MC1952A1 - Derives acyles - Google Patents

Description

1

DERIVES ACYLES A ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

La présente invention concerne des dérivés acyles de formule générale

R, H

dans laquelle X est -OCO-, -SCO-, -NHCO- ou - OCONH-, R^ est 10 un groupe acyle, R2 est un hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et R3 est

15

(CH,) 2 m. . .

(OR. ) 4 x

<°*4'>y

(OR4")Z

20

ou

25

30

ou

(CH2) °VX

■i(cs2)

0R4.)y

(0E4»X

(OE4,'y

35

2

formules dans lesquelles R4, R41 et R411 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes COR20O' où R200 est un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, A et B sont des atomes d'halogène, a, b, x, y et z sont indépendamment nuls 5 (auquel cas un atome d'hydrogène est présent sur le cycle en cette position) ou égaux à 1, sauf qu'au moins deux parmi x, y et z sont toujours égaux à 1 et que m est nul ou un nombre entier de 1 à 8,

ainsi que les esters facilement hydrolysables et les sels 10 pharmaceutiquement acceptables de ces composés, et les hydrates des composés de formule I ou de leurs esters ou sels.

Telles qu'on les utilise ici, les expressions "alkyle inférieur" et "alkyle" désignent à la fois des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne droite et ramifiée comportant 1 à 15 8, et de préférence 1 à 4, atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, t-butyle, et analogues.

Telle qu'on l'utilise ici, l'expression "alcoxy inférieur" ou "alcoxy" désigne un groupe oxyhydrocarboné à chaîne 20 droite ou ramifiée, dans lequel la partie "alkyle" est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples figurent les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, et analogues.

Le terme "halogène" ou "halogéno", utilisé ici, désigne 25 les quatre formes, c'est-à-dire, chloro, bromo, iodo et fluoro, sauf indication contraire.

Lia terme "acyle" utilisé ici pour la définition de R^, désigne tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique, comme un acide carboxylique, par élimination du groupe 30 hydroxyle. Bien que le groupe R^ puisse être l'un quelconque parmi de nombreux radicaux acyles, on préfère certains groupes acyles, tels que décrits ci-dessous.

Le terme "aryle" signifie un groupement aromatique substitué ou non substitué, tel que phényle, tolyle, xylyle, 35 mésityle, cuményle, naphtyle, et analogues, dans lequel le

1

3

groupe aryle peut comporter 1 à 3 substituants convenables, tels qu'halogéno (fluoro, chloro, bromo, etc), hydroxy, et analogues.

L'expression "alcanoyle inférieur" ou "alcanoyle" est 5 utilisée ici pour désigner un groupement de formule

R25-co-

dans laquelle R25 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à Cg. Des exemples de ces groupes sont les groupes acétyle, formyle, propionyle, n-butyryle, et analogues. 10 L'expression "phényle substitué" signifie un groupe phé-

nyle mono- ou di-substitué par, par exemple, un groupe halo-géno (par exemple chloro, bromo, fluoro, etc), un groupe alkyle inférieur, amino, nitro ou trifluorométhyle.

L'expression "alkyle substitué" signifie un groupement 15 "alkyle inférieur" substitué par, par exemple, un groupe ha-logéno (par exemple chloro, fluoro, bromo, etc), trifluoromé-thyle, amino, cyano, etc.

L'expression "alcényle inférieur" ou "alcényle" signifie des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée qui 20 contiennent une double liaison oléfinique, comportant 2 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire le radical des composés de formule CnH2n dans laquelle n est égal à 2-6, par exemple al-lyle, vinyle, etc.

Le terme "arylalkyle" signifie un groupe hydrocarboné 25 comportant à la fois une structure aromatique' et une structure aliphatique, c'est-à-dire un groupe hydrocarboné dans lequel un atome d'hydrogène du groupe alkyle inférieur est substitué par un groupe aryle monocyclique, par exemple phényle, tolyle, etc.

30 L'expression "noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1-4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre" est destinée à représenter les groupes suivants : un hétérocycle à 6 chaînons contenant un azote, par exemple pyridyle, pipé-ridyle, pipéridino, N-oxydo-pyridyle, pyrimidyle, pipérazi-35 nyle, pyridazinyle, N-oxyde-pyridazinyle, etc, un cycle à 5

S

4

chaînons tel que pyrazolyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 5 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, lH-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc, et d'autres. Chacun de ces hétérocycles peut être davantage substitué et on peut citer, comme substituants, par exemple, des groupes alkyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, n-propyle, etc, des groupes alcoxy 10 inférieur tels que méthoxy, éthoxy, etc, des atomes d'halogène tels que le chlore, le brome, etc, des groupes alkyle substitués par un halogène, tels que trifluorométhyle,. tri-chloroéthyle, etc, les groupes amino, mercapto, hydroxy, carbamoyle ou carboxy, etc.

15 L'expression "cycloalkyle inférieur" ou "cycloalkyle"

signifie un groupement carbocyclique saturé à 3-6 chaînons, par exemple cyclopropyle, n-cyclobutyle, n-cyclohexyle, etc. L'expression "cycloalcényle inférieur" ou "cycloalcényle" signifie les groupements carboxyliques insaturés à 3-7 chaînons 20 correspondants, comme cyclohexényle.

Des exemples des groupes acyles sont les groupes que l'on a utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques (3-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; 25 voir, par exemple, Cephalosporins and Penicilline, sous la direction de Flynn, Academic Press (1972), le brevet belge 866 038,-publié le 17 octobre 1978, le brevet belge 867 994, publié le 11 décembre 1978, le brevet US 4 152 432, délivré le 1er mai 1979, le brevet US 3 971 778, délivré le 27 juil-30 let 1976 et le brevet US 4 173 199, délivré le 23 octobre 1979. Ces documents sont cités ici à titre de référence. La liste suivante des groupes acyles est présentée pour illustrer plus en détail le terme "acyle", sans que l'on ait 1'intention de limiter ce terme aux seuls groupes indiqués 35 ci-dessous :

5

(a) Groupes aliphatigues de formule

R5-CO-

dans laguelle R5 est un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy, alcényle, cycloalcényle, cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcé-5 nyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.

(b) Groupes aromatiques carboxyliques de formules

10

r6

yx:":

\ / ^{CU2]n~C'

15

r6

R

8 0' \=/

20

25

30

7

KSX /R8 0

II

CH„ — à

35

«8

î

S—CH2— C—

s

6

5

6

R7

K

S

CH—C-I -S03 M

+

10

et

15

dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg, R7 et Rg sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 20 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle; et Rgg est un groupe amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, un carboxy protégé tel que benzyloxycarbo-nyle, formyloxy, azido ou un sel sulfo, et M est un cation.

Les groupes acyles aromatiques carbocycliques préférés 25 englobent ceux de formules

30

35

10

15 (Rgo est de préférence un groupe amino, un groupe hy droxy, ou un sel carboxy ou un sel sulfo).

Parmi les exemples d'autres groupes acyles convenant dans le but de la présente invention figurent les groupes sulfophénylacétyle, hydroxysulfonyloxyphénylacétyle, sulfa-20 moylphénylacétyle, (phénoxycarbonyl)phénylacétyle, (p-toly-loxycarbonyl)phénylacétyle, formyloxyphénylacétyle, carboxy phénylacétyle, formylaminophénylacétyle, benzyloxycarbonyl-phénylacétyle, 2-(N,N-diméthylsulfamoyl)-2-phénylacétyle, 2 bromo-2-thiénylacétyle, etc.

25 (c) Groupes hétéroaromatiques de formule -

30

R101-(CH2VC°-

R-, -CH-CO-101

90

35

R -0-CH -CO-101 2

8

ou où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rgg est tel que défini ci-des-5 sus; et Rioi est un noyau hétérocycligue à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué', contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycligues sont les groupes thié-nyle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazinyle, thiazolyle, 10 pyrimidinyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, amino,- cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone.

15 les groupes des formules ci-dessus dans lesquelles R^qi est un groupe 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halogéno-4-thiazolyle, 4-aminopyridine-2-yle, 2-amino-l,3,4-thiadiazole-5-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, 4-pyridinyle ou 2,6-dichloro-4-pyridinyle.

20 (d) Groupes [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)car-

bonyl]amino]arylacétyle de formule dans laquelle Rm est un groupe alkyle inférieur, hydroxyal-kyle inférieur, ou un groupe aromatique (y compris les aromatiques carbocycliques) tels que ceux de formule

Les groupes acyles hétéroaromatiques préférés englobent

25

30

R

35

9

10

dans laquelle Rg, R7 et Rg sont tels que définis ci-dessus, et les groupes hétéroaromatiques tels que ceux englobés par la définition de Rioi? et R120 est un 9rouPe alkyle inférieur, alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes cyano, nitro, amino ou mercapto), par exemple un groupe 4-al-kyl(inférieur, de préférence éthyle ou méthyle)-2,3-dioxo-l-pipérazine-carbonyl-D-phénylglycyle.

(e) Groupes (oxyimino substitué)arylacétyle de formule

R -0-N=C-C0-130

I

R101

15 dans laquelle Rioi est te^ défini ci-dessus et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en c3-C7, carboxy-(cycloalkyle en c3-c7) ou alkyle inférieur substitué [dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mer-20 capto, alkylthio inférieur, un groupe aromatique (tel que défini pour Rin)/ carboxy (y compris leurs sels), carbamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphényl-méthoxycarbonyle, hydroxy-(alcoxy inférieur)-phosphinyle, di-hydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, di-25 (alcoxy inférieur)-phosphinyle].

Des exemples du groupement

30

R, __-0-N=C-C0-130

R101

sont les groupes 2-[(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)méthoxyiminoJacétyle, 2-(2-chloroacé-tamidothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-aminothia-zole-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyle, 2-(2-aminothiazole-4-35 yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-aminothiazole-4-yle)-2-

10

hydroxyiminoacétyle, 2-thiényl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-furyl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxy-iminoacétyle, 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-phényl-2-hydroxyiminoacétyle, 2-thiényle-2-hydroxyiminoacétyle, 2-5 thiényl-2-(dichloroacétyloxyimino)acétyle, 2-(4-(^-D-glutamy-loxy)phényl]-2-hydroxyiminoacétyle, 2-[4-(3-amino-3-carboxy-propoxy)phényl]-2-hydroxyiminoacétyle, 2-(5-chloro-2-chloroa-cétamidothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(5-chloro-2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-[2-(t-butoxycar-10 bonyl)isopropoxyimino]-2-(2-sulfoaminothiazole-4-yl)acétyle, 2-[2-(t-butoxycarbonyl)isopropoxyimino]-2-(2-triphénylméthy-laminothiazole-4-yl)acétyle, 2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyle, 2-méthoxyimino-2-(2-sulftiamino-thiazole-4-yl)acétyle, 2-[(2-aminothiazole-4-yl)-2-carboxymé-15 thoxyimino]acétyle, 2-[2-(2-mésylaminothiazole-4-yl)-2-iso-propoxyiminoacétyle, 2-(2-imino-3-mésyl-4-thiazoline-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyle, 2-[(2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxy-isopropoxyimino)acétyle, etc.

25 dans laquelle Rm est tel que défini ci-dessu,s et R140 est

(où Rg, r7, Rg et n sont tels que définis ci-dessus), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, (cyanoalkyl inférieur)amino, hydrazino, alkylhydrazino 35 inférieur, arylhydrazino et acylhydrazino.

(f) Groupes (acylamino)arylacétyle de formule

20

R -CO-NH-CH-CO-140

R

111

11

Les groupes (acylamino)arylacétyle préférés de formule ci-dessus englobent les groupes dans lesquels R]_4q est un groupe amino ou acylamino. On préfère également les groupes dans lesquels Rm est un groupe phényle ou 2-thiényle.

5 (g) Groupes (acyloxyimino substitué)arylacétyle de for mule

E22

. I

R,- CO -C-0-N=C-C0-140

10 | \

R23 Rlll dans laquelle Rm et R140 sont tels que définis ci-dessus", 15 et R22 et R23 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène et un groupe alkyle inférieur, où R22 et r23 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un noyau carbocyclique en c3-c7, par exemple un groupe cyclopropyle, n-cyclobutyle ou n-cyclopen-20 tyle.

Les groupes (acylimino substitué)arylacétyle préférés de formule ci-dessus englobent les groupes dans lesquels R140 est un groupe amino. On préfère également les groupes dans lesquels Rm est un groupe 4-thiazolyle.

25 (h) Groupes [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]carbo-

nyl]aminojarylacétyle de formule

— 0

II

RJ_5— JT N—CO—NH—ÇH—CO— 30 CBj-OHj Rlll dans laquelle R]_n est tel que défini ci-dessus et R]_5 est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthylène-amino (c'est-à-dire -N=CHRm' dans lequel Rm est tel que 35 défini ci-dessus), -COR^g (dans lequel R^g est un hydrogène,

12

un groupe alkyle inférieur ou alkyle substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour Rm ci-des-sus), alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou 5 plusieurs atomes d'halogène, groupes cyano, nitro, amino ou mercapto).

Les groupes [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]carbo-nyl]amino]arylacétyle de formule ci-dessus englobent ceux dans lesquels Rm est un groupe phényle ou 2-thiényle. On 10 préfère également les groupes dans lesquels R]_5 est un hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino.

Une classe préférée de composés sont les composés de formule :

15

20

25

30

N0R2I

:CH2XR3

(II)

R2qNH COOH

dans laquelle X, R2 et R3 sont tels que ci-dessus, R2q est un groupe protecteur de fonction aminé, par exemple trityle ou chloroacétyle, ou de préférence un hydrogène; et R2^ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule

*22

-C-COOH

R23

dans laquelle R22 et R23 sont tels que définis ci-dessus.

On préfère encore davantage les composés de formule II dans laquelle R2q est un hydrogène et R2^ est un groupe mé-thyle ou un groupe de formule

13

R

22

-C-COOH

R

23

dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par un hydrogène et un méthyle.

Une autre classe préférée de composés sont ceux de formule dans laquelle X, R2 et R3 sont tels que ci-dessus, R19 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, arylamino ou acylamino, et R20' R22 et R23 sont tels que définis ci-dessus.

De préférence, les groupements

(III)

R

101

R

22

R

CO ~C-0-N=C- CO

140

R

2 3

R

111

14

NOft

21

-C-CO-

et

R„_

22

N-O-C-CO- NHftg

10 II I

-C-CO- r23

sont sous la forme syn, c'est-à-dire la forme Z, ou sous forme de mélanges dans lesquels la forme syn prédomine. 15 Une autre classe encore préférée de composés sont ceux de formule

:h2-conh ch2xr3

20 | (IV)

COOH

dans laquelle X, R2 et r3 sont tels que ci-dessus.

On préfère également les composés de formule

25

co-co

^20 ^—CO—NH—CH—C0-

CH^CIÎ2 Rlll ^CH2XR3 (V)

COOH

30

dans laquelle X, R2, r3, Rm et R120 sont tels que définis ci-dessus.

Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I, on entend des composés de formule I dont le ou les 35 groupes carboxy (à savoir le groupe 2-carboxy) est/sont pré-

15

sent(s) sous forme de groupes esters facilement hydrolysa-bles. Des exemples de ces esters, qui peuvent être du type classique, sont les esters alcanoyl(inférieur)oxyalkyliques (par exemple l'ester acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthy-5 lique, 1-acétoxyéthylique et 1-pivaloyloxyéthylique), les esters alcoxy(inférieur)carbonyloxyalkyliques (par exemple l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique, 1-éthoxycarbonyloxyé-thylique et 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique), les esters lactonyliques (par exemple l'ester phtalidylique et l'ester 10 thiophtalidylique), les esters alcoxy(inférieur)méthyliques (par exemple l'ester méthoxyméthylique) et les esters alca-noyl(inférieur)aminométhyliques (par exemple l'ester acétami-dométhylique). On peut aussi utiliser d'autres esters (par exemple les esters benzylique et cyanométhylique). 15 Des exemples des sels des composés de formule I sont les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métaux alcalino-terreux comme le sel de calcium, les sels avec des bases organiques comme les sels avec des aminés (par exemple les sels avec la 20 N-éthylpipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-di-benzyléthylène-diamine, les alkylamines ou les dialkylami-nes), ainsi que les sels avec des aminoacides, par exemple les sels avec l'arginine ou la lysine.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels et es-25 ters facilement hydrolysables, peuvent être hydratés. L'hydratation peut être réalisée au cours du procédé de fabrication-un peut s'effectuer progressivement du fait des propriétés hygroscopiques d'un produit anhydre initial.

