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MC1833A1 - Derives acyles - Google Patents

Derives acyles

Info

Publication number
MC1833A1
MC1833A1 MC871895A MC1895A MC1833A1 MC 1833 A1 MC1833 A1 MC 1833A1 MC 871895 A MC871895 A MC 871895A MC 1895 A MC1895 A MC 1895A MC 1833 A1 MC1833 A1 MC 1833A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
hydrogen
compound
amino
manufacturing
salts
Prior art date
Application number
MC871895A
Other languages
English (en)
Inventor
Albrecht Harry
Chan Ka-Kong
Keith Dennis
Then Rudolf
Weigele Manfred
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1833A1 publication Critical patent/MC1833A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
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Description

1
La présente invention œaeera© S® (sêphalosporines acylées utiles notamment comme aéiiea®@ats aatibaetérieas et «a procédé pour leur préparation.
Plus particulièrement l'intention concerne des dérivés acy-5 lés de formule
CO]
10
R2 H t m
-CH2OCO-
COOH
15
1
2o dans laquelle m est zéro, 1 ou 2, S est ua hydrogèae ou ma groupe acyle ; R2 est un hydrogène, un alcoxy iaférieur, ua amiao, ua alkylthio inférieur ou un aleaaoylaaiao inférieur °s est ua hydrogène, un alkyle inférieur,, ua alcényle inférieur,, ua cycloal-kyle en C3-C7, un halogénoalkyle inférieur ou ua halogéaophéayle ? Z
05 est R30-C ou un azote ? R3® est ua hydrogène ou ua halogène, ou l30
31
et K ensemble représenteat ua groupe alfcylène en Cj-Cg, un groupe alkylènemono-oxy en ou un groupe alfeylènedioxy en
Cj-Cg ; R est un hydrogène, ua halogène, ua alkyle inférieur ou un hétérocycle facultativement substitué à 5 ou S chaînons contenant un, deux ou trois atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ? et S33 est un hydrogène ou un halogène ©u R et R easemble représenteat un groupe alkylènedioxy en C^-C4,
et les esters ou sels facilement hydrolysables de ces composés et les hydrates des composés de formule ï ou de leurs esters ou sels»
Tel qu'on l'emploie dans la présente description le terme
2
"alkyle inférieur" ou "alkyle" iêsifn® dos @r©upes îaffirecarfeonés saturés à chaîne droite ou à étala© ramifié® ayant de 1 à 8 ®fc de préférence 14 4 atomes de eaeboa©, par mêthyl©, êttoyle,
n-propyle, isopropyle, tert-butyl® ®t sisailairtso 5 Tel qu'on l'entend ici, 1© terme "aleoxy inférieur" ou
"alcoxy" désigne des groupes hyàroearboaoxy à ehtîae droit® ou raai-fiée dont la portion "alkyle" est ua groupe alkyle iaférieur comme défini précédemment. D@S ©3C©S!ipX(S0 ©Si Si<êfciï©2£3f 0 <Éfcl3L02£][fp ^"pîTOpOK^f et similaires.
10 Le terme "halogène" ou "halogèae" tel qu'on l'entend ici représente les quatre formes, c'est-à-dire chloro, brome, iode ou fluoro, sauf indication contraire»
Le terme "aryle" désigne un fragment aromatique substitué ou non substitué, tel que phényle, tolyle, asylyle, aésityle, cuményle, 15 naphtyle et similaires, dont le groupe aryle peut avoir 1 à 3 substituants appropriés tels qu'halogêno (comme fluoro, chloro, bromo), hydroxy et similaires»
Le terme "alcanoyle iaférieur™ ou "alcanoyle" tel qu'on l'emploie ici désigne un fragment de formule 20 R25-CO-
OC
dans laquelle R" est un hydrogène ou un alkyle en C^-Cg. Des exemples de tels groupes sont acétyle, formyle, propionyle, n-butyryle et similaires.
On entend par "phényle substitué" un phényle mono ou 25 disubstitué par des groupes halogène (par exemple chloro, bromo, fluoro), alkyle inférieur, amino, nitro ou trifluoroaéthyle»
On entend par "alkyle substitué" un fragment "alkyle inférieur" substitué par exemple par halogéno (comme chloro, fluoro, bromo), trifluorométhyle, amino, ey&ao, etc»
30 On entend par "alcényle iaférieur" ou "alcényle" un groupe hydrocarboné à chaîne droite ou ramifiée gui contient une double liaison oléfinique ayant 2 à S atomes de carbone, c'est-à-dire le radical des composés de formule àans laquelle a est 2 à 6, par exemple allyle, vinyle, etc.
35 On entend par "aralkyle" un groupe hydrocarboné ayant une
3
structure à la fois aromatique ot aliphatique, c'est-à-dire un groupe hydrocarboné dans lequel m atome d5hydrogène d'un alkyle ■ inférieur est substitué par un groupe aryle monocyclique, par exemple par phényle, tolyle, ete»
5 L'expression "hétérocfele à 5, 6 ©u 7 chaînons contenant 1 à
4 atomes d'oxygène, d'azote ©t/ou de soufre" désigne par exemple un hétérocycle azoté à 6 chaînons, tel que pyridyle, pipéridyle, pipé-ridino, N-oxydopipéridyle, pyrisaidyle, pipérasinyle, pyridazinyle, N-oxydopyridazinyle, etc», un hétérocycle azoté à 5 chaînons, tel 10 que pyrrolidinyle, pyrazolyle» iaidazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thia-diazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazo-lyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, IH-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc., et d'autres. Chacun de ces hétérocycles peut de plus être 15 substitué et on peut mentionner comme exemples de substituants des alkyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, etc., des alcoxy inférieurs, tels que œéthoxy, éthoxy, etc., des halogènes, tels que le chlore, le brome, etc., des alkyles inférieurs è substitution halogénée, tels que trifluorométhyle, trichloroéthyle, etc., 20 amino, mercapto, hydroxy, carbamoyle ou earboxy, etc.
On entend par "cycloalkyle inférieur" ou "cycloalËyle" un fragment carbocyclique saturé à 3 à 7 chaînons, comme cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, etc.
OA
R et R peuvent ensemble représenter un "allylène en 25 C3-C5" comme -(CHgîj-, "(CH2)4-f -(CH2)5- ou -CH(CH3)-(CH2)2- ? ou également un "alkylène mono-oxy ®n c2"c4°!?
-[CE^iyO-, -(CH2Î4-O- ou -CKCIjî-CIg-Q- î ou sinon un
"alkylènedioxy en CJ-C2" coam© -=0=012=0-, -©-{CIgîg-O- ou
-0-CH(CHj)-0-. De préférence, il se forae un cycle condensé à 5 ou S 32 33
30 chaînons. R et R peuvent ensenbl© représenter un "alkylènedioxy en 0^-C^" comme -0-CH2-0-, -O-CCTgîg"®"' =0~(CH2î^-O-, -Q-(CS21^=Q-, -0-CH(CH3)-0-, -0-CH(CHj)-CH(CHj)-0- ©u similaires. De préférence il se forme un cycle condensé à 5 ou 6 chaînons.
Le terme "acyle" employé relativement à désigne ici tous 35 les radicaux organiques dérivés d'un acide organique Ce°est-à-dire c.
4
10
15
20
25
d'un acide carboxylique) par élimiaatioa du group© hydroxy» !i®a que le groupe R* puisse être l'm qusleoaque des aoibreux radicaux acyles, certains groupes acyles soat préférés-
Des exemples des groupes aeyl®@ soat des groupes acyles qui ont été utilisés dans le passé pour acylor les aatibiotiques de la famille des 3-lactamines, y compris 1°acide (S-amiaopéaicillaaiqu© et ses dérivés et l'acide 7-amin©céphal@sporaaiquô ®t ses dérivés„ Voir par exemple Cephalosporins aad Peaieillias, édité par Flyna, Academic Press (1972), le brevet belge 866 038 publié 1© 17 octobre
1978, le brevet belge 867 994 pabliê le il décembre 1978, 1© brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 152 432 délivré le 1 mai 1979, 1© brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 971 778 délivré 1© 27 juillet 1976 et 1© brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 173 199 délivré le 23 octobre
1979. La liste suivante de groupes acyles est préseatée pour mieux illustrer le terme "acyle" nais ae doit pas être coasidérée comme limitant la signification de c© terme* Des exemples d© groupes acyles sont :
(a) Des groupes aliphatiques répoadaat à la formule
S5-CO-
dans laquelle R® est un alkyle iaférieur, ua cycloalkyle ea Cj-C7, un alcoxy inférieur, un aleêayle iaférieur, ua cycloaleéayle en C3-C7 ou un cyclohexadiényle ? ou ua alkyle iaférieur ou alcéayle inférieur substitués par un ou plusieurs groupes foalogéao, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio iaférieur ou cyanométhylthio.
(b) Des groupes aromatiques earboeycliques répoadaat à uae des formules : -,
R
O II
30
(CH_) —C— \ J 2'n
35
c
30
6
dans lesquelles n est 0, 1, 2 ou 3 ? R1 et S® soat chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluoroaéthyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy de 1 à 4 atoaes de carbone ou un aainométhyle ?
QA
2Q et R w est un amino, m acylamino, un hydroxy, un sel de carboxy, un carboxy protégé tel que bengyloxycarbonyle, un forayloxy ou un azido ; et M est un cation.
Les groupes acyles aromatiques earboeycliques préférés comprennent ceux répondant aux formules s
25
35
O
10
H
r\
o ii ch2-o
15
20
25
QA
(R est de préférence un groupe amino,
groupe sel de carboxy ou sel de sulfo)„
Des exemples d'autres groupes acyles appropriés à 1"intention sont suifophénylacétyle, àyflroxysulfonylQxypfoénylaeétyle, sul-famoylphénylacétyle, (phénoxyeârfeoayl)pisénylaeétyl©, (p-tolyloxyear-bonyl)phénylacétyle, formyloxypfeéaylaeétyle, earboxyphénylaeétyle, formylaminophénylacétyle, benzjloxyearbonylphénylaeétyle,, 2- (If I-di-méthylsulfamoyl) -2-phénylacétyle, 2Hbroffle-2-thiénylacétyle, ©te„ (c) Des groupes hétéroaromatiques répondant aux formules
30
35
groupe hydroxy ou un
i
10
20
25
30
35
101 ,
R -(CH2)n-co-
101 R -CH-CO-
.90
101
H -0-CH2-C0-
15 «101
R -S-CH„-CO-
ou
2
QA
dans lesquelles n est 0, 1, 2 ou 3 E est comme défiai ci-dessus ; et R*®* est un àétérocjcle à 5, 6 ou 7 chaînons substitué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et/ou â© soufre»
Des exemples d'hétérocycles sont thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyriaidinyle et tétrazolyle= Des exemples de substituants sont halogéno, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle i© 1 à 4 atomes i® carbone ou aleoxy de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes acyles hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes répondant aux formules ci-dessus dans lesquelles R*®*-est un 2-amino-4-thiazolyle, un 2-aaino-§-halogéno-4-thiazolyle, un 4-aminopyridine-2-yle, un 2-amino-l,3,4-thiaiiazole-5-yle, un 2-thiényle, un 2-furannyle, un 4-pyriiyle ou un 2,6-àiehloro-4-
i i i
10
15
20
25
pyridyle.
(d) Des groupes [[(4-sufegtitiê=2f3=ii0xo~l=]pi]g>érâ2iffiyl)earb©ayl]|~ amino]arylacétyles répondant à la f ©nuits r120—m—co=-nh~ch—co=
illl
11 1
dans laquelle R est ua alkyl© iaférieur, «a hyiroxyalkyle inférieur ou un groupe aromatique (y compris les aromatiques carbocycliques) tels que ceux d® formule
6 7 S
dans laquelle R , R et R soat comme précédemment défiai î ou un hétérocycle conforme à la définition de a101 et R3'-20 est un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes àalogéao, cyano, nitro, amino et/ou nercapto) comme 4-alkyl inférieur (de préférence éthyl ou méthyl)-2,S-dioso-l-pipéraiiaecarbonyl-B-phénylglycyle.
(e) Des groupes (oxyimino substitué)-arylacétyles répondant à la formule
30
35
i
10
r130-o-n=c-co-
,101
dans laquelle est sona© iéfiai ei~fl©gsus ©t est ua hydrogène, un alkyle inférieur, «a cycloallyle ®a C*-Cn, ua
10
carboxy-cycloalkyle en Cj-C^ m ua tlfeyle iaférieur substitué (le groupe alkyle inférieur étaat substitué par ua ou plusieurs substituants halogène, cyano, nitro, amiao, aereapto, alkylthio inférieur, groupe aromatique (comme défiai ci-dessus pour R111), carboxy (y compris ses sels), alcaaoylaaisao iaférieur, alcoxycar-bonyle inférieur, phénylméthoxyearboayl®, fiiphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxy(inférieur)phosphiayle, âihydroxyphosphiayle, foydroxy-(phénylméthoxy)phosphinyle et fli-aleoxy(iaférieur)phosphinyle).
