CN117396197A - 慢性肾脏病的猫的治疗方法 - Google Patents

Abstract

提供用于抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展或肾死亡、或改善总生存率或实测生存率的慢性肾脏病的猫的治疗方法。慢性肾脏病的猫的治疗方法，将含有下述通式(I)：[式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。]所示的化合物作为有效成分的制剂向国际兽医肾脏病研究组的重症度分类(IRIS分期分类)的3期或4期的慢性肾脏病的猫，以每1天90～130μg的方式施与上述通式(I)所示的化合物，抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展、或抑制肾死亡。

Description

慢性肾脏病的猫的治疗方法

技术领域

本发明涉及用于抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期的进展或肾死亡、或改善总生存率或实测生存率的、慢性肾脏病的猫的治疗方法。

背景技术

猫的慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease：CKD)为5岁以上的最多的死因，并且随着年龄增长而增加，10岁以上的现患率多达约30～40％(非专利文献1)，成为伴侣动物的重要的健康问题。

猫的慢性肾脏病为肾功能损伤长期进展的病况，其末期为以不可逆性的肾脏的结构病变作为特征的末期慢性肾脏病。在末期慢性肾脏病的治疗有肾脏移植和血液透析(非专利文献2)。然而，肾脏移植由于没有人患者的肾脏库那样的机制而供体动物的确保成为课题，因此没有太大进展。此外，血液透析也由于技术上的繁杂和高额的治疗费用、慢性衰弱被认为是向猫的慢性肾衰竭的应用的障碍(非专利文献3)，因此只能在极其有限的例中实施。因此，猫的慢性肾脏病由于末期的治疗的选择项受限，因此殷切期望可以使病况分期的进展确实地推迟、此外改善生存率的新的治疗法。

对于猫的慢性肾脏病，已知随着肾功能的降低而心血管功能也被损伤，被称为心肾综合征(非专利文献4)。因此，在慢性肾脏病的猫中，大量包含不是慢性肾脏病而是心力衰竭成为死因的猫。进一步，国际猫医学会在与猫的慢性肾脏病的治疗管理有关的指导原则中，作为与猫的慢性肾脏病的恶化有关的并发症，举出高血压症与蛋白尿、低钾血症、高磷血症、尿路感染症、贫血症、慢性肾脏病相关性矿物质骨异常(非专利文献1)，已知它们也另外成为猫的慢性肾脏病的死因。因此，在评价猫的慢性肾脏病的治疗法方面，除了因慢性肾脏病而死亡以外，可以说包含由上述并发症等其它因素引起的全部死亡的总生存率或实测生存率是最受重视的指标。

然而，在国际猫医学会指导原则中，作为猫的慢性肾脏病的治疗药，举出了磷吸附药与活性型维生素D3药、钙拮抗药、β阻断药、红细胞生成刺激剂、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药、神经激肽1受体拮抗药、去甲肾上腺素能/5-羟色胺能抗抑郁药、5-羟色胺4受体激动药、5-羟色胺3受体拮抗药、组胺2受体拮抗药、和质子泵抑制药，但是上述药剂全部都完全没有显示对猫的慢性肾脏病的国际兽医肾脏病研究组(International Renal Interest Society，以下简写为IRIS)分期、总生存率或实测生存率的改善的效果(非专利文献1)。

IRIS提倡由以下表1所示的猫的慢性肾脏病的诊断和分期构成的重症度分类(以下简写为IRIS分期分类)(非专利文献5)，在国际上也被广泛接受(非专利文献6)。在IRIS分期分类中，猫的慢性肾脏病可以如下所述进行诊断。即，是在稳定状态的患者动物中，基于病历和身体检查、临床检查、影像诊断检查、病理组织学检查的结果，满足血清肌酐值或血清对称性二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，以下简写为SDMA)值的上升、与持续的血清SDMA值的向＞14μg/dL的上升、伴随持续的尿蛋白肌酐(UPC)比＞0.4的肾性蛋白尿、尿比重＜1.035、钾或碳酸氢盐、葡萄糖、氨基酸向尿中的不适当的丧失、肾囊肿、尿路结石、肾脏肿瘤之中的一种以上，并持续地被确认的情况。接着，在IRIS分期分类中，将血清肌酐值或血清SDMA值或优选两者通过至少2次以上去医院进行研究从而可以如下所述进行分期。将满足血清肌酐值＜1.6mg/dL或血清SDMA值＜18μg/dL或优选两者的情况分类为1期，将满足血清肌酐值1.6-2.8mg/dL或血清SDMA值18-25μg/dL或优选两者的情况分类为2期，将满足血清肌酐值2.9-5.0mg/dL或血清SDMA值26-38μg/dL或优选两者的情况分类为3期，将满足血清肌酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL或优选两者的情况分类为4期(非专利文献5)。如以上那样，可以认为IRIS分期分类作为猫的慢性肾脏病的重症度的评价指标而占据与单独的血清肌酐值不同的重要的位置。

表1

IRIS分期分类步骤1：猫的慢性肾脏病的诊断

·基于病历和身体检查、临床检查、影像诊断检查、病理组织学检查的结果。

·满足以下诊断基准之中的一种以上，持续地确认到。

IRIS分期分类步骤2：猫的慢性肾脏病的分期

此外，国际猫医学会在与猫的慢性肾脏病的治疗管理有关的指导原则中，提倡了IRIS分期分类与慢性肾脏病猫的生存率相关，作为肾功能评价的指标仅仅血清肌酐值是不充分的(非专利文献1)。此外，在猫的慢性肾脏病中，报导了虽然研究了用于由血清肌酐值计算与人患者的推定肾小球滤过率类似的肾功能指标的公式，但以失败告终(非专利文献7)。因此，可以认为猫的慢性肾脏病的生存率应该通过IRIS分期分类来预测，从单独的血清肌酐值难以预测。

在猫的慢性肾脏病中，报导了蛋白尿的现患率为16％(非专利文献8)，已知其重症度与生存率的恶化相关(非专利文献9和10)。作为蛋白尿的治疗药，使用了血管紧张素转换酶抑制药贝那普利盐酸盐和血管紧张素受体拮抗药替米沙坦。关于贝那普利盐酸盐，研究了对猫的慢性肾脏病的临床上的有效性，报导了使蛋白尿的重症度减少(非专利文献11和12)、和抑制成为肾的滤过功能的指标的血清肌酐的上升(非专利文献13)。然而，除了显示出不抑制猫的慢性肾脏病的病况分期的进展以外，对总生存率或实测生存率的影响也并未报导(非专利文献11和12)。此外，替米沙坦也同样地报导了改善猫的慢性肾脏病的蛋白尿，但对IRIS分期的进展、总生存率或实测生存率的改善并未研究(非专利文献14和15)。此外，在猫的慢性肾脏病中，报导了体重减少的现患率为42～82％(非专利文献16)，已知与生存率的恶化相关(非专利文献17)。作为体重减少的治疗药，使用了食欲刺激素样作用药卡莫瑞林。研究了对猫的慢性肾脏病的临床上的有效性，报导了抑制体重减少。然而，关于猫的慢性肾脏病的总生存率或实测生存率的改善完全未显示(非专利文献18)。如以上那样，即使是对作为猫的慢性肾脏病的预后不良因子的尿蛋白、血清肌酐、体重减少报导了改善、抑制恶化的效果的治疗药，也不可以说改善IRIS分期的进展、总生存率或实测生存率。

在猫的慢性肾脏病中，报导了在IRIS2期中19％不进行分期的恶化而死亡，以及在IRIS 3期中27％不进行分期的恶化而死亡(非专利文献19)，设想IRIS分期的变化以外的要素也与生存率有关系。

贝前列素钠(以下简写为BPS)为前列环素(也称为PGI₂)衍生物，报导了含有BPS作为有效成分的用于猫的慢性肾衰竭的尿毒症状改善的治疗剂(专利文献1)。在专利文献1中，报导了如果对由慢性肾衰竭引起的尿毒症的猫施与BPS，则尿毒症状改善了，以及进一步，对于血清肌酐值1.4mg/dL～2.0mg/dL的轻的慢性肾衰竭猫2只，通过将BPS每一次150μg、1天2次施与6个月，从而不仅观察到尿毒症的临床症状的改善，而且观察到血清肌酐值、BUN值也减少、正常化，而且该正常化状态长期持续这样的从慢性肾衰竭本身的恢复效果。然而，然后，仅仅通过在该文献中报导了的作为改善效果的指标的血清肌酐值等，作为肾功能指标是不充分的(非专利文献1)，猫的慢性肾脏病的生存率被认为不能由肌酐值等预测。此外，在专利文献1中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。进一步，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

在非专利文献20中，报导了如果对慢性肾脏病的猫将BPS每一次150μg、1天2次施与6个月，则观察到以血清肌酐值、BUN值等作为评价指标的肾功能的改善和临床症状的改善。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。进一步，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