Les dérivés acyles sus-mentionnés sont fabriqués, selon 30 la présente invention,

(a) par réaction d'un composé de formule

16

15

30

CH2XR3

(XVIII)

COOH

dans laquelle X et R3 sont tels que ci-dessus et le groupe carboxy et/ou le groupe amino peuvent être présents sous forme protégée, avec un acide de formule R]_C00H, dans la-10 quelle est tel que ci-dessus, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, ou

(b) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, par transformation d'un ester de formule

■CH„ xr-, z j

(XIX)

coca

20 dans laquelle R^, R2 et R3 sont tels que ci-dessus et R est un groupe protecteur d'acide carboxylique, en acide carboxylique de formule I, ou

(c) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle R]_ contient un substituant amino, ou d'un sel ou d'un 25 ester de celui-ci, par élimination du groupe amino-protec-teur, dans le substituant R^q d'un composé de formule

-ch2xr3

(XX)

cooh dans laquelle R2 et r3 sont tels que ci-dessus et R^g est un groupe acyle contenant un groupe amino protégé, ou d'un ester 35 ou d'un sel de celui-ci, ou

17

(d) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle X est -0C0- ou -SCO-, par réaction d'un composé de formule r„ h

•CH„Y

4.

(xxi) cooh

10 dans laquelle R]_ est tel que ci-dessus et Y est un groupe partant, ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, avec un sel de l'acide carboxylique R3C0QH, où R3 est tel que ci-dessus et Q est 0 ou S, ou

(e) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans la-15 quelle X est -0C0- ou -OCONH-, par réaction d'un composé de formule cooh dans laquelle R]_ et R2 sont tels que ci-dessus, ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule R3COZ, 25 r3nhcoz ou r3nco, dans laquelle R3 est tel que'ci-dessus et Z est un groupe activant un groupe acyle, ou (f) pour'la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle X est -NHCO-, par réaction d'un composé de formule

30

35

ch2nh2.ha (xxiii)

COOH

Or»

18

dans laquelle et R2 sont tels que ci-dessus et A est l'anion d'un acide, ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, avec un acide de formule r3-COOH, dans laquelle R3 est tel que ci-dessus, ou

(g) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, par estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou

(h) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'un composé de formule I, ou d'hydrates de ces sels, par transformation d'un composé de formule I en un sel ou un hydrate, ou en un hydrate de ce sel.

La réaction des composés XVIII avec les acides R^-COOH ou leur dérivé fonctionnel réactif selon le mode de réalisation (a) peut être réalisée d'une manière connue en soi. Le groupe carboxy des composés XXVIII peut être protégé; par exemple par estérification, pour former un ester facilement élimi-nable, comme un ester silylique (par exemple l'ester trimé-thylsilylique). Le groupe carboxy peut également être protégé sous forme d'un des esters facilement hydrolysables sus-men-tionnés. En outre, le groupe carboxy peut être protégé par formation d'un sel avec une base minérale ou organique tertiaire comme la triéthylamine. Les groupes amino présents dans les groupes R^ peuvent être protégés. Des groupes protecteurs possibles sont, par exemple, les groupes protecteurs éliminables par hydrolyse acide (par exemple les groupes t-butoxycarbonyle ou trityle) ou par hydrolyse basique (par exemple le groupe trifluoroacétyle). Les groupes protecteurs préférés sont les groupes chloroacétyle, bromoacétyle et io-doacétyle, en particulier le groupe chloroacétyle. Ces derniers groupes protecteurs peuvent être éliminés par traitement avec de la thiourée. Le groupe 7-amino des composés XVIII peut être protégé, par exemple par un groupe protecteur silyle, comme le groupe triméthylsilyle.

Des exemples de dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule R]_COOH sont les halogénures (par exemple les chlo-

19

rures, les bromures et les fluorures), les azotures, les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes avec des acides forts, les esters réactifs (par exemple les esters N-hydroxysuccinimides) et les amides (par exemple les imidazo-5 lides).

Pour faire réagir un composé 7-amino de formule XVIII avec un acide de formule R^COOH ou avec un de ses dérivés fonctionnels réactifs, par exemple, on peut faire réagir un acide libre de formule R^COOH avec un ester sus-mentionné 10 d'un composé de formule XVIII, en présence d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile, le dioxanne,- le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le dimé-thylformamide, et éliminer ensuite le groupe ester. On peut 15 utiliser des sels d'oxazolium (par exemple le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-isoxazolium), à la place des carbodiimides, dans la réaction ci-dessus.

Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir un sel d'un acide de formule XVIII (par exemple un sel de 20 trialkylammonium, comme le sel de triéthylammonium) avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule R^COOH tel que mentionné ci-dessus, dans un solvant inerte (par exemple l'un des solvants sus-mentionnés).

Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir un 25 halogénure d'acide, de préférence le chlorure,- d'un acide de formule R^COOH, avec une aminé de formule XVIII. La réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base aqueuse, de préférence l'hydroxyde de sodium, ou en présence d'un carbonate de 30 métal alcalin, comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une alkylamine inférieure, comme la triéthylamine. Comme solvant, on préfère utiliser de l'eau, éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte comme du tétrahy-drofuranne ou du dioxanne. La réaction peut également être 35 réalisée dans un solvant organique aprotique comme le dimé-

20

thylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le triamide d'acide hexaméthylphosphorigue. Lorsqu'on utilise un composé silylé de formule XVIII, on réalise la réaction dans un milieu anhydre .

5 Des variantes avantageuses de l'acylation, où un groupe amino présent dans le groupe n'a pas besoin d'être protégé, font intervenir l'emploi d'un thioester de 2-benzothia-zolyle ou d'un ester de 1-hydroxybenzotriazole de l'acide R^COOH. Par exemple, on peut faire réagir le thioester de 2-10 benzothiazolyle avec le composé XVIII, dans un solvant organique inerte, comme un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène, dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, ou dans un mélange de ces solvants avec de l'eau. L'ester de 2-hydroxybenzotriazole peut être employé par réaction de l'aci-15 de R^COOH avec le 1-hydroxybenzotriazole et un carbodiimide, en particulier le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-diisopropylcarbodiimide, dans un solvant organique inerte, de préférence le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle. 20 La réaction d'un composé 7-amino de formule XVIII avec un acide de formule R^COOH ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs peut avantageusement être réalisée à une température comprise entre environ -40°C et +60°C, par exemple à la température ambiante.

25 La déprotection des esters XIX selon le m'ode de réalisa tion (b) s'effectue à l'aide d'agents compatibles avec le groupe protecteur d'ester utilisé. Comme groupes protecteurs d'ester R, on peut utiliser une forme ester qui peut être facilement transformée en un groupe carboxyle libre dans des 30 conditions ménagées, le groupe protecteur d'ester étant illustré, par exemple, par les groupes t-butyle, p-nitroben-zyle, benzhydryle, allyle, etc. De plus, on peut employer les résidus des esters facilement hydrolysables mentionnés ci-dessus comme produits finals. Par exemple, on emploie les ré-35 actifs suivants et leurs esters compatibles correspondants :

21

p-nitrobenzyle, éliminé par hydrolyse en présence de sulfure de sodium, à une température aux environs de 0°C, ou inférieure, jusqu'à la température ambiante, dans un solvant comme le diméthylformamide (aqueux); t-butyle éliminé par ré-5 action avec de l'acide trifluoroacétique, en présence d'ani-sole, aux environs de 0°C jusqu'à la température ambiante, avec ou sans co-solvant, comme le chlorure de méthylène; ou allyle éliminé par une réaction de transallylation catalysée par du palladium (0) en présence d'un sel de sodium ou de 10 potassium de l'acide 2-éthylhexanoïque, voir, par exemple, J. Org. Chem. 1982, 47, 587.

L'élimination du groupe amino-protecteur dans le substituant R]_q d'un composé XX (ou de ses esters ou sels), selon le mode de réalisation (c), donne des composés correspondants 15 de formule I (et leurs esters et sels) portant un groupe amino libre. Les groupes amino-protecteurs possibles sont ceux employés dans la chimie des peptides, comme un groupe alcoxy-carbonyle, par exemple t-butoxycarbonyle, etc, un groupe al-coxycarbonyle substitué, par exemple trichloroéthoxycarbo-20 nyle, etc, un groupe arylalkyloxycarbonyle substitué, par exemple p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe arylalkyle, tel que trityle ou benzhydryle, ou un groupe halogéno-alcanoyle, tel que chloroacétyle, bromoacétyle, iodoacétyle ou trifluo-roacétyle.

25 Les groupes protecteurs préférés sont le t-butoxycarbo-

nyle (t-BOC) et le trityle.

.Les 'groupes amino-protecteurs peuvent être éliminés par hydrolyse acide (par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ou le groupe trityle) ou par hydrolyse basique (par exemple le 30 groupe trifluoroacétyle). Les groupes chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle sont éliminés par traitement avec de la thiourée.

Les groupes amino-protecteurs qui sont éliminables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un 35 acide alcane-carboxylique inférieur qui peut être halogéné.

22

En particulier, on emploie l'acide formigue ou l'acide tri-fluoroacétigue. L'hydrolyse acide est généralement réalisée à la température ambiante, bien gu'elle puisse être réalisée à une température légèrement plus élevée ou légèrement plus 5 faible (par exemple une température dans l'intervalle d'environ 0°C à +40°C). Les groupes protecteurs qui sont élimina-bles dans des conditions basiques sont généralement hydro-lysés avec une solution aqueuse caustique diluée à 0°C-30°C. Les groupes protecteurs chloroacétyle, bromoacétyle et 10 iodoacétyle peuvent être éliminés à 1'aide de thiourée dans un milieu acide, neutre ou alcalin, à environ 0°C-30°C.

La réaction des composés XXI, ou de leurs esters -ou sels, avec les sels des composés R3COQH, selon le mode de réalisation (d), est de préférence réalisée dans un solvant 15 non hydroxyligue, comme le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou le N,N'-diméthylacétamide. On peut également employer d'autres solvants non hydroxyliques. Les sels convenables des composés R3COQH sont, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de césium, de tétrabutylammonium ou de 20 tétraméthylammonium. Hal est un halogène, de préférence un brome ou un iode. La réaction peut également être réalisée dans du bicarbonate aqueux, avec l'un desdits sels du composé R3COQH. La réaction s'effectue de préférence à environ 0°C-80°C, les environs de la température ambiante étant préférés. 25 La réaction des composés XXII avec les composés r3coz,

r3nhcoz ou r3nco, selon le mode de réalisation (e) est réalisée dOIWïlé l'illustrent ci-dessous les schémas II et V.

La réaction des composés XXIII et de leurs esters ou sels avec les acides r3cooh, selon le mode de réalisation (f) 30 est illustrée ci-dessous par le schéma IV.

Afin de fabriquer un ester facilement hydrolysable des acides carboxyliques de formule I, selon le mode de réalisation (g) du procédé fourni par la présente invention, on fait de préférence réagir un acide carboxylique de formule I avec 35 un halogénure correspondant, de préférence un iodure, conte

23

nant le groupe ester souhaité. On peut accélérer la réaction à l'aide d'une base, comme un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une aminé organique comme la triéthylamine. On réalise de préférence 1'estérification dans 5 un solvant organique inerte comme le diméthylacétamide, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, en particulier, le diméthylformamide. La réaction est de préférence réalisée à une température dans l'intervalle d'environ 0 à 40°C.

10 On peut réaliser la fabrication des sels et des hydrates des composés de formule I, ou des hydrates de ces sels, selon le mode de réalisation (h) du procédé fourni par la présente invention, d'une manière connue en soi; par exemple, en faisant réagir un acide carboxylique de formule I, ou un de ses 15 sels, avec une quantité équivalente de la base souhaitée,

avantageusement dans un solvant comme l'eau ou un solvant organique (par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acétone et analogues). La température à laquelle s'effectue la formation du sel n'est pas déterminante. La formation du sel est géné-20 ralement réalisée à la température ambiante, mais peut être réalisée à une température légèrement supérieure ou inférieure à la température ambiante, par exemple dans l'intervalle de 0°C à +50°C.

La fabrication des hydrates a habituellement lieu auto-25 matiquement au cours du procédé de fabrication, ou par suite des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre.'Pour contrôler la fabrication d'un hydrate, on peut exposer un acide carboxylique partiellement ou totalement anhydre de formule I, ou un de ses sels, à une atmosphère 30 humide (par exemple à une température d'environ +10°C à +40°C).

Dans les schémas réactionnels suivants, les composés X du schéma réactionnel I, XIII du schéma réactionnel III, XVI du schéma réactionnel IV et XVII du schéma réactionnel V, R3 35 (tel que défini ci-dessus) peut être un groupe hydroxyaryle

°i?

24

ou un ester d'alcanoyle de celui-ci. Dans les cas des esters d'alcanoyle, on peut réaliser la transformation de 1'hydroxy aryle correspondant à l'aide d'un alcool et d'une base, de préférence de méthanol et de bicarbonate de sodium.

5 Les schémas réactionnels suivants constituent des exem ples du procédé permettant d'obtenir les produits selon l'in vention :

Schéma I

10

R.

L\

15

/

-00R

VI

20

12

/

Sa

~^\ \ /°\ /~3

iooR I VII

R1N\ h

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•°- /*3

\ / \ / \ • • •

iooR H

VIII

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\ / \ / \

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°- /*3

r1nh. s.

g iï

i—i ; -

/ V x-7 x

^ A

°- /*3

,00R IX

où R]_, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

Dans le schéma réactionnel ci-dessus, suivant le groupe protecteur d'acide carboxylique (R) choisi et l'halogène employé, la double liaison du noyau céphème peut être en A3 ou A2 par rapport à l'atome de soufre, du fait de l'isomérisa-

25

tion. Les produits mélangés peuvent être éventuellement purifiés pour donner le seul isomère souhaité, par production du suifoxyde (IX) et ensuite réduction de ce composé, ou purifié par séparation des deux constituants.

5 Schéma I

VI VII + VIII

On fait réagir le composé de formule VI, gui est connu ou préparé par analogie (voir, par exemple, le brevet US n° 4 406 899 et le brevet US n° 4 266 049), avec le sel de 10 l'acide carboxylique choisi. La réaction est réalisée comme il est décrit ci-dessus pour la variante (d) du procédé.

VII X

Le composé de formule VII est ensuite déprotégé comme il est décrit ci-dessus pour la variante (b) du procédé, ce qui 15 conduit à un acide carboxylique de formule X, ou à un mélange de celui-ci avec l'isomère Û2 correspondant.

VIII -» IX

S'il se produit une isomérisation de la double liaison, le composé de formule VIII est ensuite oxydé, par exemple 20 avec un peracide, comme l'acide méta-chloroperbenzoïque, dans un solvant comme le chlorure de méthylène, à une température réactionnelle d'environ -20°C à 40°C, de préférence à environ 0°C.

