rastvor (2M u toluenu) (1.5 ml, 3.177 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 min i zatim je tretirana sa (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidinom (0.118 g, 0.633 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(4-(N-metilizobutiramido) pikolinamido)pirolidin-1-karboksilat (0.220 g, 0.564 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.097 min, MS: ES+ 391.50. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0435] Koraci d, e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. LCMS: Postupak B, RT 3.07 min, MS: ES+ 316.10; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9.08 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 -7.64 (m, 1 H), 4.51 -4.55 (m, 1 H), 3.50 -3.63 (m, 2 H), 3.38 -3.47 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.74 -2.78 (m, 1 H), 1.99 -2.16 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
Primer 216 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[2,3’-bipiridin]-6’-karboksamid
[0436]
[0437] Korak a. U rastvor metil 5-bromopikolinata (CAS broj 29682-15-3) (0.500 g, 2.314 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) je dodat 2-(tributilstanil)piridin (CAS broj 17997-47-6) (1.00 g, 2.717 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 10 min pre dodavanja Pd(PPh3)4(0.132 g , 0.114 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (70 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 70 ml). Spojeni organski sloj je osušena iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil [2,3’-bipiridin]-6’-karboksilat (0.300 g, 1.401 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.75 min, MS: ES+ 215.19. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0438] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak C, RT 1.76 min, MS: ES+ 294.32;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 -9.34 (m, 1 H), 9.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.75 -8.77 (m, 1 H), 8.64 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.14 -8.17 (m, 2 H), 7.96 -8.01 (m, 1 H), 7.47 -7.50 (m, 1 H), 4.54 -4.58 (m, 1 H), 3.55 -3.65 (m, 2 H), 3.40 -3.48 (m, 2 H), 2.03 -2.17 (m, 2 H).
Primer 217 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-karboksamid
[0439]
[0440] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 216 pomoću metil 4-bromopikolinata (CAS broj 29681-42-3) u koraku a. LCMS: Postupak B, RT 3.17 min, MS: ES+ 294.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.78 -8.79 (m, 2 H), 8.71 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 -8.03 (m, 1 H), 7.52 -7.55 (m, 1 H), 4.54 -4.62 (m, 1 H), 3.59 -3.64 (m, 1 H), 3.55 -3.59 (m, 1 H), 3.34 -3.49 (m, 2 H), 2.12 -2.19 (m, 1 H), 2.02 -2.11 (m, 1H).
Primer 218 (R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izoksazol-5-karboksamid
[0441]
12
[0442] Korak a. U rastvor propiolinske kiseline (0.800 g, 11.4 mmol) u THF (20 ml) je dodat DIPEA (6.00 ml, 35.1 mmol) i HATU (6.500 g, 17.105 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min i zatim ohlađena na 0°C. Reakciona smeša je tretirana sa (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidinom (2.120 g, 11.4 mmol) i zatim mešana na st u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u zasićenom rastvoru NaHCO3(50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 50ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-propiolamidopirolidin-1-karboksilat (2.200 g, 9.24 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.88 min, MS: ES+ 239.40. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0443] Korak b. U rastvor 4-hlorobenzaldehida (5.000 g, 35.5 mmol) u EtOH (50 ml) je dodat NH2OH. HCl (2.500 g, 36.0 mmol) na st. Rastvor NaOH (4.300 g, 407 mmol) u vodi (30 ml) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je refluktovana u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i zakišeljena pomoću razblaženog HCl rastvora da se podesi pH ∼3-4. Dobijeni talozi su sakupljeni ceđenjem i isprani sa vodom (200 ml). Dobijeni čvrsti materijal je rastvoren u EtOAc (100 ml) i ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 70 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući (E)-4-hlorobenzaldehid oksim (4.6 g, 29.49 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.06 min, MS: ES+ 155.90;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.45 -7.52 (m, 2 H). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0444] Koraci c, d. U rastvor (E)-4-hlorobenzaldehid oksima (0.700 g, 4.49 mmol) u DCM (20 ml) je dodat N-hlorosukcinamid (0.900 g, 6.77 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C. TEA (1.2 ml, 9.032 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešanu toku 5 min. Terc-butil (R)-3-propiolamidopirolidin-l-karboksilat(1.300 g, 5.46 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 40 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (12-15% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(3-(4-hlorofenil) izoksazol-5-karboksamido) pirolidin-1-karboksilat (0.400 g, 1.023 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.51 min, MS: ES-390.70.
[0445] Koraci e, f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. LCMS: Postupak A, RT 4.30 min, MS: ES+ 316.91;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.95 -7.98 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 -7.64 (m, 2 H), 4.46 -4.53 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.43 -3.49 (m, 1 H), 3.34 -3.38 (m, 1 H), 2.10 -2.19 (m, 1 H), 1.94 -2.02 (m, 1 H).
12
Primer 219 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)izoksazol-5-karboksamid
[0446]
[0447] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 218 pomoću 4-(trifluorometil)benzaldehida u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 4.48 min, MS: ES+ 350.91;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.47 -4.54 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.42-3.49 (m, 1 H), 3.34 -3.39 (m, 1 H), 2.11 -2.19 (m, 1 H), 1.94 -2.02 (m, 1H).
Primer 220 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoksifenil)izoksazol-5-karboksamid
[0448]
[0449] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 218 pomoću 3,4-dimetoksibenzaldehide u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 3.56 min, MS: ES+ 343.12;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48 -7.51 (dd, J=8, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 -7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.48 -4.52 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.45 -3.49 (m, 1 H), 3.34 -3.38 (m, 1 H), 2.10 -2.19 (m, 1 H), 1.94 -2.02 (m, 1H).
Primer 221 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3-metoksifenil)izoksazol-5-karboksamid
[0450]
[0451] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 218 pomoću 3-metoksibenzaldehida u koraku a. LCMS: Postupak B, RT 3.76 min, MS: ES+ 313.46;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.44 -7.52 (m, 3 H), 7.09 -7.12 (m, 1 H), 4.48 -4.52 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.43 -3.49 (m, 1 H), 3.34 -3.37 (m, 1 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 1.95 -2.00 (m, 1 H).
Primer 222 N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-karboksamid
[0452]
[0453] Korak a. U rastvor 2-metilensukcinske kiseline (CAS broj 97-65-4) (5.000 g, 38.5 mmol) u vodi (70 ml) je dodat anilin (3.000 g, 32.3 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 30 h.
12
Dobijena reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na st i zabažena je sa 1M NaOH rastvorom (100 ml). Dobijena smeša je mešana u toku 10 min na st. Dobijeni talozi su proceđeni i dobijeni filtrat je zakišeljen pomoću koncentrovane HCl. Dobijeni talozi su proceđeni i osušeni na vazduhu dajući 5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksilnu kiselinu (2.000 g, 9.76 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.70 min, MS: ES+ 206.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H), 7.63 -7.66 (m, 2 H), 7.36 -7.40 (m, 2 H), 7.15 (t, J =7.2 Hz, 1 H), 4.03 -4.08 (m, 1 H), 3.95 -3.99 (m, 1 H), 3.32 -3.39 (m, 1 H), 2.67 -2.82 (m, 2 H).
[0454] Korak b. U rastvor 5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksilne kiseline (1.000 g, 4.88 mmol) u MeOH (10 ml) polako je dodat SOCl2(0.658 g, 5.82 mmol) na 0°C u toku perioda od 30 min. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksilat (0.900 g, 4.11 mmol). LCMS: Postupak C, 1.90 min, MS: ES+ 220.50. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0455] Korak c. U rastvor 5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksilata (1.500 g, 6.85 mmol) u THF (40 ml) je dodat 9-BBN (0.5 M u THF) (15 ml, 7.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i prečišćena sa fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući metil 1-fenilpirolidin-3-karboksilat (0.640 g, 3.12 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.44 min. MS: ES+ 205.90.
[0456] Koraci d-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak B, RT 3.55 min, MS: ES+ 285.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.59 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.23 -4.27 (m, 1 H), 3.37 -3.55 (m, 4 H), 3.24 -3.32 (m, 3 H), 3.14 -3.22 (m, 1 H), 3.03 -3.09 (m, 1 H), 2.01 -2.17 (m, 3 H), 1.75 -1.82 (m, 1H).
Primer 223 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
[0457]
[0458] Korak a. U rastvor 3,4-difluorobenzaldehida (1.000 g, 7.04 mmol) u DMF (10 ml) je dodat 4-metil-1H-imidazol (0.580 g, 7.07 mmol) i K2CO3(1.200 g, 8.70 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(150 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (30-50% EtOAc u heksanu) dajući 3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehid (1.300 g, 6.37 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.38 min, MS: ES+ 205.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J =1.2 Hz, 1 H), 7.89 -7.92 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H).
