MC1527A1 - Procede pour la preparation de derives de 1-sulfo-2-oxoazetidine - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 1-sulfo-2-oxoazétidine de formule générale

Het—C—CONH-II N

o

û

-R

-^N

SO3H

10

où Het représente un hétérocycle éventuellement amino-substi-tué, à 5 ou 6 chaînons, aromatique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, et éventuellement aussi un atome d'oxygène ou de soufre, R"*" représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un al-coxycarbonyle inférieur, un alcényle inférieur-alcoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyle-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyle-alcoyle inférieur ou un carboxy-alcoyle inférieur et R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle ' inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieyr-carbonyle-alcényle inférieur, un hydroxyiminométhyle, un alcoxy infé-rieur-iminométhyle, un carbamoyle, un carbamoyle-alcényle

20

inférieur ou un carbamoyloxy-alcoyle inférieur, le groupe =NOR^ se présentant au moins en partie sous forme syn, sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S,

ainsi que des esters facilement hydrolysables ou sels phar-maceutiquement acceptables de ces composés.

L'hétérocycle désigné par "Het" comprend toutes 25 les structures cycliques aromatiques à 5 ou 6 noyaux qui possèdent 1 ou 2 atomes d'azote et qui sont éventuellement substituées par un groupe amino, p. ex. les groupes pyrazolyle

2

I

comme 2-pyrazol-3-yle, les groupes amino-pyridyle, comme 2-amino-6-pyridyle, les groupes amino-imidazolyle, comme 2-amino-4-imidazolyle. Elles peuvent éventuellement contenir un atome d'oxygène, comme p. ex. dans les groupes amino-oxa-5 zolyle, p. ex. 2-amino-4-oxazolyle, ou un atome de soufre,

comme p. ex. dans les groupes amino-thiadiazolyle, comme 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyle) ou, en particulier, les groupes amino-thiazolyle, comme 2-amino-4-thiazolyle.

L'expression "alcoyle inférieur" seule ou composée 10 désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être à

chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, comme p. ex. méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle, etc. L'expression 15 "alcoxy inférieur" a une signification analogue. L'expression

"alcényle inférieur" seule ou composée désigne un groupe hydrocarboné oléfinique, qui peut être à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, comme p. ex. vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle, 20 2-butényle, 3-butényle, 2-hexényle, 2-heptényle, etc.

L'expression "alcynyle inférieur" désigne un groupe hydrocarboné acétylénique, qui peut être à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, comme p. ex. éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-hexynyle, 2-25 heptynyle, etc. L'expression "alcanoyle inférieur" ou "alcanoyl oxy inférieur" désigne un radical acide carboxylique aliphatique ayant de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, comme p. ex. acétyle, propionyle, isobutyryle, acétoxy, propionyloxy, isobutyryloxy.

30 Les groupes R préférés sont: hydrogène, méthyle,

éthyle, isopropyle, benzyle, 2-phénéthyle, acétyle, propionyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyle, 1-méthyl-l-t-butoxycarbonyl-éthyle, 1-méthyl-l-benzhydryloxycarbonyl-éthyle, 1-méthyl-l-trityloxy-

carbonyl-éthyle, 1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthyle

1-méthyl-l-carboxyéthyle; tout particulièrement méthyle,

carboxyméthyle, et 1-méthyl-l-carboxyéthyle.

2

Les groupes R préférés sont : méthyle, éthyle, n-propyle, vinyle, allyle, éthynyle, 3-(acétoxy)-n-propyle, méthoxycarbonyle, hydroxyiminométhyle, méthoxyiminométhyle,

2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyle, carbamoyle, carbamoyl-vinyle et carbamoyloxyméthyle ; tout particulièrement carbamoy le et carbamoyloxyméthyle.

Les groupes préférés de formule

Het—C—C0-

N

^OR1

sont 2-pyrazol-3-yl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-l-carboxyéthoxyimino)-acétyle, 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-[5-amino-3-(1,3,4-thia-diazolyl) ]-2-rnéthoxyi mi no acétyle, 2-( 2-amino4-imidazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle et 2-(2-amino-6-pyridyl)-2-méthoxy-iminoacétyle; tout particulièrement 2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-méthoxyimino acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl).-2-( 1-méthyl-l-carboxyéthoxyimino )-acétyle et 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxyméthoxyimino)-acétyle.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous différentes formes isomériques [p. ex. cis, trans; syn (forme Z), anti (forme E); ainsi que sous forme d'énan-tiomère 3S]. Il en est de même des composés de départ présentés plus loin.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'acides libres ou de bêtaïne ou encore sous ferme de sels pharmaceutiquement acceptables qui s'obtiennent par salification sur le groupe 1-sulfo libre ou sur un groupe

4

carboxy éventuel dans le substituant en position 3 avec un salificateur basique. Comme salificateurs basiques on peut mentionner p. ex. : les cations inorganiques, comme les ions sodium et potassium, les acides aminés basiques, comme 1'ar-' 5 ginine, l'ornithine, la lysine ou l'histidine, les polyhydroxy-

alcoylamines, comme la N-méthylglucamine, la diéthanolamine, et la triéthanolamine, etc.

Les groupes carboxy présents dans un composé de formule I ou leurs sels peuvent être transformés par estéri-10 fication correspondante en groupes esters facilement hydroly-

sables. Ces groupes esters facilement hydrolysables, qui peuvent être clivés dans le corps pour donner les groupes carboxy libres correspondants, sont p. ex. les groupes a-(alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur-carbonyle, comme méthoxy-15 méthoxycarbonyle, a-méthoxyéthoxycarbonyle, les groupes alcoyle inférieur-thiométhoxycarbonyle, comme méthylthiométho-xycarbonyle, a-(alcanoyle inférieur)-alcoxy inférieur-carbonyle, comme acétoxyméthoxycarbonyle, pivaloyloxyméthoxycarbonyle, a-pivaloyloxyéthoxycarbonyle; a-(alcoxy inférieur-carbonyl)-20 alcoxy inférieur-carbonyle, comme éthoxycarbonyloxyméthoxy-

carbonyle, t-butoxycarbonylméthoxycarbonyle ou a-éthoxy-carbonyloxycarbonyle; les groupes lactonyle, comme phtali-dyle ou thiophtalidyle; ou le groupe

— COOCH2 r p"~ CH3

y

Comme exemples de composés de formule I que l'on 25 peut préparer selon l'invention, on peut citer les produits finals décrits dans les exemples 1-50 ci-dessous tant sous la forme où ils se présentent selon les exemples (énantiomères 3S ou racémates) que sous forme d'esters facilement hydrolysables et de sels pharmaceutiquement acceptables de ces 30 composés.

h

Comme composés de formule I particulièrement appréciés on peut citer les composés de formule générale nh,

WZ.

■c-

ii n

-conh-

XOR11

O

R

21

-Ns

*so3h la

10

15

20

25

ou R représente un méthyle, un carboxyméthyle ou un 1-

21

méthyl-l-carboxyéthyle et R représente un carbamoyle ou un carbamoyloxyméthyle,

sous forme racémique ou sous la forme des énantiomères 3 S ainsi que les esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

On préfère en particulier parmi ces composés l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Ll-carboxy-l-méthyléthoxy]imino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonique et l'acide (3S,4S)-3-[(Z )-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)imino]acétamido]-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

D'autres sous-groupes de produits de formule I selon le procédé sont les suivants:

1 2

- ceux où Het, R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec cette limitation que lorsque simultanément

2

Het représente un 2-amino-4-thiazolyle et R un alcoyle inférieur, un alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur, un carbamoyloxy-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcoxy inférieur-iminométhyle ou un carbamoyle, R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcényle inférieur-alcoyle inférieur;

10

15

1 2

- ceux où Het, R et R o nt la signification donnée ci-dessus, avec cette limitation que lorsque simultanément

2

Het représente un 2-amino-4-thiazolyle et R un carbamoyloxy-alcoyle inférieur, R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcényle inférieur-alcoyle inférieur;

à chaque fois sous forme racémique ou sous la forme des énantiomères 3S, ainsi que les esters facilement hydrolysa-bles correspondants et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Les composés de formule I ainsi que leurs esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables se préparent selon l'invention selon un procédé caractérisé en ce qu'on acyle un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, de formule générale h2N-

O

,R

20

\ 3

R

II

20

20 2

Où R a la même signification que R ou peut encore repré-

3

senter un groupe 2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yle et R représente un hydrogène ou un sulfo,

ou un de ses sels avec un thioester de formule générale

Het

III

' 10

où Het a la signification donnée ci-dessus et R a la même signification que R^, mais ne représente pas un carboxy-alcoy]e inférieur, mais peut encore représenter également un groupe tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un groupe carboxy-alcoyle inférieur transformé

en un groupe ester facilement hydrolysable, et le groupe

=NOR^^ se présente au moins en partie sous forme syn,

pour donner un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, de formule générale

Het—Ç—CONH-

-R20

Ib

\„„10 /} \

OR G ^

R

10 20 3

Où R , R , R et Het ont la signification donnee ci-dessus,

et le groupe =NOR"^ se présente au moins en partie sous forme

3

syn, puis en ce qu'on sulfone un produit obtenu ou R

représente un hydrogène, en ce qu'on transforme un groupe

2 0

2 , 2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yle R éventuellement présent en le groupe hydroxyiminométhyle, un groupe alcoxy inférieur-iminométhyle ou le groupe carbamoylvinyle, en ce qu'on transforme un groupe tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur éventuellement présent R^ en carboxy-alcoyle inférieur, si on le désire en ce qu'on transforme le substituant R^ ou selon les cas R"*" représentant un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur en carboxy-alcoyle inférieur et si on le désire en ce qu'on transforme un produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

La réaction selon l'invention des composés de formules générales II et III est conduite en pratique dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, dans

un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, dans un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, dans une cétone, p. ex. l'acétone, dans un solvant aprotique, comme 1'acétonitrile, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou dans un mélange d'un de ces solvants avec de l'eau. La température de la réaction se situe en pratique entre environ -40 et +60°C, de préférence entre -15 et +25°C, en particulier 0-20°C. Les réactifs s'emploient en pratique dans un rapport approximativement stoechiométrique ou avec un léger excès de thio-ester de formule III. La réaction est conduite de préférence en présence d'une base, comme p. ex. d'une aminé organique, comme la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine, ou d'un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium.

3

Ensuite on sulfone les produits obtenus, où R représente un hydrogène. La sulfonation peut s'effectuer de façon classique par réaction avec du trioxyde de soufre ou un de ses dérivés réactifs, p. ex. avec des complexes de trioxyde de soufre et d'une base organique, comme la pyridine, le diméthylformamide, la picoline, etc. La réaction s'effectue p. ex. à environ -10 à +80°C dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un éther, comme le dioxanne, dans un ester,

comme l'acétate d'éthyle, dans un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène; dans 1'acétonitrile, le diméthyl-formamide ou la pyridine.

20

Si dans le produit de la réaction de formule Ib R représente le groupe 2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yle, celui-ci doit être transformé en le groupe hydroxyimino ou en un groupe alcoxy inférieur-imino selon le schéma suivant:

CHO

/ VI1 ^

fCH=NO-alcoyle inférieur .CH=CHCONH

i

IX

XIII

10

I

V >VI: dans un alcanol inférieur, comme le méthanol, ou dans un éther aqueux, comme le dioxanne ou le tétra-hydrofuranne aqueux, en présence d'un catalyseur acide, comme un échangeur d'ions acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc, de préférence à une température allant jusqu'à environ 60°C.

VI >VII: dans un métaperiodate de métal alcalin aqueux,

p. ex. le métaperiodate de sodium, à la température ambiante environ.

VII ^VIII: avec de 1'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base organique, comme la pyridine, et aux environs de la température ambiante

VII ^IX: avec une O-alcoy'le inférieur-hydroxylamine par analogie avec VI >VIII.

VII >XIII ; avec du carbamoylméthylènetriphénylphosphorane dans un solvant inerte, p. ex. le chlorure de méthylène et aux environs de la température ambiante.

VIII } IX : avec un iodure d'alcoyle inférieur dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base organique, comme la pyridine ou la N-diisopropylamine et aux environs de la température ambiante.

Si dans le produit réactionnel de formule Ib R"^ représente un groupe trialcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur (comme p. ex. le groupe [[2-(triméthylsilyl)éthoxy]-carbonyl]méthyle ou le groupe l-méthyl-l-[[2-(triméthylsilyl)-éthoxy jcarbonyl]éthyle)

celui-ci est transformé en le groupe carboxy-alcoyle inférieur correspondant, en pratique par traitement avec un fluorure organique quaternaire, comme le fluorure de tétrabutylammonium. La température se situe de préférence au voisinage de la température ambiante, et la réaction est conduite en pratique

dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou le méthanol.

Si dans le produit réactionnel de formule Ib ou I ou R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur (comme p. ex. le groupe t-butoxycarbonyl-méthyle ou le groupe 1-méthyl-l-(t-butoxycarbonyl)-éthyle), celui-ci peut si on le désire être transformé en le groupe carboxy-alcoyle inférieur correspondant, et ceci par traitement avec un acide fort, comme l'acide trifluoracétique (le cas échéant en présence d'anisol), l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluènesulfonique, à basse température, comme à -10°C jusqu'à la température ambiante.

Si dans le produit réactionnel de formule Ib ou I R " ou R^ représente un groupe phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur (comme p. ex. le groupe benzyloxy carbonylméthyle ou 1-méthyl-l-(benzyloxycarbonyl)-éthyle) ou un groupe nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur (comme p. ex. le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyl-méthyle ou 1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthyle), celui-ci peut si on le désire être transformé en le groupe carboxy-alcoyle inférieur correspondant, et ceci par hydrogé nation catalytique avec p. ex. du palladium-charbon et du palladium-kieselgur comme catalyseur, p. ex. dans un alcanol inférieur, comme 1'éthanol à environ 0-80°C.

La préparation des sels des produits du procédé de formule I peut s'effectuer de façon classique, p. ex. par réaction d'un acide de formule I avec une quantité équivalente de la base désirée, si on le désire sous la forme d'un échangeur d'ions. On travaille en pratique dans un solvant, comme l'eau, ou dans un solvant organique, comme 1'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc. La température de salification n'est pas critique, mais elle se situe généralement dans un intervalle allant d'environ 0 à 50°C, de préférence à la température ambiante.

12

I

On peut préparer les thioesters de formule III en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale

Het—C—COOH

11 IV

N 1V

\r10

où R"^ et Het ont la signification donnée ci-dessus, avec du dithio-bis-benzthiazole en présence d'un phosphite de tri-(alcoyle inférieur) et d'une base ou en présence de triphényl-phosphine. La température réactionnelle se situe en pratique entre environ -30 et +50°C, de préférence entre environ -20 et +25°C. L'estérification est conduite de préférence dans un solvant organique, p. ex. dans 1'acétonitrile ou dans le chlorure de méthylène. La variante préférée est la réaction en présence d'un phosphite de tri-(alcoyle inférieur) et d'une base. Comme phosphite de tri-(alcoyle inférieur) on utilise de préférence le triéthylphosphite et comme base de préférence une base organique, en particulier une base organique tertiaire, comme la triéthylamine, la N-éthyl-diisopro-pylamine ou, de préférence, la N-méthyl-morpholine.

La préparation d'esters facilement hydrolysables des thioesters de formule III peut s'effectuer de façon classique par libération du groupe carboxy-alcoyle inférieur R"^ (comme il est décrit ci-dessus pour les produits finals de formule Ib ou I) puis par réaction avec un agent d'es-térification livrant le groupe ester facilement hydrolysable, p. ex. avec l'halogénure correspondant, p. ex. l'iodure, en pratique en présence d'une base, p. ex. en présence d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou en présence d'une aminé organique, comme la triéthylamine. L'estérification est conduite de préférence dans un solvant organique inerte, comme le diméthylacétamide, le triamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. La température se situe de préférence dans un intervalle

13

I

d'environ 0-40°C.

Les thioesters de formule III préférés sont ceux de formule

Illb

12

Où R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle infé-

5. rieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur,

un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-

alcoyle inférieur.

Les thioesters de formule Illb particulièrement 12

10 appréciés sont ceux où R représente un alcoxy inférieur-

car bonylméthyle , un phényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle,

un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle ou un tri-

alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle,en particulier le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide

15 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]

imino]-acétique et le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-LC(Z)-(p-ni trobenzyloxycarbonyl)-

méthoxy]-imino]-acétique; ou encore les thioesters de formule 12

Illb où R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-1-20 méthyléthyle, un 1-(phényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-

méthyléthyle, un 1-(nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle ou un 1-(tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle, en particulier le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-25 2-[[(z)-l-[2-(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl]-l-méthyléthoxy]

imino]-acétique, le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide

' 14

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) 1-méthyléthoxy]-imino]-acétique et le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z )-1-(t-butoxycarbonyl)-l-méthyl-éthoxy]-imino]-acétique.

5 Un problème particulier se pose dans la prépara tion des acides de formule IV où représente le groupe -Cf^-COOCU R ) ^ , où R représente un alcoyle en à C^. Le mode habituel d'obtention de tels composés, à savoir la réaction du méthyl 10 ou éthylester du composé hydrixyimino correspondant avec un C^Rj^-ester d'acide halogène-acétique suivie par une saponification ne donne cependant pas l'acide de formule IV désiré avec R~^ = -Ct^-COOC(R)^ , car le groupe -COOCÎR)^ est saponifié. Il est donc nécessaire de réussir une autre 15 voie de synthèse.

On peut cependant obtenir l'acide de formule IV mentionné avec R^ = -CH2~COOC(R)^ avec un bon rendement lorsqu'on utilise à la place du méthyl- ou éthylester mentionné l'allyl- ou p-nitrobenzylester, c'est-à-dire en 20 séparant dans un ester de formule générale

5

Het—C—COOR

il x

N

och2-cooc(r)3

où Het a la signification donnée ci-dessus, R représente

5

un alcoyle en C, à C., et R représente un allyle ou un p-

5

nitrobenzyle, le groupe R .

"Alcoyle en à C^" comprend : méthyle, éthyle, 25 n-propyle et isopropyle. Le radical de formule -COO-CMR)^

préféré est celui où R représente m méthyle, c'est-à-dire le t-butoxycarbonyle.

Selon une variante du procédé de l'invention on

C

clive par hydrogénolyse un ester de formule X où R repré-

15

15

»

sente un p-nitrobenzyle. Ce clivage est conduit de préférence à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur métallique, de préférence le nickel de Raney, et la réaction peut être accélérée par addition d'une base organique, comme la triéthylamine.

^ Comme solvant on utilise de préférence un alcanol inférieur,

comme le méthanol ou 1'éthanol. La température se situe de préférence entre environ 0 et 80°C, et on travaille en particulier à la température ambiante.

Selon une autre variante du procédé de l'invention on clive de façon catalytiaue un ester de formule X où R"* représente un allyle. Ce clivage peut s'effectuer par action d'un composé de palladium en présence de triphénylphosphine ou d'un tri-(alcoyle inférieur)-phosphite, p. ex. le triéthylphosphite. Comme composés de palladium on peut mentionner: le palladium-charbon, les sels de palladium, en particulier les sels formés avec des acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou avec des acides alcane inférieur-carboxyliques, comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Il faut également mentionner les complexes organiques de palladium avec la triphényl-phosphine ou un tri-(alcoyle inférieur)-phosphite, comme le triéthylphosphite, et l'on peut également travailler sans triphénylphosphine ou tri-(alcoyle inférieur)-phosphite supplémentaire. Un autre réactif est un alcanoate de métal alcalin , p. ex. l'acétate de sodium ou, de préférence, le 2-éthyl-caproate de sodium, ou encore une base organique, comme la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine. La température de la réaction peut varier entre environ 0 et 100°C, mais elle se situe de préférence à la température ambiante (mais un peu au-dessus lorsqu'on utilise du palladium-charbon; à environ 50-80°C). On travaille de préférence dans un solvant organique inerte, p. ex. dans l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène.

On peut préparer les p-nitrobenzylesters de formule X ci-dessus en partant d'un acide Het-2-(Z)-hydroxyimino-

20

25

30

4

acétique par addition de bromure ou de chlorure de p-nitrobenzyle et d'un iodure de métal alcalin puis d'un composé de formule générale

Hal - CH2 - COO-C(R)3 XI

où R a la signification donnée ci-dessus et Hal représente un chlore, un brome ou un iode,

ai présence d'une base, comme un carbonate alcalin, la triéthylamine ou la N-éthyl-diisopropylamine, et d'un iodure de métal alcalin. On peut préparer les allylesters de formule X en partant des dicétènes, de chlore gazeux et d'allyl-alcool qui se transforme en allyl-4-chloracétoacétate.

On nitre ce dernier avec de l'acide nitrique puis on le transforma avec de la thiourée en l'allylester de l'acide Het-2-(Z)-hydroxyimino-acétique, que l'on transforme ensuite avec le composé de formule XI ci-dessus en présence d'une base, comme un carbonate' alcalin, la triéthylamine ou la N-éthyl-diisopropylamine, en l'allylester de formule X.

On peut obtenir les composés de départ de formule II selon différents procédés. Pour la préparation des composés de formule II optiquement uniformes de configuration 3S-cis on peut travailler en partant d'isopropylidène-L-glycéraldé-hyde selon les schémas de formule suivants (schémas I-VII). La préparation de composés de formule II optiquement uniformes de configuration 3S-trans est précisée dans les schémas V et VI.

Schéma I

Tamis moléculai]e4A

I sopropylidènfcL-glycéraldéhyde

MgS04,dmb-nh2

O H O

dmb'

Ft,

Ft-CH2~C0C1 Et3N,CH2Cl2'

y~i

CH3-NHNH

tr

-N

dmb h2N*

X

u

-N \

DMB

Z-Cl

Z—NH>

O^ H Q

r-f-

Butyien- ^

ox.yde (Y

-N \

DMB

TsOH

thf-h2o

Z —N H

HO OH

-N

V

dmb

Na 10

Z —NHv ^CHO

é

Q

N

H2N0H

Z -i—NHw aOH—noh

DMB PrOH

CX

rr

N

DMB

SeO,

—NHv

,cn

PrOH

-N

dmb

K2S2°8

A

Z —NHv cr

>

CN

-N X

DMSO

H

Schéma I (suite)

•—NHk c/

CONH.

-N

\

1. Py;S03 2- H2/Pd-C

H N 3 «

©

H

^CONH.

r ■

•N

SO

o

10

11

cc

Schéma II

Z—NHv

r

-N

CHO

NaBH

\

Z—NHw^

<¥

>*CH2OH

C1S02NC0

Z—NH

DMB

-N \

12

DMB

c/

13

Z—NHw

<y

-N \

CH„OCONH,

H

14

l.Py.SO.

2.H2/Pd-C

H3N©

>*CH2OCONH2

-N

\

SO

0

15

Schéma III

Z—NHi y~i

K2S2°8

Z—NH-

&

-N \

y-/

1. • Py. SC>3

DMB

-N \

2. H2/Pd-C

© h3nw

H

j

-N

N-SO3G

16

17

Schéma IV

dmb

1.TsOH,THF-H20

2. NaJO,

Fty

>>

cho

-N \

18

dmb

1.AgO,THF-H ^0

2. CH2N2

Ft,

c/

r cooch.

-N \

19

dmb ch3-nhnh

¥v

^ cooch3

Z-Cl s

-N \

Butylén-oxyde dmb

Z—NHy j

^cooch.

K2S2°8

-N

\

Z—NHv kcooch

3 1.Py.SO- m J l—s o

-N

20

dmb

\

2-.H2/Pd-C

21

h

22

h-.n

©

V

y^coocH.

so

©

23

22

Schéma V

I

i! n ©

3 X-

rr

> N

C=CH

H..N 3 «

©

\n©

&

rh=ch, '

N

h3N ©

27 so3

1. Py • SC>3 , Dioxanne^

2.MeOH o hcooh/ch2ci2

\

28

SO

©

CT

^ch2-ch3

■N

\nO

A

hcooh/ch2c12

l-H2/cat. de

2.Py-S03 ,Dio^|ir

3. MeOH eu

TrtNH

S°2CH3

TrtNH

29 so3

1-H2/Pd-C

2.Py-S03,

Dioxanne

3.MeOH ou hcooh/ch2ci2

TrtNH k ..C=CH

V ..•*

1.Py'S03,Dioxanne

2.MeOH ou HCOOH/

CH2C12

1. H2/cat .de

Lindlar 2.Py-S03,,

3.MeOH ou

HCOOH/CH_C1_

2 2 i cr

-N \

H

26

1.h /Pd-C

2.Py•S03,

Dioxanne

3.MeOH ou hcooh/ch2ci2

h3N®

.... ch2-ch3

-N

\o©

32

TrtNH,

.so2ch3

Meofocil -c»CHgcl

-N

\,

24

Schôma VI

RAN 4 4lO/A-n-r

Acide picrique dans Et20,H20

34

Acide picrique dans

Et2o, h2o

M U)

Schéma VII

Z—NHv

é'

>CHO

-N

\

DMB

H 2 NO A Icoyle

19

CH2C12 Py

Z—NHy

CH=NOAlcoyle.