IX ^ Vil

25 Le composé de formule IX est ensuite réduit pour donner le produit final de formule VII recherché, à l'aide d'une ré-actioTTpârmi une variété, par exemple le traitement avec du trihalogénure de phosphore dans le diméthylformamide ou l'anhydride trifluoroacétique, en présence d'iodure de sodium 30 dans un mélange acétone/chlorure de méthylène. La température réactionnelle des deux réactions ci-dessus peut se situer dans un intervalle d'environ 0°C à -20°C, la température de 0°C étant préférée.

26

Schéma II

V\l2

-• •

L4 ! ~ / 'Yv_

cc xi

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10

15

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.0.

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vii r1nhl r.

«

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Sa

« A

\ / \ / \ • • •

•ioOR 1

viii où R, R^, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

Schéma II 20 XI -» VII + VIII

On fait réagir le composé de formule XI, qui est connu ou préparé par référence aux modes opératoires décrits dans le Journal of Antibiotics, 1981, 3A, 1300, avec un composé de formule r3-CO-Z, dans laquelle Z est un groupe activant le 25 groupe acyle. On préfère, pour le groupe Z activant, un halogène ,

30

/ \

S \

1 !

S N.

-'X:

35

%

25

/ \ • •

\ /

27

et

JL

ho

/ \

\ /

où R]_o est un groupe alkyle en C1-C3.

La réaction est réalisée dans un solvant, comme le chlorure de méthylène, à une température réactionnelle d'environ 10 _20 à 100°C, de préférence à environ 25°C. La double liaison, dans le noyau céphème du produit résultant, peut être A3 ou A2 par rapport à l'atome de soufre, du fait de l'isomérisa-tion. Le produit mélangé peut être purifié pour donner un seul isomère, comme il est décrit à propos du schéma réac-~ I5 tionnel I, par séparation classique ou par oxydation avec un peracide pour former le suifoxyde (IX) et ensuite réduction de ce composé pour obtenir l'ester protégé (VII).

Schéma III

20 rIn\|2 |/SS

r—Î i ! 1 î c „

i OAc > / ^ \ y"3

* S .UAC ^ A

/ S f/

ÎOOH i00" ^

XII.

XIII

où R]_, R2 et r3 sont tels que définis ci-dessus et Ac repré-sente (JW3CO-.

Schéma III XII -^» XIII

30 On fait de préférence réagir le composé de formule XII,

ou un de ses sels, dans du bicarbonate de sodium aqueux, avec un composé de formule ASCO-R3, dans laquelle R3 est tel que ci-dessus et A est un cation, de préférence le sodium, à une température d'environ 25 à 100°C, de préférence de 40 à 60°C,

35 pour former le produit final souhaité (XIII).

1

28

On peut aussi préparer le composé de formule XIII selon le schéma réactionnel I, dans lequel l'acide choisi est R3COSH.

Schéma IV

5 MH R H e R,NR R- H

1 \S2 §A 1 M2 i/s\

— î—î I

• 1 À .OAC —> . s\ /3

/ Y• / ,

COOH

10 XI1

R, NH. R_ H R-,NH. g. H

1^2 V\|2

00H XIV

• ■ 1 ^ » I I I

y1 _> / V\A/3

* \ ^11

15 COOH COOH 0

XV XVI

où Ac, A, R^, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

Schéma IV 20 XII XIV

On fait réagir le composé de formule XII avec un sel azoture (Na ou K), dans une base agueuse comme du bicarbonate de sodium, à une température d'environ 25 à 100°C, de préférence de 40 à 60°C.

25 XIV XV

L'azoture (XIV) est réduit avec de l'hydrogène et un catalyseur^ comme du palladium ou du platine, ou de préférence avec de l'étain métallique et de l'acide chlorhydrique, à une température d'environ 0 à 50°C, de préférence de 20 à 35°C. 30 XV -3 XVI

La liaison amide est formée par des procédés standards de couplage d'une aminé avec un acide, comme dans la chimie des peptides (voir, par exemple, Synthesis, 1972, page 453), de préférence à l'aide de dicyclohexylcarbodiimide et de N-35 hydroxybenzotriazole ou de triphénylphosphine et d'un disul-

c

29

fure de diaryle (par exemple le disulfure de 2,21-dibenzo-thiazolyle), à une température réactionnelle d'environ 0 à 50°C, de préférence de 20 à 35°C, et dans un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde.

Schéma V

10

R1N?

12

«

/

-i !

\ / \ / • •

ioor xi

.ch

RjNP

h' ^

/

x /x ,ccmE3

coor xvii

15

20

25

où R, R]_, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

Schéma V XI -*> XVII

On fait réagir le composé de formule XI avec un composé de formule 0=C=N-R3 ou ZCONHR3, avec ou sans base (par exemple de la pyridine, de la picoline ou de la lutidine), formules dans lesquelles R3 et tel que ci-dessus et Z est un groupe activateur d'acyle tel que défini dans le schéma réactionnel II. La réaction est réalisée dans un solvant, par exemple du chlorure de méthylène, à une température d'environ 0 à 60°C, et de préférence à 25°C. On peut ensuite déprotéger éventuellement le composé de formule XVII, selon le mode opératoire décrit dans le schéma réactionnel I. -

Les composés de formule I contenant les groupements

30

R, „n-0-N=C-C0-130

R

101

35

30

r

22

35

r140 -co-c-o-N=c-co

R23 Rm nor

10 21

-c-co-

R„_

15 22

et n-o-c-co- nhr

19

-c-co- r

23

20

(cf. ci-dessus) existent de préférence sous les formes syn. On peut obtenir ces formes syn en utilisant des produits de départ contenant ce groupement préformé sous la forme syn. En variante, on peut séparer un mélange syn/anti obtenu en for-25 mes syn et anti de la manière habituelle, par exemple par recristallisation ou par des procédés chromatographigues employant un solvant ou un mélange de solvants convenable.

Les composés de formule I, leurs sels et esters et les hydrates de ces composés, possèdent une activité antibio-30 tigue, en particulier bactéricide, et peuvent être employés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections urinaires et les infections respiratoires) chez les espèces mammifères, par exemple les chiens, les chats, les chevaux, etc., et les hommes. Ces composés présentent une activité vis-à-vis d'un grand éventail de bactéries gram-négatives et gram-positives.

31

L'activité in vitro des composés de la présente invention, mesurée par la concentration inhibitrice minimale (CIM), en microgrammes/millilitre, à l'aide du procédé de diffusion dans un puits de gélose, du procédé de dilution 5 dans la gélose ou du procédé de dilution dans un bouillon, vis-à-vis d'une variété d'organismes gram-positifs et gram-négatifs, est la suivante :

Composé A : sel monosodique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl3amino]-3-[E(3,4-10 dihydroxybenzoyl)ox3méthyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0 3oct-2-ène-2-carboxylique

Composé B : sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] }-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl3oxy]méthyl]-7-[[[2-amino-4-thia zolyl3 [ (2-amino-2-oxoéthoxy)imino3acétyl]amino]'-8-oxo-5-th±a 15 1-azabicyclo[4,2,03 oct-2-ène-2-carboxylique

Composé C : sel disodique de l'acide [ 6R- [ 6a, 7|3( Z ) 3 3-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino3acétyl]-amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique 20 Composé D : sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7[3(R*) ] 3-7-[[[[(4-éthyl-2,4-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino3phényl-acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl3 -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

TABLEAU 1

25 CIM (ug/ml) in vitro par le procédé de diffusion en puits de gélose

Composé A

0,98 0,06 0,12 0,49 0,98

?r 8

CultuTS—

P. aeruginosa 56

P. vulgaris 101N

E. coli 1269B

K. pneumonia 369

S. marcescens SM

S. aureus 1059B

32

TABLEAU 2 CIM (uq/ml) in vitro par le procédé de dilution dans la gélose Culture Composé B

5

E.

coli 48

0,031

K.

pneumoniae A

0,125

E.

cloac-ae 9570A

1

E.

cloacae P99

32

P.

vulgaris ATCC 6380

0,016

P.

mirabilis 190

0,063

S.

raarscescens SM

1

P.

aeruginosa 130

4

P.

aeruginosa 185/H

2

P.

aeruginosa Stone 130

4

S.

aureus Giorgid

8

S.

auereus Smith

4

s.

aureus 95

64

s.

aureus 1059B

4

s.

aureus ATCC 2 5 923

2

25

30

35

33

TABLEAU 3 CIM (u<?/ml) in vitro par le procédé de dilution dans un bouillon

Composés

Culture

A

C

D

P. aeruginosa

B

2

0 j 125

0 7 2 5

P. aeruginosa

Stone 130

2

0, 125

0,5

P. aeruginosa

ATCC 278 5 3

8

32

0,5

P. aeruginosa

8710

2

0.063

0. 125

P. aeruginosa

503-56

4

0.25

4

P. aeruginosa

8780

0,5

<0,008

0,016

P. aeruginosa

6148B

2

0,031

0r 12 5

P. aeruginosa

765

4

8

128

P. aeruginosa

185/H

0 f 016

0,031

0,125

P. aeruginosa

1973E

4

2

4

P. aeruginosa

5700

8

2

4

P. aeruginosa

K77/WT

1

0,63

0,25

P. aeruginosa

K77/61

0,25

<0,008

0,016

2o Pour combattre les infections bactériennes chez les mam mifères, on peut administrer un composé de cette invention (plus précisément un composé de formule I, ou un ester hydro-lysable correspondant ou un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable) à un mammifère, à raison d'environ 5 mg/kg/jour à 25 environ 500 mg/kg/jour, de préférence d'environ 10 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour, mieux encore d'environ 10 mg/kg/jour à en-viroiïTS" mg/kg/ j our.

Tous les modes d'administration que l'on a employés dans le passé pour administrer des pénicillines ou des céphalospo-30 rines au site d'infection sont envisagés pour être employés avec les composés de la présente invention. A titre d'illustration, parmi ces procédés d'administration figurent l'administration orale, par exemple de comprimés ou de capsules, l'administration parentérale, par exemple intraveineuse ou 35 intramusculaire, et l'administration entérale.

34

Les dérivés de céphalosporine fournis par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments; par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique 5 compatible. Ce véhicule peut être un véhicule inerte organique ou minéral qui convient pour 1'administration entérale ou parentérale, comme, par exemple, de l'eau, de la gélatine, de la gomme arabique, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des polyalkylène-10 glycols, de la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être préparées sous forme solide (par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules) ou sous forme liquide (par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations 15 pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir certains adjuvants comme des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels permettant de faire varier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Les préparations pharmaceu-20 tiques peuvent également contenir d'autres substances théra-peutiquement intéressantes. Les acides carboxyliques de formule I, ainsi que leurs sels et hydrates, conviennent particulièrement pour l'administration parentérale et, dans ce but, on préfère les préparer sous forme de lyophilisats ou 25 de poudres sèches à diluer avec des agents courants comme de l'eau ou une solution de chlorure de sodium isotonique, ainsi qu'avec des milieux solvants comme le propylène-glycol. Les esters ou.éthers de formule I facilement hydrolysables peuvent également convenir pour l'administration entérale. 30 Dans les exemples qui suivent, les déplacements chi miques dans le spectre RMN sont exprimés en ô et les positions des bandes dans les spectres infrarouges (IR) sont exprimées en cm~l.

35

Exemple 1

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[ 6a,7(3( Z) ] 3 -3- ( acétoxyméthyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue

5 A 200 ml de dioxanne glacé, on ajoute 10 ml de H2SO4,

puis 21,78 g (80,0 mmoles) d'acide 7-aminocéphalosporanique en une fois. On refroidit le mélange à -50°C et on ajoute 50 ml d'isobutylène liquide (condensé séparément sous argon). On obture le bocal à pression et on agite le mélange pendant une 10 nuit (sous environ 1,3-1,4 kg/cm2). On refroidit ensuite le mélange à -50°C et on ouvre le bocal. On verse lentement le contenu dans NaHC03 (100 g dans 1500 ml de H20), tout en agitant. On extrait la solution (3 x 500 ml) avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec de" la -15 saumure et on les sèche avec MgS04. L'élimination du solvant sous vide donne une huile jaune orangée. La trituration avec de l'éther de pétrole (de point d'ébullition 30-60°C) donne un solide que l'on filtre et que l'on sèche. On obtient 17,1 g (65%) de produit que l'on utilise sans autre purification. 20 RMN (CDCI3) : 1,55 (s) 9H (t-bu); 2,07 (s) 3H (OAc); 3,33, 3,54 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH2S); 4,75, 5,02 (d de d, J = 20 Hz) 2H (CH20); 4,72 (d, J = 10 Hz) 1H (C6); 4,91 (d, J = 10 Hz) 1H (C7).

Exemple 2

25 Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) 3 3-3-(acétoxyméthyl)-7-[ [méthoxyimino) [2-(trityl-amino)-4-thiazolyl3 acétyl3 amino 3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

A une solution agitée de 48 g (0,1 mole) d'acide 2-[2-3q (tritylamino)thiazole-4-yl]-2-méthoxyiminoacétique dans 750 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 13,94 ml (0,1 mole) de triéthylamine et on agite le mélange mécaniquement jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide (environ 45 min).

Après la dissolution complète, on ajoute 20,6 g (0,1 mole) de 35 N,N-dicyclohexylcarbodiimide et 13,5 g (0,1 mole) de 1-hy-

%

36

droxybenzotriazole et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute une solution de 32,8 g (0,1 mole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-(acétoxyméthyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicy-5 clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu dans l'exemple 1) dans 250 ml de dichlorométhane anhydre et on agite la solution résultante pendant 16 heures à la température ambiante. On élimine le précipité par filtration et on lave successivement le filtrat avec 2 x 250 ml = 500 ml de solution aqueuse 10 saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 250 ml = 500 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on le sèche sur du sulfate de sodium. L'élimination du dichlorométhane donne le produit brut sous forme d'une huile gommeuse que l'on purifie par chromatographie liquide préparative (0-15 10% de EtOAC dans CH2CI2), pour obtenir 57,2 g (76%) de solide jaune clair.

RMN (cdci3) : 1,54 (s) 9H (t-bu); 2,09 (s) 3H (OAc); 3,35, 3,56 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,08 (s) 3H (OCH3); 4,86, 5,04 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,04 (d, J = 6 Hz) 1H 20 (C6); 5,93 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,71 (s) 1H (thiazole); 6,91 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 7,08 (s) 1H (NH) ; 7,30 (s) 15H (CPh3).

Exemple 3

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-25 [6a,73(Z)]]-3-(iodométhyl)-7-[[(méthoxyimino)[2-(tritylami-no)-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique

A une solution agitée de 23,8 g (0,0316 mole) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-30 (acétoxyméthyl)-7-[[méthoxyimino)[2-(tritylamino)-4-thiazolyl] -acétyl ] amino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4 ,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu dans l'exemple 2) dans 250 ml de dichlorométhane anhydre (distillé à partir de P2°s) à la température ambiante, on ajoute, en trois fois, à 10 min d'inter-35 valle, 2,0 ml (0,014 mole), 2,0 ml (0,014 mole) et 1,5 ml

37

(0,0105 mole) d'iodotriméthylsilane. Après la dernière addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute une quantité finale de 0,5 ml (0,0035 mole, quantité totale ajoutée correspondant à 1,3 5 équivalents) de iodotriméthylsilane. Après avoir agité pendant encore 30 minutes, on élimine le solvant à 0°C sous vide (bain de glace) pour obtenir une gomme que l'on dissout dans 250 ml d'acétate d'éthyle (prérefroidi à 0°C). On lave la solution dans l'acétate d'éthyle (toutes les solutions sont 10 prérefroidies à environ 0°C) successivement avec 3 x 125 ml = 375 ml de solution aqueuse froide à 10% de thiosulfate de sodium, 125 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 x 125 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On " 15 élimine le solvant à 0°C sous vide pour obtenir une gomme que l'on purifie immédiatement par chromatographie liquide prépa-rative (EtOAC/n-hexane/chlorure de méthylène, 1:4:6), pour obtenir 1'iodométhylcéphalosporine recherchée (15,4 g, 59%) sous forme d'un solide jaune clair. On récupère également 5,0 20 g de produit de départ n'ayant pas réagi, et le rendement, par rapport au produit de départ ayant réagi, est de 75%. RMN (crx23) : 1,56 (s) 9H (t-bu); 3,51, 3,76 (d de d, J = 20 Hz) 2H (CH2S); 4,11 (s) 3H (0CH3); 4,30, 4,44 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH2I); 5,03 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,89 (d de d, J = 25 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,72 (m) 2H (thiazole, NH), 7,02 (s) 1H (NH); 7,30 (s) 15H (CPh3). IR (KBr) : 3385, 3285, 1787,T717, 1681, 1524, 701.

