[go: up one dir, main page]

WO2024237816A1 - Новые производные азабициклогексана - Google Patents

Новые производные азабициклогексана Download PDF

Info

Publication number
WO2024237816A1
WO2024237816A1 PCT/RU2024/000158 RU2024000158W WO2024237816A1 WO 2024237816 A1 WO2024237816 A1 WO 2024237816A1 RU 2024000158 W RU2024000158 W RU 2024000158W WO 2024237816 A1 WO2024237816 A1 WO 2024237816A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
ethyl
hexane
azabicyclo
oxopyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/RU2024/000158
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Петр Александрович Белый
Эдуард Юрьевич Лопатухин
Владимир Львович КОРОЛЕВ
Кира Яковлевна ЗАСЛАВСКАЯ
Александр Александрович КОРЛЮКОВ
Петр Алексеевич БУЙКИН
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
"promomed Rus" LLC
Original Assignee
"promomed Rus" LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2023112257A external-priority patent/RU2811800C1/ru
Application filed by "promomed Rus" LLC filed Critical "promomed Rus" LLC
Publication of WO2024237816A1 publication Critical patent/WO2024237816A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and the chemical pharmaceutical industry and represents new forms of azabicyclohexane derivatives, including solvates of (!R,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2B)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide, as well as pharmaceutical compositions and drugs including them, which exhibit prophylactic and/or therapeutic antiviral activity.
  • SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • influenza swine flu
  • MERS Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • Ebola virus disease epidemic in 2013-2015
  • the Zika virus pandemic in 2016-2017
  • SARS-CoV2 which has caused the COVID-19 pandemic.
  • a common feature of the picornavirus-like supercluster viruses is that they utilize 3C or 3C-like protease (3Cpro or 3C pro, respectively) in their metabolism. conserveed sites of 3Cpro or 3C pro may serve as attractive targets for the development of broad-spectrum antiviral drugs for viruses in the picornavirus-like supercluster.
  • the SARS-CoV2 virus was identified as the causative agent of COVID-19, a severe viral infectious disease accompanied by acute respiratory disorders.
  • the coronavirus pandemic started on a global scale in December 2019. According to statistics, hundreds of thousands of cases and thousands of deaths are registered daily. As of October 11, 2021, the number of cases is 251 million people, and deaths have crossed the 5 million mark. Since the beginning of the global pandemic, severe damage has been inflicted on both global human health and the global economy.
  • pandemic has served as a challenge to modern medicine, creating an urgent need to develop effective strategies for the prevention and treatment of viral diseases, as well as to create government stockpiles of targeted drugs.
  • the lack of specific therapy against the new virus and its high variability requires the creation of new drugs.
  • SARS-CoV2 protease also called 3C-like protease (3CL or 3CLpro). Inhibition of 3CL protease prevents viral replication.
  • An azabicyclohexane derivative namely (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, which is characterized by the formula (V), inhibits the activity of the cysteine residue in the protease at the proteolysis stage.
  • 3C pro is responsible for the process of cleavage of viral lipoproteins containing 3C pro itself, Pb pro (papain-like protease) and 14 other proteins.
  • the molecule showed high antiviral activity in preclinical studies on a mouse-adapted SARS-CoV-2 model.
  • Different solid forms of the same substance may have different properties, such as solubility, hygroscopicity, stability, bioavailability, flowability, compressibility, electrification, etc. These properties are carefully studied and taken into account when preparing drugs. In particular, hygroscopicity affects the stability of the drug, and poor flowability and compressibility indicators make it difficult to obtain solid drugs.
  • solid forms of active agents includes, but is not limited to, crystalline, amorphous forms; co-crystals; solvates, including hydrates, salts, solvates of salts, including hydrates of salts (these forms can be either in crystalline or amorphous form, or in the form of a mixture of crystalline and amorphous form).
  • solvated active agents are preferable for drug development.
  • substances containing solvated substances are usually difficult to obtain due to their possible metastable state, while they often have other disadvantages such as increased electrostaticity, particle agglomeration and poor powder flowability.
  • Some solvated substances tend to undergo spontaneous desolvation and transform into other crystalline or amorphous forms, which leads to changes in pharmacological and physicochemical properties. properties of the drug, both for the better and for the worse (Ngilirabanga J. B., Samsodien H.
  • Transformation of an active substance into a certain form is a means of changing, and sometimes optimizing its physicochemical properties.
  • a minor change in the molecule of a pharmaceutical active substance for example, obtaining its salt, base, acid, ester, etc.
  • Even a minor change in the structure of a pharmaceutical active ingredient can increase or decrease its therapeutic activity and stability, eliminate or, conversely, lead to the appearance of an undesirable side effect, and also seriously affect its pharmacokinetics (A.I. Tikhonov, E.E. Bogutskaya, T.G. Yarnykh, A.M. Kotenko. Practical training in biopharmaceuticals // Kharkov. Publishing House of the National Pharmaceutical University “Golden Pages". - 2003. - P. 95. p. 53).
  • the prior art discloses a solvated form of an azabicyclohexane derivative with methyl tert-butyl ether, namely, (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide.
  • the prior art (Owen DR et al.
  • the objective of the present invention was to develop new improved forms of azabicyclohexane derivatives, including crystalline and amorphous forms of solvates of azabicyclohexane derivatives.
  • the technical results of the present invention are: improved antiviral activity of the new forms of azabicyclohexane derivatives according to the present invention.
  • solvated forms of the azabicyclohexane derivatives of the present invention including (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, including in crystalline and amorphous forms according to the present invention, reduce the severity of the clinical course of viral infection, exhibit improved antiviral activity, physicochemical and technological properties, in particular, increased stability during storage, reduced hygroscopicity of substances (by about 2-4 times), compared to known forms (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3
  • excipient characterizes substances of inorganic or organic origin used in the process of production, manufacture of medicines or pharmaceutical compositions to impart to them the necessary physicochemical properties.
  • composition in the context of the present invention means a composition comprising a therapeutically active agent or a combination of active agents and, if necessary, at least one of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include, inter alia, substances containing an active agent or a combination of active agents.
  • pharmaceutically acceptable in the context of the present invention means that the substance or composition to which the term is applied must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition or drug and safe for the person being treated with the substance or composition.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” in the context of the present invention means relatively safe and non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention.
  • Medicinal product in the context of the present invention characterizes substances or a mixture of substances of synthetic or natural origin that come into contact with the human or animal body, penetrate into the organs, tissues of the human or animal body, and are used for the prevention or treatment of diseases.
  • Medicinal products include medicinal preparations in the form of finished dosage forms, including an active agent and at least one excipient, intended for administration to the animal or human body by various methods, for example, but not limited to, orally, sublingually, locally, including, but not limited to, ocular, nasal administration, etc., rectally, parenterally (intradermally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intraarterially, into cavities).
  • the forms of administration include (without limitation) oral forms: tablets, capsules, pellets, granules, powders, solutions, solutions for spraying into the oral and nasal cavity, syrups, suspensions, etc., oral: solutions, suspensions, emulsions, concentrates for the preparation of injection and infusion dosage forms, aerosols and powders for inhalation administration, powders and lyophilisates for the preparation of injection and infusion dosage forms; rectal: suppositories, capsules, etc.; eye drops.
  • the amount of active agent administered will depend on the subject to be treated (individual patient characteristics, but not limited to age and body weight), the severity of the disorder or condition of the subject.
  • An effective dosage of the active agent of the present invention is in the range of about 30 to 7000 mg per day, without causing any adverse side effects. If necessary, doses are usually divided into several smaller doses for administration throughout the day.
  • the expression “is in solid form” in the context of the present invention characterizes pharmaceutical substances, pharmaceutical compositions and medicinal products of a solid, dense or viscous consistency, wherein the particles actively interact with each other, allowing the substance to maintain its size and shape.
  • ...which is/are essentially a solvated form characterizes a composition that has less than about 25.00 wt.% of the total composition of the unsolvated form of the azabicyclohexane derivatives of the present invention (in particular, less than 20.00 wt.%, less than 15.00 wt.%, less than 10.00 wt.%, less than 5.00 wt.%, less than 2.00 wt.%, less than 1.00 wt.%, or does not contain the unsolvated form at all).
  • the total content of impurities in the composition complies with the regulatory documentation.
  • an effective amount in the context of the present invention means an amount of a substance (as well as a combination of substances) that, when administered to a subject for the treatment or prevention of a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to effect such treatment and/or prevention on the disease, disorder or symptom.
  • Effective amount is determined depending on the disease, disorder and/or symptoms. the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the clinical picture and general health of the patient, as well as the age and/or weight of the subject who requires such treatment and/or prophylaxis.
  • powder as used herein means a state of matter in which the solid substance or substances that comprise it are in a free dispersion system without a dispersion medium with a dispersion phase in the form of solid particles of various shapes.
  • solvate in the context of the present invention characterizes a stable structure of a fixed composition, which simultaneously includes molecules of an active agent and a solvent, which are firmly bound to each other by electrostatic interaction. Solvates can also be divided into stoichiometric and non-stoichiometric (Griesser U. J. The importance of solvates //Polymorphism: In the pharmaceutical industry. - 2006. - P. 211-233). Stoichiometric solvates have a fixed ratio of active substance and solvent in their crystal lattice, whereas non-stoichiometric solvates can include various ratios of the amounts of active substance and solvent.
  • impurities in the context of the present invention is any component of a substance, pharmaceutical composition and/or medicinal product that is not an active agent or excipient.
  • the quality indicator of a substance, pharmaceutical composition and/or medicinal product characterizes the content of impurities in the substance, pharmaceutical composition and/or medicinal product, including residual impurities that entered the substance, pharmaceutical composition and/or medicinal product during the synthesis of the active agent(s) (including related impurities), during the production of the substance, pharmaceutical composition/medicinal product (process impurities), as well as those formed during the degradation of the components of the substance, pharmaceutical composition and/or medicinal product during storage, and is expressed as a percentage.
  • Structural analogues (or chemical analogues, or analogs, or structurally related compounds, or derivatives) in the context of the present invention characterize chemical compounds that differ from the target compound by one or more atoms, such as, but not limited to, isotopes of atoms, functional groups such as alkyl (saturated or unsaturated), cycloalkyl, heterocyclic, aryl (substituted or unsubstituted), alcohol, alkoxy, carbonyl (aldehyde or ketone), carboxyl, ester, amino group (including substituted), nitro group, nitroso group, nitrile, hydrazine, amide, thiol, sulfide, disulfide, sulfoxide, sulfone, halogen atoms; wherein any of the functional groups can be substituted by another functional group or atom; isomers of a given chemical compound, including structural and spatial isomers (namely geometrical, such
  • cycloalkyl refers to a 3- to 10-membered carbon monocyclic ring, a carbon 4-membered/6-membered, 5-membered/6-membered, or 6-membered/6-membered fused bicyclic ring, or a polycyclic fused group (a "fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with every other ring in the system), wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ -electron system.
  • cycloalkyl groups examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, adamantane, cycloheptane, cycloheptatriene, and the like.
  • aryl in the context of the present invention refers to carbon monocyclic groups or polycyclic groups with fused rings of 6 to 12 carbon atoms having a completely conjugated ⁇ -electron system. Examples, without limitation, of aryl groups include phenyl, naphthalenyl, and anthracenyl.
  • heterocycle or “heteroaryl” in the context of the present invention refers in particular to a monocyclic or condensed ring group of 5 to 12 ring atoms, more preferably 4 to 10 ring atoms, containing one, two, three, four or five ring heteroatoms selected from N, O and S, the remaining ring atoms being C, and, in addition, having a completely conjugated ⁇ -electron system.
  • Examples, but not limited to, of unsubstituted heteroaryl groups include pyrrole (pyrrolyl), furan (furanyl), thiophene (thiophenyl), imidazole (imidazolyl), oxazole (oxazolyl), isoxazole (isoxazolyl), thiazole (thiazolyl), 1,2,3-triazole (1,2,3-triazolyl), 1,3,4-triazole (1,3,4-triazolyl), 1-oxa-2,3-diazole (1-oxa-2,3-diazolyl), 1-oxa-2,4-diazole (1-oxa-2,4-diazolyl), 1-oxa-2,5-diazole (1-oxa-2,5-diazolyl), 1-oxa-3, 4-diazole (1-oxa-3,4-diazolyl), 1-thia-2, 3-diazole (1-thia-2, 3-di
  • fused ring heterocycles include, but are not limited to: benzofuran (benzofuranyl), benzothiophene (benzothiophenyl), indole (indolyl), benzimidazole (benzimidacholyl), indazole (indazolyl), benzotriazole (benzotriazolyl), pyrrolo[2,3-b]pyridine (pyrrolo[2,3-b]pyridinyl), pyrrolo[2,3-c]pyridine (pyrrolo[2,3-c]pyridinyl), pyrrolo[3,2-c]pyridine (pyrrolo[3,2-c]pyridinyl), pyrrolo[3,2-b]pyridine (pyrrolo[3,2-b]pyridine (pyrrolo[3,2-b]pyridinyl), imidazo[4,5-b]pyridine (imidazo[4,5-b]pyridinyl), imidazo[4,5-c]pyridine (imidazo[4,5-c]pyr
  • heterocycle in the context of the present invention may refer to a monocyclic group or a fused ring group having in the ring(s) from 3 to 12 ring atoms, more preferably from 4 to 10 ring atoms, in which from 1 to 5 ring atoms are heteroatoms selected from N, O and S(O)n (where n is 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are C.
  • the rings may also have one or more double bonds. However, the rings may not have a completely conjugated ⁇ -electron system.
  • heterocycles also include, but are not limited to: oxirane (oxiranyl), thiaran (thiaranyl), aziridine (aziridinyl), oxetane (oxetanyl), thiatan (thiatanyl), azetidine (azetidinyl), tetrahydrofuran (tetrahydrofuranyl), tetrahydrothiophene (tetrahydrothiophenyl), pyrrolidine (pyrrolidinyl), tetrahydropyran (tetrahydropyranyl), tetrahydrothiopyran (tetrahydrothiopyranyl), piperidine (piperidinyl), 1,4-dioxane (1,4-dioxanyl), 1,4-oxathiane (1,4-oxathianyl), morpholine (morpholinyl), 1,4-dithiane (1,4-dithianyl), piperazine
  • the heterocyl group is optionally substituted by one, two or three substituents selected (independently of each other) from the group, not limited to the specified, C1-C7 alkyl, including branched; halogen, for example, not limited to the specified, chlorine, fluorine, bromine, iodine; hydroxy group, phenyl, benzyl, aryl, amino, oxo or cyano groups.