K2S2°8

O

-N \

DMB

47

Z NHv

CH=NOA Icoyle

-N

\

1.Py.SO

dLt,

2.H2/Pd-C

H-N

o «

©

CH=NOA Icoyle

M

g> N

H

\

48

SO

©

49

£

25

I

Légende des schémas I-VII

DMB = 2,4-diméthoxybenzyle

Ft = phtalimido

Et = éthyle

Me = méthyle

TSOH = acide p-toluènesulfonique

THF = tétrahydrofuranne

PrOH = n-propanol

DMSO = diméthylsulfoxyde

Py = pyridine

Py.SO^ = complexe trioxyde de soufre-pyridine

Z = benzyloxycarbonyle

Trt = trityle

Ac = alcanoyle inférieur, p. ex. acétyle.

est celui

26

Un sous-groupe dfe nouveaux composés des composés de formule générale de formule I

R

-c—conh-II n

^OR1

,r

21

le

ê

-"N

\

s03h

1 , 4

ou R a la signification donnee dans la formule I, R a la

21

meme signification que Het dans la formule I et R a la

2

5 signification donnée pour R dans la formule I, le groupe

=NOR"*" se présentant au moins en partie sous forme syn, avec la précision qu'au moins une des deux conditions suivantes est remplie:

4

a) R = 2-amino-4-oxazolyle, 2-amino-6-pyridyle, 2-amino-10 4-imidazolyle, 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyle ou

2-pyrazol-3-yle,

21

b) R = hydroxyaminométhyle, alcoxy inférieur-iminométhyle,

alcoxy inférieur-carbonyl-alcényle inférieur ou carbamoyl-alcényle inférieur,

15 sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S,

ainsi que des esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Un sous-groupe de composés de formule le est celui des composés de formule générale r —c—conh-II n

^OR1

O

Ér

-R'

-"n

\

so3h

Id

20

1 2

où R et R ont la même signification que dans la formule I 4

ci-dessus et R représente un 2-amino-4-oxazolyle, 2-amino-

27

I

&pyridyle, 2-amino-4-imidazolyle, 5-amino-3-(1,2,4-thia-diazolyle) ou 2-pyrazol-3-yle, où le groupe =NOR se présente au moins en partie sous forme syn,

sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, ainsi que•des esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés; ainsi que ceux de formule générale

Het-

-conh-

N

^OR1

à

O

-R

21

-"N

\

s03h le

10

15

20

où R et Het ont la même signification que dans la formule I 21

et R représente un hydroxyiminométhyle, un alcoxy inférieur-iminométhyle, un alcoxy inférieur-carbonyl-alcényle inférieur ou un carbamoyl-alcényle inférieur, où le groupe =N0R se présente au moins en partie sous forme syn,

sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, ainsi que les esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Selon l'invention on peut préparer les nouveaux dérivés de 1-sulfo-2-oxo-azétidine de formule générale le et leurs esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables,

a) en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale

40

R —C—COOH

N

IVb x0r10

,10

où R a la même signification que dans la formule III et

4

a la même signification que R dans la formule le, ou

R

40

28

I

cependant un groupe amino présent peut être protégé, et le 10

groupe =N0R se présente au moins en partie sous forme syn, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un composé de formule générale h2N-

0

JR

21

\

so3h lia

21

où r a la même signification que dans la formule le ci-dessus ,

se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3 S,

ou avec un de ses sels et en séparant un groupe protecteur d'amino éventuel, ou b) en sulfonant un composé, présent sous forme racémique ou sous la forme de 11 énantiomère 3S, de formule générale

41 ^R21

r —c—conh—

II n

XII -"NH

x0r1 £~

1 21

où R et R ont la signification donnée dans les formules

41 4

I ou le ci-dessus et R a la meme signification que R

dans la formule le où cependant un groupe amino présent est protégé, et le groupe =N0R"'" se présente au moins en partie sous forme syn,

ou un de ses sels puis en séparant le groupe protecteur d1amino, ou

21

c) pour préparer un composé de formule le, où R représente un hydroxyimino, un alcoxy inférieur-iminométhyle ou un carbamoylvinyle, en faisant réagir

29

I

un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 11énantiomère 3S, de formule générale

R

-C—CONH-II N

X0R10

CHO

<f

Vlla

-"n

\

S03H

10

où R a la signification donnée dans la formule le ci-dessus et R"*"^ la signification donnée dans la formule Ib ci-dessus, et où le groupe =N0R"'"^ se présente au moins enpartie sous forme syn,

avec de 11hydroxylamine , une 0-alcoyle inférieur-hydroxyLanine ou avec du carbamoylméthylène-triphénylphosphorane et en traitant le cas échéant avec un alcoyle inférieur un produit 21

obtenu où R = hydizs<yiminornéthyle, ou d) pour préparer un composé de formule le, où R^" représente un carboxy-alcoyle inférieur, en transformant dans un composé, présent sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, de formule générale

40

r u—c—conh-

II N

x0ru cf

„r

21

-N

\

so3h

If

15

20

X n21 , 1 . ■ r; ■ , • j ' • j . ,-,13

ou R et R ont la signification donnee ci-dessus et R

représente un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-

car bonyl-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyl-

alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-

alcoyle inférieur ou un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-

alcoyle inférieur, où le groupe ^NOR"*" se présente au moins en partie sous forme syn,

30

I

13

le groupe R en groupe carboxy-alcoyle inférieur, ou e) en transformant un composé de formule le ou un de ses esters facilement hydrolysables en un sel pharmaceutiquement-acceptable.

La réaction selon l'invention de l'acide carboxy-5 lique de formule IVb (ou d'un de ses dérivés fonctionnels)

avec le composé de formule lia peut s'effectuer de façon classique. Si l'on utilise l'acide carboxylique de formule IVb libre , on travaille de préférence en présence d'un agent de condensation, et l'on utilise comme agent de conden-10 sation p. ex. un carbodiimide substitué, comme le N,N-dicyclo-

hexylcarbodiimide; un sel quaternaire de 2-halogènepyridinium, p. ex. l'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium; ou encore la 1-chloro-N,N-2-triméthyl-l-propèneamine. Comme dérivés fonctionnels de l'acide carboxylique de formule IVb en peut 15 mentionner: les halogénures d'acide, p. ex. les chlorure d'acide, les anhydrides d'acide, p. ex. les anhydrides mixtes avec des acides alcane en C^ à C^-carboxyliques, comme l'acide acétique; les azides d'acide; les amides actifs, p. ex. les amides avec le pyrazole, l'imidazole, le benztriazole; 20 les esters actifs, p. ex. les alcoyle en à C^-, méthoxy-

méthyl-, 2-propynyl-, 4-nitro-phényl- ou hydroxysuccinimide-esters; ou encore les thioesters actifs, comme les esters avec le 2-pyridinethiol ou le 2-benzthiazolylthio. Les 2-benzthiazolylthioesters sont décrits ci-dessus. 25 La réaction du composé de formule générale IVb

(ou d'un de ses dérivés fonctionnels) avec le composé de formule lia s'effectue en pratique dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, dans un éther, p. ex. le tétra-30 hydrofuranne ou le dioxanne, dans un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, dans une cétone, p. ex. l'acétone, dans un solvant aprotique, comme 1'acétonitrile, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou dans un mélange d'un de ces solvants avec l'eau. La température de la réaction se situe en pratique

entre environ -40° et +60°C, de préférence entre -15 et +25°C, en particulier 0-20°C. On utilise en pratique les réactifs dans un rapport approximativement stoechiométrique ou avec un léger excès d'acide carboxylique de formule IVb ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs. La réaction est conduite de préférence en présence d'une base, comme p. ex. ai présence d'une aminé organique, comme la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine, ou en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium.

4 0

Si le groupe R du composé de départ de formule

IVa ou de son dérivé fonctionnel contient un substituant amino, celui-ci peut de préférence rester non protégé (car ainsi on peut économiser une étape réactionnelle, la séparation

4 0

ultérieure du groupe protecteur d'amino). Cependant R peut également contenir un groupe amino protégé, et l'on peut mentionner les groupes protecteurs d'amino habituels, p. ex. les groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide, comme le t-butoxycarbonyle, le benzhydryle, le trityle ou le formyle, les groupes protecteurs séparables par hydrolyse basique, comme p. ex. le trifluoracétyle ou encore le chlor-, broù- ou iodacétyle, que l'on peut séparer avec de la thiourée. Le groupe amino peut également être protégé par salification avec un acide minéral, p. ex. l'acide chlorhydrique. Après la réaction des composés de départ IVb et lia ou du dérivé fonctionnel du composé IVb avec le composé lia, le groupe protecteur d'amino éventuel est séparé. Les groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide sont de préférence retirés à l'aide d'un acide alcane inférieur-carboxylique, qui peut éventuellement être halogéné. Ch utilise en particulier l'acide chlorhydrique, l'acide formique ou l'acide trifluoracétique (ce dernier le cas échéant en présence d'anisol) ou encore le chlorhydrate de pyridinium. La température est en règle générale la température ambiante, bien qu'on puisse également appliquer une température légèrement augmentée ou légèrement abaissée, p. ex. dans un intervalle d'environ 0CC à +40°C.

10

15

20

25

30

32

I

Les groupes protecteurs séparables de façon alcaline sont généralement hydrolysés avec de la lessive aqueuse diluée entre 0° et 30°C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle peuvent être séparés au moyen de thiourée en milieu acide, neutre ou alcalin à environ 0-30°C.

Selon la variante b) du procédé selcn 11 invention on sulfone un composé de formule XII. Cette sulfonation peut s'effectuer de façon classique par réaction avec du trioxyde de soufre ou un de ses dérivés réactifs, p. ex. les complexes de trioxyde de soufre avec une base organique, comme la pyridine, le diméthylformamide, la picoline, etc. La réaction se déroule p. ex. à environ -10 à +80°C dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un éther, comme le dioxanne;

dans un ester, comme l'acétate d'éthyle; dans un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène; ou dans 1'acétonitrile, le diméthylformamide ou la pyridine.

Dans la variante b) du procédé selon l'invention,

41

le groupe amino du radical R est protégé. Les groupes protecteurs d'amino sont de même nature que dans le cas des composés de départ de formule IVb; on les sépare également de la même manière que ce qui est décrit à ce propos.

La réaction selon l'invention du composé de départ de formule Vlla avec 1 ' hydroxylamine donne un composé de

21

formule le, où R représente un hydroxyiminométhyle.

Cette réaction est conduite de préférence dans un solvanr organique inerte, p. ex. le chlorure cfe méthylène, de préférence en présence d'une base organique, comme la pyridine. La température se situe de préférence à environ 0-60°C, et on travaille ai particulier aux environs de la température ambiante. Si l'on utilise à la place de 1'hydroxylamine une

O-alcoyle inférieur-hydroxylamine, on obtient un composé de

21

formule le, où R représente un alcoxy inférieur-iminométhyle.

Si l'on fait réagir le composé de départ de formule Vlla avec du carbamoylméthylène-triphénylphosphorane, on obtient un composé de formule le où R^l représente

un carbamoyl-vinyle. Cette réaction se déroule de préférence dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et aux environs de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant.

On peut si on le désire traiter avec un alcoyle

21

inférieur un produit de formule le ainsi obtenu, où R représente un hydroxyimino. On fait réagir à cet effet de préférence avec un iodure d'alcoyle en C^ à C? , de préférence dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base organique,

comme la pyridine. La température se situe de préférence à environ 0-60°C, et on travaille en particulier aux environs de la température ambiante.

13

La transformation selcn 1'invention du groupe R des composés de formule If s'effectue de la même manière que ce qui est dit ci-dessus pour les composés de formule Ib ou I. Il en est de même-pour la préparation selon l'invention de sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule le.

Les composés de formule I ainsi que leurs esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables possèdent un large champ d'activité anti-microbien, en particulier contre les microorganismes gram-négatifs, comme p. ex. les germes de la famille des entérobactériacées, p. ex. Escherichia coli, Proteus spp., Serratia spp. et Pseudo-monas aeruginosa.

On peut donc appliquer ces produits au traitement et à la prophylaxie des maladies infectieuses. Pour les adultes on peut envisager une dose quotidienne d'environ 10-600 mg/kg de poids corporel.

La concentration minimale inhibitrice (CMI, pg/ml) in vitro de quelques composés représentatifs est donnée au tableau suivant (on se réfère à quelques uns des composés présentés dans les exemples d'application ci-dessous).

Tableau

Organisme

Exemple 7

Exemple lia

Exemple 13

Exemple 27

Exemple 29

Exemple 31

E. cloacae 15M

0,4

3,1

1,6

0,5

0,12

0,25

S.marcescens 80315

0,4

3,1

3,1

0,5

0,12

0,25

Pr.mirabilis 2117

^.0,05

0,8

0,8

0,06

<£0,03

0,06

Pr.vulgaris 1028

40,05

0,8

0,4

£0,06

£0,03

0,12

Ps.aeruginosa 799/61

0,8

1,6

0,2

0,12

0,12

0,06

E.coli UB 1005

0,2

1,6

0,8

0,5

0,12

0,12

K.pneumoniae 418

0,1

0,8

0,8

1

0,12

0,12

K.oxytoca 22812

-

1,6

0,8

1

0,12

0,5

Tableau (suite)

Organisme

Exemple 3 4

Exemple 3 5 d

Exemple 36a

Exemple 4 4

Exemple 4 5

E. cloacae 15M

0,4

0,2

0,5

4

0,5

S.marcescens 80315

•0,4

0,2

2

8

1

Pr.mirabilis 2117

0,2

0,1

0,12

4

0,5

Pr.vulgaris 1028

0,2

0,1

0, 25

2

0, 25

Ps.aeruginosa 799/61

. 0,1

« 0,1

m 0

1

0,12

E. coli UB 1005

0,4

0 , 2

0,5

4

0, 25

K.pneumoniae 418

0,8

«0,1

0, 25

4

0,5

K.oxytoca 22812

0,2

0,4

2

4

0,5

■J-

Tableau (suite)

Organism e

Exemple 4 6

Exemple 4 7

Exemple 4 8

Exemple 4 9

Exemple 5 0

E. cloacae 15M

0, 25

16

0,5

4

16

S.marcescens 80315

0,25

32

0,5

8

32

Pr.mirabilis 2117

0,12

4

0,5

2

16

Pr.vulgaris 1028

0,12

2

0,5

16

64

Ps.aeruginosa 799/61

0,5

4

0, 12

0,5

8

E.coli UB 1005

0, 25

4

0, 25

2

8

K.pneumoniae 418

0,06

8

0, 25

4

8

K.oxytoca 22812

4

4

0,5

64

> 128

J)

37

Tableau

I

Organisme

Exemple 2 7

Exemple 29

Ent.cloaceae 4W-142

2

4

C.freundii 4f52

4

8

P.vulgaris 10610

<0, 25

S.0 , 25

Ps.aeruginosa 5F 81-1

8

4

S.marcescens 1X172

2

0,5

38

I

Les produits selon l'invention peuvent être appliqués comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels mélangés à un support pharmaceutique approprié à l'application parentérale, 5 organique ou inorganique, inerte.

4i-

Exemple 1

a) On agite pendant 2 h 18 mg (0,087 mMole) d'acide

[3S,4S]-3-amino-4-propyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 32 mg (0,095 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2—(2— amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique et 14,5 mg (0,143 mMole) de triéthylamine dans 1 ml de dichlorométhane. Après a-voir fait évaporer le solvant on absorbe dans 5 ml d'eau, on lave 5 fois avec à chaque fois 5 ml d'éther et on lyophilise. On obtient 35 mg de sel de triéthylamine de 1'aci de [3S,4S]-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-propyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous la forme d'un produit amorphe incolore.

IR: (KBr, cm-1): 3384, 3312, 3207, 1763, 1670, 1621, 1537, 1266, 1230, 1044 RMN : (DMSO, ppm ) : 9,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H); 6,64 (s, 1H); 4,50 (dd, J = 2,5/8,5 Hz; 1H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (m, 2H); 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 6H), ca. 2 (m, br, 1H) ; 1,4 (m,lar., 1H) ; 1,17 (t, J=7,5 Hz, 9H); 0,88 (m, 3H),

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2 —(2 — amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On met en suspension 3,93 g de triphénylphosphine et 5 g de dithio-bis-benzthiazole dans 50 ml de dichlorométhane et on agite encore pendant 30 minutes aux environs de la température ambiante. Après avoir refroidi à 0°C on ajoute 2 g d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxy-imino-acétique et on agite encore pendant 3 à 4 h à 0°C. Aux fins de purification on filtre avec un entonnoir filtrant pour séparer des fractions insolubles et on lave avec un peu de chlorure de méthylène froid. On met en suspension le corps solide dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on agite pendant 30 minutes à 0°C, on filtre à nouveau par succion et on lave

10

40

I

avec de l'acétate d'éthyle. On obtient après recristallisation <ï partir du tétrahydrofuranne/dichlorométhane le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxy-imino-acétique de 128-130°C.

L'acide [3S,4S]-3-amino-4-propyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

c) On verse goutte à goutte 84 ml d'une solution 1,0N de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne dans 10,8 g (84 mMoles) de 3-(2-méthoxy-2-propoxy)-propine, dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec. On maintient la solution réactionnelle à la température ambiante en refroidissant avec un bain glacé , et après avoir ajouté du bromure 15 d' éthylmagnésium on agite pendant 30 minutes à la tempéra ture ambiante. On verse le mélange réactionnel entre -70°C et -40°C dans 8,5 g (20,9 mMoles) de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl-3-trityl-amino-2-azétidinone, dissous dans 50 ml de tétra-hydrofuranne sec, on agite pendant 30 minutes à -30°C et 2q pendant 1 h 3/4 à la température ambiante. On dilue la solution brune obtenue avec 1 litre d'éther et on lave la phase éther avec 300 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis 3 fois avec à chaque fois 300 ml d'eau, on sèche et on concentre. On chromatographie l'e résidu avec 25 du t-butylméthyléther:n-hexane 1:1 sur 500 g de gel de silice.

Après 1,8 litre de tête suivent 0,9 litre d'éluat avec 1,2 g (13%) de substance A, 0,9 litre d'éluat avec 3,0 g (32%) de mélange de substance A et de substance B et enfin 1,8 litre d'éluat avec 3,2 g (34%) de substance B.

41

I

Substance A : Acetorc-methyl-3-[ ( 3S , 4R) -2-oxo-3-trityl-

15

25

ara ino-4-az^tidinyl]-2-propynyl-acétal.

5 RMN (CDCl3, ppm): 1,23 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,08 (d, J =

10,5 Hz, 1H), 3,57 (d, tr, J = 2 Hz resp. 5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 4,39 (dd, J = 5 resp. 10,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,15-7,6 (m, 15H).

IR (KBr, cm-1): 706, 748, 1034, 1070, 1490, 1596, 1766,

10 3318,

; !

Substance B: Acetonermethyl-3-C ( 3S , 4S )-2-oxo-3-trityl-

amino-4-azetidinyl]-2-prop^nyl-acetal.

RMN (CDC13, jbprn) : 1,30 (s, 6H), 2,87 (d, J = 9 Hz, 1H),

3,14 (s, 3H), 3,39 (q, J = 2 Hz, 1H),

4,26 (dd, J = 2 resp. 9 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,15 -7,55 (m, 15H) .

d) On agite pendant 15 minutes à la température ambiante 2,4 g (5,3 mMoles) d 1 acétone-méthyl-3-[ ( 3S , 4S ),-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétal dans 50 ml d'éther et 50 ml d'acide pitrique aqueux à 1%. On sépare 20 la phase aqueuse et on lave la phase éther avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on concentre. Le résidu correspond à 1,8 g (89%) de 3-[(3S,4S)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propinol.

RMN (CDC13, ppm): 2,3 (s,lar. , 1H), 2,8 (s,!^- , 1H),

3,35 (1H), 4,0 (2H), 4,2 (1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,8 (m, 15H).

42

I

On transforme de la manière ci-dessus 0,88 g (1,9 mMole) d1acétone-méthy1-3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétal de la même manière que ci-dessus Hvec de l'acide picrique pour donner 0,67 g (90%) de 5 3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propinol.

RMN (CDC13, ppm): 1,56 (1H), 3,0 (d, J = 11 Hz, 1H),

3,72 (d,tr,J= 1,5 resp. 5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 5 resp. 11 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 0 7,2-7,6 (m, 15H).

e) On agite pendant 3 h \ à la température ambiante 2,03 g (5,31mMoles) de 3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propinol, 0,65 g (6,37 mMoles) d'acétanhydride et 504 mg (6,38 mMoles) de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène 15 On dilue ensuite la solution réactionnelle avec 100 ml de chlorure de méthylène, on verse sur 50 ml d'eau glacée, on sépare la phase aqueuse, en lave 2 fois la phase chlorure de méthylène avec à chaque fois 50 ml d'eau, on sèche et on concentre. Le résidu se compose de 1,15 g (51%) de 3-[(3S,4R) 20 2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétate.

RMN (CDC13, ppm): 1,91 (s, 3H) , 3,01 (d, J = 11 Hz, 1H),

3,64 (d,lar., J = 2 Hz resp. 5 Hz, 1H), 4,4 6 (dd, J = 5 Hz resp. 11 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 15H).

IR (KBr, cm-1): 705, 744, 1236, 1488, 1595, 1732, 1757,

2239, 2336, 3336.

25

A partir du 3-[(3S,4S)-2-oxo-3-tritylamino-4-azéti-dinyl ]-2-propinol on obtient de la même manière le 3—[(3S,4S) — 2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétate.

RMN (CDC13< ppm): 2,07 (s, 3H), 2,84 (d, J = 9 Hz, 1H),

3,39 (q, J = 2 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 2 resp. 9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m,

15H) .

IR (KBr, cm-1): Identique au 3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-

4-azétidinyl]-2-propynyl-acétate.

f) On hydrogène pendant 10 minutes sur 100 mg d'oxyde de platine 410 mg (0,97 mMole) de 3-[ ( 3S, 4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétate , dissous dans 40 ml de méthanol. On filtre le catalyseur avec un entonnoir filtrant et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu avec du t-butylméthyléther:n-hexane 2:1 sur 70 g de gel de silice. Après 200 ml de tête, on obtient 120 ml d'éluat avec 180 mg (50%) de (3S,4R)-4-propyl-3-trityl-amino-2-azétidinone. Après encore 500 ml on obtient 420 ml d'éluat avec 67 mg (16%) de 3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyljpropyl-acétate.

3,_[ ( 3S , 4R) -2-Oxo-3-tritylamino-4-azetidiriyl]-propyl-acé tatç

RMN (CDC13, ppm): 0,9 - 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,6 (1H),

3,2 (1H), 3,85 (2H), 4,4 (1H),

6,2 (1H), 7,2-7,6 (15H). (3S,4R)-4-Propyl-3-tritylamino-2-azétidinore

RMN (CDC13, ppm): 0,5 - 1,3 (7H), 2,7 (1H), 3,1 (1H),

4,35 (1H), 6,1 (1H), 7,1 - 7,7 (15H).

44

I

On hydrogène 420 mg (1 mMole) de 3-[(3S,4S)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-2-propynyl-acétate de la même manière avec de l'oxyde de platine et on chromatographie le mélange produit avec du t-butyl-méthyléther:n-hexane 1:1 sur 5 70 g de gel de silice. Après 125 ml on obtient 300 mg de

(3S,4S)-4-propyl-3-tritylamino-2-azétidinone et après 275 ml 87 mg de 3-[(3S,4S)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl ]-propyl-acétate.

3-C(3S,4 S)-2-Oxo-3-tritylamino-4-azetidinyl]-propyl-acetate

10

RMN (CDC13, ppm): 0,5 - 1,4 (4H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (1H),

3,0 (1H), 3,8 (1H), 6,15 (1H), 7,0 -7,7 (15H).