[0459] Korak b. U rastvor 3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehida (1.300 g, 6.37 mmol) u MeOH: vodi (7:1, 16 ml) je dodat KOH (1.420 g, 25.36 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 65°C. Rastvor H2O2(30% mas/mas u vodi) (5.60 ml, 49.41 mmol) je polako dodat u reakcionu smešu na 65°C i mešan u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim
12
pritiskom. Dobijena smeša je sipana u vodu (200 ml), zakišeljena pomoću 1 M HCl rastvora i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 3-fluoro-4-(4-metil-1Himidazol-1-il) benzaldehid (0.550 g, 2.50 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.25 min, MS: ES+ 221.19. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0460] Koraci c-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 1. LCMS: Postupak A, RT 3.12 min, MS: ES+ 313.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 -7.96 (dd, J=12.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 -7.85 (m, 1 H), 7.74 -7.78 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.47 -4.50 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.45 -3.49 (m, 1 H), 3.32 -3.33 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.08 -2.16 (m, 1 H), 1.93 -2.00 (m, 1H).
Primer 224 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
[0461]
[0462] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 223 pomoću 1-N-BOC-(3R)-3-(metilamino)pirolidin u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 3.10 min, MS: ES+ 328.02;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 -7.62 (m, 1 H), 7.34 -7.42 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.32 -4.37 (m, 1 H), 3.52 -3.54 (m, 2 H), 3.44 -3.47 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.02 -2.09 (m, 2 H).
Primer 225 N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-karboksamid
[0463]
[0464] Korak a. U rastvor 2-vinilpiridina (CAS broj 100-69-6) (5.000 g, 47.62 mmol) u DCM (30 ml) je dodat TFA (0.542 g, 4.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 5 min i zatim tretirana u kapima sa rastvorom N-benzil-1-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)metanaminom (CAS broj 93102-05-7) (16.92 g, 71.39 mmol) u DCM (30 ml) u toku perioda od 45 min. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(250 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 2-(1-benzilpirolidin-3-il)piridin (8.00 g, 33.61 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.52 min, MS: ES+ 239.25. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
12
[0465] Korak b. U rastvor 2-(1-benzilpirolidin-3-il)piridina (5.00 g, 21.01 mmol) u EtOH (50 ml) je dodat 20% Pd(OH)2na ugljeniku (sadržaj vlage od 50%) (2.50 g) na st. Polimetilhidroksilsilan (5.00 ml) je dodat u reakcionu smešu na st u toku perioda od 10 min. Dobijena reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h pre dodavanja BOC anhidrida (9.150 g, 41.97 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i isprana sa MeOH (50 ml). Spojeni filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografskom kolonom (10% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-(piridin-2-il) pirolidin-1-karboksilat (2.50 g, 10.08 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.84 min, MS: ES+ 249.40.
[0466] Korak c. U rastvor terc-butil 3-(piridin-2-il)pirolidin-1-karboksilata (0.500 g, 2.016 mmol) u DCM (4 ml) je dodat TFA (0.459 g, 4.03 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijena reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je zajedno uparen sa DCM (3 x 10 ml) i osušen pod visokim vakuumom TFA so dajući 2-(pirolidin-3-il)piridin (0.260 g, 0.984 mmol). MS: ES+ 149.0. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0467] Koraci d-f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 5. LCMS: Postupak A, RT 2.84 min, MS: ES+ 285.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.72 -7.77 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 -7.27 (m, 1 H), 6.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.09 -4.18 (m, 1 H), 3.68 -3.73 (m, 1 H), 3.47 -3.57 (m, 4 H), 3.36 -3.45 (m, 1 H), 3.27 -3.31 (m, 1 H), 3.16 -3.19 (m, 2 H), 2.19 -2.25 (m, 1 H), 1.95 -2.11 (m, 2 H), 1.80 -1.88 (m, 1 H).
Primer 226 N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirolidin-1-karboksamid
[0468]
[0469] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 5 pomoću 1-metil-4-(pirolidin-3-il)-1H-pirazola (CAS broj 1211542-11-8) u koraku a. LCMS: Postupak H, RT 13.27 min, MS: ES+ 289.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.18 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.11 -4.14 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.45 -3.52 (m, 2 H), 3.36 -3.41 (m, 2 H), 3.21 -3.28 (m, 1 H), 3.15 -3.18 (m, 2 H), 3.04 -3.08 (m, 1 H), 2.12 -2.14 (m, 1 H), 1.95 -2.02 (m, 1 H), 1.77 -1.87 (m, 2 H).
Primer 227 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N-metilizoksazol-5-karboksamid
[0470]
[0471] Korak a. U rastvor 2-metoksiizonikotinaldehida (CAS broj 72716-87-1) (0.500 g, 3.65 mmol) u MeOH (7 ml) je dodat NH2OH.HCl (0.503 g, 7.29 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 70°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući (E)-2-metoksiizonikotinaldehid oksim (1.20 g, kvantitativno). LCMS: Postupak A, RT 2.54 min, MS: ES+ 152.91. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1
[0472] Korak b. U rastvor (E)-2-metoksiizonikotinaldehid oksima (0.600 g, 3.95 mmol) u DMF (7 ml) je dodat N-hlorosukcinamid (0.787 g, 5.92 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h.
1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0.900 g, 5.92 mmol) i metil propiolat (0.500 g, 5.95 mmol) su dodati u reakcionu smešu i mešani na st u toku 16 h. Dobijena smeša je sipana u hladnu vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (70% EtOAc u heksanu) dajući metil 3-(2-metoksipiridin-4-il) izoksazol-5-karboksilat (0.330 g, 1.410 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.17 min, MS: ES+ 235.25.
[0473] Koraci c-f. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak A, RT 3.68 min, MS: ES+ 328.02;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.50 -5.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3 H), 3.56 -3.65 (m, 2 H), 3.41 -3.51 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.10 -2.23 (m, 2 H).
Primer 228 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzamid
[0474]
[0475] Korak a. Smeša metil 4-amino-2-fluorobenzoata (0.300 g, 1.77 mmol) i etil formijata (10 ml) je zagrejana na 80°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući metil 2-fluoro-4-formamidobenzoatom (0.332 g, 1.685 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.79 min, MS: ES-196.12.
[0476] Korak b. U rastvor metil 2-fluoro-4-formamidobenzoata (0.332 g, 1.68 mmol) u THF (5 ml) je dodat 1 M rastvor BH3.THF kompleksa u THF (8.42 ml, 8.43 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zakišeljena sa 10% HCl u MeOH (5 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 50°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zabažena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je sipan u vodu (30 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući metil 2-fluoro-4-(metilamino) benzoat (0.331 g, kvantitativno). LCMS: Postupak C, RT 2.031 min. MS: ES+ 184.06. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0477] Korak c. U rastvor metil 2-fluoro-4-(metilamino)benzoata (0.331 g, 1.81 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat benzensulfonil hlorid (0.383 g, 2.17 mmol) na 0°C i mešan je u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor limunske kiseline (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 20 ml). Organski sloj je
1 1
ispran sa rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući metil 2-fluoro-4-(N-metilfenilsulfonamido) benzoat (0.506 g, 1.56 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.36 min, MS: ES+ 324.19. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0478] Koraci d-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak A, RT 4.00 min, MS: ES+ 402.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 -7.75 (m, 1 H), 7.53 -7.64 (m, 5 H), 7.09 -7.15 (m, 2 H), 4.41 -4.45 (m, 1 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.42 -3.53 (m, 2 H), 3.26 -3.29 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.06 -2.15 (m, 1 H), 1.87 -1.93 (m, 1 H).
Primer 229 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0479]
[0480] Korak a. U rastvor 6-bromo-1H-indol-2-karboksilne kiseline (CAS broj 16732-65-3) (0.249 g, 1.04 mmol) u THF (8 ml) je dodat DIPEA (0.402 g, 3.112 mmol) i HATU (0.394 g, 1.04 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 10 min. Rastvor (R)-3-amino-1N-BOC-pirolidina (CAS broj 147081-49-0) (0.193 g, 1.03 mmol) u THF (2 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 25 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (R)-3-(6-bromo-1H-indol-2-karboksamido) pirolidin-1-karboksilat (0.400 g, 0.980 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.24 min, MS: ES+ 408.50, 410.50.
[0481] Korak b. U rastvor terc-butil (R)-3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)pirolidin-1-karboksilata (0.460 g, 1.130 mmol) u DMF (10 ml) je dodat Cs2CO3(0.730 g, 2.239 mmol) i metil jodid (0.320 g, 2.254 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 2.5 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (150 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 25 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (25 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) pirolidin-1-karboksilat (0.400 g, 0.95 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.61 min, MS: ES+ 422.30, 424.30. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0482] Koraci c-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za koracima b-d iz Primera 3. LCMS: Postupak A, RT 3.56 min, MS: ES+ 349.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.47 -4.50 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.56 -3.58 (m, 1 H), 3.43 -3.47 (m, 2 H), 2.11 -2.14 (m, 1 H), 1.96 -1.97 (m, 1H).