20 130
Des exemples du groupe R -0-N=c-c0- soafc
I
R101
2-[(2-chloroacétamidothiazole-ê-yl)]-2-[(p-aitrobeazyloxyearbonyl)-méthoxyimino]acétyle, 2-(2-elhiloroaeétamidotlïiazole-4-yl)-2-métlioxy-
2 5
iminoacétyle, 2-(2-amin©thiazole-4-yl)-2-isopropoxyiiaiaoacéfcyle, 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimiaoacétylef 2-(2-aaiaotlïiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoacétyle, 2-thiéayl-2-métlhoxyiaiaoacétyle, 2-furyl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(4-àydroxyphényl) -2-saétIbioxyimiao-acétyle, 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-phényl-2-hydroxyiaiaoacé-
30
tyle, 2-thiényl-2-hydr©xyimia©aeéfcyle, 2-thiényl-2-(iichloroacétyl-oxyimino)acétyle, 2-[4-(T-B-glutamyloxy)phéayl]-2-feydroxyi»iaoaeé-tyle, 2-[4-(3-amino"3-carboxypropûxyîpîiéayl]=2-bydroxyiaia0aeétyle, 2-(5-chloro-2-chloroacétamidotlhiiaz0l©-4-ylî-2-Bêthoxfiaiaoacétyle, 2-(5-chloro-2-aminothiazole-4=y1)=2-aéthoxyiaiaoaeétyl©,
11
2-[2- (tert-butoxycarbonyl) is©pr©p>@sf isiaoJ-2- (2~sulf ©aaiaetlhiiâgol©-4-yl)acétyle, 2-[2-(tert-butoxycarboaylî isopropoxyisîin©]-2-(2= triphénylméthylaminotfaiazole-4-yl) aeétyl©, 2- (2-chloroacétamidothia-zole-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyl@, 2~aéthoxyimin0-2-(2-gulfoaaia0-5 thiazole-4-yl)acétyle, 2-{2-aminetfei&2oX@-4-yl)-2-(earboxyméthoxy-imino) acétyle, 2- î 2-mésylaminotMagole-â-y 1 ) -2-isopropoxyimiaoaeé-tyle,' 2-(2-imino-3-mésyl-4-thiazolin@-4-yl)-2-isQpropQxyiainoaeé-tyle, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyisopropoxyiaino)acétyle,
etc.
10 (f) Des groupes (acylamino)arylacétyles répondant è la formule
140
r -co-nh-ch-co-
15
r
111
dans laquelle est comme défini ci-dessus et est
20
R
.8
W,c2,„-„.
6 7 S
25 (où R , R , R et n sont comme précédemment défini), un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un amino, un alkylamino inférieur, un (cyanoalkyl)amino ou un acylamino.
Les groupes (acylamino)arylacétyles préférés répondant à la formule ci-dessus comprennent les groupes dans lesfuels est un
30 amino ou un acylamino. On préfèr© également les groupes dans lesquels R*** est un phényle ou un 2-thiényleo
(g) Des groupes [[[3-substitué-2-0xo-l-imiia^0lidinyl]earboEfl]-amino]arylacétyles répondant à la formule
35
C
12
R15-
t chj-c
*n—-c0=—nh-=~ch-—co
L *m dans laquelle R111 est soi»© défini ci-dessus et l3"5 est un hydrogène, un alkylsulfonyle inférieur, un arylaéthylèneamino
(c'est-à-dire -N=CHR*"** où est comme défini ci-dessus,
R*®CO- (où R*® est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur à substitution halogénée), un groupe aromatique (comme 111
défini pour R-1 ^ ci-dessus), un alkyl© inférieur ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle étant substitué par un ou
15
plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino et/ou mercapto).
Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl3|earbonyl] amino]arylacétyles préférés répondant à la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels ©st un pîsényle ou un 2-thiényle.
On préfère également les groupes dans lesquels est un hydrogène, 20 un méthylsulfonyle, un phénylméthylèneamino ou un 2-furylméthylène-amino.
Dans une forme préférée du substituant quinolonyle ou azaquinolonyle en position 3, Z est où est un hydrogène,
un chlore ou un fluor et mieux un hydrogène ou un fluor ? 25 r31 est de préférence un alkyle inférieur et mieux un éthyle ou un halogénoalkyle inférieur et mieux un fluoroéthyle ou un cycloalkyle en C3-C7 et mieux un eyclopropyle
32
R est un de préférence un alkyle inférieur et mieux un méthyle ou un pipérazinyle qui peut être substitué sur l'atome d'azote de la position 4 par un groupe alkyle inférieur, plus préférablement un méthyle ?
R^ est de préférence un hydrogène, un chlore ou un fluor et mieux un hydrogène ou un fluor et plus préférablement un fluor.
Comme on1 l'entend ici les substituants quinolonyles ou 35 azaquinolonyles de la position 3 comprennent entre autres les
groupes de formules
10
15
20
25
30
35
14
10
15
20
25
30
35
CHO
C
Il
10
15
20
25
30
35
10
35
1S
li
25
Une catégorie préférée des composés ©st constituée ie ceux répondant à la formule
30
r20nh
=ch2oco-
COOH
Ib
35
£
20
1 . ?0
dans laquelle R est comme ci-dessus, R est un groupe amino-protecteur tel que trityle ou chloroacétyle ou, de préférence,
un hydrogèr de formule un hydrogène, R2* es.t un hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe
10
R22
-C-COOH
I
E23
99 9\
dans laquelle R et R sont choisis parmi un hydrogène et un
99 9*\
alkyle inférieur, ou R et R ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un cycle carbocyclique à 3 à 7
15 chaînons comme cyclopropyle, cyclobutyl® ou cyclopentyle.. On préfère
20
plus particulièrement les composés de formule Ib dans laquelle R est un hydrogène et R est un méthyle ou un groupe d® formule
20
R22 !
-C-COOH
.23
25 dans laquelle R^ et sont choisis parmi un hydrogène et un méthyle.
30
35
N-O-R" II
De préférence les groupes -C-
130
et
N-O-R
-C-
21
sont sous la forme syn, c'est-à-dire la forme Z ou sous forme de mélanges dans lequels la forme syn prédomine.
Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I, on peut citer les composés de formule I dont le ou les groupes carboxy i (c'est-à-dire 1® groupe 2-carboxy et tout autre
21
groupe carboxy présent) est/sont prés©at(s) o@us foras i® groupes esters facilement hydrolysablao. Ses es®apl®s d® tels esters, qui peuvent être du type classique, s©at les esters alcaaoylojsyalkyli-ques inférieurs (par exemple l"@@t®r aeêtexfaéthylique, pivaloyl-5 oxyméthylique, 1-acétoxyéthyliqu© q£ l=pivaloyloxyéthyliqu®), X©s esters alcoxycarbonyloxyalkyliqu®® inférieurs (par exemple l'ester séthoxycarbonyloxyméthylique, I-êtfooxycarbonyloxyétfcyliqu@ et l-isopropoxycarbonyloxyéthylique), les ®§t®rs lactonyliques (par exemple l'ester phtalidylique ®t tHophtalidylique), les ©sters 10 alcoxyméthyliques inférieurs (par exemple l'ester aéthoxyuéthylique) et les esters alcanoylamiaoffiêthyliques inférieurs (par exemple l'ester acétamidométhylique)» D'autres esters (par exemple les esters benzyliques et eyanométhyliques) peuveat égaleaeat être utilisés.
15 Des exemples des sels des composés de formule I soat les sels de métaux alcalins, tels que 1® sel fie sodium ou de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métaux aleaXino-terreux, tels que le sel de calcium, les sels de bases organiques, tels que les sels formés avec des aminés (coma® les sels de la I-éthylpipéridiae, de 20 la procaine, de la dibenzylaaiae, de la H,M'-dibenzyléthflène-diamine, d'alkylamines ou d® dialkylamiaes) ainsi que les sels d'amino-acides tels que par exemple les sels ie l'argiaine ou de la lysine. i
Les composés de formule I, lorsqu'ils contiennent un groupe 25 fonctionnel basique, tel qu'un groupe aaine, forment également des sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. Des exemples de tels sels sont des halogénhjdrates (coaae les chlorhydrates, bromhydrates et iodhydrates) ainsi que d'autres sels formés avec des acides minéraux, tels que les sulfates, aitrates, phosphates et 30 similaires, les alkylsulfonates inférieurs et les moaoarylsulfona-tes, tels que les éthanesulfonates, toluènesulfonates,.bea^ène-sulfonates et similaires, et également des sels formés avec d'autres acides organiques, tels que les acétates, tartrates, aaléates, citrates, benzoates, salicylates, aseorbates et similaires. 35 Les composés de formule ï ainsi que leurs sels et leurs
22
esters facilement hydrolysables p©w®at êtr® hydratés„ L'hydratation peut être effectuée lors ta procédé i© fabrication eu peut se produire progressivement par sait© i©s propriétés hygroseopiques d'un produit initialement anhydre »
5 Les dérivés acylés préeités sont fabriqué® sslon la présente invention selon un procédé qvii e©®pr®afl(a) pour la fabrication d°un ester facilement hydrolysable i°mn acide earbossyliqu® d© foraul© I, la réaction d'un composé de £©r»ul©
10
15
II
,^>L=-CH9 Hal
COOR"
1 2
dans laquelle m, R et R sont comme ci-dessus, Hal et R' est le reste d'un ester facilement hydrolysable, 2o avec un sel d'un acide carboxylique de formule un halogène
HOCO
25
III
31 h9
dans laquelle R , R et R sont comme ci-dessus, ou 30 (b) pour la fabrication d'un acide carboxylique d© formule I, la conversion d'un ester de formule
35
23
[oî
l2 h !
m
5 r nh
IV
10
dans laquelle m, R1, R2, R31, R32 et E33 sont comme ci-dessus et R est un groupe ester protecteur,
en l'acide carboxylique de formule I, ou 15 (c) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle m est zéro, la réduction d'un composé de formule
20
ch2oco-
25
30
dans laquelle R*„ R2, R3*, !3^ et S33 sont comme ci-dessus, ou (d) pour la fabrication d'un composé de formule ï dans laquelle m est 1 ou 2, ou un ester ou sel de celui-ci, 1"oxydation d'un composé de formule
35
£
24
:ch2OCO-
COOH
VI
dans laquelle R*, R2, R3*, t32 et R33 sont comme ci-dessus et les 10 pointillés indiquent la présence fi"urne double liaison Ù2 ou 03, ou d'un ester ou sel de celui-ci, ©u
(e) . pour la fabrication d'un composé fie formule I dans laquelle E1 est le groupe
15
130
R -0-N=C-CO-
V02
20
130 102
dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus et 1 est un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1, 2» 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre amino-substitué ou un ester ou sel de celui-ci,
le clivage du groupe amino protecteur du substituant composé de formule
>103
d'un
25
R13°-0'-n=c—conh-
£103
30
m
[03 h t
-CH2OCO-
cooh
VII
35
dans laquelle m, R2, R31, R32,
t130 sont comme ci-dessus, et
15
103 102
RXWJ est comme Ir * ci-dessus, si @® a'©st gu® 1© substituant aaiao est protégé,
ou un ester ou sel de celui-ci rns
(f) pour la fabrication d'in ostsr 2acil©m®nt hydrolysable d'un 5 composé de formule I, i'esfcérifieatioa correspondant© d'un acide carboxylique de formule I, ou
(g) pour la fabrication de s®ls ©u d'hydrat©s d'un composé de formule I ou d'hydrates desdits sels, la conversion d'un composé de formule I en un sel ou un hydrat© ®u ©a «a hydrate dudit sel.
10 La réaction des composés II ou â©s sels des composés III
selon le mode de réalisation (a) ©st d® préférence effectuée dans un solvant non hydroxylique, tel que le diaéthylformaaii®, le chlorure de méthylène ou le N,N-diméthyl&cêt&mide„ On peut aussi utiliser d'autres solvants non hydroxyliques. Des sels appropriés de l'acide 15 quinolonique sont par exemple le® sels de sodium, de potassium, de césium, de tétrabutylammoniua ou ie tétraméthylaamonium. Mal ©st un halogène, de préférence le brome ou l'iode. La réaction est ie préférence effectuée entre environ 0°C et 80°C et mieux au voisinage de la température ordinaire.
20 La déprotection des esters IV selon le mode ie réalisation
(b) est effectuée par emploi d'agents compatibles avec le groupe protecteur ester utilisé» Comme groupes protecteurs esters R, on peut utiliser un 1 ester qui peut être facilement transformé en un groupe carboxyle libre dans des conditions modérées, 1© groupe 25 protecteur ester étant par exemple tert-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, allyle, etc. Egalement, les restes d©s esters facilement hydrolysables mentionnés ci-dessus relativement aux produits finals peuvent être employés. Far exemple on utilise les agents suivants et les esters compatibles correspondants s 30 p-nitrobenzyle éliminé par hydrolyse en présence ie sulfure de sodium entre le voisinage de 0°C ou en dessous et la température ordinaire dans un solvant, tel que le diméthylformamide (aqueux) ? tert-butyle éliminé par réaction av©c l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole entre environ 0°C et la température ordinaire 35 avec ou sans un cosolvant, tel que le chlorure d© méthylène ? ou
26
allyle éliminé par une réaction <â@ transall^latien catalysé© par le palladium (0) en présence M sel fie sodium ou â@ potassium d® l'acide 2-éthylhexan©ique„ wir par J„ Org„ Ch©m„ 1582, 47,
587.
La réduction des sul£©xyd©s ? s©l©a 1® moi® i® réalisatioa (c) est effectuée par emploi i© divers®® réactions, par @x©mpl® le traitement par le trichlorure de.phosphore dans le dimêthylformamide ou par l'anhydride trifluoroacétique ©a présence d'iodure-de sodium dans l'acétone/chlorure de méthylène» Les deux réactions ci-dessus peuvent être effectuées entre ©nviroa Ô°C et -20°C, d© préférence au voisinage de O'C.
