MC1421A1 - Derives acyles - Google Patents

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés/ à savoir des dérivés de la céphalosporine répondant à la formule générale

5

h h

HON=c conh

10

h2n

CH2'

cooh x

I

15

dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6-tétrahydro-2-mé-thyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou la forme tautomère correspondante, le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-mëthyl-5-oxo-20 -as-triazine-3-yle,

ainsi que les esters faciles à hydrolyser, les éthers faciles à hydrolyser et les sels de ces composés et hydrates des composés de formule I et de leurs esters, ëthers et sels.

25 I sont des composés de formule I dont le groupe carboxy est à l'état de groupe ester facile àhydrolyser. Comme exemples de tels esters qui peuvent être de type connu, on citera les esters alcanoyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les esters acëtoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 1-acétoxy-30 ëthylique et 1-pivaloyloxyéthylique ; les esters alcoxycar-

bonyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les esters mëthoxy-carbonyloxymëthylique, 1-éthoxycarbonyloxyéthylique et 1-iso-propoxycarbonyloxyéthyliqueles esters lactonyliques, par exemple les esters phtalidylique et thio-phtalidylique ; les 35 esters alcoxyméthyliques inférieurs, par exemple l'ester méthoxyméthylique ; et les esters alcanoylaminométhyliques inférieurs, par exemple l'ester acétamidomëthylique. D'autres

Les esters faciles à hydrolyser des composés de formule

2

10

15

20

25

30

esters, par exemple les esters benzylique et cyanobenzylique, peuvent être utiles.

Les éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I sont des composés de formule I dans lesquels X représente le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle dont le groupe OH énolique est à l'état de groupe éther facile à hydrolyser. Les groupes éthers en question sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus en référence aux groupes esters faciles à hydrolyser. Comme exemples de tels éthers on citera par exemple les éthers alcanoyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, •1-acétoxyéthylique et 1-pivaloyloxyéthylique ; les éthers alcoxycarbonyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers méthoxycarbonyloxyméthylique, 1-éthoxycarbonyloxyéthyli-que et 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique ; les éthers lacto-nyliques, par exemple les éthers phtalidylique et thiophtali-dylique, les éthers alcoxyméthyliques inférieurs, par exemple 11éther méthoxyméthylique ; et les éthers alcanoylaminométhy-liques inférieurs, par exemple 1'éther acétamidométhylique.

Comme exemples de sels des composés de formule I, on citera des sels de métaux alcalins tels que des sels de sodium ou de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium, les sels de bases organiques, par exemple des sels d'aminés, entre autres les sels de la N-éthyl-pipéridine, de la procaïne, de la dibenzylamine, de la N,N'-dibenzyléthylène-diamine, d'alkyl-amines ou de dialkylamines, ainsi que des sels d ' aminoacides , par exemple les sels de l'arginine ou de la lysine. Il peut s'agir de monosels ou également de disels. La deuxième salifi-cation peut se produire dans les composés avec le groupe hydroxy du radical 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle.

Les composés de formule I forment également des sels par addition avec des acides organiques ou minéraux. Comme exemples de tels sels, on citera les halogénhydrates, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, et d'autres sels d'acides minéraux tels que les sulfates, les

3

nitrates, les phosphates et sels analogues, les alkyl - et mono-aryl - suifonates tels que les éthane -sulfonates,

toluène -sulfonates, benzène -sulfonates et sels analogues et également d'autres sels d'acides organiques tels que les 5 acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates et séls analogues.

Les composés de formule I (y compris leurs sels, leurs esters et éthers faciles à hydrolyser) peuvent être hydratés. L'hydratation peut être réalisée à la suite de la préparation 10 ou bien elle peut se produire peu à peu en raison des propriétés hygroscopiques d'un produit anhydre obtenu en premier.

Les produits selon l'invention peuvent exister sous la forme isomère syn

20

ou sous la forme isomère anti

30

ou à l'état de mélanges de ces deux formes. On préfère la forme isomère syn et les mélanges dans lesquels cette forme est prépondérante.

Les produits préférés sont :

35 l'acide (6R,7R)—7—[2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxy-

imino)-acëtamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)thio]-méthyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.

4

0]octa-2-ène-2-carboxylique et ses sels et les hydrates correspondants.

Ces dérivés acylés sont préparés conformément à 1'invention

5 a) par réaction d'un composé de formule générale

10

hon=c conh

I

CO

i

CH~

I 2

Hal ii

CH2—S—x cooh

15

dans laquelle X a la même signification que X, mais le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle peut être êthérifié sous forme d'un éther facile à hydrolyser. 20 Hal représente le brome ou le chlore et le groupe carboxy peut être à l'état protégé,

avec la thiourée, et élimination d'un groupe protecteur éventuellement présent sur le groupe carboxy,

b) Pour préparer un ester ou éther facile à hydrolyser d'un 25 composé de formule I, on soumet un acide carboxylique ou un

énole de formule I respectivement à estérification ou étheri-fication, ou bien,

c) pour préparer des sels ou hydrates d'un composé de formule I ou des hydrates de ces sels, on convertit un composé de

30 formule I en un sel ou hydrate ou en un hydrate de ce sel.