1 2
Primer 230 (R)-N(1-cijanopirolidin-3il)-1-metil-5-(1-metil-1Hpirazol-4il)-1H-indol-2-karboksamid
[0483]
[0484] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 229 pomoću 5-bromoindol-2-karboksilne kiseline (CAS broj 7254-19-5) u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 3.56 min, MS: ES+ 349.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.68 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.48 -7.53 (m, 2H), 7.11 (s, 1 H), 4.46 -4.50 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.63 -3.67 (m, 1 H), 3.54 -3.60 (m, 1 H), 3.43 -3.49 (m, 1 H), 3.21 -3.32 (m, 1 H), 2.11 -2.16 (m, 1 H), 1.94 -1.99 (m, 1H).
Primer 231 (R)-1-(1-cijanopirolidin-3il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metilurea
[0485]
[0486] Korak a. U rastvor 2-hloropiridin-4-amina (0.500 g, 3.91 mmol) u toluenu (5 ml) je dodat izoindolin (0.557 g, 4.68 mmol), kalijum terc-butoksid (2.070 g, 9.76 mmol) i BINAP (0.243 g, 0.390 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 5 min pre dodavanja Pd2(dba)3(0.178 g, 0.194 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 110°C u toku 4 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena do st i sipana u vodu (200 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (3% MeOH u DCM) dajući 2-(izoindolin-2-il) piridin-4-amin (0.700 g, 3.317 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.68 min, MS: ES+ 212.13.
[0487] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-d iz Primera 194. LCMS: Postupak A, RT 3.83 min, MS: ES+ 363.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.39 -7.42 (m, 2 H), 7.30 -7.33 (m, 2 H), 6.91 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.82 -6.84 (m, 1 H), 4.85 -4.93 (m, 1 H), 4.68 (s, 4 H), 3.50 -3.58 (m, 2 H), 3.36 -3.42 (m, 1 H), 3.30 -3.32 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 1.95 -2.07 (m, 2 H).
Primer 232 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0488]
[0489] Korak a. U rastvor etil 5-bromo-1H-indol-2-karboksilata (CAS broj 16732-70-0) (0.50 g, 1.86 mmol) u DMF (5 ml) je dodat K2CO3(0.521 g, 3.77 mmol) i metil jodid (0.536 g, 3.77 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša ohlađena na st i sipana
1
u vodu (50 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući etil 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-karboksilat (0.426 g, 1.52 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.83 min, MS: ES+ 282.10, 284.10. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0490] Korak b. U rastvor etil 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-karboksilata (0.200 g, 0.71 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 ml) je dodat 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinijum triflat (CAS broj 107264-00-6) (0.617 g, 2.13 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (30 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (2 x 20 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (2% EtOAc u heksanu) dajući etil 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-indol-2-karboksilat (0.135 g, 0.450 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.96 min, MS: ES+ 300.20, 302.20.
[0491] Koraci c-g. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 2. LCMS: Postupak A, RT 3.70 min, MS: ES+ 367.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.57 -7.59 (m, 2 H), 4.51 -4.52 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 -3.75 (m, 1 H), 3.39 -3.56 (m, 3 H), 2.13 -2.18 (m, 1 H), 1.94 -1.99 (m, 1H).
Primer 233 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-karboksamid
[0492]
[0493] Korak a. U rastvor 4-bromopiridin-2-karbonitril (CAS broj 62150-45-2) (1.50 g, 8.20 mmol) u 1,4-dioksan : vodi (9:1, 20 ml) je dodat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.870 g, 8.99 mmol) i Cs2CO3(8.010 g, 24.57 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 10 min pre dodavanja PdCl2(dppf) (0.598 g, 0.816 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u vodu (40 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (25 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa n-pentanom (2 x 5 ml) i osušen pod visokim vakumom dajući 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinonitril (2.090 g, 11.36 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.66 min, MS: ES+ 185.19. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0494] Korak b. U rastvor 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinonitrila (0.900 g, 4.891mmol) u THF (40 ml) je dodat 1 M rastvor LiAlH4u THF (4.88 ml, 4.891 mmol) na -5°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF (50 ml), tretirana sa Na2SO4.10H2O (15.00 g) i mešana
1 4
u toku 20 min. Dobijena reakciona smeša je proceđena i isprana sa DCM (50 ml). Spojeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak je dodat 4 M HCl u rastvoru 1,4-dioksana da bi se obrazovala odgovarajuća HCl so. Dobijeni talozi su sakupljeni ceđenjem u atmosferi azota i osušeni pod visokim vakuumom dajući HCl so (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il) metanamina (1.28 g, kvantitativno). MS: ES+ 189.12. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0495] Korak c. U rastvor HCl soli (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il)metanamina (0.500 g, 2.22 mmol) u DCM (30 ml) je dodat DIPEA (0.860 g, 6.65 mmol) na 0°C. Rastvor etil hlorooksoacetata (0.300 g, 2.20 mmol) u DCM (30 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (40 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući etil 2-(((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)amino)-2-oksoacetat (0.540 g, 1.87 mmol). LCMS: Postupak F, RT 4.49 min, MS: ES+ 289.10. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0496] Korak d. Smeša etil 2-(((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)amino)-2-oksoacetata (0.540 g, 1.87 mmol) i P2O5(1.320 g, 9.295 mmol) u POCl3(11 ml) je zagrejana na 80°C u toku 48 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i zabažena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (40 ml), osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (80% EtOAc u heksanu) dajući etil 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (0.070 g, 0.259 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.78 min, MS: ES+ 271.40.
[0497] Koraci e-h. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak A, RT 3.22 min, MS: ES+ 336.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.52 -4.57 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.55 -3.64 (m, 2 H), 3.38 -3.51 (m, 2 H), 2.02 -2.14 (m, 2 H).
Primer 234 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid
[0498]
[0499] Korak a. U rastvor 1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-karboksilne kiseline (CAS broj 142253-55-2) (3.00 g, 14.92 mmol) u THF (30 ml) je dodat CDI (2.70 g, 16.67 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je
1
mešana na st u toku 2 h. Rastvor N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1.90 g, 19.48 mmol) u MeCN (45 ml) je dodat u reakcionu smešu praćeno dodavanjem TEA (3.10 ml, 22.39 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sipana u vodu (200 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom limunske kiseline (100 ml) i rastvorom soli (100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-1-karboksilat (3.40 g, 13.93 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.96 min, MS: ES+ 245.20. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0500] Korak b. Smeša CH3MgBr (3 M u dietil etru) (9.25 ml, 27.75 mmol) u toluen : THF (7:3, 48 ml) je ohlađena na 0°C. Rastvor terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-1-karboksilata (3.40 g, 13.93 mmol) u THF (20 ml) je dodat u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je zaustavljena sporim dodavanjem rastvora limunske kiseline (50 ml). Dobijena reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 50 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-acetilazetidin-1-karboksilat (2.150 g, 10.80 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.98 min, MS: ES+ 144.10 (M-56). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0501] Korak c. Smeša metil terc-butil 3-acetilazetidin-1-karboksilata (2.15 g, 10.80 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetilacetalu (16 ml, 120.6 mmol) je zagrejana na 110°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (80-100% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (E)-3-(3-(dimetilamino) akriloil)azetidin-1-karboksilat (1.900 g, 7.48 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.91 min, MS: ES+ 255.20.
[0502] Korak d. U rastvor terc-butil (E)-3-(3-(dimetilamino)akriloil)azetidin-1-karboksilata (0.500 g, 1.97 mmol) u EtOH (6 ml) je dodat fenilhidrazin (0.280 g, 2.59 mmol) i sirćetna kiselina (0.05 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 4 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije da bi se dobio terc-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksilat (47% EtOAc / heksan) (0.170 g, 0.57 mmol) i terc-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)azetidin-1-karboksilat (70% EtOAc / heksan) (0.210 g, 0.70 mmol). Dobijeni terc-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksilat je korišćen u sledećem koraku. LCMS: Postupak C, RT 2.58 min, MS: ES+ 300.30;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.89 -3.96 (m, 2 H), 3.85 -3.89 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H).
[0503] Korak e. U rastvor terc-butil 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksilata (0.270 g, 0.90 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) je dodat 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je uparen sa DCM (3 x 10 ml) i na kraju osušen pod visokim vakuumom dajući HCl so 3-(azetidin-3-il)-1-fenil-1H-pirazola (0.270 g, kvantitativno). LCMS: Postupak C, RT 1.53 min, MS: ES+ 200.30. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0504] Koraci f-h. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89. LCMS: Postupak B, RT 3.54 min, MS: ES+ 337.22;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz,
1
1 H), 6.54 -6.57 (m, 2 H), 4.13 -4.21 (m, 3 H), 3.84 -3.94 (m, 3 H), 3.45 -3.54 (m, 2 H), 3.35 -3.41 (m, 1 H), 3.13 -3.17 (m, 1 H), 1.98 -2.03 (m, 1 H), -1.77 -1.82 (m, 1H).