L'oxydation des composés VI selon le aode d© réalisation (d) isomérise tout isomère d'û2 de VI en l'isomère à3 correspondant de formule I où n est 1 ou 2. L'oxydation est effectuée par traitement avec un agent oxydant organique ou minéral. On peut utiliser comme agent d'oxydation divers composés qui produisent facilement de l'oxygène ; par exemple des peroxydes organiques, tels que des peroxydes organiques monosubstitués (comme des hydroperoxydes d'alkyle ou d'alcanoyle en C^-C^, tels que 1°hydroperoxyde de tert-butyle), l'acide performique et l'acide peracétique, ainsi que des dérivés phényl-substitués de ces hydroperoxydes, tels que 1'hydroperoxyde de cumène et l'acide perbengoîque„ Le substituant phényle peut, si on le désire, porter de plus un groupe inférieur (comme un groupe alkyle ou alcoxy en C^-C^), un atome d'halogène ou un groupe carboxy (comme 1'acide 4-saéthylperbenzoique, l'acide 4-méthoxyperbenzoique, l'acide 3-chloroperbenzoique et l'acide monoperphtalique). Divers agents oxydants minéraux peuvent également être utilisés comme agents oxydants ? par exemple, le peroxyde d'hydrogène, l'ozone, des permanganates, tels que le permanganates de potassium ou de sodium, des hypochlorites, tels que l'hypochlorite de sodium, d© potassium ou d'ammonium, l'acide peroxymonosulfurique et l'acide peroxydisulfurique. Oa préfère utiliser- l'acide 3-chloroperbenzoique* L'oxydation est d® façon avantageuse effectuée dans ua solvant inerte, par exemple un solvant inerte aprotique, tel que le tétrahydrofuranne» 1® dioxanne, le
27
chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'acétone ou dans un solvant protique, tel que l'eau, un alcanol inférieur (comme le méthanol ou l'éthanol) ou un acide alcanecarl^oxylique inférieur qui peut être halogéné (comme l'acide 5 formique, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique). L'oxydation est généralement effectuée à une température dans la gamme de -20'C à +50"C.
Lorsque l'agent oxydant est utilisé en des quantités équimolaires ou en léger excès relativement à la matière de départ, 10 on obtient principalement le suifoxyde correspondant, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle m est 1= Lorsqu'on porte la quantité d'agent oxydant au double ou plus du rapport stoechiométrique, on obtient la sulfone correspondante, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle m représente 2. Il est 15 également possible d'obtenir la sulfone à partir du suifoxyde correspondant par traitement avec une quantité équimolaire ou supérieure de l'agent oxydant. Les conditions opératoires sont essentiellement les mêmes que dans la fabrication des suifoxydes.
Le clivage du groupe amino-protecteur du substituant R103 20 d'un composé VII selon le mode de réalisation (e) fournit les composés correspondants de formule I portant un groupe amino libre. Des groupes amino-protecteurs éventuels sont ceux employés dans la chimie des peptides, tels qu'un groupe alcoxycarbonyle, comme tert-butoxycarbonyle, etc., un groupe alcoxycarbonyle substitué, 25 comme trichloroéthoxycarbonyle, etc.,
un groupe aralkyloxy-
carbonyle substitué, comme p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe aralkyle, tel que trityle ou benzhydryle, ou un groupe halogénoalcanoyle, tel que chloroacétyle, bromoacétyle, iodoacétyle 30 ou trifluoroacétyle.
Les groupes protecteurs préférés sont tert-butoxycarbonyle (t-BOC) et trityle.
Les groupes amino-protecteurs peuvent être clivés par hydrolyse acide (par exemple pour le groupe tert-butoxycarbonyle ou 35 trityle) ou par hydrolyse basique (par exemple pour le groupe
28
trifluoroacétyle). Les groupes ehloroacétyl®, bromoacêtyl© @t iodoacétyle sont clivés par traitsment avec la tfeiouré®,,
Les groupes amino-jprotscteurs gui sont elivables par hydrolyse acide sont de prêfêrsac® éliminés à l'aide d'un acide alcanecarboxylique inférieur qui p©ut être lalogéné, In particulier, on utilise l'acide formiqu® ou l'acide trifluoroacétique. L'hydrolyse acide est généralement effectuée à la température ordinaire, bien qu'elle puisse être effectuée à une température légèrement plus élevée ou légèrement plus basse (par exemple à une température dans la gamme d'environ 0°C à 4-40°C)o Les groupes protecteurs qui sont elivables en conditions basiques sont généralement hydrolysés avec un alcali caustique aqueux dilué entre O'C et 30*C. Les groupes protecteurs cfoloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle peuvent être clivés par emploi ie la thiourée dans un milieu acide, neutre ou alcalin au voisinage ie 0°C è 30°C<,
- Pour fabriquer un ester facilement hydrolysable des acides carboxyliques de formule I selon 1® moi® i® réalisation (f) âu procédé de l'invention, on fait de préférence réagir un acide carboxylique de formule I avec un halogénure correspondant, de préférence un iodure, contenant le groupe ester désiré* La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une amiae organique, telle que la triéthylamine. L'estérification est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfo-xyde ou, en particulier, le dimétfoylformamideo La réaction est de préférence effectuée à une température dans la gamme d'environ O'C à 40*C.
La fabrication des sels et hydrates des composés d® formule I ou des hydrates desdits sels selon le mode de réalisation (g) du procédé de l'invention peut être effectué® de façon connue ©n soi ? par exemple par réaction d'un acide carboxylique de formule I avec une quantité équivalente de la base désirée, ie façon appropriée dans un solvant, tel que l'eau ou un solvant organique (comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone ®t similaires)» La température à
29
laquelle la salification est effectué® a"a pas d'importance stricte» La salification est généralement offsetué® à la température ordinaire, mais elle peut êtr® ©ffoctuêe à «ne température légèrement supérieure ou iaférieur® à la tsmpêratur© oriinair®, par 5 exemple dans la gamme de O'C à +80°C.
La fabrication des àydratdss s'sffsetu© généralement automatiquement lors du procédé à© fabrication ou sous l'effet des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre» Pour la fabrication contrôlée d'un hydrate, on peut exposer un acide 10 carboxylique de formule I ©u un sel ie celui-ci totalement ou partiellement anhydre à une atmosphère humide (par exemple ©ntre environ +10*C et +40*C).
Un exemple du procédé d'obtention des produits selon l'invention est le schéma réactionnel I suivant s 15 Schéma I
20
25
30
35
°ï
30
R*, R^, R3*, R3^ff R33» R ©t les pointillés sont tous eoame défini ci-dessus. '
Dans le schéma réaction»©! ei-âessusf selon 1© groupe ester protecteur choisi et l'halogène employé, la double liaison du cycle cephem peut être Û3 ou A2 relati^saent è l'atoae i© soufre par suite
31
de l'isomérisation. Le protoit aistQ p©ut au b@s©ia êtr® purifié pour que seul l'isomère désiré soit obtenu par production du suif oxyde (V) puis réduction i® @@ composé,, ou purifié par séparation des deux composantso Ha -♦ VIII
Le composé de formule lia, qui @@t connu ou peut êtr© préparé selon un procédé analogue à ceux décrits par exemple dans les brevets US n' 4 406 899 et n* 4 266 049, est ais à réagir avec 1® sel de la quinolone choisie. La réaction est effectuée comme décrit ci-dessus pour la variante opératoire Ca)o VIII -♦ la et Via
Le composé de formule VIII est ensuite déprotégé comme décrit ci-dessus pour la variante opératoire (b) ce qui fournit ua acide carboxylique de formule la ou ua aélaage de celui-ci avec l'isomère A2 de formule Via.
S'il se produit | une isomérisation fie la double liaison, le composé de formule Via est ensuite oxydé comme décrit pour la variante opératoire (d), par exemple avec un peracide, comme l'acide métachloroperbenzoique, dans un solvant, tel que le chlorure de méthylène, à une température de réaction d'environ -20°C è 40 °C, de préférence à environ O'C.
Le composé de formule V est lui-aêae un produit fiaal répondant è la formule I. Cependant, on peut le réduire en un produit final la comme décrit ci-dessus pour la variante opératoire (c).
Via -» V
V -» la
Les composés de formule I contenant les groupes
130
21
N-O-R II
N-O-R
II
-C-
-C-
(voir ci-dessus) existent de préférence sous des formes syn„ Ces formes syn peuvent être obtenues par emploi de matières de départ contenant le groupement préforaé sous la forae syn„ Sinon, un
32
mélange syn/anti obtenu peut êteo séparé ©a l@s fierais gyn st anti correspondantes de façon habituelle, par' ©leaple par recristallisation ou selon des méthodes ehroiaatographiques utilisant un solvant ou un mélange solvant approprié.
5 Les composés de formula I, leurs sels ©t les hydrates et esters correspondants peuvent être utilisé® e©am© agents pour lutter contre les infections bactériennes Cf compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) des mammifères, comme les chiens, les chats, les chevaux, etc., et l'homme. Ces 10 céphalosporines ont une activité antibaetériena© ©t présentent une activité contre un spectre étendu de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.
L'activité in vitr© des composés fi® l'invention est mesurée par la concentration minimale inhibitriee exprimée en ttg/ml selon la 15 méthode de dilution en bouillon relativement è divers micro-organismes à Gram positif et à Gram négatif comme indiqué ci-après.
Composé A
Acide [6R- (6a, 7(5) ]-3-[[[ (1-éthy 1-1,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-l, 8-20 naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxyJméthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyaeétyl)-amino]-5-thia-l-azabicyclo[4o2o0]oct-2-ène-2-carbosylique hydraté. Composé B :
Sel monosodique de l'acide- [6R-(6a,7£)]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-
25 oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-a^abicyclo[4<,2o0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Composé C :
Sel de sodium de l'acide [6R-(6ct,7£) (Z) ]-[[(2-amino-4-thiazolyl)
(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(1-éthy1-1,4~dihydro~7-méthyl-4-30 oxo-1,8-naphtyridine-3-ylî carbonyl]oxy]méthylJ-8-0X0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Composé D :
Sel de sodium de l'acide [6R~(6a,7&)(Z)]-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(5-éthyl-5,S-dihydro-8-oso-l,3-35 dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-
c
33
azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-eaybosyligu®«
Composé E :
Sel de sodium de l'acide [§R-(6a,7$)]-3-[[[[l=éthyl=6-fluoro-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-pipéraziayl)-41-ôxoquiaolèiae-3-yl]ear-5 boayl]oxy]méthyl]-8-©x©-7-[(phéao^yaeétyl)aaiaoJ-S-tl&iia-l-agabiey-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu®»
Composé F :
Sel de sodium de l'acide £6R-(6ct,7|U)]-3-[[[(5-êthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7~yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-10 7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0Joct-2-èae-2-carboxylique.
Composé G :
Sel de sodium de 18acide [6R=(<Scst,7£) J-3-[[[[l-éthyl-6-£luoro-l,4-dihydro-7-(4-fQrmyl-l-pipérazinYX)-4~oxoquiaoléia@-3-yl]earboayl] 15 oxy]méthyl]-7-[(2-thiénylacétyl)amiao]-8-oso-5-thia-l-a2abicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Composé H :
Sel de sodium de l'acide [6R-(Sct, 1$)]-3-[[[[l-éthyl-6-£luoro-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidiayl)-4-©xotuiaoléiae=3-fl]carbonyl]oxy] 20 méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacéfcyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo|[4.2.0]] oct-2-ène-2-carboxylique.
Composé I :
Sel de sodium de l'acide £6R-(6ct,7{J) (Z) ]-7-[[{2-amino-4-thiazolyl)
(méthoxyimino) acétyl]amino]-3-[[[[l-êthyl-S-f luoro-1 » 4-di!hiyâr0-7-25 (l-pyrrolidinyl)-4-oxoquinoléiae=3=fl]earb0ayl]osy]iiéthfl]]-8-ox0-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2~èa®-2-earbo3iylif u@.
34
CMI in vitro (m/ial)
Composés
Culture
A
i
€
D
S
F
Q
1
1
E. coli 48
32
2
0,5
0,25
8
2
B
32
0,5
K. pneumoniae A
16
1
0,5
0,25
2
1
4
32
0,5
E. cloacae 9570A
64
2
2
1
8
2
s
32
2
E. cloacae 948.1
___
2
S
1
a
1
8
32
4
E. cloacae 2367-2
i
16
2
4
1
32
32
4
E. cloacae 7099
16
0,5
8
0,5
2
0,5
2
2
2
E. cloacae 214
128
2
§
0,5
8
2
64
32
4
P. vulgaris ATCC 6380
8
0,5
0,25
0,063
4
0,5
4
32
0,5
P. mirabilis 190
8 0,5
0,16
0,008
0,5
0,5
4
0,5
0,031
S. marcescens SM
16
1
1
0,5
4
1
4
32
1
P. aeruginosa Stone 130
128
32
128
16
16
32
32
32
B
P. aeruginosa 503-56
128
64
128
32
32
64
64
64
32
S. aureus Smith
0,25
0,25
2
2
0,063
0,25
0,25
0,25
0,25
S. aureus 95
___
4
8
4
2
4
4
0,5
0,5
On peut, pour lutter œstre les iafeetioas baetérieanes des mammifères, administrer à un aamaifèr© qui 1© nécessite ua composé de l'invention en une quantité d'environ 5 ag/kg/jour è environ 500 mg/kg/jour, de préférence d'environ 10 ag/kg/jour à 100 ag/kg/jour et plus préférablement d'environ 10 ag/kg/jour à environ 55 mg/kg/jour.