15 ^

(3S,4 S)-4-Propyl-3-tritylamino-2-azetidinone:

RMN (CDCl3, ppm): 0,4 - 1,3 (7H), 3,0 (2H), 3,7 (1H),

6,3 (1H), 7,2 - 7,7 (15H).

g) On agite pendant 21 h à la température ambiante 180 mg (0,49 mMole) de (3S,4S)-4-propyl-3-tritylamino-2-azétidinone et 239 mg (1,5 mMole) de complexe trioxyde de soufre-pyridine 20 dans 2 ml de dioxanne sec. On sépare le résidu par centrifu-

gation, on le dissout dans 10 ml d'eau, on neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène. On concentre la phase chlorure de méthylène, on dissout le résidu dans 1 ml de chlorure de 25 méthylène et on mélange avec 40 yl d'acide formique (à 98-

100%). Le produit précipite et on le filtre avec un entonnoir filtrant. On obtient 18 mg (18%) d'acide (3S,4S)-3-amino-2-oxo-4-propyl-l-azétidinesulfonique, que l'on peut utiliser directement pour la réaction selon le premier paragraphe de

4 5

I

cet exemple.

De manière analogue on obtient à partir de la (3S,4R)-4-propyl-3-tritylamino-2-azétidinone 11 acide (3S,4R)-3-amino-2-oxo-4-propy1-1-azétidinesulfonique brut, que l'on utilise également directement plus avant.

Exemple 2

a) De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple la) on obtient à partir de 20 mg d'acide [3S,4R]-3-amino-4-(3-acétoxyporpyl)-2-oxo-16azétidinesulfonique 20 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique. Aux fins de purification on effectue chromatographie sur gel de silice à phase inversée. (Eluant H^O-CH^OH 4:1). On obtient 6 mg de produit pur sous forme de lyophilisât.

IR: (KBr, cm"1) 3410, 3328, 3240, 1772, 1741, 1681,

1545, 1247, 1045.

RMN: (DMSO, ppm): 9,2 7 (d, J = 9 Hz, lH) , 7,1 (s,lar.

2H) ; 6,6 9 (s, lH) , 5,10 (dd, J = 5 et 9 Hz, 1H); ca. 3,9 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,03 (q, J = 7 Hz, 6H); 2,00 (s, 3H), 1,3 - 1,8 (m, 4H); 1,17 (t, J = 7 Hz, 9H).

L'acide [3S,4R]-3-amino-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-1-azétidine sulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On transforme 67 mg (0,16 mMole) de 3-[(3S,4R)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-propylacétate par analogie avec l'exemple 4d) avec un complexe trioxyde de soufre-pyridine en acide (3S,4R)-3-amino-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-1-azétidine-sulfonique, que l'on acyle directement sous forme de produit brut dans la réaction ci-dessus.

46

I

Exemple 3

a) De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple la) on obtient à partir de 36 mg d'acide [3S,4S)-3-amino-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique 37 mg de sel de triéthylamine de l'acide ( 3S , 4 S ) - 3-[ ( Z ) - ( 2-arnino-4 - thi azolyl ) 2-(méthoxyimino)acétamidol-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-l-azé-tidinesulfonique sous la forme d'un lyophilisât amorphe.

IR: (KBr, cm-1): 3404, 3321, 1766, 1735, 1671, 1621,

1538, 1242, 1043.

RMN : (ppm, DMSO): 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (s,

laç 1H); 6,68 (s, lH); 4,51 (dd, J = 2,5/8,5 Hz, 1H); ca. 4,0 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (q, j = ca. 7,5 Hz, 6H); 2,0 (s, 3H); ca. 1,5 (m, 3H); 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 9H).

L'acide [3S,4S]-3-amino-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On transforme 87 mg (0,20 mMole) de 3-[ ( 3S,4 S)-2-oxo-3-tritylamino-4-azétidinyl]-propylacétate par analogie avec l'exemple lg) ou 4d) en acide (3S,4S)-3-amino-4-(3-acétoxypropyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique, que l'on fait réagir directement plus avant sous forme de produit brut.

Exemple 4

On agite pendant 2 h à la température ambiante 38 mg (0,2 mMole) d'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonique, 77 mg (0,22 mMole) de 2-benzthiazolyl thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxy-imino-acétique et 56 pl (0,4 mMole) de triéthylamine dans

1 ml d'acétone-eau (4:1), puis on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu avec H20:CH3OH 2:1 sur gel de silice en phase inversée. Après lyophilisation on obtient

47

I

66 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4R)-3-[(Z) — 2— (2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido ]-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

IR: (KBr, cm-1): 3440, 1771, 1672, 1601, 1531, 1282,

1253, 1055.

: (ppm, CDCl3 ) : 9,50 (d, J = 8 Hz; lH) ; 7,18 (s,

2H); 6,80 (s, lH); 5,22 (dd, J = 5,5/8 Hz; lH), 4,61 (dd, J = 2/5,5 Hz, lH) 3,82 (s, 3H) 3,45 (d, J = 2 Hz, lH).

10 L'acide [3S,4RJ-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-

azétidinesulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On dissout 30,1 g (0,306 Mole) de triméthylsilylacétylène dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec. En refroidissant avec 15 de la glace on verse goutte à goutte pendant 30 minutes à

20°C 290 ml d'une solution 1,05 N de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On agite la solution pendant 2 h à 20°C puis on la verse goutte à goutte entre -70 et -40°C dans 31,3 g (0,077 Mole) de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl-3-trityl 20 amino-2-azétidinone dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec.

On agite la solution réactionnelle pendant 30 minutes à -30°C puis pendant 60 minutes à -20°C et on dilue avec de 1'éther. On lave la phase éther avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis avec de l'eau, on sèche et on con-25 centre. On chromatographie le résidu de concentration avec du t-butylméthyléther : n-hexane 2:3 sur 1,5 kg de gel- de silice. Après 4 litres de tête on obtient 1 litre d'éluat avec la substance A puis 4 litres d'éluat avec la substance B On concentre les fractions.

48

»

Substance. A :

10,3 g (32%) (3S,4R)-3-Tritylamino-4-[2-(triméthylsilyl )cth^nyl]-2-azétidinone.

R/ff/ ( CDCl , ppm):

0,08 (s, 9H), 3,23 (d, J = 10 Hz, lH), 3,59 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5/10 Hz, 1H), 5,88 (1H)

10

7,2 - 7,6 ppm.

SubstanceB: 15,3 g (47%) (3S,4S)-3-Tritylamino-4-[2-

( triméthylsilyl )cthvjnyl]-2-az4tidinone.

15

20

RMN (CDC13, ppm): 0,10 (s, 9H), 2,8 (1H), 3,40 (d, J =

2 Hz, 1H), 4,23 (1H), 5,86 (1H), 7,1 -7,5 (15H).

c) On agite 10,0 g (0,024 Mole) de (3S,4S)-3-tritylamino-

4-L2-(triméthylsilyl)éthynyl]-2-azétidinone et 1,5 g (0,026 Mole)

de fluorure de potassium dans 100 ml d'éthanol et 100 ml de diméthylsulfoxyde pendant 1 h h à 20°C. On dilue la solution avec de l'éther, on lave la phase éther avec de l'eau,

on sèche et on concentre. On obtient 8,1 g (85%) de (3S,4S)-

4-éthynyl- 3-.tritylamino-2-azétidinone brute .

RMN (CDC13, ppm)

IR (KBr, cm ) :

1,8 (1H), 2,16 (d, J = 2 Hz, lH), 3,33 (tr, J = 2 Hz, 1H), 4,30 (lH), 5,87 (1H), 7,2 - 7,5 (15H).

706, 751, 1490, 1599, 1625, 1769, 2124, 3306.

°h

49

De manière analogue, on obtient à partir de 9,4 g de (3S,4R)-3-tritylamino-4-[2-(triméthylsilyl)éthynyl]-2-azé-tidinone 8,8 g (91%) de (3S,4R)-4-éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone.

RMN (CDCl^, ppm): 2,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,09 (d, J =

10,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 2 resp. 5 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 5 resp. 10,5 Hz, 1H), 5,88 (1H), 7,1 - 7,6 (15H).

IR (KBr, cm-1): 705, 732, 1490, 1728, 1770, 2122, 3298.

10 d) On agite pendant 15 minutes a 80°C 3,5 g (10 mMoles) de

(3S,4R)-4-éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone et 4,0 g (25 mMoles) de complexe trioxyde de soufre-pyridine dans 40 ml de pyridine. On mélange la solution réactionnelle avec 15 200 ml d1éther et on dissout le précipité obtenu dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après addition de 5 ml d'acide formique concentré il apparaît un précipité huileux, qui après séparation du solvant par décantation et addition d'éther se transforme en cristaux blancs. On isole 1,19 g 20 (58%) d'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidine-

sulfonique.

RMN (DMSO, ppm): 3,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,7 (2H)

7-8 ppm (3H).

IR (KBr, cm-1): . 1197, 1255, 1504, 1525, 1607, 1788, 2130, 25 3268, 3514.

MA: Cal. C 31,58 H 3,18 N 14,73 S 16,86%

Tr. C 32,33 H 3,40 N 13,42 S 16,24 H20 1,46%

e) On agite pendant 21 h à la température ambiante 530 mg (1,5 mMole) de (3S,4S)-46éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone et 600 mg (3,75 mMoles) de complexe trioxyde de soufre-pyridine dans 6 ml de dioxanne sec. On filtre avec un entonnoir filtrant le résidu non dissous et on mélange

50

le filtrat avec 30 ml d'éther. Le produit précipite sous la forme d'un précipité gommeux, qui après séparation du solvant par décantation et grattage, en présence d'un peu d'éther, se transforme en cristaux. On filtre ceux-ci avec un enton-5 noir filtrant et ils correspondent à 481 mg de sel de pyridi-

nium de l'acide (3S,4S)-4-éthynyl-2-oxo-3-tritylamino-1-azétidinesulfonique. On dissout le produit dans 20 ml de méthanol, on le maintient pendant 4 jours à la température ambiante, puis on concentre la solution et on filtre le résidu 10 avec un peu de méthanol à travers un entonnoir filtrant.

On obtient 180 mg (63%) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

RMN (DMSO, ppm): 3,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,38 (tr, J =

2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2 Hz, 1H). 15 IR (KBr, cm-1): 1256, 1621, 2125, 2654, 3217.

Exemple 5

a) On agite pendant 3 h à la température ambiante 60 mg (0,31 mMole) d'acide C3S,4R]-3-amino-4-vinyl-2-oxo-l-azétidine-1-sulfonique, 120 mg (0,34 mMole) de 2-benzthiazolylthioester 20 de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique et 63 mg (0,62 mMole) de triéthylamine dans 1,5 ml d'acétone-eau (4:1). On concentre et on chromatographie sur gel de silice en phase inversée avec de 1'acétonitrile comme éluant. Après concentration on obtient 63 mg de sel de triéthylamine 25 de l'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy imino )acétamido]-2-oxo-4-vinyl-l-azétidinesulfonique sous la forme d'une poudre incolore amorphe.

°l

51

I

IR (KBr, cm 1 ) :34 00 ; 1765, 1671, 1536, 1275, 1044.

RMN ( DMSO, ppm) : 9 , 2 (d, J = 9 Hz, lH), 7,18 ( s ,lar , 2 H ) ;

6,64 (s, lH), ca. 5,75 (m, lH); ca. 5,2 (m, 3H) 4,4 (dd, J = 6/8 Hz, lH), 3,80 (s, 3H), 3,08 (q, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 9H).

On dissout le sel de triéthylamine précédent dans 6 ml d'eau et on dilue avec 5 ml d'Amberlite CG 120 (forme Na+) pendant 3 h. On filtre et on lyophilise le produit et onobtient 26 mg de sel de sodium de l'acide (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-2-oxo-4-vinyl-l-azéti-dine-sulfonique.

RMN ( DMSO, ppm):9,22 (d, J = 9 Hz, lH); 7,21 (s, 2H); 6,64

(s, 1H); 5,84 (m, lH), 5,38 (m, lH), 5,18 (m, 2H) , 4,40 (m, lH), 3,80 (s,. 3H).

L'acide [3S,4R]-3-amino-4-vinyl-2-oxo-l-azétidine-l sufonique utilisé ci-dessus comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On dissout 1,55 g (4,4 mMoles) de (3S,4R)-4-éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone dans 200 ml de MeOH et on hydrogène pendant 2 minutes sur catalyseur au palladium à 5%-carbonate de calcium (empoisonné avec du plomb). On filtre le catalyseur avec un entonnoir filtrant, on concentre le filtrat et on chromatographie avec de 1'éther:éther de pétrole 2:1 sur 200 g de gel de silice. Après 1,5 litre de tête on obtient 210 ml d'éluat avec 0,50 g de (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2 azétidinone. Les 1,4 1 suivants d'éluat contiennent 0,80 g de mélange de (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone et de (3S,4R)-4-éthyl-3-tritylamino-2-azétidinone. On chroma-tographie ce mélange sur gel de silice imprégné avec 30 g de nitrate d'argent. Avec 400 ml d'éther on élue 0,10 g de

52

I

(3S,4R)-4-éthyl-3-tritylamino-2-azétidinone et avec 700 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'acétone, 0,53 g de (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone. Rendement total: 66% de (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone.

5 RMN (CDCl^/ ppm): 2,58 (d, J = ca. 10 Hz, 1H), 3,71

(d, tr, J = 5 Hz resp. 1 Hz, 1H), 4,35-4,83 (2H), 4,95-5,25 (2H), 5,75 (1H), 7,2 - 7,6 (15H).

IR (KBr, cm-1): 705, 747, 272, 900, 923, 1000, 1489, 1595,

1638, 1764, 3261.

10

15

c) On sulfone de manière analogue à l'exemple 4d) 470 mg (1,33 mMole) de (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone avec un complexe trioxyde de soufre-pyridine puis on détrityle avec de l'acide formique. On obtient 63 mg (25%) d'acide (3S,4R)-3-amino-2-oxo-4-vinyl-l-azétidine-sulfonique.

20

RMN (DMSO, ppm)

IR (KBr, cm 1 ) :

4,44 (tr, J = 6,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 2 resp. 10 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 2 resp. 17 Hz, 1H), 5,74 - 6,13 (m, 1H), 8,51 -9 ppm (m, 3H).

951, 994, 1200, 1229, 1254, 1529, 1770, 2640.

Exemple 6

25 De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple

5 on obtient à partir de 110 mg d'acide [3S,4S]-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 58 mg de sel de triéthylamine de l'acide [3S,4R ]-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazoly1 ) -2-(méthoxyimino)acétamido]-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.

53

I

Analyse élémentaire:

C17H26N6°6S2 (474,55): cal.; C43,03%,

H 5,52%, N 17,71%; tr. : C42,54% , H 5,47%,

N 17,48%.

IR: (KBr, cm-1) 3265, 2125, 1776, 1672, 1619,

1535, 1275, 1245, 1046.

RMN (DMSO, ppm ) : 9, 41 (d, J = 8 Hz, 1H ) ; 7,21 (s, 2H) ; 6,73

(s, 1H), 4,72 (dd, J = 3/8 Hz lH), 4,21 (dd, J = 2/3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (d, J = 2H, 1H); 3,09 (q, 7,5 Hz, 6H); 1,17 (t, 7,5 Hz, 9H).

Exemple 7

a) De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 5 on obtient à partir de l'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique le (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino.)acétamido]-4-éthyl -2-oxo-1-azétidinesulf on ate de sodium.

RMN ( DMSO, ppm ) : 9, 2 7 (d, J = 9 Hz, lH) , 7,20 (s, 2H) , 6,70

(s, lH), 5,08 (dd, J = 6/9 Hz, lH), 3,80 (s, 3H), 3,74 (m, lH), 1,87 (m, lH), 1,54 (m, 1H), 0,83 (t, J = 6,5 Hz, 3H).

L'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique peut être préparé comme suit:

b) On dissout 2,0 g (5,7 mMoles) de (3S,4R)-4-éthynyl-3-trityl-amino-2-azétidinone dans 250 ml de MeOH et on hydrogène pendant 15 minutes sur 2,0 g de palladium à 5%-charbon. On sépare

54

le catalyseur par filtrati'on, et on concentre le filtrat. Le résidu correspond à 1,4 g (69%) de (3S,4R)-4-éthyl-3-trityl-amino-2-azétidinone.

RMN (CDC13, ppm): 0,65 - 1,25 (5H), 2,61 (d, J = 8 Hz,

1H), 3,08 (1H), 4,38 (dd, J = 5 resp. 8 Hz, 1H), 5,89 (1H), 7,1 - 7,6 (15H). IR (KBr, cm-1): 703, 755, 1491, 1596, 1752, 3266.

c) Par analogie avec l'exemple 4 on transforme la (3S,4R)~ 4-éthyl-3-tritylamino-2-azétidinone en acide (3S,4R)-3-amino 4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, que l'on fait directement réagir plus avant sous forme de produit brut.

Exemple 8

a) De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 5 on obtient à partir de 80 mg d'acide [3S,4S]-3-amino-4-vinyl oxo-1-azétidinesulfonique 88 mg de sel de triéthylamine de 1'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)acétamido]-2-oxo-4-viny1-1-azétidinesulfonique sous la forme d'un lyophilisât amorphe.

C'17^28^6°6S2 ( 476,57): cal.: C 42,85%

H 5,92%, N 17,63%; tr. : C 42,38%,

H: 5,82%, N 17,41%.

IR: (KBr, cm-1): 3406, 3318, 3211, 1767, 1670,

1621, 1536, 1271, 1237, 1044.

RMN (DMSO, ppm): 10, 33 (d, J = 8 Hz, lH), 7,19 (s, br, 2H) ,

6,70 (s, 1H), 6,03 (ddd, J = 17/10/7 Hz lH), 5,37 (dd, J = 1,5/17 Hz, lH), 5,17 (dd, J = 1,5/10 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 3/8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 3/7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (m, 6H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 9H).

55

I

L'acide [3S,4S]-3-amino-4-vinyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique utilisé ci-dessus comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On dissout 2,5 g (7,1 mMoles) de (3S,4S)-4-éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone dans 250 ml de méthanol et on hydrogène pendant 10 minutes sur 1,5 g de catalyseur au palladium à 5%-carbonate de calcium (empoisonné avec du plomb). On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on chromatographie avec du n-hexane:t-butyIméthyléther 1:2 sur 200 g de gel de silice. De 600 à 900 ml se produit l'élution de 1,86 g (74%) de (3S,4S)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone.

RMN (CDCl3, ppm): 2,8 ppm (1H), 3,40 (lH), 3,76 (1H),

4,78 (d, J = 2 Hz, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (15H).

IR (KBr, cm-1): 704, 748, 922, 1489, 1595, 1638, 1756,

3316.

c) On sulfone 1,0 g (2,83 mMoles) de (3S,4S)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azétidinone par analogie avec l'exemple 4d) avec un complexe trioxyde de soufre-pyridine et on détrityle avec du méthanol. On isole 87 mg (16%) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-viny1-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

RMN (DMSO, ppm): 4,14 - 4,29 (2H), 5,27 (dd, J = 2 resp.

10 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 2 resp. 17 Hz, 1H), 5,79 - 6,20 (1H), 8-9 (br, 3H).

IR (KBr, cm-1): 924, 981, 1272, 1307, 1513, 1596, 1763,

2604, 2679, 3092.

10

56

I

Exemple 9

De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 5 on obtient à partir de 70 mg d'acide [3S,4 S ]-3-amino-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 152 mg de sel de triéthylamine de l'acide ( 3S, 4S)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-(méthoxyimino)acétamido]-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulf onique sous la forme d'un lyophilisât amorphe.

IR: (KBr, cm-1): 3403, 3316, 3206, 1763, 1667,

1621, 1537, 1243, 1044.

RMN (DMSO, ppm ) : 9, 2 7 ( d, J = 8,5 Hz, lH), 7,18 (s, br.

2H), 6,66 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 2,5/8,5 Hz, lH), ca. 3,5 (m, lH), 3,82 (s, 3H), 3,09 (q, J = 7,5 Hz, 6H), ca. 1,8 (m,lar, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,89 (tr, J = 8 Hz, 3H).

L'acide L3S,4S]-3-amino-4-éthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique utilisé ci-dessus comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On hydrogène pendant 10 minutes 2,5 g (7,1 mMoles) de 20 (3S,4S)-4-éthynyl-3-tritylamino-2-azétidinone dans 250 ml de méthanol sur 2,5 g depalladium à 5 %-charbon,, on sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on chromatographie avec du t-butylméthyléther:n-hexane (1:1) sur 200 g de gel de silice. Après 750 ml de tête en isole 25 avec 1 litre d'éluant 1,63 g (65%) de (3S,4S)-4 6éthyl-3-

tritylamino-2-azétidinone.

RMN (CDC13, ppm): 0,53 - 0,58 (5H), 2,7 (1H), 2,9 (1H),

3,75 (1H), 6,0 (1H), 7,2 - 7,6 (15H).

IR (KBr, cm-1): 705, 747, 1490, 1596, 1753, 3260.

15

H

57

I

On fait réagir 0,94 g (2,64 mMoles) de (3S,4S)-4-éthyl-3-tritylamino-2-azétidinone par analogie avec l'exemple 4d). On obtient 176 mg (34%) d'acide (3S,4 S)-3-amino-4-éthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

5

RMN (DMSO, ppm): 0,91 (tr, J = 7,5 Hz, 3H), 1,44 - 2,1

(2H), 3,60 - 3,78 (1H), 4,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,69 (3H).

IR (KBr, cm-1): 1206, 1268, 1512, 1599, 1760, 3092.

Exemple 10

10 Egalement par analogie avec l'exemple 5 on peut obtenir le sel de sodium de l'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-2-oxo-4-propyl-1-azétidinesulfonique.

15

20

Analyse élémentaire:

Cal. • C12H16N5°6S2Na C 34'87' H 3'90' N 16,94%

Tr> : C 34,54, H 3,91, N 16,43%

IR: (KBr cm-1) 3423, 3281, 3219, 1762, 1656, 1236,

RMN

(dg-DMSO, ppm): 0,9 (3H, t, Cfi3), 1,10 -1,95 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,85 (1H, dt, -ÇH-CH2-CH2CH3), 5,05 (lH, dd, 6 und 9 Hz, NH-ÇH) 6,73 (lH, s, S-CH=), 7,15 (2H, s, NH,), 9,25 (lH, d, 9 Hz, CONH).

Exemple 11

a) De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 1 on obtient à partir de 224 mg d'acide rac,cis-3-amino-4-méthoxy-carbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et de 367 mg de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-

58

t

-2-méthoxyimino-acétique (mélange 7:2 des isomères Z:E) 259 mg de sel de triéthylamine de l'acide rac,cis-3-[2-(2-amino-4-isoxazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-4-(méthoxy-carbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous la forme d'un lyophilisât amorphe (mélange 7:2 des isomères Z:E).

IR: (KBr, cm-1): 3410, 3333, 3288, 3223, 1758,

1658, 1559, 1539, 1285, 1237, 1048. RMN (DMSO,ppm) : 9 , 41 (d, J = 8 Hz, lH) , 7,37 (s, lH), 6,83

(s, br. , 2H) , 5,34 (dd, J = 5,5/8 Hz, lH). 4,44 (d, J = 5,5 Hz, lH), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,3 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 9H).

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxuimino-acétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) Ch chauffe pendant 30 minutes à 100°C une solution de 50,4 g (0,2 Mole) d'ester éthylique de l'acide 2-méthoxyimino-4-bromo-acétoacétique (M. Ochiai et coll., Chem. Pharm. Bull.

25, 3115 (1977) et 60,1 g (1 Mole) d'urée dans 200 ml de diméthylformamide. Ensuite on concentre, on absorbe dans 800 ml d'eau, on neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On chromatographie l'extrait d'acétate d'éthyle avec de 1 ' acrylonitrile: chlorure de méthylène 1:1 sur gel de silice. Onobtient l'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxyimino-acétique avec un rendement de 26%; P 120°C (déc.).

s X

RMN (DMSO,ppm) : 7,77 (s, lH) , 6,93 (s, 2H), 4,15 (q, J =

7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,28 (tr, J = 7 Hz, 3H).

c) On traite 2,13 g (10 mMoles) d'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxy-imino-acétique dans 20 ml de méthanol à -20°C avec 10 ml de lessive de soude aqueuse 1 N.

59

t

Après addition de 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxyimino-acétique précipite avec un rendement de 54%; 190° (déc.).

Analyse élémentaire:

C5H7N304 cal. : C 38,93, H 3,81, N, 22 , 70°/o tr. : C 38,40, H 4,01, N 22,33%.

d) On verse 670 mg (4,05 mMoles) de triéthylphosphite en refroidissant avec de la glace dans une solution de 560 mg (3 mMoles) d'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxyimino-acétique, 1,2 g (3,6 mMoles) de 2,2-dithio-bis-benzthiazole et 360 mg (3,6 mMoles) de N-méthylmorpholine dans 20 ml d'acétonitrile absolu. On agite pendant 3 h à la température ambiante. On filtre alors avec un entonnoir filtrant le produit précipité, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-méthoxyimino-acétique (mélange 7:2 des isomères Z:E).