Primer 235 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid
[0505]
[0506] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake a-e iz Primera 134, pomoću 2-hidrazinopirazina (CAS broj 54608-52-5), praćeno koracima iz Primera 5. LCMS: Postupak A, RT 3.04 min, MS: ES+ 338.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 8.53 -8.54 (m, 1 H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.13 -4.16 (m, 3 H), 3.89 -3.97 (m, 3 H), 3.45 -3.54 (m, 2 H), 3.34 -3.41 (m, 1 H), 3.14 -3.17 (m, 1 H), 1.98 -2.07 (m, 1H), 1.78 -1.83 (m, 1H).
Primer 236 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-karboksamid
[0507]
Korak a. U rastvor terc-butil (E)-3-(3-(dimetilamino)akriloil)azetidin-1-karboksilata (opisanog u koracima a-c iz Primera 234) (0.900 g, 3.54 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat NaOMe (0.480 g, 8.89 mmol) na st. Benzamidin hidrohlorid hidrat (0.700 g, 4.47 mmol) je dodat u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je refluktovana u toku 5 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i proceđena kroz sloj celita, ispran sa MeOH (10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografskom kolonom (25% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-karboksilat (0.610 g, 1.96 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.55 min, MS: ES+ 312.13 ;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 8.42 -8.44(m, 2 H), 7.51 -7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.23 -4.26 (m, 2 H), 4.13 -4.10 (m, 2 H), 3.96 -4.01 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H).
[0508] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano pomoću postupka sličnog onome opisanom za korak e iz Primer 134, praćeno koracima a-c iz Primera 5. LCMS: Postupak A, RT 3.63 min, MS: ES+ 349.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 -8.84 (m, 1 H), 8.41 -8.44 (m, 2 H), 7.52 -7.56 (m, 3 H), 7.32 -7.40 (m, 1 H), 6.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.17 -4.24 (m, 3 H), 3.98 -4.10 (m, 3 H), 3.46 -3.55 (m, 2 H), 3.34 -3.42 (m, 1 H), 3.15 -3.17 (m, 1 H), 1.99 -2.04 (m, 1 H), 1.81 -1.84 (m, 1H).
Primer 237 (R)-3-(2-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid
[0509]
1
[0510] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 236 pomoću 4-hlorobenzamidine hidrohlorida (CAS broj 14401-51-5) u koraku a. LCMS: Postupak A, RT 4.18 min, MS: ES+ 382.97;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.14 -4.24 (m, 3 H), 3.99 -4.09 (m, 3 H), 3.45 -3.55 (m, 3 H), 3.34 -3.42 (m, 1 H), 3.14 -3.17 (m, 1 H), 1.99 -2.04 (m, 1 H), 1.80 -1.83 (m, 1H).
Primer 238 (R)-3-(benziloksi)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid
[0511]
[0512] Korak a. U rastvor terc-butil 3-hidroksi-3-fenilazetidin-1-karboksilata (1.00 g, 4.016 mmol) u DCM (50 ml) je dodat tetrabutilamonijum bromid (0.129 g, 0.400 mmol) i 4 M NaOH rastvor (40 ml). Benzil bromid (1.43 ml, 12.05 mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u rastvor soli (50 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (50 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-(benziloksi)-3-fenilazetidin-1-karboksilat (1.80 g, kvantitativno). LCMS: Postupak C, RT 2.88 min, MS: ES+ 340.30. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0513] Korak b. U rastvor terc-butil 3-(benziloksi)-3-fenilazetidin-1-karboksilata (1.80 g, 5.31 mmol) u DCM (50 ml) je dodat 4 M HCl u 1,4-dioksan (18 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je zajedno uparen sa DCM (3 x 50 ml). Dobijeni materijal je triturisan sa dietil etrom(3 x 40 ml) i na kraju osušen pod visokim vakuum dajući HCl so 3-(benziloksi)-3-fenilazetidina (1.17 g, 4.25 mmol). LCMS: Postupak C, RT 1.72 min, MS: ES+ 240.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.48 (s, 1 H), 7.45 -7.53 (m, 5 H), 7.33 -7.36 (m, 5 H), 4.38 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0514] Koraci c-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89. LCMS: Postupak A, RT 4.41 min, MS: ES+ 377.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 -7.51 (m, 4 H), 7.26 -7.40 (m, 6 H), 6.69 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.14 -4.17 (m, 1 H), 4.13 (s, 4 H), 3.44 -3.53 (m, 2 H), 3.35 -3.41 (m, 1 H), 3.13 -3.16 (m, 1H), 1.98 -2.03 (m, 1H), 1.76 -1.81 (m, 1H).
Primer 239 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)indolin-5-karboksamid
[0515]
1
[0516] Korak a. U rastvor 2-hloro-4-ciklopropilpirimidina (1.080 g, 7.01 mmol) u DMF (10 ml) su dodati metil indolin-5-karboksilat (CAS broj 339007-88-4) (1.000 g, 5.65 mmol) i Cs2CO3(5.510 g, 16.90 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 30 min pre dodavanja Xantphos (0.320 g, 0.553 mmol) i Pd2(dba)3(0.250 g, 0.273 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 120°C u toku 4 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena na st i sipana u hladnu vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa ledeno hladnom vodom (25 ml), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pretvoren u prah sa dietil etrom (25 ml) i osušen pod visokim vakuumom dajući 2-hloro-4-ciklopropilpirimidin (1.25 g, 4.21 mmol). LCMS: Postupak C, RT 2.81 min, MS: ES+ 296.40;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 -8.35 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.70 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.21 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 1.94 -1.98 (m, 1 H), 1.23 -1.28 (m, 2 H), 1.11 -1.08 (m, 2 H). Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0517] Koraci b-e. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b-e iz Primera 2. LCMS: Postupak B, RT 4.13 min, MS: ES+ 375.22;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 -8.35 (m, 2 H), 7.60 -7.64 (m, 2 H), 6.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.71 -4.73 (m, 1 H), 4.26 -4.30 (m, 2 H), 3.75 -3.80 (m, 1 H), 3.54 -3.66 (m, 2H), 3.39 -3.42 (m, 1 H), 3.19 -3.24 (m, 2 H), 2.27 -2.34 (m, 1H), 1.95 -2.07 (m, 2 H), 1.22 -1.27 (m, 2 H), 1.19 -1.21 (m, 2 H).
Primer 240 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5-karboksamid
[0518]
[0519] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 239 pomoću (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirolidin-1-karboksilata (CAS broj 199336-83-9) u koraku c. LCMS: Postupak A, RT 4.48 min, MS: ES+ 389.10;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 -8.34 (m, 2 H), 7.26 -7.29 (m, 2 H), 6.67 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.01 -5.03 (m, 1 H), 4.27 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.61 -3.66 (m, 2 H), 3.41 -3.48 (m, 2 H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.10 -2.19 (m, 2 H), 1.93 -2.00 (m, 1H), 1.21 -1.27 (m, 2 H), 1.08 -1.11 (m, 2H).
Primer 241 (3aR, 6aR)-5-cijano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid
[0520]
[0521] Korak a. U rastvor (2-metilpiridin-4-il)boronske kiseline (CAS broj 579476-63-4) (0.500 g, 3.65 mmol) i 3-bromoanilina (0.620 g, 3.60 mmol) u DMF : voda (8:2, 10 ml) je dodat Cs2CO3(3.570 g, 10.95 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana u toku 30 min pre dodavanja Pd(PPh3)4(0.420 g, 0.363 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C u toku 16 h. Dobijena reakciona smeša je ohlađena
1
na st i sipana u vodu (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Sakupljena vodena faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (70% EtOAc u heksanu) dajući 3-(2-metilpiridin-4-il) anilin (0.450 g, 2.445 mmol). LCMS: Postupak C, RT 0.97 min, MS: ES+ 185.09
[0522] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89, pomoću (3aR,6aR)-5-N-BOC-heksahidro-pirolo[3,4-b]pirola (CAS broj 370882-39-6) u koraku b. LCMS: Postupak B, RT 2.57 min, MS: ES+ 348.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 -7.42 (m, 1 H), 7.34 -7.36 (m, 2 H), 4.36 -4.40 (m, 1 H), 3.52 -3.60 (m, 4 H), 3.41 -3.47 (m, 1 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 2.92 -3.97 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H), 1.82 -1.86 (m, 1H).
[0523] Jedinjenja u tabeli 11 su sintetisana pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 241.