Exemple 4

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-30 [6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ ( 3,4-bis(acétyloxy)benzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-7-[[[2—[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl](méthoxyimino)-acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclot 4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxy-

lique

A une solution de 6,98 g (0,085 mole) d'ester 1,1-dimé-35 thyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-(iodométhyl)-7-

38

[[méthoxyimino)[2-(triphénylméthylamino)-4-thiazolyl]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu dans l'exemple 3) dans 100 ml de diméthyl-formamide (DMF) anhydre, on ajoute goutte à goutte une solu-5 tion agitée de 2,29 g (0,088 mole) de (3,4-diacétoxy)benzoate de sodium dans 100 ml de DMF anhydre (séché antérieurement pendant une heure sur des tamis moléculaires de 4 ), sous argon, à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures et on élimine le solvant sous vide. 10 On dissout le résidu huileux dans 100 ml de CH2Cl2/Et0AC (9:1) et on le fait passer à travers une colonne courte de gel de silice. On réunit les fractions appropriées, ce qui permet d'obtenir 7,25 g de produit brut. Une purification supplémentaire à l'aide d'une chromatographie préparative (n-15 hexane/EtOAc, 5:4), donne 3,9 g (42%) d'un solide de couleur crème.

RMN (CDC13) : 1,44 (g) 9H (t-bu); 2,27 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc); 3,63, 3,73 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH2S); 3,81 (s) 3H (och3); 4,91, 5,19 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH20); 5,13 (d, 20 J = 6 Hz) 1H (C6); 5,99, 6,01 (d de d, J = 6 Hz, J = 6 Hz) 1H {Cl)} 6,68 (s) 1H (thiazole); 7,2-7,4 (m) 15H (CPh3); 7,44 (d, J = 9 Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar); 7,91 (d, J = 9 Hz) 1H (Ar); 8,86 (s) 1H (NH); 9,59 (d, J = 10 Hz) 1H (NH). IR (KBr) : 3300, 1778, 1772, 1682.

25 UV (EtOH) : *max 234 (e = 36 500).

Spectro de masse (SM) : m/z 932 (M + H).

Exemple 5

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z)]]-3-[[ (3,4-(dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-7-30 [[[2—[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl](méthoxyimino)acétyl ] amino ]-5-thia-l-azabicyclo[ 4, 2 ,0]-oct-2-ène-2-carboxy-

ligue

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 374 mg (2,12 mmoles) de 35 3,4-dihydroxybenzoate de sodium dans 80 ml de DMF à 1,65 g

39

(2,0 mmoles) d'ester 1,1-diraéthyléthyligue de l'acide [6R-[6a,7f3(Z)]3-3-(iodométhyl)-7-[[[(méthoxyimino)-2-[(triphényl-méthyl)amino]-4-thiazolyl]acétyl3amino3-8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique dans 50 ml de DMF, 5 suivie d'une agitation pendant 1,5 heures, donne 1,71 g (50%) d'un solide de couleur crème après une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH 99:1).

RMN (CDC13) : 1,22 (s) 9H (t-bu); 3,30, 3,54 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 3,82 (s) 3H (och3); 4,04 (s large) 2H (OH); 10 5,07 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,24, 5,32 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 5,95 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,77 (s) 1H (thiazole); 6,87 (d, J = 6 Hz) 1H (Ar); 7,30 (s) 15 H (CPh3); 7,49 (m) 3H (Ar).

IR (KBr) : 3290, 1791, 1690, 1522, 702.

15 uv (EtOH) : ^max 260 nm (e = 23 200).

SM : m/z 848 (M + H).

Exemple 6

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [ 6R-[6a,7(3(2) 3 3-3 — [ [ (2,3-(dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl3-8-oxo-7-20 E[C 2—[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl3(méthoxyimino)acétyl 3amino3-5-thia-l-azabicyclo[4,2,03-oct-2-ène-2-carboxy-

lique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 35,3 mg (0,20 mmole) de 25 2,3-dihydroxybenzoate de sodium dans 5 ml de DMF à 157 mg (0,19 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7 B(Z V]]-3-(iodométhyl)—7 — [[[(méthoxyimino)-2-[(triphénylméthyl) amino]-4-thiazolyl3acétyl]amino3-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml de DMF, 30 suivie d'une agitation pendant 2 heures et 15 minutes, donne 111 mg (69%) d'un solide blanc cassé après chromatographie sur gel de silice (0-10% de EtOAc dans CH2C12).

RMN (cdci3) : 1,59 (s) 3H (t-bu); 3,48, 3,68 (d de d, J = 20 Hz) 2H (CH2S); 4,07 (s) 3H (och3); 5,10 (m) 2H (CR, 1/2 35 CH20); 5,48 (d, J = 14 Hz) 1H (1/2 CH20); 5,99 (m) 1H (C7);

%

40

6,67 (s large) 1H (OH); 6,72-6,88 (m) 3H (thiazole, 2 Ar); 7,02 (s large) 1H; 7,16 (d de d, J = 10 Hz) 1H (NH); 7,28 (s) 15H (CPh3); 10,71 (s) 1H (OH).

IR (KBr) : 3400, 1789, 1722, 1688, 700.

5 UV : (EtOH) : ?lmax 240 nm (e = 33 900).

SM : m/z 848 (M + H).

Exemple 7

Préparation de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [ 6R-[6a,7p(Z)]]-3-[[(3,4,5-tris(acétyloxy)benzoyl)oxy]méthyl]-7-10 H[(méthoxyimino)[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-

carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 59 mg (0,195 mmole) de 15 3,4,5-triacétoxybenzoate de sodium dans 2 ml de DMF à 160,8 mg d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-(iodométhyl)-7-[[[(méthoxyimino)-2-[(triphénylméthyl)-amino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique dans 2 ml de DMF, suivie 2o d'une agitation pendant 2 heures, donne 64,1 mg (33%) d'un solide de couleur crème après une chromatographie sur gel de silice (0-15% de EtOAc dans CH2Cl2).

RMN (CDC13) : 1,52 (s) 9H (t-bu); 3,37, 3,59 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,06 (s) 3H (OCH3); 5,02, 5,38 (d de d, J = 7 25 Hz) 2H (CH20); 5,05 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,95 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,70 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 6,72 (s) ÏH"Tthiazole); 6,98 (s) 1H (NH); 7,29 (s) 15H (CPh3); 7,77 (s) 2H (Ar).

IR (KBr) : 3340, 1788, 1722, 1690, 701.

30 UV (EtOH) : ^max 235 nm (e = 32 750).

SM : m/z 990 (M + H).

Exemple 8

Préparation de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-[[2-(3,4-dihydroxyphényl)acétoxy]méthyl]-7-35 [[(méthoxyimino)[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]-acé-

41

tyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-car-

boxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 76 mg (0,400 mmole) de sel de sodium de l'acide 2-(3,4-dihydroxyphényl)acétique dans 4,0 ml de DMF à 328,7 mg (0,400 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-(iodométhyl)-7-[ [[ (méthoxyimino )-2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxy-lique dans 4 ml de DMF, suivie d'une agitation pendant 2 heures et 30 minutes, donne 215 mg (62%) d'un solide de couleur crème après une chromatographie sur gel de silice (0-20% de EtOAc dans CH2CI2).

RMN (DMS0-d6) : 1,44 (s) 9H (t-bu); 3,23-3,45 (m) 4H (CH2S-, CH2CO); 3,80 (s) 3H (och3); 4,65, 4,95 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,11 (d, J = 4 Hz) 1H (C6); 5,69 (d de d, J = 4 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,46-6,65 (m) 3H (Ar); 6,69 (s) 1H (thia-zole); 7,19-7,37 (m) 15 H (CPh3); 8,80 (s) 1H (OH); 8,86 (s) 1H (NH); 6,88 (s) 1H (OH); 9,57 (d, J = 10 Hz) 1H (NH). IR (KBr) : 3390, 1788, 1723, 1662, 702.

UV (EtOH) : /\max 225 nm (e = 19 900).

SM : m/z 861 (M + H).

Exemple 9

Préparation de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétylamino)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-

ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 2,33 g (8,95 mmoles) de 3,4-diacétoxybenzoate de sodium dans 100 ml de DMF à 4,75 g (8,95 mmoles) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide ( 6R-trans)-3-(iodométhyl)-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 50 ml de DMF, suivie d'une agitation pendant 2 heures, donne 3,36 g

(58,5%) d'un solide de couleur crème après chromatographie sur gel de silice (n-hexane/EtOAc 6:4).

RMN (cdci3) : 1,56 (s) 9H (t-bu); 2,33 (s) 6H (2 OAc); 3,41, 3,63 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,60 (s) 3H (och3); 5,06, 5,40 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,97 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,98 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,09 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 7,12-7,40 (m) 5H (Ar); 7,90 (s) 1H (Ar); 7,98 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

Exemple 10

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7f3(Z) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(3,4— bis(acétyloxy)benzoyl)]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue

On refroidit à 0°C, dans un bain d'eau glacée, une solution de 1,90 g (2,04 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ (3,4-bis(acétyloxy)benzoyl)oxy]-méthyl]-8-0x0-7-[[[2—[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]-(méthoxyimino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu dans l'exemple 4) dans 38 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on la traite avec 3,8 ml d'anisole, puis avec 37,5 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 6 heures et on élimine les matières volatiles sous vide. On reprend l'huile résiduelle dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec 9 portions (de 40 ml chacune) de solution aqueuse à 1% de bicarbonate de sodium. On réunit les fractions 4 à 7, qui contiennent les produits actifs aux UV, et on les fait passer à travers une colonne courte de gel de silice en phase inverse C]_g, en utilisant de l'eau pour éliminer l'excès de NaHC03, puis de 1'acétonitrile à 25% dans l'eau pour éliminer le produit organique. On réunit les fractions appropriées et on les lyophilise pour obtenir 760 mg de produit brut. On purifie encore davantage la poudre lyophilisée à l'aide d'une chromatographie en phase inverse préparative (0-30% d'acétonitrile) pour obtenir 580 mg (43%) d'une poudre blanche.

43

RMN (DMSO-dg) : 2,29 (s) 3H (OAc); 2,30 (s) 3H (OAc); 3,26, 3,60 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 3,84 (s) 3H (OCH3); 4,95, 5,21 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH20); 4,97 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,53 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,69 (s) 1H 5 (thiazole); 7,19 (s) 1H (NH), 7,39 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,80 (s) 1H (Ar); 7,87 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 9,51 (d, J = 8 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3350, 1769, 1715, 1685, 1610.

SM : m/z 656 (M + H).

10 UV (H20) : /\raax = 235 nm (e = 26 500).

SMHR (Spectro de masse haute résolution) : calculé (M + H) pour C25H23NaN50nS2 : 656,0733. Trouvé : 656,0732.

Exemple 11

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6ct,7f3(Z) ] ]-7-15 [[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl3amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4,2,0] oct-2-ène-2-carboxylicrue

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 13, le traitement de 52,3 g (0,092 mmo-2o le) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [ 6R-[ 6a,7(3( Z) ] ] -3-[[(3,4-(dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-7-[[[2—[(triphénylméthyl )amino]-4-thiazolyl](méthoxyimino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 5) dans 1 ml de CH2C12 et 100 y.1 d'anisole, avec 1 ml d'acide 25 trifluoroacétique (TFA), suivi d'une agitation pendant 3 heures et 40 minutes, donne 11,3 mg (32%) d'une poudre blanche après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétoni-trile dans l'eau).

RMN (D20) : 3,47, 3,73 (d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,98 (s) 3H 30 (OCH3); 4,89, 5,11 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH20); 5,21 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,80 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 6,91 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,00 (s) 1H (thiazole); 7,48 (s) 1H (Ar); 7,52 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3320, 1762, 1680, 1610, 1530.

35 SM : m/z 572 (M + H).

9

44

UV (H20) : ^max = 260 nm (e = 21 800).

SMHR : calculé (M + H) pour C2iH^9NaN509S2 : 572,0522.

Trouvé : 572,0533.

Exemple 12

5 Préparation du sel monosodique de l'acide (6R-trans)-3-

[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxy-acétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxy-

lique

En suivant les modes opératoires et les conditions dé-10 crits dans l'exemple 10, le traitement de 129 mg (0,201

mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxy-acétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxy-lique (exemple 9) dans 2,5 ml de CH2CI2 et 220 jjlI d'anisole, 15 avec 2,2 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 6 heures et 30 minutes, donne 42 mg (34%) d'une poudre blanche après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans 1'eau).

RMN (D20) : 2,37 (s) 6H (2 OAc); 3,42, 3,70 (d de d, J = 18 20 Hz) 2H (CH2S); 4,96, 5,16 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH2OCO); 5,11 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 6,70 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 7,01 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,05 (M) 1H (Ar); 7,32-7,43 (m) 4H (Ar); 7,92 (s) 1H (Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar) (CH2OAr obscurci par HOD).

25 IR (KBr) : 3450, 1782, 1718, 1692, 1608.

SM : m/z 607 (M + H).

UV dï^ST" : \ïax = 236 nm (e = 13 400).

SMHR calculé (M + H) pour C27H24NaN2011S2 : 607,0999.

Trouvé : 607,1007.

30 Exemple 13

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(2,3-dihydroxyphényl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-az abicy-clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

45

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 10, le traitement de 100 mg (0,118 mmole) de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[[(2,3-(dihydroxybenzoyl)oxyJméthyl]-8-oxo-7-5 [[[2—[(triphénylméthyl)amino3-4-thiazolyl](méthoxyimino)acétyl] amino] -5-thia-l-azabicyclo [ 4 ,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 6), dans 3,0 ml de CH2CI2 et 300 y.1 d'anisol, avec 3,0 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 6 heures, donne 28,2 mg (42%) d'une poudre blanche après une chromato-10 graphie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans l'eau). RMN (D20) : 3,30, 3,57 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 3,78 (s) 3H (och3); 4,78, 5,02 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH2OCO); 5,04 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,66 (d, J= 6 Hz) 1H (C7); 6,64 (m) 1H (Ar); 6,81 (s) 1H (thiazole); 6,91 (d, J = 8 Hz) 1H* 15 (Ar); 7,24 (d, J = 6 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3350, 1765, 1672, 1612.

SM : m/z 572 (M + H).

UV (H20) /\fiax 245 nm (e = 21 400), ^max 298 nm ( e = 8600). SMHR calculé (M + H) pour C2iH19NaN509S2 : 572,0522. Trouvé : 20 572,0505.

Exemple 14

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) 3 3-3-[[3,4,5-tris(acétyloxy)benzoyl3oxy]méthyl3-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

25 clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits—Sans l'exemple 10, le traitement de 160 mg (0,161 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)3]-3-[[(3,4,5-tris(acétyloxy)benzoyl)oxy]méthyl]-7-[[(méthoxy-30 imino)[2-[(triphénylméthyl)amino3-4-thiazolyl3acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,03-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 7) dans 3,2 ml de CH2CI2 et 300 y.1 d'anisole, avec 3,0 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 6 heures et 30 minutes, donne 69 mg (60%) d'un solide blanc après une chro-

35

46

matographie en phase inverse (0-30% d1acétonitrile dans l'eau).