Tous les ©odes d'administration qui oat été utilisés dans le passé pour apporter des pénicillines et fies céphalosporines aux sites d'infection conviennent également à l'emploi avec la nouvelle famille de céphalosporines à astioa double de l'inveatioa» Ces «oies d'administration comprennent les administrations intraveineuse, intramusculaire et entérale.
Les dérivés de céphalosporine de 1°invention peuvent êtr®
35
utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un support inerte organique ou minéral approprié à l'administration entérale ou 5 parentérale, tel que par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, des polyalkylèneglycols, la vaseline, etc„ Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des 10 capsules) ou sous une forme liquide (par exemple des solutions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des mouillants ou des émulsifiants, des sels modifiant la pression osmotique, des anesthésiques ou des
I
15 tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances à activité thérapeutique. Les acides carboxyliques de formule ï ainsi que leurs sels et hydrates conviennent particulièrement bien à l'administration parentérale et, à cet effet, ils sont d@ préférence présentés sous forme de 20 lyophilisats ou de poudres sèches destinées à être diluées avec des agents habituels, tels que l'eau ou une solution isotonique de chlorure de sodium.^ ou avec des solvants médiateurs tels que le prony-lène glycol.Les esters ou éthers facilement hydrolysables de formule I conviennent également à l'administration entérale.
EXEMPLE I
25 Mélange de 1'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide [6R-
(6«,7(5) ]-3-[[[(l-éthyl-l1,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridin@-3-yl)carb0nyl]0xy]méthyl]-8-03S0-7-[(phén0xyacétyl)amin0]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène~2-carboxylique et de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide [2R-(2a,6ot,7Ê)J-3-[[[(1-éthyl-30 l,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-l,8=naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxy] méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-a2abicyclo[4.2.0] oct-3-ène-2-carboxylique.
On agite sous argon pendant 5 heures une solution de 22,4 g (0,040 mol) d'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide 35 [6R-(6a,7&) ]-3-(bromométhyX}-*g-oxo-7-[(pàéaoxyaeétyX) amino]-5-thia—
u l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-èïi@-2=®s2,fe©siflig«® et 10,1 g (0,040 aolî du sel de sodium 'de l'acide l-êthyl-l,4-diîîydro-7-niéthyl-4-©xo-l,8-naphtyridine-3-carboxy1ique daas 200 al d© dimêthylfermamide anhydre. On évapore le soldant sous pression réduits» Oa lave à 5 l'eau salée une solution tu résidu dans l'acétate d'éthyle, ©a décolore avec du charbon, @a sèch© ©t oa eoacentre à «a faible volume sous pression réduite c© qui provoque la cristallisation des produits finale du titre» Oa purifie la liqueur mère par chromatographie sur ua© eoloan© ie 800 g de geX d© silice 10 neutre (0,063-0,200 mm) e» utiliinat l'acétate d'éthyle comme éluant. On combine les fractions appropriées et on cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des produits finals additionnels. On utilise le mélange des isomères pour la réaction suivante» On obtient l'ester A3 pur " par cristallisation fractionnée dans 15 l'acétate d'éthyle et on isole l'ester à2 par chromatographie préparative en couche mince de la liqueur mère sur des plaques de geX de silice- Les propriétés physiques des deux isomères sont les suivantes :
Isomère Û3 : IR(KBr) 3 405, 1 785, 1 735, 1 697, X 637, 1 520, 1 348 20 cm""* ; spectre de masse m/z 714 + I), 73S (M* -f Na) ,° Isomère Ù2 : IR(KBr) 3 560, 3 480, 3 415, 1 780, 1 745, 1 693, 1 620, 1 520 cm"* ; spectre de masse m/z 713 (M+)»
Exemple 2
Acide [2R-(2a,6a,7£)]-3-[[[(l-éthyl-l,4-dihydro-7-iéthyl-â-oxo-25 l,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxyJméthyl]-8-©xQ-7--[(phénoxyacétyl)-amino]- 5-thia-l-azabicyclo[4 » 2 » 0]oet-2-ène-2-carboxylique »
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,80 g (0,0116 mol) de sulfure de sodium hydraté dans 20 al d'eau à une solution de 6,11 g (0,00856 mol) d'un mélange des deux isomères de l'exemple 1 30 dans 45 ml de diméthylformamide entre =5 et -10°C= Après 35 minutes on acidifie le mélange à pi 3,5 par addition d'HCX aqueux Kl pour précipiter une gomme. Après addition de 50 mX d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther, la gomme se solidifie» Iprès filtratioa, lavage à l'eau et à l'éther et séchage à 50°€ sous pression réduite sur 35 p2°5' on °^>tient Produit final» L'additioa d'une nouvelle quantité
37
d'éther au filtrat fournit m précipité additionasl fu°@a filtre st qu'on dissout dans NaHCOj aqueux* Oa lav© la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis ©a acidifie à pH 3,5» Oa filtr© un® solution de la gomme précipité® dans 1® ehlorur® d@ méthylène, ©n 5 lave à l'eau, on sèche CSâgiO^Î oa concentre sous pression réduite pour obtenir une quantité additionnelle de produit fiaal s IR(KBr) 3 420, 3 300, 1 773, 1 720 em=^ ? spectre i© masse m/z 579 (M+ + H).
Exemple 3
10 S-oxyde de l'acide [6R-(6«,7|î)]-3-[[[(l-éthyl-l,4-dihydro-7-ffiéthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxy]aéthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl )amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2J]oct-2-ène-2-carboxylique=
On ajoute goutte à goutte un® solution de 0,986 g (0,00486 mol) d'acide m-chloroperbenzoique pur à 85 % dans 15 ml de chlorure 15 de méthylène à une suspension agitée d® 2,55 g (0,00442 mol) du produit final de l'exemple 2 dans 60 al de chlorure de méthylène à O'C. On agite le mélange pendant i heures à O'C et on filtre» On lave le solide avec du chlorure ie méthylène et on sèche sous pression réduite pour obtenir le produit final s Il(KBr) 3 360, 1 794, 1 723, 1 684, 1 637, 1 017 cm™* ? spectre de masse m/z 595
20
<M+ + H)
Exemple
Acide [6R-(6a, 7p)]-3-[[[(1-éthyl-l,é=dihydro-7-méthyl-4-oso-l,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxy3méthyl]-i-ox0-7-[(phéûoxyaeét3fl) 25 amino]-5-thia-l-azabicyclo[4»2»0]oet-2-ène-2-earb©xylique hydraté»
A une solution de 1,64 g (0,0109 aol) d'iodure de sodium dans 40 ml d'acétone anhydre ©t 20 ml ie chlorure de méthylène, on ajoute 1,30 g (0,00219 mol) ûn produit final âe l'exemple 3» On refroidit la suspension agitée et on ajoute 1,75 ml (0,0124 aol) 30 d'anhydride trifluoroacétique à 0°C» Iprès 30 ainutes on ajoute du NaBCO^ aqueux, jusqu'à pH 6,0» Oa ajout® ensuite ie l'HCl I aqueux jusqu'à pH 3,5 et on sépare par filtration une petite portion insoluble. On lave la phase organique m®c du sulfite de sodium aqueux, on sèche (Na2S0^) et ©n concentre sous pression réduite» On 2g lave le solide résiduel avec ie l'éther ©t on reprécipite en
<
3®
solution dans 1® chlorure de nêthflêaa par addition d'éthsr pour obtenir le produit final.
Sinon, on- agite et ©a r©2r©idit à -12°C m Mélange de 0,435 g (0,73 mmol) du produit fiaal d® 1"exemple 3 et 7 al de diméthylformamide anhydre et ©a ajout® 9,128 al (1,4 aaol) de trichlorure de phosphore, Après 7 aiautes, ©a rajoute 0,027 al ie trichlorure de phosphore o Oa agite 1© aél&age peadaat 6,5 ainutes,, On ajoute une solution froide d© 0,428 g (5,1 aaol) d© bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau. 0a sêp&r® 1® précipité par filtration, on lave avec de l'eau et ©a sèche sous pression réduite sur $2^5 pour obtenir le produit final» Ua© s©eonde récolte de solide séparée du filtrat fournit une quantité additionnelle de produit final °, IR(KBr) 3 420, 1 785, 1 708, 1 620 e®~* °c spectre de masse m/z 579 (M+ + H).
Exemple 5
Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [61-(Set, 7 P)]-3-[[[(5-éfchyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-]rl)carboayl]oxy ] méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)aaiao]-5-thia=l~azabieyelo[4.2.0 J oct-2-ène-2-carboxylique.
On sèche par agitatioa sous azote avec 1,50 g de tamis moléculaire 4A pendant une heure ua© solution de 1 aaol du sel de sodium de l'acide 5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]qui-noléine-7-carboxylique dans 12 al de diméthylformamide puis on combine avec une solution de 1 mmol ie l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a,7p)]-3~(i©doaéthyl}-B-oxo-7-|[ (phénoxyacétyl) amino] -5-thia-l-azabicyclo[4=2=Q]©ct-2~èae-2-carboxylique dans 6 ml de diméthylformamide anhydre et ©a agite pendant 5 heures» On concentre le mélange à sec. On lav© une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle ou un mélange d'acétate d'éthyle/chlorur© de méthylène avec du NaHCOj aqueux et de l'eau salée, on sèche (Ia2SO|) et on concentre à sec. On purifie 1© résidu soit par chromatographi© préparative en couche mince soit par ehroaatographie-éclair en utilisant un mélange solvant 8/2 i°acétate d'éthyle ©t d© chlorure de méthylène.
39
Exemple 6
Ester 1,1-diméthyléthylique ie l'aeid® [6R=(6a,7Ê)(£)]-3-[[[(l-éthyl-1,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-l,B-aaphtyridiae-3-yl)carbonyl] oxy]méthyl]-7-[[(méthoxyimino)[2=Cfcriphéaylméthyl)amino-4-thia-5 zolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-i~agabicyelo|[4o2<,0]|oct-2-ène-2-carboxylique.
On répète la réactioa d© l'exemple 5 ©a utilisant comme composés réagissaats le sel de sodium i© l'acide l-éthyl-l,4-di-hydro-7-méthyl-4-oxo-lf8-naphtyridiae-3-earboxylique ©t l'ester 10 1,1-diméthyléthylique de l'acide [SR-(Sa,7|5) (Z)]-3-iodométhyl-7-[[(méthoxyimino)[2-(triphénylméthyl)&mino-4-thiazolyl]acétyl] amino3-8-oxo-5-thia-l-azabieyelo[4»2oO]©ct-2-ène-2-earb©3£yXique. On purifie le résidu de cet exemple par chromatographie-éclair en utilisant un mélange solvant 9/1 d'acétate d'éthyle/chlorure de
I
15 méthylène.
Exemple 7
Ester 1,1-diméthyléthylique ie l'acide [6R-(6ct,7&)(2)]-3-[[[(5-éthyl- 5,8-dihydro-8-oxo-lf3-dioxolo[4,5-§]quiaoléiae-7-]fl)carbonyl ]oxy]méthyl]-7-[[(méthoxyiaino)[2-(triphénylméthylî amino-4— 20 thiazolyl3acétyl]aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2„0]oct-2-ène-2-carboxylique.
On répète la réaction de l'exemple 5 en utilisant comme composés réagissants le sel de sodium de l'acide 5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléiae-7-carboxyligue et l'ester 25 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a,7P)(Z)]-3-iodométhyl-7-[[(méthoxyimino)[2-(triphénylméthyl)amiao-4-thiazolylJacétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyel©[4.2.0]oct-2-èae-2-carboxylique. On purifie le résidu de cet exemple par chromatographie-éclair en utilisant un mélange solvant 9/1 d'acétate d'éthyle/chlorure de 30 méthylène.
Exemple 8
Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a,7p)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-pipéraziayl)-4-oxoquiaoléine-3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-©x©-7-[(phéaoxyacétyl)amino]-5-thia-l-35 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carbosyliqu®
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On répète la réactio® â® 1 "©ample 5 an utilisant comme composés réagissants le sel monosodique i@ l'aeid© l-éfehyl-S-fluo-ro-l,4-dihydro-7-(4-£ormyl-l-pipéragiBiyl)=4-©xo-3-quinoléia@car-boxylique et l'ester l,l-diméthylêthyliqu@ ie l'acide 5 [6R- (6a, 7P) ]-3- (iodométhyl)-8-oxo-7-| (phéaoxyacêty 1) amiaoJ-5-thia-l— azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2~carhoxyliqu@. Oa purifie 1® résidu de cet exemple par chromatographie-éclair ©a utilisant ua aélange solvant 20/1 de chlorure de méthylène/méthanol.
Exemple 9
10 Sel de sodium de l'aeid© [6R-(6a,7P)]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine~7-yl)carbonyl]oxy]méthyl3-8-oxo-
7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-a2abicyclo[4o2oO]oet-2-èae-2-carboxylique.
On agite à la température ordinaire en ajoutant 10»S al 15 d'acide trifluoroacétique à une solution de 3,00 g (4,52 mmol) du produit final de l'exemple 5 dans 15 al d'anisole» On agite le mélange pendant 4 heures et on concentre à sec sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans le chlorure de méthylène et on ajoute de l'eau» On ajoute suffisamment de HaHCQ3 pour ajuster 20 le pH à 7,5. On agite le mélange pendant 20 minutes avant d'éliminer la phase aqueuse. On répète encore deux fois l'addition d'eau et d'une quantité suffisante de MaHCOj pour ajuster le pH à 7,5 avec agitation. On combine les trois extraits aqueux et on lyophilise. On purifie le résidu par chromatographie en phase inverse C^g en 25 utilisant du méthanol aqueux à 50 % pour obtenir le produit du titre après évaporation et lyophilisation s Il(IBr) 3 410, 1 765» 1 692» 1 635, 1 528 cm-1 ? spectre d® aasse m/z 630 (M*5" + I) » 652 (M+ + Na).