Tabela 11
14
Primer 2461-(3-fenil-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
[0524]
[0525] Primer 52 je dalje podvrgnut enantiomernom odvajanju pomoću preparativne HPLC; mobilna faza: (A) heksan (B) IPA : MeOH (50:50), kolona: CHIRALPAK IC 250x21.0 mm, 5 μm, brzina protoka: 15 ml/min da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: Postupak A, RT 3.56 min, MS: ES+ 308.06; Chiral HPLC: Postupak X, RT 14.99 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 13.51 (s, 1 H), 7.80 -7.84 (m, 2 H), 7.44 -7.48 (m, 2 H), 7.37 -7.38 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.61 -5.10 (m, 1H), 3.70 -3.98 (m, 2 H), 3.60 -3.62 (m, 1 H), 3.57 -3.59 (m, 1 H), 3.30 -3.33 (m, 2 H), 3.02 -3.10 (m, 1H), 2.06 -2.08 (m, 1H), 1.87 -1.88 (m, 1H).
Primer 247 (3aR, 6aR)-1-(3-fenoksiazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril
[0526]
[0527] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 89, pomoću (3aR,6aR)-5-N-BOC-heksahidro-pirolo[3,4-b]pirola (CAS broj 370882-39-6) u koraku a. LCMS: Postupak B, RT 3.53 min, MS: ES+ 313.34;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.98 -5.01 (m, 1 H), 4.40 -4.44 (m, 1 H), 4.25 -4.29 (m, 2 H), 3.90 -3.94 (m, 1 H), 3.78 -3.82 (m, 1 H), 3.49 -3.54 (m, 2 H), 3.34 -3.40 (m, 3 H), 3.18 -3.22 (m, 1H), 2.85 -2.87 (m, 1 H), 1.88 -1.95 (m, 1 H), 1.75 -1.76 (m, 1H).
Primer 248 N-(1-cijanopiperidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-karboksamid
[0528]
[0529] Korak a. U rastvor 3-fenilbenzojeve kiseline (0.2 mmol) u DCM (1 ml) je dodat HATU (0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 min. Terc-butil 3-aminopipendin-1-karboksilat (0.2 mmol) i DIPEA (0.6 mmol) su dodati u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=1:2) dajući terc-butil 3-([1,1’-bifenil]-3-ilkarboksamido)piperidin-1-karboksilatom. MS: ES+ 381.4.
[0530] Koraci b, c. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. LCMS: Postupak D, RT 2.82 min, MS: ES+ 306.2.
Primer 2491-(3-benzilfenil)-3-(1-cijanopiperidin-3-il)urea
[0531]
[0532] Korak a. U rastvor 1-benzil-3-izocijanatobenzena (0.2 mmol) u DCM (1 ml) je dodat terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (0.2 mmol) i DIPEA (0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa prep-TLC (PE/EtOAc=1:2) dajući terc-butil 3-(3-(3-benzilfenil)ureido)piperidin-1-karboksilat. MS: ES+ 410.5.
[0533] Koraci b, c. Naslovno jedinjenje je sintetisano iz gornjeg intermedijera pomoću postupka sličnog onome opisanom za korake b, c iz Primera 1. MS: ES+ 335.2.
Primer 2501-(1-cijanopiperidin-3-il)-3-(3-fenoksifenil)urea
[0534]
[0535] Sintetisan pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 249. LCMS: Postupak D, 2.79 min, MS: ES+ 337.2.
[0536] Jedinjenja u tabeli 12 su sintetisana pomoću postupka sličnog onome opisanom za Primer 249 pomoću terc-butil 3 -amino-1-pirolidinkarboksilata (CAS broj 186550-13-0) u koraku a.
Tabela 12
14 Bilološka aktivnost jedinjenja prema pronalasku
Skraćenice:
[0537]
TAMR
A karboksitetrametilrhodamin
PCR Polimerazna lančana reakcija
PBS Rastvor soli puferisan fosfatima
EDTA Etilendiamintetrasirćenta kiselina
Tris 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propanediol
NP-40 Nonidet P-40, oktilfenoksipolietoksietanol
BSA Albumin goveđeg seruma
PNS Periferni nervi sistem
BH3 Bcl-2 homologni domen 3
PTEN fosfatazni i tenzin homolog
Test in vitro USP30 FP inhibicije
[0538] USP30 biohemijski kinetički test. Reakcije su izvedene u duplikatu na crnim pločama sa 384 bunarčića (male zapremine, Greiner 784076) u krajnjim reakcionim zapreminama od 21 μl. USP30 CD (57-517, # 64-0057-050 Ubiquigent) je razblažen u reakcionom puferu (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM -beta-merkaptoetanolu) do ekvivalenata 0, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1 i 0.5 μl/bunarčiću. Pufer je optimiziran za optimalnu temperaturu, pH, redukujuće sredstvo, soli, vreme inkubacije, i deterdžent. Reakcije su inicirane dodavanjem 50 nM TAMRA obeleženih peptida povezanih sa ubikvitinom preko izopeptidne veze kao supstrata za fluorescentnu polarizaciju. Reakacije su inkubirane na sobnoj temperaturi i čitane su svaka 2 min u toku 120 min. Očitavanja su izvedena na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ Ekscitacija 540 nm; λ Emisija 590 nm.
USP30 biohemijski IC50 test
[0539] Ploče sa razblažanjima su pripremljene za 21 puta krajnja koncentracija (2100 μM za krajnju koncentraciju od 100 μM) u 50% DMSO na pločama polipropilena sa 96-bunarčića sa V-dnom (Greiner #651201). Tipične serije sa 8-tačaka razblaženja bi bile na kraju 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 μM . Reakcije su izvedene na crnim pločama sa 384 bunarčića (male zapremine, Greiner 784076) u krajnjoj reakcionoj zapremini od 21 μl. Ili 1 μl 50% DMSO ili razblaženog jedinjenja je dodato na ploču. USP30 je razblažen u reakcionom puferu (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM -betamerkaptoetanola) do ekvivalenta od 0.05 μl/bunarčiću i 10 μl razblaženog USP30 je dodato u jedinjenje. Enzim i jedinjenje su inkubirani u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcije su inicirane dodavanjem 50 nM TAMRA obeleženih peptida povezanih sa ubikvitinom preko izo-peptidne veze kao supstrata fluorescentne polarizaicje. Reakcije su odmah očitale posle dodavanja supstrata i posle 2 h inkubacije na sobnoj temperaturi. Očitavanja su izvedena na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ Ekscitacija 540 nm; λ Emisija 590 nm.
Test In vitro USP30 FI inhibicije
[0540] Kinetički test intenziteta USP30 biohemijske fluorescencije. Reakcije su izvedene u duplikatu na crnim pločama sa 384 bunarčića (male zapremine, Greiner 784076) u krajnjoj reakcionoj zapremini od 21 μml. USP30 CD (Boston Biochem E-582 ili 57-517, # 64-0057-050 Ubiquigent) je razblažen u reakcionom puferu (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM -betamerkaptoetanolu) do ekvivalenta 0, 0.0005, 0.001, 0.005, i 0.01 μl/bunarčiću. Pufer je optimiziran za optimalnu temperaturu, pH, redukciono sredstvo, soli, vreme inkubacije, i deterdžent. Reakcije su započete dodavanje Ubikvitin-Rodamina 110 (U-555, Boston Biochem) u krajnjoj koncentraciji od 100 nM. Reakcije su inkubirane na sobnoj temepraturi i očitavane svaka 2 min u toku 120 min. Očitavanja su izvedena na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ Ekcitacija 487 nm; λ Emisija 535 nm.
IC50test USP30 intenziteta biohemijske fluorescencije
[0541] Ploče za razblaživanje su pripremljene za 21 puta finalna koncentracija (2100 μM za krajnju koncentraciju od 100 μM) u 50% DMSO u polipropilenskim pločama sa 96-bunarčića sa V-dnom (Greiner #651201). Tipične serije sa razblaženjima u 8-tačaka bi na kraju bila 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 μM. Reakcije su izvedene u duplikatu na crnim pločama sa 384 bunarčića (male zapremine, Greiner 784076) u krajnjoj reakcioj zapremini od 21 μl.
[0542] Ili 1 μl 50% DMSO ili razblaženog jedinjenje je dodato na ploču. USP30 je razblažen u reakcionom puferu (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM -beta-merkaptoetanola) do ekvivalenta od 0.001 μl/bunarčiča i 10 μl razblaženog USP30 je dodato u jedinjenje. Enzim i jedinjenje su inkubirani u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcije su bile inicirane dodavanjem Ubikvitin-Rodamina 110 (U-555; Boston Biochem) u krajnjoj koncentraciji od 100 nM. Reakcije su očitavane neposredno pre dodavanja substrata i posle 2 h inkubacije na sobnoj temperaturi. Očitavanja su izvedena na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ Ekscitacija487 nm; λ Emisija 535 nm.