RMN (D20) : 2,38 (S) 3H (OAc); 2,39 (s) 3H (OAc); 3,51, 3,78 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 5,00, 5,21 (d de d, J = 12 Hz) 5 2H (CH20); 5,24 (d, J = 6Hz) 1H (C6); 5,82 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 7,03 (s) 1H (thiazole); 7,79 (s) 2H (Ar).

IR (KBr) : 3360, 1772, 1718, 1675, 1610.

SM : m/z 714 (M + H).

UV (H20) : ^max = 234 nm (e = 18 100).

10 SMHR calculé (M + H) pour C27H25NaN5013S2 : 714,0788.

Trouvé : 714,0745.

Exemple 15

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[2- -15 (3,4-dihydroxyphényl)acétoxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 10, le traitement de 175 mg (0,203 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-20 [6a,73(Z)]]-3-[[2-(3,4-dihydroxyphényl)acétoxy]méthyl]-7-

[[(méthoxyimino)[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]-acé-tyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-car-boxylique (exemple 8), dans 3,5 ml de CH2C12 et 350 y.1 d'ani-sole, avec 3,5 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 6 25 heures donne 22 mg (19%) d'un solide blanc apfès une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans l'eaùTI

RMN (D20) : 3,27, 3,49 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 3,62 (s) 2H (CH20); 4,00 (s) 3H (OCH3); 5,00 (d, J = 12 Hz) 1H 30 (1/2 CH20) (l'autre doublet est obscurci par HOD): 5,17 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,82 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 6,75 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 6,86 (s) 1H (Ar); 6,90 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,04 (s) 1H (thiazole).

IR (KBr) : 3340, 1763, 1670, 1610.

35 SM : m/z 586 (M + H), 564 (M + H acide libre).

47

UV (H20) déplacement 230 nm (£= 16 900), déplacement 260 nm ( E = 13 300).

SMHR calculé (M + H) pour C22H2iNaN50gS2 : 586,0678. Trouvé : 586,0641.

5 Exemple 16

Préparation du monochlorhydrate de l'ester 1,1-diméthyl-éthy-ligue de l'acide (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)-benzoyl]-oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

10 On refroidit à 0°C, dans un bain d'eau glacée, une solu tion de 1,66 ml (20,0 mmole) de pyridine dans 60 ml de CH2C12 anhydre, sous argon, et on la traite avec 4,16 g (20,0 mmoles) de pci5. On agite le mélange à 0°C pendant 45 min. On y ajoute goutte à goutte une solution de 8,80 g d'ester 1,1-" 15 diméthyléthyligue d'acide (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)-benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacéty1)amino]-5-thi a-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 9) dans 40 ml de CH2CI2 anhydre, en l'espace de 20 minutes. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure et 30 minutes puis 20 on ajoute goutte à goutte 24 ml de 1-propanol. On poursuit l'agitation pendant une heure, puis on traite avec 60 ml de H2O, et on agite pendant 40 minutes. On élimine les matières volatiles sous pression réduite. On traite la solution aqueuse restante avec 300 ml de Et20, tout en agitant vigoureuse-25 ment, pour précipiter le produit sous forme d'un solide cristallin blanc (5,28 g - 71%).

RMN fEMSÔ-dg) : 1,49 (s) 9H (t-bu); 2,32 (s) 3H (OAc); 2,33 (s) 3H (OAc); 3,78, 3,87 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,97 (m) 1H (C6); 5,24 (m) 3H (C7, CH20); 7,47 (d, J = 8 Hz) 1H 30 (Ar); 7,85 (s) 1H (Ar); 7,92 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 9,05 (large) 3H (nh3+).

IR (KBr) : 3400, 1778, 1772.

UV (EtOH) : Araax 238 nm (e = 15 580).

48

Exemple 17

Préparation du monochlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]-oxy ]méthyl]-7-[ [[(2-amino-4-thiazolyl)[1,l-diméthyl-2-5 (1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

On lave soiqneusement une suspension de 1,00 g (1,84 mmoles) de monochlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)ben-10 zoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 16) dans 25 ml de CH2CI2 avec 25 ml d'un mélange 4:1 de saumure et de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la solution organique et on la sèche sur MgS04. On ajoute à cette solution, en une fois, 1,10 g (2,30 15 mmoles) d'acétate de S-2-benzothiazolyl-2-amino-a-[(Z)-[l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]thio-4-thiazole. On agite la solution résultante pendant 16 heures et on élimine le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange 1:1 de n-hexane et d'acéta-20 te d'éthyle, puis de l'acétate d'éthyle, comme éluants, pour obtenir 1,16 g (77%) d'un solide de couleur crème.

RMN (CDCI3) : 1,41 (s) 9H (t-bu); 1,52 (s) 9H (t-bu); 1,56 (s) 3H (ch3); 1,58 (s) 3H (CH3); 2,29 (s) 6H (2 OAc); 3,38, 3,59 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 5,04 (m) 2H (C6, 1/2 25 CH20); 5,38 (d, J = 12 Hz) 1H (1/2 CH20) ; 6,01' (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (Cl)} 6,10 (s) 2H (NH2); 6,88 (s) 1H (thiazole f; T, 25 (d, J = 12 Hz) 1H (NH); 7,68 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,82 (s) 1H (Ar); 7,91 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3300, 1782, 1722, 1688, 1535.

30 SM : m/z 818 (M + H).

UV (EtOH) \ax 235 nm (e = 28 450).

Exemple 18

Préparation de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-

%

49

[ [ [ (2-amino-2-oxoéthoxy)imino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-

oxo-5-thia-l-azabicyclo[.4,2,0 3oct-2-ène-2-carboxylicrue

On lave une suspension de 234 mg (0,430 mmole) de monochlorhydrate de l'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide (6R-5 trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 10 ml de CH2CI2 avec 10 ml d'un mélange 4:1 de saumure et de NaHC03 saturé. On sépare la solution organique et on la sèche avec MgS04» On ajoute goutte à goutte cette solution à une 10 solution de 157 mg (0,400 mmole) d'0-(carbamoylméthyl)oxime de S-(2-benzothiazolyl)-Z-aminothio-4-thiazole-glyoxylate dans 5 ml de CH2Cl2 et 8 ml de DMF anhydre. On poursuit l'agitation pendant 3 heures et on élimine les solvants sous vide. On chromatographie le résidu (0-10% de MeOH dans 15 CH2CI2) pour obtenir 220 mg (70%) d'un produit de couleur crème.

RMN (CDCI3) : 1,51 (S) 9H (t-bu); 2,28 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc); 3,48, 3,51 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,60, 4,81 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2CON); 4,96, 5,37 (d de d, J = 20 12 Hz) 2H (CH20); 5,10 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,83 (large) 2H (NH2); 5,83 (large) 2H (NH2); 6,01 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,76 (s) 1H (thiazole); 7,27 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,85 (s) 1H (Ar); 7,93 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3450, 3350, 1778, 1720, 1680, 1532.

25 SM : m/z 733 (M + H).

UV (EtOH) \jax 236 nm (e = 29,700).

Exemplë 19

Préparation du sel disodigue de l'acide [6R-[6a,7£(z)]]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-30 thiazo-lyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-

oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 10, le traitement de 247 mg (0,301 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-35 [ 6œ,7|3( Z) ] ] -3- [ [ [ 3,4-bis (acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl ]-7-

C*f

50

[[[(2-amino-4-thiazolyl)[1,l-diméthyl-2-(1,1-diraéthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-az abicy-clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 17) dans 2,5 ml de CH2CI2 et 250 y.1 d'anisole, avec 2,5 ml de TFA, suivi 5 d'une agitation pendant 7 heures, donne 61,2 mg (27%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans l'eau).

RMN (DMSO-d6) : 1,30 (s) 3H (CMe2); 1,37 (s) 3H (CMe2); 2,20 (s) 3H (OAc); 2,21 (s) 3H (OAc); 3,49 (d, J = 18 Hz) 1H (1/2 10 CH2S, l'autre moitié est obscurcie par HOD); 4,87, 5,23 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 4,96 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,60 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,66 (s) 1H (thiazole); 7,11 (large) 3H (NH, NH2); 7,37 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,78 (s) 1H (Ar); 7,85 (d, J = 8Hz) 1H (Ar).

15 IR (KBr) : 3400, 1770, 1718, 1672, 1608.

SM : m/z 650 (M + H).

UV (EtOH) ^max 235 nm (e = 20 000).

SMHR calculé (M + H) pour C28H25NaN50]_3S2 : 772,0584.

Trouvé : 772,0543.

20 Exemple 20

Préparation du sel disodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) 3 3-7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[1-carboxy-1-méthyléthoxy3imino]acétyl 3 amino]—3 — [[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy 3 méthyl3 -8-oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4,2,03oct-2-ène-2-carboxylique

25 On agite à 0°C une solution de 220 ml (0,227 mmole)

d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]3-3-[ [ [ 3 ,-4-feis( acétyloxy)benzoyl3 oxy3méthyl 3 -7- [ [ [ ( 2-amino-4-thiazolyl)[1,l-diméthyl-2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy ]imino 3 acétyl3 amino]-8-oxo-5-thia-1-a z abicyclo [ 4,2,0 3 -30 oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 17) dans 10 ml de CH2CI2 et 1 ml d'anisole, tout en ajoutant 10 ml de TFA. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 6 heures et on élimine les matières volatiles sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux 5 ml de EtOAc, 5 ml de NaHCÛ3 saturé et 5 ml de méthanol, et 35 on agite le mélange à deux phases pendant 30 minutes. On rt

51

concentre la solution sous pression réduite, jusqu'à un volume d'environ 5 ml, auquel on ajoute 5 ml de EtOAc et 5 ml de bicarbonate de sodium saturé. On agite la solution pendant 15 minutes. On sépare la phase aqueuse pour obtenir 60 mg 5 (33%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-20% d'acétonitrile dans l'eau).

RMN (DMSO-dg) : 1,40 (s) 3H (CMe2); 1,49 (s) 3H (CMe2); 3,31, 3,49 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 4,96, 5,04 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 5,05 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,68 (m) 1H 10 (C7); 6,73 (m) 2H (Ar, thiazole); 7,18 (large) 2H (NH2); 7,27 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,34 (s) 1H (Ar); 11,70 (d, J = 10 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3350, 1762, 1670, 1598.

SM : m/z 666 (M + H).

15 UV (EtOH) \ax 218 nm (e = 25 050), \ax 262 nm (e = 17 600). SMHR calculé (M + H) pour C24H2]_N50nS2Na : 666,0553.

Trouvé : 666,0619.

Exemple 21

Préparation de l'ester 1,1-diméthyéthylique de l'acide 20 [6R[6a,73(S)*]]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phényl-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-

carboxylique

On lave une suspension de 275 mg (0,506 mmole) de mono-25 chlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-Chia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 10 ml de CH2C12, avec 10 ml d'un mélange 4:1 de saumure et de NaHC03 saturé. On sépare la solution organique et on la sèche 30 sur MgS04« On ajoute cette solution à une solution d'ester activé (préparée par addition de 69 mg (0,506 mmole) de N-hy-droxybenzotriazole, puis de 104 mg (0,506 mmole) de 1,3-dicy-clohexylcarbodiimide, à une solution de 161 mg (0,506 mmole) d'acide a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]-35 phénylacétique dans 10 ml de THF anhydre, et agitation pen%

52

dant 45 minutes). On agite la solution pendant 16 heures, on la filtre et on élimine le solvant sous vide. On chromatographie le résidu (EtOAc) pour obtenir 250 mg (61%) d'un solide de couleur crème.

5 RMN (CDC13) : 1,20 (t, J = 3 Hz) 3H (Et); 1,52 (s) 9H (t-bu); 2,32 (s) 6H (2 OAc); 3,2 - 3,7 (m) 6H (CH2S, Et, 1/2 NCH2CH2N); 3,93 (m) 1H (1/4 NCH2CH2N); 4,11 (m) 1H (1/4 NCH2CH2N); 4,91 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,00, 5,30 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,58.(d, J = 8 Hz) 1H (NCHCPh); 5,84 (d 10 de d, J = 6 Hz), J = 10 Hz) 1H (C7); 6,83 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 7,20 - 7,35 (m) 6H (Ar); 7,80 (s) 1H (Ar); 7,89 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 10,04 (d, J = 8 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3320, 1780, 1718, 1688.

UV (EtOH) : < 225 nm (e = 23 300), < 270 nm (e = 10 900). -15 Exemple 22

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7|3(S)*] ]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyl)carbonyl]aminoJphénylacétyl]amino]-8-

oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

20 En suivant les modes opératoires et les conditions dé

crits dans l'exemple 10, le traitement de 100 mg (0,124 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7P(S)*]]—3—[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phényl-25 acétyl ] amino ] - 8 -oxo- 5 - thia-1 -azabicyclo [ 4,2,0 ] oc t- 2 -€ne- 2 -carboxylique (exemple 21) dans 5 ml de CH2C12 et 500 y.1 d'aniSôlé, avec 5 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 5 heures, donne 48 mg (50%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans 30 1 ' eau ).

RMN (DMS0-d6) : 1,08 (t, J = 8 Hz) 3H (NEt); 2,31 (s) 6H (2 OAc); 3,21 - 3,60 (m) 6H (CH2S, NEt, 1/2 NCH2CH2N); 3,91 (m) 2H (1/2 NCH2CH2H); 4,92 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 4,95, 5,25 (d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 5,57 (m) 1H (C7); 5,75 (d, J = 8 Hz) 1H 35 (NCHCPh); 7,26 - 7,48 (m) 6H (Ar); 7,82 (s) 1H (Ar); 7,89 (d,

53

J = 8 Hz) 1H (Ar); 9,41 (d, J = 8 Hz) 1H (NH); 9,86 (d, J = 10 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3420, 3305, 1772, 1715, 1682, 1610.

UV (EtOH) : ^max 230 nm (e = 22 600).

5 SMHR calculé (M + H) pour 03^33^^0133 : 774,1693.

Exemple 23

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(S)*] ]-7-[[a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phényl-acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-

10 thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 20, le traitement de 150 mg (0,186 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(S)*] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-l-~ 15 [[a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phényl-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 21) dans 5 ml de CH2CI2 et 500 y.1 d'anisole, avec 5 ml de TFA, suivi d'une agitation avec un mélange de EtOAc, de NaHC03 aqueux saturé et de MeOH (1:1:1), 20 donne 68 mg (53%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-20% d'acétonitrile dans l'eau). RMN (DMSO-dg) : 1,01 (t, J = 8 Hz) 3H (NEt); 3,14, 3,39 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,30 - 3,60 (m) 4H (NEt, 1/2 NCH2CH2N); 3,85 (m) 2H (1/2 NCH2CH2N); 4,80, 5,08 (d de d, J 25 = 12 Hz) 2H (CH20); 4,83 (d, J = 6 Hz) 1H (C6)'; 5,48 (m) 1H (C7); 5,61 (d, J= 8 Hz) 1H (NCHCPh); 6,69 (d, J = 8Hz) 1H (Ar)fT7l6 - 7,41 (m) 7H (Ar); 9,33 (large) 1H (NH) (NH) ; 9,78 (d, J = 8 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3400, 3300, 1762, 1712, 1680, 1603.

30 SM : m/z 690 (M + H).

UV (EtOH) : /Nmax 263 nm (e = 17 900).

SMHR calculé (M + H) pour C3oH2gN50nSNa : 690,1482. Trouvé : 690,1517.