Exemple 10
30 Sel de sodium de l'acide [6R-{6ct,7^) (1) ]-[[(2-amiao-é-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl3amino]-3-[[[(1-éthyl-l» 4-dihydro-7-aéthf1-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxy3®êthyl3-8-oxo-5-thia-l-azabi— cyclo[4.2.03oct-2-ène-2-carboxylifu@.
On refroidit à O'C sous un® atmosphère d'azote une 35 suspension de 0,31 mmol du produit final ie l'exemple 6 dans 0,66 al
1
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d'anisole et on ajoute 3,3 al i"acide triflu©r©acétiqu©» Oa maintient la solution obtenu© û 0°C paadaat 18 heures puis ©a concentre sous pression réduit© à la tsapératur® oriiaair®» Oa ajoute du chlorure de méthylèa© st oa répète l'évaporation sous 5 pression réduite» On triture ©asuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir si possibl® ua solide avant la ceaversioa ©a le sel de sodium» S'il est impossible i'obteair ua solide, oa transforme directement le résidu ®a le sel d© sodium» Baas les deux cas, on dissout le solide ©u l'huile résiduelle daas 9 al de 10 chlorure de méthylène puis ©a ajoute goutte à goutte eatre 0 et 3"C à 9 ml d'une solution aqueuse fie MalCOj contenant suffisamment ie NaHC03 pour maintenir un pi final de 7,2-7,4» Oa purifie le résidu obtenu après lyophilisation de la phase aqueuse sur un système analytique de chromatographie liquide haute pression en utilisant 15 une colonne à phase inverse et en éluant avec un gradient d'eau-méthanol (0-100 % de MeOH, 20 minutes)» Après évaporation et lyophilisation, on obtient le produit final s IR(KBr) 3 405, 3 300, 3 200, 1 766, 1 716, 1 681, 1 617, 1 537 cm"1»
Exemple 11
20 Sel de sodium de l'acide [6R-(6ct,7&) (Z) ]-[[(2=amiao-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(5-éthyl-5» 8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7=yl)eârbonyl]qxy]méthyX]-8-©x0-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carfeoxylique
Selon le mode opératoire ie l'exemple 10, mais en utilisant 25 le produit final de l'exemple 7 on obtient le composé du titre ? IR(KBr) 3 400-3 200, 1 767, 1 715, X 685, 1 635, 1 616, 1 533 cm"1 ; spectre de masse m/z 679 (M+ + H), 701 (M+ + Ha) »
Exemple 12
Sel de sodium de l'acide [61-(6ct,7p>) ]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-l,4-30 dihydro-7-(4-formyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquiaoléine-3-yl]carbonyl] oxy]méthyl]-7-[(phénoxyacétyl}amin©]-8-©x0-5-thia-l-azabicyelo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
-Selon le mode opératoire de l'exemple 10 mais en utilisant le produit final de l'exemple i, ©n obtient le composé du titre ; 35 IR(KBr) 3 420, 1 768, 1 668, 1 620 cm"1 ? spectre ie masse m/z 716
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(M+ + H), 738 <M+ + Na).
Ester 1,1-diméthylique de l'aeid© [SR-(6ct,7$)]~3~[[([(5=éthyl~5»§-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,§-g]q«i:a0léia®=7-yl}earbonylJoxy] 5 méthyl]-8-oxo-7-[(2-thiénylaeétfl}ania©]]~§~t!iia'-l°-a£abieyeXo[4 = 2o0]l oct-2-ène-2-carboxylique
Selon le mode opératoire d© l'©se®pX® 5, mais en utilisant comme composés réagissants l'ester 1»1-fiiaêthylétbylique de l'acide [6R- (6 a, 7 (î) ]-3-(iodométhyl) -8-©k©~7~[ (2-thiéay lacétyl) amiaoJ-S-thiâ-10 -l-azabicyclo[4.2.Q]oct-2-èi&e-2~eârbûxjlique et le sel fie sodium de 1'acide 5-éthyl-5,8-dihydro-7~oxo-l»3-fiiosolo[4» 5-g]quiaoléine-7-yl)carboxylique, on obtient le eoaposé du titre.
Exemple 14
Sel de sodium de l'acide [6R=(6&»ip) ]-3~[[[(5~éthyl-5»8-dihydro-8-15 oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)earbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabieyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
Selon le mode opératoire fie l'exemple 10 mais en utilisant le produit final de l'exemple 13» ©a obtient le composé du titre s 20 IR(KBr) 3 410, 1 763» 1 682» î 632» 1 SOS cm"1» spectre de masse a/z 620 (M+ + H), 642 (M+ + Na).
Exemple 15
Ester 1,1-diméthyléthylique ie l'acide [6R-(6a»7p)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydrc-7-(4—formyl-l-pipéraiinyl)-4-oxoquinoléine-25 3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
" Selon le mode opératoire ie l'exemple 5» mais en utilisant comme composés réagissants l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a, 70)]-3-(iodométhyl)-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia— 30 1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-earb©xjlique et le sel ie sodium de 1'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihfdr©-7-(â-formyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, on obtient le composé du titre»
Exemple 16
Sel de sodium de l'acide [6R-(6ot,7&) ]-3-[[[£l-éthyl-6-£luoro-l,4-di-35 hydro-7-(4-£ormyl-l-pipérazinyl)-4-o3S0quiaoléine-3-yl]carbônyl]
C
43
oxy]méthyl]-7-[(2-thiénylacétyl)&ffliae]-®-oso-§-thia-l~aiâMcycle [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu®
Selon le mode opératoiî?® û® l'exampl© 10, mais ©a utilisant le produit final de l'exemple 15, ©e ©bti®nt le composé du titre s 5 IR(KBr) 3 430, 1 765, 1 715, 1 S62, 1 623 cm-1 °, spectre i® masse m/z 706 (M+ + H).
Exemple 17
Ester 1,1-diméthyléthylique ie l'aeid® [6E-(6&,7(S>) (Z) ]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4~£orayl-l-pipérazinyl)-4-oxoquino-10 léine-3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-7~|[[ (méthoxyimino)[2-(triphényl-méthyl)amino-4-thiazolyl]acétfl]amino]=-S=©so-5-t!ïiâ-l=a2abieyelo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu©
Selon le mode opératoire de 1°exemple 5, nais ©n utilisant comme composés réagissants l'ester 1,1-diméthyléthylique âe l'acide 15 [6R-(6a, 7P)(Z)]-3-(iodométhyl)-7-£[(méthoxyiaino)-[2-(triphénylmé-thyl)amino-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ©t 1© sel de sodium d© l'acide l-éthyl-6-fluoro-1„4-dihydro-7-(4-£orafl-l-pipéra^inyl)-4-oxo-3-gui-noléinecarboxylique, on obtient 1© produit du titre. 20 Exemple 18
Sel de sodium de l'acide [6R-(6ct,7|5) (Z) ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-pipérazinyl)-4-ox©quinoléine-3-yl]carbonyl]oxy]]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 25 Selon le mode opératoire fie l'exemple 10, mais en utilisant le produit final de l'exemple 17, ©a obtient le composé du titre s IR(KBr) 3 420, 1 765, 1 712, 1 622 ea-1 spectre de masse m/z 764 (M+ + H).
Exemple 19
30 Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6ct,7&)J-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbo-nyl]oxy]méthyl]-7-[(phénoxyacétyl)amiao]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu©
Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 35 comme composés réagissants l'ester 1,1-diméthyéthylique ie 1°,acide
?
M
[6R- (6a, 7(î) ]-3- (iodométhyl) -8=@so=7=[ (ghéaesyacêtyl)amiaoJ-5-thia-l—-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earbo^s,liqu© ©t 1© sel à© sodium de 1'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihyaro-4~oxo-7~(1-pyrrolidinyl) ~3~qui~ noléinecarboxylique, on obtient 1© eoaposé du titre» 5 Exemple 20
Sel de aodium de l'acide [6R-(Sa,7£)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-4-@xoquiia0léiae-3-yl]earboayl]0xy]
méthyl ]-7- [ (phénoxyacétyl) amisoJ-S-oxo-S-thia-l-azabieyelo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique 10 Selon le mode opératoire ie l'exemple 10, mais sa utilisant le produit final de l'exemple 19, on obtient le composé du titre s IR(KBr) 3 410, 1 770, 1 695, 1 628 ea-1 ? spectre de masse m/z 673 (M+ + H), 695 (M+ + Na).
Exemple 21
15 Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a,7|3) {%) ]-3~I
éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-é-oxoquinoléine-3-yl] carbonyl]oxy]méthyl]-7~[[[(méthoxyimino)[2-(trifluorométhyl) amino]-4-thiazolyIJacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-5-azabieyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique 20 Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant comme composés réagissants l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6«, 7(5)]-3-(iodométhyl)-7-[[(méthoxyimino)[2-(triphénylméthyl) amino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l~azabicyelo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et le sel de sodium de l'acide 25 l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoléine-carboxylique, on obtient le composé du titre.
Exemple 22
Sel de sodium de l'acide [6R-(6a,7P)(Z)]-7-[[(3-amino-ê-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-30 (1-pyrrolidinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]earbonyl]oxy]aéthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earbox?lique
Selon le mode opératoire de l'exemple 10, mais ea utilisant le produit final de l'exemple 21, on obtient le composé du titre ; IR(KBr) 3 455, 3 430, 1 768, 1 S82, 1 630 em"1 ,° spectre de masse 35 m/z 722 (M+ + H).
C-
45
Ester 1,1-diméthyléthylique is l'aeid© [6R-(6a,7P)]-3-[[[[l-éthyl-
6-£luoro-l,4-dihydro-7-[4-Cl,1-iiaêthoxy)earbonyl-X-pipérasinyl]-
4-oxoquinoléine-3-yl]carbonyl]oxyJfiêthyl3'=§=0^0-7-[ (phénoxyacétyl) 5 amino]-5-thia-l-azabieyclo[4«,2o0]©et-2~èBe-2-earbQxylique
Selon le mode opératoire i® l'exemple 5, mais @n utilisant comme composés réagissants l'ester 1,1-diméthyléthylique âe l'acide [6R-(6a, 7(5)]-3-iodométhyl-8-oxo-7-[Cphénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-sarboxylifu® ©t 1® §@1 de potassium de 10 1'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-iihydro-7-[4-(1,1-fiiméthoxy)carbonyl-l-pipérazinyl]-4-oxo-3-quinolêineearbQxylique, on obtient le composé du titre ; IR 3 420, 1 787, 1 730, 1 698, 1 510 cm"1 ? spectre de masse m/z 822 (M* + H)»
Exemple 24
15 Ester 2-propénylique de l'aeid® [6R-(6ot,7&) ]-3-[[[[l-éthyl-6-£luoro-1,4-dihydro-7-[4-(1,1-diméthoxy)carb.onyl-1-pipéraziny1]-4-oxoquino-léine-3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)aminoJ-5-thia-l-azabicyclo[4.2„Q]oct-2-èae-2-earb©xylique„
Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 20 comme composés réagissants l'ester 2-propénylique de l'acide [6R-(6a,7(5)]-3-iodométhyl-8-ox©-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earboxylique et 1® sel âe potassium de 1'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-iihyàr©-7-[4-C1,1-iinéthoxyîearbonyl-l-pipérazinyl]-4-oxo-3-quinoléinecarboxyliqu®, on obtient le composé 25 du titre : IR(KBr) 3 415, 3 300, 1 789, 1 729, 1 694, 1 622 cm"1 spectre de masse m/z 806 (H+ + 1)„
Exemple 25
Ester 2-propénylique de l'acide [6R-(6ct,7P)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-[4-(l-propénoxyîearbonyl-l-pipéra2inyl]-4-oxoquino-30 léine-3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-S-oxo-7-[(phénoxyacétyl)aminoJ-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earboxylique
Selon le mode opératoire d® l'exemple 5, nais ©n utilisant comme composés réagissants l'ester 2-propénylique de l'acide [6R-(6a,7(î)]-3-iodométhyl-8-ox©-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-35 ■ azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carbexylique ©t le gel de sodium de a
!
46
l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-&ihydro-7-[<â=(2=prepénoxy)earboayl-l~ pipérazinyl]-4-oxoquin©léi»e-3~earboxyligu©, ©a ©Misât 1© composé du titre ? IR(KBr) 3 410, 1 789, 1 725, i <599, 1 622 cm"1 spectre de masse m/z 790 (M* + H).