[0543] Aktivnost jedinjenja kao primera u USP30 biohemijskoj FP ili FI IC50 testu
Opsezi
A<0.1 μM;
0.1<B<1 μM;
1 μM<C<10 μM;
10 μM<D<30 μM
14
14
��
��

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II)
    njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde: m je 0 ili 1; gde m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-; R2predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu; R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>; R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>; Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen; R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>; R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani heteroaril, heterociklil, ili cikloalkil prsten; gde R<12>, kada je supstituisan, je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde: p je 0 ili 1; Q<1>predstavlja atom halogena, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu; q je 0, 1 ili 2; R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu; gde p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroaril, heterociklil, aril, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih između halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklični, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkil, heteroaril i aril prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3; Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklični, heteroaril, aril, ili cikloalkil; i gde opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je heteroaril, heterociklil, ili cikloalkil prsten R<12>izabran iz grupe koju čine pirolidinil, tiazolil, piridinil, dihidropiridinil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzimidazolil, hinolinil, azetidinil, indazolil, pirazolopiridinil, imidazopiridinil, indolinil, piperazinil, morfolinil, diazepanil, tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indolil, benzomorfolinil i pirolopiridinil.
  3. 3. Jedinjenje prema ili zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde je heterociklični prsten R<12>prsten koji sadrži azot izabran između azetidinil i pirolidinil, i Y je kovalentna veza koja je vezana za azot azetidinil ili pirolidinil prstena.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde heteroaril, heterociklil, aril, ili cikloalkil prsten R<13>je izabran između fenil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, morfolinil, piperdinil, piperazinil, hinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, izoksazolil, benzoimidazolil, piridazinil, ciklopropil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, dihidroizohinolinil, i imidazopirazinil.
  5. 5. Jedinjenje formule (II)
    1 njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde: m je 0 ili 1; kada m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-; R2predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu; R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>; R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>; Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen; R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>; R<12>predstavlja supstituisani monociklični, opciono supstituisani biciklični ili opciono supstituisani triciklični 3 do 14-člani aril prsten; gde R<12>, kada je supstituisan, je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde: p je 0 ili 1; Q<1>predstavlja halogen atom, cijano, okso, hidroksil, kovalentnu vezu, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-C(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisanu -C1-C6alkil grupu; q je 0, 1 ili 2; R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu; gde p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani heteroaril, heterociklil, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten; gde R<13>može biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih između halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>-COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>-NR<17>SO2R<18>, heterociklični, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkil, heteroaril i aril prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabran između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3; Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; gde opcioni supstituenti alkil of R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različiti, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogena, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5; i gde jedinjenje nije formule: 1 1
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je arilni prsten R<12>fenil.
  7. 7. Jedinjenje prema ili zahtevu 5 ili zahtevu 6, gde je heteroaril, heterociklil, ili cikloalkil prsten R<13>izabran između piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, morfolinil, piperdinil, piperazinil, hinolinil, pirolidinil, benzopirazolil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, homopiperazinil, pirimidinil, imidazopirimidinil, imidazopiridinil, indazolil, pirolopiridinil, izoksazolil, benzoimidazolil, piridazinil, ciklopropil, pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, dihidroizohinolinil, i imidazopirazinil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde je Q<1>izabran između halogena, cijano, okso, kovalentne veze, -NR<14>R<15>, -NR<14>CO-, atoma kiseonika, C1-C6alkoksi, -NR<14>-, -NR<14>COR<15>, C1-C6alkil, C1-C3alkilen, gde alkil i alkoksi su opciono supstituisani sa fluorom; i R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C3alkila.
  9. 9. Jedinjenje formule (II)
    njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde: m je 0 ili 1; gde m je 1, Z je -C(R<6>)(R<7>)-; R2predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi grupu; R<3>, R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; 1 2 R<1>, R<6>, R<7>i R<8>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, opciono supstituisani C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupu; R<9>predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili 3 do 8-člani cikloalkil prsten, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<10>; R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-6alkil, ili oblike heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike monocikličnog prstena sa R<11>; Y predstavlja kovalentu vezu, -(C0-C3)-alkilen-N(R<11>)-(C0-C3)-alkilen ili C1-C3alkilen; R<11>predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili oblike monocikličnog prstena sa R<10>; R<12>predstavlja monociklični, biciklični, ili triciklični, 3 do 14-člani aril prsten; gde R<12>je supstituisan sa jednim ili više -Q<1>-(R<13>)p, gde: p je 1; Q<1>predstavlja cijano, okso, hidroksil, kovalentna veza, -C0-C3alkilen-NR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CONR<14>-, -C0-C3alkilen-NR<14>CO-, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2-, atom kiseonika, -C0-C3alkilen-CO-, -C0-C3alkilen-S(O)q-, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -C0-C3alkilen-SO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>COR<15>, -C0-C3alkilen-NR<14>CONR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-NR<14>SO2NR<15>R<16>, -C0-C3alkilen-CONR<14>R<15>, -C0-C3alkilen-CO2R<14>, -C0-C3alkilen-NR<14>CO2R<15>, -C0-C3alkilen-SO2NR<14>R<15>, -C0-C3alkilenC(O)R<14>i -C0-C3alkilen-NR<14>SO2R<15>, NO2, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, ili opciono supstituisani -C1-C6alkil grupu; q je 0, 1 ili 2; R<14>, R<15>i R<16>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu; kada p je 1, R<13>predstavlja 4 do 10-člani aril prsten; gde R<13>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q<2>-R<17>, -Q<2>-NR<17>CONR<18>R<19>, -Q<2>-NR<17>R<18>, -Q<2>- COR<17>, -Q<2>-NR<17>COR<18>, -Q<2>-NR<17>CO2R<18>, -Q<2>-SO2R<17>, Q<2>-CONR<17>R<18>, -Q<2>-CO2R<17>, -Q<2>-SO2NR<17>R<18>, -Q<2>- NR<17>SO2R<18>, heterociklični, cikloalkil, heteroaril, i aril; gde pomenuti heterociklični, cikloalkil, heteroaril i aril prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani između Cl, F, OMe, Me, COCH3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, i CO2CH2CH3; Q<2>predstavlja kovalentu vezu, atom kiseonika, -CO-, ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; R<16>, R<17>, R<18>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; i gde opcioni supstituenti alkila R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>i Q<1>, koji mogu biti isti ili različit, su izabrani između C1-C3alkoksi, halogen, hidroksil, tiol, cijano, amino, amido, nitro i SF5.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, gde je Q<1>izabran između cijano, okso, kovalentne veze, -NR<14>R<15>, -NR<14>CO-, atoma kiseonika, C1-C6alkoksi, -NR<14>-, -NR<14>COR<15>, C1-C6alkil, C1-C3alkilena, gde alkil i alkoksi su opciono supstituisani sa fluorom; i R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C3alkila.
  11. 11. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde m je 0.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde R<10>predstavlja atom vodonika, opciono supstituisani C1-C6alkil, ili oblike opciono supstituisanog heterocikličnog prstena sa R<9>, ili oblike opciono supstituisanog 5 ili 6-članog monocikličnog prstena sa R<11>.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>, R<7>i R<8>ukoliko su prisutni, svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, i gde R2predstavlja vodonik ili metil.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, gde R<9>predstavlja vodonik, atom fluora, hidroksil, metil, metoksi, ciklopropil, ili obrazuje 5-člani heterociklični prsten sa R<10>. 1
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, gde R<10>obrazuje 5-člani heterociklični prsten sa R<9>.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, koje ima strukturu formule (III)
    njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, gde su m, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>i Y definisani u bilo kom od zahteva 1 do 15 za jedinjenje formule (II).