35

%

54

Exemple 24

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-

5 thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 10, le traitement de 200 mg (0,272 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [ 6R-[6a,73(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-10 [[[2-amino-4-thiazolyl][(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyli-que (exemple 18) dans 4 ml de CH2CI2 et 400 jil d'anisole,

avec 4 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 6 heures, donne 40 mg (21%) d'un solide blanc après une chromatographie 15 en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans l'eau).

RMN (DMSO-dg) : 2,28 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc); 3,57 (d, J = 18 Hz) 1H (1/2 CH2S, 1/2 CH2S obscurci par HOD); 3,99 (s) 2H (CH2ON); 4,94, 5,27 (d, de d, J = 12 H) 2H (CH2OCO); 5,01 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,60 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 20 Hz) 1H (Cl)} 6,84 (s) 1H (thiazole); 7,10 (s) 2H (NH2); 7,28 2H (NH2); 7,41 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar); 7,89 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3440, 1768, 1710, 1710, 1678, 1610.

SM : m/z 699 (M + H).

25 UV (H20) : /\max 234 nm (e = 26,260).

SMHR calculé (M + H) pour C26H26NaN6012S2 : 699,0791.

Trouve : 699,0822.

Exemple 25

Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide 30 (6R-cis)-3-[[(aminocarbonyl)oxy]méthyl]-7-méthoxy-8-oxo-7-[ ( 2-thiénylacétyl)amino].-5-thia-l-azabicyclo[ 4,2,0 ]oct-2-ène-

2-carboxylique

A 3,75 g (8,30 mmoles) de bromure de p-nitrobenzyle dans 100 ml de DMF anhydre, on ajoute 3,75 g (8,30 mmoles) de sel 35 de sodium de l'acide (6R-cis)-3~[[(aminocarbonyl)oxy]méthyl]-

°n

55

7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicy-clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. On agite le mélange pendant 2 heures et 30 minutes et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de la saumure, on la sèche

5 avec MgSÛ4 et on élimine le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1:1,

puis 2:1). On cristallise le produit obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 3,4 g (72%). 10 RMN (CDC13) : 3,31, 3,49 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,44 (s) 3H (och3); 3,79 (s) 2H (CH2CON); 4,67 (large) 2H (NH2); 4,82, 5,12 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,03 (s) 1H(C6); 5,31, 5,60 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH2Ar); 6,44 (s) 1H (NH); 6,99 (m) 2H (thiophène); 7,25 (m) 1H (thiophène); 7,56 (d,- J 15 = 8 Hz) 2H (Ar); 8,19 (d, J = 8 Hz) 2H (Ar).

IR (KBr) : 3465, 3335, 1785, 1728, 1698, 1522, 1348.

Exemple 26

Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide (6R)-3-(iodométhyl)-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)-20 amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

A 3,0 g (5,33 mmoles) d'ester (4-nitrophényl)méthyligue de l'acide (6R-cis)-3-[[(aminocarbonyl)oxy]méthyl]-7-méthoxy-

8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 25) dans 75 ml de CH2C12, à

25 la température ambiante, on ajoute 1,40 ml (10,3 mmoles) d'iodure de triméthylsilyle. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le lave avec NaHC03 aqueux et on le sèche avec MgS04. On élimine le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice (EtOAc/n-hexane 30 2:3), pour obtenir 2,88 g (86%) d'un solide jaune clair. RMN (cdci3) : 3,45, 3,60 (d de d, J=16 Hz) 2H (CH2S); 3,49 (s) 3H (och3).; 3,94 (s) 2H (CH2CON); 4,36, 4,50 (d de d, J = 8 Hz) 2H (CH2I); 5,07 (s) 1H (C6); 5,36, 5,46 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2Ar); 6,46 (s) 1H (NH); 7,05 (m) 2H (thiophène);

35

56

7,30 (m) 1H (thiophène); 7,65 (d, J = 8 Hz) 2H (Ar); 8,27 (d, J = 8 Hz) 2H (Ar).

Exemple 27

Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide 5 (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-mé-thoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl) amino]-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique

A 1,90 g (3,02 mmoles) d'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide (6R-cis)-3-(iodométhyl)-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-10 thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 26) dans 15 ml de DMF anhydre, à 0°C, on ajoute 0,78 g (3,00 mmoles) de 3,4-diacétoxybenzoate de sodium en une fois. On agite la solution pendant 30 minutes et on ajoute 100 ml de EtOAc. On lave la solution résultante 15 avec de la saumure (3 x 50 ml), on la sèche sur MgS04 et on élimine le solvant sous vide. Une chromatographie (n-hexane/ EtOAc, 1:1) donne 1,30 g (58%) d'un mélange d'isomères A2 et A3. On dissout ce produit dans 30 ml de CH2CI2 à 0°C et on ajoute en une fois 400 mg (2,32 mmoles) d'acide m-chloro-20 perbenzoïque. On agite le mélange à 0°C pendant 2 heures, on le lave avec une solution aqueuse de NaHC03, on le sèche sur MgS04 et on élimine le solvant sous vide. Une cristallisation dans-un mélange de EtOAc et de n-hexane (5:2) donne 870 mg (66%) d'un seul isomère sulfoxyde. On chromatographie la li-25 queur mère sur du gel de silice (EtOAc/CH2Cl2,'1:1) pour obtenir 320 mg (24%) du sulfoxyde isomère. On réduit les sul-foxydes combinés (1,19 g, 90%) en les dissolvant dans 5 ml de DMF anhydre à -20°C et en ajoutant 0,34 ml de PBrj, puis en agitant pendant une heure. L'élimination du solvant sous 30 vide, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (EtOAc/ n-hexane, 1:1), donne 967 mg (83%) du composé du titre. RMN (CDCI3) : 2,29 (s) 6H (2 OAc); 3,33, 3,54 (d de d, J=18 Hz) 2H (CH2S); 3,44 (s) 3H (OCH3); 3,88 (s) (CH2CON); 4,98 (d, J = 12 Hz) 1H (1/2 CH20); 5,04 (s) 1H (C6); 5,34 (m) 3H 35 (1/2 CH20, CH2); 6,40 (s) 1H (NH); 6,99 (m) 2H (thiophène);

57

7,24 (m) 2H (thiophène, Ar); 7,54 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,78 (s) 1H (Ar); 8,87 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 8,18 (d, J = 8Hz) 1H (Ar). IR (KBr) : 3325, 1775, 1722, 1700, 1520, 1348. SM : m/z 740 (M + H).

5 Exemple 28

Préparation du sel monosodique de l'acide (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thié-nylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-car-

boxylique

10 A une solution de 100 mg (0,135 mmole) d'ester (4-nitro-

phényl)méthylique de l'acide (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy) benzoyl]oxy]méthyl]-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)-amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml de THF, on ajoute 100 mg de Pt à 5%/C. On hydrogène 15 le mélange à 3,5 kg/cm2 pendant 48 heures. On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 3 ml de EtOAc et 3 ml d'une solution aqueuse à 2% de NaHC03 et on agite vigoureusement pendant 15 minutes. On sépare la phase aqueuse et on 20 la chromatographie (phase inverse, 0-30% d'acétonitrile dans l'eau), pour obtenir 45 mg (53%) d'un solide blanc après lyophilisation des fractions appropriées.

RMN (DMSO-d6) : 2,32 (s) 6H (2 OAc); 3,19, 3,59 (d de d, J=18 Hz) 2H (CH2S); 3,49 (s) 3H (OCH3); 3,79, 3,89 (d de d, J = 16 25 Hz) 2H (CH2CO); 4,98, 5,17 (d de d, J = 14 Hz)'2H (CH20);

5,00 (s) 1H (C6); 6,96 (m) 2H (thiophène); 7,38 (m) 1H (thio-phène); 7,45 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 8,84 (s) 1H (Ar); 8,91 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 9,41 (s) 1H (NH). IR (KBr) : 3400, 1770, 1618, 1612. SM : m/z 672 (M + H). UV (EtOH) : ^max 236 30 nm (e=16 620). SMHR, calc. (M + H) pour C26H24NaN2011S2 : 627,0719. Trouvé : 627,0676.

Exemple 29

Préparation du sel monosodique de l'acide (6R-cis)-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiényl-

%

58

acétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-car-

boxylique

A une solution de 65 mg (0,104 mmole) de sel sodigue de l'acide (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-5 7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicy-clo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 28) dans 4 ml de solution agueuse saturée de NaHC03, on ajoute 1 ml de métha-nol. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure. On élimine le méthanol sous pression réduite et on 10 chromatographie la solution agueuse restante (phase inverse, 0-20% d'acétonitrile dans l'eau) pour obtenir 52 mg (92%) de solide blanc après lyophilisation des fractions appropriées. RMN (DMSO-d6) : 3,11 (d de d, J = 18 Hz) 1H (1/2 CH2S,

l'autre moitié est obscurcie par HOD); 3,37 (s) 3H (och3);" 15 3,78, 3,87 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2CO); 4,83, 5,01 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 4,98 (s) 1H (C6); 5,40 (large) 3H (20H, NH); 6,38, 6,95 (m) 1H (Ar); (m) 2H (thiophène); 7,11 (s) 1H (Ar); (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,36 (m) 1H (thiophène). IR (KBr) : 1762, 1675, 1610. SM : m/z 543 (M + H). UV 20 (EtOH) : /^max 222 nm (e=15 960), /^max 265 nm (e=10 280). SMHR, calc. (M + H) pour C22H20N2°9s2Na : 543,0508. Trouvé : 543,0506.

Exemple 30

Préparation du sel monosodigue de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-3-25 [[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]amino]méthyl]-7-[E(2-amino-4-thiazolyl)méthoxyimino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,u]oct-2-ène-2-carboxylique

A une solution de 61,3 mg (0,258 mmole) d'acide 3,4-di-acétoxybenzoïgue dans 10 ml de DMF anhydre, on ajoute 68 mg 30 (0,258 mmole) de triphénylphosphine, puis 86 mg de disulfure de 2,2'-dibenzothiazolyle. La dissolution complète se fait en 20 minutes et on agite la solution pendant 10 minutes supplémentaires. On ajoute goutte à goutte à cette solution une solution de 100 mg (0,206 mmole) de monochlorhydrate d'acide 35 [6R-[6a,73(Z)]]-3-(aminométhyl)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-

59

(méthoxyimino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique et 150 y.1 de triéthylamine dans 5 ml de DMF anhydre. On agite la solution résultante pendant 3 heures et on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu 5 ml 5 d'acétate d'éthyle et 5 ml d'une solution aqueuse à 2% de NaHC03. On agite rapidement le mélange à deux phases pendant 15 minutes et on sépare et on chromatographie la partie aqueuse (phase inverse, 0-30% d'acétonitrile dans l'eau), ce qui donne 62 mg (45%) d'un solide blanc.

10 RMN (DMSO-dg) : 2,30 (s) 6H (2 OAc); 3,21, 3,54 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,82 (s) 3H (OCH3); 3,99 (d de d, J = 12 Hz, J = 4 Hz) 1H (1/2 CH2N); 4,05 (d de d, J = 12 Hz, J = 4 Hz) 1H (1/2 CH2N); 4,95 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,52 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H ( C7 ) ; 6,72 (s) 1H (thiazole); 7,20" 15 (s) 2H (NH2); 7,36 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,70 (s) 1H (Ar); 7,75 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 9,20 (large) 1H (NH); 9,49 (d, J = 10 Hz) 1H (NH). IR (KBr) : 3360, 1763, 1645, 1612. SM : m/z 655 (M + H). UV (EtOH) : /^raax 228 nm (e=21 250). SMHR, calc. (M + H) pour C25H25NaN6O10S2 : 655,0893. Trouvé : 655,0886. 20 Exemple 31

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3( Z) ) ] ]-3-[[[(3,4-dihydroxy)benzoyl]amino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thia-zolyl)méthoxyimino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-

oct-2-ène-2-carboxyligue

25 En suivant les modes opératoires et les cônditions dé

crits dans l'exemple 29, 20 mg (0,031 mmole) de sel monoso-dique de l'acide [6R-[6a,7p(Z))]]—3—[[[3,4-bis(acétyloxy)-benzoyl]amino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)méthoxyimino)-acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-n-2-carboxyli-30 que (exemple 30) dans 1 ml de solution aqueuse saturée de NaHC03 et 500 p.1 de méthanol donnent 10 mg (60%) d'un solide blanc après chromatographie (phase inverse, 0-20% d'acétonitrile dans l'eau) et lyophilisation.

RMN (D20) : 3,38, 3,67 (d de d, J=18 Hz) 2H (CH2S); 3,99 (s) 35 3H (och3); 4,13, 4,39 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH2N); 5,21 (d,

60

J = 6 Hz) 1H (C6); 5,30 (d, J = 6 Hz) 1H (Cl)} 6,75 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,02 (s) 1H (thiazole); 7,22 (m) 2H (Ar). SMHR, calc. (M + H) pour C2iH]_9NaNgOgS2 : 571,0862. Trouvé : 571,0646.

5 Exemple 32

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-az abicyclo-[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique

carboxylique

35

61

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 61 mg (0,220 mmole) de sel monosodique d'acide 3,4-bis(acétyloxy)benzène-carbo-thioïque dans 2 ml de DMF anhydre à 171 mg (0,208 mmole) 5 d'ester 1,l-diméthyléthylique d'acide 6R-[6a,7P(Z)]]-3-

(iodométhyl)-7-[[2-(méthoxyimino)-2-[2-(tritylamino)-4-thia-zolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 2 ml de DMF, suivie d'une agitation pendant 3 heures, donne 112 mg (57%) d'un solide de couleur 10 crème après chromatographie sur gel de silice (C^C^/MeOH 9:1).

RMN (CDC13) : 1,54 (s) 9H (t-Bu); 2,31 (s) 6H (20Ac); '2,32, 2,62 (d de d, J=18 Hz) 2H (CH2S); 4,05, 4,30 (d de d, J = 10 Hz) 2H (CH2CSO); 5,02 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,90 (d de d," J 15 = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (01) } 6,68 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 6,70 (s) 1H (thiazole); 6,99 (s large) 1H (NH); 7,26 (s) 16H (CPh3, Ar); 7,81 (s) 1H (Ar); 7,86 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar). IR (KBr) : 1780, 1715, 1665. UV (EtOH) : ^max 214 nm (e=36 000), ?\ max 267 nm (e=29 750). SM : m/z 948 (M + H) . 20 Exemple 34

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7£(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(3,4-bis(acétyloxy)benzoyl)]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

clo-[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue

25 En suivant les modes opératoires et les conditions dé

crits dans l'exemple 10, le traitement de 208 mg (0,219 mmole) de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]—3—[[(3,4-bis(acétyloxy)benzoyl)thio]méthyl]-8-oxo-7-[[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl](méthoxy-30 imino)acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 33) dans 4 ml de CH2CI2 et 500 y.1 d'anisole, avec 4 ml de TFA, suivi d'une agitation pendant 5 heures et d'un traitement ultérieur selon l'exemple 31, donne 77 mg (52%) de poudre blanche après chromatographie en phase 35 inverse (0-20% d'acétonitrile dans l'eau).

t

62

RMN (D20) : 2,40 (s) 6H (2 OAc); 3,39, 3,73 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,01 (s) 3H (OCH3); 3,96, 4,39 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH2SCO); 5,21 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,81 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 7,03 (s) 1H (thiazole); 7,45 (d, J = 8 Hz) 1H 5 (Ar); 7,89 (s) 1H (Ar); 8,98 (s) 1H (Ar).

UV (H20) : \,ax 237 nm (e = 20 200), /^max 275 nm (e =

17 000).

SM : m/z 672 (M + H).