5 Exemple 26
Ester 2-propréaylique de l'aeid® [6&-(6ct,7P)]-3-[[[(5-éthyl-5,8-di-hydro-8-oxo-l, 3-dioxolo[4,5-g]quiia©l(§ia@-7-yl) carbonyl ]oxy]méthyl ]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amin©3-l-@so-5-thia-i-agabieyclo[402«O] oct-2-ène-2-carboxylique 10 Selon les modes opératoires i® 1"exemple 5, mais ea utilisant comme composés réagissants l'ester 2-propénylique ie l'acide [6R-(6«,7|î) ]-3-iodométhyl-8-oxo-7-[ (phénoxyacétyl)aaino3~ 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0J©ct-2-èn®-2-carboxylique et le sel âe sodium de l'acide 5-éthyl-5f8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]qui-15 noléine-7-carboxylique, on obtient 1® composé du titre-
Exemple 27
Autre synthèse du sel de sodium d® l'aeid® [6R-(6ot,7Ê) ]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l»3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]
oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)aminoJ-S-thia-l-aiabicyelo 20 [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
A une solution agité® âe 337 a§ du produit fiaal de l'exemple 26, 0,03 ml de phosphit® â® triêthyle, 5,S ag d'acétate de palladium (II), 3,9 ml d'acétate d'éthyle et 5,6 al de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 1,68 al d'une solution 0,5 25 molaire de 2-éthylhexanoate ie sodium dans l'acétate d'éthyle ea une période de 15 minutes. On agit® le mélange pendant 30 minutes oa
I
ajoute 11 ml d'acétone et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On filtre le produit, ©n la^e à l'éther puis on sèche à l'air. Après purification par ehromatographi® liquid® haute pression 30 en phase inverse C^g, on obtient 1© composé du titre» Les propriétés spectrales de ce produit sont identiques à celles du produit de l'exemple 9.
Exemple 28
Sel de sodium de l'acide [6!-(6&,7$)J-3-[[[[l-éthyl-6-£luoro-l,4-di-35 hydro-7-(4-thiomorpholinyl)-4~oxoquiaoléiae-3-yl3earbonyl]oxy] ,
O
47
méthyl ]-8-oxo-7-[ (phénoxyacétyl) &iiiae3-§-fchia=l~azabieyele|[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique
On agite une solution d© 0,187 g du sel d© potassium de 1 ' acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydrQ~4~©xo-7~ (4~thiom©rpholinyl ) -5 3-quinoléine carboxylique dans § al i® diaéthylforaaaid® avec du tamis moléculaire 4A pendant un© heure» On ajout® ensuit® une solution de 0,257 g d'aster 2=propényliqu® i® l'acide [6R-(6ot,7|5) ]-3-(iodométhyl) -8-oxo-7~[ (phénoxyacétyl) amino]-5-thia-l— azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earb©xyliqu® dans 8 al de diaéthylfor-10 mamide et on agite le mélange pendant 5 heures» On concentre le mélange sous pression réduit®» On la^e une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle avec NaHCOj aqueux et de l'eau salée, on sèche (Na2SO^) et on concentre sous pression réduit®» On purifie le résidu par chromatographie préparatifs ©a couche aine® pour obtenir l'ester 15 allylique intermédiaire.
A une solution de 63,5 ag d® l'ester allylique flans 1,1 ml de chlorure de méthylène et 0,75 al d'acétate d'éthyle, on ajoute 5,1 |il de phosphite de triéthyle, 1 ag d'acétate d® palladium (II) et 0,28 ml d'une solution 0,5 H d© 2-éthylhexanoate de sodium dans 20 l'acétate d'éthyle. On agite le aélange pendant une heur© avant d'ajouter 2 ml d'acétone et d© concentrer è sec sous pression réduite. On triture le résidu dans de l'éther pour obtenir un solide. La purification par chromatographie liquide haute pression en phase inverse fournit le composé du titre s IR(KBr) 3 420, 1 768, 25 1 695, 1 622 cm-1 ? spectre de aasse m/z 705 (M+ + I), 727 (M+ + Na).
Exemple 29
Sel de sodium de l'acide [6R-(6ci,7P)]-3-[[[[(1-éthyl-S-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrole-l-fl)quinoléine-3-yl]carbonyl]oxy] 30 méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)aaino]-5-thia-l-azabicyclo[4»2»0] oct-2-ène-2-carboxylique
On agite pendant un® heure une solution de 0,845 g de sel de potassium de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(IH-pyr-role-l-yl)-3-quinoléinecarboxylique dans 30 al de diaéthylformaaide 35 avec du tamis moléculaire êh î on ajoute 1,54 g d'ester
<
48
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2-propénylique de l'acide [6R-(6&f7Ê) 3-3~i@domêthyl-®-oxo-7~|[(phénoxyacétyl) amino]-5-thia-l-azabieycle|[&. 2.0 ]6et-2-èn@-2-ca?hoxyliqu@
et on agite le mélange pendaat 2,5 Usures. On eoneentr© 1© mélange sous pression réduite. On ajoute i® l'aeétat® d'éthyle ©t on lave le 5 mélange avec NaHCOj aqueux et fie l'eau salée» Après séchage (Na2S04), on évapore l'acétate â'êthfl® sous pression réduit® et on purifie» le résidu par chromato§rtphi©~éelair pour obtenir l'ester allylique intermédiaire.
A une solution d© 69 ag d® l'ester allylique dans 1 al de 10 chlorure de méthylène, on ajout© 0,3 ag d'acétate de palladium (II), 1 i*l de phosphite de triéthyle, 0,2 al d'une solution 0,5 M d® 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle et 0,3 al d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation, on concentre le mélange sous pression réduit®. On triture le résidu avec de l'éther 15 pour obtenir un solide. La purification par chromatographie liquide haute pression en phase inverse fournit le composé du titre ; IR(KBr) 3 420, 1 765, 1 695, 1 620 ca~^ ,° spectre de masse m/z 669 (M+ + H), 691 (M+ + Na).
Exemple 30
20 Sel de sodium de l'acide [6R-(6ct,7P) ]-3-[[[[5-(4-fluorophényl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl]carboayl]oxy] méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4o2oO] oct-2-ène-2-carboxylique
On agite pendant une heure une solution de 0,183 g du sel de 25 potassium de l'acide 5-(4-£luorophényl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-di-oxolo [4,5-g]quinoléine-7-carboxylique dans 8 al de diméthylformamide avec du tamis moléculaire 4A. On ajoute une solution de 0,308 g de l'ester 2-propénylique de l'acide [6R-(6oi,7(5) ]-3-iodométhyl-8-oxo-7-[(phénoxyacé tyl)amiEo]-5-thia-l-aiabicyclo[4o2.0]oct-2-ène-30 2-carboxylique et on agite 1® mélange pendant 5 heures. On concentre le mélange sous pression réduite ®t ©n ajout® de l'acétate d'éthyle au résidu. On lave le mélange awse MalCOj aqueux et d® l'eau salée. Après séchage (Na2S0^), on évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie préparativ® ®n 35 couche mince pour obtenir l'ester allylique intermédiaire.
49
A une solution d® 0,122 g â® l°Qst©r allyliqu® ians 2,1 al de chlorure de méthylène ©t 1,5 ©1 i'acétate i'éthyl®, on ajout© 9,9 pil de phosphite de triéthyl®, 1,94 ag i"acétate ie palladium (II) et 0,51 ml d'une solution 0,5 lî âe 2-êthylhexanoat® ie sodium 5 dans l'acétate d'éthyle. On agite 1® aélange pendant une heure, oa dilue avec de l'acétone et ©n concentre ®ous pression réduit©» On triture le résidu avec de l'êther pour obtenir un solide» âprès purification par chromatographie liquide haute pression en phase inverse, on obtient le composé àu titre s IR(KBr) 3 420, 1 765, 10 1 695, 1 632 cm-* ; spectre ie aasse a/s 696 (M+ + i), 718 (M+ + Na).
Exemple 31
Sel de sodium de l'acide £6R-(6ot,7£)(Z)]-7-[[(2-aaino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl ]amino]-3=|[[|[[l-éthyl-6-f luoro-1,4-dihydro-7-
15 (4-thiomorpholinyl)-4-©xoquin©léine-3-yl]earboaYl]oxy]aéth]fl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On agite pendant une heure une solution de 0,374 g du sel de potassium de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thio-morpholinyl)-3-quinoléinecarboxylique dans 16 al de diaéthylforma-20 mide avec 1,5 g de tamis moléculaire &A» On ajout© une solution ie 1,07 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'aeid© [6R-(6a,7p>) ]-3-iodométhyl-7-[[(méthoxyimino)[(2-tr iphénylsaéthy1)amino-4-thiazolyl] acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-a2abieyelo[4»2»0]]©et-2-ène-2-earboxy-lique dans 16 ml de diméthylformamide et on agite le aélange pendant 25 5 heures. On concentre le mélange sous pression réduit®, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lav© le mélange avec lalCOj aqueux et de l'eau salée» Après séehag© (MagSO^), on concentre la solution " dans l'acétate d'éthyle sous pression réduite» On purifie le résidu par chromatographie-éclair pour obtenir l'ester 30 tert-butylique intermédiaire»
On dissout 0,103 g de cet ester tert-butylique ians un mélange de 0,21 ml d'anisole et 1,06 al i'acide trifluoroacétique ©t on maintient à O'C pendant 18 heures» On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu ians iu chlorure ie 35 méthylène. On ajoute de l'eau et iu laHCOj jusqu'à un pH ie 7,5» On
50
lyophilise la phase aqueuse= Oa obtient le soupesé fiu titre par purification du résidu par ehroœatographi® liquide haut© pression an phase inverse ï IR(KBr) 3 410, 1 768, 1 715, 1 682, 1 622 en"1 ? spectre de nasse m/z 754 (M* * H!=
Exemple 32
Sel de monosodium de l'acide [6a=(S&,7|S) (Z) ]-?-[[(2-aaino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amimo]-3~[[[[S »8-fiifluoro-1-(2-fluoro-éthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-ô-oxo-3-quinolinyl] carbonyljoxy]méthylJ-8-oxo-5-thia-l=a2abicyclo|[4 o2 «0]oct-2-ène-2-carboxylique dihydraté
On ajoute une solution i® 10 g ie l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-(6a,7|5)]-3-(iodométhyl)-7-[[(méthoxyimino) [2-(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolylaeétyl]amino]-8-oxo-5-t!iia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earboxylique dans 40 ni d® diméthylformamide à une suspension d® 5 g du sel de potassium de l'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazi-nyl)-4-oxo-3-quinoléinecarbox3fligue dans 40 ml de diméthylformamide en une période de 5 minutes» Oa agite 1® mélange pendant 2 heures puis on concentre sous pression réduite» On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate d© sodium aqueux. On lave la phase organique avec du bicarbonate fie sodium aqueux et de l'eau salée, on sèche (MgSO^) et on concentre pour obtenir une mousse brune. La purification par chromatographie-éclair sur 500 g de gel de silice (0,04-0,08 mm) en utilisant àu aéthanol-chloroforme (gradient à partir de 3 % i® méthanol) fournit l'ester 1,1-diméthyléthylique intermédiaire.
A une solution de 2,30 g fi®, cet ester 1,1-diaéthyléthylique dans 25 ml de chlorure de méthylène à 0°C, on ajoute 2 ml d'anisol®, 0,2 ml de 1,2-éthanedithiol et 25 al d'acide trifluoroacétique» On agite le mélange à Q*C pendant 3,5 heures puis on concentre sous pression réduite à O'C» On ajout© âu chlorure de méthylène au résidu et on répète l'évaporation. On ajoute au résidu 5 ml d'acétate d'éthyle froid puis 25 ml d'éth©r pour précipiter un solide» Iprès filtration, lavage à l'éther et séchage à l'air, on obtient un solide jaune brun. On dissout ee solide dans 100 al d'un mélange 1/4
il de méthanol et de chloroforme ©t, ©a rQfroiiiesaat par la §lae@„ ©a ajoute 100 ml d'eau et 35 ml d© Mearboaat© i® sodium aqueux à 5 % pour ajuster le pH à 7*8. On dissout la gomme qui se sépare peadaat cette opération dans 10 ml de diffléthylforÉamid© ; oa ajoute 20 al de chloroforme puis de l'eau et du Mearfeoaat® i© sodium aqueux jusqu'à pH 7,8. On lave au chloroforme les extraits aqueux combinés contenant le produit et on purifie par chromatographie ©a phase inverse C^g en utilisant ua grafiieat i'eau-aeétoaitriXe„ On concentre les fractions appropriées sous pressioa réduite ©t oa 10 lyophilise pour obtenir le coaposé iu titre s spectre ie masse a/z 787 (M+ + H).
Selon les modes opératoires iadiqués élans l'exemple oa peut préparer les composés suivants ;
Acide [6R-[6a,7(5(Z)]]-7-[[(2-ajnino-4-thiazolyl)(méthoxyimiao)aeé-15 tyl]amino]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-âihydro-7-{1-pipéraziny1) -4-oxo-3-quinolinyl]carbonyl]oxy]méthy1]-8-oxo-5-thia-l-a2abieyelo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
20
25
Acide [6R-(6a,7p)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinolinyl]carbonyl]oxy Jaéthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl )amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2=0]oct-2-ène-2-earboxylique
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•ri N <d M SI) P. •ri Pi a
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1
OJ £3 «<D i
W I
4J
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CNJ
O >1
o "ri
■3
N «J . I
in
Cfl o n m m
53
OCH. h h
H2N
-07
10
Acide [6R-(6a, 7P) ]-3-[[[[l-éthyl-6-Ê luoro-1,4-diî*3fâro-7- (4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolimy1Jcarbonyl]oxy Jméthyl]-3-oxo-7-
[ (phénoxyacétyl) amiao]-5-thia=l-agabicyclo[4<. 2 o0]oct-2-ène-2-car-boxylique
15
-CH.
20
25
Acide [6R-(6a,7|5î]-3-[[[[l-cyclopropyl-6-£luoro-l,4-dihydro-7-(l-
pipérazinyl)-4-oxo-3-quiEoliByl]carboayl]osy]aêtlifl]-8-o3so-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4 » 2„0]oct-2-ène-2-car-boxylique
30
35
!