  17. 17. Jedinjenje formule (II) prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koju čine: (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpikolinamid; 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-feniltiazol-2-karboksamid; 3-(3-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izoksazol-5-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(2,4-difluorobenzil)-5-oksopirolidin-3-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-okso-1-fenilpirolidin-3-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fenilhinolin-4-karboksamid; 6-(4-karbamoilpiperidin-1-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)nikotinamid; etil 4-(5-((1-cijanopirolidin-3-il)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(2-(piridin-3-il)pirolidin-1-il)nikotinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-fenoksipiperidin-1-il)nikotinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)nikotinamid; 6-(benzil(metil)amino)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)pikolinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)pikolinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(4-fenoksipiperidin-1-il)pikolinamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)izonikotinamid; 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izonikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-fenilpikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenilpikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilizoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-4-il)izoksazol-3-karboksamid; 1 4 (R)-6-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)nikotinamid; (R)-2-(2-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)tiazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilpirolidin-1-karboksamid; (S)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-fenilpikolinamid; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-metilurea; (3aR,6aR)-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-fenilizoksazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(1-fenil-1H-imidazol-4-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(2-okso-6-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpirimidin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)izoksazol-5-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenilpiridazin-3-karboksamid; N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid; N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-karboksamid; N-((3S,4R)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid; N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-5-feniltiazol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(izoindolin-2-il)izonikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)izonikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenoksiazetidin-1-karboksamid; 2-(2-hlorofenil)-N-((3R,4R)-1-cijano-4-hidroksipirolidin-3-il)tiazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-5-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-5 -(2-metoksifenil)-1H-pirazol-3 -karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-morfolinonikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksamid; (R)-6-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-6-(4-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; ( R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pikolinamid; 1 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoropikolinamid; (R)-3-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpikolinamid; ( R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenoksiazetidin-1-karboksamid; (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-fenilmorfolin-4-karboksamid; (R)-4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; (R)-4-benzil-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoroizonikotinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-fluoro-2-(izoindolin-2-il)izonikotinamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-izobutil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-7-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)imidazo [1,2-a]piridin-3 -karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid; (R)-6-(3-cijanofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; 1 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-fluoroimidazo1,2-a]piridin-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid; N-((2R,3R)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-il)-5-(4-fluorofenil)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-5-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(pirazolo1,5-a]pirimidin-5-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-3-fenilazetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-fenilazetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksamid; (R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-3-(3-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid; (3aR,6aR)-1-(3-fenilazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fenilazetidin-1-karboksamid; (R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)imidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril; (R)-3-(2-okso-3-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidropirimidin-1(2H)-il)pirolidin-1-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(N-metilizobutiramido)pikolinamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[2,3’-bipiridin]-6’-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopiroldin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-karboksamid; (R)-3-(4-hlorofenil)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoksifenil)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3-metoksifenil)izoksazol-5-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-1-fenilpirolidin-3-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)pirolidin-1-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N-metilizoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-3-(2-(izoindolin-2-il)piridin-4-il)-1-metilurea; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-3 -(1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-fenilpirimidin-4-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-3-(2-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)azetidin-1-karboksamid; (R)-3-(benziloksi)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fenilazetidin-1-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)indolin-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(4-ciklopropilpirimidin-2-il)-N-metilindolin-5-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2’-metil-[3,4’-bipiridin]-6-il)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; 1 1-(3-fenil-1H-pirazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-fenoksiazetidin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-metil-1H-indol-2-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-2-fenilmorfolin-4-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metilindolin-1-karboksamid; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3 -il)urea; (R)-3-(5-hloropiridin-2-il)-1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-1-metilurea; (3aR,6aR)-1-(indolin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(3,4-dimetilfenil)izoksazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2,4-difluorofenil)izoksazol-5-karboksamid;i (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)izoksazol-5-karboksamid; njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 5, koje je izabrano između: (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluorobenzamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-morfolinobenzamid; (R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)benzamid; (R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksibenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (S)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(piridin-4-il)benzamid; (R)-4-(3-hloropiridin-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metilbenzamid; ( 3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(4-(3-hloropiridin-4-il)-3-metoksibenzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (3aR,6aR)-1-(3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(N-metilizobutiramido)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-fluorobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzamid; 1 (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopiroldin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid; N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoksipirolidin-1-il)benzamid; N-(1-cijano-3-metilpirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metilpirimidin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3 -il)-2-fluoro-5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirimidin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopiroldin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-3-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-morfolinobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2,5-difluoro-4-(pirolidin-1-il)benzamid; N-((R)-1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((R)-3-metoksipirolidin-1-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-(pirimidin-2-ilamino)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-metoksi-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-((4-metoksipirimidin-2-il)amino)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(piridazin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(pirazolo1,5-a]pirimidin-5-il)benzamid; 3-hloro-N-((3R,4S)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-il)-4-morfolinobenzamid; N-((3R,4R)-1-cijano-4-ciklopropilpirolidin-3-il)-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; N-((3S,4S)-1-cijano-4-metoksipirolidin-3-il)-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(2-metil-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamid; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(4-(1-metil(-1H-pirazol-4-il)fenil)urea; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-1-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea; (3aR,6aR)-N-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-cijanoheksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-cijano-2-fluorofenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; 1 (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-cijano-2,5-difluorofenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-5-cijanoheksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-(trifluorometil)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (R)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-etil-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea; 1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-(2-metoksietil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-etil-3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamid; (R)-3 -(3 -(3 -morfolinofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonitril; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-3-fluorobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-2,3-difluorobenzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3 -fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; (3aR,6aR)-5-cijano-N-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksamid; 1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(2,4-dihlorofenil)urea; 1-(1-cijanopirolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea; 3 -(3 -hlorofenil)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea; 1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-3 -(2,4-dihlorofenil)-1-metilurea; 1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-1-metil-3 -(4-(trifluorometil)fenil)urea; i (3aR,6aR)-1-(3-hloro-4-morfolinobenzoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 9, koje je izabrano između: N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-4-fenoksibenzamid; 2-([1,1’-bifenil]-4-il)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)acetamid; (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid; (3aR,6aR)-1-([1,1’-bifenil]-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karbonitril; N-(1-cijanopirolidin-3-il)-N-metil-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid; N-((3R,4R)-1-cijano-4-fluoropirolidin-3 -il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid; N-(1-cijanopiperidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-karboksamid; 1-(3 -benzilfenil)-3 -(1-cijanopiperidin-3 -il)urea; 1-(1-cijanopiperidin-3 -il)-3 -(3 -fenoksifenil)urea; 1-(3 -benzilfenil)-3 -(1-cijanopirolidin-3 -il)urea; 1-([1,1’-bifenil]-4-il)-3-(1-cijanopirolidin-3-il)urea; 1-(1-cijanopirolidin-3 -il)-3 -(3 -fenoksifenil)urea; 3 -(3 -benzilfenil)-)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea; 1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metil-3-(3-fenoksifenil)urea; i 3-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-(1-cijanopirolidin-3-il)-1-metilurea; 1 njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera.