Exemple 35

10 Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[ 6a, 7J3(Z) ] ]—3 — [ [ ( 3,4-bis (acétyloxy )-2,5-dichloro) oxy] méthyl ]-7-[[(méthoxyimino)[2—[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-

carboxylique

15 En suivant les modes opératoires et les conditions dé

crits dans l'exemple 4, l'addition de 87 mg (0,264 mmole) de sel de sodium de l'acide 3,4-bis(acétyloxy)-2,5-dichloroben-zoïgue dans 2 ml de DMF, à 208 mg (0,253 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue d'acide 6R-[6a,7|3(Z) ]]-3-(iodométhyl)-7-20 [[2-(méthoxyimino)-2-[2-(tritylamino)-4-thiazolyl]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxy-ligue dans 2 ml de DMF, suivie d'une agitation pendant 4 heures donne 176 mg (70%) après une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 9:1).

25 RMN (cdci3) : 1,50 (s) 9H (t-bu); 2,36 (s) 6H (2 OAc); 2,36, 2,60 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,03 (s) 3H (och3); 5,01 (m) 2511/2 CH20, C6) ; 5,38 (d, J = 14 Hz) 1H (1/2 CH20) ; 5,92 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,68 (m) 2H (NH, thiazole); 7,12 (s) 15H (CPh3); 7,81 (s) 1H (Ar).

30 Exemple 36

Préparation du sel monosodigue de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(3,4— bis(acétyloxy)-2,5-dichlorobenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

63

On agite pendant 3 heures à la température ambiante une solution de 146 mg (0,146 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]—3—[[(3,4-bis(acétyloxy)-2,5-dichloro)oxy]méthyl]-7-[t(méthoxyimino)[2-[(triphénylméthyl)-5 amino]-4-thiazolyl]aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 35) dans 4,6 ml d'acide formique aqueux à 70%. On élimine le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice (0-100% de EtOAc dans CH2CI2) pour obtenir 80,7 mg (72%) de produit 10 détritylé. On refroidit une solution de 39 mg (0,051 mmole) de ce produit dans 1,4 ml de CH2CI2 et 100 y.1 d'anisole, à 0°C, et on la traite avec 1,2 ml de TFA. On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures 1/2 à 0°C et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans 1 ml 15 d'acétone et on l'ajoute, tout en agitant, à 50 ml de n-hexane. On filtre le précipité résultant et on le dissout dans 0,5 ml de EtOAc, et on le traite avec 9,0 mg (0,054 mmole) de n-hexanoate de 2-éthyle sodique. On recueille le précipité et on le sèche pour obtenir 7 mg (19%) d'un solide 2o blanc).

RMN (D20) : 2,30 (s) 6H (2 OAc); 3,30, 3,60 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,82 (s) 3H (och3); 4,80 (d, J = 12 Hz) 1H (1/2 CH20); 5,06 (m) 2H (1/2 CH20, C6); 5,66 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 6,84 (s) 1H (thiazole); 7,91 (s) 1H (Ar).

25 Exemple 37

Préparation de l'ester diphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-3-[[[[[3,4-bis(acétyloxy)phényl]amino]carbonyl]oxy]-méthyl]-7-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-

l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique

30 A une solution de 160 mg (0,8 mmole) d'isocyanate de

3,4-bis(acétyloxy)phényle dans 7 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,2 ml de pyridine, puis on ajoute sous argon, à la température ambiante, 198 mg (0,4 mmole) d'ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-[hydroxyméthyl]-7-35 [[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-

64

clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures et on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans EtOAc et on lave la solution organique avec HC1 dilué, on la sèche sur Na2S04 anhydre. On pu-5 rifie le produit brut par chromatographie sur silice (EtOAc/ n-hexane, 1:1), pour obtenir 250 mg (84%) d'un solide blanc. RMN (CDC13) : 1,46 (s) 9H (t-bu); 2,28 (s) 6H (2 OAc); 3,43, 3,64 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,84, 5,18 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH20); 4,95 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,68 (d de d, J 10 = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 5,23 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 6,62 (s), 1H (thiazole, Ar); 7,0 (s) 1H (CH Ar2); 7,14 (s) 2H (Ar); 7,36 (m) 1H (Ar).

IR (KBr) : 3340, 1773, 1722, 1530, 700.

Exemple 38

15 Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-3-[[[[3,4-bis(acétyloxy)phényl]amino]carbonylJoxyméthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8~oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique

On refroidit à 0°C dans un bain d'eau glacée une solu-20 tion de 233 mg (0,31 mmole) d'ester diphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-3-[[[[[3,4-bis(acétyloxy)phényl]amino]-carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique obtenu dans l'exemple 37 dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane 25 anhydre, et on la traite avec 0,6 ml d'anisole', puis avec 4 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 5 heures et on élimine sous vide les matières volatiles. On précipite le résidu avec de l'éther de diéthyle anhydre et on le filtre. On ajoute 130 mg du solide dans 10 30 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,1 ml de triéthyl-amine, à 0°C, à 106 mg (0,33 mmole) de O-(méthyl)-oxime de S-(2-benzothiazolyl)-(Z)-aminothio-4-thiazole-glyoxylate et 5 ml d'acétone. On agite le mélange sous argon à la température ambiante pendant 15 heures. On élimine les solvants sous vide 35 et on ajoute le résidu à 5 ml de EtOAc et 10 ml de solution

65

aqueuse à 1% de NaHC03. On purifie la solution aqueuse par chromatographie en phase inverse sur (0-20% d'acétonitrile dans l'eau), pour obtenir 39 mg (20%) du produit recherché.

5 RMN (DMSO-dg) : 2,23 (s) 3H (OAc); 2,26 (s) 3H (OAc); 3,24, 3,50 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,84 (s) 3H (OCH3); 4,90, 4,98 (d de d, J = 12 Hz) 2H (OCH2); 5,0 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,60 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,78 (s) 1H (thiazole); 7,18 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,32 (d de d, J = 10 3Hz, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,44 (d, J = 3 Hz) 1H (Ar); 7,30 (s large) 2H (NH2); 9,56 (d large, J = 10 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3330, 1762, 1672, 1732, < 1612.

Exemple 39

Préparation du sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7£(Z)]]-3-15 [[[[3,4-bis(acétyloxy)phényl]amino]carbonyl]oxyméthyl]-7-[[[2-amino-[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]-4-thiazolyl]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxy-

lique

En suivant le mode opératoire et les conditions décrits 20 dans l'exemple 38, on traite 233 mg (0,31 mmole) d'ester diphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-3-[[[[[3,4-bis(acétyloxy )phényl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[(1,1-diméthyl-éthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu dans l'exemple 37) dans 5 ml de 25 1,2-dichloroéthane anhydre et 0,6 ml d'anisole avec 4 ml d'acide trifluoroacétique, puis on le fait réagir avec 87 mg (0,22 mmole) de O-(carbamoylméthyl)oxime de S-(2-benzothia-zolyl)-Z-aminothio-4-thiazole-glyoxylate. Une purification par chromatographie en phase inverse sur C]_g (0-20% d'acé-30 tonitrile dans l'eau) donne 48 mg (23%) d'un solide blanc. RMN (DMSO-dg) : 2,23 (s) 3H (OAc); 2,26 (s) 3H (OAc); 3,24, 3,52 (d de d, J = 16 Hz) 2H (CH2S); 4,42 (s) 2H (CH2CON); 4,93 (s) 2H (OCH2); 5,03 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,64 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,87 (s) 1H (thiazole); 7,17 35 (d, J = 9 Hz) 1H (Ar); 7,32 (d de d, J = 3 Hz, J = 9 Hz) 1H

i

66

(Ar); 7,35 (s large) 2H (NH2); 7,42 (d, J = 3 Hz) 1H (Ar); 9,75 (d, J = 10 Hz) 1H (NH); 10,15 (s large) 1H (NH).

Exemple 40

Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide (6R-5 trans)-3-[[[(3,4-bis-(acétyloxy)benzoyl]thio3méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-

carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 4, l'addition de 230 mg (0,832 mmole) de 1° sel de sodium de l'acide 3,4-bis(acétyloxy)benzène-carbo-

thioïgue dans 5 ml de DMF à 411 mg (0,775 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue d'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-(iodométhyl)-7-[(phénoxyacétyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml de DMF, suivie d'une agitation 15 pendant 2,5 heures, donne 206 mg (40%) d'un solide blanc après une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/EtOAc, 9:1) .

RMN (CDC13) : 1,44 (s) 9H (t-bu); 2,42 (s) 6H (2 OAc); 3,35, 3,61 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,00, 4,29 (d de d, J = 20 12 Hz) 2H (CH2SCO); 4,55 (s) 3H (och3); 5,01 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,91 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,90 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,00 (m) 1H (Ar); 7,2, 7,3 (m) 3H (Ar); 7,79 (s) 1H (Ar); 7,86 (d, J = 8 Hz 1H (Ar).

IR (KBr) : 3320, 1780, 1712, 1692, 1662.

25 uv (EtOH) : ^max 248 nm (e = 17 000), ^max 274'nm (e =

1 850) .

Exemple 41

Préparation du monochlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)-30 benzoyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-

ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 16, on ajoute 147 mg (0,223 mmole) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (6R-trans)-3-35 [[[(3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]thio]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxy-

67

acétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxy-ligue (exemple 40) dans 0,7 ml de CH2CI2 à 27 y.1 (0,333 mmole) de pyridine et 61,7 mg (0,296 mmole) de pci5, pour obtenir 70,5 mg (56%) d'une poudre blanche.

5 RMN (DMSO-dg) : 1,53 (s) 9H (t-bu); 2,30 (s) 3H (OAc); 2,31 (s) 3H (OAc); 3,54, 3,83 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,96, 4,33 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH2SCO); 5,17 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,22 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 7,48 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar); 7,88 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

10 IR (KBr) : 1780, 1712, 1668.

UV (EtOH) ^max 277 nm (e = 16 760).

Exemple 42

Sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ ( 3,4-dihy-droxybenzoyl)oxy]méthyl]-7-[[[2-amino-4-thiazolyl][(2-amino-15 2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 20, le traitement de 350 mg (0,477 mole) d'ester 1,l-diméthyléthylique d'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-3-20 [[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[[2-amino-[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml de CH2CI2 et 500 jil d'anisole, avec 5 ml de TFA, suivi d'une agitation du résidu avec EtOAc, MeOH et NaHCÛ3 saturé 25 (1:1:1), donne 165 mg (54%) d'un solide blanc âprès une chromatographie en phase inverse (0-20% d'acétonitrile dans 1 ' eauFI

RMN (DMSO-dg) : 3,56 (d, J = 18 Hz) 1H (1/2 CH2S); 4,41 (s) 2H (CH2); 4,89, 5,17 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH2OCO); 5,05 30 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,64 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (Cl)} 6,77 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 6,84 (s) 1H (thiazole); 7,12 (s) 1H (OH); 7,29 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,34 (s) 1H (Ar); 7,50 (s) 1H (OH); 9,75 (d, J = 8 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 1762, 1672, 1608.

q,

68

UV (H20) : /^max 218 nm (e = 17 900), /^max 261 nm (e =

14 350).

Masse exacte calculée pour C22H21N6°10s2Na (M + H) :

616,0614. Trouvé : 616,0658.

5 Exemple 43

Ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]thio]méthyl]-7-[[[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

1° En suivant les modes opératoires et les conditions dé

crits dans l'exemple 18, 243 mg (0,434 mmole) de monochlorhydrate d'ester 1,l-diméthyléthylique d'acide (6R-trans>-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]thio]méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique et 158 mg" 15 (0,400 mmole) de O-(carbamoylméthyl)oxime de S-(2-benzothia-zolyl)-Z-aminothio-4-thiazolyl-glyoxylate dans 8 ml de DMF et

16 ml de CH2CI2 donnent 180 mg d'un solide blanc après une chromatographie (0-50% de méthanol dans le chlorure de méthylène ).

20 RMN (CDCI3) : 1,57 (s) 9H (t-bu); 2,31 (s) 6H (2 OAc); 3,39, 3,63 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 3,98, 4,36 (d de d, J =

15 Hz) 2H (CH2SCO); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,60 (large) 2H (NH2); 5,95 (d de d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 6,85 (s) 1H (thiazole); 7,30 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,80 (d, J = 2

25 Hz) 1H (Ar); 7,88 (d de d, J = 2 Hz, J = 8 Hz)'1H (Ar); 8,32 (large) 1H (NH).

IR (KBTT: 1778, 1710, 1672.

UV (EtOH) : ~hmax 240 nm (e = 20 750), ^max 278 nm (e =

17 300).

30 SM : m/z 749 (M + H).

Exemple 44

Sel monosodique de l'acide [ 6R- [ 6a, 7(3 ( Z ) ] ] - 7- [ [ [ 2-amino [ ( 2-amino-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]—3—[[(3,4— dihydroxybenzoyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-35 [4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

9k

69

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 20, le traitement de 305 mg (0,408 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ] —3 — [ [ [ 3,4-bis (acétyloxy ) benzoyl] thio ]méthyl]-7-5 [[[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 43) dans 6 ml de CH2CI2 et 600 jil d'anisole, avec 13 ml de TFA, suivi d'une agitation du résidu avec EtOAc, MeOH et NaHC03 (1:1:1), donne 200 mg d'un solide blanc 10 après une chromatographie en phase inverse (0-20% d'acétonitrile dans l'eau).

RMN (DMSO-dg) : 3,09, 3,51 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,03, 4,18 (d de d, J = 12 Hz) 2H (CH2SCO); 4,41 (s) 2H (OCH2); 5,00 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,59 (d de d, J = 6 Hz, J 15 = 10 Hz) 1H (Cl)-, 6,79 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 6,83 (s) 1H

(thiazole); 7,09 (s) 1H (OH); 7,30 (m) 6H (2 Ar, 2 NH2); 7,48 (s) 1H (OH); 9,73 (d, J = 10 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 1760, 1672, 1592, 1162, 1088.

UV (H20) : ^raax 230 (e = 16 850), /\max 282 (e = 12 900). 2o SMHR calculé pour C22Hi9Ng09S3Na : 631,0375. Trouvé : 631,0352.

Exemple 45

Ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide [6R-[ 6a, 7(3 ( Z ) ] ]- 3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[[(2-amino-4-25 thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4, 2,0 ^ct^-ène^-carboxy-

lique

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 18, 1,20 g (2,37 mmoles) de monochlorhy-30 drate d'ester 1,1-diméthyléthyligue d'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue dans 46 ml de CH2CI2 et 1,0 g (222 mmoles) d'ester 1,1-diméthyléthyligue d'acide 2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(benzothiazole-2-yl-35 thio)-2-oxoéthyl]imino]oxy]acétigue dans 46 ml de DMF et 23

70

ml de CH2CI2 donnent, au bout de 4 heures d'agitation, 920 mg d'un solide blanc après une chromatographie sur gel de silice (ch2c12/EtOAc, 8:2).

RMN (cdci3) 1,42 (s) 9H (t-bu); 1,55 (s) 9H (t-bu); 2,31 (s) 5 6H (2 OAc); 3,41, 3,62 (d de d, J= 18 Hz) 2H (CH2S); 4,73, 4,77 (d de d, J = 17 Hz) 2H (CH2OCOAr); 5,06, 5,39 (d de d, J = 16 Hz) 2H (OCH2CO); 5,09 (d, J = 7 Hz) 1H (C6); 5,97 (d de d, J = 7 Hz, J = 10 Hz) 1H (C7); 7,03 (s) 1H (thiazole); 7,29 (d, J = 8 Hz) (e.c.) 1H (Ar); 7,85 (d, J = 2 Hz) 1H (Ar); 10 7,95 (d de d, J = 2 Hz, J = 8 Hz) 1H (Ar); 8,63 (d, J = 10 Hz) 1H (NH).

IR (KBr) : 3400, 1780, 1722, 1682.

UV (EtOH) : /^max 236 nm (e = 27 500).