然后，开发了动物用的BPS药剂，实施了以被饲养者饲养的自然发作的慢性肾脏病的猫作为对象的临床试验。其为了评价作为BPS的慢性肾脏病的猫的治疗法的临床上的有效性/安全性，对慢性肾脏病的猫将BPS每一次55μg、1天2次施与6个月，进行了与安慰剂施与的比较。有效性以血清肌酐值、血清磷/钙比或尿比重作为主要终点而进行了评价。施与BPS而成为有效性的评价对象的31只猫在试验开始时间点患有血清肌酐值1.6mg/dL～4.1mg/dL的慢性肾脏病。在猫的慢性肾脏病中，BPS治疗显示出被良好地耐受而安全，抑制了在安慰剂组中观察到的血清肌酐值上升(非专利文献21)。然而，在非专利文献21中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。进一步，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

报导了以该试验作为实施例的含有BPS作为有效成分的猫的慢性肾衰竭的治疗药(专利文献2)。在专利文献2中，报导了对慢性肾衰竭的猫将BPS每一次施与55μg、或每一次施与6～26.4μg/kg，优选1天2次连日施与30天以上，从而不使有害的副作用产生，而可以抑制血清肌酐值、BUN值等肾功能标志物的数值的上升，带来稳定化。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。进一步，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

基于该试验结果，动物用BPS药剂以猫的IRIS2～3期的慢性肾脏病中的肾功能降低的抑制和临床症状的改善作为适应症而得到日本的制造销售批准，作为ラプロス(商标)(東レ株式会社)而被临床应用。其用法被认为是将1片含有BPS55μg作为有效成分的ラプロス1天2次在早晚的餐后经口施与。

此外，还报导了使用了ラプロス(商标)的若干的使用成效、观察研究的结果。

在非专利文献22中，报导了对慢性肾脏病的猫将BPS每一次20～55μg、1天2次施与了的使用成效。作为对象的6只猫的，开始了BPS的施与的时间点的血清肌酐值为2.0mg/dL～4.4mg/dL，BPS的施与量为每一次20～55μg、1天2次，施与期间为2个月～3年3个月。显示各病例的观察期间中的血清肌酐值、一部分病例的SDMA值的转变，描述了BPS的使用带来临床症状的稳定和肾功能的维持的考察。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。进一步，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

在非专利文献23中，报导了对在14家动物医院接受了诊察的慢性肾脏病的猫将BPS每一次55μg、1天2次施与了3个月～13个月的使用成效。作为对象的14只猫的开始了BPS的施与的时间点的血清肌酐值为2.3mg/dL～12.1mg/dL。作为使用成效，显示出各个病例的观察期间中的血清肌酐值(全部病例)与一部分病例的SDMA值、IRIS分期的变化(病例7～12)。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。此外，虽然在一部分病例中进行了IRIS分期评价，但由于不仅未算出分期维持率，而且未设置对照组，因此直到分期进展为止的期间的评价不能进行，IRIS分期的进展抑制效果没有任何记载或启示。

在非专利文献24中，报导了对慢性肾脏病的猫每一次55μg、1天2次施与了最长1年5个月的使用成效。作为对象的5只猫在开始了BPS的施与的时间点为IRIS分类的2期和3期的慢性肾脏病。记载了各个病例的观察期间中的血清肌酐值与BUN值、磷值、体重的变化。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。进一步，在该文献中，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

在非专利文献25中，报导了对在2家动物医院中接受了诊察的慢性肾脏病的猫将BPS每一次55μg、1天2次施与了的使用成效。作为第一家的对象的6只猫在开始了BPS的施与的时间点患有IRIS分类的2期和3期的慢性肾脏病。BPS的施与期间为6个月。作为使用成效，显示出各个病例的观察期间中的血清肌酐值与BUN值、磷值、钙值、体重、与食欲/活动性分数/脱水有关的临床症状分数，并且作为第二家的对象的8只猫在开始了BPS的施与的时间点患有IRIS分类的2期和3期的慢性肾脏病。BPS的施与期间最长为5个月。作为使用成效，显示出各个病例的观察期间中的血清肌酐值与BUN值、磷值、体重。然而，在该文献中，不仅未进行生存期间的分析，而且未算出总生存率或实测生存率。此外，由于未设置对照组，因此生存期间的评价不能进行。进一步，在该文献中，未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

在非专利文献26中，报导了为了将对猫的慢性肾脏病的肾素/血管紧张素系抑制药与BPS的临床效果进行比较而实施的观察研究的结果。对象的猫为被诊断为慢性肾脏病而需要治疗介入的288只之中的、符合设定基准的26只。基于药剂的处方记录而分成作为肾素/血管紧张素系抑制药组的15只、作为BPS组的11只的2组，将背景因素的分析与生存期间、体重转变进行了反向地比较研究。对BPS组联用了两剂的病例除外。BPS组的猫将BPS每一次55μg、1天2次连续施与观察期间之中的5个月以上。根据病历记录，评价是记录肾素/血管紧张素系抑制药组与BPS组的死亡日和体重，将结果作为死亡和10％体重减少，通过Kaplan-Meier分析进行了组间比较。施与BPS而成为评价的对象的11只猫在观察开始时间点患有血清肌酐值为2.5mg/dL～4.9mg/dL的慢性肾脏病。BPS的施与期间为6个月～2年。在两组中没有发现背景因素的不同，显示出与肾素/血管紧张素系抑制药组相比BPS组具有生存率的改善和10％体重减少的风险的减少的效果。此外，在继续报导的非专利文献27和28中，由与非专利文献26的观察研究相同的作者通过同样的研究设计，报导了为了将对猫的慢性肾脏病的肾素/血管紧张素系抑制药与BPS的临床效果进行比较而实施的观察研究的结果。在该观察研究中也不包含两剂的联用例。对象的猫为被诊断为慢性肾脏病而需要治疗介入的549只之中的、符合设定基准的29只。基于药剂的处方记录而分成作为肾素/血管紧张素系抑制药组的14只、作为BPS组的15只的2组，将背景因素的分析与生存期间、体重转变进行了反向比较研究。BPS组的猫将BPS每一次55μg、1天2次继续地施与观察期间的之中的5个月以上。根据病历记录，评价是记录肾素/血管紧张素系抑制药组与BPS组的死亡日和体重，将结果设为死亡和10％体重减少，通过Kaplan-Meier分析进行了组间比较。施与BPS而成为评价的对象的15只猫在观察开始时间点患有血清肌酐值为平均值3.1mg/dL、平均值-标准偏差2.4mg/dL、平均值+标准偏差3.8mg/dL的慢性肾脏病。BPS的施与期间最长为2年6个月。两组的背景因素近似，与肾素/血管紧张素系抑制药组相比BPS组与非专利文献26不同，没有改善生存率的效果，但显示出具有减少10％体重减少的风险的效果。

在非专利文献26、27和28中，由于以下理由，关于由BPS的施与引起的慢性肾脏病的猫的总生存率或实测生存率的改善、向IRIS 4期进展的抑制效果没有任何启示。即，在这些文献中，虽然分析了生存期间，但具有并发症的病例等从研究的对象除外，未算出总生存率。此外，报导了肾素/血管紧张素系抑制药在IRIS、国际猫医学会的与猫的慢性肾脏病的治疗管理有关的指导原则中，不推荐对不呈现蛋白尿、高血压的慢性肾脏病的猫的使用(非专利文献1和5)。报导了在日本，肾素/血管紧张素系抑制药也在猫的慢性肾脏病中，在脱水、心力衰竭等循环血液量降低了的状态下，反而可能使肾功能降低，仅应该在具有蛋白尿和高血压症时使用(非专利文献29)。然而，在非专利文献26、27和28中，显示出对肾素/血管紧张素系抑制药组的猫之中不呈现蛋白尿、高血压的85％以上的猫，在推荐外施与了肾素/血管紧张素系抑制药。可以认为在这些研究中，应该加进肾素/血管紧张素系抑制药的推荐外使用的影响而评价BPS的有效性。实际上，在发表了非专利文献26、27和28后，由肾脏病学的专家指出了，在不以作为肾素/血管紧张素系抑制药的使用目的的蛋白尿的抑制效果作为指标，而将以血清肌酐值的变动为主体的肾功能作为指标的情况下，肾素/血管紧张素系抑制剂反而导致肾功能的降低，因此在肾素/血管紧张素系抑制药与BPS的比较中，相对地BPS的有效性看起来高(非专利文献30)。这样，由在非专利文献26、27和28中报导了的认识，可以认为不应该预测BPS的施与对猫的慢性肾脏病的有效性。进一步，在非专利文献26、27和28中，由于未进行IRIS分期的评价，未算出分期维持率，因此关于IRIS分期的进展抑制，没有任何记载或启示。

如以上那样，在以往的认识中，关于通过BPS的施与，是否可以抑制慢性肾脏病的猫的IRIS分期的进展，或是否可以改善总生存率或实测生存率，没有任何记载或启示。

此外，报告了在猫的慢性肾脏病中，即使是对蛋白尿、血清肌酐的上升、体重减少这样的预后不良因子报导了改善、恶化的抑制效果的治疗药，对IRIS分期的进展也无效，改善总生存率或实测生存率也完全未显示(非专利文献11、12和18)。因此可以认为，即使通过BPS的施与而报导了猫的慢性肾脏病的肾功能降低的抑制和临床症状的改善效果，也完全不能预期是否可以抑制IRIS分期的进展、或是否可以改善总生存率或实测生存率。

此外，在猫的慢性肾脏病中，已知随着IRIS分期恶化，病状的进展变快而生存率恶化(非专利文献1、10和17)。在非专利文献17中，报导了IRIS 2期的慢性肾脏病的猫的中值生存期间为1151天，在IRIS 3期中为778天，在IRIS 4期中为103天。

进而，已知随着IRIS分期恶化，在猫的肾脏组织中肾小管萎缩、肾小管间质炎症/纤维化这样的病理变化重症化(非专利文献31和32)。在慢性肾脏病的猫的肾脏中，通过管周毛细血管的丧失而被诱发的慢性缺氧症通过促纤维化因子的增量调节而刺激肾小管间质性纤维症，使炎症恶化。此外，预想通过间质性纤维症使肾小管从管周毛细血管分离，从而作出作为结果而产生的肾小管缺氧症使纤维症增加这样的负反馈(非专利文献33)。进一步，如果依据在非专利文献34中报导了BPS具有改善肾脏组织的微血管网的损伤的药理作用，则以往设想了BPS对猫的慢性肾脏病的效果对肾脏组织中的肾小管萎缩、肾小管间质炎症/纤维化这样的病理变化处于轻度的阶段的、更早的IRIS分期的猫的慢性肾脏病效果高。

在非专利文献20中，报导了对轻度与中等度、重度的慢性肾脏病的12只猫将BPS每一次150μg、1天2次施与了6个月的使用成效。作为对象的猫的BPS施与开始时的血清肌酐值为1.6mg/dL～2.4mg/dL(轻度)的为4只，2.4mg/dL～4.0mg/dL(中等度)的为4只，超过4.0mg/dL(重度)的为4只。作为结果，报导了BPS施与开始时的血清肌酐值为1.6mg/dL～2.4mg/dL(轻度)的在全部4只中都确认到肾功能的改善，2.4mg/dL～4.0mg/dL(中等度)的在4只之中的2只确认到肾功能的改善，剩下的2只确认到肾功能的现状维持，超过4.0mg/dL(重度)的在4只之中的1只确认到肾功能的改善，剩下的3只在肾功能的暂时改善后确认到恶化。在该文献中，提示越是轻度的猫的慢性肾脏病，由BPS带来的肾功能的改善效果越高。这样，从临床医学的观点考虑，也可以认为BPS对更早的IRIS分期的猫的慢性肾脏病效果高。此外，在人的慢性肾脏病中，也报导了仅在轻病例中充分地确认到BPS的效果。如果举出一例，则报导了在向慢性肾衰竭患者施与了与ラプロス同样的BPS速释片的情况下，如果血清肌酐值为2.2mg/dl以上，则没有发现BPS的效果(非专利文献35)。

基于以上，由以往的认识完全不能预测通过BPS的施与来抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展或肾死亡、或改善总生存率或实测生存率。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2007/007668号

专利文献2：国际公开第2016/031949号

非专利文献

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发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的是提供通过对特定的慢性肾脏病猫，施与含有式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂，从而用于抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展或肾死亡、或改善总生存率或实测生存率的慢性肾脏病的猫的治疗方法。

用于解决课题的方法

即本发明如下。

(1)慢性肾脏病的猫的治疗方法，将含有下述通式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂向国际兽医肾脏病研究组的重症度分类(IRIS分期分类)的3期或4期的慢性肾脏病的猫，以每1天90～130μg的方式施与上述通式(I)所示的化合物，抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展、或抑制肾死亡。

[式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。]

(2)慢性肾脏病的猫的治疗方法，将含有下述通式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂向国际兽医肾脏病研究组的重症度分类(IRIS分期分类)的3期或4期的慢性肾脏病的猫，以每1天90～130μg的方式施与上述通式(I)所示的化合物，改善慢性肾脏病的猫的总生存率或实测生存率。

[式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。]

(3)根据上述(1)或(2)所述的治疗方法，上述通式(I)所示的化合物为贝前列素钠。

(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的治疗方法，上述IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫是体重小于4.2kg的显示体重减少的猫。

(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的治疗方法，上述IRIS分期分类的3期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上。

(6)根据上述(1)～(4)中任一项所述的治疗方法，上述IRIS分期分类的4期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值超过5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上。

(7)根据上述(1)～(5)中任一项所述的治疗方法，向上述IRIS分期分类的3期的慢性肾脏病的猫施与上述制剂。

(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的治疗方法，上述IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫是满足IRIS分期的分类基准之中的、采用血清肌酐值的基准的猫。

(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的治疗方法，以向上述慢性肾脏病的猫的施与量成为14.1～52.4μg/kg体重/天的方式施与上述通式(I)所示的化合物。

(10)根据上述(1)～(9)中任一项所述的治疗方法，向上述慢性肾脏病的猫的施与通过1天2次的施与而进行。

(11)根据上述(1)～(10)中任一项所述的治疗方法，向上述慢性肾脏病的猫的施与通过进餐中施与或餐后施与而进行。

(12)根据上述(1)～(11)中任一项所述的治疗方法，向上述慢性肾脏病的猫的施与是在对猫的慢性肾脏病的标准疗法的基础上追加进行的施与。

(13)根据上述(12)所述的治疗方法，上述标准疗法是在国际猫医学会或国际兽医肾脏病研究组的指导原则中规定的治疗法。

(14)根据上述(1)～(13)中任一项所述的治疗方法，上述慢性肾脏病的猫并发了慢性心力衰竭、糖尿病、胰腺炎、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进症、高血压症、蛋白尿症、低钾血症、高磷血症、或贫血症。

(15)用于上述(1)～(14)中任一项所述的治疗方法的制剂。

(16)用于上述(1)～(14)中任一项所述的治疗方法的上述通式(I)所示的化合物。

发明的效果

通过本发明的治疗方法，能够抑制国际兽医肾脏病研究组的重症度分类(IRIS分期分类)的3期或4期的慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展、或抑制肾死亡。

此外，通过本发明的治疗方法，能够改善IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫的总生存率或实测生存率。

在IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫是体重小于4.2kg的显示体重减少的猫的情况下，能够更有效地抑制分期变化、或改善总生存率或实测生存率。

在IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上的情况下，能够更有效地抑制分期变化、或改善总生存率或实测生存率。

进一步，本发明提供用于上述治疗方法的制剂。

附图说明

图1为显示对象的猫的数据集的提取方法的试验流程图。

图2为显示对象的猫的并发症和合并症的细目分类的图。

图3为显示IRIS 3期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的分期维持率的转变的图。

图4为显示IRIS2期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的分期维持率的转变的图。

图5为显示IRIS 3期或4期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的肾生存率的转变的图。

图6为显示IRIS2期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的肾生存率的转变的图。

图7为显示IRIS 3期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的总生存率的转变的图。

图8为显示IRIS 4期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的总生存率的转变的图。

图9为显示IRIS2期的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的总生存率的转变的图。

图10为显示IRIS 3期并且体重小于4.2kg的慢性肾脏病的猫中的、BPS治疗组与BPS无治疗组的总生存率的转变的图。

具体实施方式

可以用于本发明的制剂含有下述通式(I)所示的化合物。

[式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。]

作为药理学上容许的阳离子，可举出钠、钾和钙等碱金属、碱土金属、以单甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、甲基哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和赖氨酸为代表的胺类以及碱性氨基酸等，其中特别优选使用钠和钾。

此外，式(I)所示的化合物中，优选使用贝前列素或其药理学上容许的盐。其中除了贝前列素以外，还特别优选使用作为贝前列素的钠盐的BPS或贝前列素的钾盐。然而，它们只不过是显示具体例，不限定于它们。

本发明所使用的式(I)所示的化合物是公知的，可以通过例如日本特公平1-53672号公报、日本特公平7-5582公报、日本特开平3-7275号公报、日本特公平6-62599号公报等所记载的公知的方法制造。

此外，式(I)所示的化合物可以单独使用也可以2种以上组合使用。

(用量/用法)

本发明的治疗方法中的、式(I)的化合物或贝前列素钠的施与量为每1天90～130μg，优选为110μg。在式(I)的化合物为贝前列素钾的情况下也可以适合使用。该情况下的施与量为每1天93～135μg，优选为114μg。

对于慢性肾脏病的猫，由于根据个体而体重变化，因此设为每体重的施与量也可以优选地实施。关于该情况下的施与量，在式(I)所示的化合物为贝前列素钠的情况下，可以以12.6～57.7μg/kg体重/天，优选为14.1～52.4μg/kg体重/天的方式施与。在式(I)所示的化合物为贝前列素钾的情况下，为13.1～59.9μg/kg体重/天，优选为14.6～54.5μg/kg体重/天。

向猫的每1天的施与次数没有特别限制，但通常以每1天1～4次，优选1天2次的施与实施。然而，只要副作用方面没有特别问题就可以为1天1次的施与。此外也可以设想根据进餐的施与，进一步设定多个次数。

在1天之中何时施与没有特别限制，但优选为早晚的餐后或与进餐同时的施与。进一步，也可以在医生或兽医的指导下在慢性肾脏病用的猫处方食中预先添加本发明的制剂而施与，但在该情况下，也可以以与1天的进餐的次数成为相同的方式分开施与。

BPS由4个立体异构体构成，其药效主要由BPS-314d(Sodium(+)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofura n-5-butyrate，(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠)承担(非专利文献11)。因此，也优选使用仅包含作为BPS的活性成分的BPS-314d的制剂。关于施与了BPS的情况下的BPS-314d的血浆中浓度，在人(Shimamura et al.JClin Pharmacol.(2017)57,524-535)或大鼠(松本等人，药物动态(1989),4(6),713-725)中显示出AUC(area under the blood concentration time curve(血中浓度-时间曲线下面积)；被表示血中浓度的时间经过的曲线(药物血中浓度-时间曲线)和横轴(时间轴)包围了的部分的面积)、Cmax(最高血中浓度)都几乎为1/4，可以认为该倾向在猫中也同样。因此，在施与单独包含BPS的活性体(例如，BPS-314d)的制剂的情况下，有效的每1天的BPS-314d的施与量成为BPS的施与量的1/4，为22.5～32.5μg，优选为27.5μg。进一步也特别优选使用贝前列素钾的活性体(Potassium(+)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-bu tyrate，(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钾)单独的施与，该情况下的1天施与量为23～34μg，优选为28～29μg。

作为本发明的治疗方法所使用的药剂的施与形态，可以使用各种剂型。具体而言，在经口施与的情况下，可以为片剂、咀嚼片、散剂、细粒剂、颗粒剂、可溶液体制剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、喷雾剂。进一步也可以将成型品进行膜涂布、或进行包糖衣、或进行胶囊填充。优选可举出液体制剂、片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂、胶囊剂。此外，可以以杀菌溶液等形式非经口地施与，此外也可以使用其它溶质例如对于使液体等渗而言充分的氯化钠或葡萄糖等。

作为本发明的制剂，除了上述制剂以外，还可以作为各种注射剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂、经皮剂、软膏剂、栓剂而使用。此外，根据各药剂的特性，也可以单独进行使其缓释化、释放延迟化等释放控制。例如，本药剂也能够通过现有的方法而赋予缓释化功能，可以应用体内埋入型的缓释性泵(例如アルザミニポンプ)等虽然非经口但广泛的施与法。

(经口速释片)

作为本发明所使用的猫用的制剂，除了作为ラプロス(商标)在日本被批准制造销售的制剂以外，也特别优选使用按照“後発動物用医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(后发动物用药品的生物学同等性试验指导原则)”、“動物用医薬品の生物学同等性試験の実施に関するガイドライン(与动物用药品的生物学同等性试验的实施有关的指导原则)(EMA/CVMP/016/2000)”、“後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(后发药品的生物学同等性试验指导原则)”等所记载的方法，通过溶出行为、临床的药物动态试验等，作为ラプロス(商标)而显示出生物学同等性的制剂。例如可以通过以下方法制作。

作为赋形剂，将乳糖和淀粉投入到搅拌造粒机中，一边加入预先调制出的BPS和粘合剂(羟丙甲纤维素)的溶液一边搅拌造粒。在将造粒物进行了破碎、干燥、整粒的干燥颗粒中添加滑润剂(硬脂酸镁)，用混合机进行混合后，利用旋转型压片机而获得未包衣片。将所得的未包衣片投入到涂布装置中，一边喷雾预先调制出的涂布液(聚乙二醇、羟丙甲纤维素)一边进行了涂布后，添加巴西棕榈蜡，制作膜涂布片。

在本发明中使用的制剂中，除了赋形剂、滑润剂、粘合剂以外，还可以加入稳定剂、增溶剂等添加剂。作为添加剂，只要是药理学上容许的就没有特别限定，例如，作为赋形剂，可举出乳糖、白糖(蔗糖)、D-甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、聚乙二醇(以下简写为PEG，别名：マクロゴール(聚乙二醇))1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101(商标)、プルロニック(商标))等。此外，作为滑润剂，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等，作为粘合剂，可举出羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、硬脂酸、丙二醇等，作为稳定剂，可举出丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、没食子酸丙酯、二丁基甲基苯酚、硫代硫酸钠等，作为增溶剂，可举出聚乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇等。这些添加剂的混配量根据其种类、目的等来适当选择。

进一步，作为对片剂的涂布剂，也可以使用丙烯酸高分子、聚乙烯醇、羟基丙基纤维素、市售的各种预混合涂布剂等。

此外，作为除上述工艺以外的经口制剂的调制方法，也可以使用连续生产那样的工艺，其制造工艺不受特别限制。

(片剂直径)

可以用于本发明的、包含化合物(I)的制剂的形态没有特别限定，但优选可举出片剂。片剂直径由于大大影响猫的服药因此是重要的，其直径为4.5～10.5mm，优选为4.5～7.5mm，更优选为5.5～6.5mm。此外，即使在为了易于混合于餐食而将直径为10～1000μm的粒子或微粒填充于胶囊的情况下，也优选胶囊的大小以内径×填充后全长计为4.5～6.0×11.0～17.5mm以便能够直接施与。

(经口缓释性制剂)

缓释性制剂如在日本药学会的药学术语解说中也被记载的那样，可以规定为：“製剤からの有効成分の放出を遅くすることにより、服用回数を減らし、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことにより、副作用を回避するもの(通过使有效成分从制剂的释放慢，从而减少服用次数，通过将血中的有效成分浓度长时间保持恒定，从而避免副作用的物质)”。

(缓释性制剂)

作为本发明中的猫的治疗所使用的BPS制剂，也可以使用缓释性制剂、特别是经口缓释性制剂。

作为经口施与的缓释性制剂，可举出单一单元型与多单元型的缓释性制剂。单一单元型多数在消化道内保持了施与剂型的状态下缓慢地释放药物。作为单一单元型，有蜡基质型、Gradumet(グラデュメット)型、Repetabs(レペタブ)型、Lontabs(ロンタブ)型、Spantabs(スパンタブ)型等。对于多单元型，被施与的片剂、胶囊剂迅速地崩解而释放颗粒，被释放了的颗粒显示缓释性。作为多单元型，有スパスタブ型、Spansule(スパンスル)型、颗粒型等。此外，根据释放控制机制，分成贮库型和基质型。贮库型为将含有药物的片剂或颗粒用高分子皮膜进行了涂布的类型，药物的释放速度由该皮膜的性质、厚度确定。Repetabs(レペタブ)型、スパスタブ型、Spansule(スパンスル)型、颗粒型属于贮库型。基质型为使药物分散在高分子、蜡等基剂中的类型，释放速度由药物分子在基质内的扩散速度确定。蜡基质型、Gradumet(グラデュメット)型、Lontabs(ロンタブ)型、Spantabs(スパンタブ)型等属于基质型。只要具有上述释放特性的制剂，则无论其缓释化方法如何，都可以使用各种缓释性制剂。

上述之中，本发明中可以使用的缓释性制剂没有特别限定，但如果举出一例，则在WO98/41210、WO2004/103350中记载了混配了水凝胶基剂作为BPS的释放控制成分的BPS缓释性制剂，也可以使用通过本法而制作出的BPS缓释性制剂。

此外，作为含有BPS的缓释性制剂的其它形态，包含粒径1000μm以下的多个颗粒的经口缓释性药物组合物被记载于WO2004/103350，也可以使用本制剂。

(滋味片)

由于已知慢性肾脏病的猫食欲降低，因此能够通过将猫喜欢的香味(滋味)、味道附加于制剂从而使食欲增进。

在本发明中，如上述那样可以采用各种剂型、施与法，但在与作为经口制剂的ラプロス(商标)(東レ株式会社)不同的剂型、施与法的情况下，优选使猫的药物的暴露量同等，在该情况下可以主要通过AUC来判断其同等性。此外，在根据慢性肾脏病而血中动态不同的情况下，优选也考虑这点来判断同等性。

包含式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂，关于包含BPS的制剂，如果将ラプロス(商标)(東レ株式会社)(1片中含有BPS55μg)1次1片、1天2次(共计2片)施与，则作为BPS而每1天施与110μg。

(关于成为对象的猫慢性肾脏病)

成为本发明的对象的猫的慢性肾脏病的诊断方法和分期分类可以使用背景技术所描述的、采用IRIS的诊断方法和分期分类。

即，是在稳定的状态的患者动物中，基于病历和身体检查、临床检查、图像诊断检查、病理组织学检查的结果，满足血清肌酐值或血清SDMA值的上升、持续的血清SDMA值向＞14μg/dL的上升、伴随持续的UPC＞0.4的肾性蛋白尿、尿比重＜1.035、钾或碳酸氢盐、葡萄糖、氨基酸向尿中的不适当丧失、肾囊肿、尿路结石、肾脏肿瘤之中的一种以上，并持续地确认到的情况。接着，在IRIS分期分类中，通过将血清肌酐值或血清SDMA值或优选两者通过至少2次以上去医院进行研究从而可以如下所述进行分期。将满足血清肌酐值＜1.6mg/dL或血清SDMA值＜18μg/dL或优选两者的情况分类为1期，将满足血清肌酐值1.6-2.8mg/dL或血清SDMA值18-25μg/dL或优选两者的情况分类为2期，将满足血清肌酐值2.9-5.0mg/dL或血清SDMA值26-38μg/dL或优选两者的情况分类为3期，将满足血清肌酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL或优选两者的情况分类为4期。

在本说明书中，血清肌酐值、血清SDMA值和体重显示四舍五入至2位有效数字的值。

对于上述采用IRIS的诊断方法，显示出持续地满足诊断基准的必要性，但在实临床中也往往要求通过1次去医院进行判断，因此在本发明中，在首次满足诊断基准的情况下也可以判断为慢性肾脏病。此外，对于上述采用IRIS的分期分类，显示出将血清肌酐值或血清SDMA值、优选两者通过至少2次以上去医院进行研究的必要性，但在本发明中考虑实临床上的运用，在通过1次去医院而满足上述基准的情况下，也可以与通过2次去医院而判定了的情况下同样地操作。

进一步在本发明中，也可以仅以血清肌酐值来判断成为对象的猫的慢性肾脏病的分期，可以不与上述IRIS分期严格地一致。在该情况下，IRIS分类与血清肌酐值的范围也相同，将满足血清肌酐值1.6-2.8mg/dL的情况判断为2期，将满足血清肌酐值2.9-5.0mg/dL的情况判断为3期，将血清肌酐值＞5.0mg/dL情况判断为4期。

在按照仅通过该血清肌酐值的分期分类的慢性肾脏病猫中，也可以通过本发明的方法，来抑制从3期向4期进展、从3期或4期向肾死亡进展。进一步，能够改善3期或4期的慢性肾脏病猫的总生存率或实测生存率。

进一步在本发明中，在IRIS分期分类的3期的慢性肾脏病的猫满足血清肌酐值2.9mg/dL～5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上的情况下，更优选用于向4期进展的抑制或总生存率或实测生存率的改善。

此外，在IRIS分期分类的4期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值超过5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上的情况下，为了肾死亡的抑制、或总生存率或实测生存率的改善，更优选使用本发明的方法。

本发明的治疗方法在3期和4期中是有效的，但在2期的慢性肾脏病的猫中，没有发现向4期进展的抑制、总生存率或实测生存率的改善。

如背景技术所示那样，从以往的猫的慢性肾脏病中的BPS施与的认识不能预见与慢性肾损伤的轻病例相比在重病例中效果更高，可以认为是本发明的重要的特征。

进一步，在人慢性肾脏病患者中，BPS缓释性制剂也使原发性肾小球疾病、肾硬化症患者的透析变化、由透析变化或移植形成的肾死亡延迟，但限于施与开始时的血清肌酐值为2.0mg以上且小于3.0mg/dL的实施中的最轻病例，在3.0mg/dl以上的病例中完全没有发现效果。

因此不能预见在本发明的猫中，在更重病例中，在IRIS分期的进展、肾死亡的抑制、和生存率的改善中，确认特别显著的效果。

(营养失调)

本发明的治疗方法特别有效地使用于具有营养失调的慢性肾脏病猫。作为慢性肾脏病的猫中的营养失调，可举出体重减少、体格、肌肉量、营养摄取量和血清蛋白质量的降低等。

其中体重减少作为具有营养失调的慢性肾脏病的猫的指标是特别有效的。即，由于体重小于4.2kg的慢性肾脏病猫的生命预后与体重4.2kg以上的猫相比差(非专利文献16)，因此作为营养失调的判断基准，体重小于4.2kg是重要的。在本发明中，对于IRIS分期为3或4的病例之中的体重小于4.2kg的病例，确认到进一步显著的分期的进展、肾死亡的抑制、进一步生存率的改善。进一步，在营养失调进展，体重小于3.5kg的病例中，进一步显著地显示出本发明的效果。

此外在体重在6个月降低5％以上的情况下，作为体重减少或具有营养失调的判断基准也是有用的，特别是在体重原本小于4.2kg或小于3.5kg，难以判断是否为由慢性肾脏病引起的体重减少时是特别是有用的。

作为显示营养失调的其它指标，也可以使用向成为体格或肌肉量的降低的指标的9阶段的体况评分(BCS)的评分3以下的降低、或向4阶段的肌肉状况评分(MCS)的轻度的肌肉消耗以下的降低。此外，作为营养失调的指标，也可以使用血清蛋白质量、血清白蛋白量的向小于基准值的降低、淋巴细胞数的向小于基准值的降低，当然也能够将这些指标组合而判断。

(关于原发疾病)

猫慢性肾脏病的原因直到现在也仍未充分阐明，但已知年龄增长是其因素之一。其它，已知例如以下那样的疾病成为原因，但也往往原因不能特定。

即，作为慢性肾脏病的原因或原因疾病，可举出例如慢性肾小管间质性肾炎、慢性肾小球肾炎、幼年性肾发育异常症、多囊肾疾病、肾结石症、输尿管结石症、尿路梗阻疾病、急性肾损伤、糖尿病性肾病、高钙血症性肾病、肾淋巴瘤、淀粉样肾病、慢性肾盂肾炎、慢性病毒感染症、系统性炎症性疾病、中毒性伤害、慢性营养失调。此外，在慢性肾小球肾炎的病型中，可举出膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎等。

也由IRIS的猫的慢性肾脏病的诊断通过血清肌酐值、血清SDMA值、尿比重等进行诊断而明确了，慢性肾脏病作为与这样的原发疾病无关的共同的病况而被定义，在本发明中，原因疾病可以为上述的任一者，本发明的方法是有效的。

(肾死亡的判定)

对于猫的慢性肾脏病的IRIS分期分类，未定义肾功能基本上废除，如果没有透析、肾移植这样的肾替代疗法，则在数天至死那样的病况分期。然而，在与IRIS的急性肾损伤有关的指导原则中，显示出“血清クレアチニン値が10.0mg/dL超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、5～10日以内に死亡する可能性がある(在血清肌酐值变为超过10.0mg/dL的时间点，即使进行适当的保守治疗，只要未接受肾替代疗法，就可能在5～10天以内死亡)”的见解，按照本见解，可以将变为血清肌酐值＞10.0mg/dL的情况规定为肾死亡。在本发明中，能够抑制3期或4期的慢性肾脏病猫的肾死亡。

(关于总生存率或实测生存率)

总生存率与实测生存率含义相同，是指也包含由伴随肾功能的降低而上升的并发症和合并症引起的死亡在内的无论死因如何的生存率，在本发明中，能够改善总生存率或实测生存率。

对于猫的慢性肾脏病、特别是2期以后的病例，肾的低分子滤过功能降低不可逆地进行。血清肌酐、血清SDMA随着肾的低分子滤过功能的降低而在血液中蓄积而逐渐上升，因此这些值可以成为肾的低分子滤过功能降低的指标。

另一方面，由于随着以肾的低分子滤过功能为代表的各种功能的降低，心血管功能被损伤(非专利文献4)，因此在慢性肾脏病的猫中，大量包含死因不是慢性肾脏病的恶化而是心力衰竭的猫。进一步，国际猫医学会在与猫的慢性肾脏病的治疗管理有关的指导原则中，作为与猫的慢性肾脏病的恶化有关系的并发症，举出了高血压症、蛋白尿、低钾血症、高磷血症、尿路感染症、贫血症、慢性肾脏病相关性矿物质骨异常(非专利文献1)，已知它们也另外成为猫的慢性肾脏病的死因。

在实际临床中，大量确认到由慢性肾脏病的恶化引起的肾功能降低与上述并发症的并发，在死亡病例中，也往往不能特定其中什么成为死亡原因。因此，在评价猫的慢性肾脏病的治疗法方面，除了因慢性肾脏病的恶化而死亡以外，还包含由上述并发症等其它因素引起的全部死亡的总生存率或实测生存率可以说是最应该重视的指标。通过本发明的治疗方法，能够改善IRIS 3和4期的猫的总生存率或实测生存率。

(成为对象的慢性肾脏病猫的并发症和合并症)

如上述那样，在猫的慢性肾脏病中，往往并发高血压症、蛋白尿、低钾血症、高磷血症、尿路感染症、贫血症、慢性肾脏病相关性矿物质骨异常等并发症，但在本发明中，并发这样的与慢性肾脏病有关系的并发症的猫也可以成为对象。关于并发症，在通过血压检查而收缩期血压满足160mmHg以上的情况下被诊断为高血压症，在通过尿试纸检查而尿蛋白满足100mg/dL以上的情况下被诊断为蛋白尿症，在通过血液化学检查而钾值满足小于3.5mEq/L的情况下被诊断为低钾血症，在通过血液化学检查而磷值满足6.0mg/dL以上的情况下被诊断为高磷血症，在通过血细胞检查而血细胞比容值满足小于30％的情况下被诊断为贫血症。

进一步即使并发除肾疾病以外在猫中多观察到的疾病的、甲状腺功能亢进症、胰腺炎、恶性肿瘤、慢性心力衰竭也能够治疗，在慢性肾脏病具有糖尿病的并发的、具有糖尿病性肾病的个体中也能够有效地使用。

(能够组合的现有治疗)

本发明的治疗方法也能够与现有的猫的慢性肾脏病治疗法、标准疗法组合。其中，与作为慢性肾脏病的标准疗法而一般使用的、在国际猫医学会和国际兽医肾脏病研究组的指导原则中规定的治疗法的组合是特别有效的。

在国际猫医学会指导原则中，作为猫的慢性肾脏病的治疗药，记载了磷吸附药与活性型维生素D3药、钙拮抗药、β阻断药、红细胞生成刺激剂、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药、神经激肽1受体拮抗药、去甲肾上腺素能/5-羟色胺能抗抑郁药、5-羟色胺4受体激动药、5-羟色胺3受体拮抗药、组胺2受体拮抗药、和质子泵抑制药，可以使用这些药剂。

其中，血管紧张素转换酶抑制药贝那普利盐酸盐和血管紧张素受体拮抗药替米沙坦作为猫慢性肾脏病中的蛋白尿的治疗药而被广泛使用。此外，依那普利、赖诺普利、氯沙坦、螺内酯、ω-3脂肪酸、氨氯地平也同样地作为猫的蛋白尿的治疗药而被报导了(非专利文献36)。

然而，这些药剂都不是将慢性肾脏病的猫的病况正常化、或改善生存率，而始终以在慢性肾脏病猫中特征性出现的症状、检查值的异常的改善作为目的而使用。例如为了治疗在慢性肾脏病猫中大量确认到的贫血症而使用了红细胞生成刺激剂，或作为与肾疾病合并的高血压的治疗而使用了血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药、钙拮抗药或β阻断药。这样，在本指导原则中指出了，根据慢性肾脏病猫的病况来确定适当的治疗法、所使用的药剂，对没有症状的病例的药剂的使用等有时反而导致肾脏病的恶化。

作为在本发明中可以使用的血管紧张素转换酶抑制药，除了上述贝那普利盐酸盐以外还可举出例如卡托普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、阿拉普利、莫昔普利、福辛普利和喹那普利及其药理学上容许的盐。

此外作为血管紧张素受体拮抗药，除了上述替米沙坦以外还可举出例如氯沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、佐拉沙坦、米法沙坦、福拉沙坦和根据情况的它们的代谢活性物质(坎地沙坦等)及其药理学上容许的盐。

此外，也可以为血管紧张素转换酶抑制药与血管紧张素受体拮抗药的两药的联用、与除血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体拮抗药以外的醛固酮拮抗药、钙拮抗药、β阻断药、各种利尿剂的合剂。

进一步，除了在国际猫医学会和国际兽医肾脏病研究组的指导原则中规定的治疗法以外，还能够与猫肾脏病治疗所通用的以下药剂联用。

例如在日本，以猫的尿毒症治疗作为目的，从消化道中除去成为尿毒症的原因的物质的碳系吸附药作为动物药被认可，被广泛临床应用。本发明的治疗方法在接受采用碳系吸附药的治疗的病例中也是有效的。具体而言，除了作为球形吸附碳药的猫用コバルジン(商标)、人用クレメジン(商标)以外，还可举出作为动物用的健康辅助食品、饮食治疗食物而被销售的活性炭。

此外，在猫的慢性肾脏病中，由于体重减少与生存率的恶化相关，因此作为体重减少的治疗药，广泛使用了食欲刺激素样作用药卡莫瑞林，此外还可举出阿拉莫林、伊帕瑞林、他莫瑞林及其药理学上容许的盐。

此外，当然也可以联用慢性肾脏病的饮食治疗食物、皮下输液疗法。

(各参数的测定方法)

(血清肌酐值的测定法)

本发明的血清肌酐值的测定法没有特别限定，通常，通过酶法或Jaffe法而实施。具体而言，除了作为动物用的血液分析装置而被销售的富士ドライケムNX700V(富士フィルムVETシステムズ)、カタリストOne(アイデックスラボラトリーズ)、スポットケムDコンセプト(アークレイ)、ベットスキャンVS2(アバクシス)、エレメントDC5X(ヘスカ)等以外，还可以通过アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等的临床检查中心来测定。

此外也可以使用人的血清肌酐值的测定法。在该情况下，测定优选使用酶法。具体而言，除了作为临床检查药而被销售的シグナスオートCRE(シノテスト)以外，还可以使用LタイプワコーCRE·M(富士フィルム和光純薬)、ピュアオートS CRE-N(積水メディカル)、セロテックCRE-N(セロテック)、アクアオートカイノスCRE-III plus(カイノス)、シカリキッド-N CRE(关东化学)等，但只要使用酶法，就没有特别限制。

(血清SDMA的测定法)

本发明中的SDMA的测定法没有特别限定，通常，通过酶法、或液相色谱质谱分析法(LC-MS)或高效液相色谱法(HPLC)而实施。具体而言，除了作为动物用的血液分析装置而被销售的カタリストOne(アイデックスラボラトリーズ)等以外，还可以通过アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等的临床检查中心来测定。

(尿比重测定法)

本发明的尿比重的测定法没有特别限定，通常，通过折射率法而实施。具体而言，除了作为动物用的尿比重折射计而被销售的袖珍猫尿比重折射计PAL-CAT(アタゴ)、袖珍犬猫尿比重折射计PAL-DOG&CAT(アタゴ)、MASTER-犬猫尿比重折射计(アタゴ)、ベットスキャンUA(アバクシス)等以外，还可以通过アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等的临床检查中心来测定。

此外也可以使用人用的尿比重折射计。在该情况下，作为校正公式，优选使用猫的尿比重值＝(0.846×测定值)+0.154。具体而言，可以使用袖珍尿比重折射计PAL-09S(アタゴ)、MASTER-SUR/Jα(アタゴ)等，但只要使用折射率法，就没有特别限制。

实施例

接下来显示实施例和比较例对本发明进一步详细地说明，但本发明不受它们限定。

(实施例1)贝前列素钠片的制作

本申请实施例和比较例中的向猫的施与药物，作为通式(I)所示的化合物，都使用贝前列素钠(BPS)，通过以下方法而制作出55μg/片的膜涂布片。

将赋形剂的乳糖和淀粉投入到搅拌造粒机中，一边加入预先调制出的BPS和粘合剂(羟丙甲纤维素)的溶液一边搅拌造粒。在将造粒物进行了破碎、干燥、整粒的干燥颗粒中添加滑润剂(硬脂酸镁)，用混合机混合后，利用旋转型压片机使用6mm、8R的杵臼而获得了未包衣片。将所得的未包衣片投入到涂布装置中，一边喷雾预先调制出的涂布液(聚乙二醇、羟丙甲纤维素)一边进行了涂布后，添加巴西棕榈蜡，获得了膜涂布片。

(实施例2)

为了将对猫的慢性肾脏病的BPS治疗与BPS无治疗的直到向4期进展为止的期间进行比较而实施了以下的反向观察研究。实施设施从2017年以前起导入面向动物医院的电子病历的Ahmics(商标)(ペットコミュニケーションズ社)，成为将纸病历完全废止的株式会社刈谷动物医院组的市川综合医院。在本设施中，全部患者动物的检查数据、死亡记录、药剂的处方记录等与诊疗有关的所有信息通过本系统而被管理。如图1所示那样提取了对象的猫的数据集。具体而言，分别提取了在从2017年4月1日到2020年12月10日期间接受了血清肌酐检查的猫的1681只份、接受了尿检查的猫的1399只份的数据集。其中，通过将缺少记录的猫的951只份除外，从而提取了接受至少2次血清肌酐检查，通过尿检查和其它临床检查意见而诊断了慢性肾脏病的猫的730只份的数据集。其中，提取通过在IRIS分期分类中被定义的方法而被诊断为血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)的慢性肾脏病的猫的134只份的数据，将全部设为分析对象。进行了血清SDMA值的测定的全部为9μg/dL以上，也观察了并发了慢性心力衰竭、糖尿病、甲状腺功能亢进症、胰腺炎、恶性肿瘤、高血压症、蛋白尿症、低钾血症、高磷血症、或贫血症的个体(图2)。

基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的57只、作为BPS无治疗组的77只的2组，将背景因素和直到向4期进展为止的期间进行了反向比较研究。BPS治疗组的猫将动物用BPS药剂的ラプロス(商标)(東レ株式会社)作为BPS以成为14.1～52.4μg/kg体重/天、中心值成为29.1μg/kg体重/天的方式，分成早晚2次，进行了进餐中施与或餐后施与。除了BPS的施与以外还进行猫慢性肾损伤的一般的治疗，其内容在两组中没有发现特别大的差别。向4期的进展通过在IRIS分期分类中被定义的方法而研究了。具体而言，基于血清肌酐检查或血清SDMA值的记录，通过至少2次以上去医院，将记录了血清肌酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL的情况设为向4期的进展。将成果设为向4期的进展，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日设为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年分期维持率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年分期维持率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，从而显示表示相对于观察期间(月)的分期维持率的变化的曲线，作为案件的摘要，显示向4期的进展、结束、总体数后，显示直到向4期进展为止的期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、中心值及其标准误差、95％置信区间、平均分期维持期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了分期维持率的不同。

在BPS治疗组与BPS无治疗组的背景因素中，没有发现影响分析结果的差别。另一方面，BPS治疗组的3年分期维持率(％)为32.7，其标准误差为13.5，95％置信区间6.3～59.1，与此相对，BPS无治疗组的3年分期维持率(％)为26.2，其标准误差为12.0，95％置信区间2.7～49.7，3年分期维持率(％)的对比中BPS治疗组/BPS无治疗组为1.25倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)的平均值为26.5，其标准误差3.0，95％置信区间20.6～32.3，中心值为31.6，其标准误差9.4，95％置信区间13.1～50.1，与此相对，BPS无治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)的平均值为17.8，其标准误差2.3，95％置信区间13.3～22.3，中心值为12.1，其标准误差5.2，95％置信区间1.9～22.4，平均分期维持期间的对比中BPS治疗组/BPS无治疗组为1.49倍。两组的分期维持率的不同为P值0.0119，在施与开始前的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)的慢性肾脏病的猫中，可以确认通过BPS的施与而抑制向4期进展的效果(图3)。

(比较例1)

在实施例2所记载的研究中，如图1所示那样，提取通过在IRS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫的369只份的数据，将全部设为分析对象。

基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的37只、作为BPS无治疗组的332只的2组，将背景因素和直到向4期进展为止的期间进行了反向比较研究。BPS治疗组的猫将动物用BPS药剂的ラプロス(商标)(東レ株式会社)作为BPS而以18.5～42.3μg/kg体重/天、中心值成为26.5μg/kg体重/天的方式，分成早晚2次，进行了进餐中施与或餐后施与。向4期的进展通过在IRIS分期分类中被定义的方法进行了研究。具体而言，基于血清肌酐检查或血清SDMA值的记录，通过至少2次以上去医院，将记录了血清肌酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL的情况设为向4期的进展。将成果设为向4期的进展，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年分期维持率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年分期维持率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，作为案件的摘要，显示向4期的进展、结束、总体数后，显示直到向4期进展为止的期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与中心值及其标准误差、95％置信区间、平均分期维持期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了分期维持率的不同。

在BPS治疗组与BPS无治疗组的背景因素中，没有发现影响分析结果的差别。另一方面，BPS治疗组的3年分期维持率(％)为74.7，其标准误差为12.9，95％置信区间49.4～99.9，与此相对，BPS无治疗组的3年分期维持率(％)为89.6，其标准误差为2.9，95％置信区间83.9～95.4，3年分期维持率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为0.83倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，从而BPS治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)的平均值为38.0，其标准误差2.1，95％置信区间33.9～42.1，与此相对，BPS无治疗组的直到向4期进展为止的期间(月)的平均值为40.9，其标准误差0.5，95％置信区间39.9～42.0，平均分期维持期间的对比为BPS治疗组/BPS无治疗组为0.93倍。两组的分期维持率的不同为P值0.3159，在施与开始前的血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫中，完全没有发现通过BPS的施与而向4期进展的抑制(图4)。

(实施例3)

与实施例2所记载的研究同样地，提取通过在IRIS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)或超过5.0mg/dL(4期)的慢性肾脏病的猫的218只份的数据，将其中血清肌酐值为10.0mg/dL以下的199只份的数据设为分析对象。基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的73只、作为BPS无治疗组的126只的2组。

在本例中，将直到肾死亡为止的期间进行了反向比较研究。肾死亡时期的判断以国际兽医肾脏病研究组的与急性肾损伤有关的指导原则作为参考。即，按照“血清クレアチニン値が10.0mg/dL超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、5～10日以内に死亡する可能性がある(在血清肌酐值变为超过10.0mg/dL的时间点，即使进行适当的保守治疗，只要不接受肾替代疗法，就可能在5～10天以内死亡)”的见解，基于血清肌酐检查的记录，将记录了血清肌酐值＞10.0mg/dL的情况设为肾死亡。将成果设为肾死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年肾生存率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年肾生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的直到肾死亡为止的期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，从而显示表示相对于观察期间(月)的肾生存率的变化的曲线，作为案件的摘要，显示肾死亡、结束、总体数后，显示直到肾死亡为止的期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与平均肾生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P小于值0.05而验证了肾生存率的不同。

BPS治疗组的3年肾生存率(％)为77.1，其标准误差为13.1，95％置信区间51.4～100.0，与此相对，BPS无治疗组的3年肾生存率(％)为64.2，其标准误差为7.1，95％置信区间50.4～78.1，3年肾生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.20倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的直到肾死亡为止的期间(月)的平均值为39.2，其标准误差2.2，95％置信区间35.0～43.5，与此相对，BPS无治疗组的直到肾死亡为止的期间(月)的平均值为26.5，其标准误差1.9，95％置信区间22.8～30.3，平均肾生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.48倍。两组的肾生存率的差异为P值0.0003，在施与开始前的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)或超过5.0mg/dL(4期)的慢性肾脏病的猫中，可以确认通过BPS的施与而抑制肾死亡的效果(图5)。

(比较例2)

与比较例1所记载的研究同样地，如图1所示那样，提取通过在IRS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫的369只份的数据，将全部设为分析对象。基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的37只、作为BPS无治疗组的332只的2组。

在本例中，将直到肾死亡为止的期间进行了反向比较研究。肾死亡时期的判断以国际兽医肾脏病研究组的与急性肾损伤有关的指导原则作为参考。即，按照“血清クレアチニン値が10.0mg/dL超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、5～10日以内に死亡する可能性がある(在血清肌酐值变为超过10.0mg/dL的时间点，即使进行适当的保守治疗，只要不接受肾替代疗法，就可能在5～10天以内死亡)”的见解，基于血清肌酐检查的记录，将记录了血清肌酐值＞10.0mg/dL的情况设为肾死亡。将成果设为肾死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年肾生存率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年肾生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的直到肾死亡为止的期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，显示表示相对于观察期间(月)的肾生存率的变化的曲线，作为案件的摘要，显示肾死亡、结束、总体数后，显示直到肾死亡为止的期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、和平均肾生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了肾生存率的不同。

BPS治疗组的3年肾生存率(％)为90.0，其标准误差为9.5，95％置信区间71.4～100.0，与此相对，BPS无治疗组的3年肾生存率(％)为95.2，其标准误差为1.9，95％置信区间91.5～98.9，3年肾生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为0.95倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的直到肾死亡为止的期间(月)的平均值为40.8，其标准误差1.3，95％置信区间38.3～43.3，与此相对，BPS无治疗组的直到肾死亡为止期间(月)的平均值为41.9，其标准误差0.4，95％置信区间41.1～42.7，平均肾生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为0.97倍。两组的肾生存率的差异为P值0.9049，在施与开始前的血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫中，完全没有发现通过BPS的施与从而抑制肾死亡(图6)。

(实施例4)

与实施例2所记载的研究同样地，提取通过在IRIS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)的慢性肾脏病的猫的134只份的数据，将全部设为分析对象。基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的57只、作为BPS无治疗组的77只的2组。

在本例中，将生存期间进行了反向比较研究。基于死亡记录，将成果与死因没有关系地设为全部死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年总生存率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年总生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的生存期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，显示表示相对于观察期间(月)的总生存率或实测生存率的变化的生存曲线，作为案件的摘要，显示死亡、结束、总体数后，显示生存期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与中心值及其标准误差、95％置信区间、平均生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了总生存率的不同。

BPS治疗组的3年总生存率(％)为33.5，其标准误差为10.1，95％置信区间13.8～53.2，与此相对，BPS无治疗组的3年总生存率(％)为18.1，其标准误差为6.6，95％置信区间5.3～31.0，3年总生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.85倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的生存期间(月)的平均值为25.3，其标准误差2.5，95％置信区间20.3～30.2，中心值为23.4，其标准误差6.6，95％置信区间10.4～36.4，与此相对，BPS无治疗组的生存期间(月)的平均值为16.4，其标准误差1.9，95％置信区间12.6～20.1，中心值为9.5，其标准误差2.3，95％置信区间5.1～13.9，平均生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.54倍。两组的总生存率的差异为P值0.0040，在施与开始前的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)的慢性肾脏病的猫中，可以确认通过BPS的施与从而改善总生存率或实测生存率的效果(图7)。

(实施例5)

在实施例2所记载的研究中，如图1所示那样，提取通过在IRS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值超过5.0mg/dL(4期)的慢性肾脏病的猫的84只份的数据，将全部设为分析对象。

基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的17只、作为BPS无治疗组的67只的2组，将背景因素与生存期间进行了反向比较研究。BPS治疗组的猫将动物用BPS药剂的ラプロス(商标)(東レ株式会社)作为BPS以成为20.0～49.1μg/kg体重/天、中心值成为31.4μg/kg体重/天的方式，分为早晚2次，进行了进餐中施与或餐后施与。基于死亡记录，将成果与死因没有关系地设为全部死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的2年总生存率(％)及其标准误差、95％置信区间，2年总生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的生存期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，显示表示相对于观察期间(月)的总生存率或实测生存率的变化的生存曲线，作为案件的摘要，显示表示死亡、结束、总体数后，显示生存期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与中心值及其标准误差、95％置信区间、平均生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了总生存率的不同。

在BPS治疗组与BPS无治疗组的背景因素中，没有发现影响分析结果的差别。另一方面，BPS治疗组的2年总生存率(％)为25.9，其标准误差为11.9，95％置信区间2.6～49.3，与此相对，BPS无治疗组的2年总生存率(％)为5.4，其标准误差为3.4，95％置信区间0～12.1，2年总生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为4.80倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的生存期间(月)的平均值为14.1，其标准误差3.3，95％置信区间7.7～20.5，中心值为10.2，其标准误差1.4，95％置信区间7.5～12.9，与此相对，BPS无治疗组的生存期间(月)的平均值为5.8，其标准误差1.0，95％置信区间3.8～7.8，中心值为3.0，其标准误差1.1，95％置信区间0.9～5.1，平均生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为2.43倍。两组的总生存率的差异为P值0.0235，在施与开始前的血清肌酐值超过5.0mg/dL(4期)的慢性肾脏病的猫中，可以确认通过BPS的施与从而改善总生存率或实测生存率的效果(图8)。

(比较例3)

与比较例1所记载的研究同样地，如图1所示那样，提取通过在IRS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫的369只份的数据，将全部设为分析对象。基于药剂的处方记录而分成BPS治疗组的37只、作为BPS无治疗组的332只的2组。

在本例中，将生存期间进行了反向比较研究。基于死亡记录，将成果与死因没有关系地设为全部死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。关于分析，算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年总生存率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年总生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的生存期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，作为案件的摘要，显示死亡、结束、总体数后，显示生存期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与中心值及其标准误差、95％置信区间、平均生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了总生存率的不同。

BPS治疗组的3年总生存率(％)为52.2，其标准误差为11.8，95％置信区间29.1～75.3，与此相对，BPS无治疗组的3年总生存率(％)为72.4，其标准误差为3.3，95％置信区间65.8～78.9，3年总生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为0.72倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的生存期间(月)的平均值为31.5，其标准误差2.6，95％置信区间26.3～36.7，与此相对，BPS无治疗组的生存期间(月)的平均值为35.1，其标准误差0.9，95％置信区间33.4～36.9，平均生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为0.90倍。两组的总生存率的差异为P值0.2637，在施与开始前的血清肌酐值1.6mg/dL～2.8mg/dL(2期)的慢性肾脏病的猫中，完全没有发现通过BPS的施与从而总生存率或实测生存率的改善(图9)。

(实施例6)

作为显示体重减少的慢性肾脏病的猫的指标，使用了在非专利文献16中显示出使生命预后恶化的体重小于4.2kg。与实施例2所记载的研究同样地，提取通过在IRIS分期分类中被定义的方法而诊断了血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)的慢性肾脏病的猫的134只份的数据，提取其中的体重小于4.2kg的89只份的数据，将全部设为分析对象。基于药剂的处方记录而分成作为BPS治疗组的35只、作为BPS无治疗组的54只的2组。

在本例中，将生存期间进行了反向比较研究。基于死亡记录，将成果与死因没有关系地设为全部死亡，BPS治疗组的猫以治疗开始日作为起点，BPS无治疗组以观察开始日作为起点，记录了直到观察到成果为止的期间(月)。算出了BPS治疗组与BPS无治疗组的3年总生存率(％)及其标准误差、95％置信区间、3年总生存率(％)的对比。此外，将BPS治疗组与BPS无治疗组的生存期间(月)与成果通过Kaplan-Meier分析，显示表示相对于观察期间(月)的总生存率或实测生存率的变化的生存曲线，作为案件的摘要，显示死亡、结束、总体数后，显示生存期间(月)的平均值及其标准误差、95％置信区间、与中心值及其标准误差、95％置信区间、平均生存期间的对比，通过对数秩检验的Cochran-Mantel-Haenszel法，使显著性水平在双侧检验中为P值小于0.05而验证了总生存率的不同。

BPS治疗组的3年总生存率(％)为28.0，其标准误差为11.1，95％置信区间6.2～49.8，与此相对，BPS无治疗组的3年总生存率(％)为10.1，其标准误差为5.9，95％置信区间0～21.7，3年总生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为2.77倍。此外，通过Kaplan-Meier分析，BPS治疗组的生存期间(月)的平均值为22.4，其标准误差3.1，95％置信区间16.3～28.5，中心值为19.8，其标准误差4.6，95％置信区间10.7～28.9，与此相对，BPS无治疗组的生存期间(月)的平均值为14.5，其标准误差2.0，95％置信区间10.5～18.4，中心值为9.0，其标准误差1.5，95％置信区间6.1～11.9，平均生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.54倍。两组的总生存率的差异为P值0.0257，施与开始前的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL(3期)并且体重小于4.2kg的慢性肾脏病的猫中，可以确认通过BPS的施与从而改善总生存率或实测生存率的效果(图10)。3年总生存率(％)的对比是在实施例4中BPS治疗组/BPS无治疗组为1.85倍，与此相对，在本例中为2.77倍，在体重小于4.2kg的显示体重减少的慢性肾脏病的猫中，显示出本剂的特别优异的有效性。

上述慢性肾脏病的猫之中，进一步提取体重小于3.5kg的69只份的数据，分成作为BPS治疗组的19只、作为BPS无治疗组的40只的2组，通过与上述同样的方法，算出了3年总生存率(％)的对比与平均生存期间的对比。作为结果，3年总生存率(％)的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为2.90倍，平均生存期间的对比是BPS治疗组/BPS无治疗组为1.66倍，显示出本剂的进一步显著的有效性。

Claims (15)

1.慢性肾脏病的猫的治疗方法，将含有下述通式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂向IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫，以每1天90～130μg的方式施与所述通式(I)所示的化合物，抑制慢性肾脏病的猫向IRIS 4期进展、或抑制肾死亡，所述IRIS分期分类为国际兽医肾脏病研究组的重症度分类，

式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。

2.慢性肾脏病的猫的治疗方法，将含有下述通式(I)所示的化合物作为有效成分的制剂向IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫，以每1天90～130μg的方式施与所述通式(I)所示的化合物，改善慢性肾脏病的猫的总生存率或实测生存率，所述IRIS分期分类为国际兽医肾脏病研究组的重症度分类，

式中，R表示氢或药理学上容许的阳离子。

3.根据权利要求1或2所述的治疗方法，所述通式(I)所示的化合物为贝前列素钠。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的治疗方法，所述IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫是体重小于4.2kg的显示体重减少的猫。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗方法，所述IRIS分期分类的3期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值为2.9mg/dL～5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗方法，所述IRIS分期分类的4期的慢性肾脏病的猫的血清肌酐值超过5.0mg/dL并且血清SDMA值为9.0μg/dL以上。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的治疗方法，向所述IRIS分期分类的3期的慢性肾脏病的猫施与所述制剂。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的治疗方法，所述IRIS分期分类的3期或4期的慢性肾脏病的猫是满足IRIS分期的分类基准之中的、采用血清肌酐值的基准的猫。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的治疗方法，以向所述慢性肾脏病的猫的施与量成为14.1～52.4μg/kg体重/天的方式施与所述通式(I)所示的化合物。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的治疗方法，向所述慢性肾脏病的猫的施与通过1天2次的施与而进行。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的治疗方法，向所述慢性肾脏病的猫的施与通过进餐中施与或餐后施与而进行。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的治疗方法，向所述慢性肾脏病的猫的施与是在对猫的慢性肾脏病的标准疗法的基础上追加进行的施与。

13.根据权利要求12所述的治疗方法，所述标准疗法是在国际猫医学会或国际兽医肾脏病研究组的指导原则中规定的治疗法。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的治疗方法，所述慢性肾脏病的猫并发了慢性心力衰竭、糖尿病、胰腺炎、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进症、高血压症、蛋白尿症、低钾血症、高磷血症、或贫血症。

15.用于权利要求1～14中任一项所述的治疗方法的制剂。