  20. 20. Jedinjenje izabrano između: 2’-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamida; 3’-hloro-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamida; i (R)-N-(1-cijanopirolidin-3-il)-2-fluoro-4-(N-metilfenilsulfonamido)benzamida; njegovog tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili tautomera.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu kao lek.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20, njegovog tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu u lečenju stanja koje uključuje disfunkciju mitohondrija ili kancer.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 22, što je stanje koje uključuje disfunkciju mitohondrija izabrano između neurodegenerativne bolesti; mitohondrijske encefalopatije, mlečne acidoze, sindroma epizoda sličnih moždanom udaru; Leberove nasledne optičke neuropatije; kancera; neuropatije, ataksije, retinitis pigmentoze - Leighovog sindroma nasleđenog od majke; Danonove bolesti; dijabetesa; metaboličkih poremećaja; ishemijskih bolesti srca koje dovode do infarkta miokarda; psihijatrijskih bolesti, na primer šizofrenije, višestrugog nedostatka sulfataze; mukolipidoze II; mukolipidoze III; mukolipidoze IV; GM1-gangliozidoze; neuronske ceroidne-lipofuscinoze; Alperove bolesti; Bartovog sindroma; defekata beta oksidacije; nedostatka karnitin-acil-karnitina; nedostatka karnitina; sindroma nedostataka kreatinina; nedostatka koenzima Q10; nedostatka kompleksa I; nedostatka kompleksa II; nedostatka kompleksa III; nedostatka kompleksa IV; nedostatka kompleksa V; nedostatka COX; sindroma hronične progresivne spoljne oftalmoplegije; nedostatka CPT I ; nedostatka CPT II; glutarne acidurije tipa II; Kearns-Sayre sindroma; mlečne acidoze; nedostatka acil-CoA dehidrogenaze dugog lanca; Leighovove bolesti ili sindroma; letalne infantilne kardiomiopatije; Luftove bolesti; glutarne acidurije tipa II; nedostatka acil-CoA dehidrogenaze srednjeg lanca; mioklonične epilepsije i sindroma iskrzanih crvenih skeletnih mišićnih vlakana; mitohondrijske citopatije; sindroma mitohondrijske recesivne ataksije; sindroma trošenja mitohondrijske DNK; mioneurogastointestinalnog poremeća i encefalopatije; Pearsonovog sindroma; nedostatka piruvat dehidrogenaze; nedostatka piruvat karboksilaze; POLG mutacije; nedostatka 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze srednjeg/kratkog lanca; i nedostatka acil-CoA dehidrogenaze veoma dugačkog lanca.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 23, gde je neurodegenerativna bolest izabrana između Parkinsonove bolesti, Alzhajmerove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Huntingtonove bolesti, ishemije, moždanog udara, demencije sa Luisovim telima i frontotemporalne demencije; i Parkinsonove bolesti u vezi sa mutacijama u α-sinukleinu, parkinu i PINK1, autozomalne recesivne juvenilane Parkinsonove bolesti kada je parkin mutiran.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 22, gde je kancer izabran između kancera grudi, jajnika, prostate, pluća, bubrega, želudca, debelog creva, testisa, glave i vrata, pankreasa, mozga, melanoma, kostiju ili drugih kancera tkiva organa i kancera krvnih ćelija kao što su limfomi i leukemije, limfoma, multiplog mijeloma, kolorektalnog kancera i karcinoma nemalih ćelija pluća; kancera sa disregulacijom 1 1 apoptopskih puteva; i kancera gde su proteini BCL-2 familije mutirani, ili prekomerno ili smanjeno eksprimovani.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (II) kako je definisano u jednom od zahteva 1 do 20, njegovog tautomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli pomenutog jedinjenja ili tautomera, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. 1 2
RS20210502A 2015-03-30 2016-03-24 Jedinjenja 1-cijano-pirolidina kao inhibitori usp30 RS61759B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1505429.9A GB201505429D0 (en) 2015-03-30 2015-03-30 Novel compounds
GBGB1512829.1A GB201512829D0 (en) 2015-07-21 2015-07-21 Novel compounds
EP16713043.4A EP3277677B9 (en) 2015-03-30 2016-03-24 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
PCT/GB2016/050851 WO2016156816A1 (en) 2015-03-30 2016-03-24 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS61759B1 RS61759B1 (sr) 2021-05-31
RS61759B9 true RS61759B9 (sr) 2021-11-30

Family

ID=55646790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210502A RS61759B9 (sr) 2015-03-30 2016-03-24 Jedinjenja 1-cijano-pirolidina kao inhibitori usp30

Country Status (29)

Country Link
US (6) US10343992B2 (sr)
EP (3) EP3943490A1 (sr)
JP (3) JP6708661B2 (sr)
KR (1) KR102578325B1 (sr)
CN (2) CN107484415B (sr)
AU (1) AU2016240033B2 (sr)
BR (1) BR112017020900B1 (sr)
CA (1) CA2976741C (sr)
CO (1) CO2017011172A2 (sr)
CY (1) CY1124170T1 (sr)
DK (1) DK3277677T3 (sr)
ES (1) ES2864950T3 (sr)
HR (1) HRP20210791T2 (sr)
HU (1) HUE054474T2 (sr)
IL (1) IL254721B (sr)
LT (1) LT3277677T (sr)
MD (1) MD3277677T2 (sr)
MX (1) MX373656B (sr)
MY (1) MY188957A (sr)
NZ (1) NZ736450A (sr)
PL (1) PL3277677T3 (sr)
PT (1) PT3277677T (sr)
RS (1) RS61759B9 (sr)
RU (1) RU2717238C2 (sr)
SG (1) SG11201706542TA (sr)
SI (1) SI3277677T1 (sr)
SM (1) SMT202100287T1 (sr)
WO (1) WO2016156816A1 (sr)
ZA (1) ZA201705717B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN107484415B (zh) * 2015-03-30 2021-01-29 特殊治疗有限公司 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) * 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN109790112B (zh) 2016-09-27 2022-08-26 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
US10968172B2 (en) 2017-05-15 2021-04-06 Mitobridge, Inc. USP30 inhibitors
GB201708652D0 (en) * 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
JP7208931B2 (ja) * 2017-06-20 2023-01-19 ミッション セラピューティクス リミティド Ｄｕｂ阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類
US11247987B2 (en) 2017-10-06 2022-02-15 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
ES2988920T3 (es) * 2018-05-17 2024-11-22 Forma Therapeutics Inc Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina
JP7434285B2 (ja) * 2018-08-14 2024-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｎ－シアノ－７－アザノルボルナン誘導体及びその使用
MX2021002981A (es) * 2018-10-05 2021-05-14 Forma Therapeutics Inc Pirrolinas fusionadas que actuan como inhibidores de la proteasa 30 especifica de la ubiquitina (usp30).
CN120698985A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) * 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2021202600A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
BR112022020058A2 (pt) * 2020-04-08 2022-11-22 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
CN115667252A (zh) * 2020-05-28 2023-01-31 特殊治疗有限公司 用于治疗线粒体功能障碍的作为usp30抑制剂的n-(1-氰基-吡咯烷-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-甲酰胺衍生物和对应噁二唑衍生物
BR112022019722A2 (pt) * 2020-06-04 2022-12-20 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
FI4161929T3 (fi) * 2020-06-08 2025-07-30 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-syaanipyridin-4-yyli)oksatsoli-2-karbonyyli)-4-metyyliheksahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli-5(1h)-karbonitriili usp30-inhibiittorina käytettäväksi mitokondrioiden toimintahäiriön, syövän ja fibroosin hoitamisessa
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2022140326A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
TWI861488B (zh) 2021-04-16 2024-11-11 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
KR20240056747A (ko) 2021-09-10 2024-04-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 티에노피롤 화합물
AU2022362107A1 (en) * 2021-10-11 2024-05-02 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (cb1) modulator and methods of use and preparation thereof
EP4441044A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
EP4604947A2 (en) * 2022-10-19 2025-08-27 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for preventing cardiomyopathy
TW202446368A (zh) * 2023-02-28 2024-12-01 美商賽堤爾醫療公司 經取代之吡咯啶及吡咯啶酮化合物
CN119528901A (zh) * 2024-11-05 2025-02-28 上海市同济医院 噻唑类化合物、去sumo和/或去泛素化酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU2001256981A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
AR071480A1 (es) * 2008-04-18 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 1- ciano -3- pirrolidinil -bencenosulfonamida composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (copd )
LT2303021T (lt) 2008-06-16 2019-06-25 University Of Tennessee Research Foundation Junginiai, skirti vėžio gydymui
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
MX2011004570A (es) 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
JP5852658B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン デユビキチナーゼ阻害剤およびその使用方法
DK2780326T3 (en) * 2011-10-19 2019-03-04 Vivolux Ab PROCEDURE FOR INHIBITING DEUBIQUITINATION ACTIVITY
HK1208875A1 (en) 2012-01-12 2016-03-18 耶鲁大学 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN107484415B (zh) * 2015-03-30 2021-01-29 特殊治疗有限公司 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
EP3322702B1 (en) 2015-07-14 2019-11-20 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN109790112B (zh) * 2016-09-27 2022-08-26 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DK3277677T3 (da) 2021-05-25
ES2864950T3 (es) 2021-10-14
WO2016156816A1 (en) 2016-10-06
RU2017134901A (ru) 2019-04-30
US10343992B2 (en) 2019-07-09
JP7389856B2 (ja) 2023-11-30
CY1124170T1 (el) 2022-05-27
CA2976741A1 (en) 2016-10-06
US11066365B2 (en) 2021-07-20
ES2864950T9 (es) 2021-11-18
MX373656B (es) 2020-04-02
ZA201705717B (en) 2019-09-25
JP2022123095A (ja) 2022-08-23
EP3277677B1 (en) 2021-02-24
US20180086708A1 (en) 2018-03-29
MY188957A (en) 2022-01-14
IL254721B (en) 2019-12-31
RU2717238C2 (ru) 2020-03-19
PL3277677T3 (pl) 2021-08-30
EP3277677B9 (en) 2021-07-14
US10689345B2 (en) 2020-06-23
LT3277677T (lt) 2021-05-25
CN112707893B (zh) 2023-10-31
RS61759B1 (sr) 2021-05-31
HUE054474T2 (hu) 2021-09-28
MD3277677T2 (ro) 2021-07-31
PT3277677T (pt) 2021-04-20
CN112707893A (zh) 2021-04-27
BR112017020900A2 (pt) 2018-07-10
NZ736450A (en) 2022-04-29
JP2020143124A (ja) 2020-09-10
SMT202100287T1 (it) 2021-07-12
EP3842427A1 (en) 2021-06-30
US20190322624A1 (en) 2019-10-24
CA2976741C (en) 2023-01-17
CO2017011172A2 (es) 2018-01-16
CN107484415A (zh) 2017-12-15
US20220251041A1 (en) 2022-08-11
HK1245266A1 (zh) 2018-08-24
EP3943490A1 (en) 2022-01-26
SI3277677T1 (sl) 2021-08-31
AU2016240033A1 (en) 2017-11-09
CN107484415B (zh) 2021-01-29
KR102578325B1 (ko) 2023-09-15
JP7216682B2 (ja) 2023-02-01
US11390584B2 (en) 2022-07-19
MX2017012566A (es) 2018-01-25
JP6708661B2 (ja) 2020-06-10
SG11201706542TA (en) 2017-10-30
KR20170131654A (ko) 2017-11-29
RU2017134901A3 (sr) 2019-06-25
US20190284138A1 (en) 2019-09-19
EP3277677A1 (en) 2018-02-07
US20190270708A1 (en) 2019-09-05
US20200181086A1 (en) 2020-06-11
BR112017020900B1 (pt) 2023-02-23
IL254721A0 (en) 2017-11-30
HRP20210791T1 (hr) 2021-06-25
JP2018510183A (ja) 2018-04-12
US11053198B2 (en) 2021-07-06
HRP20210791T2 (hr) 2021-12-10
AU2016240033B2 (en) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
AU2016373533B2 (en) Novel compounds
JP6959252B2 (ja) Ｄｕｂ阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体
WO2017009650A1 (en) Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
ES2864948T3 (es) Aparato de colocación de remaches ciegos y dispositivo de procesamiento de remaches ciegos con un aparato de colocación de remaches ciegos
HK40043421A (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
HK40043421B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
HK1245266B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物