Rendement 55%; P^ 139°C (déc.).

HMK (DMSO,ppm): 4,0 et 4,22 (s, 3H; Z + isomère E ) ; 6,90 et

7,08 (s, lar, 2H; (E+Z); 7,5 - 8,5 (m, 5H).

Exemple 12

De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple

1 on obtient à partir de 95 mg d'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 192 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido]-4-éthynyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique. Le produit est un mélange 5:1 des isomères Z:E.

60

IR: (cm-1, KBr): 3339, 3263, 2683, 1773, 1659,

1541, 1277, 1254, 1045.

RMN (DMSO,ppm) : 9,48 + 9,67 (d, J = 8,5, lH; Z + E) 8,07

+ 7,49 (s, lH; E + Z); 6,97 + 6,82 (s,lar., 2H; E + Z); 5,2 (dd, J = 6/8,5 Hz, 1H); 4,60 (dd, J = 2/6 Hz, lH); 4,01 + 3,82 (s, 3H; E + Z); 3,47 (d, J = 2 Hz, lH); 3,06 (q, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,17 (t, J = 7,5 Hz,

9H) .

Exemple 13

On agite 291 mg (1,3 mMole) d'acide rac-cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 640 mg (1,8 mMole) de 1-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]—2—(Z)-méthoxyimino-acétique et 263 mg de triéthylamine dans 6 ml de dichlorométhane. Après avoir fait évaporer le solvant on absorbe dans 20 ml d'eau, on lave 5 fois avec à chaque fois 10 ml d'éther et on lyophilise. On obtient 610 mg de sel de triéthylamine de l'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(méthoxyimino )acétamido]- 4- ( méthoxycarbonyl)-2-oxo-1-azétidinesulf onique .

IR: (KBr, cm-1): 3397, 3305, 3204, 1755, 1688,

1622, 1530, 1281, 1235, 1207, 1047. rmn (DMSO,ppm) : 9 , 37 (d, J = 8,5 Hz, lH) , 8,10 (s,lar., 2H) ,

5,37 (dd, J = 5,5/8,5 Hz, lH), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 9H).

61

l

Exemple 14

a) On mélange pendant 20 h à la température ambiante 190 mg (1 mMole) d'acide [3S,4R]-3-amino-4-éthynyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique, 526 mg (1,1 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-Putoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]-imino]-acétique et 0,280 ml (2 mMoles) de triéthylamine dans 5 ml d'acétone-eau 4:1. Ensuite on concentre, on absorbe dans 4 ml de méthanol et on filtre. On chromatographie le filtrat sur gel de silice en phase inversée au moyen d ' f^O-méthanol 10:1 ; après lyophilisation on obtient 213 mg d'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Ll-(tert-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy] imino ]acétamidoJ-4-éthynyl-2-oxo- 1-azétidinesulf on ique sous la forme d'une poudre amorphe.

IR: (KBr, cm-1): 3315, 1773, 1725, 1679, 1621,

1531, 1285, 1257, 1146, 1055.

RMN (DMSO,ppm): 9,17 (d, J = 9 Hz, lH), 7,22 (s,lar, 2H) ,

6,77 (s, 1H) , 5,26 (dd, J = 6/9 Hz, lH) , 4,63 (dd, J = 2/6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 2Hz, 1H) , 1,38 (s, 15 H) .

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]-imino lacétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

b) On dissout 43 g (200 mMoles) d'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyimino-acétique dans

1,2 litre de diméthylformamide. Dans une atmosphère d'azote on ajoute peu à peu 89,2 g (400 mMoles) de t-butylester de l'acide 2-bromo-2-méthyl-propionique, suivis par 110,6 g (800 mMoles) de carbonate de potassium finement pulvérisé. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à 45°C. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute 4 litres

d'eau, et on extrait l'ensemble avec 3,5 litres d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique 3 fois avec 2 litres d'eau. On extrait l'eau encore une fois avec 1,5 litre d'acétate d'éthyle. On sèche les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec du sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité. Après recristallisation à partir de 1'éther on obtient 61,4 g (85,9%) d'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-l-méthyl-éthoxy]-imino]-acétique de Pf 172°C.

c) On agite pendant 12 h à 50°C 240 g (671,5 mMoles) d'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl-2-[C(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]imino]-acétique dans 1,3 1 de méthanol et 1,34 litre de lessive de soude aqueuse 1 N. On fait évaporer le méthanol et on lave la phase aqueuse

2 fois avec 1 litre d'acétate d'éthyle. Après addition de 1,34 litres d'acide chlorhydrique aqueux 1 N, le produit cristallise. Après refroidissement à 0°C on sépare les cristaux, on les lave successivement avec de l'eau, de l'acé-tonitrile et de 1'éther et on sèche sous une pression réduite à 40°C. Le produit ainsi obtenu cristallise avec 12% d'eau et est agité pendant 2 h dans 1'acétonitrile pour retirer l'eau. Après filtration et séchage sous une pression réduite à 40°C, on obtient 177,7 g (80,3%) d'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)— 2— C C(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-acétique cje 178-179°C. Teneur en eau 0,4%.

d) On disperse 28,8 g (86,4 mMoles) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]imino]-acétique dans 360 ml d ' acétonitrile. On ajoute 14,4 ml

(130,5 mMoles) de N-méthylmorpholine tout en agitant. Au bout de 10 minutes on ajoute 34,6 g (103,5 mMoles) de 2,2-dithio-bis-benzthiazole et on refroidit la suspension obtenue à 0°C. Après addition de 20,2 ml (117 mMoles) de triéthylphosphite (addition lente en 2 h) on agite la suspension pendant 12 h à 0°C. On sépare le produit par filtration, on le lave succès-

sivement avec de 11acétonitrile froid, de 11isopropyléther et de 11éther de pétrole et on sèche à la température ambiante sous une pression réduite. On obtient le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)—1—(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]imino]-acétique (33,7 g = 81,5%) de P 139-140°C.

Exemple 15

On verse à -10°C 66 mg d'acide (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(tert-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy ]imino ]acétamido]-4-éthynyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 4 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 4 h on concentre, on absorbe avec un peu d'eau et on chromatographie sur gel de MCI au moyen d'eau. Après lyophilisation on obtient 10 mg d'acide (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(Z)—(1— carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétamido]-4-éthynyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique amorphe.

IR: (KBr, cm-1): 3292, 1771, 1679, 1638, 1531,

1276, 1047.

RMN (DMSO,ppm): 9,38 (d, J = 8,5 Hz, lH) , 6,90 (s, lH),

5,28 (dd, J = 5,5/8,5 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 2/5,5 Hz, lH), 3,44 (d, J = 2 Hz, lH), 1,36 ( s , lajajj 6 H ) .

Exemple 16

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient le (3S,4R) — 3—[(Z) — 2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino jacétamido]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonate de sodium.

IR: (KBr cm-1): 3297, 2984, 2683, 1763, 1675,

1631, 1535, 1276.

RMN (DMSO,ppm): 1,1 &t 1,20 (6H, 2s, 2 x CH3) 1,45 (3H, d,

3,5 Hz, CH-CH3), 4,0 (lH, m, CH-CH3), 5,05 (1H, dd, 6 et 9 Hz, NH-CH) 6,75 (lH, s, S-CH=), 7,20 (3H, large NH3), 9,15 (lH,d, 9 Hz, CONH).

Exemple 17

On agite pendant 3 h à la température ambiante 016 mg (0,55 mMole) d'acide [3S,4S]-3-amino-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 288 mg (0,6 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]imino3-acétique et 0,153 ml de triéthylamine (1,1 mMole) dans 3 ml d'acétone-eau (4:1). On concentre, on absorbe dans 10 ml d'eau, on lave 3 fois avec à chaque fois 20 ml d'éther et on lyophilise. On obtient 270 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-étho-xy]imino Jacétamido]-4-éthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

C24H42N6°8S2 (6°6,75);

cal. : C 47,51 H 6,98 N 13,85 %

tr. : C 47,29 H 6,96 N 13,68 %

Exemple 18

On verse à -10°C 250 mg de sel de triéthylamine de 1'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)— 2—[[1—(t— butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino jacétamido]-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 3 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 20 h à -10°C on fait évaporer et on purifie au moyen d'une DCCC (chromatographie à contre-courant par gouttelettes: gouttelettes ascendantes dans un mélange chloroforme-méthanol-eau 7:13:8). On obtient 58 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S) — 3—[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)iminojacétamido]-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique amorphe.

65

IR (KBr, cm-1) 1766, 1673, 1539, 1201, 1042

RMN (DMSO, ppm): 9,13 (d,J=9Hz,1H) ; 6,66 (s,lH); 4,58

(dd,J=2,5/9Hz); 3,58 (m,lH); 3,10 ( ,J=7Hz, 6H); 1,42 ( s ,lar, 6H ) ; 1,19 ( t, J= 7Hz , 9H ) ; 0,89 (tr,J=7Hz,3H).

Exemple 19

On agite pendant 4 h à la température ambiante 224 mg (1 mMole) d'acide rac,cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 526 mg (1,1 mMole) de 2-benz- . thiazolyl-thioester de l'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-10 2-[[1-(t-butoxycarbonyl)-l-méthyl-éthoxy]-imino]acétique et

261 mg de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane. Après avoir fait évaporer le solvant on absorbe 20 ml d'eau, on lave 5 fois avec à chaque fois 20 ml d'éther et on lyophilise. On obtient 569 mg d'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazo-15 lyl)-2-[[l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]-imino]-acéta-

mido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

Exemple 20

On verse à la température ambiante 550 mg d'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-( ,t-bu toxycarbonyl ) 20 1-méthyl-éthoxy]-imino]-acétamido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-

1-azétidinesulfonique dans 5,5 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 45 minutes on concentre et on purifie par chroma-tographie sur gel de silice en phase inversée avec de l'eau-méthanol 4:1. Onobtient 27 mg d'acide rac-cis-3-[(Z)-2-25 (2-amino-4-thiazolyl)-2-[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-

acétamido]-4-(méthoxycarbony1)-2-oxo-1-azétidinesuifonique pur sous la forme d'un lyophilisât amorphe.

RMN (DMSO, ppm): 9,13 (d,J=8,5Hz,1H) ; 6,6 7 (s,lH);

5,44 (dd,J=6/8,5Hz,1H); 4,48 (d,J=6Hz, qn 1H) ; 3,60 ( s , 3H ) ; 1,42 (slar,6H).

10

66

I

Exemple 21

a) On met en suspension 522 mg (1,0 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-[2-(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl]-l-méthyléthoxy]-iminoJ-acétique et 224 mg (1,0 mMole) d'acide rac-cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 5,0 ml d'acétone absolue et on mélange avec 0,278 ml (2,0 mMoles) de triéthylamine. On agite la solution jaune claire obtenue à la température ambiante pendant 24 h puis on concentre. On chromatographie par DCCC (chromatographie à contre-courant

à gouttelettes ascendantes dans un mélange: CHCl^/MeOH/E^O 7:13:8). On rassemble les fractions intéressantes, on concentre et on lyophilise. On obtient 211 mg (31%) de sel de triéthylamine de l'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl )—2 — C[1—[[2—(triméthylsilyl)éthoxy]-carbonyl]-l-méthyl-15 éthoxy]imino]acétamido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidine-

sulfonique (1:1).

RMN (DzO, ppm ) :0 , 0 3 (s,9H), 0,96 (m,2H), 1,24 ( t, J=7 ,3 Hz, 9H),

1,50 (s,6H), 3,16 (q , J=7 , 3 Hz,6H), 3,74 (s, 3H), 4,23 ( m , 2H) , 4,92 ( d , J=6 , 0 Hz, 3H), 5,66 (d, J = 20 6 , 0,1H) , 6,81 (s,1H)

IR (KBr, cm~1):3434 (53%), 1783 (30%), 1740 (35%), 1685

(44%), 1624 (56%), 1537 (39%), 1283 (21%), 1250 (27%), 1153 (33%), 1047 (23%), 840 (47%)

b) On dissout 170 mg (0,25 mMole) de sel de triéthylamine de 25 l'acide rac-cis-3[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[2-

(triméthylsilyl)éthoxy]carbonyl]-1-méthyléthoxy]imino ]acéta-mido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 10 ml de tétrahydrofuranne (sec) et on mélange avec 130 mg (0,50 mMole) de fluorure de tétrabutylammonium (sec). On agite le 30 mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante puis on concentre. On dissout le résidu dans un peu de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on

chromatographie sur Amberlite XAD-2 (éluant:eau, puis éthanol à 30% dans l'eau). Après lyophilisation on obtient 40 mg (32%) de sel de sodium de l'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(l-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-acétamido]-4- ( méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

IR (KBr, cm-1) : 1771, 1730.

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-[2-(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl]-

1-méthyléthoxy]-imino]-acétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

c) On dissout 24,9 g (102 mMoles) de t-butylester de l'acide

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxy-imino-acétique dans 400 ml de diméthylformamide. Après addition de 54,7 g (205 mMoles) de (2-triméthylsilyl)-éthylester de l'acide 2-bromo-2-méthylpropionique, suivis par 56,6 g (410 mMoles) de carbonate de potassium finement moulu, on agite le mélange réactionnel pendant 4 h à 25°C dans une atmosphère d'azote.

Après addition de 3 litres d'eau on extrait l'ensemble avec 1,5 litre d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois la phase organique avec 1,5 litre d'eau. On extrait encore une fois l'eau avec 1,5 litre d'acétate d'éthyle. On sèche les solutions d'acétate d'éthyle réunies sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On purifie le produit 'par chromato-graphie instantanée sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 2:1) et on cristallise à partir du méthanol/eau. On obtient 28,6 g (65,3%) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(Z)-l-(2-(triméthylsilyl)éthoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-acétique de 83°C.

d) On agite pendant 1 h h à la température ambiante 13,4 g (31,2 mMoles) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)—2—[(Z)—(1—(2-triméthylsilyl)éthoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy jimino]-acétique dans 210 ml d'acide acétique et 13,4 ml (104,5 mMoles) d'éthérate de trifluorure de bore. On verse la solution sur 650 ml d'eau et on amène le pH à 3,0 avec

du bicarbonate de sodium. On sépare par filtration les cristaux précipités et on sèche à la température ambiante sous une pression réduite. On obtient 7,6 g (65,5%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-[2-(triméthylsilyl)éthoxy-carbonyl]-l-méthyléthoxy3-imino]-acétique de Pf 155°C (déc.). (Le composé contient 3,3% d'eau). Après dispersion du composé (2 fois) dans 50 ml d'acétonitrile sec et concentration du solvant, la teneur en eau après séchage à la température ambiante (16 h sous pression réduite - 0,1 mm Torr) tombe à 0,22%.

e) On disperse 10,9 g (22,2 mMoles) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-[2-(triméthylsilyl)éthoxycarbonyl]-l-rnéthyléthoxy Jimino ]-acétique dans 195 ml d'acétonitrile o

(séché avec un tamis moléculaire 3 A) et on mélange tout en agitant avec 4,09 ml (37,1 mMoles) de N-méthylmorpholine, suivis de 11,7 g (35 mMoles) de 2,2-di-thio-bis-benzothiazole et 6,7 ml (39,7 mMoles) de triéthylphosphite. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante, on concentre jusqu'à siccité la solution jaune claire obtenue. On purifie le résidu amorphe par chromatographie instantanée sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 4:1) et on cristallise les fractions pures sur 1'acétonitrile. On obtient 4,6 g (30%) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-( 2-amiiro-4-thiazolyl ) -2-[[(Z)-l-[2-(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl ]-1-méthyl-éthoxy] imino]-acétique de Pf 92°C (déc.).

Exemple 22

a) On met en suspension 201 mg (0,38 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique et 85 mg (0,38 mMole) d'acide rac-cis-3-amino-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo 1-azétidinesulfonique dans 1,9 ml d'acétone absolue et on mélange avec 0,11 ml (0,79 mMole) de triéthylamine. On agite pendant 3 h à la température ambiante puis on concentre. On chromatographie par DCCC (chromatographie à contre-courant

69

I

avec gouttelettes ascendantes du mélange CHC1 ^ : MeOH : h^O. = 7:13:8). On rassemble les fractions intéressantes, on concentre et on lyophilise. On obtient 56 mg (21%) de sel de triéthyl- , aminé de l'acide rac-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[( Z)-5 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)méthoxyimino ]acétamido ]-4-méthoxy-

carbonyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique .

RMN (D20,fçm)i , 26 ( t, J=7 , 0 , 9H ) , 3,18 (q,J=7,0,6H), 3,71 (s,3H), 4,88 (s,2H), 4,96 (d,J=6,0, 1H), 5,31 (s,2H), 5,64 (d,J=6,0, 1H), 6,89 (s,lH), 7,50 (d,J=8,5, 10 2H), 8,07 (d,J=8,5, 2H)

IR (Kar,an-1): 334 0 (56%), 1756 (26%), 1682 ( 43%), 1609 ( 46%), 1348 (28%), 1281 (22%), 1213 (25%), 1046 (23%)

C19H18N6°12S2 + C6H15N <687,696)

15 Cal.: C 43,66 H 4,84 N 14,26 S 9,32 %

Tr.: C 43,70 H 4,80 N 14,24 S 9,30 %

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit :

20 b) On disperse 6,1 g (25 mMoles) de t-butylester de l'acide

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxy-imino-acétique dans 250 ml d'acétonitrile sec. On ajoute alors 13,7 g (50 mMoles) de 4-nitrobenzylester de l'acide bromacétique et 12,9 ml (75 mMoles) de N-éthyldiisopropylaminé en agitant à la tempé-25 rature ambiante. 5 minutes plus tard on ajoute 7,5 g (50 mMoles)

d'iodure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h h dans une atmosphère d'argon à la température ambiante. On fait ensuite évaporer le solvant et on dilue le résidu avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave 4 fois la solution obtenue 30 avec au total 2 litres d'eau. On extrait l'eau avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les solutions d'acétate

S

70

t d'éthyle sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. Après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane, on obtient 8,2 g (15%) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-5 acétique de 146,8°C (déc.).

c) On agite 5,0 g (11,4 mMoles) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy ]-imino]-acétique dans 86 ml d'acide acétique et on mélange avec 5,2 ml (38,4 mMoles) d'éthérate de trifluorure de

10 bore. On agite la solution obtenue pendant 5 h à la tempéra ture ambiante puis on verse sur 260 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité obtenu et on sèche à 40°C sous une pression réduite. On obtient 3,5 g (80%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-15 acétique. P^ environ 175°C (déc.).

d) On disperse 1,9 g (0,5 mMole) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique dans 30 ml d'acétonitrile (séché avec un tamis molé-

O

culaire de 3 A). On mélange cette suspension avec 1,4 ml 20 (12,7 mMoles) de N-méthylmorpholine tout en agitant, puis avec

2,0 g (6,0 mMoles) de 2,2-dithio-bis-benztriazole et 1,14 ml (6,7 mMoles) de triéthylphosphite. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on filtre. On concentre le filtrat et 25 on cristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène.

On obtient 1,03 g (39%) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de P^ 124-126°C.

Exemple 23

30 On dissout 343 mg (0,5 mMole) de sel de triéthyl amine de l'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[C(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxyimino jacétamido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 20 ml de

' 71

méthanol et on hydrogène pendant 3 h à la température ambiante avec 230 mg de palladium à 5%/kieselgur dans une atmosphère d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtration et on concentre la solution. On absorbe le résidu dans un peu de 5 solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on chroma tographie sur Amberlite XAD-2 (éluant: eau, puis éthanol à 30% dans l'eau). Après lyophilisation on obtient 120 mg (51%) de sel de sodium de l'acide rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxyimino)acétamido]-4-méthoxy-10 carbonyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique .

IR (KBr, cm-1): 1775, 1730.

Exemple 24

On met en suspension 265 mg (0,5 mMole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide (Z)-2-(2-amino-4-thia-15 zolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]~acéti que et 104 mg (0,5 mMole) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 2,5 ml d'acétone absolue et on mélange avec 0,15 ml (1,1 mMole) de triéthylamine. Au bout de 30 minutes la suspension se dissout pour donner une solu-20 tion jaune. Au bout de 24 h à la température ambiante on concentre et on chromatographie le résidu par DCCC (chromatographie à contre-courant avec gouttelettes ascendantes dans un mélange CHC1^:MeOH: fr^O = 7:13:8). On concentre et on lyophilise les fractions intéressantes. On obtient 0,139 g 25 (41%) de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-

2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2— C C(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxyimino]acétamido]-4-carbamoy1-2-oxo-1-azétidinesulf onique.

72

I

10

RMN (D2Of ppm): 1,31 (t, J=7,5, 9H), 3,24 (q,J=7,5, 6H) ,

4,95 (d,J=6,0, 1H), 4,95 (s,2H), 5,34 (s,2H),

5,69 (d,J=6,0, 1H), 6,98 (s,lH), 7,49 (d,J=

9,0, 2H), 8,16 (d,J=9,0, 2H)

IR (KBr, cm"1): 3333 ( 42%), 1773 (26%), 1687 ( 20%), 1608

(42%), 1348 (27%), 1277 (22%), 1248 (26%),

104 6 (19%)

C18H17N701;LS2 + C6H15N (672,698)

Cal.: C 42,85 H 4,80 N 16,66 S 9,53 H20 %

Tr.: C 41,22 H 4,81 N 16,13 S 9,45 H20 1,84 %

Exemple 25

On dissout 336 mg (0,5 mMole) de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxyimino]acétamido]-4-carba-15 moyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 20 ml de méthanol et on hydrogène pendant 3-4 h à la température ambiante avec 150 mg de palladium à 5% sur kieselgur. On retire le cataly-sur par filtration et on concentre la solution. On dissout le résidu dans un peu de solution aqueuse saturée de bicarbonate 20 de sodium et on chromatographie sur Amberlite XAD-2 (éluant:

eau, puis éthanol à 40% dans l'eau). Après lyophilisation on obtient 150 mg (65%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3 — [(Z)—2—(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — C(carboxyméthoxy)imino]-acétamido 3-4-carbamoyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

25 IR (KBr,cm-1): 3421, 1769, 1731, 1690.

Exemple 26

a) On dissout 1,62 g (6,20 mMoles) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonique dans 180 ml d'acétone-eau (2:1) et on traite avec

73

I

3,27 g (6,83 mMoles) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — CCI—(t-butoxycarbonyl]-l-méthyl-éthoxyjimino]-acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à la température ambiante. On ajoute encore 60 mg 5 (0,12 mMole) de ce dernier composé et on continue d'agiter pendant encore 3 h. On retire l'acétone sous une pression réduite et on ajoute 50 ml d'eau. On sépare par filtration les cristaux obtenus et on les lave avec un peu d'eau. On concentre partiellement la liqueur-mère ( 37°C, 15 mm Hg) et 10 on chromatographie (gel MCI, F^O). Après lyophilisation on obtient 2,28 g (77%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[[1-(t-butoxycarbonyl)-l-méthyléthoxyjimino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

15 . _i

IR (KBr, cm ): 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458,

1369

RMN (DMSO, ppm): 1,35 (15H,s), 4,0-4,15 (3H,H4 &fc CH2~

OCONH2) » 5,25 (lH,dd,H3), 6,5 (2H,large ,

20

CONH2), 6,7 (lH,s,H-Thiazol), 7,25 (2H, s,NH2), 8,9 (1H,d,CO-NH).