Le groupe carboxy présent dans le composé de départ de formule II peut être protégé si on le désire, par exemple par estérification sous forme d'un ester facile à éliminer, comme l'ester silylique, par exemple l'ester triméthylsilylique. On 35 peut également utiliser les esters faciles à hydrolyser dont il a été question ci-dessus. Le groupe carboxy peut également être protégé par salification à l'aide d'une base minérale

5

ou d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine,

Les composés de départ de formule II peuvent être préparés par exemple par acylation à l'azote du composé correspondant aminé en position 7, à savoir en convertissant un 5 composé de formule générale

10

h h ch2 s x

III

cooh

15 dans laquelle X"*" a la signification indiquée ci-dessus et le groupe carboxy et/ou le groupe amino peut être à 1'état protégé,

par le dicêtène et l'halogène correspondant ( brome ou chlore) en le dérivé correspondant portant un groupe halogéno-20 acéto- acétamido en position 4, de formule générale :

hal cooh

30

dans laquelle X* et Hal ont les significations indiquées ci-dessus et en traitant ce produit à l'aide d'un agent nitrosant.

Si on le désire, le groupe carboxy présent dans le 35 composé de formule II aminé en position 7 peut être protégé, précisément comme décrit ci-dessus pour le composé de départ de formule II. Le groupe amino du composé de formule III

6

peut être protégé par exemple à l'aide d'un groupe protecteur silyle tel que triméthylsilyle.

Les réactifs nécessaires pour préparer les composés IV à partir d'un composé III, le dicétène et le brome (ou le 5 chlore) sont de préférence utilisés en quantité équimoléculaire. La réaction se déroule dans les meilleures conditions dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou des mélanges de ces solvants à basse température, par exemple entre -50 et 0°C. 10 La nitrosation subséquente du composé de formule IV peut être réalisée par traitement à l'aide de l'acide nitreux ou d'un ester de cet acide, par exemple le nitrite de méthyle, d'êthyle ou d'amyle, ou à l'aide du chlorure de nitrosyle. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte, par 15 exemple l'eau, l'acide acétique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, ou des mélanges de ces solvants, à une température allant d'environ -20 à + 50°C, de préférence à température ambiante. Dans ces conditions, on obtient le composé de départ de formule II sous la forme syn (forme Z) 20 ou sous forme de mélange dans laquelle la forme syn est prépondérante.

La réaction selon l'invention de l'halogénure de formule II ou d'un sel de ce composé avec la thiourée (variante opératoire a) est effectuée de préférence dans un solvant 25 inerte, par exemple un alcanol inférieur tel que l'ëthanol, une cëtone inférieure telle que l'acétone, un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou encore dans le dimëthyl-formamide, le diméthylacétamide, l'eau ou des mélanges de ces solvants. La température de réaction se situe en général 30 dans l'intervalle de 0 à 60°C, de préférence à température ambiante. On peut.partir de l'acide libre de formule II mais si on le désire on peut également utiliser un sel de cet acide, et il s'agit des mêmes sels que ceux mentionnés ci-dessus pour les composés de formule I.

35 Après la mise en oeuvre de la variante opératoire a)

si on le désire, on peut éliminer un groupe protecteur du groupe carboxy éventuellement présent dans le produit de

7

réaction. Si ce groupe protecteur est un groupe silyle (ester silylique), on peut éliminer ce groupe particulièrement facilement en traitant le produit de réaction par l'eau. Les esters alcanoyloxyalkyliques inférieurs, alcoxycarbonyloxyal-5 lyliques,lactonyliques, alcoxyméthyliques et alcanoylaminométhy-liques sontde préférence soumis à scission enzymatique à' l'aide d'une estérase appropriée (à une température d'environ 2 0 à 40°C). Si le groupe carboxyle est protégé par salification (par exemple à l'aide de la triéthylamine), on peut scinder 10 le groupe protecteur salifiant entre temps par un acide. On peut utiliser par exemple, à cet effet, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide citrique.

Pour préparer les esters faciles à hydrolyser des acides carboxyliques de formule I selon la variante b) on 15 fait réagir l'acide carboxylique de préférence avec l'halo-génure correspondant contenant le groupe ester, de préférence avec l'iodure. La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base, par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, ou à l'aide d'une aminé organique telle que la triéthylamine. 20 Lorsque le composé contient le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy--2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle X avec sa fonction énolique, celle-ci est éthérifiée avec formation d'un éther correspondant facile à hydrolyser. De préférence, on utilise à cet effet un excès de l'halogénure correspondant. La réaction 25 d'esterification - éthérification est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte tel que le dimêthylacêtamide, 1'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde ou de préférence le diméthylformamide. La température se situe de préférence dans l'intervalle de 0 à 40°C environ. 30 On peut préparer des sels et hydrates des composés de formule I et les hydrates de ces sels de manière connue en soi, par exemple par réaction de l'acide carboxylique de formule I avec la quantité équivalente de la base voulue,

plus spécialement dans un solvant tel que l'eau ou dans un 35 solvant organique tel que l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. Lorsqu'on utilise un deuxième équivalent de base, il y a également salification d'une forme énolique

8

10

15

20

tautomère éventuellement présente (groupe 2,5-dihydro-6-hydro-xy-2-mêthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle X) et formation d'un disel. La température de la salification ne constitue pas un facteur critique. Elle se situe en général au voisinage de la température ambiante ou légèrement au-dessus ou au-dessous, par exemple dans l'intervalle de 0 à 50°C.

Dans la plupart des cas, la préparation des hydrates est automatique dans le cours de la préparation ou en raison des propriétés hygroscopiques d'un produit anhydre obtenu en premier. Si l'on veut préparer intentionnellement un hydrate, on peut exposer un produit totalement ou partiellement anhydre (acide carboxylique de formule I ou ester, éther ou sel de cet acide) à une atmosphère humide, par exemple entre+10 et + 40°C environ.