4
54
:ooh
10
15
20
Acide [6R-[6«,7Ê(Z) ]]-7-[[[(2-â»iinio-4-t]hiiazolyl)ffiéthoxyiaiBo]aeétyl]-amino]-3-[[[[l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipé-razinyl)-3-quinolinyl]carboiiyl]oxy]méthyl]-8-o3so-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyliqu@
NOCH,
25
Acide [6R- (6ot, 70>) ]-7-[ (eyanoacétyl) amino]-3-[[[[6,8-di£luoro-l- (2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-néthyl-l-pipéraziayl)-4-oxo-3-quiao-linyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabic]fclo[4o2=0]oct-2-ène-2-carboxylique
30
35
55
NCCHgCHH
10
15
20
Acide [6R-(6a, 7(3) ]-7-(formylamino)-3-[[[[6,8-dif luoro-1- (2-f luoroéthyl) -1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyl] carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4=2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
25
Acide [6R— (6ot,7(3-) ]-7~[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl] amino]phénylacétyl]amino]-3-[[[[6,8-âifluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
30
35
56
10
Acide [6R-[6a,7(î(Z)]]-?-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[ (1-carboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]aaino]-3-[[[[6,8-âifluoro-1-(2-fluoroéthyl) -l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyl] carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2=0]oct-2-ène-15 2-carboxylique
20 .
coqh
25
Acide [6R-[6a,7{i(Z)]]-7-[[[(2-aaino-4-thiazolyl)(carboxyaéthoxy) imino]acétyl]amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-di-
hydro-7-(4-méthyl-l-pipéraziEflî-4-oso-3-quiEolinfl]carbonyl]oxy] méthyl]-8-oxo-5-thia-X-azabieyclo[4.2.0]oet-2-ène-2-carboxylique
30
35
3
57
10
COOH
—f
Acide [6R-(6a, 7&)]-3-[[[[6,8-difl«oro-l-(2-fluoroéthyl)-1,é-dihy-dro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4~©xo-3-quiaoliaylJearboayl]oxy] méthyl]-8-oxo-7-[(phénylacétyl)amino]-5-thia-l-agabicyclo|[4=2=0] oct-2-ène-2-carboxylique
15
20
CH,
25
Acide [6R-(6a,7j3) ]-3-[[[[6»8-di£luoro-l-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihy-dro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-é-oxo-S-quiaoliaylJearboayl]oxy ] méthyl]-8-oxo-7-[(2-thiénylacétylî amiao]-5-tlhia-l-agabieyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
30
35
58
ûfY
/CH3
COOH
10
15
20
Acide [6R-[6a,7&(Z)]]-?-[[(2-aœiao-â-thiazolyl)(aéthoxyiaiao)acétyl]
amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(4-£lioropfoéayl)-1,4-diîïyflro-7-(ê-méthyl-l-pipérazinyl)"4-oxo~3-quia0liaylJearboayl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2=0]©ct-2-èae-2-earboxylique
25 Acide [6R— (6ot,7(3) ]-3-[[[[6-£luoro-l-(é-fluos:ophényl)-l,é-dihydï:o-7-
(4-méthyl-l-pipéraziaylî-4-oxo"3-qi!iiaoliayl Jearboayl ]oxy]méthylJ-S-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-&zabicyclo[4.2.0Joct-2-ène-2-carboxylique
30
35
o
19
COQH
10
15
Acide [6R-(6a,7p)]-3-[[[[9-£luor©-3,7-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl}-7-oxo-2H-pyrido[l,2,3-d@J-l,4-beHZoxazine-6-yl]carbonyl]oxy]méthvl]-3-oxo-7=[(phéaoxyaeétyl)aai&o]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-earbox]fXiqu®
20
coqh
25
30
Acide [6R-[6a, 7P(Z)]]-?-[[ (2-amino-<â-thiazolyl)aéthoxyiaino) acétyl] amino]-3-[[[[9-fluoro-3,7-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipéra-zinyl)-7-oxo-2H-pyrido[l,2,3-de]=l,4-benzosaiine-6-ylJcarbonyl]oxy] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4=2=0]oet-2-èae-2-earboxylique
35
60
10
coqh
15
Acide [6R-(6a,70)]-a-[[[2-carboxy-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl) -1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l~pipéra2inyl)-4-oxo-3-quinolinyl] carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[â.2.0]oct-2-ène-7-yl]aminojcarbonyl]benzèneacétique
20
COQH
25
30
Acide [6R-[6a,70(Z)]]-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-
cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydr©~4-Qxo-3-quinolinylJcarbonyl]oxy] méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(earboxyméthoxj)iminoJacétyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyslo[4 «2 = 0]oct-2-ène-2-carboxylique
35
SI
10
Acide [6R-[6a,70(Z)]]-3-[[[[7-(3-aaiao-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-<â-oxo-3-quiraolinylJearboaylJoxy] méthyl]-7-[[(2-amino-4-tîiiazolyl)[(l-earboxy-l-aéthylétàoxy)imino] acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-agabieyelQ[4o2„0]oet-2-ène-2-earboxy-15 li(Iue
95
Acide [6R-[6a,7P(Z)]]-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-
cyclopropyl-6-f luoro-1,4-dihydr©-4"-osso-3-quinoliayl Jearboayl Joxy] méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazoljl)(méthoxyiaino)acétylJamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2o0]oct-2-ène-2-earbo3cylique
30
35
62
5
H2N
J
NH
2
10
L'exemple suivant illustre des préparations pharmaceutiques contenant les dérivés de céphalosporine fournis par la présente invention :
^5 Production d'ampoules déshydratées pour l'administration intramusculaire :
On prépare de façon habituelle un lyophilisât de 1 g du sel monosodique de l'acide [6R-($a,7£)(Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3~[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-20 1/4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyl]carbonyl] oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dihydraté et on le conditionne dans une ampoule» L'ampoule d'eau stérile contient 10 % de propylèneglycol» Avant l'administration, on traite le lyophilisât avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2 % de 25 chlorhydrate de lidocaine.
Exemple A
30
35
1

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé pour la fabrication des dérivés acylés de formule
    5
    15
    dans laquelle m est zéro, 1 ou 2, R1 est un hydrogène ou un groupe 2
    acyle ; R est un hydrogène, un alcoxy inférieur, un amino, un alkylthio inférieur ou un alcanoylamino inférieur ; est un hydrogène, un alkyle inférieur, un alcényle inférieur, un a u cycloalkyle en C3-C7, un halogénoalkyle inférieur ou un halogénophényle ; Z est R^®-C ou un azote ; R30 est un hydrogène ou
    OA 01
    un halogène, ou RJU et R ensemble représentent un groupe alkylène en c3~c5' un groupe alkylènemonooxy en C2"C^ ou un groupe
    3 9
    25 alkylènedioxy en ; R est un hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur ou un hétérocycle facultativement substitué à 5 ou 6 chaînons contenant un, deux ou trois atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; et R^ est un hydrogène ou un halogène ou et R ensemble représentent un groupe alkylènedioxy en et les esters ou sels facilement hydrolysables de ces composés et
    30
    les hydrates des composés d® formule I ou de leurs esters ou sels, lequel procédé consiste à
    (a) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un acide carboxylique de formule I„ la réaction d'un composé de formule
    2
    R^NH
    II
    CH2 Hal
    COOR
    1 2
    10 dans laquelle m, R et R sont comme ci-dessus, Hal est un halogène et R1 est le reste d'un ester facilement hydrolysable,
    avec un sel d'un acide carboxylique de formule
    15
    HOCO
    III
    20
    31 32 33 dans laquelle R , R et R sont comme ci-dessus, ou
    (b) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, la conversion d'un ester de formule
    25
    30
    [o]
    r2 h m
    r1nh'
    coor
    -n ch2oco-
    iv
    35
    1 O *31 i")
    dans laquelle m, R , R , R , R et E sont comme ci-dessus et q.
    3
    est un groupe ester protecteur,
    en l'acide carboxylique de formule I, ou
    (c) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle m est zéro, la réduction d'un composé de formule
    10
    CH20C0
    cooh
    1 9 31 39 31
    15 dans laquelle R , R , R , R et R sont comme ci-dessus, ou
    (d) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle m est 1 ou 2, ou un ester ou sel de celui-ci, l'oxydation d'un composé
    de formule
    25
    dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^ sont comme ci-dessus et les pointillés indiquent la présence d'une double liaison A2 ou A3, ou d'un ester ou sel de celui-ci, ou 2o (e) Pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle R1 est le groupe
    130
    , R -0-N=C-C0-
    I
    R102
    S-
    4
    130
    dans lequel R a la signification indiquée dans la revendication 8 109
    et R est un hétérocycle à 5, S ou 7 chaînons contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre amino-substitué ou un ester ou sel de celui-ci,
    le clivage du groupe amino-protecteur du substituant R103 d'un composé de formule
    R 10
    130
    -0'-N=»C—CONH'
    —uuJNa—r i*" J
    •CH2OCO^
    coon vu
    15
    20
    25
    30
    35
    2 31 19 33 1 30
    dans laquelle m, R , R , R , R sont comme ci-dessus, R est comme dans la revendication 8 et R103 est comme R102 ci-dessus, si ce n'est que le substituant amino est protégé,
    ou un ester ou sel de celui-ci ou
    (f) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, 1'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou
    (g) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'un composé de formule I ou d'hydrates desdits sels, la conversion d'un composé de formule I en un sel ou un hydrate ou en un hydrate dudit sel,
    2. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    O
    revendication 1 dans lequel m est zéro et R est un hydrogène, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    3. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel Z est R30-C où R30 est un hydrogène
    31
    ou un halogène, R est un alîeyle inférieur, un halogénoalkyle
    39
    inférieur ou un cycloalkyle en C3-C7, est un alîcyle inférieur,
    3 3
    un pipérazmyle ou un alkylpipérazinyle inférieur et R est un
    5
    10
    15
    20
    hydrogène ou un halogène, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    4. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 3 dans lequel R3® est un hydrogène ou un fluor, R3-*-est un éthyle, fluoroéthyle ou cyclopropyle, R est un pipérazinyle ou un 4-méthylpipérazinyle et R33 est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    5. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications là 4, dans lequel R1 est un groupe acyle choisi dans le groupe constitué par
    (a) un groupe aliphatique de formule
    R5-C0-
    dans laquelle R5 est un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C^-C7, un alcoxy inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcényle en C3-C7 ou un cyclohexadiényle ; ou un alkyle inférieur ou alcényle inférieur substitués par un ou plusieurs groupes halogènes, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs ou cyanométhylthio ;
    (b) un groupe carbocyclique aromatique répondant à l'une des formules
    25
    R
    R
    ✓R
    O
    (CH2>n-C-
    30
    R
    R
    CH !
    R
    O
    -ft-
    35
    R
    R
    Ç^1ch2-OJ.
    °ïl
    6
    7
    10
    15
    dans lesquelles n est 0, 1, 2 ou 3 ; R®, r' et R® sont un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy de
    AA
    1 à 4 atomes de carbone ou un aminométhyle ; et R est un amino, un acylamino, un hydroxy, un sel de carboxy, un carboxy protégé, un formyloxy ou un azido ; et M est un cation,
    (c) un groupe hétéroaromatique répondant à l'une des formules
    _101 ,
    R -<CH2VC0-
    20
    R101-CH-CO-
    R
    90
    25
    101
    R -0-CH2-C0-
    101 „ R -S-CH2-CO-
    30
    101 R -CO-CO-
    ou
    QA
    dans lesquelles n est 0, 1, 2 ou 3 ; R est comme défini
    35
    8
    1 01
    ci-dessus ; et R est un hétérocycle substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre ;
    (d) un groupe [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl] 5 amino]arylacétyle de formule dans laquelle R111 est un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    15
    dans laquelle R , R et R sont comme précédemment défini ou un
    101 190
    hétérocycle comme défini ci-dessus pour RA , et Ri'âU est un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle 25 inférieur étant substitué par un ou plusieurs groupes halogènes, cyano, nitro, amino et/ou mercapto) ;
    (e) un groupe (oxyimino substitué)-arylacétyle de formule i
    130
    R -0-N=C-C0-30 |
    E101
    dans laquelle R101 est comme défini ci-dessus et R13*"* est un 35 hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3~C7, un
    9
    carboxy-cycloalkyle en Cj-C^ ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle inférieur étant substitué par un ou plusieurs substituants halogènes, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio
    111
    inférieur, groupes aromatiques comme défini ci-dessus pour R ),
    5 carboxy (y compris les sels correspondants), alcanoylamino
    !