  • Haldroxy in the context of the present invention refers to the group -OH.
  • Alkoxy in the context of the present invention refers to both -O-(Ci-Cs- alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl) groups. In particular, but not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyl oxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • Cyano in the context of the present invention refers to the -ON group.
  • Amino in the context of the present invention refers to the group -NH2.
  • the azabicyclohexane derivatives of the present invention can be administered in the form of a prodrug.
  • the prodrug can include a covalently bonded carrier that releases the active parent drug when administered to a mammalian subject.
  • Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds such that the modifications are cleaved, either during routine manipulation or in vivo, to the parent compounds.
  • Prodrugs include, for example, compounds in which a hydroxyl group is bonded to any group that, when administered to a subject, cleaves to form a free hydroxyl group.
  • prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of alcohol functional groups in the compounds.
  • Typical prodrugs form an active metabolite by conversion of the prodrug by hydrolytic enzymes, hydrolysis of amides, lactams, peptides, carboxylic acid esters, epoxides, or cleavage of inorganic acid esters.
  • biochemical properties of substances in the context of the present invention characterizes the density, shape, size and nature of the surface of particles, the specific surface of particles, the forces of adhesion (sticking together on the surface) and cohesion (sticking together of particles inside the body), surface activity, melting point, solubility, hygroscopicity, stability, reactivity of substances, etc.
  • technological properties of substances in the context of the present invention characterizes the bulk density, degree of compaction, flowability, moisture, fractional composition, dispersion, porosity, compressibility of substances, etc.
  • crystalline form in the context of the present invention defines a spatially homogeneous, equilibrium state of a substance characterized by a certain elemental composition and structure.
  • the crystalline phase can be represented by a set of crystals of different sizes, but belonging to the same crystalline form. Substances of the crystalline form give accurate diffraction maxima in a powder diffraction pattern that appear near specific angles consistent with the interplanar distances of the crystal lattice.
  • polymorphic form in the context of the present invention means a specific crystalline form of one chemical compound that differs from other forms of the same chemical compound in physicochemical properties. Each polymorphic form is characterized by certain parameters of the unit crystallographic cell and symmetry group, as well as a diffraction profile. Thus, polymorphic forms of a chemical compound according to the present invention are different crystalline forms of a certain compound that have the same chemical formula, but each polymorphic form may have physicochemical properties that differ from other polymorphic forms. In particular, physicochemical properties such as solubility profile, hygroscopicity, particle shape, stability, bioavailability, electrification, flowability, compressibility, caking, etc. may differ.
  • powder X-ray diffraction in the context of the present invention characterizes an analytical method that allows qualitatively and quantitatively determining various forms of substances in their mixture based on the analysis of the diffraction pattern created by irradiating the sample under study with X-rays.
  • Crystalline substances give precise diffraction maxima that appear near specific angles consistent with the interplanar distances of the crystal lattice.
  • amorphous substances do not have a long-range order and give a broadened peak in the form of a halo in the diffraction pattern.
  • Powder X-ray diffraction is the most effective method for identifying various types of solid forms of a substance.
  • the term "2 theta value" or "20" refers to the position of the peak in the diffraction pattern of the sample under study and is a generally accepted unit along the abscissa axis in diffraction patterns.
  • An X-ray beam falls on certain planes of crystal lattices at an angle of 0 and is reflected from them. In this case, at an angle of 0, the diffraction maximum for this type of planes is observed. The angle 20 is measured in degrees.
  • Diffractogram in the context of the present invention characterizes the dependence of the intensity of X-ray diffraction on the diffraction angle 20.
  • elementary crystallographic cell in the context of the present invention means a part of the crystal lattice, parallel translations of which in three dimensions (translations) make it possible to construct the entire crystal lattice.
  • number of molecules (formula units) in an elementary crystallographic cell Z is the minimum set of formula units (atoms or molecules) that describes the chemical composition of a crystal and has a formal zero charge.
  • the parameters a, b, c, a (alpha), (beta), y (gamma) are the parameters of the unit cell characterizing the syngony and symmetry group of the crystal.
  • the choice of edges a, b, c and the angles between them a (alpha), 0 (beta), y (gamma) can be arbitrary, provided that the edges a, b, c do not simultaneously lie in one plane and intersect at one point.
  • the edges corresponding to the following arrangement the angle a (alpha) is formed by the edges c and b, the angle 0 (beta) is formed by the edges a and c, the angle y (gamma) is formed by the edges a and b.
  • the term "singony" is a division of crystals based on the symmetry of their elementary crystallographic cell.
  • the syngony is characterized by the relationships between the axes a, b, c and the angles a, 0, y of the cell.
  • the arrangement of atoms in the unit cell is specified by the lengths of the segments of the edges of the unit cell to the corresponding sides a, b, c.
  • "Fractional coordinates of atoms" in the context of the present invention characterize the spatial arrangement of atoms in the unit cell, and are expressed along each of the axes x, y, z, as a fraction of the corresponding parameter of the unit cell a, b, c.
  • space group in the context of the present invention is a set of symmetry transformations of a crystal lattice that combine this lattice with itself. There are 230 different space symmetry groups in total. Of these, 32 groups are used in crystallography to describe symmetry, they are also called point symmetry groups.
  • equivalent thermal parameters is a measure of the displacement of an atom during thermal motion in a crystal.
  • the terms “approximately” and “about” used in the text mean approximately plus or minus ten percent of the specified value.
  • amorphous form in the context of the present invention means a solid substance that does not have a distinguishable crystal lattice and in which there is no unlimitedly repeating ordering at large distances in the mutual arrangement of molecules in the substance, inherent in crystals.
  • an amorphous form is one that is characterized by a diffuse halo and almost does not show sharp peaks in an X-ray diffraction pattern, but with certain changes, distinguishable diffuse maxima (peaks) can be revealed against the background of a diffuse halo.
  • the new forms of the azabicyclohexane derivatives, in particular the solvated forms of the azabicyclohexane derivatives of the present invention the following solvents, their deuterated derivatives or mixtures thereof known in the art can be used: alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, amyl alcohol and its isomers, cyclohexanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone, 2-hexanone, cyclopentanone, cyclohexonone, ethers such as ethyl formate, methyl acetate
  • Fig. 1.1 - 1.5 show the DSC and TGA curves of the crystalline form of ethyl acetate (1.1), propyl acetate (1.2), butyl acetate (1.3), isobutyl acetate
  • Fig. 2.1-2.5 show the diffraction patterns of ethyl acetate (2.1), propyl acetate (2.2), butyl acetate (2.3), isobutyl acetate (2.4), and tetrahydrofuran (2.5) solvates of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide in amorphous form.
  • Fig. 3.1-3.5 show general types of formula units of elementary cells of ethyl acetate (3.1), propyl acetate (3.2), butyl acetate (3.3), isobutyl acetate
  • Fig. 4.1-4.5 show general types of diffraction patterns of crystalline forms of ethyl acetate (4.1), propyl acetate (4.2), butyl acetate (4.3), isobutyl acetate
  • Figure 5 shows the virus titer in the lungs of groups of hamsters treated with the ethyl acetate solvate of ( 1 R,2S,5 S)-N-[( 1 S)- 1 -cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (1); butyl acetate solvate of (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-
  • Figure 6 shows the virus titer in the lungs of groups of hamsters treated with the ethanol solvate of (28,58)-N- ⁇ (18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl ⁇ -6,6-dimethyl-3-[N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (12); tetrahydrofuran solvate (lR,2S,5S)-N- ⁇ (l S)-l-unaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl ⁇ -6,6-dimethyl-3-[1-(chlorodifluoroacetyl)-b-phenylalanyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (13), ethyl acetate solvate of (1R,
  • X is selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, water, diethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and propyl acetate
  • Ri and R.2 independently of one another are Ci-C7 alkyl
  • R3, R.4, Rs independently of one another are chlorine or fluorine
  • R6 is selected from the group consisting of Ci-Cs alkyl, including branched, Ci-Cs alkoxy, C3-C10 cycloalkyl, phenyl, aryl, 4-10-membered heterocycle optionally condensed with a 4-10-membered heterocycle, C4-C10 cycloalkyl or aryl, wherein said heterocycle contains 1-5 heteroatoms selected from -N, -S and -O, wherein Re is optionally substituted with C1-C7 alkyl, halogen
  • X is selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, water, diethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and propyl acetate
  • Ri and R.2 independently of each other are Ci-C7 alkyl
  • R3, Id, Rs independently of each other are chlorine or fluorine
  • Re is selected from the group consisting of Ci-Cs alkyl, including branched, Ci-Cs alkoxy, C3-C10 cycloalkyl, phenyl, aryl, a 4-10-membered heterocycle optionally condensed with a 4-10-membered heterocycle, C4-C10 cycloalkyl or aryl, wherein said heterocycle contains 1
  • One embodiment of the present invention is the ethyl acetate solvate of (1 ⁇ 28,58)-P-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide; butyl acetate solvate of (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide; tetra
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate (1K,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the space group of the unit crystallographic cell P2b
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a number of molecules in the unit crystallographic cell Z equal to 2.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1K,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 12.83 ⁇ 1.92 A; 8.75 ⁇ 1.31 A; 14.90 ⁇ 2.24 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 12.83 ⁇ 0.64 A; 8.75 ⁇ 0.44 A; 14.90 ⁇ 0.75 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate ( 1 R,2S,5S)-N-[( 1 S)- 1 -cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 12.83 ⁇ 0.35 A; 8.75 ⁇ 0.20 A; 14.90 ⁇ 0.50 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1R,28,58)-L[-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.00°, 111.01 ⁇ 5.55°, 90.00°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges a, 0 or y.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.00°, 111.01 ⁇ 2.78°, 90.00°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges a, 0 or y.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate (1K,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a unit cell volume of 1560.00 ⁇ 390.00 A 3 .
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a unit cell volume of 1560.00 ⁇ 78.00 A 3 .
  • the parameters of the elementary crystallographic cell were obtained at a temperature of 100 K, which corresponds to - 173.15 °C.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the ethyl acetate solvate of (1,28,58)- ⁇ 1-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized in that it has at least one peak in the powder diffraction pattern at the following angles 20 ( ⁇ 0.20°): 12.47, 18.06, 18.98, 19.92 or 21.43.
  • the crystalline form of the ethyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention has peaks at the following 20 angles ( ⁇ 0.20°) in the powder X-ray diffraction pattern: 12.47, 18.06, 18.98, 19.92, 21.43.
  • the amorphous form of the ethyl acetate solvate of (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide according to the present invention has a broad halo in the powder diffraction pattern in the region of angles 20, ° ( ⁇ 2.00°): 14.00° - 26.00°.
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of the ethyl acetate solvate of (W,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized in that it has a wide halo on the powder diffraction pattern.
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of the ethyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized in that it has a broad halo in the powder diffraction pattern in the form of a set of several blurred maxima.
  • One embodiment of the invention is an amorphous form of the ethyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized in that it has a wide halo in the powder diffraction pattern in the form of a set of two diffuse maxima in the region of angles 20.0 ( ⁇ 2.00°): 6.00° - 14.00° and 14.00° - 28.00°.
  • the amorphous form of the ethyl acetate solvate of (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention has a broad halo in the powder diffraction pattern in the form of a set of two diffuse maxima in the region of angles of 20. ° ( ⁇ 2.00 °): 6.00 ° - 14.00 ° and 15.00 ° - 26.00 °.
  • the amorphous form of the ethyl acetate solvate of (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention has a broad halo in the powder diffraction pattern in the form of a set of two diffuse maxima in the region of angles of 20. ° ( ⁇ 2.00 °): 6.00 ° - 14.00 ° and 15.00 ° - 25.00 °.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by monoclinic syngony.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the space group of the unit crystallographic cell P2b
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-Dimethyl-2-[(2, 2, 2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6, 6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a number of molecules in the unit crystallographic cell Z equal to 2.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the unit crystallographic cell parameters: 12.80 ⁇ 1.92 A; 8.90 ⁇ 1.34 A; 14.49 ⁇ 2.17 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 12.80 ⁇ 1.28 A; 8.90 ⁇ 0.89 A; 14.49 ⁇ 1.45 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the unit crystallographic cell parameters: 12.80 ⁇ 0.64 A; 8.90 ⁇ 0.45 A; 14.49 ⁇ 0.71 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values parameters of the elementary crystallographic cell: 12.80 ⁇ 0.38 A; 8.90 ⁇ 0.23 A; 14.49 ⁇ 0.51 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.00°, 104.56 ⁇ 15.68°, 90.00°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges a, 0 or y.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.00°, 104.56 ⁇ 10.46°, 90.00°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges a, 0 or y.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate of (1K,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.00°, 104.56 ⁇ 5.23°, 90.00°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges a, 0 or y.
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1K,28,58)-1-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a unit cell volume of 1598.30 ⁇ 399.58 A 3 .
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a unit cell volume of 1598.30 ⁇ 80.44 A 3 .
  • One embodiment of the invention is a crystalline form of the propyl acetate solvate (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized by a unit cell volume of 1598.30 ⁇ 2.00 A 3 .
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of the propyl acetate solvate (IR,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide, characterized in that it has a wide halo on the powder diffraction pattern.
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of the propyl acetate solvate of (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (1:1), characterized in that it has The powder diffraction pattern shows a wide halo in the form of a set of several blurred maxima.
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of propyl acetate solvate (1K,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (1:1), characterized in that it has a wide halo in the powder diffraction pattern in the region of angles 20.0 ( ⁇ 2.00°): 7.00 - 26.00°.
  • One embodiment of the present invention is an amorphous form of propyl acetate solvate (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (1:1), characterized in that it has a maximum in the powder diffraction pattern in the form of a wide halo in the region of angles 20.0 ( ⁇ 2.00°): 14.00 - 26.00°.
  • One embodiment of the invention is an amorphous form of propyl acetate solvate (1,28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide (1:1), characterized in that it has a wide halo on the powder diffraction pattern in the form of a set of two diffuse maxima in the region of angles of 20. ° ( ⁇ 2.00 °): 6.00 ° - 14.00 ° and 14.00 ° - 26.00 °.