Les composés de formule III aminés en position 7 qu'on a utilisés ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un composé de formule j h h

.S.

h2n-

-ch2 y v

cooh

25

dans laquelle Y est un groupe éliminable et le groupe carboxy peut être protégé par salification à l'aide d'une base minérale ou d'une base organique tertiaire, 30 en présence d'eau, avec un thiol de formule générale

HS-X1 VI

dans laquelle X* a la signification indiquée ci-dessus. Cette réaction peut être effectuée de manière connue en soi, par exemple à une température allant d'environ 40 à 80°C, 35 de préférence au voisinage de 60°C, dans l'eau ou dans une solution tampon à un pH d'environ 6 à 7, de préférence 6,5.

9

Si on le désire, on peut protéger le groupe carboxy et/ou le groupe amino du composé III obtenu, par exemple par estéri-fication ou salification du groupe carboxy ou par silylation. Les thiols de formule VI sont en équilibre de tautomérie 5 avec les thiones correspondantes, selon le schéma ci-après:

10

h3c

N^ORl h

VII a

1

h3c hs

Nk. ^OR1

NT

Ana<

VII a

0

15

20

25

dans lequel R représente l'hydrogène ou bien (avec l'oxygène) un groupe éther facile à hydrolyser.

1 2 1

Lorsque dans les formules Vlla et Vlla , R represente l'hydrogène, ces composés hydroxylés en position 6 sont en équilibre de tautomérie avec les composés correspondants en 6-oxo, conformément aux équations ci-après

H

VII b"

H3c.

H

H

O

VII b'

30

11

11

35

,A

VII fa-

HP H

3 XN^S^°

S

VII b

10

La préparation de thiols (thiones) de formule VI éthé-rifiés en position VI est décrite dans l'exemple II. En général, on introduit le groupe éther en faisant réagir un thiol protégé sur le soufre (par exemple par un groupe 5 benzhydryle) avec l'halogénure contenant le groupe éther, de préférence l'iodure, dans un solvant organique inerte en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium, de préférence à une température d'environ

10 à 50°C, et en éliminant le groupe protecteur (le groupe 10 benzhydryle peut être éliminé à température ambiante à l'aide de l'anisole et de l'acide trifluoracétique).

Un composé de formule I éventuellement obtenu à 1'état de mélange syn/anti peut être séparé de la manière habituelle en les formes syn et anti correspondantes, par exemple par 15 recristallisation ou par des techniqueschromatographiques, par utilisation d'un solvant ou mélange de solvants appropriés.

Les composés de formule I et les esters, éthers correspondants faciles à hydrolyser et les sels et hydrates de ces produits ont une activité antibiotique , en particulier 20 bactéricide . Ils possèdent un spectre dVacivité étendu sur les micro-organismes à gram positif et à gram négatif, y compris les staphylocoques formant de la g-lactamase et diverses bactéries à gram négatif formant de la B-lactamase, par exemple pseudomonas aeruginosa, haemophilus influenzae, 25 escherichia coli, serratia marcescens, les espèces proteus, neisseria et klebsiella. Une caractéristique particulière de ces composés résidé dans leur période (il s'agit de la durée au bout de laquelle le titre de la substance active dans le plasma sanguin a diminué de moitié) remarquablement 30 forte, ce qui entraîne l'avantage important que, abstraction faite des différences dans l'activité bactéricide spécifique et comparativement à d'autres produits à période plus faible,

11 faut une plus faible quantité de substance active pour traiter une infection ; en outre, pour maintenir un titre

35 minimal voulu en substance active dans le sang, on peut se permettre des intervalles plus longs entre les administrations .

11

Les composés de formule I et les esters et éthers correspondants faciles à hydrolyser, sels et hydrates de ces produits peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie de maladies infectieuses. Pour les adultes, la 5 posologie quotidienne est d'environ 0,1 g à environ 2 g. On préfère l'administration parentérale des composés selon 11 invention.

Pour mettre en évidence l'activité antimicrobienne des produits selon l'invention, on a soumis certains composés 10 représentatifs à. des essais sur des germes pathologiques variés. Les produits ci-après ont été soumis aux essais; Produit A Sel disodique de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino--4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-/ [(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-tria-1 5 zine-3-yl) thio]-mêthyl'/-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

clo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique.

Produit B : Sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino--4-thiazolyl)-2- (Z-hydroxyimino) acétamido]-3--[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy) mêthoxy]-as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-5-oxo-4--thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxyli-que.

Produit C : Méthylène-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylâte-pivala-te.

Les résultats rapportés ci-après se rapportent à la 30 concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro (yg/ml):

Staphylococcus aureus souche x 0;62

souche 2: 1,2 productrice de g-lactamase

Escherichia coli souche 1 1,2

souche 2 1,2

souche 3 2,5

20

25

35

12

10

20

25

30

35

Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens

Enterobacter cloacae

15 Citrobacter freundii Proteus vulgaris

Proteus morganii Proteus rettgeri Proteus inconstans Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa souche 4 souche 1 souche 1 souche 2 souche 3 souche 4 souche 5 souche 6 souche 7 souche 8 souche 9

souche 1 souche 2 souche 1

souche 1 souche 2 souche 3 souche 1 souche 1 souche 1 souche 1

souche 1 souche 2 souche 3 souche 4 souche 5 souche 6 souche 7 souche 8 souche 9 souche 10 souche 11 souche 12