    inférieurs, alcoxycarbonyles inférieurs, phénylméthoxycarbonyles, diphénylméthoxycarbonyles, hydroxyalcoxy(inférieur)phosphinyles, dihydroxyphosphinyles, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyles et/ou dialcoxy(inférieur)phosphinyles),
    10 (f) un groupe (acylamino)arylacétyle de formule
    140
    R -CO-NH-CH-CO-
    R
    15
    I
    111
    dans laquelle R"*""*"1 est comme défini ci-dessus et R1^0 est
    /r 7 o
    (où R , R , R et n sont comme précédemment défini), un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un amino, un alkylamino inférieur, un (cyanoalkyl)amino ou un acylamino ; et (g) un groupe [[[(3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl] amino]arylacétyle répondant à la formule
    °lf
    10
    0
    R15 fr' ^N—CO—NH—CH—CO—
    I I im
    CHr~°H2
    dans laquelle R ^ est comme défini ci-dessus et R*^ est un hydrogène, un alkylsulfonyle inférieur, -N=CHR11:L (où R111 est comme défini ci-dessus), R*®C0- (où R**"® est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (comme défini pour R111 ci-dessus), un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle inférieur étant substitué par un ou plusieurs groupes halogènes, cyano, nitro, amino et/ou mercapto), caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    6. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications là 5, dans lequel R^ est un groupe acyle comprenant un groupe carbocyclique aromatique de formule
    ÛA
    dans laquelle R est un amino, un acylamino, un hydroxy, un sel de
    C H
    carboxy, un benzyloxycarbonyle, un formyloxy ou un azido ; et R , R
    O
    et R sont un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle en C^-C^, un alcoxy en Ci~C4 o\x un aminométhyle,caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante»
    7. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    6 7 S QA
    revendication 6 dans lequel R , R' et R® sont un hydrogène et RJU
    est un hydrogène ou un hydroxy, caractérisé en ce qu'on emploie des matières substituées de façon correspondantes»
    11
    S. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications là 5, dans lequel R1 est un groupe acyle de formule
    130
    R -0-N=C-C0-
    I
    R101
    101
    dans laquelle R est un hétérocycle substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, 1'hétérocycle pouvant être substitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle en C^-C^ ou un alcoxy en C^-C^ et R130 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C^-C^, un carboxy-cycloalkyle en C^-C^ ou un alkyle inférieur substitué (l1alkyle inférieur étant substitué par un ou plusieurs substituants halogènes, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs, groupes aromatiques (comme défini pour R111 dans la revendication 5), carboxy (y compris les sels correspondants), alcanoylamino inférieurs, alcoxycarbonyles inférieurs, phénylméthoxycarbonyles, diphénylméthoxycarbonyles, hydroxyalcoxy(inférieur)phosphinyles, dihydroxyphosphinyles, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyles et/ou di-alcoxy(inférieur)phosphinyles),
    caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    9. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications là 5 et 8, dans lequel R1 est un groupe acyle de formule
    12
    NOR
    21
    20 R NH
    C II 0
    20
    dans laquelle R est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur, 21
    10 R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe de formule
    E22
    -C-COOH
    15
    R23
    22 23
    dans laquelle R ,et R sont un hydrogène ou un alkyle inférieur ou 20 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un cycle carbocyclique à 3 à 7 chaînons,
    caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante»
    10. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    . 90 91
    25 revendication 9, dans lequel R est un hydrogène, R est un méthyle ou
    22
    R
    30
    -C-COOH
    R23
    a
    13
    22
    où R -et R" sont un hydrogène ou un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    11. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la 5 revendication 1 de formule
    >23
    10
    15
    20
    NOR
    21
    laquelle R >31
    21
    CH2OCO-
    ■ COOH
    a la signification indiquée dans la revendication 32 ^ d33
    dans
    9 et Z, RJX, RJl6 et RJJ ont la signification indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    12. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel R2^ est un méthyle ou le groupe de formule
    25
    R22
    I
    -C-COOH
    i
    R23
    30
    35
    22 23
    dans laquelle R et R sont un hydrogène ou un méthyle, Z est
    R30-C
    où R3® est un hydrogène ou un halogène, R3^ est un alkyle inférieur, un halogénoalkyle inférieur ou un cycloalkyle en C^-C 32
    R est un alkyle inférieur, un pipérazinyle ou un alkylpipérazinyle inférieur et RJJ est un hydrogène ou un halogène, caractérisé en ce
    14
    qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    13. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 12 dans lequel R30 est un hydrogène ou un fluor, R31
    3 2
    5 est un éthyle, un fluoroéthyle ou un cyclopropyle, R est un
    3 3
    méthyle, un 4-méthylpipérazinyle ou un pipérazinyle et R est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    14. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la 10 revendication 1 qui est l'acide [6R-[6a,70(Z)]]-7-[[{2-amino-4-
    thiazolyl)(R2*-oxyimino)acétyl]amino]~3-[[[|[6-R33,8-R3® 1- R3^ -
    1,4-dihydro-7-(4-R34-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyljcarbonyl]
    oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli-
    33 30
    que et ses sels et les hydrates de ces acides et sels, où R et R
    o f c sont un hydrogène ou un halogène, R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un 2-halogénoalkyle inférieur, R est un hydrogène ou un alkyle inférieur et R et un hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe de formule
    22
    20 R
    25
    30
    35
    -C-COOH
    I
    R23
    dans laquelle R22 et R23 sont un hydrogène ou un alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    15. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 14, dans lequel R2^ est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières d® départ substituées de façon correspondante.
    16. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 15 dans lequel R23 et R3® sont un hydrogène ou un
    15
    10
    15
    20
    25
    fluor, est un éthyle ou un 2-fluoroéthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    17. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    -s-s 3Q 31
    revendication 16, dans lequel R et R sont un fluor et R est un 2-fluoroéthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    18. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    31 -3 Q
    revendication 15 dans lequel R est un fluor, R et un hydrogène,
    >31
    ,34
    est un méthyle, caractérisé en ce départ substituées de façon
    R"'x est un 2-f luoroéthyle et R"
    qu'on emploie des matières correspondante.
    19. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 15 dans lequel R33 est un fluor, R3® est un hydrogène,
    >31
    RJX est un éthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    20. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    0 0 01
    revendication 15 dans lequel R est un fluor, R est un 2-fluoroéthyle, R30 est un hydrogène et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    21. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 8 à 20 dans lequel le groupe
    30
    N-O-R II
    -C-
    130
    ou
    N-O-R
    -C-
    21
    est sous la forme syn ou sous forme de mélanges dans lesquels la forme syn prédomine, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées 35 de façon correspondante.
    22. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la -revendication \ qui est l'acide [6R=[6a,70]]-3-[[[[6-R33,8-R30,
    1-R31 - l,4-dihydro-7-(4- R34- l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyl] carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-aza-
    1S
    bicyclo["4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et ses sels et les hydrates
    11 10
    de ces acides et sels, où R et RJU sont un hydrogène ou un halogène, R3* est un hydrogène, un alkyleinférieur ou un
    1 A
    2-halogénoalkyle inférieur et est un hydrogèneou un alkyle
    5 inférieur, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondanteo
    23. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    11 10
    revendication 22 dans lequel R et RJU sont un hydrogène ou un fluor, R3* est un éthyle ou un 2-fluoroéthyle et R3^ est un méthyle, 10 caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    24. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    11 10 11
    revendication 23 dans lequel R et R sont un fluor et R est un
    2-fluoroéthyle, caractérisé" en ce qu'on emploie des matières de
    ^5 départ substituées de façon correspondante.
    25. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 22 dans lequel R33 est un fluor, R30 est un hydrogène, R3* est un 2-fluoroéthyle et R3" est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante. '
    26. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 22 dans lequel R33 est un fluor, R30 est un hydrogène, R3* est un éthyle et R3^ est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    27. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 22 dans lequel S33 est un fluor, R3^- est un 2-fluoroéthyle, R30 est un hydrogène et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    28. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    30
    revendication 1 qui est l'aeid® [6R-[6a,7|3]]-7-(formylamino)-3-[[[[6—R3 3,S—R30( 1- R31 -l,4-dihydro-7-(4-R34-l-pipérazinyl-4-oxo-3-quinolinyl]carbonyl]oxyJméthyl]-8-o3so-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et ses selset les hydrates de ces acides et sels, où R33et R30 sont un hydro-gène ou un halogène, R31
    35
    est un hydrogène, un alkyle inférieur ouun 2-halogénoalkyle
    C
    17
    inférieur et R34 est un hydrogène ou un alkyleinférieur, caractérisé en ce qu'on, emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    29. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la 5 revendication 28 dans lequel r33 et r30 sont un hydrogène ou un fluor, r3* est un éthyle ou un 2-fluoroéthyle et r3" est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    30. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    33 30
    10 revendication 28 dans lequel R et R u sont un fluor et RJA est un 2-fluoroéthyle,caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    31. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    *3 "à
    revendication 28 dans lequel R est un fluor, R est un hydrogène, R3* est un 2-fluoroéthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    32. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 28 dans lequel r33 est un fluor, r30 est un hydrogène,
    2Q R3* est un éthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    33. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    11 11
    revendication 28 dans lequel R est un fluor, R est un
    2-fluoroéthyle, R30 est un hydrogène et r34 est un méthyle,
    caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées
    25
    de façon correspondante.
    34. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-[6a,7|3(Z)]]~7-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( R^-oxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[6-r33,8-r30, l-r31 -l,4-dihydro-7-(4- R34-l- pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolinyl]carbonyl]
    30
    oxy]méthyl]-8-oxo-5~thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli-que et ses sels et les hydrates de cesacides et sels, dans lequel R33 et R30 sont un hydrogène ou unhalogène, r31 est un hydrogène, un
    ■j a alkyle inférieur ou un 2-halo-génoalkyle inférieur, R est un
    91
    hydrogène ou un alkyle inférieuret R est le groupe
    18
    R22
    I
    -C-COOH
    R23
    22 23
    dans lequel R et R sont choisis dans le groupe constitué par un hydrogène et un alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on emploie
    10
    des matières de départ substituées de façon correspondante.
    35. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    99 91
    revendication 34 dans lequel R et R sont tous deux un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    1 K
    36. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    11 10
    revendication 35 dans lequel R et R sont un hydrogène ou un fluor, R3* est un éthyle ou un 2-fluoroéthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    20 37^ Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    ■5-3 îf) '31
    revendication 36, dans lequel R et R sont un fluor et R est un 2-fluoroéthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    38. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la 25 revendication 35 dans lequel R33 est un fluor, R30 est un hydrogène,
    R3* est un 2-fluoroéthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    39. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la 30 revendication 35 dans lequel R33 est un fluor, R30 est un hydrogène,
    R3* est un éthyle et R34 est un méthyle, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    40. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la
    11
    revendication 35, dans lequel RJ est un fluor, R est un 35 2-fluoroéthyle, R3® est un hydrogène et R34 est un méthyle,
    19
    caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    41. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6a,7|3) ]-3-[[[(l-éthyl-l,4-dihydro-7-5 méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxyJméthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-car-boxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels,caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante. 10 42. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est l'acide [6R-(6a,7|â) ]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo[4f 5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-car-boxylique ainsi que les sels d® ce composé et les hydrates de ce 15 composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    43. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6a,7p)(Z)]-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]—3—[[[(1-éthyl-l,4-dihydro-7-méthyl-4-20 oxo-1,8-naphtyridine-3-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels,caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    25 44. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est 11 acide [6R-(6&,7£)(Z)J-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétylJamino]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce 30 composé et les hydrates de e® composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    45. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6a,7(3) ]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-di-35 hydro-7-(4-formyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbonyl]oxy]
    20
    méthyl]-8"-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4»2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante» 5 46. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est l'acide [6R-(6ot,70) ]-3-[[[(5-éthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-yl)carbonyl]oxy]méthyl]-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de 10 ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    47. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6«,70)]-3-[[[[l-éthyl-6-£luoro-l,4-dihydro-7-(4-formyl~l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbonyl] 15 oxy]méthyl]-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    20 48. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est l'acide [6R-(6a,70)]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-di-hydro-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-0X0-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce 25 composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    49. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6a, 70)(Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétylJaminoJ-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-30 (1-pyrrolidinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbonyl]osy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2=ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    35 50. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica-
    q
    21
    tion 1 qui est l'acide [6R-(6ot,70) (Z) ]-?-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-ylJcarbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4o2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que 5 les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    51. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6cc,70) ]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-di-10 hydro-7-(4-thiomorpholinyl)-4-oxoquinoléine-3-ylJcarbonyl]oxy] méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante. 15 52. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est l'acide [6R-(6oi,70) ]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrole-l-yl)quinoléine-3-ylJcarbonyl]oxy] méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les 20 hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    53. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-(6a,70)]-3-[[[[5-(4-£luorophényl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]quinoléine-7-ylJcarbonyl]oxy]
    2 5 méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    54. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica-30 tion 1 qui est l'acide [6R-(6a,70)(Z)]-?-[[(2-amino-4-thiazolyl)
    (méthoxyimino)acétylJamino]-3-[[[[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-thiomorpholinyl)-4-oxoquinoléine-3-ylJcarbonylJoxyJméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, 35 caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées
    22
    de façon-correspondante.
    55. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui e'st l'acide [6R-(6ct,70) (Z) ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-5 1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-yl]carbo nyljoxyJméthylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carbo-xylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante. 10 56. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendica tion 1 qui est l'acide [6R-(6a,70)(Z)]-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrroli-dinyl)-8-chloro-l-cyclopropyl-S-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-linyljcarbonyl]oxyJméthyl]—7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxymétho-xy)iminoJacétylJamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-15 2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    57. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-[6ot,70(Z) 3]-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrroli-
    20 dinyl)-8-chloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-linyljcarbonyl]oxyjméthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino JacétylJaminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 J oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on 25 emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    58. Procédé pour fabriquer un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-[6&,70(Z)]]-3-[[[[7~(3-amino-l-pyrroli-dinyl)-8-chloro-l-cyclopropyl-6-£luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-linylJcarbonylJoxyJméthylJ-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)
    30 acétylJaminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce qu'on emploie des matières de départ substituées de façon correspondante.
    59. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents 35 anti-bactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé
    I
    i
    23
    de formule I selon la revendication 1 ou en un sel ou ester facilement hydrolysable d'un tel composé ou un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester ou sel de celui-ci.
    ORSSI'NAL
    Jos
    Conseil en Piopriét^4fjâustriéliô
    ?6 BouI^Praicasse ChoHoWe MQNTS-GftRLO
    Par pmcursEafî ds f-j "
    doJ\t @t'e
    I
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