Le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthy1-2-oxo-1-azétidinesuifonique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

25 b) A une solution , agitée à la température ambiante, de

0,9 g (5,4 mMoles) de 2,4-diméthoxybenzylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute 3 g de tamis moléculaire

O

4 A et au bout de 20 minutes 0,7 g (5,4 mMoles) d'isopropyl-idène-L-glycéraldéhyde et 5 g de sulfate de magnésium 30 anhydre. Ensuite on agite encore pendant 1 minute à la tempé

rature ambiante. On refroidit à -20°C sous argon la solution organique obtenue d'isopropylidène-L-glycéraldéhyde-(2,4-diméthoxybenzyl)imine et en agitant on mélange avec 0,88 ml

1

(5,4 mMoles) de triéthylamine. On verse ensuite goutte à goutte pendant 1 h une solution de 1,25 g (5,6 mMoles) de chlorure de pbtaloylglycyle dans 20 ml de chlorure de méthylène sec puis on agite encore pendant la nuit à la température ambiante. On lave 3 fois le mélange réactionnel avec à chaque fois 100 ml d'eau et avec 100 ml de solution de sel de cuisine et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre et on chromatographie le résidu sur gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en éluant avec de 1'hexane/acétate d'éthyle (1:1). On obtient 1,77 g (70%) de N-[(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxalan-4-yl]-2-oxo-3-azétidinyl]-phtalimide sous la forme d'une mousse;

[o] = +41° (c = 0,8 dans le chloroforme); SM: 466 (M+).

c) Ch mélange une solution de 149,3 g (0,32 Mole) de N-[(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl) — 4 — C(R)—2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-3-azétidinyljphtalimide dans 2,5 litres de chlorure de méthylène avec 34 ml (0,64 Mole) de méthylhydrazine. On agite pendant la nuit à 28°C, on sépare par filtration de la matière précipitée et on concentre le filtrat sous une pression réduite. On absorbe le résidu dans 1,2 litre d'acétate d'éthyle et on filtre la suspension obtenue. On lave 3 fois le filtrat avec à chaque fois 500 ml d'eau et avec 500 ml de solution de sel de cuisine et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration du solvant on obtient 104,3 g (86,8%) de (3S,4S)-cis-3-amino-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-azétidinone brute que l'on utilise dans autre purification dans l'étape suivante.

d) On mélange une solution agitée de 104 g (3,0 Moles) de

(3S,4S)-cis-3-amino-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-azétidinone et 104 ml (1,2 Mole) de butylénoxyde dans 1,5 litre de chlorure de méthylène, goutte à goutte, avec 57,6 ml (0,4 Mole) de carbobenzoxychlorure,

on agite pendant 1 h puis en concentre sous une pression réduite. On traite la matière brute obtenue avec 2 litres

d'éther sec, et l'on obtient une matière cristalline. On obtient 122,6 g (84%) de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl ) — 4 — C(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate de 115-116°C; = +48° (c = 0,3 dans le méthanol).

e) On agite à 60°C pendant la nuit une solution de 160 g (0,34 Mole) de benzyl—(3S,4s)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-2-azétidine-carbamate dans 1000 ml de tétrahydrofuranne et 400 ml d'eau en présence de 8 g d'acide p-toluènesulfonique. On neutralise le mélange réactionnel avec NaHOC^ saturé et on concentre le tétrahydrofuranne. On extrait alors la solution aqueuse avec 2 litres d'acétate d'éthyle. Après séchage sur ^£50^ et concentration on obtient 142 g (97,2%) de benzyl-(3S,4S)-cis-4-[(R)-1,2-dihydroxyéthyl]-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-3-azétidinecarbamate pur, Pf 177-178°C (MeOH).

f) On mélange une solution de 142 g (0,33 Mole) de benzyl-(3S,4S)-cis-4-[(R)-l,2-dihydroxyéthyl]-l-(2,4-diméthoxy-benzyl)-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 1000 ml de tétrahydro-furanne, tout en agitant, goutte à goutte, avec une solution de 76,8 g (0,359 Mole) de métaperiodate de sodium dans 600 ml d'eau. On agite pendant 1 h, on filtre et on concentre le filtrat sous une pression réduite. On absorbe le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'eau et avec 50 ml de solution de sel de cuisine. Après séchage et concentration on obtient 105 g (87,8%) de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2-diméthoxybenzyl)-4-formyl-2-oxo-3-azétidine-carbamate pur de P^ 145-147°C (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane); ta]D = +13,7° (c = 1, CHC13).

g) On dissout 4,27 g (113 mMoles) de borohydrure de sodium dans 1,6 litre d'éthanol absolu et on refroidit à 0°C. On mélange goutte à goutte cette solution avec une solution de

90 g (226 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl) 4-formyl-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 720 ml d'éthanol-

76

I

tétrahydrofuranne (1:1). On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 0°C puis en le traite avec 350 ml de solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on agite pendant 45 minutes. Après filtration et évaporation du solvant on absorbe le résidu dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle et on lave jusqu'à ce qu'on ait une réaction neutre. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration partielle on obtient la (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl) 4-hydroxyméthyl-2-azétidinone cristalline sous forme de 72,2 de cristaux incolores (79,6%) de 138°C , = + 41,6°

(c = 1 dans le méthanol).

Analyse élémentaire: calculé pour C21H24N2°6:

C 62,99, H 6,04, N 7,00% trouvé C 62,76, H 6,09, N 6,96%

IR (KBr, cm-1): 1718, 1698, 1615, 1589

RMN (CDCl^ , ppm): 2,45 (lH,dd,OH), 3,55-3,75 (3H,large,

CH-CH2-), 3,79 (6H,s,2xOCH3), 4,35 " (2H,s,N-CH2), 5,08 (2H,s,0-CH2), 5,11 (lH,dd,5 et 9 Hz,H3), 6,06 (lH,d, 9Hz,NH), 6,43 (2H,m,Ar), 7,15 (lH,m,Ar), 7,31 (5H,m,C6H5)

SM: 292 (M-BzOH).

h) On traite une solution de 30 g (74,9 mMoles) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxy-méthyl-2-azétidinone dans 600 ml de chlorure de méthylène à 0-5°C avec 21,22 g d'isocyanate de chlorosulfo-nyle (2 équivalents). Au bout de 15 minutes on verse goutte à goutte le mélange réactionnel dans une solution aqueuse, refroidie à 5°C, de 20,9 g (2,7 équivalents) de sulfite de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h, puis en dilue avec du chlorure de méthylène et on sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse de

77

chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium pendant 12 h. On traite ensuite la phase organique avec du sulfate de magnésium et on agite encore pendant 2 h. Après filtration et évaporation du solvant, on traite le résidu avec de 5 1'éther, on filtre les cristaux obtenus et on lave à 1'éther.

On obtient 32,6 g (97%) de ( 3S, 4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone de 178-179°C, = +84,7° (c = 0,8 dans le chloroforme).

q Analyse élémentaire: calculé pour: C22H25N3°7:

C 59,59, H 5,68, N 9,48%

trouvé: C 59,17, H 5,69, N 9,37 %

IR (KBr, cm-1): 1761, 1708, 1618, 1587

i) On chauffe pendant 3 h à 95°C dans une atmosphère d'argon une suspension de 11,9 g (26,8 mMol ) de (3S,4S)-cis-

15

3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-l-(2,4-diméthoxy-benzyl)-2-azétidinone, 14,5 g (53,5 mMoles) de peroxydisulfate de potassium , 13,98 g (80,3 mMoles) de phosphate acide dipotassique et 1,33 g (5,36 mMoles) de sulfate de cuivre (Sf^O) dans 270 ml d•acétonitrile et

20 130 ml d'eau , à un pH compris entre 6,5 et 7,0 (en ajoutant de temps en temps 10 g de sulfate acide dipotassique). Après refroidissement et filtration, on jette la phase aqueuse et on concentre la phase organique. On absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau et une solution

25 de sel de cuisine. Après séchage sur sulfate de sodium,

filtration et évaporation du solvant, on absorbe le résidu dans 1'éther et on filtre. On chromatographie les cristaux bruts (8,9 g) sur Si02 ( 300 g, 40-63 pm,chloroforme :méthanol acétate d'éthyle 85:10:5). On obtient 5,5 g (70%) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxy-carboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone

78

I

sous la forme de cristaux incolores , [<*3D = +61,2° (c = 1 dans le méthanol). Pf 193-195°C.

Analyse élémentaire: calculé pour

C 53,24, H 5,16, N 14,33 % trouvé : C 53,40, H 5,24, N 14 , 3 5 %

IR (KBr, cm"1): 3414, 3315, 1757, 1701, 1610,

1540, 1498

RMN (DMSO, ppm): 3,31-4,06 ( 3H, m, CH-CH2~ ) , 4,95

(lH,dd,4,5 et 9Hz,H3), 5,06 (2H,s, 0-CH2), 6,53 (2H,lar. ,NH2), 7,35 (5H,s,CgH5), 7,95 (1H,d,9Hz,CH3~ NH-CO) , 8,35 (1H,s,NH-CO)

SM (CI avec NH3): 251 (M+H)+ -CONH

k) On traite 5,4 g (18,4 mMoles) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxy-carboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone dans 200 ml de dioxanne absolu à la température ambiante avec 4,3 g (1,3 équivalent) de complexe pyridine-trioxyde de soufre. On agite la suspension obtenue pendant 3 h, puis on la traite avec encore 0,99 g (0,3 équivalent) de complexe pyridine-dioxyde de soufre et on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h. Après avoir ajouté encore 1,37 g (0,4 équivalent) de complexe pyridine-trioxyde de soufre et avoir encore agité pendant 2 h, on retire en partie le solvant sous une pression réduite et on traite le résidu avec 110 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Ch laisse reposer la solution brune obtenue pendant 12 h au réfrigérateur et on sépare par filtration les cristaux obtenus. On chromatographie la liqueur-mère (gel MCI, eau-éthanol 1:1 à 9:1). Après lyophilisation on obtient 3,5 g (49%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxy-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonique sous la forme d'une poudre incolore, Cct]^ = + 29,6° (c = 0,5 dans l'eau).

Analyse élémentaire: calculé pour C13H14N3°8SNa :

C 39,50, H 3,57, N 10,63 % '

trouvé: c 39,41, H 3,45, N 10,36 %

— 1

IR (KBr, cm ): 1798, 1758, 1739, 1693, 1584, 1547

RMN (DMSO, ppm): 3,9-4,4 (3H,CH-CH2), 4,9 (dd,lH,

NH-ÇH), 5,1 (s,2H,0-CH2), 6,4 (2H, large ,NH2), 7,4 (5H,s,C6H5), 8,0 (1H,d,NH)

1) On dissout 3,065 g (7,75 mMol) de sel de sodium de l'acide (3R,4S)-cis-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique dans 180 ml de méthanol absolu et on hydrogène pendant 1 h en présence de 1,5 g de palladium à 10% sur charbon. On retire le catalyseur par filtration et on concentre la solution obtenue. On obtient 2,02 g (100%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-cis-3-amino-4-carbamoyl-oxyméthy1-2-oxo-1-azétidine-suifonique.

IR (KBr, cm-1): 3444, 3207, 1754, 1725, 1611, 1249.

Exemple 27

On traite 2,28 g (3,98 mMol) de sel de sodium de

1 ' acide (3S,4S)-3-[2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[[l-(t-butoxycarbonyl ) -1-méthyléthoxy 3imino 3acétamido 3-4-carbamoyloxyméthyl 2-oxo-l-azétidinesulfonique en refroidissant avec de la glace avec 5 ml d'acide trifluoracétique. On retire le bain glacé et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes. On retire l'excès d'acide trifluoracétique sous une pression réduite (20°C, 15 mm Hg ) et on traite l'huil obtenue avec 100 ml d'éther. On sépare par filtration les cristaux obtenus; on les lave avec de 1'éther et on sèche sous une pression fortement réduite. Après chromatographie à phase inversée aqueuse on obtient après lyophilisation 1,51 g

80

(76,6%) d'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-carboxy-l-méthyléthoxy]imino]acétamido]-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique; ^a]D = + 35,7° (c = 0,3 dans 1'eau).

Analyse élémentaire: calculé pour C, .Hn oN^0n nS_:

14 1 o 6 10 2

c 34,01, H 3,67, N 17,00 % trouvé: C 34,52, H 3,72, N 16,63 %

IR (KBr, cm-1): 1764, 1722, 1680, 1637

RMN (DMSO, ppm): . 1,50 (6H,s,2xCH3), 4,00-4,20 (3H,CH-CH2

5,35 (lH,dd,4,5 et 9Hz,H3), 6,50 (3H, large , NH3 ou COOH, CONf^), 6,90 (lH,s, Thiazol-5H), 9,15 (lH,d,9Hz,CONH)

Exemple 28

Par analogie avec l'exemple 26 on obtient à partir du 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique et du sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thi£ zolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)méthoxyimino]acétamido] 4-carbamoy1oxyméthyl-2-oxo-1-azétidine-suifonique.

Calculé pour C19H18N7°12S2Na

C 36,60, H 2,91, N 15,73, S 10,28 %

Trouvé: C 37,00, H 2,88, N 15,74, S 10,45 %

IR (KBr, cm"1): 3353, 1761, 1729, 1524, 1348

RMN ( DMSO, ppm): 4,0-4,2 (3H,m,CH-CH2), 4,3 (2H,s,0-CH2),

5,30 (1H,dd,NH-CH-), 5,32 (2H,s,0-CH2), 6,70 (2H, large ,NH2), 6,9 ( 1H, s , S-CH=0 , 7,10 (2H,large ,NH2), 7,70 et 8,2 (2x2H, 2d,2x3Hz,Ar), 9,15 (1H,d,9Hz,NHCO)

Exemple 29

On dissout 270 mg (0,43 mMole) de sel de sodium de 1'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — C[(p-nitrobenzyloxycarbonyl )méthoxyimino]acétamido]-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique dans 30 ml de méthanol et on hydrogène sur palladium à 5% sur gel de silice (150 mg ) . On sépare le catalyseru par filtration et on fait évaporer le solvant. On absorbe le résidu dans 2,5 ml d'eau et on lave 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. On chromatographie le phase aqueuse (phase inversée, eau comme éluant). On obtient 115 mg (54%) de sel de sodium de l'acide 3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)imino ]acétamido]-4-carbamoy-loxyméthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour C12H13N6°10S2Na

C 29,51, H 2,68, N 17,21 %

trouvé : C 27,09, H 2,35, N 15,33 %

IR (KBr , cm"1): 3434, 1766, 1718, 1669, 1613, 1533,

1278, 1251

RMN ( DMSO, ppm): 3,90-4,15 (3H,m,CH-CH2), 4,30 (2H,s,ÇH2-

COOH), 5,20 (lH,dd,5 et 9Hz,NH-CH), 6,6 (2H,large ,NH2), 6,78 (lH,s,S-CH=) , 7,13 (2H,s,NH2), 10,90 (1H,d,9Hz,CONH)

Exemple 30

Par analogie avec l'exemple 26 on obtient également:

a) Le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-(méthoxyimino)acétamido]-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonique.

82

I

Analyse élémentaire: calculé pour c, .H, „N_0oS_Na

1 U 1 c. loi.

C 26,97, H 2,72, N 22,02, S 14,40 % trouvé: C 2 7,06, H 2,62, N 21,60, S 14,28 % IR (KBr, cm ): 3330, 1767, 1720, 1675, 1617, 1524,

1276, 1252

RMN (DMSO, ppm): 3,90 (3H,s,OCH3), 3,90-4,30 (3H,m,

CH-CH2), 5,20 (1 H,dd,6 et 9Hz,NH-CH) , 6,35 (2H,s,NH2), 8,10 (2H,s,NH2), 9,04 (lH,d,9Hz,CONH)

? 0

[alsgg = +32,5° (c = 0,4 dans l'eau).

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2— C(5— amino-3-(l,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-méthoxyimino-acétique utilisé à cet effet comme produit de départ peut être préparé comme suit:

b) On mélange 2,0 g d'acide 2-(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazol-yl)] 2-(Z) - méthoxyimino-acétique dans 60 ml d'acétonitrile à la température ambiante avec 1,3 ml de N-méthylmorpholine. Au bout de 5 minutes on ajoute 3,6 g de dithio-bis-benzthiazole , suivis par une addition goutte à goutte de 2,2 ml de triéthylphosphite dans 10 ml d1acétonitrile pendant 1 h. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à la température ambiante puis on filtre, on lave avec de 1'acétonitrile et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition, on sèche et on cristallise à partir du tétrahydrofuranne/éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient 1,4 g (40%) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-méthoxyimino-acétique de Pf supérieur à 160°C (déc.).

Exemple 31

Par analogie avec l'exemple 26 on obtient également: le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-C2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-

83

I

azétidine-suifonique.

Analyse élémentaire: calculé pour C^H^NgOgS^a

C 29,73, H 2,95, N 18,91 % trouvé: C 29,91, H 3,30, N 19,00 %

IR (KBr, cm-1): 3364, 1775, 1739, 1680, 1625, 1537,

1284, 1256

RMN (DMSO, ppm): 3,90 (3H,s,OCH3), 4,10 (3H,m,CH-CH2),

5,25 (1H,dd, 4,5 et 9Hz,CH-NH), 6,45 (2H,s,NH2), 6,70 (lH,s,S-CH=), 7,10 (2H,s,NH2), 9,10 (lH,d,9Hz,CONH)

Exemple 32

a) Par analogie avec l'exemple 26 on obtient également:

le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-carbamoyl-2-oxo-1-azéti-dine-sulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour c10HllN6°7S2Na

C 28,99, H 2,68, N 20,68 % trouvé: C 31,20, H 3,26, N 16,41 %

IR (KBr, cm-1): 3282, 1790, 1640, 1612, 1527, 1260,

1230

RMN (DMSO, ppm): 3,85 (3H,s,OCH3), 4,3 (lH,d,6Hz,

ÇH-CONH2), 5,30 (lH,dd,6 et 9 Hz,NH-CH), 6,95 (lH,s,S-CH=), 7,40 (2H,d,18Hz, CONH2), 9,25 (1H,d,9Hz,NH-CO)

Le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-cis-3-amino-4-carbamoyl-2-azétidinone-l-sulfonique utilisé à cet effet peut être préparé comme suit:

b) On dissout 17 g (42,7 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxy-benzyl-4-formyl-2-oxo-3-azétidine-carbamate dans 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml de n-propanol. On mélange cette solution avec 3,5 g de chlorhydrate

d1hydroxylamine (50,3 mMoles), suivis de 4,2 ml de pyridine (52 mMoles). On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h dans des conditions de reflux. On sépare ensuite le chlorure de méthylène par distillation et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,3 g de dioxyde de sélénium (57 mMoles)

dans 100 ml de n-propanol. On chauffe le mélange réactionnel dans des conditions de reflux pendant 2 h, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on filtre et on concentre la solution obtenue sous une pression réduite. On dissout l'huile obtenue dans 100 ml de n-propanol et on concentre. On répète 2 fois ce processus. On absorbe le résidu partiellement cristallin obtenu dans 250 ml de chlorure de méthylène et on lave 2 fois successivement avec à chaque fois 200 ml d'eau et de solution de sel de cuisine.

Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant , on absorbe le résidu dans 70 ml de n-propanol. On laisse reposer la solution pendant 12 h on réfrigérateur. On obtient 16,4 g (97%) de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-cyano-2-oxo-3-azétidine-carbamate de 152-153°C. = +10,6° (c = 1 dans le chloroforme).

SM : 395 (M+).

c) On dissout 15,72 g de sulfate de peroxyde de potassium (58,2 mMoles) et 9,5 g de sulfate acide de potassium (54,8 mMoles) dans 480 ml d'eau. On chauffe la solution à 80°C et on la traite avec une solution de 1,2 g de sulfate de cuivre dans 10 ml d'eau. On dilue la suspension obtenue avec 180 ml d'acétonitrile et on la traite goutte à goutte avec une solution de 14,4 g de benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl-4-cyano-2-oxo-3-azétidine-carbamate dans 300 ml d'acétonitrile. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h % dans des conditions de reflux, puis on refroidit, on filtre et on concentre partiellement. On extrait la solution aqueuse, huileuse obtenue avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique successivement 3 fois avec une

85

I

solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution de sel de cuisine. Après séchage et évaporation du solvant on chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille, éluant acétate d'éthyle:n-hexane 1:1). On obtient 6,1 g (68,3%) de benzyl-(3S,4S)-cis-4-cyano-2-oxo-3-azétidine-carbamate de Pf 163-165°C.

SM: 245 (M+).

d) On dissout 6,16 g (25 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-cis-4-cyano-2-oxo-3-azétidine-carbamate dans 45 ml de diméthyl-sulfoxyde et on traite avec 5,58 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30%. Lorsque la température est revenue à 25°C on traite le mélange avec 5 ml de solution aqueuse 1 N d'hydro-xyde de sodium. La température monte à 55°C. Après avoir agité pendant 40 minutes on voit apparaître un précipité. On ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et on sépare par filtration les cristaux obtenus. On lave les cristaux avec de 1'éthanol aqueux et de 1'éther absolu. On obtient 2,48 g (37,5%) de benzyl-(3S,4S)-4-carbamoyl-2-oxo-3-azétidine-

10

20

30

carbamate de Pf 248-249°C. Ca]D = +13* (c = 1 dans le diméthylsulfoxyde).

On fait évaporer en partie la liqueur-mère, et l'on isole encore 0,33 g de produit. On dilue avec 'de l'eau la liqueur-mère ainsi obtenue et on chromatographie sur gel MCI (éthanol-eau 3:7 comme éluant). Le rendement total en produit final s'élève à 3,0 g (45,4%).

e) On disperse 7,9 g (30 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-4-carbamoyl-2-oxo-3-azétidine-carbamate dans 470 ml de dioxanne absolu et on traite avec 6,2 g (39 mMoles) de complexe pyridine-dioxyde de soufre. On agite la suspension obtenue pendant 2 h à la température ambiante, puis on la traite avec 1,41 g (8,8 mMoles) de complexe pyridine-dioxyde de soufre et on agite pendant encore 1 h. Après avoir ajouté 1,90 g (12 mMoles) de complexe pyridine-dioxyde de soufre

86

I

et agité pendant encore 2 h, on concentre le solvant sous une pression réduite et on absorbe le résidu dans 200 ml d'eau. On traite la solution aqueuse obtenue avec 15 g (44,24 mMoles) de sulfate acide de tétrabutylammonium. On 5 extrait 2 fois cette solution aqueuse avec à chaque fois

250 ml de chlorure de méthylène, puis on sèche sur sulfate de sodium. Après avoir fait évaporer le solvant, on dissout le résidu huileux obtenu dans 150 ml de méthanol absolu et on hydrogène sur 2,5 g de palladium à 10% sur charbon. On 10 sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution, puis on redissout dans une solution de 70 ml d'acide formique dans 100 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 2 h on fait évaporer le solvant et on traite le résidu avec 25 ml d'eau. On obtient 2,3 g (36%) d'acide (3S,4S)-3-amino-15 4-carbamoyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique. On chromatographie la liqueur-mère sur gel de silice (éluant: eau-éthanol 1:0 à 9:1), et l'on obtient encore 420 mg de produit. Rendement total 2,7 g (43,3%).

20

IR (KBr f cm-1): 1779, 1696, 1633, 1485, 1288, 1250

RMN (DMSO, ppm): 4,43 et 4,72 ( 2x lH , 2d , 6Hz , CH-CH) ,

7,88 (2H,d,lar, • NH2 ) , 8,59 (3Hlar.,

NH* ) •

Exemple 33

Par analogie avec l'exemple 32 ou l'exemple 26 25 on obtient également le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[( Z)- 2-[[5-amino-3-(l,2,4-thiadiazolyl)]-2-[méthoxyimino]acétamido]-4-carbamoyl-2-oxo-1-azétidine-sulfonique .

°t!

87

I

Analyse : calculé pour CgH1C)N707S2Na

C 26,03, H 2,43, N 23,61 %

trouvé : C 26,02, H 2,59, N 23,32 %

IR ( KBr cm"1 ): 3424, 3334 , 1776 , 1688, 1618, 1524,

1278

RMN ( DHSO, ppm): 3,9 0 (3H,s,OCH3), 4,4 5 (lH,d,6Hz,

ÇH-CONH2), 5,40 (lH,dd,6 et 9Hz,NH-CH), 7,30 (2H,lar. » NH2 ) , 8,10 (2H,lar. , NH2), 8,8 (lH,d,9Hz,NH-CO).

Exemple 34

Par analogie avec l'exemple 32 ou les exemples 26 et 27 on obtient également

1'acide (3S,4S)-3[(Z)-2-[2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-carboxy-l-méthyléthoxy]imino]acétamido]-4-carbamoyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour ^13H16N6°9S2

C 33,62, H, 3,47, N 18,10 % trouvé: C 33 , 24, H 3,18, N 17,94 %

IR (KBr, cm"1): 3332, 3208, 2552, 1780, 1684, 1638,

1279, 1188

RMN (DMSO, ppm): 1,44 (6H,s,2xCH3) , 4,34 (lH,d,6Hz,

ÇH-CONH2), 5,33 (1H,dd,6 et 9Hz,NH-CH-), 6,96 (lH,s,S-CH=), 7,40 (2H,lar. , d, 7HZ,C0NH2), 8,95 (lH,d,9Hz,CONH) UV (EtOH): 292 nra (6846), 240 nm (12232).