SM : m/z 790 (M + H).

15 Exemple 46

Sel disodique de l'acide [ 6R- [6a,7|3{Z)]]-7-[[( 2-amino-4-thiazolyl)[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl )oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-az abicyclo-

[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

20 En suivant les modes opératoires et les conditions dé

crits dans l'exemple 20, le traitement de 920 mg (1,16 mmoles) d'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(l,l-diméthyléthoxy-2-oxoéthoxy]-25 imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-ène-2-carboxylique dans 24 ml de CH2C12 et 2,3 ml d'anisole, avec 24 ml de TFA, suivi d'une agitation du résidu avec EtOAc, MeOH et NaHC03, donne 385 mg (62%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acéto-30 nitrile dans l'eau).

RMN (D20) 3,28, 3,56 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,42 (s) 2H (CH2C02Na); 4,67, 4,96 (d de d, J = 15 Hz) 2H (CH20); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1H (C6); 5,68 (d, J = 6 Hz) 1H (C7); 6,71 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 6,87 (S) 1H (thiazole); 7,30 (m) 2H (Ar). 35 IR (KBr) : 1755, 1650, 1602.

1

71

W (H20) : /\nax 203 nm (e = 17 600), ^ax 231 nm (e = 15 400), 3max 260 nm (e = 9 800), àmax 302 (e = 8 080). Exemple 47

Ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide (6R-trans)-7-[[(2-5 amino-4-thiazolyl)[[l-(aminocarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-acétyl]amino]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-

oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

On lave une solution de 542 mg (1,01 mmoles) de monochlorhydrate d'ester 1,1-diméthyléthyligue d'acide (6R-10 trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue dans 25 ml de CH2CI2 avec 2 x 25 ml d'un mélange de solution saturée de NaHCÛ3 et de saumure (1:4). On sèche la solution organigue sur MgS04 et on la filtre. On ajoute à cette 15 solution une solution de 411 mg (1,00 mmole) d'acide 2-2-

amino-a-[(2-amino-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy)imino]-4-thiazole-acétigue, 136 mg (1,00 mmole) de N-hydroxybenzotriazole (NHBT) et 211 mg (1,00 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 25 ml de DMF anhydre. On agite ensuite la solution 20 pendant 24 heures, ce gui donne 320 mg (42%) après une chromatographie sur gel de silice.

RMN (CDCI3) : 1,50 (s) 6H (2 CH3) : 1,54 (s) 9H (t-bu) : 3,42, 3,61 (d de d, J = 18 Hz); 5,06 (m) 2H (1/2 CH20, C6); 5,32 (d, J = 13 Hz) 1H (1/2 CH20); 5,90 (d de d, J = 5 Hz, J 25 = 9 Hz) 1H (C7); 6,40 (s large) 2H (NH2); 6,75'(s) 1H (thiazole); 7,28 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar); 7,83 (d, J = 2 Hz) 1H (Ar)fT793 (d de d, J = 2 Hz, J = 8 Hz).

IR (KBr) 1780, 1722, 1680, 1532.

UV (EtOH) : Amax 236 nm (e = 29 050).

30 SM : m/z 761 (M + H).

Exemple 48

Sel monosodigue de l'acide (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[[1-(aminocarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-35 clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique

72

En suivant les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple 20, le traitement de 320 mg (0,421 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthyligue de l'acide (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[l-(aminocarbonyl)-1-méthyléthoxy]-5 imino]acétyl]amino]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-car-boxyligue dans 5 ml de CH2CI2 et 500 y.1 d'anizole, avec 5 ml de TFA, une agitation pendant 3 heures et un traitement du résidu avec EtOAc, MeOH et NaHC03 saturé, donnent 123 mg 10 (45%) d'un solide blanc après une chromatographie en phase inverse (0-30% d'acétonitrile dans l'eau.

RMN (D20) : 1,60 (s) 6H (2 CH3); 3,53, 3,78 (d de d, J = 18 Hz) 2H (CH2S); 4,93, 5,17 (d de d, J = 13 Hz) 2H (CH20); 5,28 (d, J = 4 Hz) 1H (C6) ; 5,90 (d, J = 4 Hz) 1H (C7); 688 (d," J 15 = 8 Hz) 1H (Ar); 7,12 (s) 1H (thiazole); 7,50 (s) 1H (Ar); 7,55 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IR (KBr) : 1762, 1672, 1605.

UV (H20) : /^max 218 nm (e = 22 300).

Masse exacte calculée pour C24H23Ng0^2s2N2 : 643,0947. 20 Trouvé : 643,0893.

L'exemple suivant illustre des préparations pharmaceu-tigues contenant les dérivés de céphalosporine fournis par la présente invention.

Exemple A

25 Production d'ampoules sèches pour administration intramusculaire :

On prépare un lyophilisât de 1 g de sel monosodique de l'acide [6R-(6a,7|3) (Z) ]-3-[ [ (3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]-méthyl]-7-[[[2-amino-4-thiazolyl][(2-amino-2-oxoéthoxy)-30 imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxyligue de la manière habituelle et on en remplit une ampoule. L'ampoule d'eau stérile contient 10% de propy-lène-glycol. Avant l'administration, on traite le lyophilisât avec 2,5 ml d'une solution agueuse à 2% de chlorhydrate de 35 lidocaïne.

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Claims (1)

1985

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75

REVENDI CATIONS Composé de formule

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10 dans laquelle X est -OC-, -SC-, -NHC- ou -OCNH-; R est un hydrogène ou un groupe protecteur d'acide carboxylique; R^ est un hydrogène ou un groupe acyle; R2 est un hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur; et R3 est choisi dans le groupe constitué par les groupes aryle carbocyclique, aryle hétéro-15 cyclique, aryle alkylcarbocyclique et aryle alkylhétérocycli-que, chacun d'entre eux étant substitué sur le noyau par un ou plusieurs membres du groupe consitué par les groupes hydroxy et ester alkylique inférieur, un halogène étant un substituant additionnel facultatif du noyau,

20 ainsi que les esters facilement hydrolysables, les sels et les hydrates pharmaceutiquement acceptables de ces composés dans lesquels R est un hydrogène.

2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est

25

30

-K).

-(ch2)

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35

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76

/(R)a

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—(CH ) / ^—(0Ra)

v 2'm \ / * 4'x

5 •

N°»4'),

formules dans lesquelles R4, R41 et R411 sont indépendamment

0 II

10 un hydrogène ou un groupe -CR200 ' °ù R200 est un 9rouPe al~ kyle inférieur linéaire ou ramifié, A et B sont des atomes d'halogène, a, b, x, y et z sont indépendamment nuls (auquel cas un atome d'hydrogène est présent sur le cycle en cette position) ou égaux à 1, sauf que l'un au moins de x, y et z 15 est toujours égal à 1, et m est nul ou un nombre entier de 1 à 8 .

3.- Composé selon la revendication 2, dans lequel m est nul ou égal à 1.

4.- Composé selon la revendication 2, dans lequel R4, R41 et

20 O

11

R411 sont indépendamment un hydrogène ou un groupe -CCH3.

5.-Composé selon la revendication 2, dans lequel A et B sont des atomes de chlore.

6.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un 25 hydrogène.

7.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est

O *

II

-oc-.

8.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est

30 o II

-SC-.

9.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est

O II

-NHC-.

35 10.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est

77

0

II

-OCNH=.

11.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R]_ est un groupe aliphatique de formule fi r5-c-

dans laquelle R5 est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle, cycloalkyle, alcoxy, alcényle, cycloalcényle, cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.

12.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R^ est un groupe aromatique carbocyclique choisi dans le groupe constitué par

X^ÇH.

\

>cr /

X

78

5

R

10

et

R

r* m so

3

M

+

15

formules dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rg, R7 et Rg sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino,

20

cyano, trifluoromethyle, alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle; et Rg0 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acyl-amino, hydroxyle, un sel carboxylique, un groupe carboxy protégé, un groupe azido et un sel sulfo.

25 13.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R^ est un groupe hétéroaromatigue choisi dans le groupe constitue, par

30

35

79

X

JX

et formules dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rgg est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acyl-

10 amino, hydroxyle, un sel carboxylique, un groupe carboxy protégé, un groupe azido et un sel sulfo; et R]_oi est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.

15 14.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R^_ est un groupe [[( 2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substi-tué)carbonyl]amino]arylacétyle de formule

-J-CH—NH-J—^ \_R

20 i \ / 120

U1 / \

dans laquelle Rm est un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou un groupe aromatique de formule

25

R7

R- ^

8

\ /

« —: •

30

dans laquelle Rg, R7 et Rg sont choisis indépendamment parmi un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, aminométhyle, ou un noyau

35 hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substi

80

tué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, et R120 est un 9rouPe alkyle ou alkyle substitué (où le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes cyano, nitro, amino ou mercapto). 15.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R-^ est un groupe (acylamino)arylacétyle de formule dans laquelle Rm est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, ou un groupe aromatique de formule dans laquelle Rg, R7 et Rg sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, et R140 est

R

7

\ /

R.

7

(où Rg, R7 et Rg sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, les groupes alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino, dial-

81

kylamino, (cyanoalkyl)amino, hydrazino, alkylhydrazino, aryl-hydrazino et acylhydrazino.

16.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R]_ est un groupe (acylimino substitué)arylacétyle de formule

111 23

dans laquelle Rm est un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou un groupe aromatique de formule

R7

R6 • R8

^T>d

\ /

dans laquelle Rg, R7 et Rg sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, et R140 est

R7

R

6

xvxr.

R

8

\ /—Wn"

(où Rg, R7 et Rg sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino, dial-kylamino, (cyanoalkyl)amino, hydrazino, alkylhydrazino, aryl-hydrazino ou acylhydrazino, et R22 et R23 sont choisis indé-

82

pendainment dans le groupe constitué par un hydrogène et un groupe alkyle inférieur, ou R22 et ^23 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un noyau car-bocyclique en c3-c7.

17.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R]_ est un groupe [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substi-tué]carbonyl]amino]arylacétyle de formule dans laquelle Rm est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, ou un groupe aromatique de formule dans laquelle Rg, R7 et Rg sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes 'de carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, et R^5 est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle, arylméthylène-amino (à savoir -N=CHRm, dans lequel Rm est tel que défini ci-dessus),

O

il

-CR^g (dans lequel R^g est un hydrogène, un groupe alkyle ou alkyle substitué par un atome d'halogène), un groupe aroma-

tique (tel que défini pour R^n ci-dessus), alkyle ou alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un

R,

7

\ /

83

ou plusieurs atomes d'halogène, groupes cyano, nitro, amino ou mexcapto).

18.- Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe acyle R]_ a pour formule dans laquelle R^oi est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, dans lequel le noyau hétérocyclique est substitué par un halogène, un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, un groupe alkyle en Ci à C4 ou alcoxy en C^ à c4, et Ri3q est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle en c3-c7 et alkyle inférieur substitué, dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, carboxyle (y compris les sels de celui-ci), amido, alcoxycar-bonyle inférieur, phénolméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycar-bonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyle, dialcoxy(inférieur)phosphinyle, carboxyalkyle inférieur ou carboxy-3,7-cycloalkyle. 19.- Composé selon la revendication 18, dans lequel le groupe acyle Ri01 a. pour formule

/

dans laquelle R2q est un hydrogène ou un groupe amino-protec-teur, et Ri30 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule

84

5 dans laquelle R22 et ^23 sont choisis dans le groupe constitué par un hydrogène et un groupe alkyle inférieur ou forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un noyau carbocyclique en c3-c7, et Q est un groupe hydroxy ou NHR19, dans lequel R]_g est un hydrogène ou un groupe 10 alkyle inférieur, amino, alkylamino, arylamino ou acylamino.

20.- Composé selon la revendication 19, dans lequel R2q est un hydrogène ou un groupe triphénylméthyle.

21.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,70(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-

15 (méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(3,4-dihydroxyphény1)-

carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

22.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,70(Z) ] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy) -

20 benzoyl)oxy]méthyl]-7-[[[2-amino-4-thiazolyl][(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

23.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel diso-dique de l'acide [ 6R-[ 6a,7|3( Z) ] ]-7-[ [ [ (2-amino-4-thiazolyl)-

25 [1-carboxy-1-méthyléthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl) oxy ]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4, 2 ,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

24.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7{3(R*) ] ]-7-[ [ [ [ ( 4-éthyl-2,3-

30 dioxo-1-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-3-[[[(3,4-dihydroxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

25.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ] —7— [ [ (2-amino-4-thiazo-

35 lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(3,4-bis(acétyloxy)-

85

benzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-ène-^carboxylique.

26.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazo-

5 ly1)(méthoxyimino)acétyl]amino 3 -3-[[[(2,3-dihydroxyphény1)-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

27.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-trans]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)-ben-

10 zoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

28.- Composé selon la revendication 1, qui est le chlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-trans]-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-

15 thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

29.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7J3(Z) ] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(2-hydroxybenzoyl)oxy]-méthyl]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

20 30.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[ 6a, 7(3 ( Z ) ] ] — 7 — [ [ ( 2-amino-4-thiazolyl )(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(4-hydroxybenzoy1)oxy]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

25 31.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[[[3,4,5-tris(acétyloxy) benzoyl] oxy ]méthyl] -7- [ [(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino )acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

30 32.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [ 6R-[6a,7(3( Z) ] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[2-(3,4-dihydroxybenzoy1)-1-oxoéthoxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

86

33.- Composé selon la revendication 1, gui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(l,3-benzodioxol-5-

yl)carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-5 2-ène-2-carboxylique.

34.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel diso-dique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ [ 3,4-bis (acétyloxy )-benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-

10 [4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

35.- Composé selon la revendication 1, qui est le monochlorhydrate de l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide [6R-trans]-7-amino-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

15 36.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-[6a,7|3(R*) ] ]-3-[ [ [3,4-bis(acétyloxy)-benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-8-oxo-7-[(2-thiénylacétyl) amino] -5 -thia- l-azabicyclo[ 4 ,2,0]oct-2-ène-2-20 carboxylique.

37.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-cis]-3-[[[3,4-bis(acétyloxy)benzoyl]-oxy]méthyl]-7-méthoxy-8-oxo-7-[(2-thiénylacéty1)amino] - 5 -thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. 25 38.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel monosodique de l'acide [6R-cis]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy]-méthyl"!-7Tméthoxv-8-oxo-7- T ( 2-thiénylacétyl) amino] -5-thia-l-azabicyclo [ 4 ,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

39.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-30 sodique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ] —7— [ [ ( 2-amino-4-thiazo-

lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[((5-benzoyl)oxy)-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyridinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

40.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-35 sodique de l'acide [ 6R- [ 6a, 7(3 ( Z) ] ] -7-[ [ ( 2-amino-4-thiazolyl) -

87

(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[(3,4-bis(acétyloxy)-2,5-dichlôrobenzoyl)oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

41.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-5 sodique de l'acide [6R-[6a,7f3(Z) ] ]-3-[ [[[ [3,4-bis (acétyloxy )phényl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

42.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-

10 sodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-3-[ [ [ [ [3,4-bis(acétyloxy)-phényl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[[[2-amino-[2-amino-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazolyl]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

43.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-15 sodique de l'acide [6R-[6a,7f3(Z) ] ] —7— [ [ (2-amino-4-thiazolyl)-

(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroxybenzoyl)thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

44.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-20 sodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-

(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[(3,4-bis(acétyloxy)benzoyl)-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

45.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-25 sodique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ (3,4-bis(acétyloxy)-

benzoyl)amino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino) acétyl] amino] -5- thia-1 -azabicyclo [ 4 ,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.

46.- Composé selon la revendication 1, qui est le sel mono-30 sodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-3-[ [ [ (3,4-dihydroxy)-

benzoyl]oxy]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)-acétyl]amino]-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique.