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WO2025225134A1 - 腎臓機能低下の改善 - Google Patents

腎臓機能低下の改善

Info

Publication number
WO2025225134A1
WO2025225134A1 PCT/JP2025/004984 JP2025004984W WO2025225134A1 WO 2025225134 A1 WO2025225134 A1 WO 2025225134A1 JP 2025004984 W JP2025004984 W JP 2025004984W WO 2025225134 A1 WO2025225134 A1 WO 2025225134A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
renal function
lactitol
stage
suppressing
decline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/004984
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
高橋 祥子 神本
憲司 齋藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taz Inc
Original Assignee
Taz Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taz Inc filed Critical Taz Inc
Publication of WO2025225134A1 publication Critical patent/WO2025225134A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to providing a new means for suppressing renal function decline and improving renal function in the body using lactitol. More specifically, the present invention relates to providing a new means for suppressing renal function decline using lactitol.
  • CKD Chronic kidney disease
  • the objective of the present invention is to provide a new means for suppressing kidney function decline that can fundamentally improve diseases accompanied by kidney function decline, including chronic kidney disease (CKD).
  • CKD chronic kidney disease
  • the inventors of the present invention have solved the above-mentioned problem by providing a new means for inhibiting renal function decline in the body, using lactitol or a derivative thereof to inhibit and improve renal function decline. More specifically, the present invention has solved the above-mentioned problem by providing an agent for inhibiting renal function decline, which contains lactitol or a derivative thereof.
  • the present invention can provide a new means for suppressing renal function decline in the body and improving renal function.
  • FIG. 1 is a graph showing the change in serum creatinine levels in a subject (male, 47 years old) before and after one month of lactitol intake.
  • Figure 2 is a graph showing the change in eGFR value calculated based on the serum creatinine value obtained in Figure 1 in a subject (male, 47 years old) before and after one month of lactitol intake.
  • FIG. 3 is a graph showing serum creatinine (CRE) levels after 21 days of lactitol intake in a test mouse (male, 60 weeks old) with a renal failure model induced by feeding adenine to the test mouse.
  • CRE serum creatinine
  • FIG. 4 is a graph showing blood urea nitrogen (BUN) levels after 21 days of lactitol intake in a test mouse (male, 60 weeks old) with a renal failure model induced by feeding adenine to the test mouse.
  • FIG. 5 is a graph showing blood lactate dehydrogenase (LDH) levels after 21 days of lactitol intake in a test mouse (male, 60 weeks old) with a renal failure model induced by feeding adenine.
  • FIG. 6 is a graph showing blood creatine kinase (CK) levels after 21 days of lactitol intake in a test mouse (male, 60 weeks old) with a renal failure model induced by feeding adenine to the test mouse.
  • FIG. 7 is a graph showing blood albumin (ALB) levels after 21 days of lactitol intake in a test mouse (male, 60 weeks old) with a renal failure model induced by feeding adenine to the test mouse.
  • ALB blood albumin
  • the inventors of the present invention have conducted extensive research and development, and hypothesized that by having individuals with impaired kidney function ingest lactitol, a type of sugar alcohol, the decline in kidney function may be suppressed or improved. They decided to conduct human trials in subjects with high blood creatinine levels to verify the effect on markers of renal failure.
  • lactitol can suppress and improve renal function decline in the body, and demonstrated that lactitol or its derivatives can provide a new means for suppressing renal function decline. More specifically, the present invention provides an agent for suppressing renal function decline, which comprises lactitol or a derivative thereof.
  • lactitol or its derivatives when orally administered, they can efficiently reduce blood creatinine levels, a marker of kidney function decline. Therefore, in the present invention, lactitol or its derivatives can suppress and improve kidney function decline in the body, and more specifically, improve chronic kidney disease (CKD).
  • CKD chronic kidney disease
  • lactitol is used as the active ingredient, but its derivatives can also be used as active ingredients.
  • lactitol derivatives refer to compounds created by changing a small portion of the molecular structure of lactitol, and refer to compounds that maintain the basic structure and properties of lactitol while undergoing modifications such as the introduction of functional groups, oxidation, reduction, or atom substitution in part of the structure.
  • lactitol or its derivatives as active ingredients, other substances that have been shown to have an inhibitory effect on kidney function decline can be used in combination.
  • the intake amount of lactitol or its derivatives in the present invention can be any amount commonly used.
  • the intake amount of lactitol or its derivatives can be 5 to 40 g per day.
  • the intake schedule for lactitol or its derivatives can be any, and for example it can be ingested once a day, three times a day, or it can be ingested less frequently, such as once a week or once a month.
  • the agent for suppressing kidney function decline of the present invention may contain, in addition to the active ingredient lactitol or its derivatives, various additives commonly used in foods or pharmaceuticals.
  • the suppression of decline in renal function includes bringing the values of renal function markers in plasma closer to the normal range, etc.
  • renal function markers in plasma include: - Glomerular injury markers: albumin, type IV collagen, ceruloplasmin, creatinine, serum cystatin C - Renal tubule damage markers: NGAL, ⁇ 1-MG, KIM-1, L-FABP, angiotensinogen, NAG, ⁇ 2 microglobulin - Inflammatory markers: inflammatory cytokines (IL-6, IL-8, IL-18, IP-10, TNF- ⁇ , TNF- ⁇ receptor), growth factors (TGF- ⁇ , CTGF), adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1), fetuin-A, soluble CD40 ligand, human ⁇ 1 acid glycoprotein, - Oxidative stress markers: 8-OHdG, pentosidine, and blood AGE -
  • CKD markers such as glomerular filtration rate (GFR), cystatin C,
  • the agent for suppressing renal function decline of the present invention is preferably administered to individuals whose serum creatinine level is mildly abnormal, requires reexamination/lifestyle improvement, or requires detailed examination/treatment, based on the reference values for serum creatinine levels shown in Table 1.
  • the agent for suppressing renal function decline of the present invention can be used for any disease in which renal function declines, such as glomerulonephritis and chronic kidney disease (CKD).
  • CKD chronic kidney disease
  • the agent for suppressing renal function decline of the present invention is particularly effective against CKD, and is even more effective against renal function decline selected from early nephropathy stage (Stage 2), overt nephropathy stage (Stage 3A), and renal failure stage (Stage 4).
  • Formula for calculating eGFR based on serum cystatin C (Cys-C (mg/L)): Male: eGFR (ml/min/1.73 m2 ) (104 x Cys-C (mg/L) -1.019 x 0.996 age (years) ) -8
  • Female: eGFR (ml/min/1.73 m 2 ) (104 ⁇ Cy
  • the agent for suppressing renal function decline of the present invention is preferably administered to an individual whose renal function decline is in the state of G2, G3a, G3b, or G4 (i.e., a state in which the GFR value is 15 mL/min/1.73 m2 or more and less than 90 mL/min/1.73 m2 ) based on the GFR classifications shown in Table 2.
  • Suppression of renal function decline when the agent for suppressing renal function decline of the present invention is administered to such an individual includes any case in which the eGFR value increases, for example, when the agent for suppressing renal function decline of the present invention is administered to an individual whose eGFR value falls into the "G3a" category for a certain period of time, resulting in an increase in the eGFR value to a value that falls into the "G2" category, or when the agent for suppressing renal function decline of the present invention is administered to an individual whose eGFR value falls into the "G2" category, resulting in an increase in the eGFR value, although within the range of the "G2" category.
  • composition refers to either a food composition (compositions for general foods and compositions for foods with bioregulatory functions (e.g., foods for specified health uses, foods with nutrient functions, or foods with functional claims)) or a pharmaceutical composition.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition containing lactitol or a derivative thereof for treating diseases accompanied by decreased kidney function.
  • composition of the present invention may contain other ingredients or various additives commonly used in foods or pharmaceuticals, and any type of these other ingredients or various additives is acceptable.
  • lactitol or its derivatives that can be used in the composition of the present invention can efficiently lower serum creatinine levels and improve (increase) eGFR, an index of kidney function.
  • the active ingredient in the composition of the present invention can be contained in an amount commonly used for lactitol or its derivatives.
  • the composition of the present invention can be used to treat any disease in which kidney function declines, such as glomerulonephritis and chronic kidney disease (CKD).
  • kidney function declines such as glomerulonephritis and chronic kidney disease (CKD).
  • the agent for suppressing kidney function decline of the present invention is particularly effective against CKD, and is even more effective against kidney function decline in the early nephropathy stage (Stage 2), overt nephropathy stage (Stage 3A), and renal failure stage (Stage 4).
  • composition of the present invention is preferably administered to an individual whose renal function is impaired in the GFR category of G2, G3a, G3b, or G4 (GFR value is 15 mL/min/1.73 m2 or more and less than 90 mL/min/1.73 m2 ) .
  • Example 1 Examination of effects on renal function markers (1)
  • lactitol was administered to humans to confirm the effect of lactitol on kidney function.
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • Serum creatinine (Cr) levels Serum creatinine (Cr), a marker of kidney function, was measured using serum separated from blood collected from a male subject who had been orally taking lactitol (Bussan Food Science Co., Ltd.) for one month. Serum creatinine was measured using a colorimetric method. As a negative control, serum creatinine levels were measured using a blood sample from the same male subject before the lactitol intake.
  • the results are shown in Figure 2.
  • the eGFR estimated from a serum creatinine level of 1.25 mg/dL before intake was 50.3 (ml/min/1.73 m2 ), and after one month of intake, the eGFR estimated from a serum creatinine level of 0.90 mg/dL increased to 72.1.
  • an eGFR of 60 or less is considered to indicate decreased kidney function, and the improvement from 50.3 to 72.1, within the normal range (60 or above), demonstrated that lactitol intake has an effect on improving the treatment of CKD.
  • Example 2 Examination of effects on renal function markers (2)
  • lactitol was administered to animals to confirm the effect of lactitol on kidney function.
  • mice 60-week-old C57BL/6J mice (male, 30 mice (total of 3 groups), hereafter referred to as "subject mice") were used.
  • the subject mice were housed individually in plastic mouse cages (170 W x 240 D x 120 H mm, manufactured by CLEA Japan, Inc.) lined with paper chips and Peperclean (manufactured by Japan SLC Co., Ltd.) bedding that had been autoclaved (121°C, sterilization for 40 minutes, drying for 30 minutes).
  • the temperature and humidity were kept at 20-26°C, humidity at 30-70%, and with a 12-hour lighting schedule (lights on at 7:00 AM, lights off at 7:00 PM) daily. Temperature and humidity were recorded daily and stored as raw data.
  • adenine-induced renal failure model was created using these test mice and used in the experiment. Specifically, the control group (referred to as the "Con group”) was fed AIN-93M (Research Diet), a diet for mice and rats, while the adenine-fed group (referred to as the "Adenine group”) and the adenine-lactitol-fed group (referred to as the "Adenine+L group”) were given AIN-93M supplemented with 0.1% adenine ad libitum.
  • the Con and Adenine groups received home-pumped water supplemented with 0.025% sodium hypochlorite (Tsurukuron, Tsurumi Soda Co., Ltd.), while the Adenine+L group received water supplemented with 5% lactitol (Butsusan Food Science Co., Ltd.) in 100 mL polycarbonate bottles, and both groups were given free access to this water.
  • the experimental group composition is summarized in Table 3 below.
  • the Adenine+L group which was an adenine-induced renal failure model (with the same formulation as the Adenine group), was given 5 g of lactitol orally daily for 21 days (3 weeks).
  • Plasma samples taken from the test mice in each group were used to measure blood creatinine, urea nitrogen, albumin, lactate dehydrogenase, and creatinine kinase at Oriental Yeast Co., Ltd.
  • Statistical analysis was performed using Dunnett's multiple comparison test, and in the figures for each measurement value below, significant differences of p ⁇ 0.05 are indicated between different signs.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the present invention provides an agent for suppressing renal function decline containing lactitol or a derivative thereof, thereby providing a new means for suppressing renal function decline in the body and improving renal function using lactitol or a derivative thereof.

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Abstract

本発明は、慢性腎臓病（CKD）を含む腎臓機能低下を伴う疾患を、根本的に改善することができる、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することを課題とする。　本発明の発明者らは、ラクチトールまたはその誘導体により、生体内において腎臓機能低下を抑制・改善する、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することにより上記課題を解決した。より具体的には、本発明は、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤を提供することにより上記課題を解決した。

Description

腎臓機能低下の改善
　本発明は、ラクチトールにより、生体内において腎臓機能低下を抑制し、腎臓機能を改善する、新たな手段を提供することに関する。より具体的には、ラクチトールにより、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することに関する。
　腎臓機能低下を伴う疾患の重要な疾患の一つである慢性腎臓病（CKD）の患者は、国内で1,330万人（20歳以上の成人の8人に1人）いると考えられ、年々増加傾向にある。また、国民の死因の第8位を占めるなど、国民の健康に重大な影響を及ぼし、新たな国民病ともいわれている。CKDは、自覚症状に乏しいことなどから容易に見過ごされがちであるが、悪化し人工透析に至ると、医療費の負担は増大し、患者本人のQOLも著しく低下する。
　CKDの対策の重要性は国際的にも徐々に普及しつつあるにも関わらず、対症療法しかなく根本的な治療薬が存在しない。CKDの予防・治療法を開発することで、腎疾患の発症・進展予防対策を強化することは喫緊の課題である。
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/pdf/jinshikkan01_0001.pdf
　本発明は、慢性腎臓病（CKD）を含む腎臓機能低下を伴う疾患を、根本的に改善することができる、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することを課題とする。
　本発明の発明者らは、ラクチトールまたはその誘導体により、生体内において腎臓機能低下を抑制・改善する、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することにより上記課題を解決した。より具体的には、本発明は、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤を提供することにより上記課題を解決した。
　より具体的には、本件出願は、前述した課題を解決するため、以下の態様を提供する：
［1］：　ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤；
［2］：　腎臓機能低下が、早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下から選択される、請求項1の記載の腎臓機能低下抑制剤；
［3］：　腎臓機能低下が、GFR区分でG2、G3a、G3b、G4の状態（GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である、請求項1または2に記載の腎臓機能低下抑制剤；
［4］：　ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下を伴う疾患を治療するための医薬組成物；
［5］：　腎臓機能低下を伴う疾患が、早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下を伴う疾患、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下を伴う疾患、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下を伴う疾患から選択される、請求項4の記載の医薬組成物；
［6］：　腎臓機能低下が、GFR区分でG2、G3a、G3b、G4の状態（GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である、請求項4または5に記載の医薬組成物。
　本発明は、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤を提供することにより、生体内において腎臓機能低下を抑制し、腎臓機能を改善する、新たな手段を提供することができる。
図1は、被験者（男性、47歳）におけるラクチトール摂取前およびラクチトール1か月摂取後の血清中クレアチニン値の変化を示すグラフである。 図2は、被験者（男性、47歳）における、図1で得られた血清中クレアチニン値に基づいて算出されるeGFR値の、ラクチトール摂取前およびラクチトール1か月摂取後の変化を示すグラフである。 図3は、被験マウス（オス、60週齢）に対してアデニンを給餌して誘導した腎不全モデルにおける、ラクチトール21日間摂取後の血清中クレアチニン（CRE）値を示すグラフである。 図4は、被験マウス（オス、60週齢）に対してアデニンを給餌して誘導した腎不全モデルにおける、ラクチトール21日間摂取後の血中尿素窒素（BUN）値を示すグラフである。 図5は、被験マウス（オス、60週齢）に対してアデニンを給餌して誘導した腎不全モデルにおける、ラクチトール21日間摂取後の血中乳酸脱水素酵素（LDH）値を示すグラフである。 図6は、被験マウス（オス、60週齢）に対してアデニンを給餌して誘導した腎不全モデルにおける、ラクチトール21日間摂取後の血中クレアチニンキナーゼ（CK）値を示すグラフである。 図7は、被験マウス（オス、60週齢）に対してアデニンを給餌して誘導した腎不全モデルにおける、ラクチトール21日間摂取後の血中アルブミン（ALB）値を示すグラフである。
　本発明の発明者らは、鋭意研究・開発を行い、腎臓機能が低下した個体に、糖アルコールの一種であるラクチトールを摂取させることで、腎臓の機能低下を抑制・改善できるのではないかとの仮説を持ち、血中クレアチニンが高値を示す被験者を対象としたヒト試験を行って、腎不全のマーカーに与える影響を検証することとした。
　その結果、本発明の発明者らは、ラクチトールにより、生体内において腎臓機能低下を抑制・改善することができることを見出し、ラクチトールまたはその誘導体により、腎臓機能低下を抑制するための新たな手段を提供することができることを示した。より具体的には、本発明は、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤を提供する。
　本発明において、ラクチトールまたはその誘導体は、経口的に投与された場合に、腎臓の機能低下のマーカーである血中クレアチニン値を効率的に低下させることができる。このことから、本発明において、ラクチトールまたはその誘導体が、生体内において腎臓機能低下を抑制・改善すること、より具体的には慢性腎臓病（CKD）を改善することができる。
　本発明において、ラクチトールを有効成分とするが、その誘導体もまた有効成分として使用することができる。ここでラクチトールの誘導体という場合、ラクチトールの分子構造の小部分を変化させてできた化合物のことを意味し、ラクチトールの基本構造および性質を維持しつつ、その構造の一部に官能基の導入、酸化、還元、原子の置き換えなどの改変を加えたもののことをいう。
　本発明において、有効成分としてラクチトールまたはその誘導体に加えて、これまでに腎臓機能低下の抑制効果が示された他の物質を組み合わせて使用することができる。
　本発明におけるラクチトールまたはその誘導体の摂取量は、一般的に使用される摂取量で含ませることができる。ラクチトールまたはその誘導体の摂取量としては、一日当たり5～40 gを摂取することができる。例えば、医薬品として使用する場合には、18～40 g、食品としては5～20 g等の用量で摂取することができる。ラクチトールまたはその誘導体の摂取スケジュールは、どのようなものであってもよく、例えば、一日あたり1回で摂取してもよく、一日あたり3回で摂取してもよく、あるいは頻度を下げて一週間あたり1回、一か月あたり1回などのスケジュールで摂取してもよい。
　本発明の腎臓機能低下抑制剤において、有効成分であるラクチトールまたはその誘導体以外に、食品あるいは医薬に一般的に使用される各種添加剤を含んでいてもよい。
　本発明において、腎臓機能低下抑制という場合、血漿中の腎臓機能マーカーの数値を正常範囲に近づけること、等を含むことができる。このような血漿中の腎臓機能マーカーとしては、
・糸球体障害マーカーとして、アルブミン、IV型コラーゲン、セルロプラスミン、クレアチニン、血清シスタチンC
・尿細管障害性マーカーとして、NGAL、α1-MG、KIM-1、L-FABP、アンジオテンシノゲン、NAG、β2ミクログロブリン
・炎症性マーカーとして、炎症性サイトカイン（IL-6、IL-8、IL-18、IP-10、TNF-α、TNF-α受容体）、成長因子（TGF-β、CTGF）、接着分子（ICAM-1、VCAM-1）、Fetuin-A、可溶型CD40リガンド、ヒトα1 酸性糖タンパク質、
・酸化ストレスマーカーとして、8-OHdG、ペントシジン、血中AGE
・CKDマーカーとして、糸球体濾過量（GFR）、シスタチンC、尿酸、クレアチニン
などを測定し、それぞれの値の正常範囲と比較することにより、腎臓機能低下あるいは腎臓機能低下の抑制を判断することができる。
　腎臓機能低下のマーカーの一例として、血清中クレアチニン値の場合、その基準値は以下の表1のように定められている。
　本発明の腎臓機能低下抑制剤は、腎臓機能低下が、表1に示す血清中クレアチニン値の基準値に基づいて、血清中クレアチニン値が、軽度異常、要再検査・生活改善、要精密検査・治療である個体に対して投与することが好ましい。本発明の腎臓機能低下抑制剤をこのような個体に投与した場合の腎臓機能低下の抑制は、例えば、eGFR値が「軽度異常」の区分に入る数値であった個体に一定期間投与した結果、「異常なし」の区分に入る数値まで血清中クレアチニン値が低下する場合、「軽度異常」の区分に入る数値であった個体に投与した結果、「軽度異常」の区分の範囲の中ではあるが血清中クレアチニン値が当初よりも低下する場合等、血清中クレアチニン値が低下する場合のいずれであっても含まれる。
　本発明の腎臓機能低下抑制剤は、腎臓機能が低下する疾患であればいずれであっても適用対象とすることができ、例えば、糸球体腎炎、慢性腎臓病（CKD）などが対象となる。特に、本発明の腎臓機能低下抑制剤は、特にCKDに対して有効であり、CKDのうちでも早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下から選択される腎臓機能低下に対して、さらに有効である。
　本発明の腎臓機能低下抑制剤の適用対象であるCKDは、尿所見異常があるのみで腎臓のはたらきが全く低下していない状態から、腎代替療法（透析や腎移植）が必要な末期腎不全までさまざまな病態が存在する。このためヒトにおけるCKDは、腎臓のはたらきを、年齢・性別・血清クレアチニン値あるいはシスタチンC値から推定する推算糸球体濾過値（estimated glemerular filtration rate：eGFR）（ml/分/1.73m2））によって、評価することができる。血清クレアチニン値あるいはシスタチンC値のいずれの値から推算しても、eGFR値が60以下となる場合に腎機能低下の疑いがあり、精査が必要と考えられている。
　ヒトでのeGFRの計算式は、以下の通りである。
　血清クレアチニン値（Cr（mg/dl））に基づくeGFR値の計算式：
男性：eGFR（ml/分/1.73 m2）＝194×Cr（mg/dl）-1.094×年齢（歳）-0.287
女性：eGFR（ml/分/1.73 m2）＝194×Cr（mg/dl）-1.094×年齢（歳）-0.287×0.739
　血清シスタチンC値（Cys-C（mg/L））に基づくeGFR値の計算式：
男性：eGFR（ml/分/1.73 m2）＝（104×Cys-C（mg/L）-1.019×0.996年齢（歳））-8
女性：eGFR（ml/分/1.73 m2）＝（104×Cys-C（mg/L）-1.019×0.996年齢（歳）×0.929）-8
　このように推算したeGFRに基づいて、腎臓の機能区分を、G1、G2、G3a、G3b、G4、G5の6つのステージに分けることができる。これらのステージの特徴は、表2にまとめる通りである。
 
　本発明の腎臓機能低下抑制剤は、腎臓機能低下が、表2に示すGFR区分に基づいて、G2、G3a、G3b、G4の状態（すなわち、GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である個体に対して投与することが好ましい。本発明の腎臓機能低下抑制剤をこのような個体に投与した場合の腎臓機能低下の抑制は、例えば、eGFR値が「G3a」の区分に入る数値であった個体に一定期間投与した結果、「G2」の区分に入る数値までeGFR値が上昇する場合、eGFR値が「G2」の区分に入る数値であった個体に投与した場合に「G2」の区分の範囲の中ではあるがeGFR値が上昇する場合等、eGFR値が上昇する場合のいずれであっても含まれる。
　本発明は、腎臓機能が低下した個体に対して前述した腎臓機能低下抑制剤を投与することにより、腎臓機能低下を伴う疾患を治療しまたは予防することができる。従って、本発明は第二の態様として、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制作用を有する組成物を提供することができる。
　この態様における組成物という場合、食品組成物（一般的な食品についての組成物、および生体調節機能を有する食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、または機能性表示食品）についての組成物）であっても、医薬用組成物であってもよい。本発明は、好ましい一態様として、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下を伴う疾患を治療するための医薬組成物を提供することができる。
　本発明の組成物において、ラクチトールまたはその誘導体以外に、他の成分や、食品あるいは医薬に一般的に使用される各種添加剤を含んでいてもよく、これらの他の成分や各種添加剤はどのようなものであっても許容される。
　本発明の組成物において使用することができるラクチトールまたはその誘導体は、前述した通り、血清中クレアチニン値を効率的に低下させることができるとともに、腎臓の機能区分の指標であるeGFRを改善する（上昇させる）ことができるものである。
　本発明の組成物における有効成分の含有量は、ラクチトールまたはその誘導体として一般的に使用される量で含ませることができる。
　本発明の組成物は、腎臓機能が低下する疾患であればいずれであっても適用対象とすることができ、例えば、糸球体腎炎、慢性腎臓病（CKD）などが対象となる。特に、本発明の腎臓機能低下抑制剤は、特にCKDに対して有効であり、CKDのうちでも、早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下に対して、さらに有効である。
　本発明の組成物は、腎臓機能低下が、GFR区分でG2、G3a、G3b、G4の状態（GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である個体に投与することが好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に示す。下記に示す実施例はいかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
　実施例1：腎臓機能マーカーへの影響の検討（1）
　本実施例では、ラクチトールをヒトに投与して、ラクチトールが腎臓機能に対して及ぼす効果を確認した。
　血液検査の結果、血清中クレアチニン値が、基準値以上になった被験者（男性、47歳、クレアチニン値＝1.05 mg/dL）に対して、1日5 gのラクチトールを1ヵ月間経口的に摂取させた。1か月後に、被験者から採取した血液を用いて、血清中クレアチニン値を測定し、年齢・性別・血清中クレアチニン値から推定する推算糸球体濾過値（estimated glemerular filtration rate：eGFR）も推算した。
　（1-1）血清クレアチニン値（Cr値）の測定
　1か月間ラクチトール（物産フードサイエンス社）を経口的に摂取させた男性被験者から採取した血液から分離した血清を用いて、腎臓機能マーカーである血清クレアチニン値（Cr値）を測定した。血清クレアチニンの測定は、比色法により定量された。陰性対照として、同じ男性被験者にラクチトールを摂取させる前の血液サンプルを使用して測定した血清クレアチニン値を使用した。
　結果を図1に示す。血中クレアチニン値を測定したところ、摂取前は1.25 mg/dLだった値が、ラクチトールを1ヵ月間摂取させた後では、値が0.90 mg/dLと基準値内に低下することを確認できた。
　（1-2）推算糸球体濾過値（estimated glemerular filtration rate：eGFR）の算出
　（1-1）において測定された被検体の血清中クレアチニン値に基づいて、以下の計算式：
男性：eGFR（ml/分/1.73 m2）＝194×Cr（mg/dl）-1.094×年齢（歳）-0.287
に基づいて、eGFRを推算した。
　結果を図2に示す。摂取前の血清中クレアチニン値1.25 mg/dLから推算されるeGFRは50.3（ml/分/1.73 m2）であり、1か月摂取後の血清中クレアチニン値0.90 mg/dLから推算されるeGFRは72.1と上昇した。前述のように、eGFRは60以下である場合に腎臓機能が低下していると判断されるものであり、50.3から基準値内（60以上）の72.1に値が改善したことから、ラクチトールの摂取により、CKDの治療改善効果があることが示された。
　実施例2：腎臓機能マーカーへの影響の検討（2）
　本実施例では、ラクチトールを動物に投与して、ラクチトールが腎臓機能に対して及ぼす効果を確認した。
　本実験において、60週齢のC57BL/6Jマウス（オス、30匹（3群合計）、以下、「被検マウス」）を使用した。この被検マウスを、プラスチック製マウスケージ（170 W×240 D×120 H mm、日本クレア株式会社製）中に、床敷きとして紙製チップ、ペパークリーン（日本エスエルシー株式会社製）をオートクレーブ滅菌（温度121℃、滅菌40分、乾燥30分）したものを敷いた飼育ケージ中で、温度20～26℃、湿度30～70％、照明時間12時間/日（7時点灯、19時消灯）で、1頭ずつの個別飼育で飼育した。温度・湿度は毎日記録し、生データとして保管した。
　この被検マウスにおいて、アデニン誘導性腎不全モデルを作成し、実験に使用した。具体的には、対照群（「Con群」と呼ぶ）に対しては、マウス・ラット飼育用飼料AIN-93M（リサーチダイエット社）を給餌したのに対して、アデニン給餌群（「Adenine群」と呼ぶ）およびアデニン・ラクチトール給餌群（「Adenine＋L群」と呼ぶ）に対しては、AIN-93Mに0.1％アデニンを添加した飼料を自由摂取させた。給水は、Con群およびAdenine群に対しては、自家揚水に次亜塩素酸ナトリウム（ツルクロン、鶴見曹達株式会社製）を0.025％添加したものを、Adenine＋L群に対しては、さらにラクチトール（物産フードサイエンス社）5％を添加したものを、それぞれ100 mL容量のポリカーボネート製給水瓶に入れて自由摂取させた。実験の群構成を以下の表3に整理する。
　Adenine＋L群に対して、アデニン誘導性の腎不全モデルとした群（Adenine群と同じ処方）に対して、1日5 gのラクチトールを21日間（3週間）連続的に経口的に摂取させた。
　21日間（3週間）の飼育期間後、各群の被験マウスをイソフルランによる吸入麻酔下で、ヘパリン処理したシリンジを用いて、腹部大静脈から採血した。採取した血液は氷冷下で保存した後、遠心分離（3000 rpm/10 min）し、得られた血漿は、-80℃で保管した。
　各群の被験マウスから採取した血漿をサンプルとして、血中のクレアチニン、尿素窒素、アルブミン、乳酸脱水素酵素、クレアチニンキナーゼを、オリエンタル酵母工業株式会社に委託して測定した。統計解析はDunnettの多重比較検定で行い、以下の各測定値に関する図において、異符号間でp＜0.05の有意差であることを示す。
　（2-1）血清クレアチニン値（CRE値）の測定
　各群の被検マウスのサンプルにおける血清クレアチニンの測定結果を図3に示す。血中クレアチニン値（mg/dL）を測定したところ、ラクチトールを摂取していないAdenine群と比べて、ラクチトールを21日間摂取させたAdenine＋L群では有意に低下した。
　（2-2）尿素窒素（UN）の測定
　血中尿素窒素（BUN）が高い場合は、腎臓の働きが悪くなっている可能性があり、腎臓の機能が低下すると、尿素を尿中に排泄できず、血液中の尿素窒素の値が上昇することが知られている。各群の被検マウスのサンプルにおける血中尿素窒素（BUN）の測定結果を図4に示す。血中の尿素窒素の値（mg/dL）は、ラクチトールを摂取していないAdenine群と比べてラクチトールを摂取したAdenine＋L群で有意に低下した。
　（2-3）乳酸脱水素酵素（LDH）の測定
　腎臓などの臓器が破壊されると血中にLDHが上昇することが知られている。各群の被検マウスのサンプルにおける血中LDH値の測定結果を図5に示す。血中のLDHの値（IU/L）は、ラクチトールを摂取していないAdenine群と比べてラクチトールを摂取したAdenine＋L群で有意に低下した。
　（2-4）クレアチニンキナーゼ（CK）の測定
　腎不全による免疫異常の影響で、CK値が上昇することが知られている。各群の被検マウスのサンプルにおける血中CK値の測定結果を図6に示す。血中のCK値（IU/L）は、ラクチトールを摂取したAdenine＋L群ではCon群と有意差がない程度に低下した。
　（2-5）アルブミン（ALB）の測定
　腎臓の障害が発生すると、アルブミンが尿に漏れ出し、血中アルブミン濃度の低下を招くことが知られている。各群の被検マウスのサンプルにおける血中アルブミン値の測定結果を図6に示す。血中のアルブミンの値（g/dL）は、ラクチトールを摂取していないAdenine群と比べてラクチトールを摂取したAdenine＋L群で有意に低下が抑制された。
　これらの（2-1）～（2-5）で示した結果から、アデニン誘導性腎不全モデルマウス実験においてラクチトールを21日間、継続的に経口投与したところ、慢性腎臓病（CKD）に関連する値であるクレアチニン、血中における尿素窒素、アルブミン、乳酸脱水素酵素、クレアチニンキナーゼのすべての値が改善したことが明らかとなった。
　本発明は、ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤を提供することにより、ラクチトールまたはその誘導体により、生体内において腎臓機能低下を抑制し、腎臓機能を改善する、新たな手段を提供することができる。
 
 

 

Claims (6)

  1. 　ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下抑制剤。
  2. 　腎臓機能低下が、早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下から選択される、請求項1の記載の腎臓機能低下抑制剤。
  3. 　腎臓機能低下が、GFR区分でG2、G3a、G3b、G4の状態（GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である、請求項1または2に記載の腎臓機能低下抑制剤。
  4. 　ラクチトールまたはその誘導体を含む、腎臓機能低下を伴う疾患を治療するための医薬組成物。
  5. 　腎臓機能低下を伴う疾患が、早期腎症期（第2期）の腎臓機能低下を伴う疾患、顕性腎症期（第3期A）の腎臓機能低下を伴う疾患、腎不全期（第4期）の腎臓機能低下を伴う疾患から選択される、請求項4の記載の医薬組成物。
  6. 　腎臓機能低下が、GFR区分でG2、G3a、G3b、G4の状態（GFR値が15 mL/分/1.73 m2以上、90 mL/分/1.73 m2未満の状態である、請求項4または5に記載の医薬組成物。
     
     

     
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