0,31 0,02 0,16 0,31 0,31 0,63 0,31 0,31 0,31 0,31 0, 16

20 > 80 80

0,31 0,31 0,63 0,04 0,63 0,08 0,02

> 80

> 80 40 80

> 80 10

5 20

> 80 10

5

> 80

13

souche 13 souche 14 souche 15 souche 16

5 souche 17

Neisseria meningitidis souche 1 souche 2 souche 3

15 souche 4

Neisseria gonorrhoeae souche 1 souche 2 souche 3

20 souche 4

souche 5 souche 6

Haemophilus influenzae souche 1

25 souche 2

souche 3 souche 4 souche 5 souche 6

30 souche 7

Produits A et B/ test in vitro

Staphylococcus aureus souche 3 35 souche 4

souche 5 souche 6

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus faecalis souche 1 40 souche 2

Streptococcus pyogenes souche 1

souche 2

• 80

> 80 80

> 80

> 80

0,0025 0,0025 0,0025 0,0012

0,0012

0,0012

0,02

0,01

0,04

0,0006

0,63 0,04 0,04 0,04 "0,04 0,02 0,04

CMI, yig/ml

A

B

1,6

0,4

1/6

0,8

1,6

0,4

3,1

0,8

k.

r—1

0,4

25

6,3

> 25

> 25

0,1

0,025

0,05

0,025

14

10

15

20

25

30

35

A

B

Streptococcus pneumoniae

0,4

0,1

Streptococcus viridans

1,6

0,4

Escherichia coli souche

5

0,4

0,4

souche

6

0,2

0,2

souche

7

• 0,025

0,05

souche

8

0,05

0,8

Proteus mirabilis souche

2

0,025

0, 4

souche

3

0,05

1,6

souche

4

0,025

0,8

Proteus inconstans souche

2

0,1

0,2

souche

3

< 0>025

< 0,025

Proteus

■vulgaris souche

4

3,1

12,5

souche

5

0,1

0,8

souche

6

0,05

0,8

Proteus morganii souche

2

0,05

1,6

Proteus rettgeri souche

2

0,05

0,4

Klebsiella pneumoniae souche

2

0,1

1,6

souche

3

0,025

0,4

souche

4

0,05

0,8

Serratia marcescens souche

10

0,8

6,3

souche

11

6,3

12,5

souche

12

0,1

1,6

Enterobacter cloacae souche

3

^ 25

£ 25

souche

4

12,5

6,3

Enterobacter aerogènes souche

1

0,1

0,2

souche

2

0,8

1,6

Citrobacter freundii souche

2

6,3

3,1

souche

3

0,2

0,4

Pour mettre en évidence la forte période des produits selon l'invention, on a administré à des rats, par voie . intraveineuse, 20 mg du produit A par kg. On a trouvé une période de 140 minutes.

La longue persistance des produits selon 1'invention dans l'organisme peut également être constatée après traitement sous-cutané de souris par les produits A et C respectivement 5 heures avant une infection par voie intrapéritonéale du micro-organisme soumis à l'essai ; on obtient alors les valeurs de ci-après:

h

15

Germe

DEç.q mg/kg s. c.

A

C

Streptococcus pyogenes

0,15

0,45

Serratia marcescens

0,89

Escherichia coli

5,6 "

10

:: administre 24 heures après l'infection.

Les composés selon l'invention sont non toxiques comme lé montrent les chiffres ci-après pour les valeurs à 24 heures des produits A et B :

15

20

25

30

35

Mode d'administration

Dose mortelle mg/kg

Oral

Sous-cutané Intraveineux

> 5000

> 4000 1000

Dose tolérée mg/kg

B

5000

500

>5000 >4000

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou leurs sels en mélange avec des véhicules pharmaceutiques organiques ou minéraux inertes appropriés à l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylènes-glycols, de la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être à l'état solide, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ; ou à l'état liquide, par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Les composés de

16

10

15

20

25

formule I et leurs sels ou hydrates sont utilisés de préférence en administration parentérale et préparés avantageusement à cet effet sous forme de lyophilisât ou de poudres sèches à diluer avec les agents habituels tels que l'eau ou le sérum physiologique isotonique. Les esters et éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I et leurs sels ou hydrates conviennent également pour l'administration entérale, par exemple- orale.

Exemple I.

Préparation du sel disodique de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)thio]mé-thyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-êne-2-carboxylique:

On dissout 10 g d'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-2-(Z-hydroxy-imino)-acétoacétamido]-8-oxo-3-/[(1,2,5,6-tëtrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl)thio]méthyl/-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique dans 50 ml d'acétone et on l'ajoute à une solution de 3,5 g de thiourée dans 150 ml d'acétone. On essore le bromhydrate qui précipite immédiatement et on lave à l'acétone et à 1'éther de pétrole léger. On obtient à l'état de produit brut le bromhydrate de couleur rose. Pour convertir en le sel disodique, on le dissout dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml de méthanol et on ajoute 40ml d'une solution 2N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle. Après addition de charbon actif, on agite la solution de couleur orangée pendant 1 heure à 25°C puis on filtre et on dilue le filtrat au méthanol jusqu'à volume final de 2 litres. On élimine par filtration une petite quantité de substance qui a précipité (fraction 1, brune). On concentre le filtrat sous vide à 40°C jusqu'à volume final d'environ 800 ml et on filtre la substance qui a précipité, (fraction 2, jaune). On concentre le filtrat à volume final d'environ 200 ml, on dilue par un litre de méthanol ; il précipite une substance qu'on sépare par filtration (fraction 3, jaune). On concentre le filtrat sous vide à 40°C à volume final d'environ 30 0 ml et on filtre une substance qui a

17

précipité (fraction 4, jaune). On ajoute un litre d'éthanol au filtrat et on filtre la substance qui a précipité, amorphe

(fraction 5, beige). D'après l'analyse par chromatographie sur couche mince et le spectre de résonance magnétique nuclé-

5 aire, les fractions 2, 3 et 4 sont identiques et constituent le composé recherché ; par contre les fractions 1 et 5 sont des mélanges compliqués et sont rejetés. Après séchage des fractions 2, 3 et 4 sous haut vide à 40°C pendant une nuit,

on obtient le composé recherché . amorphe de couleur jaune, 25

10 [a]D = - 133,2°- (c = 1 dans l'eau). La substance contient 4% d'humidité et 3% de méthanol.

L'acide (6R,7R) -7-[4-bromo-2- (Z-hydro'xyimino)-acétoacéta-mido]-8-oxo-3-/[(1,2,5,6)tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl)thio]méthyl/-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-15 -ène-2-carboxylique utilisé comme produit de départ dans l'opération ci-dessus a été préparé de la manière suivante :

On dissout 5,44 g de dicétène dans 25 ml de dichloro-méthane et on ajoute goutte à goutte entre -30 et -40°C en 15 minutes environ une solution de 10,4 g de brome dans 25 ml o n de dichlorométhane. On refroidit la solution incolore à -50°C et on l'ajoute en 10 minutes environ à -20°C , à une solution qui a été préparée par addition de 50 ml de N,0-bis-(trimé- . thylsilyl)-acétamide en 30 minutes à 18,5 g d'acide (7R)-7--amino-3-desacétoxy-3[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-25 '-as-triazine-3-yl)-thio]céphalosphoranique dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes sans refroidir; la température remonte à 0°C. On coule le mélange de couleur brun orangé dans 2 litres d'acétate d'éthyle et on agite énergiquement avec 500 ml 30 d'eau. On filtre la couche intermédiaire formée et on la rejette. On lave la phase organique de couleur orangée à trois reprises avec 500 ml d'eau à chaque fois et sans la sécher on l'agite avec 10 g de charbon actif pendant 1 heure 30 minutes. Après filtration du charbon, on sèche le filtrat 35 de couleur jaune clair sur sulfate de sodium et on concentre sous vide à 40°C à volume final d'environ 100 ml. On essore

18

la substance qui a cristallisé et on la lave avec un peu d'acétate d'éthyle. On obtient l'acide (6R,7R)-7- (4-bromacé-

toacétamido)-8-oxo-3-/[(1,2,6-tétrahydro-2-mêthyl-5,6-dioxo-

-as-triazine-3-yl)thio]méthyl/-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-

5 -2-ène-2-carboxylique pur de couleur beige. A partir des liqueurs-mères, par précipitation à l'êther, oh obtient un

2 0

complément de substance pure, amorphe, incolore.[a]^ = -247,3° (c = 1 dans le dimëthylformamide).

10 cétoacétamido)-8-oxo-3-/[(1,2,5,6-tétrahydrô-2-méthyl-5,6-

dioxo-as-triazine-3-yl)thio]méthyl/-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]

octa-2-ène-2-carboxylique dans 100 ml d'acide acétique glacial et on ajoute à 10-15°C en 15 minutes environ une solution de

2,5 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le

15 mélange de réaction pendant 1 heure 30 minutes à 10°C. On coule la solution obtenue, de couleur orangée, sur un litre d'acétate d'éthyle, on lave une fois avec 600 ml d'acide sulfurique 0,16N puis trois fois avec 500 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement

20 à 40°C sous vide. Au concentré, on ajoute de l'êther ; la substance précipite à l'état amorphe. On l'essore, on la lave successivement avec de l'êther et de l'êther de pétrole léger et on sèche à 25°C sous vide. On obtient l'acide (6R,7R)-7-

-[4-bromo-2-(Z-hydroxyimino)-acétoacétamido]-8-oxo-3/[(1,2,5,

25 6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl)thio]mëthyl/-

-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-carboxylique de couleur 20

beige,[a]^ = -279,2° (c = 1 dans le dimëthylformamide).

Exemple 2

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[2-- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine--3-yl]thio]méthyl]-5-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2--ène-2-carboxylique :

On met en suspension 5,4g d'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-2-35 -(Z-hydroxyimino-acétoacétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl--5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl]thio]mëthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique

On met en suspension 46,4 g d'acide (6R,7R)-7-(4-broma

19

dans 70 ml' d'éthanol et on ajoute 1,2 g de thiourée. On agite la solution de couleur jaune pendant 25 minutes à 25°C.

On ajoute ensuite 9 ml d'une solution 2N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle ; la substance précipite

5 à l'état de très fine division. Après addition de 300 ml de méthanol et 130 ml d'éthanol, on filtre la solution qui est légèrement trouble et on concentre le filtrat jaune clair à

4 0°C sous vide jusqu'à volume final d'environ 100 ml. On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'ëthanol,

10 puis à l'êther de pétrole léger et on le sèche une nuit à 40°C

sous haut vide. On obtient le composé recherché à l'état pur,

25

amorphe, de couleur beige [ct3D = -133,3° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse confirment la structure indiquée.

15 L'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-2-(Z-hydroxyimino)acétoacéta-

mido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy-méthoxy] -as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2. 0]octa-2-ène-2-carboxylique utilisé comme produit de départ dans l'opération ci-dessus peut lui-même être préparé de la 20 manière suivante :

a) Préparation de l'ester benzylique de l'acide tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-3-thioxo-as-triazine-l(2H)-carboxylique :

A 39,79 g de l,2,5,6-tétrahydro-5,6-dioxo-3-mercapto-2-méthyl-as-triazine dans 500 ml de diméthylformamide on ajoute

25

35 ml de triethylamine. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 39 ml de chlorure de benzyloxycarbonyle ; la température du mélange de réaction monte à 45°C, le chlorhydrate de triéthylamine précipite et la suspension prend une suspension jaune. On agite le mélange pendant 2 heures 30 minutes à 25°C puis 30 on évapore à 70°C sous vide. On agite le résidu d'évaporation huileux avec 500 ml d'eau pendant une heure ; il se solidifie. On essore la substance solide et on la lave avec 50 ml d'eau. On agite le gâteau de filtration de couleur jaune avec 250 ml d'éthanol, on essore, on lave à l'éthanol et on sèche à 35 40°C sous vide. On obtient des cristaux bruts incolores qu'on recristallise dans le méthanol ; on obtient alors la substance

2 0

pure incolore fondant à 150-153°C.

b) Préparation du 3-[(diphénylméthyl)thio]-5,6-dihydro-2--méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-l(2H)-carboxylate de benzyle :

On dissout 13,2 g de tëtrahydro-2-niéthyl-5,6-dioxo-3-5 thioxo-as-triazine-1(2H)-carboxylate de benzyle dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute une solution de diphényldiazo-méthane dans 90 ml d'éther de pétrole léger. La solution de réaction violette à l'origine est abandonnée pendant 4 0 heures à 25°C ; la coloration vire au rouge pâle. On ajoute 3 ml 10 d'acide acétique glacial et on évapore le mélange sous vide

à 4 0°C au bout d'une heure. On obtient en résidu d'évaporation une huile de couleur jaune. On la soumet à séparation par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants le benzène, le mélange benzène/acétate d'éthyle, 15 95:5, et le mélange benzène/acétate d'éthyle 90:10. On rassemble les fractions contenant la substance recherchée et on évapore à 40°C sous vide. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la substance pure incolore fondant à 90-92°C.

20 c) Préparation de la 3-[(diphénylméthyl)thio]-1,2-dihydro-2-méthyl-as-triazine-5,6-dione :

On dissout 6,9 g de la substance préparée en b) ci-dessus dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite soigneusement avec 30 ml d'ammoniaque à 7% à 25°C pendant 15 minutes. On sépare 25 la phase acétate d'éthyle et on la rejette. On ajoute à la phase aqueuse 7 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 30 minutes au bain de glace. On essore la substance qui a précipité, on la lave à l'eau et on la recristallise immédiatement dans l'éthanol. On obtient la substance 30 pure incolore fondant à 180-182°C.

d) Préparation de la 3-[(diphénylméthyl)thio]-6-pivaloyloxy-méthoxy-2-méthyl-as-triazine-6(2H)-one:

On dissout 3,25 g du composé préparé en c) ci-dessus dans 40 ml de dimëthylformamide et on ajoute 1,52 g de 35 carbonate de potassium. A ce mélange on ajoute en une fois

21

10

15

20

25

30

2,66 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle ; on obtient une solution jaune pâle. On agite le mélange de réaction pendant 4 heures à 25°C et on ajoute encore 2,66 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle. On agite ce mélange pendant 15 heures à 25°C puis on évapore à 35°C sous haut vide. On partage le résidu d'évaporation entre 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait encore la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On sèche les phases acétate d'éthyle combinées sur sulfate de sodium et on évapore à 35°C sous vide. On chromatographie l'huile jaune résiduelle sur une colonne de gel de silice,avec l'acétate d'éthyle comme éluant. On rassemble les fractions contenant le produit recherché et on évapore à 35°C sous vide. On sèche l'huile résiduelle bleu pâle à 25°C sous haut vide pendant une heure ; on obtient la substance pure à l'état de résine bleu pâle.

e) Préparation du pivalate de[(2,3,4,5-tétrahydro-2-méthyl--5-oxo-3-thioxo-as-triazine-6-yl)oxy]méthyle :

On agite 3,6 g du composé préparé en d) ci-dessus dans 18 ml d'anisole et 18 ml d'acide trifluoracétique pendant 2 heures 30 minutes à 25°C. On évapore ensuite la solution à 50°C sous vide. On agite le résidu huileux avec 50 ml d'éther de pétrole léger ; il y a cristallisation. On essore les cristaux et on lave avec un peu d'éther de pétrole léger. On obtient des cristaux blancs qui, après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole léger donnent la substance pure cristallisée blanche fondant à 112-113°C. Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse confirment la structure indiquée.

f) Préparation de l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[[2,5-dihydro-2--méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl] thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-car-boxylique :

On met en suspension 3,0 g du composé préparé en e) ci-dessus avec 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 50 ml

22

d'eau. On règle la suspension à pH 6,5 par la lessive de soude N en atmosphère d'azote et on agite pendant 4 heures à pH 6,5 -7 et 55 - 60°C. Le composé recherché précipite ; après refroidissement du mélange, on l'essore à 25°C. Après lavage à l'eau, 5 à l'acétone et à l'êther de pétrole léger et séchage d'une nuit à 40°C sous haut vide, on obtient la substance pure ; la microanalyse et le spectre de résonance nucléaire confirment la structure indiquée.

g) Préparation de l'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-acêtoacétamido]-3— TE[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] octa-2-ène-2-carboxylique:

On dissout d'abord 4,35 g de dicétène dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute en 15 minutes environ goutte 15 à goutte entre -30 et -40°C une solution de 8,32 g de brome dans 20 ml de chlorure de méthylène. La solution incolore contenant le bromure d'acide est refroidie à -50°C et ajoutée goutte à goutte en 10 minutes environ à -20°C à une solution préparée de la manière suivante : on met en suspension 19,42g 20 du composé préparé en f) ci-dessus dans 4 00 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 40 ml de N,0-bis-(triméthylsilyl)-acéta-mide. On agite la suspension pendant 30 minutes à 35-40°C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution brunâtre. Pour 1'acyla-tion par le bromure d'acide préparé ci-dessus, on refroidit 25 cette solution à -20°C. Après addition goutte à goutte de la solution du bromure d'acide, on agite le mélange de réaction pendant encore une heure sans refroidir. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. On essore le produit de départ non converti qui à précipité et on le rejette. On sépare la phase aqueuse, on 30 lave la phase organique de couleur orangée à deux reprises avec 250 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à 40°C sous vide. L'addition d'éther provoque la précipitation du produit de réaction à l'état amorphe. On l'essore, on le lave à l'êther et à l'êther de pétrole léger 35 et on le sèche à 25°C sous vide. On obtient une substance

23

brute amorphe qu'on reprécipite pour purification dans le mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient ainsi le composé

25

recherché de couleur beige, = "159,3° (c = 1 dans le chloroforme).

5 h) Préparation de l'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-2-(Z-hydroxyimino) -acétoacétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloy loxy) méthoxy ] -as- triazine-3 -yl ]thiojmëthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique :

On dissout .13 g du composé préparé en g) ci-dessus dans 10 65 ml d'acide acétique. A cette solution on'ajoute goutte à goutte en 45 minutes environ à 10-15°C une solution de 1,65 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau. On agite encore la solution de réaction pendant 1 heure 15 minutes à 10-15°C jusqu'à ce qu'on ne trouve plus d'acide nitreux au papier 15 iodo-amidonné. On coule la solution rougeâtre sur 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave ce mélange à deux reprises avec une solution diluée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre fortement à 40°C sous vide. Au résidu sirupeux on ajoute de l'êther ; la 20 substance précipite à l'état amorphe. On l'essore, on la lave à l'êther puis à l'êther de pétrole léger et on sèche une nuit à 40°C sous vide. On obtient une poudre amorphe brunâtre qu'on agite pour purification dans 100 ml d'isopropanol ; il se forme d'abord une solution à partir de laquelle il se 25 sépare ensuite une masse gélatineuse qui cristallise au bout de 45 minutes environ d'agitation à 25°C. On essore la substance cristallisée, on la lave avec un peu d'isopropanol, de l'êther et de l'êther de pétrole léger et on sèche à 40°C

sous haut vide. On obtient la substance pure cristallisée 25

30 blanche, = -284,6° (c = 1 dans le chloroforme). Le spectre de résonance nuclaire confirme la structure indiquée.

Exemple 3

Préparation du méthylène-(6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-thiàzolyl) -2- (Z-hydroxyimino)acétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-35 6-[(pivaloyloxy) méthoxy ]-as-triazine-3-yl ] thio] méthyl ]-8-oxo-

24

5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylate-pivalate :

On dissout 1,35 g du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-5 triazine-3-yl]thio]méthyl]-5-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] octa-2-ène-2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute à 0-5°C 1 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle. On agite lè mélange en atmosphère d'azote pendant 30 minutes'à 0-5°C. On coule ensuite dans 400 ml d'acétate d'éthyle, on 10 lave successivement à deux reprises par 100.ml d'eau à chaque fois, à deux reprises par 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8% à chaque fois, une fois par 100 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 5% et deux fois par 100 ml d'eau à chaque fois; finalement on sèche sur sulfate de 15 sodixom. On concentre ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle à 40°C sous vide et on ajoute 150 ml d'éther ; la substance précipite à l'état amorphe. On l'essore, on la lave à l'êther et à l'êther de pétrole léger et on sèche une nuit à 40-45°C sous haut vide. On obtient une substance pure de couleur beige 20 qui donne une valeur de R^ = 0,57 à la chromatographie sur couche mince avec butanol/acide acétique/eau, 4:1:1 sur plaques de gel de silice F254 Pr®tes à l'emploi. Le spectre de résonance nucléaire confirme la structure indiquée.

Exemple 4

25 Préparation d'ampoules sèches pour l'administration in tramusculaire :

On prépare de la manière habituelle un lyophilisât de 1 g du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-30 hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)thio]méthyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique et on l'introduit dans une ampoule. Avant l'administration, on ajoute au lyophilisât 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2 % de chlorhydrate de lidocaïne.

35 Exemple 5

On prépare de la manière habituelle une gélule de gélatine

25

à la composition suivante :

acide (6R,7R)—7—[2—(2-amino-4-thiazolyl-2-(Z-hydroxyimino)acétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-5-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique Luviskol (polyvinylpyrrolidone hydrosoluble) mannitol talc stéarate de magnésium

26

Claims (30)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés acylés répondant à la formule générale

   10

   h h

   =c conh-

   -CH2—s—x cooh

   15

   20

   25

   30

   dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6-tétrahydro-

   2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou sa forme tautomère, le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-

   3-yle,

   et de leurs esters faciles à hydrolyser,éthers faciles à hydrolyser et sels de ces composés, et hydrates des composés de formule 1 et de-leurs esters/ éthers et sels, caractérisé en ce que :

   a) On fait réagir un composé de formule générale ii ch2—s x cooh dans laquelle X* a la même signification que X dans la 35 formule 1/ le groupe 2,5 dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle pouvant cependant être êthérifié sous la forme

   27

   d'un éther facile à hydrolyser, Hal représente le brome ou le chlore et le groupe carboxy peut être à l'état protégé,

   avec la thiourêe, et on élimine un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy, ou bien,