88

10

Exemple 35

a) Par analogie avec l'exemple 32 on obtient à partir de 1'acide (3S,4S)-3-amino-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique et du 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-oxo-1-azétidine-suifonique.

IR (KBr, cm-1): 3429, 3345, 1770, 1673, 1620, 1531,

1253

RMN (DMSO, ppm): 1,23 und 1,33 (2x3H,2s,2xCH3), 3,83

(3H,s,OCH3), 3,8-4,15 (4H,m,CH-CH-CH2~), 5,22 ( lH , dd , 5 , 5 et 9Hz,NH-ÇH_), 6,75 (lH,s,S-CH=) , 7,19 (2H,lar., NH2) , 8,68 15 (lH,d,9Hz,NH-CO).

b) On dissout 740 mg (1,57 mMole) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique dans 40 ml de méthanol-eau (1:1) et on 20 agite pendant 12 h en présence de 15 g d ' Arnberlite IR 120

(préalablement lavée dans le méthanol). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le solvant- On obtient 300 mg (0,7 mMole, 44%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-2-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-25 acétamido]-4-[(R)-l,2-dihydroxyéthyl3-2-oxo-1-azétidine sulf onique .

Analyse élémentaire: calculé pour CllH14N5°8S2Na

C 30,63, H 3,27, N 16,24 % trouvé : C 32,03, H 3,98, N 15,89 ^

89

I

IR (KBr , cm"1): 3290, 1772, 1742, 1678, 1638,

1270, 1227, 1045 RMN (DMSO , ppm): 3,2-4,15 (4H,m,CH-CH-CH2), 3,52

(3H,s,OCH3) , 5,19 (1H,dd,6 et 9Hz, NH-ÇH), 6,98 (lH,s,S-CH=), 7,1 ( 4 H ,larNH2,2xOH), 9,23 (lH,d, 9Hz, CONH).

c) A partir du sel de sodium de l'acide (3S,4S)-2-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-4-[(R)-1,2-10 dihydroxyéthyl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique on obtient par analogie avec l'exemple 26 le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-formyl-2-oxo-1-azétidine-suifonique.

15

20

Analyse élémentaire: calculé pour C^qH^pN^07S2Na

C 30,08, H 2,52, N 17,54 % trouvé : C 31,27, H 3,02, N 17,67 ï

IR (KBr, cm-1): 3177, 1771, 1636, 1524, 1271

RMN (DMSO, ppm): 3,93 (3H,s,OCH3), 4,30 (lH,dd,4,0 et

6Hz,CH-CHO), 5,14 (lH,dd,6,0 et 8,0Hz, NH-ÇH), 5,5 (2H,lar., NH2 ) , 6,77 (lH,s, S-CH=), 9,61 (lH,d,8Hz,NH-CO), 9,65 (1H,d,4,0Hz, CHO).

d) Ch dissout 400 ml (1 mMole) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-

O c acétamido]-4-formyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique dans 400 ml de méthanol et on traite avec 100 mg (1,4 mMole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,1 ml (1,24 mMole) de pyridine. Après avoir agité pendant 2 h on concentre le mélange réactionnel et en chromatographie le produit sur gel

30 de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille, méthanol:

acétate d'éthyle 3:7 comme éluant). On chromatographie ensui

te le produit partiellement purifié sur gel MCI (eau comme éluant). On obtient 45 mg (10%),d'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-4-[(E/Z)-(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1-azétidine-sulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour: C10^11

N607S2Na C 28,99, H 2,68, N 20,28 % trouvé : C 30,06, H 3,34, N 18,68 %

IR (KBr, cm-1): 3430, 1775, 1655, 1622, 1531, 1286,

1216

RMN (DMSO, ppm): 3,82 (3H,s,0CH3), 4,46 (lH,dd,5,5et

8,0Hz,CH-CH=), 5,22 (lH,dd,6 et 9Hz, NH-CH) , 6,57 (1H,s,S-CH=) , 7,18 (2H, lar. , NH2), 7,32 (lH,d,8,0Hz,CH=N) , 9,29 (lH,9Hz,NH-CO), 11,0 (lH,s,CH).

L1 acide (3S,4S)-3-amino-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

e) On disperse 0,25 g (0,78 mMole) de benzyl-(3S,4S)-cis-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-3-azétidine-carbamate dans 4 ml de pyridine et on traite avec 0,5 g (3,1 mMoles) de complexe trioxyde de soufre-pyridine. On chauffe le mélange réactionnel pendant 1 h. On refroidit la solution puis on traite avec 50 ml d'éther. On sépare 11éther par décantation et on mélange le résidu avec 300 ml d'eau. On agite la solution à la température ambiante pendant 12 h en présence de l'échangeur d'ions Dowex 50 W (forme Na) . On sépare par filtration l'échangeur d'ions et on concentre la solution sous une pression réduite. On obtient 325 mg (100%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-cis-3-benzyloxy-formamido-3-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique brut.

91

I

IR: (KBr cm"1): 3329, 1775, 1724, 1698, 1526,

1257.

^ RMN ( DMSO , ppm ) : 1 ,28 1,35 (2 x 3H, 2s, 2 CH^), 3,8 -

4,4 (4H, m, CH-CH-CH2), 4,99 (lH, dd, 6 et 10 Hz, NH-ÇH), 5,15 (2H, s, N-CH2), 7,45 (5H, s, C,Hc), 7,5 (lH, d, 10 Hz, CONH).

D ->

f) On hydrogène le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-cis-3-benzyloxyformamido-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-

2-oxo-l-azétidinesulfonique par analogie avec l'exemple 33 10 avec du palladium-charbon, et l'on obtient l'acide (3S,4S)-

3-amino-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-oxo-1-azétidinesulf onique .

Exemple 36

a) A partir de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-méthoxyimino-

15 méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et du 2-benzthiazolyl-

thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxy-imino-acétique, on obtient par analogie avec l'exemple 1 le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-méthoxyimino-méthyl-20 2-oxo-l-azétidinesulfonique.

Analyse élémentaire:

Cn,H-_Nc0_SoNa Cal .: C 30,84, H 3,06, N 19,62 %

1 i 1 o b / /

25

Tr .: C 30,88, H 3,19, N 19,52 %

-1,

cm ) :

1532, 1274.

IR: (KBr cm -1): 3424, 3336, 1772, 1671, 1622,

L'acide (3S,4S)-3-amino-4-méthoxyiminométhyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

92

b) On dissout 3,0 g (7,5 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-[1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-4-formyl-2-oxo-3-azétidinyl]carbamate dans 40 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 0,7 g (8,5 mMoles) de chlorhydrate de O-méthyl-hydroxylamine et

5 0,73 ml (9,0 mMoles) de pyridine. On agite le mélange réac tionnel pendant 2 jours à la température ambiante puis on le lave avec de l'eau et une solution de sel de cuisine. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on chromatographie la matière (0,062-0,031 mm d'ouverture de 10 maille, acétate d'éthyle:-n-hexane 6:4). On obtient 2,6 g (82%)

de benzyl-(2S,4S)-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(méthoxyimino)-méthyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate (mélange des isomères E/Z):

IR (KBr, cm-1 ) :3290, 1772, 1686, 1210 15 Sri: 319 (M-0-CH2OH).

c) On disperse 11,9 g de peroxydisulfate de potassium (44 mMoles) et 9,6 g de phosphate acide dipotassique dans 100 ml d'acétonitrile et 350 ml d'eau. On chauffe le mélange à 78°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 11,8 g (27,6

20 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(méthoxy imino ) méthyl ]-2-oxo-3-azétidinecarbamate (mélange des isomères E/Z) dans 300 ml d'acétonitrile. En ajoutant du phosphate acide dipotassique on maintient le pH de la solution à 7.

Après avoir fait bouillir pendant 6 h on refroidit le mélange 25 réactionnel, on jette la phase aqueuse, on dilue la phase organique avec de l'acétate, d'éthyle et on lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de sel de cuisine. Après séchage sur sulfate de sodium on fait évaporer le solvant et on chromatographie le mélange brut (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille, acétate d'éthyle:n-hexane 8:2), et l'on obtient 1,7 g (27% de benzyl-(3S,4S)-4-[(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate (mélange des isomères E/Z). Pf 170-171°C.

30

93

I

IR (KBr, cm"1) : 3310, 3210, 1790, 1732, 1533, 1258.

d) On dissout 1,7 g (6,13 mMoles) de benzyl-(3S,4S)-4-[(méthoxyimino )-méthyl]-2-oxo-3-azétidine-carbamate (mélange des isomères E/Z) dans 100 ml de dioxanne absolu, on traite

5 avec 1,26 g (7,9 mMoles) de complexe dioxyde de soufre-

pyridine et on agite pendant 1 h if à la température ambiante Après avoir encore ajouté 0,29 g (1,8 mMole) de complexe trioxyde de soufre-pyridine on agite la suspension pendant encore 1 h if. Après avoir ajouté 0,39 g (2,45 mMoles) de 10 complexe trioxyde de soufre-pyridine et agité pendant encore

1 h on concentre le solvant sous une pression réduite et on traite le résidu avec 30 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait 2 fois la solution aqueuse obtenue avec de l'acétate d'éthyle et on jette la phase 15 organique. On concentre le phase aqueuse à 10 ml et on chromatographie (gel MCI; I^Oréthanol 1:0 à 9:1 à 7:3). Ch obtient 1,36 g (58,5%) d'acide (3S,4S)-3-[(benzyloxy)-formamido]-4-[(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (mélange des isomères E/Z).

20 Analyse élémentaire:

C13H14N3°7SNa Cal* C 41'16' H 3>72' N i1/08 %

Tr. .: C 40,21, H 3,81, N 10,12%

IR (KBr, cm"1): 3396, 3347, 1774, 1708, 1256

e) On hydrogène l'acide (3S,4S)-3-[(benzyloxy)formamido]-25 4-[(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique par analogie avec le dernier paragraphe de l'exemple 26. On obtient de cette manière l'acide (3S,4S)-3-amino-4-méthoxy-imino-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.

30

Exemple 37

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-méthoxyiminométhyl-2-oxo-l-

94

i azétidine-sulfonique (mélange des isomères E/Z) et du

2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl) ]-2-(Z)-méthoxyimino-acétique, comme produit final le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(5-amino-

3-(l,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-(méthoxyimino)acétamido]-4-méthoxy-iminométhyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

Analyse élémentaire:

C10H12N7°7S2Na Cal" : C 27'97' H 2'82' N 22>84> S 14'93

Tr. ; C 28,50, H 3,37, N 24,07, S 14,79

IR (KBr, cm-1): 3419, 1771, 1671, 1622, 1523, 1278

Exemple 38

a) On dissout 378 mg (2,1 mMoles) d'acide (3S,4R)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 60 ml d'acétone/ eau 1:1 et on traite avec 1,3 g (2,3 mMoles) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-l-méthyléthoxy]imino]-acétique et 176 mg (2,1 mMoles) de bicarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à la température ambiante. On fait évaporer l'acétone sous une pression réduite et on filtre le résidu. On concentre la solution aqueuse obtenue. On obtient 115 mg (10%) de sel de sodium de l'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—[C1—(p— nitro-benzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]-imino]acétamido]-

4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous la forme d'une matière amorphe.

IR (KBr, cm-1): 3380, 1753, 1678, 1620, 1523, 1286,

1236

RMN (DMSO, ppm): 1,24 ( 3H,d,J=6Hz,CH-CH3) , 1,46 et 1,50

(2x3H,2 s,(CH3)2C) , 3,99 (1H,m,ÇH-CH3), 5,10 (1 H,dd,J=6 et 9Hz,NH-CH), 5,33 (2H,s,0-CH2) , 6,69 (1 H,s,S-CH=) , 7,30 ( 2H ,lar- / NH2) , 7,59-8,18 (4H,m,Ar), 9,26 (1H,d,9 Hz,NHCO)

95

I

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy ]imino ]-acétique utilisé ci-dessus peut être préparé comme suit:

5 b) On dissout 33,0 g (136 mMoles) de t-butylester de l'acide

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyimino-acétique dans 500 ml de diméthylformamide. Après addition de 85,4 g (272 mMoles) de 4-nitrobenzylester de l'acide 2-bromo-2-méthyl-propionique et de 75,2 g (544 mMoles) de carbonate de potas-10 sium finement pulvérisé, on agite le mélange réactionnel pen dant 5 h à 45°C dans une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans un mélange de 5 litres d'eau et 2,5 litres d'acétate d'éthyle. On lave 3 fois la phase organique avec au 15 total 2,5 litres d'eau. On extrait l'eau avec 2,5 lttres d'acétate d'éthyle. On sèche les solutions d'acétate d'éthyle réunies sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On obtient 42 g (66,4%) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyl-20 éthoxy]imino]-acétique de 150,3°C.

c) On disperse 23,4 g (50,4 mMoles) de t-butylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—[C(Z) — l-( p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-acétique dans 60 ml d'acide trifluora-cétique et on agite pendant 30 minutes à la température ambiante. On concentre la solution obtenue, on dissout le résidu dans 200 ml de toluène et on concentre à nouveau. Après addition de 700 ml (280 mMoles) d'une solution aqueuse 0,4 molaire de bicarbonate de sodium on amène le pH à 3,8 avec de l'acide acétique. On sépare par filtration les cristaux précipités et on sèche sous une pression réduite (0,05 mm) à 50°C . On obtient 17,3 g (84%) d'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]-imino)-acétique de Pf 194°C (déc.).

25

30

On abaisse la teneur en eau du produit en mettant 2 fois en suspension dans à chaque fois 100 ml d'acétonitrile sec et en faisant évaporer le solvant, puis en faisant sécher pendant 20 h à la température ambiante sous une pression réduite (0,1 mm), jusqu'à 0,26%, ce qui est intéressant pour la réaction suivante.

d) On disperse 16,4 g (40,2 mMoles) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy ]imino ]-acétique dans 250 ml d'acétonitrile (séché

O

avec un tamis moléculaire 3 A). Après addition de 5,6 ml (50,8 mMoles) de N-méthylmorpholine tout en agitant on ajoute, également en agitant, 16,0 g (48 mMoles) de 2,2-dithio-bis-benzthiazole et 9,2 ml (44,4 mMoles) de triéthylphosphite. On colore en jaune de façon intensive la suspension obtenue. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C, -on sépare par filtration au bout d'1 h les cristaux obtenus et on sèche à 50°C sous une pression réduite (0,1 mm). On obtient 16,1 g (72,2%) de 2-benzthiazolyl-thioester de 2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — [C(Z)-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-l-méthyléthoxy]imino]-acétique de 162-164°C.

Exemple 39

On dissout 115 mg (0,19 mMole) de sel de sodium de 1'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]acétamido]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 40 ml d'eau/tétrahydrofuranne 1:1 et.on hydrogène pendant 12 h sur 300 ml de palladium à 10% sur charbon. On sépare le catalyseur parfiltration et on concentre le solvant sous une pression réduite. On chromatographie l'huile obtenue (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille, chloroforme :méthanol:n-propanol: eau 4:6:1:4 comme solvant). On obtient 28,6 mg (33%) de sel de sodium de l'acide (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétamido3-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulf onique .

97

I

IR (KBr, cm *): 3297, 2984, 2683, 1763, 1675, 1631,

1535, 1276

RMN (DMSO, ppm): 1,1 efc 1,20 (6H,2s,2xCH3), 1,45 (3H,d,

3,5Hz,CH-ÇH3), 4,0 (lH,m,CH-CH3), 5,05 (lH,dd,6 et 9Hz,NH-CH), 6,75 (lH,s, S-CH= ) , 7,20 ( 3H ,lar. , NH+), 9,15 (lH,d, 9Hz,CONH).

Exemple 40

De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 10 1 on obtient à partir de l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyl-

oxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et du 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxyjimino]-acétique, comme produit réactionnel le sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-15 2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — [C(t-butoxycarbonyl)méthoxy]-imino]-

acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique. On amène celui-ci en solution dans 1'éthanol (à environ 4%). En ajoutant une quantité équivalente d'une solution 2 N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle, 2 volumes 20 d'acétone et 4 volumes de diéthyléther , on précipite le produit sous forme de sel de sodium.

1h-RMN (DMSO, ppm): 9,15 (d,J=9,5 Hz, 1H); 7,20 (s,lie,

2H); 6,75 (s,lH); 6,46 (slar,2H); 5,28 (dd, J=4 Hz, J=9 Hz, lH); 25 4,53 (s,2H); 4,0-4,3 (m,3H); 1,43

(s,9H).

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)méthoxyjimino]-acétique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

30 A. On disperse 245 g (1,0 Mole) d'acide 2-(2-amino-4-thia-

zolyl)-2-(Z)-(hydroxyimino)-acétique à la température ambiante dans 2,2 litres de diméthylformamide et on mélange avec

98

I

245 g (1,13 Moles) de bromure de p-nitrobenzyle et 170 g (1,13 Moles) d'iodure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h dans une atmosphère d'azote ou d'argon. On mélange la solution brune obtenue avec 190 ml (1,20 MOle) 5 de bromacétate de t-butyle et 386 ml (2,25 Moles) de n-éthyl-

diisopropylamine. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 8 litres d'eau, et on extrait l'ensemble avec 4 litres d'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec 3 litres d'eau. 10 On extrait les phases aqueuses en 2 fractions avec 5 litres d'acétate d'éthyle. On concentre les phases acétate d'éthyle réunies à 1 litre et on refroidit dans un bain glacé. On sépare par filtration les cristaux alors apparus, on lave avec de l'acétate d'éthyle froid et de 1'éther et on sèche 15 sous une pression réduite à 50°C. On obtient 248 g (57%) de p-nitrobenzylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique.

Calculé pour C18H2 0N4°7S (436,447):

C 49,54, H 4,62, N 12,84, S 7,35 %

20

1t. : C 49,57, H 4,69, N 12,73, S 7,30 %.

On disperse 109 g (0,25 Mole) de p-nitrobenzylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique dans 2 litres de méthanol. Après addition de 42 ml (0,30 Mole) de triéthylamine et 55 g de 25 nickel de Raney , on agite le mélange dans une atmosphère d'azote pendant 1 h On consomme 20,5 litres d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtration à travers du kieselgur et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans 600 ml d'eau et on l'extait avec 2 x 1000 ml d'acétate d'éthyle. 30 On lave la phase acétate d'éthyle avec 2 x 200 ml d'eau. On rassemble les phases aqueuses, on filtre et on mélange tout en agitant avec environ 250 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N (pH 3). On sépare par filtration les cristaux obtenus, on lave avec de 1'acétonitrile et de l'eau et on sèche sous

99

une pression réduite à 45°C pendant 16 h. La matière cristalline ainsi obtenue contient environ 5% d'eau. Le traitement avec de 1'isopropanol abaisse la teneur en eau à 0,9%.

En outre on disperse les cristaux contenant 5% d'eau dans 5 100 ml d'isopropanol sec, on agite pendant 12 h à la tempé

rature ambiante et on sèche pendant 16 h sous une pression réduite à 45°C. On obtient 64 g (89%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique.

Calculé pour ^11^15^3^5S (301,324 ):

10 C 43,85, H, 5,02, N 13,95, S 10,64 %

Tr.: C 43,73, H 5,06, N 13,73, S 10,42 H20 0,89 %.

Le produit de départ peut être également préparé comme suit:

B. On dissout 84 g de dicétène dans 250 ml de tétrachlorure 15 de carbone et on refroidit a -27°C. La solution devient trou ble. On introduit 71 g de chlore gazeux pendant 5 h en agitant lentement, et on maintient la température entre -20 et -30°C en refroidissant. On verse lentement la solution claire obtenue, pendant 1 h , dans une solution de 58 g d'allylalcool 20 dans 250 ml de tétrachlorure de carbone et 80,4 ml de pyri dine en agitant entre 0 et -5°C. Après avoir encore agité pendant 15 minutes sans refroidir, on sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité et on le lave avec 100 ml de tétrachlorure de carbone. On lave la solution de 25 tétrachlorure de carbone avec 2 x 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous une pression réduite. On distille le résidu. On obtient 136 g (77%) d ' allyl-4-chloro-acétoacétate sous la forme d'un liquide incolore de P , 61-69°C (0,1 mm Hg).

eb

30 On mélange goutte à goutte une solution de 35,2 g d1allyl-4-chloro-acétoacétate dans 34 ml d'acide acétique avec une solution de 14,6 g de nitrite de sodium dans 21 ml d'eau pendant 45 minutes en agitant et en refroidissant. Pendant

10

30

100

I

l'addition, la température tombe peu à peu de 0 à -15°C. Ensuite on agite pendant 2 h à -15°C. On mélange une solution pré-réchauffée à 30°C de 15,2 g de thiourée dans 120 ml d'eau avec la solution obtenue à une vitesse telle que la température de la réaction reste à environ 30-35°C. Après avoir agité pendant encore 7 h, on retire par filtration le précipité cristallin obtenu, on lave successivement avec de l'eau, de 1 ' acétonitrile et de l'éther et on cristallise à partir de 1 ' acétonitrile. On obtient 21,8 g (48%) d'allylester de 1'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z )-hydroxyimino-acétique de P 184-185°C.

On agite pendant 5 h à la température ambiante une solution de 20,4 g d'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(Z)-hydroxyimino-acétigue dans 100 ml de diméthyl-suifoxyde et 100 ml d'acétone avec 30 g de carbonate de potassium et 19,5 ml de bromacétate de t-butyle. Après avoir fait évaporer l'acétone" sous une pression réduite (température du bain 50°C) on ajoute 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau glacée jusqu'à ce qu'on 2® ait une réaction neutre, on sèche et on concentre sous une pression réduite. On obtient un résidu jaunâtre cristallin, que l'on disperse dans le diisopropyléther, que l'on filtre et que l'on sèche sous une pression réduite. Ch obtient 20,1 g (65,5%) d'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)■ 2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de Pf 135-136°C.

On mélange 19 g d'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2—[C(Z) — (t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique dans 500 ml d'acétate d'éthyle, en agitant, successivement avec 0,09 g de chlorure de palladium, 0,46 ml de triéthylphosphite et 30 ml de solution de 2-éthylcaproate de sodium (solution 2 N dans l'acétate d'éthyle). Après avoir agité pendant 4 h à la température ambiante on ajoute 500 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée de

bicarbonate de sodium. On sépare la solution aqueuse, on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2 N. On sépare par filtration le précipité cristallin, on lave successivement avec de l'eau, de 1'acétonitrile et de l'éther et on sèche sous une pression réduite. On obtient 14,6 g (87%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—[[(Z) — (t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino ]-acétique de 175-176°C (déc.).

D'autres procédés de préparation du produit de départ sont les suivants:

C. On fait réagir l'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique selon B ci-dessus, mais en utilisant 0,12 g d'acétate de palladium à la place du chlorure de palladium. Après traitement identique on obtient 14,5 g (86,3%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de P^ 171-172°C.

D. On fait réagir l'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de manière analogue à C ci-dessus, mais en utilisant 0,695 g de triphénylphosphine à la place de triéthylphosphite. On obtient 3,4 g (79,7%) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de P^

167-169 °C.

E. On agite pendant 12 h à 60°C une suspension de 1,4 g d'allyl ester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[C(Z)-(t-butoxycarbonyl )-méthoxy]-imino]-acétique, 86 mg de palladium-charbon

(à 5%), 0,033 ml de triéthylphosphite et 2,25 ml de solution de 2-éthyl.caproate de sodium (solution 2 N dans l'acétate d'éthyle) dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel selon B ci-dessus. On obtient 0,81 g (65,5%) d'acide 2—(2— amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy 3-imino]-acétique, Pf 174-175°C.

F. On disperse 3,41 g d'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)—(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on mélange avec 250 mg de triphénylphosphine et 250 mg de tétrakis-(triphénylphos-phine)-palladium. On mélange la solution obtenue avec 5,5 ml de solution de 2-éthylcaproate de sodium (solution 2 N dans l'acétate d'éthyle). En peu de temps apparaît une bouillie épaisse que l'on ne peut agiter. Après avoir laissé reposer pendant 15 minutes à la température ambiante on secoue une fois avec 100 ml d'eau et une fois avec 30 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium; on rassemble les solutions aqueuses et on lave une fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On amène à pH 2 les solutions aqueuses réunies avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2 N. On sépare par filtration le précipité cristallin et on lave successivement avec de l'eau, de 1'acétonitrile et de l'éther. On obtient 2,4 g d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique de Pf 167-169°C (déc.).

G. On disperse 3,41 g d'allylester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)méthoxy]-imino ]-acétique dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on mélange avec 18 mg de chlorure de palladium et 0,084 ml de triéthylphosphite. Après addition de 1,2 ml de N-méthylmorpholine on agite pendant

48 h à la température ambiante, et une cristallisation apparaît éventuellement. On laisse reposer le mélange pendant 4 jours, on filtre le précipité avec un entonnoir filtrant, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide. On obtient 3,52 g de sel de N-méthylmorpholine de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[ ( Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique.

On met en suspension le sel brut dans 100 ml d'acétonitrile sec. On ajoute successivement 0,49 ml de N-méthylmorpholine et 3,32 g de 2,2'-dithiobenzothiazole tout en agitant et on refroidit la suspension obtenue à 5°. En 4 h on verse alors goutte à goutte une solution de 2,5 ml

103

l de triéthylphosphite dans 30 ml d'acétonitrile sec. Après avoir encore agité pendant 30 minutes,on refroidit à -10° la suspension jaune obtenue. On filtre les cristaux avec un entonnoir filtrant et on lave avec de 1'acétonitrile sec et de l'éther. On obtient le 2-benzthiazolylthioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[ ( Z ) - (t-butoxycarbonyl)méthoxy]~ imino]-acétique de 142-143°C (déc.).

On disperse 54,2 g (180 mMoles) d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-{t-butoxycarbonyl)-méthoxy ]-imino]-acétique dans 1,4 litre d'acétonitrile sec. On ajoute 29,6 ml (270 mMoles) de N-méthylporpholine tout en agitant, puis 72,1 g (216 mMoles) de 2,2'-dithiobisbenzothiazole. On refroidit à 0°C la suspension obtenue. Pendant 4 h h on ajoute alors une solution de 53,8 ml (314 mMoles) de triéthylphosphite dans 350 ml d'acétonitrile sec. Après avoir encore agité pendant 30 minutes, on refroidit à -10°C la suspension jaune obtenue. On sépare les cristaux par filtration et on lave avec de 1'acétonitrile froid et de l'éther. On obtient 59,7 g (73,6%) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique.

Analyse élémentaire: calculé pour C18H18N4^4S3 (450,561):

C 47,99, H 4,03, N 12,44, S 21,35% trouvé: ^ 47,88, H 4,34, N 12,34, S 21,02%.

Exemple 41

On disperse 71,8 g (0,3 Mole) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 1,5 litre de chlorure de méthylène et on mélange avec 45?6 g (0,45 Mole) de triéthylamine et 148,6 g (0,33 Mole) de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 3-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 5 h à la température ambiante. On ajoute ensuite 1,5 litre d'eau, on sépare la phase aqueuse, on extrait 2 fois avec 250 ml de

104

I

chlorure de méthylène et on acidifie par addition de 850 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 37%. Après avoir agité pendant

2 h à la température ambiante , on refroidit la suspension obtenue à 0°C et on agite pendant encore h h. On sépare le

5 précipité par filtration, on lave successivement avec 1000 ml d'eau froide, 1000 ml de méthanol et 1000 ml d'éther et on sèche pendant 12 h à 40°C/10 mm Hg. On obtient 111 g (79,3%)

d'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxy-

méthoxy)-imino ]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-

70

10 azétidinesulfonique brut de 207°C, Cclp = - 46,2°

(c = 1 dans le diméthylsulfoxyde).

Analyse élémentaire: calculé pour ^12^14N6^10S2

C 30,90, H 3,03, N 18,02, S 13,75% trouvé : C 28,23, H 3,81, N 16,18, S 12,26 H20 3,61 %.

corrigé pour la substance anhifàre C 29,29, H 3,53, N 16,79, S 12,72%

tfo échantillon analytique donne les résultats suivants:

20

2 0

[ex]D =+39°(c=l dans l'eau ) • corrigé pour la substance anhydre + 42,5° (c = 0,9 dans l'eau )

2 0 y

[ CL 3d 43,5° (c = 1 dans leDimethylsul f oxydé ; corrigé pour la substance anhydre -47,4° (c = 0,9 dans l'eau ).

105

I

IR (KBr, cm-1): 3458, 3428, 3354, 3291, 1777, 1712, 1648,

1617, 1557, 1531 *H- RMN (DMSO, ppm): 3,9-4,4 (3H,m,CH-CH2-O) , 4,79 (2 H,

s, 0-CH2-C00H), 5,30 (lH,dd,5et 9 Hz, NH-CH-CH) ; 6,5 ( 6H,iar-, NH3+, NH2 , COOH), 6,90 (1H,s, H-Thiazol), 9,45 (lH,d,9 Hz, CO-NH).

Analyse élémentaire: calculé pour p h m r> q •

12 14 6U10 2"

C 30,90, H 3,03, N 18,02, S 13,75%

trouvé: c 28,39, H 3,43, N 16,44, S 12,47%

H20 8,14%

corrigé pour la substance anhydre: C 30,91, H 2,74, N 17,90, S 13,5 8%.

Exemple 42

On disperse 110 g (0,235 Mole) d'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)-iminoJ-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique brut, obtenu selon l'exemple 41, dans 4,7 litres de méthanol et on traite avec 72,3 ml (0,518 Mole) de triéthylamine et 282,9 ml (0,566 Mole) d'une solution 2 N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle. On agite la solution obtenue pendant 10 minutes, on dilue avec 9 litres d'acétone et on concentre à 3 litres. On dilue la suspension restante avec 3 litres d'acétone, on filtre et on lave le sel cristallin avec de l'éther et on sèche. On obtient 108,59 g (99,5%) de sel disodique de l'acide (3S,4S)-3-[(Z )-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)-imino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesuifonique. On dissout ce sel brut dans 420 ml d'eau. On ajoute 1050 ml d'éthanol puis (au bout de quelques minutes) encore 210 ml d'éthanol. La solution devient trouble et on l'agite pendant 1 h. On ajoute alors goutte à goutte 1770 ml d'éthanol

106

I

pendant 2 h. Après avoir encore agité pendant 1 h et refroidi à 0°C , on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'éthanol. On disperse les cristaux obtenus dans 170 ml d'éthanol et 680 ml d'éther, on sépare par filtration et on lave à l'éther. Après séchage sous une pression fortement réduite et à 40°C on obtient 102,9 g (85,5%) de sel di-sodique de l'acide (3,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)-imino J-acétamido J-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour C12H12N6°10S2Na2 :

C 28,24, H 2,37, N 16,47, S 12,56% trouvé: C 28,18, H 2,63, N 16,34, S 12,21

H20 1,02%

corrigé pour la substance anhydre C 28,46, H 2,65, N 16,50, S 12,33%

[a]2^1 = +19° (c = 1 dans l'eau )

IR (KBr, cm-1): 1777, 1712, 1648, 1617, 1557, 1417

UV (HpO; X max (e)): 295 nm (6850), 233 nm (12330)

1

H-RMN (d2° » PPm): 4,2-4,8 (5H,m,CH-CH2-0-C0, 0-CH2~

COONa), 5,6 (lH,d,5,5 Hz, 0=C-CH), 7,05 (lH,s, H-Thiazol). ,

Exemple 43

De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple

1 on obtient à partir de 191 mg d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[5-(1-t-butoxyformamido)-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique sous forme de produit réactionnel 355 mg

107

t de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4s) — 3 — [(Z)—2—[[(t — butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-2-[5-(l-t-butoxyformamido)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-

1-azétidinesulf onique.

1H-RMN (DMSO, pprn) : 9,1 (d,J=9 Hz,lH), 6,3 0 (s^ar.2H);

5,24 (dd,J=4 Hz,J=9 Hz,lH); 4,63 (s,2H); 4,0-4,3 (m,3H); 3,04 (q, J=7 , 3 Hz,6H) ; 1,53 (s,9H) ; 1,44

(s,9H); 1,16 (t,J = 7,3 Hz, 9H).

Le 2-benzthiazolylthioester de l'acide 2—[5—(1— t-butoxyformamido)-3-[l,2,4-thiadiazolyl)] — 2L L(Z) — (t — butoxycarbonyl )-méthoxy]-imino]-acétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

On met en suspension 2 g d'acide 2-[5-(1-t-butoxy-f ormamido]-3-( 1,2-thiadiazolyl) ] —2 — [ [_( Z) — ( t-butoxycarbonyl ) -méthoxy]-imino]-acétique et 2 g de 2,2-dithio-bis-benzothia-zole dans 50 ml d'acétonitrile et 0,7 ml de N-méthylmorpholine et tout en agitant pendant 1 h on mélange avec 1,1 ml de triéthylphosphite dans 10 ml d'acétonitrile. On absorbe ensuite dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on concentre. On chromatographie l'huile jaune restante sur gel de silice. Le thioester cristallise à partir de l'hexane (0,8 g). On obtient le 2-benzthiazolylthioester de l'acide

2-[5-(l-t-butoxyformamido)-3-(l,2,4-thiadiazolyl)]-2-[[ ( Z ) -

(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino3-acétique de 115-120°C.

Analyse: calculé pour C 47,96, H 4,57, N 12,70, S 17,43% trouvé: C 48,06, H 4,83, N 12,46, S 17,77%.

Exemple 44

On dissout 804 mg (2 mMoles) d'acide 2—[[(5—(1— t-butoxyformamido)- 3- ( 1,2,4-thiadiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl ) -méthoxy ]-irnino ]-acétique dans 30 ml de chlorure de

108

10

méthylène et on traite avec 0,25 ml (2,05 mMoles) de 1-chloro-N,N,2-triméthyl-l-propénamine , suivie par 0,57 ml (2,05 mMoles) de triéthylamine et 478 mg (2 mMoles) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h puis on concentre. On traite le résidu avec une solution de 370 mg de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau. On chromatographie le mélange brut sur gel MCI (méthanol aqueux à 25% comme éluat); on obtient 406 mg (34%) de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-[5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-[[(-t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

15

Analyse élémentaire: calculé pour

C21H36N8°10S2

trouve:

C 40,38, H 5,81, N 17,94% C 40,31, H 5,70, N 17,9 9%

20

"H-RMN (DMSO, ppm):

1,17 (9H,t,7,5 Hz,3xCH2CH3), 1,42 (9H,s,3xCH3), 3,09 (6H,q,J=7,5 Hz, 3xCH2), 4,10 (3H,m,CH-CH2), 4,60 (2H,s,N-0-CH2), 5,25 (lH,dd,J=5 et 9 Hz, NH-CH), 6,3 0 (2H,s,NH2), 8,10 (2H,s,NH2), 9,0 (lH,d,J=9 Hz, NH-CH).

25

30

Exemple 45

On dissout 314 mg (0,502 mMole) de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-[5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-[[(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique à 0°C dans

5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3,5 N. On agite le mélange réactionnel pendant 2 jours à 0°C. On fait évaporer le solvant sous une pression réduite et on absorbe le résidu dans 15 ml d ' éthanol/eau (2:1) et on le traite avec 2 ml de 2-éthyl-caproate de sodium 2 N dans l'acétate d'éthyle. On concentre le mélange réactionnel et on chromatographie sur gel MCI

S

109

I

(eau comme éluant). On obtient 135 mg (53%) de sel disodique de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[(carboxyméthoxy)-imino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour Cl lHi iN7°ioS2Na2 * NaCl

C 23,41, H 1,81, N 17,20, S 11,03, Cl 6,5 2%

trouvé: C 23,19, H, 1,95, N 17,21, S 11,15 Cl 6,2 2%

IR (KBr, cm-1): 1767, 1664, 1614

^H-RMN (DMSO, ppm): 4-4,20 (3H,m,CH-CH2 ) . 4,30 (2H,s,

K-0-CH2), 5,27 (lH,dd,J=5 et 10 Hz, NH-CH), 6,50 ( 2H,larrNH2) , 8,11 (2H, s,NH2), 10,90 (lH,d,J=10 Hz,NH-CH).

Exemple 46

De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple

1 on obtient à partir de 352 mg (1,5 mMole) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-[(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique et du 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoacétique 180 mg (27%) de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido J — 4 —[(E)-carbamoylvinyl ]-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

110

10

Analyse élémentaire: calculé pour c,-H., -N.-O-.S-Na

1 Z lob / Z

C 32,72, H 2,98, N 19,08%

trouvé: c 32,68, H 2,91, N 18,9 3%

IR (KBr, cm-1): 1769, 1675, 1648, 1613

1H- RMN (DMSO, ppm): 3,80 (3H,s,OMe), 4,55 (lH,dd,J=6

efc 7,5 Hz, NH-CH-CH), 5,30 (lH, dd,J=6 et 9 Hz, NH-CH-CH), 6,20 (1H,d,J =16 Hz, =CH-CONH2), 6,70 (lH,dd,J= 7 , 5 et 16 Hz, CH=CH-CONH2) 6,80 (lH,s,H-Thiazol), 7,0-7,5 ( 4H, lar,.2xNH2) , 9,40 (lH,d,J=9 Hz, NH-CH).

L'acide (3S,4S)-3-amino-4-[(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique utilisé comme composé de départ peut être 15 préparé comme suit:

On traite 59,08 g (0,175 mMole) de (3S , 4S)-3-amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-azétidinone dans 1 litre de dioxanne en présence de 16,4 g de carbonate de potassium avec 46,9 g (0,215 Mole) de di-t-butyldicarbonate. Après avoir agité pendant 4 h à la température ambiante on sépare par filtration le précipité obtenu et on concentre le filtrat sous une pression réduite. On recristallise le résidu huileux restant à partir de chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient 64,5 g (84,4%) de t-butyl-(3S,4S)-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-1, 3-dioxolan-4-yl]-3-azétidinecarbamate.

On dissout 76,8 g (0,176 Mole) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl ]-3-azétidinecarbamate dans 500 ml de tétrahydrofuranne et 350 ml d'eau et on chauffe pendant 24 h à 60°C avec 13,0 g d'acide p-toluènesulfonique. On refroidit le mélange réactionnel et on neutralise avec une solution aqueuse à 10% de

30

111

I

bicarbonate de potassium et on concentre. On absorbe le résidu dans 300 ml de dioxanne et on le traite avec 21,8 g (0,1 Mole) de di-t-butyldicarbonate et 7,63 g de carbonate de potassium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pen-5 dant 24 h et on filtre. Ensuite on concentre le solvant.

On recristallise le produit brut à partir de 1'acétonitrile. On obtient 61,3 g (88%) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl )-4-[(R)-l, 2-dihydroxyéthyl ]-2-oxo-3-azétidinecarba mate.

On dissout 5,0 g (12,6 mMoles) de t-butyl-(3S,4S)-10 l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[(R)-l,2-dihydroxyéthyl]-2-oxo-

3-azétidinecarbamate dans 50 ml de méthanol et on traite avec une solution de 2,95 g (13,8 mMoles) de métaperiodate de sodium dans 30 ml d'eau. On maintient à 6,9 le pH de la solution en ajoutant une solution aqueuse saturée de bicarbo-15 nate de sodium. Après avoir agité pendant 30 h à la tempéra ture ambiante, on sépare par filtration 11iodate de sodium formé et on concentre le filtrat. On absorbe le résidu .dans l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on 20 concentre. On cristallise le résidu huileux à partir de l'éther; on obtient 2,70 g (58,8%) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-formyl-2-oxo-3-azétidinecarbamate.

Analyse élémentaire: calculé pour C18H24N2°6

C 59,33, H 6,64, N 7,69%

25 trouvé: C 59,08, H 6,91, N 7,38%.

On dissout 4,0 g (11 mMoles) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-formyl-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 300 ml de chlorure de méthylène et on traite goutte à goutte avec une solution de 3,9 g (12 mMoles) de carbamoyl-30 méthylène-triphénylphosphorane dans 100 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'1 h on filtre le mélange réactionnel, et on lave les cristaux obtenus avec du chlorure de méthylène. On obtient 3,6 g (81%) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxy-

benzyl)-4-[(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate de P 270°C.

IR (KBr, cm-1): 1767, 1719, 1684, 1644.

On dissout 3,6 g (8,9 mMoles) de t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)—4 — [(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 80 ml d1acétonitrile et 150 ml d'eau et on traite goutte à goutte dans des conditions de reflux avec une solution de 4,9 g (17,8 mMoles) de peroxo-disulfate de potassium dans 50 ml d'eau. On maintient le pH à 6,5 en ajoutant une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Au bout de 4 h on enlève par distillation 40 ml d'acétonitrile. On concentre ensuite partiellement le mélange réactionnel brut et on refroidit à +5°C. On sépare par filtration les cristaux obtenus. On lave 2 fois le filtre avec à chaque fois 100 ml d'éther. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'extrait 3 fois avec à chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organigues réunies sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient un résidu brun, qui après recristallisation à partir du méthanol donne 920 mg (41%) de t-butyl-(3R,4S )-4-[(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate.

IR (KBr, cm-1): 1784, 1732, 1689, 1673

Analyse: calculé pour C^H^N-^O^: C 51,76, H 6,71, N 16,46%

trouvé : 051,88, H 6,81, N 16,41%.

On dissout 1,45 g (5,68 mMoles) de t-butyl-(3R,4S)-4-[(E)-2-carbamoylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 80 m d'acétonitrile et on traite avec 1,86 g (11,6 mMoles) de complexe pyridine-trioxyde de soufre. On agite le mélange réactionnel à 40°C pendant 20 h. On fait ensuite évaporer le solvant et on absorbe le résidu dans 100 ml d'eau. On amène 1 pH à 7-8 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On réduit le volume à 30 ml par concen tration et on chromatographie la solution obtenue sur gel MCI

113

(eau comme éluant). On obt'ient 1,61 g (67,5%) de sel de sodium de l'acide (3R,4S)-3-(1-t-butoxyformamido)-4-[(E)-2-carbamoyl-vinyl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

Analyse élémentaire: calculé pour C^H^N.jO.jSNa

C 36,98, H 4,51, N 11,76°/=

trouvé: C 37,31, H 4,89, N 11,19%

IR (KBr, cm-1): 1768, 1692, 1645.

On dissout 1,55 g (4,34 mMoles) de sel de sodium de l'acide (3R,4R)-3-(1-t-butoxyformamido)-4-[(E)-2-carba-moylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 5 ml d'anisol, on refroidit à 0°C et on traite avec 5 ml d'acide trifluora-cétique. On agite la suspension obtenue pendant 1 h à 0°C puis pendant 2 h à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et 20 ml den-hexane. On sépare par filtration les cristaux obtenus et on sèche. On dissout la matière brute ainsi obtenue dans 10 ml d'eau et on chromatographie sur gel MCI (eau comme éluant). On obtient 1,04 g (100%) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-[(E)-2-carbamoyl-vinyl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

IR (KRb, cm-1) : &779, 1683, 1648, 1608.

Exemple 47

On dissout 278 mg (1 mMole) d'acide rac-cis-3-amino-4-[(Z)-2-éthoxycarbonyl]-l-méthylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulf onique dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acétone et on traite avec 290 mg (1,1 mMole) de bicarbonate de sodium et 386 mg (1,1 mMole) de 2-(2-benzthiazolylthioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoacétique. On agite le mélange réactionnel pendant 48 h à la température ambiante. On retire le solvant organique sous une pression réduite, et on sépare par filtration les cristaux apparus. On chromatographie le filtrat sur gel MCI (eau comme éluant). On obtient 161 mg (43%) de sel de sodium de l'acide rac-cis-

114

f

3-[(Z) — 2 —(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-

4-[(Z)-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyl ]-2-oxo-1-azétidinesulf onique .

Analyse élémentaire: calculé pour c. CH1 oNc0oS~Na * 1 d 1 o b o 2

5 C 37,27, H 3,75, N 14,49%

trouvé: c 37,52, H 3,84, N 14,51%

IR (KBr, cm-1): 1771, 1688, 1620, 1533

1H-.RMN (DMSO, ppm): 1,21 (3H,t,J=7 Hz,CH3CH2), 2,03

10 (3H,d,J=1 Hz,CH3-C=0, 3,76 (3H,s,

OCH3), 4,08 (2H,q,J= 7 Hz,CH3-CH2), 4,54 (lH,dd,J=6 et 1 Hz,NH-CH-CH), 5,28 (1H,dd,J=6 et 9 Hz,NH-CH), 6,05 (1H,t,J=1 Hz, =CH) , 6,57 (lH, 15 s , H-Thiazol ) , 7,17 ( 2H ,lar , NH2 ) ,

9,28 (lH,d,J=9 Hz, NH-CH).

L'acide rac-cis-3-amino-4[(Z)-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

On traite 6,68 g (0,042 Mole) de 2 ,4-diméthoxyben-zylamine dans 150 ml de chlorure de méthylène en présence de sulfate de magnésium avec 5,97 g (0,04 Mole) d'ester éthylique de l'acide 3-formylcrotonique. Après qu'on ait agité pendant 30 minutes on sépare par filtration le précipité apparu. On refroidit à 0°C la solution d'imine obtenue, on la traite y c n avec 6,7 ml de triéthylamine, puis, goutte à goutte, avec une solution de 10,2 g (0,047 mMole) de chlorure de phtalimido-acétyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 0°C, puis on chauffe à la température ambiante et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueus dilué, de l'eau et une solution aqueuse de sel de cuisine. Après séchage et concentration on recristallise le mélange brut à partir du chlorure de

20

30

115

l méthylène/n-hexane. On obtient 15,6 g (81,6%) d'éthyl-rac-cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -B-methyl-4-oxo-3-pht alimido-2-azétidinacrylate brut de 159-160°C.

IR (KBr, cm-1) : 1766, 1723, 1656.

5 On dissout 37,0 g (77,3 mMoles) d'éthyl-rac-cis-

1-(2,4-diméthoxybenzyl)-B-méthyl-4-oxo-3-phtalimido-2-azéti-dinacrylate dans 500 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 8,2 ml (0,15 mMole) de N-méthylhydrazine à 30°C pendant 48 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre. On 10 absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on filtre.

On extrait le filtrat avec 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux et on sépare la phase aqueuse, on la neutralise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait 2 fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. 15 Après séchage et concentration on isole le produit incolore brut. On obtient 25,1 g (93%) d'éthyl-rac-cis-3-amino-l-(2,4- • diméthoxybenzyl)-B-méthyl-2-oxo-4-azétidinacrylate de P^ 83-93°C.

IR (KBr, cm-1): 1741, 1708, 1651, 1616.

20 On dissout 18,4 g (0,053 Mole) d'éthyl-rac-cis-3-

amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-B-méthyl-2-oxo-4-azétidinacry-late dans 350 ml de dioxanne et on traite en présence de 5 g de carbonate de potassium avec 15 ml (0,068 Mole) de di-t-butyldicarbonate. On agite le mélange réactionnel à la 25 température ambiante pendant 12 h puis on filtre et on concen tre. On absorbe le résidu dans le chlorure de méthylène et on le lave avec de l'eau et une solution de sel de cuisine.

Après séchage et concentration , on recristallise la matière brute à partir du chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient 30 18,4 g (77,5%) d'éthyl-rac-cis-3-(1-t-butoxyformamido)-1-(2,4-

diméthoxybenzyl )-B-méthyl-2-oxo-4-azétidinacrylate incolore de P 150-152°.

116

On dissout 4,0 g (8,9 mMoles) d1éthyl-rac-cis-3-(1-

10

15

20

25

t-butoxyformamido)-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-B-méthyl-2-oxo-4-azétidinacrylate dans 300 ml d1acétonitrile et on traite pendant 2 h à 90-95°C avec 3,86 g (14,3 mMoles) de peroxodisulfate de potassium et 2,31 g (13,3 mMoles) de sulfate acide de potassium. On concentre le solvant organique et on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse de sel de cuisine et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre la solution et on chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle comme éluant). On obtient 990 mg (37%) de t-butyl-4-[2-(éthoxycarbonyl )-l-méthylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate.

IR (KBr, cm-1) : 1783, 1758, 1712, 1703, 1690.

On dissout 2,25 g (7,5 mMoles) de t-butyl-4-[ 2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyl]-2-oxo-3-azétidinecarbamate dans 20 ml d'acétonitrile et on traite à la température ambiante avec 3,0 g (18,8 mMoles) de complexe trioxyde de soufre-pyridine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 h. On fait évaporer 1'acétonitrile et on traite le résidu avec 3,16 g (36 mMoles) de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'eau. On concentre la solution à 30 ml par évaporation et on refroidit à 6°C. On obtient 1,92 g (63%) de sel de sodium cristallin de l'acide rac-cis-3-(1-t-butoxy-formamido) — 4—E(Z) — 2—(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyl ]-2-oxo-1-azétidinesuifonique.

Analyse élémentaire: calculé'pour ci4H21N2°8SNa

Ch dissout 1, 755 g (4,38 mMoles) de sel de sodium de l'acide rac-cis(3-(l-t-butoxyformamido)-4-[(Z)-2-(éthoxy-carbonyl)-1-méthylvinyl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans

C 42,00, II 5,29, N 7,0 0% trouvé: C 42,07, H 5,27, N 7,23%

IR (KBr, cm-1): 1774, 1715, 1692, 1668.

117

I

7,5 ml d'anisol et on traite à -20°C avec 10 ml d'acide trifluoracétique. Après avoir agité pendant 30 minutes à -20°C puis pendant encore 3 h à la température ambiante, on dilue la solution réactionnelle avec 300 ml d'éther/n-hexane 1:1. On sépare par filtration les cristaux obtenus, on dissout dans 10 ml d'eau et on chromatographie sur gel MCI. On obtient 808 mg (60%) d'acide rac-cis-3-amino-4-[(Z)-2-(éthoxycarbonyl)-

1-méthylvinyl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

Exemple 48

On disperse 717 mg (3 mMoles) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 75 ml de chlorure de méthylène et on traite pendant 24 h en agitant à la température ambiante avec 0,46 ml (3,3 mMoles) de triéthylamine et 2,70 g (3,3 mMoles) de 2-benzthiazolylthioester de .l'acide 2-( 2-tri tylamino-4-thiazolyl )-2-( Z ) -trityloxyiminoacétique. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène/méthanol 92:8 comme éluant). On obtient 1,58 g (53%) d'acide (3S,4S)-3-[ ( Z)-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

2-(trityloxyimino)acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-3-oxo-l-azétidinesulfonique.

On agite pendant 4 h à la température ambiante 1,42 g (1,43 mMole) d'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-trity1-amino-4-thiazolyl)-2-(trityloxyimino)acétamido]-4-carbamoyloxy-méthyl-3-oxo-l-azétidinesulfonique dans 15 ml d'acide formi-que avec 0,01 ml d'eau. On fait évaporer le solvant, on absorbe le résidu dans l'eau et on distille de façon azéotropique avec du toluène. On recristallise le résidu à partir de l'eau/ éthanol 4:1. On obtient 296 mg (51%) d'acide (3S,4S)-3-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-4-carbamoyl-oxyméthyl]-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

Le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-trityloxyiminoacétique utilisé comme composé de départ peut être préparé comme suit:

F

118

On met en suspension 67,2 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(Z)-trityloxy-iminoacétique et 40 g de 2,2-dithio-bis-benzthiazole dans 1,6 litre d 1 acétonitrile et 16,5 ml de 4-méthylmorpholine et on traite à 0°C en agitant 5 avec 30 ml de triéthylphosphite dans 200 ml d1acétonitrile.

On retire par filtration un peu de matière non dissoute. On concentre la solution à un faible volume et on mélange avec de 1 ' isopropanol. On concentre à nouveau à un faible volume. On sépare par filtration le thioester cristallisé et on sèche. 10 On obtient 75,0 g de 2-benzthiazolylthioester de l'acide

2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(Z)-trityloxyiminoacétique de Pf 111-112°C.

Exemple 49

Ch dissout 478 mg d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyl-15 oxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 338 mg d'acide 2-(pyra-

zol-3-yl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique et 0,892 ml de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide et on fait réagir pendant 1 h avec 613 mg d'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium. On concentre le mélange réactionnel à 25°C sous une pression 20 réduite. On absorbe le résidu dans l'eau et on chromatographie sur gel de silice en phase inversée avec de l'eau. Après lyophilisation on obtient 645 mg de sel de triéthylamine de 1'acide ( 3S,4S)-4-carbamoyloxyméthyl-2-[2-(méthoxyimino)-2-pyrazol-3-yl ]acétamido]-2-oxo-1-azétidinesulfonique .

25 Analyse élémentaire: calculé pour: C^^gN^OgS ( 491,52):

C 41,54, H 5,95, N 19,95, S 6,52% trouvé: C 41,47, H 5,57, N 19,11, S 6,71%

4

119

I

Exemple 50

De la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 49 on obtient à partir de 360 mg d'acide (3S,4S)-trans-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et d'acide 2-(pyrazol-3-5 yl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétique 423 mg de sel de triéthylamine de l'acide (3S,4S)-trans-3-[2-(méthoxyimino)-2-pyrazol-3-yl-acétamido]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

1H- RMN (DMSO, ppm). 9,25 (d,J=8 Hz,lH), 7,77 (m,lH),

6,45 (m,1H) , 4,41 (dd,J=2,5 Hz 10 et 8 Hz, 1H), 3,85 (s,3H), 3,64

(dd,J=2,5 Hz et 6 Hz, lH), 3,69 (q,J=7 Hz,6H), 1,4 0 (d,J=6 Hz,3H), 1,16 (t,J=7 Hz,9H).

Exemple 51

15 ' Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intra musculaire :

On prépare de manière habituelle un lyophilisât de 1 g de sel de sodium de l'acide (3S,4S)-3-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)] — 2—(Z)—(méthoxyimino)acétamido]-4-méthoxyimino-20 méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et on verse dans une ampoule. Avant l'administration on mélange le lyophilisât avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaïne.

120

Claims (73)

REVENDICATIONS

1. Procédé de pré

paration de dérivés de 1-sulfo-2-oxoazétidine de formule générale

Het—C—CONH-

,R

N

^OR1 J"1"

3 4

O \

so3H

où Het représente un hétérocycle éventuellement amino-substi tué, à 5 ou 6 chaînons, aromatique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, et éventuellement aussi un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un al-coxycarbonyle inférieur,- un alcényle inf érieur-alcoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyle-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyle-alcoyle inférieur ou

2

un carboxy-alcoyle inférieur et R représente un hydrogène,

i un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle-alcényle inférieur, un hydroxyiminométhyle, un alcoxy infé-rieur-iminométhyle, un carbamoyle, un carbamoyle-alcényle inférieur ou un carbamoyloxy-alcoyle inférieur, le groupe =N0R^ se présentant au moins en partie sous forme syn, sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S,

ainsi que des esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés,

121

caractérisé en ce qu'on acyle un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, de formule générale h2n-

,R

20

II

0

-N

V

20 ~ 2

Où R a la même signification que R ou peut encore repré-

3

senter un groupe 2 , 2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yle et R représente un hydrogène ou un sulfo,

ou un de ses sels avec un thioester de formule générale

Het—jj—COS-

N

^OR10

III

122

1 10

où Het a la singification donnée ci-dessus et R a la même signification que R1, mais ne représente pas un carboxy-alcoyle inférieur, mais peut encore représenter également un groupe tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un groupe carboxy-alcoyle inférieur transformé

en un groupe ester facilement hydrolysable, et le groupe

=NOR1^ se présente au moins en partie sous forme syn,

pour donner un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 11énantiomère 3S, de formule générale

Het—Çj—CONH-

■ R20

N

Ib

OR \ 3

R

Où R1^ , R2^ , R^ et Het ont la signification donnée ci-dessus,

et le groupe =NOR1^ se présente au moins en partie sous forme

3

syn, puis en ce qu'on sulfone un produit obtenu où R

représente un hydrogène, en ce qu'on transforme un groupe

2 0

2 , 2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yle R éventuellement présent en le groupe hydroxyiminométhyle, un groupe alcoxy inférieur-iminométhyle ou le groupe carbamoylvinyle, en ce qu'on transforme un groupe tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur éventuellement présent R1^ en carboxy-alcoyle inférieur, si on le désire en ce qu'on transforme le substituant R1^ ou selon les cas R1 représentant un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur en carboxy-alcoyle inférieur et si on le désire en ce qu'on transforme un produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

123

2. Procédé selcn la revendication 1 de préparation de composés de formule I où Het représente un hétérocycle amino-substitué,

à 5 ou 6 chaînons, aromatique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, et éventuellement également un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur,

un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcényle inférieur-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur,

un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou

2

un carboxy-alcoyle inférieur et R représente un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur, un hydroxyiminométhyle, un alcoxy infé-rieur-iminométhyle, un carbamoyle ou un carbamoyloxy-alcoyle inférieur, sous forme racémigue ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, ainsi gue des esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise ui un sulfo.

utilise un composé de départ de formule II où R^ représente

4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction des composés de départ de formules II et III en présence d'une aminé organique, comme la triéthylamine.

5. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise un composé 3,4-cis (en particulier un composé 3S,4S) de formule II optiquement uniforme.

6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé

12 4

on ce qu'on utilise comme £hioester de formule III le 2-benz-thiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(T-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy]-imino]-acétique, le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl) 5 2-[[(Z)—1—[2—(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl]-l-méthyléthoxy]-

imino]-acétique, le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique, le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxy-10 carbonyl)-1-méthyléthoxy]-iminojacétique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction.

7. Procédé selon l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on utilise comme thioester de formule III le 2-hecvz -thiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

15 [[(Z)-1-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction.

8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on transforme en carboxy un groupe t-butoxy-

20 carbonyle par traitement avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide trifluoracétique.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on transforme en carboxy un groupe triméthylsilyl-éthoxy-carbonyle par traitement avec du fluorure de tétrabutyl-

25 ammonium.

10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on transforme en carboxy un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique.

11. Procédé selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisé 30 en ce qu'on fait réagir un 2-benzthiazolyl-thioester de

12 5

I

11 acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[R'OCO]-l-méthyl-éthoxy]-imino]-acétique, où R' représente un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoyle inférieur, ou un de ses sels, avec l'acide (3S,4 S)-3-amino-4-carbamoyl-oxyméthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction.

12. Procédé selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-benzthiazolyl-thioester de

1'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(R"OCO)-méthoxy]-imino]-acétique, où R" représente un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoyle inférieur, ou un de ses sels, avec l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction.

13. Procédé selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-benzthiazolyl-thioester de 1'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-(t-butoxycarbonyl]-

1-méthyléthoxy]-imino]-acétique, ou un de ses sels, avec 1 ' acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulf onique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction par traitement avec un acide organique fort.

14. Procédé selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-benzthiazolyl-thioester de 1'acid

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-acétique avec l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction par hydrogénation catalytique.

12 6

t

15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2 — C C1—(t-butoxycarbonylJ-méthoxy]-imino3-acétique avec l'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxy-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et en ce qu'on libère le groupe carboxy dans le produit de la réaction par traitement avec un acide organique fort.

16. Procédé de préparation de benzthiazolthioesters de formule générale où Het représente un hétérocycle éventuellement amino substitué, à 5 ou 6 chaînons, aromatique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, ainsi qu'éventuellement un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R1^ représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyle un alcényle inférieur-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-car bonyl-alcoyle inférieur, et le groupe =NOR"'"^ se présente au moins en partie sous forme syn,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide carboxylique de formule générale

Het—C—COOH

1!

\R10

12 7

10

10

15

20

où R et Het ont la signification donnée ci-dessus, et où le groupe =NOR1^ se présente au moins en partie sous forme syn,

avec du dithio-bis-benzthiazole en présence d'un tri-(alcoyle inférieur)phosphite et d'une base ou en présence de triphényl-phosphine.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction de l'acide carboxylique de formule IV avec du dithio-bis-benzthiazole en présence d'un tri-(alcoyle inférieur)-phosphite et d'une base.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on utilise comme tri(alcoyle inférieur)-phosphite le triéthylphosphite.

19. Procédé selon l'une des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce qu'on utilise comme base une base organique.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'on utilise comme base organique la N-méthylmorpholine.

21. Procédé selon l'une des revendications 17-20, caractérisé en ce qu'on utilise un acide carboxylique de formule générale IV, où R1^ représente un alcoxy inférieur-carbonylméthyle,

un phényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle.

22. Procédé selon l'une des revendications 16-21 de préparation de thioesters de formule générale

III a

12 8

.10

où R a la même signification que dans la formule III de la

4

revendication 1 et R représente un 2-amino-4-oxazolyle, un

2-amino-6-pyridyle, un 2-amino-4-imidazolyle ou un 5-amino-

3-(1,2,4-thiadiazolyle), où le groupe =N0R"^ se présente au moins en partie sous forme syn,

caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

10

23. Procédé selon l'une des revendications 16-22 de préparation de 1-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétique, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

15

24. Procédé selon l'une des revendications 16-22 de préparation de 1-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[(5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-méthoxyimino-acétique , carac-" térisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

25. Procédé selon l'une des revendications 16-22 de préparation de composés de formule générale

Illb

20

12

Où R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, où le groupe =NOR1l se présente au moins

12 9

en partie sous forme syn,

caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

26. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 25 de

12

préparation de thioesters selon la revendication 25, où R représente un alcoxy inférieur-carbonylméthyle, un phényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante .

27. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 26 de préparation de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2 —(2 — amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy]-

15 imino]-acétique, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

28. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 26 de préparation de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2—(2— amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-imino]-

20 acétique, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

29. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 25 de préparation de thioesters selon la revendication 25, où 12

R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-l-méthyléthyle, 25 un 1-(phényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle,

un 1-(nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-l-méthyléthyle ou un 1-(tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

5

10

130

30. Procédé selon l'une de's revendications 16-21 et 29 de préparation de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl) — 2—[[(Z) — 1—[2—(triméthylsilyl )- éthoxycarbonyl ]-l-méthyléthoxy ]-imino ]-acétique , caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

31. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 29 de préparation de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2 —(2 — amino-4-thiazolyl)—2—[C(Z) — 1—(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]-imino]acétique, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante .

32. Procédé selon l'une des revendications 16-21 et 29 de préparation de 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyl-éthoxy ]-imino ]-acétique , caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

33. Procédé de préparation d'acides carboxyliques de formule générale

Het—C—COOH

I'

N IVa

\

OCH2-COOC(R)

où Het représente un hétérocycle éventuellement amino-subs-titué, à 5 qi6 chaînons, aromatique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, ainsi qu'également le cas échéant un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et R représente un alcoyle en à , et où le groupe =NOCH2COOC(R)^ se présente au moins en partie sous forme syn,

131

caractérisé en ce que dans un ester de formule générale

Het—C—COOR5

I' X

N

\

OCH2-COOC(R)3

5

où Het et R ont la signification donnée ci-dessus et R représente un allyle ou un p-nitrobenzyle, et le groupe =NOCH2COOC(R)^ se présente au moins en partie sous forme s on sépare le groupe R^.

34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce

5

qu'on clive par hydrogénolyse un ester de formule X, où R représente un p-nitrobenzyle.

35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce qu'on conduit le clivage par hydrogénolyse à l'aide d'hydrogène et de nickel de Raney.

36. Procédé selon l'une des r térisé en ce qu'on conduit le base organique, comme la trié

evendications 34 ou 35, carac clivage en présence d'une thylaminé.

37. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'on clive par catalyse un ester de formule X, où R représente un méthyle et R"* un allyle.

38. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce qu'on conduit le clivage catalytique à l'aide d'un composé de palladium en présence de triphénylphosphine ou d'un tri-(alcoyle inférieur)-phosphite et en outre en présence d'un alcanoate de métal alcalin ou d'une base organique.

132

39. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de palladium un sel de palladium avec un acide halohydrique ou un acide alcane inférieur-car boxylique.

5 40. Procédé selon la revendication 39 , caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de palladium le palladium-charbon, le chlorure de palladium ou l'acétate de palladium.

41. Procédé selon l'une des revendications 39-40, caractérisé en ce qu'on travaille en présence d'un tri(alcoyle inférieur)-

10 phosphite, comme le triéthylphosphite.

42. Procédé selon l'une des revendications 39-40, caractérisé en ce qu'on travaille en présence de triphénylphosphine.

43. Procédé selon l'une des revendications 39-42, caractérisé en ce qu'on conduit le clivage en présence d'une base

15 organique.

44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce qu'on utilise comme base organique la N-méthylmorpholine ou le triéthylamine.

45. Procédé selon l'une des revendications 33-34, caracté-20 risé en ce qu'on utilise un ester de formule X où Het représente un 2-amino-4-thiazolyle.

46. Procédé de préparation de dérivés de 1-sulfo-2-oxo-azétidine de formule générale

A,

133

I

R

le où R1 a la signification donnée dans la revendication I, R4 a la même signification gue Het dans la revendication I et eF" a la

2

signification donnée pour R dans la reveiiLcaticn I, le groupe = NOR se présentant au moins en partie sous forme syn, avec la précision qu'au moins une des deux conditions suivantes est remplie :

4

a) R = 2-amino-4-oxazolyle, 2-amino-6-pyridyle, 2-amino-

4-imidazolyle , 5-amino- 3- ( 1, 2 , 4-thiadiazrolyle^ ou 2-pyrazol-3-yle,

21

b) R = hydroxyaminométhyle, alcoxy inférieur-iminométhyle,

alcoxy inférieur-carbonyl-alcényle inférieur ou carbamoyl-alcényle inférieur,

sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, ainsi que des esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés,

caractérisé en ce qu'on procède a) en faisant réagir ùn acide carboxylique de formule générale

40

R —C—COOH

11 IVb

^OR10

où R1^ a la même signification que dans la formule III et

4 0 4

R a la meme signification que R dans la formule le, où

134

I

cependant un groupe amino présent peut être protégé, et le 10

groupe =N0R se présente au moins en partie sous forme syn, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un composé de formule générale h2n-

0

-r

21

-n

\

so3h

Ha

21

ou R a la meme signification que dans la formule le ci-dessus ,

se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3 S,

ou avec un de ses sels et en séparant un groupe protecteur d ' amino éventuel, ou b) en sulfonant un composé, présent sous forme racémique ou sous la forme de 1 ' énantiomère 3S, de formule générale r

41

-c—conh-II n

^OR1

,r

21

XII

O

-"nh

1 21

où R et R ont la même signification que

41 4

ci-dessus et R a la meme signification que R ci-dessus, où cependant un groupe amino présent est protégé, et le groupe =N0R1 se présente au moins ei partie sous forme syn,

ou un de ses sels puis en séparant le groupe protecteur d1amino, ou

21

c) pour préparer un composé de formule le, où R représente un hydroxyimino, un alcoxy inférieur-iminométhyle ou un carbamoylvinyle, en faisant réagir

135

un composé, se présentant sous forme racémique ou sous la forme de 11énantiomère 3S, de formule générale

R —

c—conh-

II

n

X0R10

CHO

Vlla

0^

-"N

\

s03h

10

où R a la signification donnée ci-dessus et R1^ la signification donnée dans la revendication 1,

et où le groupe =N0R1^ se présente au moins enpartie sous forme syn,

avec de 1'hydroxylamine , une 0-alcoyle inférieur-hydr oxyLanine ou avec du carbamoylméthylène-triphénylphosphorane et en traitant le cas échéant avec un alcoyle inférieur un produit obtenu , ou d) pour préparer un composé de formule le, où R1 représente un carboxy-alcoyle inférieur, en transformant dans un composé, présent sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S, de formule générale

R

40

-c—conh-II n

X0RU

O

-r

21

-"N

\

so3h

If

15

20

où R^1 et R^ ont la signification donnée ci-dessus et R1^ représente un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, où le groupe =N0R1 se présente au moins en partie sous forme syn,

136

13 '

le groupe R en groupe carboxy-alcoyle inférieur, ou e) en transformant un composé de formule le, présent sous forme racémique ou sous la forme de 11énantiomère 3S, ou un de ses esters facilement hydrolysables, en un sel pharmaceutiquement acceptable.

47. Procédé selon la revendication 46 de préparation de composés selon la revendication 46 de formule générale

10

15

r —c—conh-II n

^OR1

-r

Id

0^

-"n

\

so3h

1 2

où R et R ont la même signification que dans la formule I

4

de la revendication 1 et R représente un 2-amino-4-oxazolyle, un 2-amino-6-pyridyle, un 2-amino-4-imidazolyle, un 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyle) ou un 2-pyrazol-3-yle, où le groupe —NOR se présente au moins en partie sous forme syn, sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

48. Procédé selon la revendication 47 de préparation de

4

composes selon la revendication 47? où R représente un 2-amino-4-oxazolyle, un 2-amino-6-pyridyle, un 2-amino-4-imidazolyle ou un 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyle), caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

49. Procédé selon la revendication 48 de préparation de l'acide 3-[2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-

137

I

éthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme d'un énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

50. Procédé selon la revendication 48 de préparation d'acide 3—[(Z) — 2—(5-amino-1,2,4-thiadiazolyl-3-yl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azétidine-sulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

51. Procédé selon la revendication 48 de préparation d'acide 4-carbamoyloxyméthyl-3-[(Z)-2-(méthoxyimino)-2-pyrazol-3-

yl ]-acétamido ]-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante .

52. Procédé selon la revendication 48 de préparation d'acide trans-3-[(Z)-2-(méthoxyimino)-2-pyrazol-3-yl-acétamido]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facile ment hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

53. Procédé selon la revendication 48 de préparation d'acide 3-[(Z)-2-[5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-[[(t-butoxycarbonyl )-méthoxy]-imino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la

138

forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de départ substitués de façon correspondante.

54. Procédé selon la revendication 48 de préparation d'acide 3-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[(carboxyméthoxy)-imino]-acét amido ]-4-carbarnoyloxyrnéthyl- 2-oxo- 1-azétidinesulf onique sous forme racémique ou sous la forme de l'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

55. Procédé selon la revendication 46 de préparation de composés selon la revendication 46 de formule générale r21

Het—C—CONH- "

II N

x0r1 j

r le

O \

so3h où R et Het ont la même signification que dans la formule I

21

de la revendication 1 et R représente un hydroxyiminométhyle, un alcoxy inférieur-iminométhyle , un alcoxy inférieur carbonyl-alcényle inférieur ou un carbamoyl-alcényle inférieur, où le groupe =NOR1 se présente au moins en partie sous forme syn,

sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

139

I

56. Procédé selon la revendication 55 de préparation de

21

composés selon la revendication 55, où R représente un hydroxyiminométhyle ou un alcoxy inférieur-iminométhyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

57. Procédé selon la revendication 56 de préparation d'acide

3-[(Z) — 2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido ]-

4-[(E/Z)-(hydroxyimino)-méthyl]-2-oxo-1-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

58. Procédé selon la revendication 56 de préparation d'acide

3-[(Z) — 2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-

4-méthoxyiminométhyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

59. Procédé selon la revendication 56 de préparation d'acide 3-[[(5-amino-3-(l,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-(méthoxyimino)-acétamido]-4-méthoxyiminométhyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

60. Procédé selon la revendication 55 de préparation d'acide 3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy imino)-acétamido]-4-[(E)-carbamoylvinyl]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables

140

de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

61. Procédé selon la revendication 55 de préparation d'acide 3—[(Z) — 2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino) acétamido]-4-[(Z)-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylvinyl]-2-oxo-l-azétidinesulf onique sous forme racémique ou sous la forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

62. Procédé de préparation de médicaments, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un dérivé de 1-sulfo-2-oxoazétidine de formule générale le donnée ci-dessus sous forme racémique ou sous forme de 1'énantiomère 3S ainsi que des esters facilement hydrolysables ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

63. Thioesters de formule générale où R a la même signification que dans la formule III de la

4

revendication 1 et R représente un 2-amino-4-oxazolyle, un 2-amino-6-pyridyle, un 2-amino-4-imidazolyle ou un 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyle), où le groupe =NOR1^ se présente au moins en partie sous forme syn.

64. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-oxazo-lyl)-2-(méthoxyimino)-acétique .

65. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-[( 5-amino-3-(1,2,4-thiadiazolyl)]-2-(Z)-méthoxyimino-acétique.

141

I

66. Thioesters de formule générale

Illb

12

où R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un phényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-

12

carbonyl-alcoyle inférieur, où le groupe = NOR se présente au moins en partie sous forme syn.

«12

67. Thioester selon la revendication 66, où R représente un alcoxy inférieur-carbonylméthyle, un phényl-alcoxy inférieur-car bonylméthyle , un nitrophényl-alcoxy inférieur-carbonylméthyle ou un tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-car bonylméthyle .

68. 2-benzthiazolylthioester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-méthoxy 3-imino]-acétique.

69. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-méthoxy]-iminoj-acétique.

12

70. Thioester selon la revendication 66, où R représente un alcoxy inférieur-carbonyl-l-méthyléthyle, un l-(phényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle, un l-(nitro-phényl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle ou un

142

5

10

1-(tri-alcoyle inférieur-silyl-alcoxy inférieur-carbonyl)-1-méthyléthyle.

71. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-l-[2-(triméthylsilyl)-éthoxycarbonyl]-l-méthyléthoxy]-imino]-acétique.

72. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[(Z)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]-imino]-acétique.

73. 2-benzthiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[(Z)-l-( t-butoxycarbonyl ) -1-méthyl-éthoxy ]-irnino]-acétique.

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Conseil en Propriété industrielle 26b's, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO