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WO2025159194A1 - 組成物、培地、細胞集団、細胞の生産方法、及び治療薬 - Google Patents

組成物、培地、細胞集団、細胞の生産方法、及び治療薬

Info

Publication number
WO2025159194A1
WO2025159194A1 PCT/JP2025/002267 JP2025002267W WO2025159194A1 WO 2025159194 A1 WO2025159194 A1 WO 2025159194A1 JP 2025002267 W JP2025002267 W JP 2025002267W WO 2025159194 A1 WO2025159194 A1 WO 2025159194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
cells
carbon atoms
general formula
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/002267
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
素生 渡部
信行 荒川
中山　明子
直樹 大津
春奈 石原
孝禎 鈴木
幸裕 伊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celaid Therapeutics Inc
University of Osaka NUC
Original Assignee
Celaid Therapeutics Inc
Osaka University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celaid Therapeutics Inc, Osaka University NUC filed Critical Celaid Therapeutics Inc
Priority to JP2025548217A priority Critical patent/JPWO2025159194A1/ja
Publication of WO2025159194A1 publication Critical patent/WO2025159194A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues

Definitions

  • compositions for cell culture, media, cell populations, methods for producing cells, cells, and therapeutic agents relate to compositions for cell culture, media, cell populations, methods for producing cells, cells, and therapeutic agents.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2024-009804, filed on January 25, 2024, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the contents of WO2024/210126, filed April 2, 2024, and published October 10, 2024, are incorporated herein by reference.
  • "Aryl hydrocarbon receptor-dependent enrichment of a megakaryocytic precursor with a high potential to produce proplatelets” Catherine Strassel et al., Blood (2016) 127 (18): 2231-2240, published May 5, 2016, is incorporated herein by reference.
  • Hematopoietic stem cells are stem cells that can differentiate into blood cells. Transplanting hematopoietic stem cells into patients with diseases such as cancer and immunodeficiency is known as a treatment for these diseases.
  • Umbilical cord blood is known as a source of hematopoietic stem cells.
  • Patent Document 1 describes a method for obtaining hematopoietic stem cells from human umbilical cord blood (hereinafter also referred to as "human CB"). Specifically, it describes the selection and cultivation of a population of EPCR + cells from a starting population of human CB CD34 + cells. EPCR is a hematopoietic stem cell marker also known as CD201.
  • Patent Document 2 describes the cultivation of human hematopoietic stem cells by adding PVA or Soluplus (registered trademark) instead of albumin.
  • Patent Document 3 describes a method for producing megakaryocytes (cells that become platelets) from hematopoietic progenitor cells, which is characterized by culturing hematopoietic progenitor cells in a medium containing a pyrimidoindole derivative.
  • a composition (1) comprising a KDM5 decomposer as component (A) and an LSD1 inhibitor as component (B), or a composition (2) comprising a KDM5 decomposer as component (A),
  • the component (A) comprises at least one component selected from the group consisting of a compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof, and a compound represented by the following general formula (II) and a salt thereof:
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • composition is composition (1), The composition according to [1], wherein the component (A) contains at least one component selected from the group consisting of a compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof, and a compound represented by the following general formula (II) and a salt thereof:
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s- , or - ( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • A is a single bond or a phenylene group
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X is a group represented by - ( CH2CH2O ) s- , -( CH2CH2CH2O ) s- , -(CH ( CH3 ) CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 5 and t is a number from 2 to 10, [1]
  • R is a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 18 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 18 carbon atoms.
  • A is a single bond, a p-phenylene group, or an m-phenylene group;
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms;
  • X is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, —(CH 2 CH 2 CH 2 O) s —, or —(CH 2 ) t O—, where s is a number from 1 to 5 and t is a number from 2 to 10;
  • R is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 3 to 16 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 3 to 16 carbon atoms.
  • the component (A) is A compound in which, in the general formula (I-1), L 1 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 1 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is 3; A compound in which, in the general formula (I-1), L 1 is a linear alkylene group having 8 carbon atoms, X 1 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is 3; A compound in which, in the general formula (I-2), L 2 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 2 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is the number 3; A compound in which, in the general formula (I-2), L 2 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 2 is a group represented by —(CH 2 ) t O—, and t is the number 6; A compound in which, in the general formula (
  • compositions according to [5] The composition according to [5].
  • the composition is composition (1), The composition according to [1], wherein the component (B) comprises at least one component selected from the group consisting of tranylcypromine and salts thereof.
  • the composition is composition (1), The composition according to [6], wherein the component (B) comprises at least one component selected from the group consisting of tranylcypromine and salts thereof.
  • a medium comprising the composition according to any one of [1] to [8].
  • the medium according to [9] wherein the medium is a medium for culturing human hematopoietic stem cells.
  • the medium according to [9] wherein the medium is a serum-free medium.
  • the medium according to [9], wherein the medium is an albumin-free medium.
  • the composition according to [15], wherein the cells obtained by culturing in the medium are human hematopoietic stem cells.
  • composition according to [15], wherein the cells obtained by culturing in the medium are CD201 + or CD41 + cells.
  • [18] A cell population obtained by culturing in the medium described in [9].
  • the cell population according to [18], wherein the cell population comprises human hematopoietic stem cells.
  • the cell population according to [18], wherein the cell population comprises CD201 + or CD41 + cells.
  • [22] A method for producing cells, comprising a step of culturing cells using the medium according to [9].
  • the method for producing cells according to [22], wherein the culturing step includes obtaining a medium from the cells and the composition.
  • the method for producing cells according to [22], wherein the cultured cells are a cell population containing human hematopoietic stem cells.
  • the method for producing cells according to [22], wherein the cultured cells are a cell population containing CD201 + or CD41 + human hematopoietic stem cells.
  • [27] A cell population produced by the method according to [22]. [28] The cell population according to [27], wherein the cell population comprises human hematopoietic stem cells. [29] The cell population according to [27], wherein the cell population comprises CD201 + or CD41 + cells. [30] At least one therapeutic agent selected from the group consisting of a cancer therapeutic agent, an immunodeficiency therapeutic agent, and a multiple myeloma therapeutic agent, comprising cells obtained using the method according to [22].
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s- , or - ( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s- , or - ( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • composition according to any one of [1] to [8] as a drug for a culture medium for proliferation of hematopoietic stem cells for differentiation into megakaryocytes.
  • composition according to any one of [1] to [8] for producing a drug for a medium for proliferation of hematopoietic stem cells for differentiation into megakaryocytes.
  • the composition according to any one of [1] to [8] which is for proliferation of hematopoietic stem cells.
  • composition according to [37] or [38] wherein the composition does not contain serum.
  • composition according to any one of [37] to [39], wherein the composition is albumin-free.
  • composition according to any one of [37] to [40], wherein the composition comprises at least one type of cell selected from the group consisting of CD34 + cells, CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells.
  • composition according to any one of [37] to [41], wherein the composition comprises a cell population enriched for at least one type of cell selected from the group consisting of CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells.
  • compositions and media for use in cell culture can be provided. Furthermore, the present disclosure can provide a cell population that can be transplanted into patients with diseases such as cancer and immunodeficiency, and a method for producing the same. Furthermore, the present disclosure can provide a therapeutic agent containing the cell population.
  • FIG. 1 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 1.
  • FIG. 1 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 2.
  • FIG. 1 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 3.
  • FIG. 1 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 4.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 5.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 6.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 7.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 8.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 9.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 10.
  • FIG. 1 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 11.
  • FIG. 12 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 12.
  • FIG. 13 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 13.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 14.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 15.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 16.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 17.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 18.
  • FIG. 11 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 19.
  • FIG. 13 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 20.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 21.
  • FIG. 13 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 22.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 23.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 24.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 25.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 26.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 27.
  • FIG. 10 shows the results of expression analysis of cell populations in Example 28.
  • FIG. 10 shows the ratio of mature megakaryocytes (CD41 + CD42b + cells) to the cell population after 7 days of culture in Example 29.
  • FIG. 10 shows the ratio of mature megakaryocytes (CD41 + CD42b + cells) to the cell population after 14 days of culture in Example 30.
  • alkyl group includes linear, branched, and cyclic monovalent saturated hydrocarbon groups. The same applies to alkyl groups in alkoxy groups.
  • alkylene group includes linear, branched and cyclic divalent saturated hydrocarbon groups.
  • alkenylene group includes straight-chain, branched-chain and cyclic divalent unsaturated hydrocarbon groups.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • substituted or unsubstituted includes both cases where a hydrogen atom (-H) is substituted with a monovalent substituent and cases where a methylene group (-CH 2 -) or a methine group (>CH- or ⁇ CH-) is substituted with a divalent substituent.
  • the "monovalent substituent” include an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a halogenated alkyl group, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group, and a nitro group.
  • the alkyl group as a substituent is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and most preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, or a tert-butyl group.
  • the alkoxy group as a substituent is preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso-propoxy group, an n-butoxy group, or a tert-butoxy group, and most preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • halogen atom as a substituent, a fluorine atom or an iodine atom is preferred.
  • the halogenated alkyl group as a substituent include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, n-butyl, and tert-butyl groups, in which some or all of the hydrogen atoms have been substituted with the above-mentioned halogen atoms.
  • compositions (1) and (2) may be collectively referred to simply as the “composition”).
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s- , or - ( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH 2 CH 2 O) s -, -(CH 2 CH 2 CH 2 O) s -, -(CH(CH 3 )CH 2 O) s -, or -(CH 2 ) t O-, where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • A is preferably a single bond, a phenylene group, or a naphthylene group; more preferably a single bond, a 1,2-phenylene group, a 1,3-phenylene group (m-phenylene group), a 1,4-phenylene group (p-phenylene group), a 1,2-naphthylene group, a 1,4-naphthylene group, a 1,5-naphthylene group, a 2,3-naphthylene group, or a 2,6-naphthylene group; even more preferably a single bond, a 1,3-phenylene group (m-phenylene group), or a 1,4-phenylene group (p-phenylene group).
  • the aforementioned L is preferably a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms, more preferably a linear alkylene group having 4 to 9 carbon atoms, and even more preferably a linear alkylene group having 5 to 8 carbon atoms.
  • the X is preferably a group represented by -( CH2CH2O ) s- , -( CH2CH2CH2O ) s- , -( CH ( CH3 ) CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- ; and more preferably a group represented by -( CH2CH2O ) s- , - ( CH2CH2CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- .
  • the number s is preferably 1 to 5, more preferably 2 to 4, and even more preferably 2 or 3.
  • the number t is preferably 2 to 10, more preferably 3 to 8, and even more preferably 4 to 7.
  • A is a single bond or a phenylene group
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X is a group represented by - ( CH2CH2O ) s- , -( CH2CH2CH2O ) s- , -(CH( CH3 ) CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- , where s is preferably a number from 1 to 5 and t is a number from 2 to 10 .
  • A is a single bond, a p-phenylene group, or an m-phenylene group;
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms;
  • X is a group represented by -( CH2CH2O ) s- , - ( CH2CH2CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- , where s is a number of 1 to 5 and t is a number of 2 to 10, more preferably.
  • R is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, further preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • Z is preferably a linear or branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkylene group having 3 to 18 carbon atoms, and even more preferably a linear or branched alkylene group having 5 to 15 carbon atoms, and is particularly preferably an n-hexylene group, an n-heptylene group, an n-octylene group, an n-nonylene group, an n-decylene group, or an n-undecylene group, and most preferably an n-octylene group, an n-nonylene group, or an n-decylene group.
  • the component (A) contains at least one component selected from the group consisting of compounds represented by the following general formula (I) and salts thereof, and compounds represented by the following general formula (II) and salts thereof:
  • A is a single bond or a substituted or unsubstituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • L is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 1 to 13 carbon atoms or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 1 to 13 carbon atoms
  • X is a group represented by -(CH2CH2O)s-, -(CH2CH2CH2O)s-, -(CH(CH3)CH2O ) s- , or - ( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 8 and t is a number from 2 to 10.
  • R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 20 carbon atoms.
  • A is a single bond or a phenylene group
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X is a group represented by - ( CH2CH2O ) s- , -( CH2CH2CH2O ) s- , -(CH ( CH3 ) CH2O ) s- , or -( CH2 ) tO- , where s is a number from 1 to 5 and t is a number from 2 to 10,
  • R is preferably a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z is preferably a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 2 to 18 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 2 to 18 carbon atoms.
  • A is a single bond, a p-phenylene group, or an m-phenylene group;
  • L is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms;
  • X is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, —(CH 2 CH 2 CH 2 O) s —, or —(CH 2 ) t O—, where s is a number from 1 to 5 and t is a number from 2 to 10;
  • R is preferably a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 3 to 16 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 3 to 16 carbon atoms.
  • the component (A) is at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following general formula (I-1) and salts thereof, compounds represented by the following general formula (I-2) and salts thereof, compounds represented by the following general formula (I-3) and salts thereof, and compounds represented by the following general formula (II-1) and salts thereof.
  • L 1 is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X 1 is a group represented by -(CH 2 CH 2 O) s -, where s is a number from 1 to 5
  • L 2 is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X 2 is a group represented by -(CH 2 CH 2 O) s - or -(CH 2 ) t O-, where s is a number from 1 to 5, and t is a number from 2 to 10
  • L 3 is a linear alkylene group having 3 to 10 carbon atoms
  • X 3 is a group represented by -(CH 2 CH 2 O) s - or -(CH 2 ) t O-, where s is a number from 1 to 5, and t is a number from 2 to 10.
  • R 1 is a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Z 1 is a substituted or unsubstituted linear alkylene group having 3 to 14 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted branched alkylene group having 3 to 14 carbon atoms.
  • the component (A) is A compound in which, in the general formula (I-1), L 1 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 1 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is 3; A compound in which, in the general formula (I-1), L 1 is a linear alkylene group having 8 carbon atoms, X 1 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is 3; A compound in which, in the general formula (I-2), L 2 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 2 is a group represented by —(CH 2 CH 2 O) s —, and s is the number 3; A compound in which, in the general formula (I-2), L 2 is a linear alkylene group having 5 carbon atoms, X 2 is a group represented by —(CH 2 ) t O—, and t is the number 6; A compound in which, in the general formula (
  • the compound represented by general formula (I) and salts thereof is preferably a compound in which, in formula (I), A is an m-phenylene group, L is an n-pentylene group (a linear alkylene group having 5 carbon atoms), X is a group represented by -(CH 2 ) t O-, and t is 6 (hereinafter also referred to as "compound 126"), or a salt thereof.
  • the compound represented by general formula (II) and salts thereof is preferably a compound in which R is a methyl group and Z is an n-nonylene group (a linear alkylene group having 9 carbon atoms) (hereinafter also referred to as "compound 135"), or a salt thereof.
  • composition is preferably composition (1), and the component (B) contains at least one component selected from the group consisting of tranylcypromine and its salts represented by the following general formula (B-1) or (B-2).
  • tranylcypromine and its salts are more preferably tranylcypromine and its salts represented by the following general formula (B-2), and even more preferably tranylcypromine hydrochloride represented by the following general formula (B-2-1).
  • Salts of the compounds include all pharmacologically acceptable salts. All pharmacologically acceptable salts are preferably low-toxicity, water-soluble salts. Examples of suitable salts include acid addition salts (e.g., inorganic acid salts [e.g., hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.], organic acid salts [e.g., acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.], salts with acidic natural amino acids [e.g., aspartic acid, glutamic acid, etc.], etc.).
  • acid addition salts e.g., inorganic acid salt
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by the same method as that described in Japanese Patent Application No. 2023-143583.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by a method similar to the production method described in ChemMedChem. 2021 May 18; 16 (10): 1609-1618.
  • the composition (1) can be produced by mixing the KDM5 decomposing agent as component (A), the LSD1 inhibitor as component (B), and, if necessary, any other base component.
  • the composition (2) can be produced by mixing, as the component (A), a KDM5 decomposing agent, at least one component selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) above and a salt thereof, and the compound represented by the general formula (II) above and a salt thereof, and, if necessary, other components.
  • Other components include those described below as optional base components.
  • the content of the compound (I) of the component (A) is preferably 0.1 to 100 ⁇ mol/L, more preferably 0.3 to 30 ⁇ mol/L, and even more preferably 1 to 10 ⁇ mol/L, relative to the total amount (1 L) of the composition.
  • the content of the compound (II) of the component (A) is preferably 0.1 to 100 ⁇ mol/L, more preferably 0.3 to 30 ⁇ mol/L, and even more preferably 1 to 10 ⁇ mol/L, relative to the total amount (1 L) of the composition.
  • the content of the component (B) is preferably 0.1 to 100 ⁇ mol/L, more preferably 0.3 to 30 ⁇ mol/L, and even more preferably 1 to 10 ⁇ mol/L, relative to the total amount (1 L) of the composition.
  • the content of the compound (I) of the component (A) is preferably 0.1 to 100 ⁇ mol/L, more preferably 0.3 to 30 ⁇ mol/L, and even more preferably 1 to 10 ⁇ mol/L, relative to the total amount (1 L) of the composition.
  • the content of the compound (II) of the component (A) is preferably 0.1 to 100 ⁇ mol/L, more preferably 0.3 to 30 ⁇ mol/L, and even more preferably 1 to 10 ⁇ mol/L, relative to the total amount (1 L) of the composition.
  • the content of albumin is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 10% by mass, and even more preferably 1 to 4% by mass, relative to the total mass of the composition.
  • the composition may be a culture medium.
  • the culture medium may be a medium for culturing human hematopoietic stem cells.
  • the composition may further contain hematopoietic stem cells.
  • Use of this composition enables efficient production of a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells.
  • the Examples described below describe the results of culturing human CB CD34 + cells using this composition, resulting in a culture fraction enriched in CD201 + cells or CD90 + cells.
  • a method for producing cells a method for culturing cells, a method for producing a culture medium, and a method for enriching CD201 + or CD90 + cells using this composition, as well as a container containing this composition.
  • a culture medium comprising the composition described in (1) above. Use of this culture medium enables efficient production of a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells.
  • the medium is preferably a medium for culturing human hematopoietic stem cells.
  • Culturing human CB CD34 + cells allows efficient production of a culture fraction rich in CD201 + or CD90 + cells, making this a preferred medium for culturing human hematopoietic stem cells.
  • Culturing human CB CD41 + cells allows for efficient production of a culture fraction enriched in CD41 + cells, making this a preferred medium for human hematopoietic stem cells for differentiation into human megakaryocytes or human platelets.
  • CB CD41 + 34 + cells allows for efficient production of a culture fraction enriched in CD41 + and CD34 + cells, making this a more preferred medium for human hematopoietic stem cells for differentiation into human megakaryocytes or human platelets.
  • Hematopoietic stem cells derived from peripheral blood, bone marrow, or pluripotent stem cells (including iPS cells and embryonic stem cells) may also be differentiated into megakaryocytes or platelets, without being limited to CB CD41 + cells.
  • the medium is preferably a serum-free medium.
  • the medium is preferably an albumin-free medium.
  • the medium preferably contains at least one type of cell selected from the group consisting of CD34 + cells, CD201 + cells, CD90 + and CD41 + cells.
  • the medium contains at least one type of cell selected from the group consisting of CD34 + cells, CD201 + cells, and CD90 + cells, making it preferable as a medium for expanding human hematopoietic stem cells.
  • the medium is preferable as a medium for human hematopoietic stem cells for differentiation into human megakaryocytes or human platelets.
  • the medium preferably contains a cell population enriched for at least one type of cell selected from the group consisting of CD201 + cells and CD90 + cells, making it a preferred medium for expanding human hematopoietic stem cells.
  • the medium preferably contains a cell population enriched in CD41 + cells, making it suitable as a medium for human hematopoietic stem cells for differentiation into human megakaryocytes or human platelets.
  • Cells obtained by culturing in the medium may be used to culture in a separately prepared, unused medium.
  • the cell population obtained by culturing in the medium is preferably human hematopoietic stem cells, and a cell population containing CD201 + cells is preferred for use in expanding human hematopoietic stem cells, and a cell population containing CD41 + cells is preferred for use in expanding human hematopoietic stem cells for differentiation into human megakaryocytes or human platelets.
  • the medium preferably contains the cells and the composition.
  • the medium is preferably obtained from the cells and the composition.
  • the medium preferably contains at least one type of hematopoietic stem cell selected from the group consisting of CD201 + cells and CD90 + cells, and the number of the hematopoietic stem cells after 10 days of culture using the composition is greater than the number of the hematopoietic stem cells at the start of culture using the composition.
  • the medium preferably contains human hematopoietic stem cells including CD41 + cells, and the number of the human hematopoietic stem cells after 10 days of culture using the composition is greater than the number of the human hematopoietic stem cells at the start of culture using the composition.
  • the number of days for culture is not limited to 10 days, but may be from a few days (about 5 days) to about 3 weeks.
  • the medium preferably contains at least one type of hematopoietic stem cell selected from the group consisting of CD201 + cells and CD90 + cells, and the number of cells calculated by [the number of CD201 + cells after 10 days of culture using the composition] minus [the number of CD201 + cells at the start of culture using the composition] is greater than the number of cells calculated by [the number of CD90 + cells after 10 days of culture using the composition] minus [the number of CD90 + cells at the start of culture using the composition].
  • the medium contains at least one type of hematopoietic stem cell selected from the group consisting of CD41 + cells, and the ratio expressed as [the number of CD41 + cells after 10 days of culture using the composition]/[the number of CD41 + cells at the start of culture using the composition] is preferably 10 or more. Since the total number of cells increases by 10 times or more after 10 days of culture, a larger number of CD41 + cells can be obtained.
  • the number of cells can be measured using flow cytometry.
  • a method comprising the step of contacting cells with the composition of (1) above.
  • This method includes, for example, a method for producing cells, a method for culturing cells, and a method for enriching CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells.
  • a method for producing cells comprising a culturing step of culturing cells in a medium containing the composition described in (1) above.
  • the cells may be human cells.
  • a culture fraction enriched in CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells can be efficiently produced.
  • the method for producing the cells may include, prior to the culturing step, a step of obtaining a medium from the composition (1) above and the cells.
  • a cell production method comprising a culture step of culturing CB CD34 + cells in a medium containing the composition described in (1) above. This method allows efficient production of a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells.
  • Another embodiment of the present disclosure provides a method for producing cells, comprising culturing CB CD41 + cells in a medium containing the composition (1). This method allows for efficient production of a culture fraction enriched in CD41 + or CD34 + cells.
  • a cell production method comprising a culture step of culturing CD201 + or CD90 + cells in a medium containing the composition of (1) above. Using this method, CD201 + or CD90 + cells can be successfully proliferated.
  • Another embodiment of the present disclosure provides a method for producing cells, comprising culturing CD41 + cells in a medium containing the composition (1). This method allows successful proliferation of CD41 + or CD34 + cells.
  • a cell production method comprising a culture step of culturing human hematopoietic stem cells in a medium containing the composition of (1) above. Using this method, human hematopoietic stem cells can be successfully proliferated.
  • a method for producing cells comprising a culture step of culturing human megakaryocytes or human platelets in a medium containing the composition (1) above. By using this method, human megakaryocytes or human platelets can be successfully proliferated.
  • a method for producing the composition and a method for producing a culture medium according to (1) above The medium obtained by this method can be used to efficiently produce a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells.
  • a method for producing the composition and a method for producing a medium according to the above (1) The medium obtained by this method can be used to efficiently produce a culture fraction enriched in CD41 + or CD34 + cells.
  • a method for producing a cell population comprising the steps of: separating hematopoietic stem cell marker + cells from a composition containing a population of cells obtained by any of the methods described in (3) to (8) above; culturing the separated hematopoietic stem cell marker + cells; or recovering the cultured hematopoietic stem cell marker + cells.
  • this method it is possible to further concentrate hematopoietic stem cells or recover a larger amount of hematopoietic stem cells.
  • this method makes it possible to further concentrate hematopoietic stem cells for differentiation into megakaryocytes or platelets, or to recover a larger amount of hematopoietic stem cells for differentiation into megakaryocytes or platelets.
  • a cell culturing method comprising culturing cells in a medium containing the composition described in (1) above.
  • a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells can be efficiently produced.
  • Another embodiment of the present disclosure provides a cell culture method comprising culturing cells in a medium containing the composition (1). This method allows efficient production of a culture fraction enriched in CD41 + or CD34 + cells.
  • a method for enriching CD201 + or CD90 + cells comprising culturing cells in a medium containing the composition described in (1). By using this method, a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells can be efficiently produced.
  • a method for enriching CD41 + or CD34 + cells the method comprising culturing cells in a medium containing the composition described in (1). By using this method, a culture fraction enriched in CD41 + or CD34 + cells can be efficiently produced.
  • Container there is provided a container containing the composition described in (1) above. Use of this container enables efficient production of a culture fraction enriched in CD201 + or CD90 + cells. According to one embodiment of the present disclosure, there is provided a container containing the composition (1) above. By using this container, a culture fraction enriched in CD41 + or CD34 + cells can be efficiently produced.
  • Container According to one embodiment of the present disclosure, there is provided a container containing cells or a cell population thereof obtained by the method described in any one of (3) to (12) above.
  • This container can be used for hematopoietic stem cell transplantation. Prior to hematopoietic stem cell transplantation, steps may be performed to separate desired cells (e.g., hematopoietic stem cell marker + cells) from the cell population, to culture the separated cells, to recover the cultured cells, or to retain the recovered cells in the container.
  • desired cells e.g., hematopoietic stem cell marker + cells
  • a cell or a cell population thereof obtained by the method according to any one of (3) to (12) above.
  • the cell or cell population thereof can be used for hematopoietic stem cell transplantation.
  • a step of separating desired cells e.g., hematopoietic stem cell marker + cells
  • a step of culturing the separated cells a step of recovering the cultured cells, or a step of retaining the recovered cells in a container may be performed.
  • a cell population containing 5% or more CD201 + or CD90 + cells This cell population can be used to produce a pharmaceutical composition for hematopoietic stem cell transplantation.
  • a cell population containing 5% or more CD41 + or CD34 + cells which can be used to produce a pharmaceutical composition for hematopoietic stem cell transplantation.
  • the cell population preferably contains human hematopoietic stem cells, and is preferably a cell population containing CD201 + or CD41 + cells.
  • the cell population preferably comprises at least one type of cell selected from the group consisting of CD34 + cells, CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells.
  • the cell population preferably comprises a cell population enriched for at least one type of cell selected from the group consisting of CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells.
  • the cell population obtained by culturing in the medium may be used to culture in a separately prepared, unused medium.
  • the cell population preferably contains at least one type of hematopoietic stem cell selected from the group consisting of CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells, and the number of the hematopoietic stem cells after 10 days of culture using the composition is greater than the number of the hematopoietic stem cells at the start of culture using the composition.
  • the cell population preferably contains at least one type of hematopoietic stem cell selected from the group consisting of CD201 + cells and CD90 + cells, and the number of cells calculated by [the number of CD201 + cells after 10 days of culture using the composition] minus [the number of CD201 + cells at the start of culture using the composition] is greater than the number of cells calculated by [the number of CD90 + cells after 10 days of culture using the composition] minus [the number of CD90 + cells at the start of culture using the composition].
  • a cell-containing culture medium in which the ratio of CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells to the total cells in the culture medium is 5% or more.
  • This culture medium can be used to produce a pharmaceutical composition for hematopoietic stem cell transplantation.
  • composition of (1) above for use in any of the methods of (3) to (12) above.
  • composition According to one embodiment of the present disclosure, there is provided the cell or cell population thereof according to (15) or (16) above and the composition according to (1) above.
  • This composition is enriched in CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells, and is therefore useful for producing a pharmaceutical composition for use in hematopoietic stem cell transplantation.
  • compositions for use in hematopoietic stem cell transplantation comprising cells or a cell population thereof obtained by the method described in any one of (3) to (12) above, or a method for producing the same.
  • This production method may include, for example, a step of purifying hematopoietic stem cells from the cell population described in (15) or (16) above.
  • This production method may further include, for example, a step of isolating hematopoietic stem cell marker + cells from the composition described in (19) above, a step of culturing the hematopoietic stem cell marker + cells after sorting, or a step of recovering hematopoietic stem cell marker + cells after culture.
  • the cells or cell population described in (15) or (16) above or a pharmaceutical composition comprising the cells or cell population, for use in hematopoietic stem cell transplantation.
  • a pharmaceutical composition comprising the cells or cell population, for use in hematopoietic stem cell transplantation.
  • This transplantation method may include, for example, a step of transplanting the cells or cell population described in (15) or (16) above, or a pharmaceutical composition containing the cells or cell population, into a subject.
  • This transplantation method enables effective engraftment of hematopoietic stem cells, thereby treating a disease.
  • At least one therapeutic agent selected from the group consisting of a cancer therapeutic agent, an immunodeficiency therapeutic agent, and a multiple myeloma therapeutic agent, comprising the cell population can be provided.
  • This therapeutic agent can be used, for example, by transplanting it into a subject according to the transplantation method described in (21) above.
  • This therapeutic agent allows hematopoietic stem cells to be effectively engrafted, thereby treating the disease.
  • a drug containing at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) above and the compound represented by the general formula (II) above can be used to produce a medium for expanding hematopoietic stem cells.
  • a drug containing at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) above and the compound represented by the general formula (II) above can be used as a drug for a culture medium for proliferation of hematopoietic stem cells.
  • the drug preferably contains at least one compound selected from the group consisting of Compound 126 and Compound 135.
  • Other ingredients that may be included in the medicament include those described below as optional base ingredients.
  • the method may include any one or more of the following steps (i) to (v): (i) placing or retaining the composition of (1) above in a container prior to culturing, (ii) contacting the cells with the composition in the container, (iii) culturing the cells in the container, (iv) generating a cell population enriched in CD201 + , CD90 + or CD41 + cells, or (v) generating a cell-containing medium in which the ratio of CD201 + , CD90 + or CD41 + cells to the total cells in the medium is 5% or more.
  • the method of embodiments of the present disclosure may include any one or more of the following steps (vi) to (xx).
  • (x) producing the composition of (1) above before culturing; (xi) incubating the cells in a culture medium; (xii) seeding the cells in a medium in a container and incubating them;
  • each method or step from the embodiments of the present disclosure may be performed in vitro or ex vivo.
  • CD201 is a protein known as a hematopoietic stem cell marker (for example, WO 2017/205977 describes the isolation of hematopoietic stem cells from human CB CD34 + cells using CD201 as a marker).
  • CD201 includes proteins having the amino acid sequence of a protein represented by NCBI RefSeq Accession number NP_006395.2 or UniProt ID Q9UNN8. CD201 is also referred to as cluster of differentiation 201 or EPCR.
  • CD90 is a protein known as a hematopoietic stem cell marker (for example, Rix et al., Front Physiol. 2022 Sep 30;13:1009160 describes CD90 as a hematopoietic stem cell marker).
  • CD90 includes proteins having the amino acid sequence of the protein with NCBI RefSeq Accession number NP_001298089.1 or UniProt ID P04216. CD90 is also sometimes referred to as Cluster of Differentiation 90.
  • CD41 is a membrane protein expressed mainly in megakaryocytes and platelets.
  • CD34 + and CD41 + cells are cells that are committed to differentiation into the megakaryocyte lineage.
  • the KDM5 decomposer preferably contains at least one component (A) selected from the group consisting of compounds represented by general formula (I) and salts thereof, and compounds represented by general formula (II) and salts thereof.
  • the LSD1 inhibitor preferably includes at least one component (B) selected from the group consisting of tranylcypromine and its salts.
  • tranylcypromine includes the compound with CAS Registry Number 155-09-9 or PubChem CID 96025309. Tranylcypromine is also referred to as 2-PCPA. Tranylcypromine includes (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine. In this specification, tranylcypromine may be referred to as 2-PCPA for shorthand, but the terms may be used interchangeably.
  • PI3K activators include activators of phosphatidylinositol 3-kinase.
  • PI3K activators include PI3K agonists, such as 740Y-P or a salt thereof.
  • 740Y-P includes compounds with CAS registration number 1236188-16-1 or PubChem CID 90488730.
  • culturing includes incubating cells under conditions suitable for growth or maintenance.
  • Culturing may include a step of contacting a medium and cells to produce a cell-containing composition, and a step of incubating the cell-containing composition.
  • the incubating step may be performed while the cell-containing composition is left standing or stirred.
  • Incubation may be performed at about 37°C and in an atmosphere of about 5% CO2 .
  • Contacting includes, for example, seeding the cells in the medium or mixing the cells with the medium.
  • Culturing may be performed in an albumin-free or serum-free medium.
  • Free includes a state in which the target component is not added to the medium, a state in which the medium is completely free of the target component, or a state in which the medium does not contain the component at a concentration above the detection limit.
  • Albumin-free includes being substantially free of albumin.
  • culture may be performed in the presence of a cell adhesion factor (e.g., fibronectin).
  • a cell adhesion factor e.g., fibronectin
  • Culture may be performed under conditions that allow contact between the hematopoietic stem cells and the cell adhesion factor.
  • Culture may be performed, for example, with the inside (e.g., bottom) of the culture vessel coated with the cell adhesion factor.
  • culturing may include expanding hematopoietic stem cells under conditions sufficient for the maintenance or proliferation of hematopoietic stem cells.
  • Expansion may include, for example, expanding hematopoietic stem cells by 10-fold or more from the start of culture. This expansion may be 10, 50, 100, 200, 300, 400, or 500-fold or more, or may be within a range of any two of these values.
  • the cells used for culture may be umbilical cord blood (CB) cells, peripheral blood cells, bone marrow cells, or cell populations thereof.
  • the cells include cells collected from CB, cells collected from peripheral blood, and cells collected from bone marrow. These cells or cell populations may be CD34 + cells.
  • the cells may be, for example, CB CD34 + cells (CD34 + cells derived from CB), peripheral blood CD34 + cells (CD34 + cells derived from peripheral blood), or bone marrow CD34 + cells (CD34 + cells derived from bone marrow).
  • the cells used for culture or the cells obtained by culture include stem cells, hematopoietic stem cells, or CD34 + , CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells.
  • the cells used for culture or a cell population thereof may also be referred to as starting cells or a starting cell population.
  • the cells used for culture or the cells obtained by culture may be mammalian cells.
  • Mammals include, for example, humans, monkeys, rodents (e.g., mice, hamsters), rabbits, dogs, cats, horses, cows, sheep, pigs, goats, marmosets, etc.
  • the cells may exist in the form of a cell population.
  • the cell population includes, for example, a plurality of cells generated by cell division.
  • the ratio of CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells to the total cells in the medium after culture may be, for example, 5% or more. This ratio may be, for example, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, or 50% or more, or may be within a range of any two of these values. This ratio may be, for example, 5-50%, 15-40%, or 25-40%.
  • the ratio of CD201 + cells is preferably 10% or more, more preferably 15% or more, and even more preferably 25% or more.
  • the ratio of CD90 + cells is preferably 13% or more, more preferably 15% or more.
  • the percentage of CD201 + or CD90 + cells in the cell population after culture may be 5-fold or more compared to before culture. This fold increase may be, for example, 10, 20, 50, 100, or 200-fold or more, or may be within a range of any two of these values.
  • the percentage of CD41 + cells is preferably 13% or more, more preferably 15% or more, for differentiation into megakaryocytes. The percentage of cells may be the percentage when the cells are cultured for the culture time described below.
  • hematopoietic stem cells include stem cells that can differentiate into blood cells.
  • Hematopoietic stem cells can be collected from umbilical cord, bone marrow, placenta, and peripheral blood.
  • Human hematopoietic stem cells include CD34 + cells.
  • Human hematopoietic stem cells may be CD34 + CD38-.
  • Human hematopoietic stem cells may be CD34 + CD201 + CD90 + , CD34 + CD201 + , or CD34 + CD41 + .
  • Human hematopoietic stem cell markers include CD34 + , CD201 + , CD90 + , or CD41 + .
  • Hematopoietic stem cells include long-term hematopoietic stem cells.
  • the cell culture time may be, for example, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 17, 18, 20, 30, or 35 days or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This culture time may be, for example, 1 to 20 days, 3 to 17 days, 4 to 16 days, or 5 to 14 days.
  • Culturing includes the time for incubating the medium containing the cells.
  • the cell seeding density during culture may be 1,000 cells/mL. This value may be 1,000, 3,000, 5,000, 10,000, 30,000, 50,000, 70,000, 100,000, or 150,000 or more, or may be within a range of any two of these values.
  • the composition or medium comprises a medium used for culturing cells.
  • the base components of the medium may be any common base components, and the composition is not limited.
  • the base components of the medium may include, for example, amino acids, peptides, proteins, inorganic salts, vitamins, minerals, or a carbon source (e.g., glucose).
  • the base components of the medium may include, for example, GlutaMAX, L-alanine-L-glutamine dipeptide, L-glutamine, ITS-X, insulin, transferrin (apo), sodium selenite, ethanolamine, or Flt3 ligand.
  • the medium may include, for example, a basal medium for cell culture.
  • basal media examples include S-clone SF-3 medium, F12 medium, StemSpan (Stem Cell technologies), STEM ⁇ (STEM ALPHA), StemPro-34 serum-free medium (Gibco Invitrogen), StemPro MSC serum-free medium (Invitrogen), HSC-CFU medium (Miltenyl Biotech), S-Clone serum-free medium (SF-02, SF-03, CM-B, SF-B) (Sanko Junyaku), HPGM medium (Sanko Junyaku), AIM V medium (Invitrogen), Marrow MAX bone marrow medium (Invitrogen), and KnockOut DMEM/F-12 medium (Invitrogen), Stemline hematopoietic stem cell growth medium (Sigma), SYN serum-free medium (SYN H, SYN B) (AbCys SA), SPE IV medium (AbCys SA), MyeloCult medium (StemCell Technologies), HPG serum-free medium (Lon
  • the medium is preferably albumin-free (e.g., GenBank accession number AAN17825.1) or serum-free. This allows for stable inhibition of undifferentiated state and minimizes the risk of biological contamination.
  • the medium may also contain Soluplus (registered trademark) (CAS registration number 402932-23-4). Soluplus is primarily composed of a graft polymer of N-vinylcaprolactam-vinyl acetate copolymer and oxirane.
  • the medium may also contain antibiotics (e.g., penicillin or streptomycin).
  • the medium may also contain hematopoietic stem cells, CD201 + cells, CD90 + cells, CD41 + cells, and CB cells.
  • the medium may be a medium for culturing these cells.
  • the medium may be a liquid medium or a solid medium. Culturing cells using a medium includes culturing the cells in the medium.
  • composition or medium may further comprise CB CD34 + cells, including compositions or media that are enriched for CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells upon incubation.
  • the concentration of the PI3K activator in the composition or culture medium may be, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, or 50 ⁇ mol/L or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This concentration may be, for example, 1 to 25 ⁇ mol/L, 2 to 20 ⁇ mol/L, or 3 to 10 ⁇ mol/L.
  • this concentration is preferably 2 ⁇ mol/L or more, more preferably 3 ⁇ mol/L or more, and even more preferably 4 ⁇ mol/L or more.
  • the concentration of the TPO receptor agonist in the composition or culture medium may be, for example, 0.01, 0.03, 0.05, 0.08, 0.1, 0.12, 0.15, 0.2, 0.3, 0.5, 1, or 2 ⁇ mol/L or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This concentration may be, for example, 0.01 to 0.3 ⁇ mol/L, 0.05 to 0.2 ⁇ mol/L, or 0.08 to 0.15 ⁇ mol/L.
  • this concentration is preferably 0.03 ⁇ mol/L or more, more preferably 0.05 ⁇ mol or more, and even more preferably 0.08 ⁇ mol/L or more.
  • the concentration of UM729 or a salt thereof in the composition or culture medium may be, for example, 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1, 1.3, 1.5, 1.8, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, or 30 ⁇ mol/L or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This concentration may be, for example, 0.1 to 3 ⁇ mol/L, 0.5 to 2 ⁇ mol/L, or 0.8 to 1.5 ⁇ mol/L.
  • this concentration is preferably 0.3 ⁇ mol/L or more, more preferably 0.5 ⁇ mol/L or more, and even more preferably 0.8 ⁇ mol/L or more.
  • the concentration of 2-PCPA or a salt thereof in a composition or culture medium may be, for example, 1, 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 30, 40, or 50 ⁇ mol/L or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This concentration may be, for example, 1 to 30 ⁇ mol/L, 5 to 20 ⁇ mol/L, or 8 to 15 ⁇ mol/L.
  • this concentration is preferably 3 ⁇ mol/L or more, more preferably 5 ⁇ mol/L or more, and even more preferably 8 ⁇ mol/L or more.
  • 2-PCPA or a salt thereof may be, for example, tranylcypromine hydrochloride.
  • the composition or culture medium may contain, as another protein component, a protein component at a concentration of 1 ng/mL or more.
  • This concentration may be, for example, 1, 5, 8, 10, 15, 20, 30, or 50 ng/mL or more, or may be within a range of any two of these values.
  • This concentration may be, for example, 1 to 30 ⁇ mol/L, 5 to 20 ⁇ mol/L, or 8 to 12 ⁇ mol/L.
  • the other protein component may be, for example, Flt3 ligand.
  • the composition or culture medium may contain a modified polyalkylene glycol as another added component.
  • the concentration of the modified polyalkylene glycol may be, for example, 0.001, 0.005, 0.008, 0.01, 0.012, 0.015, 0.02, 0.03, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, or 5% (w/v) or more, or may be within a range of any two of these values. This concentration may be, for example, 0.001-0.1% (w/v), 0.005-0.05% (w/v), 0.005-0.02% (w/v), 0.008-0.02% (w/v), or 0.008-0.015% (w/v).
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, a polyalkylene glycol modified with a copolymer of a polyvinyl caprolactam block and a polyvinyl acetate block.
  • the polyalkylene glycol modified with a copolymer of a polyvinyl caprolactam block and a polyvinyl acetate block may be, for example, a polyethylene glycol modified with a copolymer of a polyvinyl caprolactam block and a polyvinyl acetate block.
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, a polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, a graft copolymer obtained from (i) N-vinyl caprolactam, (ii) vinyl acetate, and (iii) a polyether.
  • the polyether may be polyethylene glycol.
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, a compound obtained by free radical polymerization of a mixture of the above (i) to (iii). For example, (i) may be 40 to 60 wt%, (ii) may be 15 to 35 wt%, and (iii) may be 10 to 30 wt%.
  • (i) may be, for example, 40, 45, 50, 55, 57, or 60 wt%, or may be within a range between any two of these values.
  • (ii) may be, for example, 15, 20, 25, 30, or 35 wt%, or may be within a range between any two of these values.
  • (iii) may be, for example, 10, 13, 15, 20, 25, or 30 wt%, or may be within a range between any two of these values.
  • the above (i) to (iii) may total 100 wt%.
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, a compound represented by the following structural formula (S) or a salt thereof.
  • the wt% of l, m, and n may be, for example, 40 to 60 wt%, 15 to 35 wt%, and 10 to 30 wt%, respectively.
  • the wt% of l may be, for example, 40, 45, 50, 55, 57, or 60, or may be within a range of any two of these values.
  • the wt% of m may be, for example, 15, 20, 25, 30, or 35, or may be within a range of any two of these values.
  • the wt% of n may be, for example, 10, 13, 15, 20, 25, or 30, or may be within a range of any two of these values.
  • the wt% of l, m, and n above may total 100 wt%.
  • the wt% of l, m, and n may be, for example, approximately 57, approximately 30, and approximately 13 wt%, respectively.
  • the degrees of polymerization of l, m, and n may be, for example, 60 to 160, 470 to 1110, and 480 to 1130, respectively.
  • the degree of polymerization of l may be, for example, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, or 160, or may be within a range of any two of these values.
  • the degree of polymerization of m may be, for example, 470, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 780, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, or 1110, or may be within a range of any two of these values.
  • the degree of polymerization of n may be, for example, 480, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, or 1130, or may be within a range between any two of these values.
  • the degree of polymerization may be an average degree of polymerization.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the modified polyalkylene glycol may be, for example, 70,000 g/mol or more.
  • This value may be, for example, 70,000, 80,000, 90,000, 100,000, 120,000, 140,000, 150,000, 160,000, or 170,000 g/mol, or may be within a range between any two of these values.
  • This value may be, for example, 70,000 to 170,000 g/mol, 80,000 to 160,000 g/mol, 90,000 to 140,000 g/mol, 100,000 to 130,000 g/mol, or 110,000 to 125,000 g/mol.
  • This value may be approximately 118,000 g/mol.
  • the modified polyalkylene glycol may be, for example, Soluplus.
  • Soluplus is a compound having the structure of formula (S) above.
  • the l, m, and n of Soluplus may have the wt% or degree of polymerization described above.
  • the modified polyalkylene glycol may be produced using the methods described in, for example, US 2008/0293828 A1, US 2010/0204425 A1, or US 2018/0305636 A1. Furthermore, the components (i) to (iii) above may be the components described in these documents.
  • the container includes a culture container or a medical container.
  • a culture container may be used for culture, and a medical container may be used for hematopoietic stem cell transplantation.
  • a culture container may be, for example, a plate type, a petri dish type, a flask type, or a bottle type.
  • a medical container may be, for example, a bottle type, a bag type, or a syringe type.
  • the recovering step may include, for example, transferring the desired cells or cell population from a container containing the cells or cell population to another container.
  • the recovering step may include a separation or purification step.
  • the recovering step may be performed in a sterile environment.
  • the composition includes, for example, a medium or an additive.
  • the medium may be, for example, a medium for hematopoietic stem cell culture or CB CD34 + cell culture.
  • the additive may be an additive for supplying additional nutrients to a basal medium.
  • compositions may be prepared by mixing cells (e.g., hematopoietic stem cells) with one or more pharmaceutically acceptable carriers and using any method known in the technical field of pharmaceutical formulations.
  • Pharmaceutical compositions may also contain stabilizers, buffers, or pH adjusters.
  • the dosage, administration interval, administration method, and administration route are not particularly limited and can be selected appropriately depending on the patient's age, weight, symptoms, target organ, etc.
  • Pharmaceutical compositions preferably contain a therapeutically effective amount, or an amount of hematopoietic stem cells effective to exert the desired effect.
  • a therapeutically effective amount includes the amount necessary to clinically observe improvement or suppression of symptoms in a patient.
  • pharmaceutically acceptable includes a state in which a product is suitable for use at a reasonable benefit/risk ratio within the scope of sound medical judgment.
  • the subject includes humans and non-human mammals (e.g., one or more of mice, guinea pigs, hamsters, rats, mice, rabbits, pigs, sheep, goats, cows, horses, cats, dogs, marmosets, monkeys, chimpanzees, etc.).
  • the patient may also be a patient diagnosed with a disease (e.g., cancer or an immunodeficiency) or a patient in need of treatment for a disease.
  • a disease e.g., cancer or an immunodeficiency
  • enriched includes increasing the proportion of a particular type of cell in a medium or a cell population.
  • a culture fraction enriched in CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells may have a quantitative ratio of CD201 + , CD90 + , or CD41 + cells to the total number of cells in the medium of, for example, 5% or more. This ratio may be, for example, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, or 50% or more, or may be within a range of any two of these values. This ratio may be, for example, 8-50%, 15-40%, or 25-40%.
  • the proportion of CD201 + cells is preferably 10% or more, more preferably 15% or more, and even more preferably 25% or more.
  • the percentage of CD90 + cells is preferably 13% or more, more preferably 15% or more.
  • the culture fraction includes a cell-containing composition obtained by culturing cells.
  • the percentage of CD41 + cells is preferably 10% or more, more preferably 15% or more.
  • the culture fraction includes a fraction obtained after cell culture but before selection or purification treatment.
  • salts are not particularly limited and include, for example, inorganic salts or organic salts (see, for example, “Bharate et al., Drug Discov Today. 2021 Feb;26(2):384-398.” or “Berge et al., J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1):1-19.”).
  • Salts include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc.
  • Metal salts include, for example, alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.), aluminum salts, etc.
  • Salts with organic bases include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, etc.
  • Salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Salts with organic acids include, for example, salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, mesylic acid, tosylic acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, etc.
  • Salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • Salts include pharmaceutically acceptable salts. In one embodiment of the present disclosure, pharmaceutically acceptable includes forms that have reasonable benefits for pharmaceutical use.
  • + means that the cell is recognized as positive for the molecule specified by the term immediately preceding it.
  • CD201 + or CD90 + includes any of CD201 + , CD90 + , CD201 + , and CD90 + .
  • CD101 + or CD90 + includes any of CD201 + , CD90 + , CD201 + , and CD90 + .
  • a to B includes A and B.
  • the above (1) to (23) includes reference to any one or more of (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), or (23).
  • KDM5 decomposing agent which is the component (A) in the above (1)
  • a compound represented by the following formula (III) or (IV) may be used.
  • R 1 is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R2 is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a preferred compound represented by formula (III) is the compound represented by the following formula (NPC-4034):
  • a preferred compound represented by formula (IV) is compound (T-31) represented by the following formula:
  • compositions and media for cell culture specifically for expanding cell populations comprising CD34 + cells, CD201 + cells, CD90 + cells, and CD41 + cells.
  • compound 126 (TIA01-126) is a compound represented by formula (I), in which A is an m-phenylene group, L is an n-pentylene group (a linear alkylene group having 5 carbon atoms), X is a group represented by —(CH 2 ) t O—, and t is 6.
  • Compound 135 (TIA02-135) is a compound represented by formula (II), in which R is a methyl group, and Z is an n-nonylene group (a linear alkylene group having 9 carbon atoms).
  • Example 1 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds for 10 days in Soluplus-based medium [IMDM (Life Technologies) supplemented with 0.01% Soluplus (BASF), 1% Insulin-Transferrin-Selenium-Ethanolamine (ITSX; Life Technologies), 1% Penicillin-Streptomycin (P/S; Life Technologies), 0.5 ⁇ mol/L 740Y-P, 0.1 ⁇ mol/L Butyzamide, and 10 ng/ml recombinant FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L; PeproTech)].
  • the vertical axis indicates the percentage of CD34+ lineage marker-negative cells.
  • the horizontal axis shows the compounds, with TIA01/2PCPA: a combination of 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, TIA02/2PCPA: a combination of 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA, and DMSO: 0.1% DMSO.
  • Example 2 Figure 2 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the proliferation rate of CD34+ lineage marker-cells.
  • the horizontal axis represents the compounds.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA
  • DMSO 0.1% DMSO.
  • Example 3 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD201+CD45RA- cells among CD34+ Lineage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA
  • DMSO 0.1% DMSO.
  • Example 4 Figure 4 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the number of CD34+Lingering marker-CD201+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis represents the compounds.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA
  • DMSO 0.1% DMSO.
  • Example 5 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD90+CD45RA- cells among CD34+ Lineage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA
  • DMSO 0.1% DMSO.
  • Example 6 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the number of CD34+Lingering marker-CD90+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis represents the compounds.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA;
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA; 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA;
  • DMSO 0.1% DMSO.
  • Example 7 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the percentage of CD34+ lineage marker-positive cells.
  • the horizontal axis represents the compound.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • NCP/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • T-31/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 8 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the proliferation rate of CD34+ lineage marker-cells.
  • the horizontal axis represents the compound.
  • TIA01/2PCPA 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • NCP/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • T-31/2PCPA 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 9 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD201+CD45RA- cells among CD34+Linage marker- cells.
  • TIA01/2PCPA a combination of 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • NCP/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • T-31/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 10 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the number of CD34+Linage marker- cells and CD201+CD45RA- cells.
  • TIA01/2PCPA a combination of 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • TIA02/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • NCP/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • T-31/2PCPA a combination of 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA
  • 2PCPA 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 11 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD90+CD45RA- cells among CD34+Linage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds, with TIA01/2PCPA: a combination of 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, TIA02/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, NCP/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 12 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the number of CD34+Linage marker-CD90+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds, with TIA01/2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, TIA02/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, NCP/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 and 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 13 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the percentage of CD34+ Lineage marker-positive cells.
  • the horizontal axis represents the compounds: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 14 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the proliferation rate of CD34+ lineage marker-cells.
  • the horizontal axis represents the compound: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 15 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD201+CD45RA- cells among CD34+ Lineage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 16 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the number of CD34+Lingering marker-CD201+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis represents the compounds: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 17 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD201+CD45RA- cells among CD34+Lingage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compounds: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 18 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the number of CD34+Lingering marker-CD201+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis represents the compounds: TIA01: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, TIA02: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, NCP: 1.0 ⁇ mol/L NCP-4034, T-31/2PCPA: 1.0 ⁇ mol/L T-31 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, and 2PCPA: 5.0 ⁇ mol/L 2PCPA.
  • Example 19 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds for 12 days in albumin-based medium [StemSpan SFEM (STEMCELL Technologies) supplemented with 100 ng/mL recombinant stem cell factor (SCF, PeproTech), 50 ng/mL recombinant TPO (PeproTech), 100 ng/mL FLT3L, and 10 ⁇ g/mL low-density lipoprotein (LDL; STEMCELL Technologies)].
  • the vertical axis represents the percentage of CD34+ lineage marker-positive cells.
  • the horizontal axis represents the compound.
  • DMSO 0.1% DMSO
  • TIA01/2PCPA 4.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, respectively.
  • Example 20 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in albumin-based medium for 12 days.
  • the vertical axis shows the number of CD34+ Lineage marker-cells.
  • the horizontal axis shows the compound.
  • DMSO 0.1% DMSO
  • TIA01/2PCPA 4.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, respectively.
  • Example 21 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in albumin-based medium for 12 days.
  • the vertical axis shows the CD201+CD45RA- ratio among CD34+Lingage marker- cells.
  • the horizontal axis shows the compound.
  • DMSO 0.1% DMSO
  • TIA01/2PCPA 4.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, respectively.
  • Example 22 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in albumin-based medium for 12 days.
  • the vertical axis shows the number of CD34+Lingering marker-CD201+CD45RA- cells.
  • the horizontal axis shows the compound.
  • DMSO 0.1% DMSO
  • TIA01/2PCPA 4.0 ⁇ mol/L TIA01-126 in combination with 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA, respectively.
  • Example 23 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD41+CD34+ cells among all live cells.
  • the horizontal axis shows the compounds and their contents, respectively: C7_0.1: 0.1 ⁇ mol/L TIA02-135, C7_1.0: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, C7_1.0: 1.0 ⁇ mol/L TIA02-135, C8_0.1: 0.1 ⁇ mol/L NPC-4034, C8_1.0: 1.0 ⁇ mol/L NPC-4034, C9_0.1: 0.1 ⁇ mol/L T-31, C9_1.0: 1.0 ⁇ mol/L T31, C6_5: 5.0 ⁇ mol/L TIA01-126, 2PCPA_5: 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 24 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the number of CD41+CD34+ cells, and the horizontal axis shows the compound and its content, as in Figure 23.
  • Example 25 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD41+CD34+ cells among all live cells.
  • the horizontal axis shows the compound and its concentration.
  • Each compound was used in combination with the same type and concentration as in Figure 23, but with the addition of 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • 2PCPA_5 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 26 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis represents the number of CD41+CD34+ cells.
  • the horizontal axis represents the compound and its concentration.
  • 2PCPA_5 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA.
  • Example 27 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the percentage of CD41+CD34+ cells among all live cells.
  • the horizontal axis indicates the compounds and their contents.
  • P3_T1 3 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 1.0 ⁇ mol/L T1A02-135, P3_T3: 3 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 3 ⁇ mol/L T1A02-135, P4_T1: 4.0 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 1.0 ⁇ mol/L T1A02-135, P4_T2: 4.0 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 2 ⁇ mol/L T1A02-135, P4_T3: 4.0 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 3 ⁇ mol/L T1A02-135, P5_T1: 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA in combination with 1.0 ⁇ mol/L T1A02-135.
  • P5_T1 combination of 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA and T1A02-13
  • P5_T2 combination of 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA and 2 ⁇ mol/L T1A02-13
  • P5_T3 combination of 5.0 ⁇ mol/L 2-PCPA and 3 ⁇ mol/L T1A02-135.
  • Example 28 shows the results of flow cytometry analysis of human umbilical cord blood CD34+ cells cultured with compounds in Soluplus-based medium for 10 days.
  • the vertical axis shows the number of CD41+CD34+ cells, and the horizontal axis shows the compound and its content, as in Figure 27.
  • Example 29 shows the ratio of mature megakaryocytes (CD41+CD42b+ cells) to the cell population when human umbilical cord blood CD34+ cells were cultured in Soluplus-based medium with compounds for 14 days, and the resulting cells (growth rate 27.0-fold, CD34 positivity rate 73.4%, viability rate 88.1%, CD41 positivity rate 15.2%) were cultured for 7 days using megakaryocyte differentiation medium (StemCell Technologies, StemSpan SFEM, catalog number ST-09600).
  • megakaryocyte differentiation medium StemSpan SFEM, catalog number ST-09600
  • Example 30 shows the ratio of mature megakaryocytes (CD41+CD42b+ cells) to the cell population when human umbilical cord blood CD34+ cells were cultured in Soluplus-based medium with a compound for 14 days, and the resulting cells (growth rate 27.0-fold, CD34 positivity rate 73.4%, viability rate 88.1%, CD41 positivity rate 15.2%) were cultured for 14 days using megakaryocyte differentiation medium (StemCell Technologies, StemSpan SFEM, catalog number ST-09600). From the above results, it was found that the present disclosure can provide a composition and a medium for use in cell culture.
  • compositions and media for use in cell culture can be provided. Furthermore, the present disclosure can provide a cell population that can be transplanted into patients with diseases such as cancer and immunodeficiency, and a method for producing the same. Furthermore, the present disclosure can provide a therapeutic agent containing the cell population.

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Abstract

（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤、及び（Ｂ）成分であるＬＳＤ１阻害剤を含む組成物（１）、又は（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤を含む組成物（２）であって、組成物（２）において、前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、組成物（２）。

Description

組成物、培地、細胞集団、細胞の生産方法、及び治療薬
　本開示の技術分野は、細胞培養に用いる組成物、培地、細胞集団、細胞の生産方法、細胞および治療薬に関する。
　本願は、２０２４年１月２５日に、日本に出願された特願２０２４－００９８０４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　２０２４年４月２日に出願され、２０２４年１０月１０日に公開されたＷＯ２０２４／２１０１２６に記載の内容をここに援用する。
　２０１６年５月５日に公開されたAryl hydrocarbon receptor－dependent enrichment of a megakaryocytic precursor with a high potential to produce proplatelets, Catherine Strassel et al., Blood(2016) 127 (18):2231-2240に記載の内容をここに援用する。
　造血幹細胞は、血球系細胞に分化可能な幹細胞である。がんや免疫不全等疾患の患者に造血幹細胞を移植することによる、前記疾患の治療法が知られている。
　造血幹細胞の供給源として、臍帯血（ＣＢ）が知られている。例えば、特許文献１には、ヒト臍帯血（以下、「ヒトＣＢ」ともいう。）から造血幹細胞を取得する方法が記載されている。具体的には、ヒトＣＢ　ＣＤ３４＋細胞の出発集団から、ＥＰＣＲ＋細胞の集団を選択及び培養することが記載されている。ＥＰＣＲは、ＣＤ２０１としても知られている造血幹細胞マーカーである。
　また、造血幹細胞の培養方法が研究されている。一般的に、造血幹細胞の培養においては、細胞分裂を誘導するためにアルブミン含有培地が用いられてきた。しかし、アルブミンには、安定的な未分化性の阻害や、生物学的コンタミの問題がある。そこで、アルブミンフリーの培養方法に関する研究がされている。例えば、特許文献２には、アルブミンの代わりにＰＶＡ又はＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を添加することによって、ヒト造血幹細胞を培養したことが記載されている。特許文献３には、造血前駆細胞をピリミドインドール誘導体を含む培地中で培養することを特徴とする、造血前駆細胞から巨核球（血小板の素になる細胞）を製造する方法が記載されている。
ＷＯ２０１７／２０５９７７ ＷＯ２０２１／１４９７９９ ＷＯ２０２４／２１０１２６
　ヒト造血幹細胞を効率的に得るためには、従来の方法では十分ではなかった。また、ヒト造血幹細胞のアルブミンフリーの培養方法に関する報告は少なく、利用できる培地が限られていた。
　本開示者らは研究を重ねる中で、造血幹細胞の培養方法を検討した。その結果、従来とは異なる特定の組成のアルブミンフリー培地でヒトＣＢ　ＣＤ３４＋細胞を培養することによって、造血幹細胞を良好に増殖させることができた。さらには、得られた培養画分は、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋（いずれも造血幹細胞マーカー）の造血幹細胞が濃縮された培養画分であった。本開示者らは、この知見に基づいて本開示を完成させた。
　本開示は以下の態様を有する。
［１］
　（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤、及び（Ｂ）成分であるＬＳＤ１阻害剤を含む組成物（１）、又は
　（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤を含む組成物（２）であって、
　組成物（２）において、前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、組成物（２）。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
　［２］
　前記組成物が組成物（１）であり、
　前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、［１］に記載の組成物。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
［３］
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合又はフェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、又は炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～１８の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～１８の分岐鎖のアルキレン基である、［１］に記載の組成物。
［４］
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、ｐ－フェニレン基、又はｍ－フェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数３～１６の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１６の分岐鎖のアルキレン基である、［１］に記載の組成物。
［５］
　前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ－１）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－２）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－３）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ－１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の組成物。
　一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
　一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１は炭素数１～３の直鎖のアルキル基であり、Ｚ１は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の分岐鎖のアルキレン基である。
［６］
　前記（Ａ）成分が、
　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数８の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは３の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、又は
　前記一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１はメチル基であり、Ｚ１は無置換の炭素数９の直鎖のアルキレン基である、［５］に記載の組成物。
［７］
　前記組成物が組成物（１）であって、
　前記（Ｂ）成分がトラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、［１］に記載の組成物。
［８］
　前記組成物が組成物（１）であって、
　前記（Ｂ）成分がトラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、［６］に記載の組成物。
［９］
　［１］～［８］のいずれか一項に記載の組成物を含む培地。
［１０］
　前記培地が、ヒト造血幹細胞の培養用の培地である、［９］に記載の培地。
［１１］
　前記培地が、無血清培地である、［９］に記載の培地。
［１２］
　前記培地が、アルブミンフリーの培地である、［９］に記載の培地。
［１３］
　前記培地は、ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含む、［９］に記載の培地。
［１４］
　前記培地は、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞が濃縮された細胞集団を含む、［９］に記載の培地。
［１５］
　［９］に記載の培地で培養して得られる細胞を、培養するために用いられる組成物。
［１６］
　前記培地で培養して得られる細胞が、ヒト造血幹細胞である、［１５］に記載の組成物。
［１７］
　前記培地で培養して得られる細胞が、ＣＤ２０１＋又はＣＤ４１＋の細胞である、［１５］に記載の組成物。
［１８］
　［９］に記載の培地で培養して得られる細胞集団。
［１９］
　前記細胞集団が、ヒト造血幹細胞を含む、［１８］に記載の細胞集団。
［２０］
　前記細胞集団が、ＣＤ２０１＋又はＣＤ４１＋の細胞を含む、［１８］に記載の細胞集団。
［２１］
　［９］に記載の培地で培養して得られる細胞を含む、がん治療薬、免疫不全治療薬、及び多発性骨髄腫治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療薬。
［２２］
　［９］に記載の培地を用いて細胞を培養する工程を含む、細胞の生産方法。
［２３］
　前記培養する工程は、前記細胞と前記組成物とから培地を得ることを含む、［２２］に記載の細胞の生産方法。
［２４］
　前記培養する工程で培養した細胞を、他の培地を用いて培養する工程を含む、［２２］に記載の細胞の生産方法。
［２５］
　前記培養した細胞が、ヒト造血幹細胞を含む細胞集団である、［２２］に記載の細胞の生産方法。
［２６］
　前記培養した細胞が、ＣＤ２０１＋又はＣＤ４１＋のヒト造血幹細胞を含む細胞集団である、［２２］に記載の細胞の生産方法。
［２７］
　［２２］に記載の方法により生産される細胞集団。
［２８］
　前記細胞集団が、ヒト造血幹細胞を含む、［２７］に記載の細胞集団。
［２９］
　前記細胞集団が、ＣＤ２０１＋又はＣＤ４１＋の細胞を含む、［２７］に記載の細胞集団。
［３０］
　［２２］に記載の方法を用いて得られる細胞を含む、がん治療薬、免疫不全治療薬、及び多発性骨髄腫治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療薬。
［３１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む薬剤の、造血幹細胞増殖用培地を製造するための使用。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
［３２］
　下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む薬剤の、造血幹細胞増殖用培地用薬剤としての使用。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
［３３］
　［１］～［８］のいずれか一項に記載の組成物の、造血幹細胞を増殖させるための使用。
［３４］
　前記造血幹細胞が巨核球への分化用である、［３３］に記載の使用。
［３５］
　［１］～［８］のいずれか一項に記載の組成物の、巨核球への分化用の造血幹細胞の増殖用培地用薬剤としての使用。
［３６］
　［１］～［８］のいずれか一項に記載の組成物の、巨核球への分化用の造血幹細胞の増殖用培地用薬剤を製造するための使用。
［３７］
　造血幹細胞増殖用である、［１］～［８］のいずれか一項に記載の組成物。
［３８］
　前記造血幹細胞が巨核球への分化用である、［３７］に記載の組成物。
［３９］
　前記組成物が、血清を含まない、［３７］又は［３８］に記載の組成物。
［４０］
　前記組成物が、アルブミンフリーである、［３７］～［３９］のいずれか一項に記載の組成物。
［４１］
　前記組成物は、ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含む、［３７］～［４０］のいずれか一項に記載の組成物。
［４２］
　前記組成物は、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞が濃縮された細胞集団を含む、［３７］～［４１］のいずれか一項に記載の組成物。
　本開示によれば、細胞培養に用いる組成物及び培地を提供することができる。
　また、本開示によれば、がんや免疫不全などの疾患の患者に移植できる細胞集団及びその生産方法を提供することができる。
　さらに、本開示によれば、前記細胞集団を含む治療薬を提供することができる。
実施例１における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例３における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例４における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例５における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例６における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例７における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例８における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例９における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１０における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１１における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１２における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１３における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１４における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１５における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１６における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１７における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１８における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例１９における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２０における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２１における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２２における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２３における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２４における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２５における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２６における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２７における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２８における細胞集団の発現解析結果を示す図である。 実施例２９における細胞集団の７日間培養したときの細胞集団に対する成熟巨核球（ＣＤ４１＋ＣＤ４２ｂ＋細胞）の比率を示す図である。 実施例３０において１４日間培養したときの細胞集団に対する成熟巨核球（ＣＤ４１＋ＣＤ４２ｂ＋細胞）の比率を示す図である。
　以下、本開示の実施の形態について詳細に説明する。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑を避けるために、適宜説明を省略する。
　「アルキル基」は、特に断りがない限り、直鎖状、分岐鎖状及び環状の１価の飽和炭化水素基を包含するものとする。アルコキシ基中のアルキル基も同様である。
　「アルキレン基」は、特に断りがない限り、直鎖状、分岐鎖状及び環状の２価の飽和炭化水素基を包含するものとする。
　「アルケニレン基」は、特に断りがない限り、直鎖状、分岐鎖状及び環状の２価の不飽和炭化水素基を包含するものとする。
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　「置換若しくは無置換の」と記載する場合、水素原子（－Ｈ）を１価の置換基で置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）する場合と、メチレン基（－ＣＨ２－）又はメチン基（＞ＣＨ－、又は＝ＣＨ－）を２価の置換基で置換（ｒｅｐｌａｃｅ）する場合との両方を含む。
　「１価の置換基」とは、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。
　置換基としてのアルキル基としては、炭素原子数１～５のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が最も好ましい。
　置換基としてのアルコキシ基としては、炭素原子数１～５のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基がより好ましく、メトキシ基、エトキシ基が最も好ましい。
　置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、ヨウ素原子が好ましい。
　置換基としてのハロゲン化アルキル基としては、炭素原子数１～５のアルキル基、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の水素原子の一部又は全部が前記ハロゲン原子で置換された基が挙げられる。
　「２価の置換基」とは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－（Ｈは炭化水素基、アシル基、アルコキシアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。）、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－、一般式－Ｙ２１－Ｏ－Ｙ２２－、－Ｙ２１－Ｏ－、－Ｙ２１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ２１－、－［Ｙ２１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ］ｍ”－Ｙ２２－、－Ｙ２１－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ２２－又は－Ｙ２１－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｙ２２－で表される基［式中、Ｙ２１及びＹ２２は、それぞれ独立して、置換若しくは無置換の２価の炭化水素基であり、Ｏは酸素原子であり、ｍ”は０～３の整数である。］等が挙げられる。
　（１）　組成物
　本開示の一実施形態によれば、（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤、及び（Ｂ）成分であるＬＳＤ１阻害剤を含む組成物（１）、又は（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤を含む組成物（２）であって、前記組成物（２）において、前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、組成物（２）が提供される（以下、組成物（１）と組成物（２）とを総称して単に「組成物」ともいう。）。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合若しくは置換又は無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換又は無置換の炭素数１～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　前記Ａとしては、単結合、フェニレン基、及びナフチレン基等が好ましく；単結合、１，２－フェニレン基、１，３－フェニレン基（ｍ－フェニレン基）、１，４－フェニレン基（ｐ－フェニレン基）、１，２－ナフチレン基、１，４－ナフチレン基、１，５－ナフチレン基、２，３－ナフチレン基、及び２，６－ナフチレン基等がより好ましく；単結合、１，３－フェニレン基（ｍ－フェニレン基）、及び１，４－フェニレン基（ｐ－フェニレン基）がさらに好ましい。
　前記Ｌとしては、炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数４～９の直鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数５～８の直鎖のアルキレン基がさらに好ましい。
　前記Ｘとしては、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基が好ましく；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基がより好ましい。
　前記ｓとしては、１～５の数が好ましく、２～４がより好ましく、２又は３がさらに好ましい。
　前記ｔとしては、２～１０の数が好ましく、３～８がより好ましく、４～７がさらに好ましい。
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合又はフェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であることが好ましい。
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、ｐ－フェニレン基、又はｍ－フェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であることがより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、前記Ｒとしては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
　前記Ｚとしては、炭素数２～２０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数３～１８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数５～１５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、ｎ－へキシレン基、ｎ－ヘプチレン基、ｎ－オクチレン基、ｎ－ノニレン基、ｎ－デシレン基、ｎ－ウンデシレン基が特に好ましく、ｎ－オクチレン基、ｎ－ノニレン基、ｎ－デシレン基が最も好ましい。
　前記組成物（１）において、
　前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含むことが好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合又はフェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、又は炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～１８の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～１８の分岐鎖のアルキレン基である組成物であることが好ましい。
　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、ｐ－フェニレン基、又はｍ－フェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数３～１６の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１６の分岐鎖のアルキレン基である組成物であることが好ましい。
　前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ－１）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－２）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－３）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ－１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種である組成物であることが好ましい。
　一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であることが好ましい。
　一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１は炭素数１～３の直鎖のアルキル基であり、Ｚ１は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の分岐鎖のアルキレン基であることが好ましい。
　前記（Ａ）成分が、
　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数８の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは３の数である化合物、
　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、又は
　前記一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１はメチル基であり、Ｚ１は無置換の炭素数９の直鎖のアルキレン基である、組成物であることが好ましい。
　なかでも一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩としては、式（Ｉ）中、Ａはｍ－フェニレン基であり、Ｌはｎ－ペンチレン基（炭素数５の直鎖のアルキレン基）であり、Ｘは－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔは６である化合物（以下、「化合物１２６」ともいう。）又はその塩が好ましい。一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩としては、Ｒはメチル基であり、Ｚはｎ－ノニレン基（炭素数９の直鎖のアルキレン基）である化合物（以下、「化合物１３５」ともいう。）又はその塩が好ましい。
　前記組成物が組成物（１）であって、前記（Ｂ）成分が下記一般式（Ｂ－１）又は（Ｂ－２）で表されるトラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む組成物であることが好ましい。なかでもトラニルシプロミン及びその塩としては、下記一般式（Ｂ－２）で表されるトラニルシプロミン及びその塩がより好ましく、下記一般式（Ｂ－２－１）で表されるトラニルシプロミン塩酸塩がさらに好ましい。
　前記化合物の塩としては、すべての薬理学的に許容される塩を包む。すべての薬理学的に許容される塩は、好ましくは、低毒性の水溶性塩である。適切な塩の例は酸付加塩（例えば、無機酸塩［例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など］、有機酸塩［例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など］、酸性の天然アミノ酸との塩［例：アスパラギン酸、グルタミン酸等］など）等を含む。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、特願２０２３－１４３５８３に記載された製造方法と同様の方法により製造することができる。
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０２１　Ｍａｙ　１８；１６（１０）：１６０９－１６１８に記載された製造方法と同様の方法により製造することができる。
　前記組成物（１）は、（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤と、（Ｂ）成分であるＬＳＤ１阻害剤と、必要に応じてその他の任意のベース成分を混合することにより製造することができる。
　前記組成物（２）は、（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに上記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、必要に応じてその他の成分を混合することにより製造することができる。
　その他の成分としては、任意のベース成分として後述するものが挙げられる。
　前記組成物（１）において、前記成分（Ａ）の化合物（Ｉ）の含有量は、組成物の総量（１Ｌ）に対して、０．１～１００μｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、０．３～３０μｍｏｌ／Ｌであることがより好ましく、１～１０μｍｏｌ／Ｌであることがさらに好ましい。
　前記組成物（１）において、前記成分（Ａ）の化合物（ＩＩ）の含有量は、組成物の総量（１Ｌ）に対して、０．１～１００μｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、０．３～３０μｍｏｌ／Ｌであることがより好ましく、１～１０μｍｏｌ／Ｌであることがさらに好ましい。
　前記組成物（１）において、前記成分（Ｂ）の含有量は、組成物の総量（１Ｌ）に対して、０．１～１００μｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、０．３～３０μｍｏｌ／Ｌであることがより好ましく、１～１０μｍｏｌ／Ｌであることがさらに好ましい。
　前記組成物（２）において、前記成分（Ａ）の化合物（Ｉ）の含有量は、組成物の総量（１Ｌ）に対して、０．１～１００μｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、０．３～３０μｍｏｌ／Ｌであることがより好ましく、１～１０μｍｏｌ／Ｌであることがさらに好ましい。
　前記組成物（２）において、前記成分（Ａ）の化合物（ＩＩ）の含有量は、組成物の総量（１Ｌ）に対して、０．１～１００μｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、０．３～３０μｍｏｌ／Ｌであることがより好ましく、１～１０μｍｏｌ／Ｌであることがさらに好ましい。
　前記組成物がアルブミンを含む場合、アルブミンの含有量は、組成物の総質量に対して、０．１～２０質量％であることが好ましく、０．５～１０質量％であることがより好ましく、１～４質量％であることがさらに好ましい。
　ここで、組成物は培地であってもよい。前記培地はヒト造血幹細胞の培養用の培地であってもよい。前記組成物は造血幹細胞をさらに含んでいてもよい。この組成物を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。例えば、後述する実施例には、この組成物を用いてヒトＣＢ　ＣＤ３４＋細胞を培養した結果、ＣＤ２０１＋細胞又はＣＤ９０＋細胞が濃縮された培養画分が得られたことが記載されている。また、本開示の一実施形態によれば、この組成物を用いた細胞の生産方法、細胞の培養方法、培地の生産方法、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞の濃縮方法、及びこの組成物を含む容器が提供される。
　（２）　培地
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む、培地が提供される。この培地を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　前記培地は、ヒト造血幹細胞の培養用の培地であることが好ましい。
　ヒトＣＢ　ＣＤ３４＋細胞を培養すると、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できるため、ヒト造血幹細胞の培養用の培地として好ましい。
　ヒトＣＢ　ＣＤ４１＋細胞を培養すると、ＣＤ４１＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できるため、ヒト巨核球又はヒト血小板への分化用ヒト造血幹細胞の培地として好ましい。さらに、ヒトＣＢ　ＣＤ４１＋３４＋細胞を培養すると、ＣＤ４１＋かつＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できるため、ヒト巨核球又はヒト血小板への分化用ヒト造血幹細胞の培地としてより好ましい。ＣＢ　ＣＤ４１＋細胞に限定されず、末梢血由来、骨髄由来、多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞や胚性幹細胞を含む）由来の造血幹細胞から巨核球又は血小板分化させてもよい。
　前記培地は、無血清培地であることが好ましい。
　前記培地は、アルブミンフリーの培地であることが好ましい。
　前記培地は、ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含むことが好ましい。
　ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含むことで、ヒト造血幹細胞増殖用培地として好ましい。
　ＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含むことで、ヒト巨核球又はヒト血小板への分化用ヒト造血幹細胞の培地として好ましい。
　前記培地は、ＣＤ２０１＋の細胞及びＣＤ９０＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞が濃縮された細胞集団を含むことが好ましい。これにより、ヒト造血幹細胞増殖用培地として好ましい。
　前記培地は、ＣＤ４１＋の細胞が濃縮された細胞集団を含むことが好ましい。これにより、ヒト巨核球又はヒト血小板への分化用ヒト造血幹細胞の培地として好ましい。
　前記培地で培養して得られた細胞を、別途準備した未使用の前記培地で培養するために用いてもよい。
　前記培地で培養して得られる細胞集団は、ヒト造血幹細胞であることが好ましく、ＣＤ２０１＋の細胞を含む細胞集団であることがヒト造血幹細胞増殖用として好ましく、ＣＤ４１＋の細胞含む細胞集団であることがヒト巨核球又はヒト血小板への分化用ヒト造血幹細胞増殖用として好ましい。
　前記培地は、前記細胞と、前記組成物を含むことが好ましい。
　前記培地は、前記細胞と、前記組成物とから得られることが好ましい。
　前記培地は、ＣＤ２０１＋の細胞及びＣＤ９０＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の造血幹細胞を含み、前記組成物を用いて１０日間培養した後の前記造血幹細胞の数が、前記組成物を用いて培養を開始した時点の前記造血幹細胞の数よりも多いことが好ましい。
　前記培地は、ＣＤ４１＋の細胞を含むヒト造血幹細胞を含み、前記組成物を用いて１０日間培養した後の前記ヒト造血幹細胞の数が、前記組成物を用いて培養を開始した時点の前記ヒト造血幹細胞の数よりも多いことが好ましい。
　なお、培養日数は１０日間に限定されず、数日間（約５日間）～３週間程度までであってもよい。
　前記培地は、ＣＤ２０１＋の細胞及びＣＤ９０＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の造血幹細胞を含み、［前記組成物を用いて１０日間培養した後のＣＤ２０１＋の細胞の数］－［前記組成物を用いて培養開始時点のＣＤ２０１＋の細胞の数］で算出される細胞数は、［前記組成物を用いて１０日間培養した後のＣＤ９０＋の細胞の数］－［前記組成物を用いて培養を開始した時点のＣＤ９０＋の細胞の数］で算出される細胞数よりも多いことが好ましい。
　前記培地は、ＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の造血幹細胞を含み、［前記組成物を用いて１０日間培養した後のＣＤ４１＋の細胞の数］／［前記組成物を用いて培養開始時点のＣＤ４１＋の細胞の数］で表される比は、１０以上が好ましい。１０日間の培養で全細胞数が１０倍以上に増えるため、より多くのＣＤ４１＋の細胞を得ることができる。
　なお、本明細書において細胞の数は、フローサイトメトリー法を用いて測定することができる。
　（３）　方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物と、細胞とを接触させる工程を含む、方法が提供される。この方法は、例えば、細胞の生産方法、細胞の培養方法、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋、又はＣＤ４１＋の細胞の濃縮方法を含む。
　（４）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いて細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。前記細胞はヒト細胞であってもよい。この方法を用いれば、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋、又はＣＤ４１＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　前記細胞の生産方法は、前記培養工程の前に、上記（１）の組成物と、前記細胞とから培地を得る工程を含んでいてもよい。
　（５）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてＣＢ　ＣＤ３４＋細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　本開示の他の実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてＣＢ　ＣＤ４１＋細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（６）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を良好に増殖させることができる。
　本開示の他の実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてＣＤ４１＋の細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を良好に増殖させることができる。
　（７）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてヒト造血幹細胞を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ヒト造血幹細胞を良好に増殖させることができる。
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地を用いてヒト巨核球又はヒト血小板を培養する培養工程を含む、細胞の生産方法が提供される。この方法を用いれば、ヒト巨核球又はヒト血小板を良好に増殖させることができる。
　（８）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物の生産方法及び培地の生産方法が提供される。この方法で得られた培地を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　本開示の他の実施形態によれば、上記（１）の組成物の生産方法及び培地の生産方法が提供される。この方法で得られた培地を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（９）　生産方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（３）～（８）のいずれかに記載の各方法で得られた細胞の集団を含む組成物から造血幹細胞マーカー＋の細胞を分取する工程、分取後の造血幹細胞マーカー＋の細胞を培養する工程、又は培養後の造血幹細胞マーカー＋の細胞を回収する工程を含む、細胞集団の生産方法が提供される。この方法を用いれば、より造血幹細胞を濃縮すること、又はより多くの造血幹細胞を回収することができる。
　さらには、この方法を用いれば、巨核球又は血小板への分化用造血幹細胞をより濃縮すること、又は巨核球又は血小板への分化用造血幹細胞をより多く回収することができる。
　（１０）　培養方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地で細胞を培養する培養工程を含む、細胞の培養方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　本開示の他の実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地で細胞を培養する培養工程を含む、細胞の培養方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（１１）　濃縮方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地で細胞を培養する培養工程を含む、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞の濃縮方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地で細胞を培養する培養工程を含む、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞の濃縮方法が提供される。この方法を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（１２）　濃縮方法
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む培地で細胞を培養する培養工程を含む、造血幹細胞の濃縮方法が提供される。この方法を用いれば、造血幹細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（１３）　容器
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む容器が提供される。この容器を用いれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　本開示の一実施形態によれば、上記（１）の組成物を含む容器が提供される。この容器を用いれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産できる。
　（１４）　容器
　本開示の一実施形態によれば、上記（３）～（１２）のいずれかに記載の各方法で得られた、細胞又はその細胞集団を含む容器が提供される。この容器は、造血幹細胞移植に利用できる。造血幹細胞移植の前に、細胞集団から所望の細胞（例えば造血幹細胞マーカー＋の細胞）を分取する工程、分取後の細胞を培養する工程、培養後の細胞を回収する工程、又は回収後の細胞を容器内に保持する工程を実施してもよい。
　（１５）　細胞
　本開示の一実施形態によれば、上記（３）～（１２）のいずれかに記載の各方法で得られた、細胞又はその細胞集団が提供される。この細胞又はその細胞集団は、造血幹細胞移植に利用できる。造血幹細胞移植の前に、細胞集団から所望の細胞（例えば造血幹細胞マーカー＋の細胞）を分取する工程、分取後の細胞を培養する工程、培養後の細胞を回収する工程、又は回収後の細胞を容器内に保持する工程を実施してもよい。
　（１６）　細胞
　本開示の一実施形態によれば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞を５％以上含む、細胞集団が提供される。この細胞集団は、造血幹細胞移植のための医薬組成物の生産に利用できる。
　本開示の一実施形態によれば、ＣＤ４１＋又はＣＤ３４＋の細胞を５％以上含む、細胞集団が提供される。この細胞集団は、造血幹細胞移植のための医薬組成物の生産に利用できる。
　前記細胞集団は、ヒト造血幹細胞を含むことが好ましく、ＣＤ２０１＋又はＣＤ４１＋の細胞を含む細胞集団であることが好ましい。
　前記細胞集団は、ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞を含むことが好ましい。
　前記細胞集団は、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の細胞が濃縮された細胞集団を含むことが好ましい。
　前記培地で培養して得られた細胞集団を、別途準備した未使用の前記培地で培養するために用いてもよい。
　前記細胞集団は、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋及びＣＤ４１＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の造血幹細胞を含み、前記組成物を用いて１０日間培養した後の前記造血幹細胞の数が、前記組成物を用いて培養を開始した時点の前記造血幹細胞の数よりも多いことが好ましい。
　前記細胞集団は、ＣＤ２０１＋の細胞及びＣＤ９０＋の細胞からなる群から選択される少なくとも１種の造血幹細胞を含み、［前記組成物を用いて１０日間培養した後のＣＤ２０１＋の細胞の数］－［前記組成物を用いて培養開始時点のＣＤ２０１＋の細胞の数］で算出される細胞数は、［前記組成物を用いて１０日間培養した後のＣＤ９０＋の細胞の数］－［前記組成物を用いて培養を開始した時点のＣＤ９０＋の細胞の数］で算出される細胞数よりも多いことが好ましい。
　（１７）　培地
　本開示の一実施形態によれば、培地中の総細胞に対するＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞の割合が５％以上の、細胞含有培地が提供される。この培地は、造血幹細胞移植のための医薬組成物の生産に利用できる。
　（１８）　組成物
　本開示の一実施形態によれば、上記（３）～（１２）のいずれかに記載の各方法に用いるための、上記（１）の組成物が提供される。
　（１９）　組成物
　本開示の一実施形態によれば、上記（１５）又は（１６）に記載の細胞又はその細胞集団と、上記（１）の組成物が提供される。この組成物は、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を多く含むため、造血幹細胞移植に用いるための医薬組成物を生産するために有用である。
　（２０）　組成物
　本開示の一実施形態によれば、上記（３）～（１２）のいずれかに記載の各方法で得られた、細胞又はその細胞集団を含む、造血幹細胞移植に用いるための医薬組成物又はその生産方法が提供される。この生産方法は、例えば、上記（１５）又は（１６）に記載の細胞集団から造血幹細胞を純化する工程を含んでもよい。この生産方法は、例えば、上記（１９）に記載の組成物から造血幹細胞マーカー＋の細胞を分取する工程、分取後の造血幹細胞マーカー＋の細胞を培養する工程、又は培養後の造血幹細胞マーカー＋の細胞を回収する工程をさらに含んでもよい。別の側面からは、本開示の一実施形態によれば、造血幹細胞移植に使用するための、上記（１５）又は（１６）に記載の細胞もしくは細胞集団、又はその細胞もしくは細胞集団を含む医薬組成物が提供される。別の側面からは、本開示の一実施形態によれば、造血幹細胞移植のための医薬組成物の生産における、上記（１５）又は（１６）に記載の細胞もしくは細胞集団の使用が提供される。
　（２１）　移植方法
　本開示の一実施形態によれば、移植方法が提供される。この移植方法は、例えば、上記（１５）又は（１６）に記載の細胞もしくは細胞集団、又はその細胞もしくは細胞集団を含む医薬組成物を対象に移植する工程を含んでもよい。この移植方法によれば、造血幹細胞を効果的に生着させることができ、それによって、疾患を治療できる。
　（２２）　細胞集団の使用方法
　本開示の一実施形態によれば、前記細胞集団含む、がん治療薬、免疫不全治療薬、及び多発性骨髄腫治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療薬を提供できる。この治療薬は、例えば上記（２１）の移植方法に従い対象に移植することにより使用できる。この治療薬によれば、造血幹細胞を効果的に生着させることができ、それによって、疾患を治療できる。
　（２３）　化合物の使用方法
　本開示の一実施形態によれば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、及び上記一般式（ＩＩ）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む薬剤は、造血幹細胞増殖用培地を製造するために使用することができる。
　本開示の一実施形態によれば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、及び上記一般式（ＩＩ）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む薬剤は、造血幹細胞増殖用培地用薬剤として使用することができる。
　薬剤としては、化合物１２６、及び化合物１３５からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含むものが好ましい。
　薬剤に含まれていてもよい他の成分としては、任意のベース成分として後述するものが挙げられる。
　本開示の実施形態（例えば上記（３）～（１２）又は（２１）を含む）において方法は、下記（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つ以上の工程を含んでいてもよい。（ｉ）培養の前に上記（１）の組成物を容器に入れる又は容器内に保持する工程、（ｉｉ）容器内で、前記細胞と前記組成物を接触させる工程、（ｉｉｉ）容器内で、細胞を培養する工程、（ｉｖ）ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞が濃縮された細胞集団を生成する工程、又は（ｖ）培地中の総細胞に対するＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞の割合が５％以上である細胞含有培地を生成する工程。本開示の実施形態（例えば上記（３）～（１２）又は（２１）を含む）の方法は、下記（ｖｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つ以上の工程を含んでいてもよい。（ｖｉ）造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程、（ｖｉｉ）ＣＢ　ＣＤ３４＋細胞を含む細胞集団を準備する工程、（ｖｉｉｉ）細胞集団からＣＤ３４＋の細胞を分取する工程、（ｉｘ）分取後のＣＤ３４＋の細胞を培養する工程、（ｘ）培養の前に上記（１）の組成物を生産する工程、（ｘｉ）細胞を培養液中でインキュベートする工程、（ｘｉｉ）細胞を容器内の培地に播種しインキュベートする工程、（ｘｉｉｉ）細胞集団からＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を分取又は回収する工程、（ｘｉｖ）細胞集団から造血幹細胞を分取又は回収する工程、（ｘｖ）分取又は回収後のＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を培養する工程、（ｘｖｉ）分取又は回収後の造血幹細胞を培養する工程、（ｘｖｉｉ）分取もしくは回収及び培養後のＣＤ２０１＋、はＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を回収する工程、（ｘｖｉｉｉ）分取もしくは回収及び培養後の造血幹細胞を回収する工程、（ｘｉｘ）回収後のＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を保存（例えば凍結保存）する工程、又は（ｘｘ）回収後のＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を対象に移植する工程。これらの１つ以上の工程を採用することは、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を多く含む培養画分を効率的に生産するために有用である。本開示の実施形態（例えば上記（３）～（１２）、（２１）の方法、又は（ｉ）～（ｘｘ）の工程を含む）から２つ以上の工程を採用した場合、順番は任意であり、所望の操作に応じて順番を決定できる。本開示の実施形態（例えば上記（３）～（１２）、（２１）の方法、又は（ｉ）～（ｘｘ）の工程を含む）の各方法又は工程は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ又はｅｘ　ｖｉｖｏで実施してもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＣＤ２０１は、造血幹細胞マーカーとして知られている蛋白質である（例えば、ＷＯ２０１７／２０５９７７にはＣＤ２０１をマーカーとしてヒトＣＢ　ＣＤ３４＋細胞から造血幹細胞を得たことが記載されている）。ＣＤ２０１はＮＣＢＩ　ＲｅｆＳｅｑ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号がＮＰ＿００６３９５．２又はＵｎｉＰｒｏｔ　ＩＤがＱ９ＵＮＮ８で示される蛋白質のアミノ酸配列を有する蛋白質を含む。ＣＤ２０１はｃｌｕｓｔｅｒ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　２０１又はＥＰＣＲと表記されることもある。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＣＤ９０は、造血幹細胞マーカーとして知られている蛋白質である（例えば、Ｒｉｘ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆｒｏｎｔ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　２０２２　Ｓｅｐ　３０；１３：１００９１６０には造血幹細胞マーカーとしてＣＤ９０が記載されている）。ＣＤ９０はＮＣＢＩ　ＲｅｆＳｅｑ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号がＮＰ＿００１２９８０８９．１又はＵｎｉＰｒｏｔ　ＩＤがＰ０４２１６で示される蛋白質のアミノ酸配列を有する蛋白質を含む。ＣＤ９０はＣｌｕｓｔｅｒ　ｏｆ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　９０と表記されることもある。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＣＤ４１は、主に巨核球や血小板に発現する膜蛋白質である。ＣＤ３４＋且つＣＤ４１＋の細胞は巨核球系列への分化に傾いている細胞である。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＫＤＭ５分解剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分（Ａ）を含むことが好ましい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＬＳＤ１阻害剤は、トラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分（Ｂ）を含むことが好ましい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてトラニルシプロミンは、ＣＡＳ登録番号が１５５－０９－９又はＰｕｂＣｈｅｍ　ＣＩＤが９６０２５３０９の化合物を含む。トラニルシプロミンは、２－ＰＣＰＡと呼ばれることもある。トラニルシプロミンは（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパン－１－アミンを含む。本明細書では、トラニルシプロミンを省略のために２－ＰＣＰＡで表記することがあるが、それらは互換的に使用可能である。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）においてＰＩ３Ｋアクチベータは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼのアクチベータを含む。ＰＩ３Ｋアクチベータは、ＰＩ３Ｋのアゴニストを含み、例えば、７４０Ｙ－Ｐ又はその塩を含む。７４０Ｙ－ＰはＣＡＳ登録番号が１２３６１８８－１６－１又はＰｕｂＣｈｅｍ　ＣＩＤが９０４８８７３０の化合物を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養は、細胞を増殖又は維持に適した条件下でインキュベートすることを含む。培養は、培地及び細胞を接触させ、細胞含有組成物を生成する工程、及び細胞含有組成物をインキュベートする工程を含んでもよい。インキュベートする工程は、細胞含有組成物を静置又は攪拌しながら実施してもよい。インキュベートは、約３７℃および約５％ＣＯ２雰囲気下において行ってもよい。接触とは、例えば、細胞を培地に播種すること又は細胞と培地を混合することを含む。培養は、アルブミンフリー又は血清フリーの培地で実施してもよい。フリーとは、対象成分が培地に添加されていない状態、培地が対象成分を完全に含まない状態、又は培地が成分を検出限界以上の濃度で含まない状態を含む。アルブミンフリーとは実質的にアルブミンフリーであることを含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養は、細胞接着因子（例えばフィブロネクチン）存在下で実施してもよい。培養は、造血幹細胞と細胞接着因子とが接触可能な条件下で実施してもよい。培養は、例えば、培養容器の内側（例えば底面）が細胞接着因子でコーティングされた状態で実施してもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養は、造血幹細胞を造血幹細胞の維持又は増殖に十分な条件下で増殖させることを含んでもよい。増殖は、例えば、造血幹細胞を、培養開始時から１０倍以上に増殖させることを含んでもよい。この倍数は１０、５０、１００、２００、３００、４００、又は５００倍以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養に用いる細胞は、臍帯血（ＣＢ）細胞、末梢血細胞、骨髄細胞、又はその細胞集団であってもよい。細胞は、ＣＢから採取した細胞、末梢血から採取した細胞、骨髄から採取した細胞を含む。これらの細胞又は細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞であってもよい。細胞は、例えば、ＣＢ　ＣＤ３４＋細胞（ＣＢ由来のＣＤ３４＋細胞）、末梢血ＣＤ３４＋細胞（末梢血由来のＣＤ３４＋細胞）又は骨髄ＣＤ３４＋細胞（骨髄由来のＣＤ３４＋細胞）であってもよい。これらの細胞は、製造又は販売会社（例えば、ＳｔｅｍＥｘｐｒｅｓｓ又はＬｏｎｚａ）から購入してもよく、ＣＢ、末梢血、又は骨髄からＣＤ３４＋細胞を分取することで得てもよい。本開示の別の実施形態において培養に用いる細胞又は培養で得られる細胞は、幹細胞、造血幹細胞、又はＣＤ３４＋、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞を含む。培養に用いる細胞又はその細胞集団は、出発細胞又は出発細胞集団と称することもできる。本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養に用いる細胞又は培養で得られる細胞は、哺乳動物の細胞であってもよい。哺乳動物は、例えば、ヒト、サル、ネズミ目の動物（マウス、ハムスター等）、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、マーモセット等を含む。本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において細胞は、細胞集団の状態で存在していてもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において細胞集団は、例えば、細胞分裂によって生じた複数の細胞を含む。本開示の実施形態において培養後の培地中の総細胞に対するＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞の割合は、例えば、５％以上であってもよい。この割合は、例えば、２、３、４、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この割合は、例えば、５～５０％、１５～４０％、又は２５～４０％であってもよい。ＣＤ２０１＋細胞の割合は、造血幹細胞を効率的に得るために、１０％以上が好ましく、１５％以上がより好ましく、２５％以上がさらに好ましい。ＣＤ９０＋細胞の割合は、造血幹細胞を効率的に得るために、１３％以上が好ましく、１５％以上がより好ましい。本開示の実施形態において培養後の細胞集団におけるＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋の細胞の割合は、培養前に比べて５倍以上であってもよい。この倍数は、例えば、１０、２０、５０、１００、又は２００倍以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ＣＤ４１＋細胞の割合は、巨核球に分化させるために、１３％以上が好ましく、１５％以上がより好ましい。細胞の割合は、後述の培養時間、細胞を培養したときの割合であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において造血幹細胞は、血球系細胞に分化することができる幹細胞を含む。造血幹細胞は、臍帯、骨髄、胎盤、及び末梢血から採取することができる。ヒト造血幹細胞はＣＤ３４＋の細胞を含む。ヒト造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ３８－であってもよい。ヒト造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ２０１＋ＣＤ９０＋、ＣＤ３４＋ＣＤ２０１＋又はＣＤ３４＋ＣＤ４１＋であってもよい。ヒト造血幹細胞マーカーはＣＤ３４＋、ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋を含む。造血幹細胞は長期造血幹細胞を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において細胞の培養時間は、例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、３０又は３５日以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この培養時間は、例えば、１～２０日、３～１７日、４～１６、５～１４日であってもよい。培養は、細胞を含む培地をインキュベートする時間を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において培養時の細胞の播種密度は１０００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬであってもよい。この値は、１０００、３０００、５０００、１００００、３００００、５００００、７００００、１０００００又は１５００００以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地は、細胞の培養のために用いられる培地を含む。培地のベース成分は、一般的な任意のベース成分を用いてもよく、その組成は限定されない。培地のベース成分は、例えば、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、無機塩、ビタミン、ミネラル、又は炭素源（例えば、グルコース）を含んでもよい。培地のベース成分は、例えば、ＧｌｕｔａＭＡＸ、Ｌ－アラニンＬ－グルタミンジペプチド、Ｌ－グルタミン、ＩＴＳ－Ｘ、インスリン、トランスフェリン（アポ）、亜セレン酸ナトリウム、エタノールアミン、又はＦｌｔ３リガンドを含んでもよい。培地は、例えば、細胞培養用の基本培地を含んでもよい。基本培地は、例えば、Ｓ－ｃｌｏｎｅ　ＳＦ－３培地、Ｆ１２培地、ＳｔｅｍＳｐａｎ（Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＳＴＥＭα（ＳＴＥＭ　ＡＬＰＨＡ）、ＳｔｅｍＰｒｏ－３４無血清培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＳｔｅｍＰｒｏ　ＭＳＣ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ）、ＨＳＣ－ＣＦＵ培地（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｓ－Ｃｌｏｎｅ無血清培地（ＳＦ－０２、ＳＦ－０３、ＣＭ－Ｂ、ＳＦ－Ｂ）（三光純薬）、ＨＰＧＭ培地（三光純薬）、ＡＩＭ　Ｖ培地（Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ）、Ｍａｒｒｏｗ　ＭＡＸ骨髄培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＫｎｏｃｋＯｕｔ　ＤＭＥＭ／Ｆ－１２培地（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）、Ｓｔｅｍｌｉｎｅ造血幹細胞増殖培地（Ｓｉｇｍａ）、ＳＹＮ無血清培地（ＳＹＮ　Ｈ、ＳＹＮ　Ｂ）（ＡｂＣｙｓ　ＳＡ）、ＳＰＥ　ＩＶ培地（ＡｂＣｙｓ　ＳＡ）、ＭｙｅｌｏＣｕｌｔ培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＨＰＧ無血清培地（Ｌｏｎｚａ）、ＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ培地（Ｌｏｎｚａ）、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ他）、ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ他）、ＭＥＭα（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ他）、ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ他）、ＩＭＤＭ培地（Ｗａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ他）、ＰＲＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ他）、Ｈａｍ　Ｆ－１２培地（Ｇｉｂｃｏ他）、ＲＤ培地等を含む。培地は、アルブミン（例えばＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＮ１７８２５．１）フリー又は血清フリーの培地が好ましい。この場合、安定的な未分化性の阻害や、生物学的コンタミの問題を抑制できる。培地は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号４０２９３２－２３－４）を含んでもよい。ＳｏｌｕｐｌｕｓはＮ－ビニルカプロラクタム・酢酸ビニル共重合物とオキシランのグラフト重合物を主成分とする。培地は、抗生物質（例えばペニシリン又はストレプトマイシン）を含んでもよい。培地は、造血幹細胞、ＣＤ２０１＋細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ４１＋細胞、ＣＢ細胞を含んでもよい。培地は、これらの細胞を培養するための培地であってもよい。培地は、液体培地又は固体培地であってもよい。細胞を培地を用いて培養することは、細胞を培地中で培養することを含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地は、ＣＢ　ＣＤ３４＋細胞をさらに含んでもよい。この組成物又は培地は、インキュベートすることによりＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞が濃縮される、組成物又は培地を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地中のＰＩ３Ｋアクチベータの濃度は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、又は５０μｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、１～２５μｍｏｌ／Ｌ、２～２０μｍｏｌ／Ｌ、又は３～１０μｍｏｌ／Ｌであってもよい。この濃度は、造血幹細胞を効率的に得るために、２μｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、３μｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましく、４μｍｏｌ／Ｌ以上がさらに好ましい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地中のＴＰＯ受容体アゴニストの濃度は、例えば、０．０１、０．０３、０．０５、０．０８、０．１、０．１２、０．１５、０．２、０．３、０．５、１、又は２μｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、０．０１～０．３μｍｏｌ／Ｌ、０．０５～０．２μｍｏｌ／Ｌ、０．０８～０．１５μｍｏｌ／Ｌであってもよい。この濃度は、造血幹細胞を効率的に得るために、０．０３μｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、０．０５μｍｏｌ以上がより好ましく、０．０８μｍｏｌ／Ｌ以上がさらに好ましい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）含む）において組成物又は培地中のＵＭ７２９又はその塩の濃度は、例えば、０．１、０．３、０．５、０．８、１、１．３、１．５、１．８、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、又は３０μｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、０．１～３μｍｏｌ／Ｌ、０．５～２μｍｏｌ／Ｌ、又は０．８～１．５μｍｏｌ／Ｌであってもよい。この濃度は、造血幹細胞を効率的に得るために、０．３μｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、０．５μｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましく、０．８μｍｏｌ／Ｌ以上がさらに好ましい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地中の２－ＰＣＰＡ又はその塩の濃度は、例えば、１、３、５、８、１０、１３、１５、１８、２０、３０、４０、又は５０μｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、１～３０μｍｏｌ／Ｌ、５～２０μｍｏｌ／Ｌ、又は８～１５μｍｏｌ／Ｌであってもよい。この濃度は、造血幹細胞を効率的に得るために、３μｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、５μｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましく、８μｍｏｌ／Ｌ以上がさらに好ましい。２－ＰＣＰＡ又はその塩は、例えば、トラニルシプロミンヒドロクロリドであってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地は、他の蛋白質成分として、１　ｎｇ／ｍＬ以上の蛋白質成分を含んでもよい。この濃度は、例えば、１、５、８、１０、１５、２０、３０、又は５０　ｎｇ／ｍＬ以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、１～３０μｍｏｌ／Ｌ、５～２０μｍｏｌ／Ｌ、又は８～１２μｍｏｌ／Ｌであってもよい。他の蛋白質成分は、例えば、Ｆｌｔ３リガンドであってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物又は培地は、他の添加成分として、修飾ポリアルキレングリコールを含んでもよい。修飾ポリアルキレングリコールの濃度は、例えば、０．００１、０．００５、０．００８、０．０１、０．０１２、０．０１５、０．０２、０．０３、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、２、又は５％（ｗ／ｖ）以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この濃度は、例えば、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）、０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００５～０．０２％（ｗ／ｖ）、０．００８～０．０２％（ｗ／ｖ）又は０．００８～０．０１５％（ｗ／ｖ）であってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリビニルカプロラクタムブロックおよびポリビニルアセタートブロックの共重合体により修飾されたポリアルキレングリコールであってもよい。ポリビニルカプロラクタムブロックおよびポリビニルアセタートブロックの共重合体により修飾されたポリアルキレングリコールは、例えば、ポリビニルカプロラクタムブロックおよびポリビニルアセタートブロックの共重合体により修飾されたポリエチレングリコールであってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体であってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、（ｉ）Ｎ－ビニルカプロラクタム、（ｉｉ）ビニルアセテート、及び（ｉｉｉ）ポリエーテルから得られるグラフトコポリマーであってもよい。ポリエーテルはポリエチレングリコールであってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の混合物のフリーラジカル重合によって得られる化合物であってもよい。例えば、（ｉ）は４０～６０　ｗｔ％、（ｉｉ）は１５～３５　ｗｔ％、及び（ｉｉｉ）は１０～３０　ｗｔ％であってもよい。（ｉ）は例えば、４０、４５、５０、５５、５７又は６０　ｗｔ％であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。（ｉｉ）は例えば、１５、２０、２５、３０、又は３５　ｗｔ％であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。（ｉｉｉ）は例えば、１０、１３、１５、２０、２５、又は３０ｗｔ％であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。上記（ｉ）～（ｉｉｉ）は、合計で１００　ｗｔ％であってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、下記の構造式（Ｓ）で示される化合物又はその塩であってもよい。
　ここで、ｌ、ｍ、ｎのｗｔ％は、例えば、それぞれ４０～６０　ｗｔ％、１５～３５　ｗｔ％、及び１０～３０　ｗｔ％であってもよい。ｌのｗｔ％は、例えば、４０、４５、５０、５５、５７又は６０であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ｍのｗｔ％は、例えば、１５、２０、２５、３０、又は３５であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ｎのｗｔ％は、例えば、１０、１３、１５、２０、２５、又は３０であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。上記ｌ、ｍ、ｎのｗｔ％は、は、合計で１００　ｗｔ％であってもよい。ｌ、ｍ、ｎのｗｔ％は、例えば、それぞれ約５７、約３０、約１３　ｗｔ％であってもよい。ｌ、ｍ、ｎの重合度は、例えば、それぞれ６０～１６０、４７０～１１１０、４８０～１１３０であってもよい。ｌの重合度は、は例えば、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０又は１６０であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ｍの重合度は、例えば、４７０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、７８０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０又は１１１０であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ｎの重合度は、例えば、４８０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０又は１１３０であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。重合度は、平均重合度であってもよい。修飾ポリアルキレングリコールの質量平均分子量（Ｍｗ）は、例えば、７００００　ｇ／ｍｏｌ以上であってもよい。この値は、例えば、７００００、８００００、９００００、１０００００、１２００００、１４００００、１５００００、１６００００、又は１７００００　ｇ／ｍｏｌであってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この値は、例えば、７００００～１７００００　ｇ／ｍｏｌ、８００００～１６００００　ｇ／ｍｏｌ、９００００～１４００００　ｇ／ｍｏｌ、１０００００～１３００００　ｇ／ｍｏｌ、又は１１００００～１２５０００　ｇ／ｍｏｌであってもよい。この値は、約１１８０００　ｇ／ｍｏｌであってもよい。修飾ポリアルキレングリコールは、例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓであってもよい。Ｓｏｌｕｐｌｕｓは上記式（Ｓ）の構造を有する化合物である。Ｓｏｌｕｐｌｕｓのｌ、ｍ、ｎは上記のｗｔ％又は重合度を有していてもよい。修飾ポリアルキレングリコールの生産方法は、例えば、ＵＳ　２００８／０２９３８２８　Ａ１、ＵＳ　２０１０／０２０４４２５　Ａ１又はＵＳ　２０１８／０３０５６３６　Ａ１に記載の方法を採用してもよい。また上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の成分は、これらの文献に記載の成分を使用してもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において容器は、培養容器又は医療用容器を含む。培養に用いる場合は培養容器を、造血幹細胞移植に用いる場合は医療用容器を用いてもよい。培養容器は、例えば、プレート型、シャーレ型、フラスコ型、又はボトル型であってもよい。医療用容器は、例えば、ボトル型、バッグ型、又はシリンジ型であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において回収する工程は、例えば、細胞又は細胞集団を含む容器から、所望の細胞又は細胞集団を別の容器に移動させることを含んでもよい。回収は、分取又は精製する工程を含んでもよい。回収する工程は、無菌環境下で実施してもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において組成物は、例えば、培地又は添加剤を含む。培地は、例えば、造血幹細胞培養用又はＣＢ　ＣＤ３４＋細胞培養用の培地であってもよい。添加剤は、基本培地に追加の栄養素を供給するための添加剤であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において医薬組成物は、細胞（例えば造血幹細胞）と薬学的に許容される１つ以上の担体とを混合し、製剤学の技術分野において知られる任意の方法により製造してもよい。医薬組成物は、安定剤、緩衝剤、又はｐＨ調整剤を含んでもよい。投与量、投与間隔、投与方法、投与経路は、特に限定されず、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択できる。医薬組成物は、治療上有効量、又は所望の作用を発揮する有効量の造血幹細胞を含むことが好ましい。本開示の一実施形態において治療上有効量は、患者における症状の改善又は抑制が臨床的に観察されるために必要な量を含む。本開示の一実施形態において薬学的に許容されるとは、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って使用するのに適した状態を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において、対象（患者を含む）は、ヒト又はヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ネズミ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、マーモセット、サル、又はチンパンジー等の１種以上）を含む。また患者は、疾患（例えばがん又は免疫不全）を発症していると診断された患者、又は疾患の治療を必要としている患者であってもよい。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において濃縮されるとは、培地中又は細胞集団中の特定の種類の細胞の割合が増加することを含む。ＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞が濃縮された培養画分は、培地中の総細胞数に対するＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋又はＣＤ４１＋の細胞数の数量割合が、例えば、５％以上であってもよい。この割合は、例えば、２、３、４、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上であってもよく、それらのいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この割合は、例えば、８～５０％、１５～４０％、又は２５～４０％であってもよい。ＣＤ２０１＋細胞の割合は、造血幹細胞を効率的に得るために、１０％以上が好ましく、１５％以上がより好ましく、２５％以上がさらに好ましい。ＣＤ９０＋細胞の割合は、造血幹細胞を効率的に得るために、１３％以上が好ましく、１５％以上がより好ましい。培養画分は、細胞を培養して得られた細胞含有組成物を含む。ＣＤ４１＋細胞の割合は、１０％以上が好ましく、１５％以上がより好ましい。培養画分は、細胞を培養後、選別又は精製処理を実施する前の画分を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において塩は、特に限定されず、例えば、無機塩又は有機塩を含む（例えば、“Ｂｈａｒａｔｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ　Ｔｏｄａｙ．　２０２１　Ｆｅｂ；２６（２）：３８４－３９８．”又は“Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ．　１９７７　Ｊａｎ；６６（１）：１－１９．”参照）。塩は、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等を含む。金属塩は、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）、アルミニウム塩等を含む。有機塩基との塩は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩を含む。無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩を含む。有機酸との塩は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、メシル酸、トシル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩を含む。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩を含む。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩を含む。塩は薬学的に許容可能な塩を含む。本開示の一実施形態において薬学的に許容可能とは、薬学的使用のために妥当なベネフィットを有する形態を含む。
　本開示の実施形態（例えば上記（１）～（２３）を含む）において＋は、その直前に存在する用語で特定される分子に対して細胞が陽性であると認められることを含む。
　本明細書において引用しているあらゆる刊行物は、その全体を参照により援用する。本明細書において「又は」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。例えば、ＣＤ２０１＋又はＣＤ９０＋はＣＤ２０１＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ２０１＋及びＣＤ９０＋のいずれかを含む。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。本明細書において「Ａ～Ｂ」は、Ａ及びＢを含む。本明細書において「上記（１）～（２３）」は、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）のいずれか１つ以上への言及を含む。
　また、上記（１）における（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤として、下記式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物を用いてもよい。
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は炭素数１～６の直鎖のアルキル基である。
　式（ＩＶ）中、Ｒ２は炭素数１～６の直鎖のアルキル基である。
　前記式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、下記式で表される化合物（ＮＰＣ－４０３４）が好ましい。
　前記式（ＩＶ）で表される化合物としては、下記式で表される化合物（Ｔ－３１）が好ましい。
　これらの化合物は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物と同様の条件で用いることができる。
　以上、本開示の実施形態について述べたが、これらは本開示に含まれ得る形態の例示であり、本開示はこれらに限定されるものではなく、上記以外の様々な構成を採用することもできる。また本開示は、上記実施形態に記載の各構成又は特徴を組み合わせて、又は独立して採用することもできる。
＜作用・効果＞
　本開示によれば、細胞培養に用いる組成物及び培地を提供することができる。具体的には、ＣＤ３４＋の細胞、ＣＤ２０１＋の細胞、ＣＤ９０＋、及びＣＤ４１＋の細胞を含む細胞集団を増殖させることができる。
　以下、実施例によりさらに説明するが、本開示はこれらに限定されるものではない。
　なお、実施例において、化合物１２６（TIA01-126）は式（Ｉ）で表される化合物であり、式（Ｉ）中、Ａはｍ－フェニレン基であり、Ｌはｎ－ペンチレン基（炭素数５の直鎖のアルキレン基）であり、Ｘは－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔは６である。化合物１３５（TIA02-135）は、式（ＩＩ）で表される化合物であり、式（ＩＩ）中、Ｒはメチル基であり、Ｚはｎ－ノニレン基（炭素数９の直鎖のアルキレン基）である。
＜実施例１＞
　図1はSoluplusベース培地 [IMDM (Life Technologies)に、0.01% Soluplus (BASF)、1% Insulin-Transferrin-Selenium-Ethanolamine (ITSX; Life Technologies)、1% Penicillin-Streptomycin (P/S; Life Technologies)、0.5μｍｏｌ／Ｌ 740Y-P、0.1 μｍｏｌ／Ｌ Butyzamide、及び10 ng/ml recombinant FMS like-Tyrosine kinase 3 Ligand (FLT3L; PeproTech)、を添加]中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例２＞
　図2はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞の増殖率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例３＞
　図3はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD201+CD45RA-率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例４＞
　図4はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD201+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例５＞
　図5はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD90+CD45RA-率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例６＞
　図6はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD90+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPA、及びDMSO: 0.1%DMSOを示している。
＜実施例７＞
　図7はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例８＞
　図8はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞の増殖率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例９＞
　図9はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD201+CD45RA-率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１０＞
　図10はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞CD201+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１１＞
　図11はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD90+CD45RA-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１２＞
　図12はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD90+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01/2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、TIA02/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、NCP/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPA、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１３＞
　図13はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA:  5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１４＞
　図14はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞の増殖率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01:  5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02:  1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP:  1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA:  1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１５＞
　図15はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD201+CD45RA-率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１６＞
　図16はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD201+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA:  5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１７＞
　図17はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD201+CD45RA-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01:  5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02:  1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP:  1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA:  1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31、及び2PCPA:  5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１８＞
　図18はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD201+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、TIA01:  5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126、TIA02: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135、NCP: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NCP-4034、T-31/2PCPA: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T-31と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用、及び2PCPA: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2PCPAを示している。
＜実施例１９＞
　図19はアルブミンベース培地 [StemSpan SFEM (STEMCELL Technologies)に、100 ng/mL recombinant Stem cell Factor (SCF, PeproTech)、50 ng/mL recombinant TPO (PeproTech)、100 ng/mL FLT3L、10 μg/mL Low Density Lipoprotein (LDL; STEMCELL Technologies)を添加] 中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に12日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、DMSO: 0.1%DMSO 、TIA01/2PCPA: 4.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用を示している。
＜実施例２０＞
　図20はアルブミンベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に12日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、DMSO: 0.1%DMSO 、TIA01/2PCPA: 4.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用を示している。
＜実施例２１＞
　図21はアルブミンベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に12日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-細胞中のCD201+CD45RA-率を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、DMSO: 0.1%DMSO 、TIA01/2PCPA: 4.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用を示している。
＜実施例２２＞
　図22はアルブミンベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に12日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD34+Linageマーカー-CD201+CD45RA-細胞数を示している。横軸は化合物を示し、それぞれ、DMSO: 0.1%DMSO 、TIA01/2PCPA: 4.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126と5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAとの併用を示している。
＜実施例２３＞
　図23はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸は全生細胞中のCD41+CD34+細胞率を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ、C7_0.1: 0.1μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135, C7_1.0: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135, C7_1.0: 1.0μｍｏｌ／Ｌ TIA02-135, C8_0.1: 0.1μｍｏｌ／Ｌ NPC-4034, C8_1.0: 1.0μｍｏｌ／Ｌ NPC-4034, C9_0.1: 0.1μｍｏｌ／Ｌ T-31, C9_1.0: 1.0μｍｏｌ／Ｌ T31, C6_5: 5.0μｍｏｌ／Ｌ TIA01-126, 2PCPA_5: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAを示している。
＜実施例２４＞
　図24はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD41+CD34+細胞数を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ図23と同様である。
＜実施例２５＞
　図25はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸は全生細胞中のCD41+CD34+細胞率を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ、図23と同じ化合物の種類及び含有量にさらに5.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAを加え併用したものである。2PCPA_5: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAを示している。
＜実施例２６＞
　図26はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD41+CD34+細胞数を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ図25と同様に、図23と同じ化合物の種類及び含有量にさらに5.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAを加え併用したものである。2PCPA_5: 5.0μｍｏｌ／Ｌ 2-PCPAを示している。
＜実施例２７＞
　図27はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸は全生細胞中のCD41+CD34+細胞率を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ、P3_T1: 3μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと1.0μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P3_T3: 3μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと3μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P4_T1: 4.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと1.0μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P4_T2: 4.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと2μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P4_T3: 4.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと3μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P5_T1: 5.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと1.0μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P5_T2: 5.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと2μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用, P5_T3: 5.0μｍｏｌ／Ｌの2-PCPAと3μｍｏｌ／Ｌ T1A02-135との併用、を示している。
＜実施例２８＞
　図28はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血 CD34+ 細胞を化合物と共に10日間培養し、Flow Cytometryで解析した結果を示している。縦軸はCD41+CD34+細胞数を示している。横軸は化合物及びその含有量を示し、それぞれ、図27と同様である。
＜実施例２９＞
　図２９はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血CD34+細胞を化合物と共に14日間培養し得られた細胞（増殖率 27.0 倍、CD34陽性率 73.4% 、生細胞率88.1%、CD４１陽性率 15.2%）を巨核球分化培地（StemCell Technologies社製 StemSpan SFEM, カタログ番号ST-09600）を用い7日間培養したときの細胞集団に対する成熟巨核球（CD41+CD42b+細胞）の比率を示すものである。
＜実施例３０＞
　図３０はSoluplusベース培地中でヒト臍帯血CD34+細胞を化合物と共に14日間培養し得られた細胞（増殖率 27.0 倍、CD34陽性率 73.4% 、生細胞率88.1%、CD４１陽性率15.2%）を巨核球分化培地（StemCell Technologies社製 StemSpan SFEM, カタログ番号ST-09600）を用い14日間培養したときの細胞集団に対する成熟巨核球（CD41+CD42b+細胞）の比率を示すものである。
　以上の結果から、本開示によれば、細胞培養に用いる組成物及び培地を提供できることが判った。
　本開示によれば、細胞培養に用いる組成物及び培地を提供することができる。
　また、本開示によれば、がんや免疫不全などの疾患の患者に移植できる細胞集団及びその生産方法を提供することができる。
　さらに、本開示によれば、前記細胞集団を含む治療薬を提供することができる。

Claims (24)

  1. 　（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤、及び（Ｂ）成分であるＬＳＤ１阻害剤を含む組成物（１）、又は
    　（Ａ）成分であるＫＤＭ５分解剤を含む組成物（２）であって、
    　組成物（２）において、前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、組成物（２）。
    　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
    　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
  2. 　前記組成物が組成物（１）であり、
    　前記（Ａ）成分が、下記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項１に記載の組成物。
    　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
    　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
  3. 　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合又はフェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
    　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、又は炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～１８の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～１８の分岐鎖のアルキレン基である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　前記一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、ｐ－フェニレン基、又はｍ－フェニレン基であり、Ｌは炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
    　前記一般式（ＩＩ）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数３～１６の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１６の分岐鎖のアルキレン基である、請求項１に記載の組成物。
  5. 　前記（Ａ）成分が、下記一般式（Ｉ－１）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－２）で表される化合物及びその塩、下記一般式（Ｉ－３）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ－１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
    　一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、式（Ｉ－２）中、Ｌ２は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数３～１０の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～５の数であり、ｔは２～１０の数であり、
    　一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１は炭素数１～３の直鎖のアルキル基であり、Ｚ１は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数３～１４の分岐鎖のアルキレン基である。
  6. 　前記（Ａ）成分が、
    　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
    　前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１が炭素数８の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ１が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３である化合物、
    　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓが３の数である化合物、
    　前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ２が炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ２が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、
    　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－で表される基であり、ｓは３の数である化合物、
    　前記一般式（Ｉ－３）中、Ｌ３は炭素数５の直鎖のアルキレン基であり、Ｘ３が－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｔが６の数である化合物、又は
    　前記一般式（ＩＩ－１）中、Ｒ１はメチル基であり、Ｚ１は無置換の炭素数９の直鎖のアルキレン基である、請求項５に記載の組成物。
  7. 　前記組成物が組成物（１）であって、
    　前記（Ｂ）成分がトラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 　前記組成物が組成物（１）であって、
    　前記（Ｂ）成分がトラニルシプロミン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項６に記載の組成物。
  9. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物を含む培地。
  10. 　前記培地が、ヒト造血幹細胞の培養用の培地である、請求項９に記載の培地。
  11. 　請求項９に記載の培地で培養して得られる細胞集団。
  12. 　前記細胞集団が、ヒト造血幹細胞を含む、請求項１１に記載の細胞集団。
  13. 　請求項９に記載の培地で培養して得られる細胞を含む、がん治療薬、免疫不全治療薬、及び多発性骨髄腫治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療薬。
  14. 　請求項９に記載の培地を用いて細胞を培養する工程を含む、細胞の生産方法。
  15. 　前記培養する工程は、前記細胞と前記組成物とから培地を得ることを含む、請求項１４に記載の細胞の生産方法。
  16. 　前記培養する工程で培養した細胞を、他の培地を用いて培養する工程を含む、請求項１４に記載の細胞の生産方法。
  17. 　前記培養した細胞が、ヒト造血幹細胞を含む細胞集団である、請求項１４に記載の細胞の生産方法。
  18. 　請求項１４に記載の方法により生産される細胞集団。
  19. 　前記細胞集団が、ヒト造血幹細胞を含む、請求項１８に記載の細胞集団。
  20. 　請求項１４に記載の方法を用いて得られる細胞を含む、がん治療薬、免疫不全治療薬、及び多発性骨髄腫治療薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療薬。
  21. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む薬剤の、造血幹細胞増殖用培地を製造するための使用。
    　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
    　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
  22. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む薬剤の、造血幹細胞増殖用培地用薬剤としての使用。
    　一般式（Ｉ）中、Ａは単結合、又は置換若しくは無置換の２価の芳香族炭化水素基であり、Ｌは置換若しくは無置換の炭素数１～１３の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～１３の分岐鎖のアルキレン基であり、Ｘは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｓ－、又は－（ＣＨ２）ｔＯ－で表される基であり、ｓは１～８の数であり、ｔは２～１０の数である。
    　一般式（ＩＩ）中、Ｒは水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１～６の直鎖のアルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数１～６の分岐鎖のアルキル基であり、Ｚは置換若しくは無置換の炭素数２～２０の直鎖のアルキレン基、又は置換若しくは無置換の炭素数２～２０の分岐鎖のアルキレン基である。
  23. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物の、造血幹細胞を増殖させるための使用。
  24. 　前記造血幹細胞が巨核球への分化用である、請求項２３に記載の使用。
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