   5 b) pour préparer un ester ou éther facile à hydrolyser d'un composé de formule I, on soumet un acide carboxylique ou un énole respectivement de formule I à estérification ou éthéri-fication respectivement, ou bien,

   c) pour préparer, des sels ou hydrates d'un composé de formule I ^ ou des hydrates de ces sels, on convertit un composé de formule I en un sel ou hydrate ou hydrate de ce sel.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer les dérivés acylés selon la revendication 1 sous la forme isomère syn ou sous la forme de mélanges dans lesquels la forme isomère 15 syn est prépondérante, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ à la configuration correspondante.
3. ou 2 et les sels de ces composés et hydrates de ces composés 20 et sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les substituants correspondants.
4. 4. Procédé selon la revendication 3 pour préparer l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)-acétamido]—3 —/e (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-25 triazine-3-yl)thio]-mëthyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]

   octa-2-ène-2—carboxylique et les sels de ce composé et hydrates de ce composé et de ces sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les substituants correspondants.

   30
5. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 2 pour préparer des éthers faciles à hydrolyser des dérivés acylés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 et les sels de ces éthers et hydrates de ces éthers et sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les 35 substituants correspondants.

   3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 pour préparer les acides carboxyliques de formule I selon la revendication 1

   28
6. 6. Procédé selon la revendication 5 pour préparer les éthers pivaloyloxyméthyliques des dérivés acylés de formule I selon la revendication 5 et les sels de ces éthers et hydrates de ces éthers et sels, caractérisé en ce que l'on

   5 met en oeuvre des composés de départ portant les substituants correspondants.
7. 7. Procédé selon la revendication 6 pour préparer l'acide (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)-acéta-mido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-métho-

   10 xy]-as-triazine-3-yl]thio]méthyl]-5-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique et les sels de ces éthers et hydrates de ces éthers et sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les substituants correspondants.

   15
8. 8. Procédé selon la revendication 1 ou 2 pour préparer les esters faciles à hydrolyser des dérivés acylés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 et les sels de ces esters et hydrates de ces esters et sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les 20 substituants correspondants.
9. 9. Procédé selon la revendication 8 pour préparer les esters pivaloyloxyméthyliques des dérivés acylés de formule I selon la revendication 8 et les sels de ces esters et hydrates de ces esters et sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre 25 des composés de départ portant les substituants correspondants.
10. 10. Procédé selon la revendication 9 pour préparer le méthylène-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino) -acétamido] -3- [ [[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy ) méthoxy] -as- triazine-3-yl] thio ]méthyl] -8-oxo-5-thia- 1-

    30 azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylate-pivalate et les sels de ce composé et hydrates de ce composés et ce ces sels, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés de départ portant les substituants correspondants.
11. 11. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, 35 caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé acylé de formule générale

    29

    r*

    h h

    ■conh cooh

    10

    15

    20

    dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6-têtrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou la forme tautomère correspondante, le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle,

    ou un ester facile à hydrolyser, un éther facile à hydrolyser, un sel d'un tel composé ou un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester, éther ou sel d'un tel composé, en tant que constituant actif, avec des véhicules et/ou excipients solides et liquides, non toxiques inertes, appropriés à l'administration thérapeutique et usuels dans de telles compositions.
12. 12. Dérivés acylés de formule générale

    25

    30

    H9C conh

    I

    CO

    I

    CH,

    1 2

    Hal cooh

    IV

    dans laquelle X1 représente le groupe 1,2,5,6-tëtra-hydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou un groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle éventuel-35 lement êthérifié sous la forme d'un éther facile à hydrolyser, Hal représente le brome ou le chlore et le groupe carboxy peut être à l'état protégé.

    30
13. 13. L'acide (6R,7R)-7- (4-bromo-acét'oacétamido) -8-oxo-3-

    /[ (1,2,5,6-tëtrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl)thio] -méthyl/-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique
14. 14. L'acide (6R,7R)-7-[4-bromo-acétoacétamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)méthoxy]-as-triazine-3-yl]-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique.
15. 15. Composés de formule générale

    10

    15

    h h

    —ch2 s x

    10

    cooh dans laquelle X*^ représente un groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle éthérifié sous la 20 forme d'un éther facile à hydrolyser et le groupe carboxy peut être à l'état protégé.
16. 16. Composés selon la revendication 15, caractérisés en ce que le groupe carboxy n'est pas protégé.
17. 17. Composés selon la revendication 15, caractérisés en 25 ce que le groupe carboxy est protégé par salification à

    l'aide d'une base minérale ou organique tertiaire.
18. 18. Composés selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisés en ce que X représente le groupe 2,5-dihydro-2-méthy1-5-OXO-6-[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazine-3-yle

    30
19. 19. L'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl-

    5-0x0-6- [ .(pivaloyloxy-méthoxy] -as-triazine-3-yl ] thio ]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique.
20. 20. Composés répondant aux formules tautomëres :

    h

    31

    H3C^N/W0R

    10

    H

    10 dans laquelle R10 forme avec l'atome d'oxygène un groupe

    éther facile à hydrolyser.
21. 21. Le pivalate de[(2,3,4,5)tétrahydro-2-méthyl-5-oxo-3-thioxo-as-triazine-6-yl)oxy]méthyle.
22. ORIGINAL
23. en —— pages contenant — Renvois mot ajouté moi rayé nul
24. AU
25. Propriété/ Industrielle 26 bu, Boul.
26. Princesse Charlotte
27. MONTE-CARLO
28. Par proci'raîi-of f-4<.
29. Uaau^ Xe- $®cL
30. e «