  • a powder diffraction pattern was obtained using a diffractometer using monochromatic Ka-radiation of copper.
  • a powder diffraction pattern was obtained using a diffractometer using monochromatic Ka-radiation of copper at room temperature (20 - 25 °C).
  • the parameters of the elementary crystallographic cell were obtained at a temperature of 140 K, which corresponds to - 133.15 °C.
  • the qualitative and quantitative composition of the compositions/mixtures within the framework of the present invention the methods of infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, elemental analysis, differential scanning calorimetry, thermogravimetry, powder X-ray diffraction, single-crystal X-ray diffraction were used. A portion of the experiments sufficient for analyzing the compounds of the present invention are presented in the examples of the present invention.
  • a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases containing in an effective amount a compound according to the present invention, in particular, characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases containing in an effective amount a crystalline and/or amorphous form of solvated forms of (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the solvating solvent is ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, hydrate, diethyl ether, dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide.
  • compositions for the treatment and/or prevention of viral diseases in particular by blocking the activity of the viral protease 3CL, containing at least one of the above-mentioned compounds, characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue.
  • One of the embodiments of the invention is also a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, containing as an active agent in an effective amount at least one the above-mentioned compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or a structural analogue thereof.
  • One of the embodiments of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of the viral protease 3CL, containing at least one of the above-mentioned compounds characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue in an amount of 0.01 to 99.99 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • One of the embodiments of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, in particular by blocking the activity of 3C-like viral proteases, containing a compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue in an amount of 0.01 to 99.99 mass % of the mass of the pharmaceutical composition.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, in particular by blocking the activity of 3C-like viral proteases, comprising a crystalline and/or amorphous form of solvated forms of (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention, wherein the solvating solvent is ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, hydrate, diethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, in an amount of from 0.01 to 99.99%
  • the content of the compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV or a structural analogue thereof in said pharmaceutical composition is from 0.01 to 95.00 wt. %, from 0.01 to 90.00 wt. %, from 0.01 to 85.00 wt. %, from 0.01 to 80.00 wt. %, from 0.01 to 75.00 wt. %, from 0.01 to 70.00 wt. %, from 0.01 to 65.00 wt. %, from 0.01 to 60.00 wt. %, from 0.01 to 55.00 wt. %, from 0.01 to 50.00 wt. %, or from 0.01 to 45.00 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the content of the compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue in the said pharmaceutical composition is from 5.00 to 99.99 wt. %, from 5.00 to 95.00 wt. %, from 5.00 to 95.00 wt. %, from 5.00 to 90.00 wt. %, from 5.00 to 85.00 wt.
  • the content of the compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or a structural analogue thereof in the said pharmaceutical composition is from 15.00 to 99.99 wt. %, from 15.00 to 95.00 wt. %, from 15.00 to 95.00 wt. %, from 15.00 to 90.00 wt. %, from 15.00 to 85.00 wt. %, from 15.00 to 80.00 wt. %, from 15.00 to 75.00 wt. %, from 15.00 to 70.00 wt. %, from 15.00 to 65.00 wt. %, from 15.00 to 60.00 wt. %, from 15.00 to 55.00 wt. %, from 15.00 to 50.00 wt. % or from 15.00 to 45.00 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the content of the compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or a structural analogue thereof in the said pharmaceutical composition is from 35.00 to 99.99 wt. %, from 35.00 to 95.00 wt. %, from 35.00 to 90.00 wt. %, from 35.00 to 85.00 wt. %, from 35.00 to 80.00 wt. %, from 35.00 to 75.00 wt. %, from 35.00 to 70.00 wt. %, from 35.00 to 65.00 wt. %, from 35.00 to 60.00 wt. %, from 35.00 to 55.00 wt. %, from 35.00 to 50.00 wt. % or from 35.00 to 45.00 mass % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the solvating solvent is ethy
  • One of the embodiments of the invention is also a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of the viral protease 3CL, containing in an effective amount a compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or a structural analogue thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • One embodiment of the invention is the above-mentioned pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group comprising formulators, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, slip agents, thickeners, sweeteners, flavorings, aromatizers, fungicides, prolonged delivery regulators, co-solvents, diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, pH-regulating agents, substances for maintaining isotonicity or correcting substances.
  • the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group comprising formulators, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, slip agents, thickeners, sweeteners, flavorings, aromatizers, fungicides, prolonged delivery regulators, co-solvents, diluents, fillers, e
  • One embodiment of the invention is the above-mentioned pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is water, for example, but not limited to, injection water, apyrogenic water or distilled water.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of the viral protease 3CL, containing at least one pharmaceutically acceptable excipient in an amount of 0.01 to 99.99 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases, containing at least one pharmaceutically acceptable excipient in an amount of 0.01 to 99.99 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the content of at least one pharmaceutically acceptable excipient in said pharmaceutical composition is 0.01 to 95.00 wt. %, from 0.01 to 95.00 wt. %, from 0.01 to 90.00 wt. %, from 0.01 to 85.00 wt. %, from 0.01 to 80.00 wt. %, from 0.01 to 75.00 wt. %, from 0.01 to 70.00 wt. %, from 0.01 to 65.00 wt. %, from 0.01 to 60.00 wt. %, from 0.01 to 55.00 wt. %, from 0.01 to 50.00 wt. %, or from 0.01 to 45.00 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the content of at least one pharmaceutically acceptable excipient in said pharmaceutical composition is from 5.00 to 99.99 wt. %, from 5.00 to 95.00 wt. %, from 5.00 to 95.00 wt. %, from 5.00 to 90.00 wt. %, from 5.00 to 85.00 wt. %, from 5.00 to 80.00 wt. %, from 5.00 to 75.00 wt. %, from 5.00 to 70.00 wt. %, from 5.00 to 65.00 wt. %, from 5.00 to 60.00 wt. %, from 5.00 to 55.00 wt. %, from 5.00 to 50.00 wt. %, or from 5.00 to 45.00 wt. % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the content of at least one pharmaceutically acceptable excipient in said pharmaceutical composition is from 10.00 to 99.99 wt. %, from 10.00 to 95.00 wt. %, from 10.00 to 95.00 wt. %, from 10.00 to 90.00 wt. %, from 10.00 to 85.00 wt. %, from 10.00 to 80.00 wt. %, from 10.00 to 75.00 wt. %, from 10.00 to 70.00 wt. %, from 10.00 to 65.00 wt. %, from 10.00 to 60.00 wt. %, from 10.00 to 55.00 wt. %, from 10.00 to 50.00 wt. % or from 10.00 to 45.00 mass % of the weight of the pharmaceutical composition.
  • the stated task is solved, and the stated technical results are also achieved by creating a medicinal product for the treatment and/or prevention of viral diseases, containing in an effective amount a compound selected from the group consisting of compounds characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue.
  • the stated problem is solved, and the claimed technical results are also achieved by a medicinal product for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases, containing in an effective amount a compound selected from the group consisting of compounds characterized by Formula I, Formula II or Formula IV, and, if necessary, at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a medicinal product for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases, containing in an effective amount a crystalline and/or amorphous form of the solvated form of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention, wherein the solvating solvent is ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, hydrate, diethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide compound, and, if necessary,
  • the ratio of (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide to the solvating solvent in the solvated form of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2- trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide of the present invention is (1:1 by moles
  • One embodiment of the present invention is a medicinal product for the treatment and/or prevention of viral diseases which contains pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, slip agents, thickeners, sweeteners, flavors, aromas, fungicides, prolonged delivery regulators, co-solvents, diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, pH-regulating agents, substances for maintaining isotonicity or correcting substances.
  • pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, slip agents, thickeners, sweeteners, flavors, aromas, fungicides, prolonged delivery regulators, co-solvents, diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants,
  • One embodiment of the present invention is a medicinal product for the treatment and/or prevention of viral diseases, containing at least at least one compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or its structural analogue in an amount of from 40 to 4000 mg.
  • the content of at least one compound characterized by Formula I or Formula II or Formula IV or a structural analogue thereof in the medicament of the present invention is from 40 to 3800 mg, from 40 to 3600 mg, from 40 to 3400 mg, from 40 to 3200 mg, from 40 to 3000 mg, from 40 to 2800 mg, from 40 to 2600 mg, from 40 to 2400 mg, from 40 to 2200 mg, from 40 to 2000 mg, from 40 to 1800 mg, from 40 to 1600 mg, from 40 to 1400 mg, from 40 to 1200 mg, from 40 to 1000 mg, from 40 to 800 mg, from 40 to 600 mg or from 40 to 400 mg.
  • the content of at least one compound characterized by Formula I, or Formula II, or Formula IV, or a structural analogue thereof in the medicinal product of the present invention is from 100 to 400 mg.
  • an effective dosage of the active agent for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases is in the range of about 30 to 7000 mg per day per patient in need of such treatment.
  • One embodiment of the present invention is a medicament for the treatment and/or prevention of viral diseases, comprising at least one crystalline and/or amorphous form of the solvated form of (1R,2S,5S)- N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention, wherein the solvating solvent is ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, hydrate, diethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, in an amount of from 10.00 to 85.00% by weight of the medicament.
  • the solvating solvent is e
  • One embodiment of the invention is a medicinal product that is a liquid medicinal product.
  • One embodiment of the present invention is a liquid medicinal product in the form of a concentrate.
  • the concentrate of the present invention obtained including by reconstitution of the lyophilisate, is in turn diluted to a solution that is suitable for injection or infusion into a patient.
  • One embodiment of the present invention is a medicinal product that is a parenteral medicinal product.
  • the viral disease of the present invention is caused by a coronavirus. More preferably, the viral disease of the present invention is caused by the SARS-CoV-2 virus.
  • the stated problem is solved and the claimed technical results are achieved by using at least one crystalline and/or amorphous form of the solvated form of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide according to the present invention, wherein the solvating solvent is ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, isobutyl acetate, ethanol, hydrate, diethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide compounds, for the treatment and/or prevention of viral diseases by blocking the activity of 3C-like viral proteases.
  • the solvating solvent is ethyl a
  • the viral disease of the present invention is caused by a picornavirus, norovirus, foot-and-mouth disease virus, hepatitis A virus, poliovirus, rhinovirus, enterovirus, calicivirus or coronavirus.
  • the viral disease of the present invention is caused by a coronavirus.
  • the viral disease of the present invention is caused by the SARS-CoV-2 virus.
  • Example 1 Obtaining new forms of azabicyclohexane derivatives.
  • Theta goniometric axis 500 mm.
  • the device is equipped with a LynxEye one-dimensional coordinate detector with an aperture of 3° and a rotary sample holder for rotating the sample at an adjustable speed.
  • Thermal stability of the sample was studied by thermogravimetric analysis (TGA/DSC) using a thermal imager SDT Q600 V8.3 Build 101 Module DSC-TGA.
  • the sample was heated at 10°C/min from 25 to 300°C and an air flow of 250 ml/min in an open aluminum vessel.
  • Solvent A cyclohexane, dioxane, heptane, hexane, isooctane, methyl ethyl ketone, pentane, toluene, acetonitrile, acetone, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, tetrahydrofuran, DMSO or ethyl acetate.
  • Solvent B methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, toluene, formamide, tetrahydrofuran, chloroethyl acetate, acetone, acetonitrile, dichloroethane, 2, 2, 3,3,3-pentafluoro-1-propanol, 2, 2,3,3 ,3 ,4,4,4-heptafluoro-1-butanol, 2,2,3 ,3-tetrafluoro-1-propanol, 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-1-butanol, DMF, DMSO, water or diethyl ether.
  • Solvates of azabicyclohexane derivatives according to the present invention were prepared in the following manner.
  • Azabicyclohexane derivative according to the present invention in particular characterized by Formula II according to the present invention (50 mg) was dispersed in a mixture of solvents A and B in given ratios and quantities at a given temperature, indicated in Tables 1, 3 - 6.
  • solvent B 2 ml
  • the precipitate was separated by filtration with washing with dioxane.
  • the precipitate was dried in a stream of nitrogen, the product was obtained in the form of a homogeneous powder.
  • solvates were also obtained according to the present invention, with the amount of solvating solvent from 0.5-3.0.
  • the following groups of solvents were used: Solvent A: cyclohexane, dioxane, heptane, hexane, isooctane, methyl ethyl ketone, acetonitrile, acetone, methanol, ethanol, butanol, tetrahydrofuran, DMSO or ethyl acetate.
  • Solvent B methanol, ethanol, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO, water or diethyl ether.
  • solvents A and B selected from the list: hexane/methanol; dioxane/methanol; heptane/ethyl acetate; acetonitrile/ethyl acetate; acetone/ethyl acetate; ethanol/butyl acetate; dioxane/butyl acetate; isooctane/tetrahydrofuran; hexane/tetrahydrofuran; methyl ethyl ketone/acetone; butanol/acetone; cyclohexane/acetonitrile; isooctane/acetonitrile; acetone/isobutyl acetate; butanol/isobutyl acetate; dioxane/propyl acetate; methanol/propyl acetate; acetone/DMF; ethyl acetate/DMF; ethanol/DMSO; ace
  • the temperature of the mixture was gradually decreased to 10 - 15 °C at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm under stirring. Formation of solid particles was observed.
  • the temperature was then gradually raised to 20 °C and maintained at a constant temperature for 1.5 - 3.0 hours.
  • the resulting solid precipitate was then filtered.
  • the resulting crystalline powder was dried by drying in a fluidized bed at a temperature of 40 - 50 °C for 30 minutes to 10 hours.
  • the temperature of the mixture was gradually decreased to 10 °C at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm under stirring. Formation of solid particles was observed.
  • the temperature was then gradually raised to 20 °C and maintained at a constant temperature for 2.5 hours.
  • the solid was then filtered.
  • the resulting powder was dried using a fluidized bed drying method at 40 °C for 2 hours.
  • the temperature of the mixture was gradually lowered to 10 - 15 °C at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm during stirring. The formation of solid particles was observed.
  • the temperature was then gradually raised to 20°C and maintained at a constant temperature for 1.5–3.0 hours.
  • the resulting solid precipitate was then filtered.
  • the resulting crystalline powder was dried at a reduced pressure of 1–90 mbar at a temperature of 40–50°C for 30 minutes to 10 hours.
  • the temperature of the mixture was gradually lowered to 10 - 15 °C at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm under stirring. Formation of solid particles was observed.
  • the temperature was then gradually raised to 20°C and maintained at a constant temperature for 1.5–3.0 hours.
  • the resulting solid precipitate was then filtered.
  • the resulting crystalline powder was dried at a reduced pressure of 1–90 mbar at a temperature of 40–50°C for 30 minutes to 10 hours.
  • the temperature of the mixture was gradually decreased to 10 at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm under stirring. Formation of solid particles was observed. The temperature was then gradually increased to 20°C and maintained at a constant temperature for 1.5–3.0 hours. The solid was then filtered. The resulting crystalline powder was dried under reduced pressure of 15 mbar at 45°C for 1.5 hours.
  • the temperature of the mixture was gradually lowered to 10 - 15 °C at a rate of 1 °C/hour with a concomitant decrease in pressure to 0.1 atm during stirring. The formation of solid particles was observed. Then the temperature was gradually brought to 20 °C and for 1.5 - 3.0 hours were maintained at a constant temperature. After which the resulting solid precipitate was filtered. The resulting crystalline powder was dried by drying in a fluidized bed at a temperature of 40 - 50 °C for 30 minutes to 10 hours.
  • Elemental analysis of C23H32F3N5O4 C5H10O2 calculated C 55.90%, H 7.04%, N 11.64%, O 15.95%; found C 55.81%, H 7.16%, N 11.78%, O 15.81%.
  • Example 3 Obtaining medicinal forms of new azabicyclohexane derivatives.
  • the resulting mixture was stirred with a stirrer while heating, followed by the addition of a humectant.
  • a solution of sorbitan laurate and copovidone VA 64 was used as a humectant. The mixing process was continued until the humectant was completely added.
  • the resulting pharmaceutical composition was granulated with subsequent drying of the granules.
  • the resulting granulate was mixed with sodium croscarmellose.
  • the resulting pharmaceutical composition was powdered with sodium stearyl fumarate with subsequent tableting on a rotary tablet press.
  • the resulting cores were film-coated.
  • a measured amount of solvent - water for injection (1.0 ml each) was added to weighed portions of substances ground into fine powders (each of samples 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 and the prototype) (1.0 g) and the mixture was shaken continuously for 10 min at (23 ⁇ 2) °C. Particles of the substance were observed in each mixture. Therefore, the samples did not dissolve.
  • To the weighed amounts of substances ground into fine powders (each of 1, 5, 6, 10, 12,
  • Example 5 Study of the therapeutic activity of solvates of azabicyclohexane derivatives according to the present invention against coronavirus infection.
  • the antiviral activity of the solvates of the azabicyclohexane derivatives of the present invention against the SARS-CoV-2 viral infection in vitro was studied in a Vero E6 cell culture.
  • the obtained ECso values (the value of 50% of the maximum effective concentration) were in the range from 1970.0 ⁇ 25 to 2700.0 ⁇ 30 nM (the EC50 values of methyl tert-butyl ether solvate (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide according to the prototype were 4400 ⁇ 47 nM).
  • the antiviral activity of the solvates of the azabicyclohexane derivatives of the present invention against the SARS-Cov-2 virus was also studied using a model of experimental infection in Syrian hamsters caused by the Delta strain of the SARS-Cov-2 coronavirus.
  • the modeling of viral infection in Syrian hamsters was performed on 170 individuals, randomly distributed into 17 groups of 10 individuals each.
  • the experiment involved male Syrian hamsters (8-9 weeks) weighing approximately 70 g.
  • the hamsters had free access to water and food and were housed in a standard animal housing system in a vivarium.
  • SARS-Cov-2 infection was carried out intranasally under anesthesia of individuals once at a dose of 10 5 TCID50 in a volume of 50 ⁇ l.
  • the 1st group received the ethyl acetate solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHo-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide;
  • the 2nd group received butyl acetate solvate of (!R,2S,5S)-N-[(l S)-l-uHaiio-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 3rd group received tetrahydrofuran solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide;
  • the 5th group received the propyl acetate solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 6th group received acetone solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-unano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexane-2-carboxamide;
  • the 7th group received dimethylformamide solvate (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pnaHO-2-[(3S)-2- oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2- trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 8th group received dimethyl sulfoxide solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)- 2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 9th group received the ethanol solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 10th group received hydrate of (28,58)-N-[(18)-1-cyano-2-[(38)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 11th group obtained the diethyl ether solvate of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-ijHaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 12th group received the ethanol solvate of (lR,2S,5S)-N- ⁇ (lS)-l-IIHAHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl ⁇ -6,6-dimethyl-3-[N-(trifluoroacetyl)-E-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 14th group received ethyl acetate solvate (lR,2S,5S)-N- ⁇ (lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl ⁇ -6,6-dimethyl- 3-[N-(trifluoroacetyl)-b-seryl]-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
  • the 15th group obtained the butyl acetate solvate of (lR,2S,5S)-N- ⁇ (lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl ⁇ -6,6-dimethyl-3-[-(trifluoroacetyl)--phenylalanyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide.
  • the animals were subjected to one-stage decapitation in accordance with the requirements of the ethical committee, the lungs were collected and the virus titer in the lung tissue was assessed.
  • the lung tissue was homogenized.
  • the homogenate was frozen-thawed once, centrifuged.
  • the supernatant was collected, filtered and used for introduction into plasma samples.
  • the viral load in the collected samples was determined quantitatively by titration with endpoint indication in Vero E6 cells.
  • C M : N, where M is the number of animals that died in 5 days, N is the total number of infected individuals in the group.
  • the average life expectancy (ALS) of individuals during the experiment was also determined.
  • ALS The average life expectancy (ALS) of individuals during the experiment was also determined.
  • the maximum life expectancy of surviving animals was taken to be 5 days.
  • Table 30 The results of the research are presented in Table 30.
  • the toxicological properties of the new forms of azabicyclohexane derivatives according to the present invention were studied.
  • the studies were conducted with oral administration on healthy mature individuals of rats and rabbits of both sexes of the same age, quarantined for 10-14 days.
  • the spread in the initial weights of the experimental individuals did not exceed ⁇ 10% of the average weight in the group.
  • the animals had free access to water and food, and were placed in a standard system for keeping animals in a vivarium.
  • the experiments were carried out in accordance with the established ethical standards.
  • the new forms of azabicyclohexane derivatives of the present invention demonstrate improved efficacy, including protection of lung tissue during viral infection, compared to the acetone and methyl tert-butyl ether solvates of (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pnaHO-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(28)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide.
  • the new forms of azabicyclohexane derivatives according to the present invention are promising active agents in the treatment of viral diseases, possessing protective properties in relation to the lungs.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, медицины и фармакологии, и представляет собой новые формы производных азабициклогексана, а также включающие их фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.

Description

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАБИЦИКЛОГЕКСАНА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химикофармацевтической промышленности и представляет собой новые формы производных азабициклогексана, в том числе, сольваты (!R,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2Б)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида, а также включающие их фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), новые инфекционные вирусные заболевания возникают с угрожающей скоростью, так с 1970-х годов было обнаружено около 40 новых инфекционных вирусных заболеваний. Одними из самых опасных среди новых возникающих вирусов являются: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) в 2002-2003 гг., грипп (свиной грипп) A/H1N1 в 2009 г., коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году, эпидемия болезни, вызванной вирусом Эбола в 2013-2015 годах, пандемия вируса Зика в 2016-2017 годах, а теперь и SARS-CoV2, вызвавший пандемию COVID-19. В дополнение к этим недавно выявленным возбудителям такие ранее признанные вирусные инфекции, включая пандемический грипп, желтую лихорадку, корь и другие, продолжают представлять угрозу в связи с возникновением новых эпидемий (David A. Schwartz. Prioritizing the Continuing Global Challenges to Emerging and Reemerging Viral Infections // Front.Virol.- 2021).
Филогенетический анализ показал, что некоторые одноцепочечные (+)РНК-вирусы могут быть отнесены к пикорнавирусоподобному суперкластеру, который включает вирусы, принадлежащие к семействам Picomaviridae, Caliciviridae и Coronaviridae. Общей чертой вирусов пикорнавирусоподобного суперкластера является то, что они используют ЗС или ЗС-подобную протеазу (ЗСрго или ЗС рго соответственно) в своем метаболизме. Консервативные сайты ЗСрго или ЗС рго могут служить привлекательными мишенями для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия для вирусов в пикорнавирусоподобном суперкластере. (Yunjeong Kim et al. Broad-Spectrum Antivirals against 3C or ЗС-Like Proteases of Picornaviruses, Noroviruses, and Coronaviruses // J Virol. - 2012,- 86(21), p. 11754-11762). Вирус SARS-CoV2 был идентифицирован как возбудитель COVID-19 - тяжёлого вирусного инфекционного заболевания, сопровождающегося острыми респираторными нарушениями. Коронавирусная пандемия стартовала в мировом масштабе в декабре 2019 года. Согласно статистике, ежедневно регистрируются сотни тысяч заболевших и тысячи летальных исходов. По данным на 11 октября 2021 года количество заболевших насчитывает 251 млн. человек, а летальные исходы пересекли рубеж в 5 млн. человек. С начала всемирной пандемии был нанесен тяжелый урон как глобальному человеческому здоровью, так и общемировой экономике. Пандемия послужила вызовом для современной медицины, сформировав острую необходимость в разработке эффективных стратегий профилактики и лечения вирусных заболеваний, а также создании государственных запасов целевых лекарственных средств. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств.
Одним из перспективных путей блокирования вируса SARS-CoV2 является ингибирование протеазы SARS-CoV2, также называемой ЗС-подобной протеазой (3CL или ЗСЬрго). Ингибирование протеазы 3CL приводит к предотвращению репликации вируса. Производное азабициклогексана, а именно, (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид, которое характеризуется формулой (V), подавляет в протеазе активность остатка цистеина на стадии протеолиза. ЗС рго отвечает за процесс расщепления липопротеинов вируса, содержащих сам ЗСЬрго, РЬрго (папаинподобную протеазу) и еще 14 прочих белков. Молекула показала высокую противовирусную активность в доклинических исследованиях на модели адаптированных к мышам SARS-CoV-2. Кроме того из уровня техники известно, что (1Р,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил- 2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамид может проявлять способность ингибирования широкого спектра ЗС-подобных протеаз не только SARS-CoV-2, что подчеркивает возможность использования для других
Figure imgf000003_0001
Соединение формулы (V) При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, гигроскопичности, растворимости, сыпучести).
Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических, технологических и фармакологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.
Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.
Различные твердые формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств. В частности, гигроскопичность влияет на стабильность лекарственного средства, а плохие показатели сыпучести и прессуемости затрудняют получение твердых лекарственных средств.
Разнообразие твердых форм активных агентов включает, не ограничиваясь указанным, кристаллические, аморфные формы; со-кристаллы; сольваты, в том числе гидраты, соли, сольваты солей, в том числе, гидраты солей (указанные формы могут быть как в кристаллической или аморфной форме, так и в форме смеси кристаллической и аморфной формы).
В последние годы ученые много времени уделяют изучению сольватированных форм активных агентов из-за их большого разнообразия и различия в физико-химических свойствах. Иногда сольватированные активные агенты предпочтительнее для разработки лекарственного средства. Однако, субстанции, содержащие сольватированные вещества, обычно трудно получать из-за их возможного метастабильного состояния, при этом они часто имеют другие недостатки, такие как повышенная электростатичность, агломерация частиц и плохая текучесть порошка. Некоторые сольватированные вещества склонны подвергаться спонтанной десольватации и переходить в другие кристаллические или аморфные формы, что приводит к изменению фармакологических и физико-химических свойств лекарственного средства, как в лучшую, так и в худшую сторону (Ngilirabanga J. В., Samsodien Н. Pharmaceutical co-crystal: An alternative strategy for enhanced physicochemical properties and drug synergy //Nano Select. - 2021. -T. 2. - №. 3. - C. 512-526). Например, в уровне техники описан случай образования гидратированной формы карбамазепина, сопровождающееся ухудшением биологической активности вещества (Pinto М. A. L. et al. Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions //Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - T. 50. - C. 877-884.).
Преобразование активного вещества в определенную форму является средством изменения, а иногда и оптимизации его физико-химических свойств. Однако известно, что даже незначительное изменение молекулы фармацевтического активного вещества (например, получение его соли, основания, кислоты, эфира и др.) при полном сохранении его части, ответственной за фармакологическое действие, может существенно повлиять на его терапевтический эффект. Даже незначительное изменение структуры фармацевтического активного ингредиента может повысить или уменьшить его терапевтическую активность и стабильность, устранить или наоборот привести к появлению нежелательного побочного действия, а также серьезно повлиять на его фармакокинетику (А.И, Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т. Г. Ярных, А.М. Котенко. Практикум по биофармации // Харьков. Издательство НФаУ «Золотые страницы».- 2003.- С. 95. стр. 53).
Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности твердых форм и различных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико- химических и фармакологических свойствах.
Из уровня техники известна сольватированная метилтретбутиловым эфиром форма производного азабициклогексана, а именно, (lR,2S,5S)-N-[(l S)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида. В уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - T. 374. - №. 6575. - C. 1586-1593; WO2021250648) описаны способ получения и структура кристаллической формы метилтретбутилэфирового сольвата (^,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3 -ил]этил ]-3 - [(2S)-3 ,3 - диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил ]-6,6-диметил-3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, которая была взята в качестве прототипа. Все описанные в уровне техники способы получения метилтретбутилэфирового сольвата (^,28,58)- -[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида сводятся к перекристаллизации концентрата реакционной смеси после этапа экстракции. Оба источника (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - T. 374. - №. 6575. - C. 1586-1593; WO202 1250648), приведенные выше, характеризуют абсолютно идентичную друг другу кристаллическую структуру полученных сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-nnaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с метилтретбутиловым эфиром. Ниже приведена таблица и дифрактограмма из статьи (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-
19 //Science. - 2021. - T. 374. - №. 6575. - C. 1586-1593) с перечислением пиков при углах
20 на порошковой рентгеновской дифрактограмме что идентично данным, указанным в международной заявке (WO2021250648).
Figure imgf000006_0001
Counts - интенсивность.
***2Theta - 2 тета.
****Angle (°2-theta) +/- 0.2° 2-Theta - Угол (°2-тета) +/- 0.2° 2-Тета. *****Relative Intensity (%) - Относительная интенсивность (%).
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка новых улучшенных форм производных азабициклогексана, в том числе, кристаллических и аморфных форм сольватов производных азабициклогексана.
В результате продолжительного экспериментирования авторами настоящего изобретения были получены и исследованы новые формы производных азабициклогексана, в частности, фармацевтически приемлемые сольваты (lR,2S,5S)-N-[(l S)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида, обладающие улучшенной противовирусной активностью, а также повышенной эффективностью в отношении профилактики, в том числе постконтактной, вирусных инфекций. Исследования свойств новых форм производных азабициклогексана позволили установить их улучшенные физико-химические и фармакологические свойства.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются: улучшенная противовирусная активность новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению;
- улучшение физико-химических свойств (в том числе, улучшение растворимости) новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, а также, фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые их содержат;
- расширение арсенала противовирусных средств, обладающих новыми фармакологическими, физико-химическими и технологическими свойствами.
Также авторы изобретения неожиданно обнаружили, что сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в том числе (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в том числе, в кристаллических и аморфных формах по настоящему изобретению снижают тяжесть клинического течения вирусной инфекции, проявляют улучшенную противовирусную активность, физико-химические и технологические свойства, в частности, повышенную стабильность при хранении, сниженную гигроскопичность веществ (примерно в 2-4 раза), по сравнению с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
В контексте настоящего изобретения термин «эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств или фармацевтических композиций для придания им необходимых физико-химических свойств.
Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент или комбинацию активных агентов, и, по необходимости, по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов. К фармацевтическим композициям по настоящему изобретению относятся, в том числе, субстанции, содержащие активный агент или комбинацию активных агентов.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав фармацевтической композиции или лекарственного средства, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или смесь веществ синтетического или природного происхождения, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых дозированных лекарственных форм, включающие активный агент и по меньшей мере один эксципиент, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, в том числе, не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости). Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др.; глазные капли.
Количество введенного активного агента (дозировка) будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению (индивидуальных особенностей пациента, не ограничиваясь указанным, возраста и массы тела), тяжести расстройства или состояния субъекта. Эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день, не вызывая никакого вредного побочного воздействия. При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.
Выражение «находится в твердой форме» в контексте настоящего изобретения характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.
Термин «...представляющая/ий собой по существу сольватированную форму...» в контексте настоящего изобретения, характеризует состав, который имеет менее чем примерно 25,00 масс.% от массы всего состава несольватированной формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению (в частности, менее 20,00 масс.%, менее 15,00 масс.%, менее 10,00 масс.%, менее 5,00 масс.%, менее 2,00 масс.%, менее 1,00 масс.% или не содержит несольватированную форму вовсе). При этом общее содержание примесей в составе соответствует нормативной документации.
Термин «включающий», «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения и/или профилактики на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение и/или профилактика.
Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.
Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин «сольват» в контексте настоящего изобретения, характеризует устойчивую структуру фиксированного состава, в которую одновременно входят молекулы активного агента и растворителя, которые прочно связаны между собой электростатическим взаимодействием. Также сольваты можно разделить на стехиометрические и нестехиометрические (Griesser U. J. The importance of solvates //Polymorphism: In the pharmaceutical industry. - 2006. - C. 211-233). Стехиометрические сольваты имеют фиксированное соотношение активного вещества и растворителя в их кристаллической решетке, тогда как нестехиометрические сольваты могут включать различные соотношения количеств активного вещества и растворителя.
Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства, который не является активным агентом или эксципиентом. Показатель качества субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства характеризует содержание в субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственном средстве примесей, в том числе остаточных, попавших в субстанцию, фармацевтическую композицию и/или лекарственное средство в процессе синтеза активного агента (агентов) (в том числе родственные примеси), в процессе производства субстанции, фармацевтической композиции/ лекарственного средства (технологические примеси), а также образующихся в ходе деградации компонентов субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства при хранении, и выражается в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза компонентов фармацевтической композиции и/или лекарственного средства и производства субстанции, фармацевтических композиций/ лекарственных средств. «Структурные аналоги» (или химические аналоги, или аналоги, или структурнородственные соединения, или производные) в контексте настоящего изобретения характеризуют химические соединения, отличающиеся от целевого соединения на один или несколько атомов, например, не ограничиваясь указанным, изотопов атомов, функциональных групп, таких как алкильная (насыщенная или ненасыщенная), циклоалкильная, гетероциклическая, арильная (замещенная или незамещенная), спиртовая, алкоксильная, карбонильная (альдегидная или кетоновая), карбоксильная, сложноэфирная, аминогруппа (в том числе замещенная), нитрогруппа, нитрозогруппа, нитрильная, гидразинная, амидная, тиольная, сульфидная, дисульфидная, сульфоксидная, сульфонная, атомы галогенов; при этом любая из функциональных групп может быть замещена другой функциональной группой или атомом; изомеры данного химического соединения, включая структурные и пространственные (а именно геометрические, такие как цис/транс-изомеры, оптические, такие как R/S изомеры, D/L изомеры, энантиомеры, диастереомеры, динамические, такие как таутомеры, конформационные); различные твердые формы данного химического соединения, а именно соли (органических и неорганических кислот и оснований), комплексы, аморфные формы, кристаллические формы (а именно все полиморфные формы), полукристаллические формы, сольваты, в том числе гидраты, клатраты, сокристаллы, пролекарства, метаболиты.
Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему группы с прямой цепью и разветвленной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, или 1-7 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-5 атомов углерода. «Низший алкил» относится конкретно к алкильной группе с 1-4 атомами углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к 3-10-членному углеродному моноциклическому кольцу, углеродному 4-членному/6-членному, 5-членному/6-членному или 6-членному/6- членному конденсированному бициклическому кольцу или к полициклической конденсированной группе («конденсированная» кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе делит соседнюю пару атомов углерода с любым другим кольцом в системе), где одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы л-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п. Термин «арил» в контексте настоящего изобретения относится к углеродным моноциклическим группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженную систему л-электронов. Примерами, без ограничения, арильных групп являются фенил, нафталенил и антраценил.
Термин «гетероцикл» или «гетероарил» в контексте настоящего изобретения относится, в частности, к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами из 5-12 кольцевых атомов, более предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, содержащей один, два, три, четыре или пять кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, и, в дополнение к этому, имеющей полностью сопряженную систему л-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, незамещенных гетероарильных групп являются пиррол (пирролил), фуран (фуранил), тиофен (тиофенил), имидазол (имидазолил), оксазол (оксазолил), изоксазол (изоксазолил), тиазол (тиазолил), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил), 1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил), 1-окса- 2, 3-диазол (1-окса-2,3-диазолил), 1-окса-2, 4-диазол (1-окса-2,4-диазолил), 1-окса-2,5- диазол (1-окса-2,5-диазолил), 1-окса-3, 4-диазол (1-окса-3,4-диазолил), 1-тиа-2, 3-диазол (1- тиа-2,3-диазолил), 1-тиа-2, 4-диазол (1-тиа-2,4-диазолил), 1-тиа-2, 5-диазол (1-тиа-2,5- диазолил), 1-тиа-3, 4-диазол (1-тиа-3,4-диазолил), изотиазол (изотиазолил), пиразол (пиразолил), пиразин (пиразинил), пиридин (пиридинил), пиримидин (пиримидинил), пиридазин (пиридазинил) хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), пурин (пуринил), тетразол (тетразолил), триазин (триазинил) и карбазол (карбазолил).
Примеры конденсированных кольцевых гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным: бензофуран (бензофуранил), бензотиофен (бензотиофенил), индол (индолил), бензимидазол (бензимидахолил), индазол (индазолил), бензотриазол (бензотриазолил), пирроло[2,3-Ь]пиридин (пирроло[2,3-Ь]пиридинил), пирроло[2,3-с]пиридин (пирроло[2,3- с]пиридинил), пирроло[3,2-с]пиридин (пирроло[3,2-с]пиридинил), пирроло[3,2-Ь]пиридин (пирроло[3,2-Ь]пиридинил), имидазо[4,5-Ь]пиридин (имидазо[4,5-Ь]пиридинил), имидазо [4,5-с]пиридин (имидазо[4,5-с]пиридинил), пиразоло[4,3-б]пиридин (пиразоло[4,3- <1]пиридинил), пиразоло[4,3-с]пиридин (пиразоло[4,3-с]пиридинил), пиразоло[3,4- с]пиридин (пиразоло[3,4-с]пиридинил), пиразоло[3,4-Ь]пиридин (пиразоло[3,4- Ь]пиридинил), изоиндол (изоиндолил), индазол (индазолил), пурин (пуринил), индолизин (индолизинил), имидазо [1,2-а]пиридин (имидазо[1,2-а]пиридинил), пиразоло[1,5- a]пиридин (пиразоло[1,5-а]пиридинил), пирроло[1,2-Ь]пиридазин (пирроло[1,2- b]пиридазинил), имидазо[1,2-с]пиримидин (имидазо[1,2-с]пиримидинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), циннолин (циннолинил), хиназолин (хиназолинил), хиноксалин (хиноксалинил), фталазин (фталазинил), 1 ,6-нафтиридин (1,6- нафтиридинил), 1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил), 1,5 -нафтиридин (1,5-нафтиридинил), 2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил), 2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил), пиридо[3,2-<1]пиримидин (пиридо[3,2-<1]пиримидинил), пиридо[4,3- с!]пиримидин (пиридо[4,3-<1]пиримидинил), пиридо[3,4-<1] пиримидин (пиридо[3,4- сЦпиримидинил), пиридо[2,3-б]пиримидин (пиридо[2,3-с!]пиримидинил), пиридо[2,3- Ь]пиразин (пиридо[2,3-Ь]пиразинил), пиридо[3,4-Ь]пиразин (пиридо[3,4-Ь]пиразинил), пиримидо[5,4-<1]пиримидин (пиримидо[5,4-б]пиримидинил), пиразино[2,3-Ь]пиразин (пиразино[2,3-Ь]пиразинил), пиримидо[4,5-б]пиримидин (пиримидо[4,5-<1]пиримидинил).
Также «гетероцикл» в контексте настоящего изобретения может относиться к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами, имеющей в кольце (кольцах) от 3 до 12 кольцевых атомов, более предпочтительно от 4 до 10 кольцевых атомов, в которой от 1 до 5 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О и S(O)n (где п равно 0, 1 или 2), а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца могут не иметь полностью сопряженную систему л-электронов. Примеры гетероциклов также включают, не ограничиваясь указанным: оксиран (оксиранил), тиаран (тиаранил), азиридин (азиридинил), оксетан (оксетанил), тиатан (тиатанил), азетидин (азетидинил), тетрагидрофуран (тетрагидрофуранил), тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил), пирролидин (пирролидинил), тетрагидропиран (тетрагидропиранил), тетрагидротиопиран (тетрагидротио пиранил), пиперидин (пиперидинил), 1,4-диоксан (1,4-диоксанил), 1,4- оксатиан (1,4-оксатианил), морфолин (морфолинил), 1,4-дитиан (1,4-дитианил), пиперазин (пиперазинил), 1,4-азатиан (1,4-азатианил), оксепан (оксепанил), тиепан (тиепанил), азепан (азепанил), 1 ,4-диоксепан (1,4-диоксепанил), 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил), 1,4- оксаазепан (1,4-оксаазепанил), 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил), 1,4-тиазепан (1,4- тиезапанил), 1,4-диазепан (1,4-диазепанил), 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н- пиранил), 5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранил), 2Н-пиран (2Н-пиранил), 1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил), 1,2, 5, 6- тетрагидропиридин ( 1 ,2,5 ,6-тетрагидропиридин) .
При этом группа гетероцила необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными (независимо друг от друга) из группы, не ограничиваясь указанным, С1-С7 алкилом, в том числе и разветвленным; галогеном, например, не ограничиваясь указанным, хлором, фтором, бромом, йодом; гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами.
«Гидрокси» в контексте настоящего изобретения относится к группе -ОН. «Алкокси» в контексте настоящего изобретения относится как к -O-(Ci-Cs- алкильной), так и к -О-(незамещенной циклоалкильной) группе. В частности, не ограничиваясь указанным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропил окси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
«Циано» в контексте настоящего изобретения относится к группе -ON.
«Амино» в контексте настоящего изобретения относится к группе -NH2.
Производные азабициклогексана по настоящему изобретению, новые формы производных азабициклогексана, в частности, сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, или их структурные аналоги могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях. Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.
Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, гигроскопичность, стабильность, реакционную способность веществ и тд.
Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.
Термин «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена совокупностью кристаллов разных размеров, но принадлежащих к одной кристаллической форме. Вещества кристаллической формы дают точные дифракционные максимумы на порошковой дифрактограмме, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки.
Термин «полиморфная форма» в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую форму одного химического соединения, отличающуюся от других форм того же химического соединения физико-химическими свойствами. Каждая полиморфная форма характеризуется определенными параметрами элементарной кристаллографической ячейки и группой симметрии, а также дифракционным профилем. Таким образом, полиморфные формы химического соединения по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы определенного соединения, имеющие одну и ту же химическую формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать отличными от других полиморфных форм физико- химическими свойствами. В частности, могут отличаться физико-химические свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость, слеживаемость и прочие.
Термин «порошковая рентгеновская дифракция» в контексте настоящего изобретения характеризует аналитический метод, который позволяет качественно и количественно определять различные формы веществ в их смеси на основе анализа дифракционной картины, создаваемой при облучении исследуемого образца рентгеновскими лучами. Кристаллические вещества дают точные дифракционные максимумы, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки. Напротив, аморфные вещества не обладают дальним порядком и дают уширенный пик в виде гало на дифракционной картине. Порошковая рентгеновская дифракция является самым эффективным методом для идентификации разного рода твердых форм вещества.
Термин «значение 2 тета» или «20», относится к положению пика на дифрактограмме исследуемого образца и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Рентгеновский луч падает на определенные плоскости кристаллических решеток под углом 0 и отражается от них. При этом под углом 0 наблюдается дифракционный максимум для данного типа плоскостей. Угол 20 измеряется в градусах.
«Дифрактограмма» в контексте настоящего изобретения характеризует зависимость интенсивности рентгеновской дифракции от угла дифракции 20.
Термин «элементарная кристаллографическая ячейка» в контексте настоящего изобретения означает часть кристаллической решетки, параллельные переносы которой в трех измерениях (трансляции) позволяют построить всю кристаллическую решетку. Термин «количество молекул (формульных единиц) в элементарной кристаллографической ячейке Z» - это минимальная совокупность формульных единиц (атомов или молекул), описывающая химический состав кристалла и имеющая формальный нулевой заряд.
Параметры а, Ь, с, а (альфа), (бета), у (гамма) являются параметрами элементарной ячейки, характеризующими сингонию и группу симметрии кристалла. Выбор ребер а, Ь, с и углов между ними а (альфа), 0 (бета), у (гамма) может быть произвольным, при условии, что ребра а, Ь, с одновременно не лежат в оной плоскости и пересекаются в одной точке. Однако общепринятым, но не обязательным, в кристаллографической практике является выбор ребер, соответствующий следующему расположению: угол а (альфа) образуют ребра с и Ь, угол 0 (бета) образуют ребра а и с, угол у (гамма) образуют ребра а и Ь.
Термин «сингония» - это подразделение кристаллов по признаку симметрии их элементарной кристаллографической ячейки. Сингония характеризуется соотношениями между осями а, Ь, с и углами а, 0, у ячейки. Существует 7 кристаллографических сингоний: кубическая (в частности, а = b = с, а = 0 = у = 90°), тетрагональная (в частности, а = b с, а = 0 = у = 90°), гексагональная (в частности, а = b = с, а = 0 = 90°, у = 120°), тригональная (в частности, а = Ь = с, а = 0 =90°, у = 120°), ромбическая (в частности, а b с, а = 0 = у = 90°), моноклинная (в частности, а Ь с, а = у = 90°, 0 90°), триклинная (в частности, а Ь с, а 0 у 90°). Являясь наиболее крупным классификационным подразделением в симметрии кристаллов, каждая сингония включает в себя несколько пространственных групп симметрий.
Расположение атомов в элементарной ячейке задается длинами отрезков ребер элементарной ячейки к соответствующим сторонам а, Ь, с. «Фракционные координаты атомов» в контексте настоящего изобретения характеризуют пространственное расположение атомов в элементарной ячейке, и выражаются по каждой из осей х, у, z, как доля от соответствующего параметра элементарной ячейки а, Ь, с.
Термин «пространственная группа» в контексте настоящего изобретения представляет собой совокупность преобразований симметрии кристаллической решетки, совмещающих эту решетку саму с собой. Всего существует 230 различных пространственных групп симметрии. Из них 32 группы используются в кристаллографии для описания симметрии, их также называют точечными группами симметрии.
Термин «эквивалентные тепловые параметры» - мера смещения атома при тепловом движении в кристалле. Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин «аморфная форма» в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфной называют форму, которая характеризуется размытым гало и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых изменениях на фоне размытого гало могут выявляться различимые размытые максимумы (пики).
Термин «кристаллический ( ,28,58)-Т\[-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид» или «(lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид в кристаллической форме» в контексте настоящего изобретения характеризует вещество ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида представляющего собой по существу кристаллическую фазу, полученную известными из уровня техники способами, характеризующуюся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER, form 1; фиксируются основные пики на порошковой дифрактограмме при следующих углах 20, 0 (±0.20): 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 и др.).
Т ермин «аморфный (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин- 3 - ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид» или «(lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамид в аморфной форме» в контексте настоящего изобретения характеризует вещество (1R,2S,5S)- N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида представляющего собой по существу аморфную фазу, полученную известными из уровня техники способами, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER, form 5, на порошковой дифрактограмме фиксируется широкое гало в области углов 20 (± 2.00°): 8.00 - 25.00).
Для получения производных азабициклогексана по настоящему изобретению, новых форм производных азабициклогексана, в частности, сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, амиловый спирт и его изомеры, циклогексанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон, 2-гексанон, циклопентанон, циклогексонон, эфиры, такие как этилформиат, метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, этиленгликоль диацетат, пропиленгликоль диацетат, глицерол триацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан, анизол, метилтретбутиловый эфир, этилтретбутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиметан, диглим, лактоны, такие как бутиролактон, валеролактон, углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан, н- гептан, н-октан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилолы, кумол, тетралин, лимонен, терпентин, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтилен, цис-дихлорэтилен, транс- дихлорэтилен, 1,1,2-трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1-хлорбутан, хлорбензол, дихлорбензол, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, пропионитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилолэтиленмочевина, диметилолпропиленмочевина, диметилсульфоксид, сульфолан, нитрометан, бифункциональные растворители, такие как метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1- метоксипропан-2-ол, фурфуриловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, этиллактат, протонные растворители, такие как вода, кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксксная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, ангидриды, такие как уксусный ангидрид, амиак, амины, такие как пиридин, тиэтиламин, а также сверхкритические жидкости, такие как диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы; или их смеси.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством фигур: На Фиг. 1.1 -1.5 изображены ДСК и ТГА кривые кристаллической формы этилацетатного (1.1), пропилацетатного (1.2), бутилацетатного (1.3), изобутилацетатного
(1.4), тетрагидрофуранового (1.5) сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
На Фиг. 2.1-2.5 изображены дифрактограммы этилацетатного (2.1), пропилацетатного (2.2), бутилацетатного (2.3), изобутилацетатного (2.4), тетрагидрофуранового (2.5) сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.
На Фиг. 3.1-3.5 изображены общие виды формульных единиц элементарных ячеек этилацетатного (3.1), пропилацетатного (3.2), бутилацетатного (3.3), изобутилацетатного
(3.4), тетрагидрофуранового (3.5) сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме.
На Фиг. 4.1-4.5 изображены общие виды дифрактограмм кристаллических форм этилацетатного (4.1), пропилацетатного (4.2), бутилацетатного (4.3), изобутилацетатного
(4.4), тетрагидрофуранового (4.5) сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида.
На Фиг.5 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этилацетатным сольватом ( 1 R,2S,5 S)-N-[( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1); бутилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N- [(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
(2); тетрагидрофурановым сольватом (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
(3); изобутилацетатным сольватом ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3 -ил]этил]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (4); пропилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (5); ацетоновым сольватом ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (6); диметилформамидовым сольватом ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (7); диметилсульфоксидовым сольватом (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHo-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (8); этаноловым сольватом ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (9); гидратом (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (10); диэтилэфировым сольватом (1^,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (И), метилтретбутилэфировым сольватом ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17).
На Фиг.6 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этаноловым сольватом ( ,28,58)-Ы-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}- 6,6-диметил-3-[К-(трифторацетил)-Ь-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (12); тетрагидрофурановым сольватом (lR,2S,5S)-N-{(l S)-l-unaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [ 1-(хлордифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (13), этилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N- {(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)- - серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (14), бутилацетатным сольватом (^,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-
(трифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксамида (15), метилтретбутилэфировым сольватом (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-iiHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17). ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Figure imgf000021_0001
Формула I где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, Ri и R.2 независимо друг от друга представляют собой Ci- С7 алкил, R3, R.4, Rs независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из Ci- Cs алкила, в том числе разветвленного, Ci- Cs алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -О, при этом Re необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, ш= 0, 5-5,0, n= 1, 0-3,0, где п целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Figure imgf000021_0002
где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, Ri и R.2 независимо друг от друга представляют собой Ci- С7 алкил, R3, Ид, Rs независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, Re выбран из группы, состоящей из Ci- Cs алкила, в том числе разветвленного, Ci- Cs алкокси, Сз-Сю циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -О, при этом Re необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, т= 0, 5-5,0, n= 1, 0-3,0, где п целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, Ri и R2 независимо друг от друга представляют собой Ci- алкил, R3, R4, Rs независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m = 0, 5-3,0, п = 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой IV:
Figure imgf000022_0001
Формула IV где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, а ш= 0, 5-5,0.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является этилацетатный сольват (1^28,58)-П-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6-дим етил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; тетрагидрофурановый сольват (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2- [(38)-2-оксопирроли дин- 3-ил] этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; этаноловый сольват (^,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; гидрат (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; диэтилэфировый сольват ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил] -3- [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-З- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N- [(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; диметилсульфоксидовый сольват ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида или пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-
1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Для определения структуры соединений в рамках настоящего изобретения использовали в том числе методы инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, элементного анализа, структурные исследования и методы термогравиметрии. Часть экспериментов, достаточная для анализа соединений по настоящему изобретению, представлена в примерах осуществления настоящего изобретения.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-nHaHO-
2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3, 3-дим етил-2-[(2, 2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида в соотношении ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид к сольватирующему растворителю 1 :1.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет кристаллической формы этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-unaHO-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующейся пиками на порошковой дифрактограмме при следующих углах 20, 0 (± 0.20°): 12.47, 18.98, 19.92.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-
3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся моноклинной сингонией.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р2ь
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 2.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.83±1.92 А; 8.75±1.31 А; 14.90±2.24 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.83±0.64 А; 8.75±0.44 А; 14.90±0.75 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата ( 1 R,2S,5S)-N-[( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.83±0.35 А; 8.75±0.20 А; 14.90±0.50 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1И.,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 111.01±16.65°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1К,28,58)-Ь[-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 111.01±5.55°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)-l -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3 -[(2S)-3 ,3 - диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-З - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 111.01±2.78°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1К,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1560.00 ± 390.00 А3.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1560.00 ± 78.00 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1 S)-l -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 12.83±1.92 А, Ь= 8.75±1.31 А, с= 14.90±2.24; а= 90.00°, р= 111.01±16.65°, у= 90.00°; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1560.00 А3 ± 390.00 А3.
В одном из вариантов воплощения изобретения параметры элементарной кристаллографической ячейки были получены при температуре 100 К, что соответствует - 173.15 °C.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-Ь1-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3 -[(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2, 2-трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-З- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме по меньшей мере один пик при следующих углах 20 (± 0.20°): 12.47, 18.06, 18.98, 19.92 или 21.43.
Более предпочтительно кристаллическая форма этилацетатного сольвата ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой рентгеновской дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.20°): 12.47, 18.06, 18.98, 19.92, 21.43.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), характеризующейся тем, что она имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, ° (± 2.00°): 6.00° - 28.00°
Более предпочтительно аморфная форма этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил] -3 -[(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, ° (± 2.00°): 14.00° - 26.00°.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма этилацетатного сольвата (^,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало. Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма этилацетатного сольвата ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности нескольких размытых максимумов.
Одним из вариантов воплощения изобретения является аморфная форма этилацетатного сольвата ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 20, 0 (± 2.00°): 6.00° - 14.00° и 14.00° - 28.00°.
Более предпочтительно аморфная форма этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N- [(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 20, ° (± 2.00°): 6.00° - 14.00° и 15.00° - 26.00°.
Более предпочтительно аморфная форма этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N- [(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 20, ° (± 2.00°): 6.00° - 14.00° и 15.00° - 25.00°.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет кристаллической формы пропилацетатного сольвата ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), характеризующейся пиками на порошковой дифрактограмме при следующих углах 20, ° (± 0.20°): 12.13, 12.59, 18.97.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся моноклинной сингонией. Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата ( ,28,58)-К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р2ь
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2, 2, 2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6- диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 2.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 R,2S,5S)-N-[( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.80±1.92 А; 8.90±1.34 А; 14.49±2.17 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2 -карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.80±1.28 А; 8.90±0.89 А; 14.49±1.45 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.80±0.64 А; 8.90±0.45 А; 14.49±0.71 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата ( ,28,58)-К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.80±0.38 А; 8.90±0.23 А; 14.49±0.51 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 104.56±15.68°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 104.56±10.46°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2 -карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 104.56±5.23°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)- 1-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1598.30 ± 399.58 А3.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата ( 1 R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 - ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1598.30 ± 80.44 А3.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1598.30 ± 2.00 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2, 2, 2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6- диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 12.80±1.92 А, Ь= 8.90±1.34 А, с= 14.49±2.17; а= 90.0°, 0= 104.56±15.68°, у= 90.0°; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1598.30 А3 ± 399.58 А3.
Более предпочтительно кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) по настоящему изобретению имеет на порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере один пик при следующих углах 20 (± 0.20°): 11.62, 12.13, 12.59, 18.97 или 19.72.
Более предпочтительно кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) по настоящему изобретению имеет на порошковой рентгеновской дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.20°): 11.62, 12.13, 12.59, 18.97, 19.72.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы пропилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующейся тем, что она имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, 0 (± 2.00°): 6.00° - 28.00°.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности нескольких размытых максимумов.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, 0 (± 2.00°): 7.00 - 26.00°.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме максимум в виде широкого гало в области углов 20, 0 (± 2.00°): 14.00 - 26.00°.
Одним из вариантов воплощения изобретения является аморфная форма пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 20, ° (± 2.00°): 6.00° - 14.00° и 14.00° - 26.00°.
Более предпочтительно аморфная форма пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 20, ° (± 2.00°): 8.00° - 13.00° и 14.00° - 24.00°.
В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения меди.
В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения меди при комнатной температуре (20 - 25 °C).
В одном из вариантов воплощения изобретения параметры элементарной кристаллографической ячейки были получены при температуре 140 К, что соответствует - 133.15 °C. Для определения структуры соединений, качественного и количественного состава композиций/ смесей в рамках настоящего изобретения использовали методы инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, элементного анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрии, порошковой рентгеновской дифракции, монокристальной рентгеновской дифракции. Часть экспериментов, достаточная для анализа соединений по настоящему изобретению, представлена в примерах осуществления настоящего изобретения.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению, в частности, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве кристаллическую и/или аморфную форму сольватированных форм ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил] - 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В одном из вариантов исполнения настоящего изобретения сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в качестве активного агента в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности ЗС-подобныз вирусных протеаз, содержащая соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащая кристаллическую и/или аморфную форму сольватированных форм (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание кристаллической и/или аморфной формы сольватированных форм (1К,28,58)-ЬГ-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изо бути л ацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид, в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. %; от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. %; от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. %; от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. %; от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. %; от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. %; от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. %; от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой воду, например, не ограничиваясь указанным, инъекционную воду, апирогенную воду или дистиллированную воду.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции. Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог. Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, Формулой II или Формулой IV, и при необходимости по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве кристаллическую и/или аморфную форму сольватированной формы ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изо бути лацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид соединение, и при необходимости по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Предпочтительно соотношение (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-циано-2-[(38)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида к сольватирующему растворителю в сольватированной форме (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению составляет (1 :1 по молям).
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний которое содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40 до 3800 мг, от 40 до 3600 мг, от 40 до 3400 мг, от 40 до 3200 мг, от 40 до 3000 мг, от 40 до 2800 мг, от 40 до 2600 мг, от 40 до 2400 мг, от 40 до 2200 мг, от 40 до 2000 мг, от 40 до 1800 мг, от 40 до 1600 мг, от 40 до 1400 мг, от 40 до 1200 мг, от 40 до 1000 мг, от 40 до 800 мг, от 40 до 600 мг или от 40 до 400 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 100 до 400 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одной кристаллической и/или аморфной формы сольватированной формы (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2Б)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид, в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40 до 4000 мг, от 40 до 3800 мг, от 40 до 3600 мг, от 40 до 3400 мг, от 40 до 3200 мг, от 40 до 3000 мг, от 40 до 2800 мг, от 40 до 2600 мг, от 40 до 2400 мг, от 40 до 2200 мг, от 40 до 2000 мг, от 40 до 1800 мг, от 40 до 1600 мг, от 40 до 1400 мг, от 40 до 1200 мг, от 40 до 1000 мг, от 40 до 800 мг, от 40 до 600 мг, от 40 до 400 мг или от 100 до 400 мг.
В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении. Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 % масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одну кристаллическую и/или аморфную форму сольватированной формы (1R,2S,5S)- М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид, в количестве от 10,00 до 85,00 % масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %; от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. % или от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одну кристаллическую и/или аморфную форму сольватированной формы (1R,2S,5S)- М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксид, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %; от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. % или от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 40 до 5000 мг, более предпочтительно от 40 до 4800 мг; от 40 до 4600 мг; от 40 до 4400 мг; от 40 до 4200 мг; от 40 до 4000 мг; от 40 до 3800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 2600 мг; от 40 до 2400 мг; от 40 до 2200 мг; от 40 до 2000 мг; от 40 до 1800 мг; от 40 до 1600 мг; от 40 до 1400 мг; от 40 до 1200 мг; от 40 до 1000 мг; от 40 до 800 мг; от 40 до 600 мг; от 40 до 400 мг; от 100 до 400 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 10,00 до 95,00 масс. %, более предпочтительно от 10,00 до 90,00 масс. %; от 10,00 до 85,00 масс. %; от 10,00 до 80,00 масс. %; от 10,00 до 75,00 масс. %; от 10,00 до 70,00 масс. %; от 10,00 до 65,00 масс. %; от 10,00 до 60,00 масс. %; от 10,00 до 55,00 масс. %; от 10,00 до 50,00 масс. %; от 10,00 до 45,00 масс. %; от 10,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство. Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, лиофилизат или порошок.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.
Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является жидкое лекарственное средство, представляющее собой концентрат.
Концентрат по настоящему изобретению, полученный в том числе восстановлением лиофилизата, в свою очередь, разбавляется до раствора, который подходит для инъекции или инфузии пациенту.
Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, инфузионный раствор, инъекционный раствор, ингаляционное лекарственное средство, в том числе, аэрозоль, спрей или порошок.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано коронавирусом. Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано вирусом SARS-CoV-2.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одной кристаллической и/или аморфной формы сольватированной формы ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксидсоединения, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции и/или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано пикорнавирусом, норовирусом, вирусом ящура, вирусом гепатита А, поливирусом, риновирусом, энтеровирусом, калицивирусом или коронавирусом.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано коронавирусом.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано вирусом SARS-CoV-2.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV или его структурного аналога по настоящему изобретению, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения кристаллической и/или аморфной формы сольватированной формы (1В,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по настоящему изобретению, где сольватирующий растворитель представляет собой этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, гидрат, диэтиловый эфир, диметилформамид или диметилсульфоксидсоединения для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.
Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение новых форм производных азабициклогексана.
При обширном исследовании процесса перекристаллизации производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, не ограничиваясь указанным, (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида и его производных, авторы изобретения, ожидая получить химически чистый порошок производных азабициклогексана, неожиданно обнаружили новые формы производных азабициклогексана, а именно, новые сольваты производных азабициклогексана. При этом некоторые из них обладали улучшенными физико- химическими и/или технологическими, и/или фармакологическими свойствами.
Все реакции проводили в растворителях, очищенных по стандартным методикам. Для проведения реакций использовали магнитные мешалки с терморегуляцией Ika C-MAG HS 7 Package, лабораторный вакуумный насос Stegler 2VP-2, роторный испаритель BUCHI Rotavapor® R-300 с мембранным насосом Buchi V-600, ультразвуковую ванну Bandelin RK 1028 Sonorex Super. Дифракционные данные регистрировали на монокристальном трехкружном дифрактометре Broker Quest, год выпуска 2019, оснащенном микрофоку сным молибденовым источником и координатным двумерным детектором Photon III с апертурой 10x14 см с возможностью автоматически управляемого изменения расстояния детектор- образец. Прибор работает под управлением комплекса Bruker АРЕХЗ.
Рентгенофазовый анализ проводили на порошковом дифрактометре Bruker D8 Advance, оснащенный Theta/2Theta гониометром для измерений в геометрии Брэга- Брентано «на отражение». Диаметр гониометрической оси Theta 500 мм. Прибор оснащен одномерным координатным детектором LynxEye с апертурой 3° и поворотным пробод ержател ем для вращения образца с регулируемой скоростью.
Термическая стабильность образца была изучена с помощью термогравиметрического анализа (ТГА/ДСК) с использованием тепловизора SDT Q600 V8.3 Build 101 Module DSC-TGA. Образец нагревали при 10°С/мин от 25 до 300°С и потоком воздуха 250 мл/мин в открытой алюминиевой посуде.
Эксперимент проводили следующим образом. Рассчитанное количество производных азабициклогексана по настоящему изобретению, полученных согласно способу, указанному далее, или, в частном случае исполнения, коммерчески доступного (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида, диспергировали в растворителе А, или в растворителе В, или в смеси растворителей А и В при объемном соотношении А:В равном 1:1 - 1:100 при температуре 20 - 50°С. Для лучшего растворения использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли растворителем В в количестве примерно 20% от объема смеси А+В и постепенно охлаждали с шагом 5°С/час до 0 °C. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием растворителем А. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде порошка.
Растворитель А: циклогексан, диоксан, гептан, гексан, изооктан, метилэтилкетон, пентан, толуол, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, бутанол, изопропанол, тетрагидрофуран, ДМСО или этилацетат.
Растворитель В: метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, амилацетат, толуол, формамид, тетрагидрофуран, хлорэтилацетат, ацетон, ацетонитрил, дихлорэтан, 2, 2, 3,3,3- пентафтор- 1 -пропанол, 2, 2,3,3 ,3 ,4,4,4-гептафтор- 1 -бутанол, 2,2,3 ,3-тетрафтор- 1 -пропанол, 2,2,3,4,4,4-гексафтор-! -бутанол, ДМФА, ДМСО, вода или диэтиловый эфир. Сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, сольваты соединений, охарактеризованных Формулой II по настоящему изобретению, получали следующим способом. Производное азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, охарактеризованное формулой II по настоящему изобретению, (50 мг) диспергировали в смеси растворителей А и В в заданных соотношениях и количествах при заданной температуре, указанных в Табл. 1, 3 - 6 Для лучшей гомогенизации использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли растворителем В (2 мл) и постепенно охлаждали с шагом 5 °С/час до 0 °C. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием диоксаном. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде однородного порошка.
В частном случае реализации настоящего изобретения, для получения бутилацетатного сольвата (1К,28,58)- -[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:3) (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) диспергировали в смеси диоксана и бутилацетата (10 мл) при массовом соотношении диоксан-.бутилацетат 1 : 1 при 45°С. Для лучшей гомогенизации растворения использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли бутилацетатом (2 мл) и постепенно охлаждали с шагом 5 °С/час до 0 °C. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием диоксаном. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде однородного порошка.
Аналогичным образом при варьировании условий реакции в указанных диапазонах были получены и другие сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению (согласно Табл. 1, 3-6).
Идентификацию химического состава полученных продуктов проводили методами !Н, 13С ЯМР, элементного анализа. Результаты проведенных экспериментов представлены в Табл. 2, 7-10.
Таблица 1. Кристаллизация новых форм (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Аналогично указанному выше способу при соблюдении указанных условий реакции были также получены согласно настоящему изобретению другие сольваты, с количеством сольватирующего растворителя от 0.5-3.0. При этом использовали группы растворителей: Растворитель А: циклогексан, диоксан, гептан, гексан, изооктан, метилэтилкетон, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ДМСО или этилацетат.
Растворитель В: метанол, этанол, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, вода или диэтиловый эфир.
Или смесь растворителей А и В, выбранная из списка: гексан/ метанол; диоксан/ метанол; гептан/ этилацетат; ацетонитрил/ этилацетат; ацетон/ этилацетат; этанол/ бутилацетат; диоксан/ бутилацетат; изооктан/ тетрагидрофуран; гексан/ тетрагидрофуран; метилэтилкетон/ ацетон; бутанол/ ацетон; циклогексан/ ацетонитрил; изооктан/ ацетонитрил; ацетон/ изобутилацетат; бутанол/ изобутилацетат; диоксан/ пропилацетат; метанол/ пропилацетат; ацетон/ ДМФА; этилацетат/ ДМФА; этанол/ ДМСО; ацетонитрил/ этанол; ацетон/ этанол; тетрагидрофуран/ этанол; ДМСО/ вода; метанол/ вода; метилэтилкетон/ диэтиловый эфир.
Идентификация некоторых продуктов, полученных согласно описанной выше методике представлена ниже в Табл. 2.
Таблица 2. Идентификация продуктов методами Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
По итогам проведенных экспериментов удалось исследовать способность (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида образовывать сольваты. Для получения сольватов в синтезе применяли обширный список растворителей и их комбинаций, однако зафиксировать образование сольватов (1К,28,58)-П-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида удалось лишь посредством указанного выше списка растворителей при определенных условиях, некоторые варианты исполнения которых отображены в экспериментах 1, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27. В определенных экспериментах, при использовании других растворителей и условий реакции, вопреки ожиданиям образование сольватов не наблюдалось.
Продуктом эксперимента 13 по результатам проведенных аналитических исследований оказался ацетонитриловый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1 :1. В дальнейших экспериментах он не принимал участие, поскольку оказался крайне нестабильным (спустя 6 часов хранения образец изменил внешний вид и потерял однородность структуры). Дальнейшие исследования показали потерю сольватационного растворителя, что и позволило установить низкую стабильность полученного ацетонитрильного сольвата.
В экспериментах 2 - 4, 7 - 9, 11, 14, 16, 17, 19 - 22 удалось зафиксировать образование ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 -[(2S)-3 ,3 - диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в свободной от сольватационного растворителя форме.
В рамках настоящего изобретения были также получены и изучены новые производные азабициклогексана, согласно общим схемам синтеза, указанным далее по тексту, а также получены и изучены их новые сольватированные формы.
Общие схемы синтеза производных азабициклогексана по настоящему изобретению:
Figure imgf000063_0001
где Ri’, R2’, R3’, R4’ представляют собой радикалы, соответствующие радикалам R3, R4, Rs, R6 по настоящему изобретению.
В частном случае реализации изобретения аналогичным образом, указанным ранее в настоящей заявке, проводили исследования процесса перекристаллизации (1R,2S,5S)-N- {( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил } -6,6-диметил-З -[Ы-(трифторацетил)-Ь- валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [ -(хлордифторацетил)- -фенилаланил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3 -ил] этил } -6,6-диметил-З - [М-(трифторацетил)- -серил] -3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-pHaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил} -6,6-диметил-З- [М-(трифторацетил)- -фенилаланил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученных согласно приведенным ниже синтетическим подходам.
Figure imgf000064_0001
Стадия 1. Синтез метил-(1 ,28,58)-3-^-(трет-бутоксикарбонил)- -валил]-6,6- диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Zla); Синтез метил-(1И,28,58)-3-
[1Ч-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланил] -6,6-диметил-З-азабицикл о [3.1.0] гексан- 2-карбоксилата (Zlb); Синтез метил-(1 ,28,58)-3-^-(трет-бутоксикарбонил)- - серил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Zlc).
Раствор ] -(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Zla; ЬГ-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Zlb; ЬТ-(трет-бутоксикарбонил)- -серина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Zlc в смеси ацетонитрила и Ь1,]\1-диметилформамида (10:1 соотношения по объему, 1,5 л) последовательно обрабатывали О-(7-азабензотриазол-1-ил)- К,Т\[,ЬГ,К-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (1 экв.) при 0°С и N,N- диизопропилэтиламином (2,3 экв.). После перемешивания реакционной смеси в течение 5 минут добавляли гидрохлоридную соль метил(1К,28,58)-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (0,9 экв.), продолжали перемешивание при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь последовательно разбавляли водным раствором лимонной кислоты (1 н, 70,0 мл) и водой (140,0 мл), перемешивали в течение 2 минут и концентрировали в вакууме примерно до половины исходного объема. Полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом, объединяли органическую фазу и промывали три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат растворяли в минимальном количестве этилацетата, а затем фильтровали; нерастворимый остаток промывали этилацетатом до тех пор, пока он не становился белым. Объединяли фильтраты, концентрировали при пониженном давлении 220-260 мбар. Продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 1 :1 - 2:3 этилацетат/гептан), получали продукты Z 1 a/Z 1 b/Z 1 с .
Выход количественный. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 369,2 [М+Н]+ для Zla; m/z 417,3 [М+Н]+ для Zlb; m/z 357,2 [М+Н]+ для Zlc.
Стадия 2. Синтез метил(1 ,28,58)-6,6-диметил-3- -валил-3-азабицикло[3.1.0]гексан- 2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2a); метил(1К,28,58)-6,6-диметил-3- - фенилаланил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2b); метил(1К,28,58)-6,6-диметил-3-Е-серил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2c).
К раствору Zla (1,4 г) для получения Z2a; Zlb (1,4 г) для получения Z2b; Zlc (1,4 г) для получения Z2c в этилацетате добавляли раствор хлороводорода в 1 ,4-диоксане (4 М, 20 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при постоянной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли дополнительное количество раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 М, 14 экв.) и продолжали перемешивание при 0 °C в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получали Z2a; Z2b; Z2c в виде смолы. Полученные продукты использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Выход количественный. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 269,2 [М+Н]+ для Z2a; 317,3 [М+Н]+ для Z2b; 257,2 [М+Н]+ для Z2c.
Стадия 3. Синтез метил-(Ш,28,58)-6,6-диметил-3-[1\-(трифторацетил)-Ь-вали.1|-3- азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3a); метил-(1 ,28,58)-6,6-диметил-3-[]Ч- (хлордифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3b); метил-(1 ,28,58)-6,6-диметил-3-[М-(трифторацетил)- -серил]-3- азабицикл о [3.1 ,0] гексан-2-карбоксил ата (Z3c) ; метил-(1К,28,58)-6,6-диметил-3- [N- (трифторацетил)- -фенилаланил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3d).
К раствору Z2a (1,4 г) для получения Z3a; Z2b (1,4 г) для получения Z3b и Z3d; Z2c (1,4 г) для получения Z3c в дихлорметане (51 мл) добавляли триэтиламин (3 экв.) при 0°С с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (1,2 экв.) для получения Z3a, Z3c, Z3d хлордифторуксусного ангидрида (1,2 экв) Z3b в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, после чего разбавляли дихлорметаном (140 мл), промывали последовательно 10% водным раствором бисульфата калия (70 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (42 мл), сушили над сульфат натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали продукты Z3a; Z3b; Z3c; Z4d в виде светло-желтого масла.
Выход количественный. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 365,2 [М+Н]+ для Z3a; 429,2 [М+Н]+ для Z3b; 353,1 [М+Н]+ для Z3c; 413,2 [М+Н]+ для Z3d.
Стадия 4. Синтез (1 ,28,58)-6,6-диметил-3-[Х-(трифторацетил)- -валил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4a); (1К,28,58)-6,6-диметил-3-[М- (хлордифторацетил)- -фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4b); (1 ,28,58)-6,6-диметил-3-[1Ч-(трифторацетил)- -серил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4c); (1 ,28,58)-6,6-диметил-3-[Х- (хл ордифторацетил)-Ь-фенил ал анил] -3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоновой кислоты (Z4d).
К раствору Z3a (1,1 г) для получения Z4a; Z3b (1,1 г) для получения Z4b; Z3c (1,1 г) для получения Z4c; Z3d (1,1 г) для получения Z4d в тетрагидрофуране (50 мл) небольшими порциями добавляли лития гидроксид (2 экв.) при 0 °C. Далее реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 2 часа, после чего к реакционной смеси добавляли 10% раствор серной кислоты до pH = 3 - 4 и упаривали на роторном испарителе. Далее реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу собирали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением продуктов Z4a; Z4b; Z4c, Z4d в виде белого вещества. Продукты Z4a; Z4b; Z4c, Z4d использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Выход 83% для Z4a; 64% для Z4b; 72% для Z4c. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 351,2 [М+Н]+ для Z4a; 415,2 [М+Н]+ для Z4b; 339,1 [М+Н]+ для Z4c; 399,2 [М+Н]+ для Z4d.
Стадия 5. Синтез трет-бутил{(28)-1-амино-1-оксо-3-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]пропан-2-ил}карбамата (Z5).
К раствору метил-М-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]- - аланината (7,0 г) в метаноле (35,0 мл) добавляли раствор аммиака в метаноле (7,0 М, 210, 0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрировали в вакууме. Концентрат растворяли в смеси этилацетата и гептана (1 :1 соотношение по объему, 280,0 мл), высаживали с помощью гептана (70,0 мл) с получением продукта Z5 в виде твердого вещества. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Идентификацию продукта на данной стадии не проводили, контроль структуры продукта проводили на следующей стадии.
Стадия 6. Синтез трет-бутил{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил}карбамата (Z6).
К раствору Z5 (1,4 г) в дихлорметане (17,0 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (3,0 мл) и трифторуксусный ангидрид (2 экв.) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего обрабатывали соляной кислотой (1 М, 42,0 мл) и разбавляли раствор дихлорметаном (85,0 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (35,0 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (35,0 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выделение продукта проводили методом колоночной хроматография на силикагеле (элюент с градиентом: от 40% до 100% этилацетата в гептане). Получали продукт Z6 в виде твердого вещества.
Выход: 88% на 2 стадии. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 254,3 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез (28)-2-амино-3-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]пропаннитрила, метансульфонатной соли (Z7).
К раствору Z6 (0,4 мл) в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-оле (5,0 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в смеси ацетонитрил:этилацетат (1 :1 по объему, 30,0 мл) и концентрировали, затем растворяли в смеси этилацетат: гептан (1:1 по объему, 30,0 мл) и концентрировали. Продукт Z7 получали в виде стекловидной пленки. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 154,2 [М+Н]+.
Стадия 8. Синтез (1К,28,58)-ГЧ-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6- диметил-3- [1М-(трифторацетил)-Ь-вал ил] -3-азабицикл о [3.1.0] гексан-2-карбоксамида (Z28)/ (1 ,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [Х-(хлордифторацетил)- -фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38)/ (1К,28,58)-1Ч-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [1 -(трифторацетил)- -серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48)/ (1К,28,58)^-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-
(трифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58).
Продукты Z7 и Z4a (1 экв.: 1 экв.) для получения Z28; Z7 и Z4b (1 экв.: 1 экв.) для получения Z38; Z7 и Z4c (1 экв.: 1 экв.) для получения Z48; Z7 и Z4d (1 экв.: 1 экв.) для получения Z58 растворяли в ацетонитриле так, чтобы концентрация раствора составляла 0,2 ммоль/ мл, охлаждали до 0°С, к полученному раствору добавляли О-(7-азабензотриазол- 1-ил)-Н,К,М',К-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) (1 экв.), затем раствор 4- метилморфолина (3 экв.) в ацетонитриле (концентрация раствора 1,7 ммоль/мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 2 часов. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, дихлорметан (50 мл), перемешивали. Органический слой промывали соляной кислотой (1 М). Объединяли водную фазу, экстрагировали дихлорметаном. Затем собирали органическую фазу, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент с градиентом: от 0% до 20% метанола в этилацетате). Далее при необходимости продукты дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: вода, содержащая 0,05% трифторуксусной кислоты; ацетонитрил, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты).
На выходе получали (1 ,28,58)-Н-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил}-6,6-диметил-3-[Ы-(трифторацетил)- -валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамид (Z28); (1В.,28,58)- Г-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6- диметил-3- [М-(хлордифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2- карбоксамид (Z38); (1 ,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6- диметил-3- [ -(трифторацетил)-Ь-серил]-3 -азабицикло [3.1 ,0]гексан-2-карбоксамид (Z48); (1К,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-
(трифторацетил)-Е-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (Z58).
Выход: 13% для Z28; 11% для Z38; 18% для Z48; 16% для Z58. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 486,3 [М+Н]+ для Z28; 550,2 [М+Н]+ для Z38; 474,2 [М+Н]+ для Z48; 534,2 [М+Н]+ для Z58.
*Н NMR (600 МГц, DMSO-de) для Z28 5 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1Н), 4.16 (s, 1Н), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1Н), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1Н), 3.78 (s, 1Н), 3.14 (t, J = 9.0, 1Н), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1Н), 2.40 -2.23 (m, 2Н), 2.22 -2.00 (т, 2Н), 1.78 - 1.62 (т, 2Н), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1Н), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 1.04 - 0.86 (т, 12Н).
'Н NMR (600 МГц, DMSO-dfi) для Z38 59.37 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1Н), 7.68 - 7.26 (т, 6Н), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1Н), 4.20 (s, 1Н), 4.08 - 4.05 (т, 1Н), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1Н), 3.64 (s, 1Н), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1Н), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1Н), 3.14 (t, J = 9.1, 1Н), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
*H NMR (600 МГц, DMSO-de) для Z48 S 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
'H NMR (600 МГц, DMSO-de) для Z58 8 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
В результате исследований способности к сольватообразованию полученных соединений Z28, Z38, Z48, Z58, в условиях, указанных в Табл. 3-6 для Z28, Z38, Z48, Z58, соответственно, были получены следующие идентификационные параметры для ( ,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[М- (трифторацетил)- -валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28) (Табл. 7); ( 1 R,2S,5S)-N- { (1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил }-6, 6- диметил-3- [N-
(хлордифторацетил)-Т-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (Z38) (Табл. 8); (1И.,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- |Ы-(трифторацетил)-Ь-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48) (Табл. 9); ( ,28,58)-Ы-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-
(трифторацетил)-Ь-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (Z58) (Табл. 10).
В Табл. 3-10 представлена часть положительных результатов экспериментов, в результате которых образовывались новые сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, полученные способом, указанным выше. Отрицательные результаты - сольватированные формы производных азабициклогексана вопреки ожиданиям не образовывались - не приведены.
Таблица 3. Кристаллизация новых форм (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[ -(трифторацетил)-Ь-валил]-3- азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (Z28).
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Таблица 6. Кристаллизация новых форм (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)-Е-фенилаланил] -3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58).
Figure imgf000071_0002
Аналогично указанному выше способу при соблюдении указанных условий реакции были также получены и идентифицированы согласно настоящему изобретению и другие производные азабициклогексана и их новые сольватированные формы с количеством сольватирующего растворителя от 0.5 до 3.0 по настоящему изобретению.
Идентификация веществ, полученных методами, описанными выше, представлена ниже в Табл. 7-10.
Таблица 7. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[Ы-(трифторацетил)-Т-валил]- 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28) методами ’Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Таблица 8. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [Ы-(хлордифторацетил)-Ь- фенилаланил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксамида (Z38) методами 'Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Таблица 9. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)-Ь-серил]- 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48) методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Таблица 10. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)-Ь- фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58) методами *Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Также были получены в соответствии с синтезами, раскрытыми в уровне техники WO202 1250648, и изучены способами, используемыми в рамках настоящего изобретения, соединения ( 1 R,2S,5S)-N- { ( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил } -3 - [3 - циклобутил-N -(трифторацетил)- -аланил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (Z68); (1 ,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6- диметил-3- [3-(пиридин-2-ил)- -(трифторацетил)-Т-аланил]-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2- карбоксамида ( 78); (1К,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6- диметил-3 - [3 -( 1 Н-пиразол- 1 -ил)-М-(трифторацетил)-Ь-аланил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-
2-карбоксамида (Z88) (ЯМР спектры соединений Z68, Z78, Z88, полученных в рамках проведенных исследований, соответствовали ЯМР спектрам, описанным в уровне техники WO2021250648).
Таким образом, в ходе обширных исследований перекристаллизации (1R,2S,5S)-N- {(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[Н-(трифторацетил)- - валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28), (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[М-(хлордифторацетил)-Ь- фенилаланил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоксамида (Z38), (1 R,2S,5 S)-N- {( 1 S)- 1 - циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)-Ь-серил]-
3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48), (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(трифторацетил)- -фенилаланил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58), было обнаружено, что аналогично ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил] -3 - [(2S)-3 ,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамиду соединения Z28, Z38, Z48, Z58 образуют сольваты с этилацетатом, бутилацетатом, тетрагидрофураном, изобутилацетатом, метанолом, этанолом, водой, диэтиловым эфиром, диметил формамид ом, диметилсульфоксидом, пропилацетатом. В определенных экспериментах, при использовании других растворителей, вопреки ожиданиям образование сольватов не наблюдалось.
В рамках настоящего изобретения согласно общим схемам и синтетическим подходам, представленным выше, были также получены и исследованы другие производные азабициклогексана и их новые сольватированные формы по настоящему изобретению.
Дополнительно изучались физико-химические и технологические свойства сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению (некоторые результаты представлены далее по тексту). В ряде экспериментов помимо улучшения растворимости сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению отмечалось улучшение стабильности и гигроскопичности по сравнению с известным в уровне техники сольватом производного азабициклогексана.
Пример 2. Способы получения сольватированных форм (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в кристаллической/ аморфной формах
Далее будут представлены частные случаи исполнения сольватированных форм ( 1 R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по настроящему изобретению, а именно, этилацетатного и пропилацетатного сольвата. Аналогичным образом был получены и изучены другие сольватированные формы ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида и его структурных аналогов по настоящему изобретению.
Этилацетатный сольват (1 ,28,58)-№-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил- 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-iiHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси ацетонитрила и этил ацетата при массовом соотношении 1:8 - 1 :15 соответственно при 20 - 25 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15 °C со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили при пониженном давлении 1 - 90 мбар при температуре 20 - 50 °C на протяжении от 30 минут до 10 часов.
В частности, ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси ацетонитрила и этилацетата (5 мл) при массовом соотношении 1 :13 соответственно при 25 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 15 °C со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили при пониженном давлении 40 мбар при температуре 20 °C на протяжении 2 часов.
Этилацетатный сольват ( К,28,58)-1\-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил] этил]-3- [(28)-3,3-Диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино] бутаноил] -6,6-диметил- 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-nHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси ацетонитрила и этилацетата при массовом соотношении 1:1 - 1 :10 соответственно при 25 - 30 °C. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 13 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 0.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 30 - 40 °C. В частности, (1 .,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси ацетонитрила и этилацетата (5 мл при массовом соотношении 1:9 соответственно) при 30 °C. После полного растворения добавляли толуол 40% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 9 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 0.5 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 35 °C.
Пропилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в кристаллической форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси диоксана и пропилацетата при массовом соотношении 1:1 - 1 :10 соответственно при 20 - 25 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15 °C со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 40 - 50 °C на протяжении от 30 минут до 10 часов.
В частности, ( 1 R,2S ,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и пропилацетата (5 мл) при массовом соотношении 1 :9 соответственно при 25 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10°С со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 2.5 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 40 °C на протяжении 2 часов. Пропил ацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида в аморфной форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (^,28,58)-8[-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси диоксана и пропилацетата при массовом соотношении 1 :5 - 1 :10 соответственно при 25 - 30 °C. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 15 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 30 - 40 °C.
В частности, ( 1 R,2S,5 S)-N- [(IS)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 - [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и пропилацетата (10 мл при массовом соотношении 1:7 соответственно) при 30 °C. После полного растворения добавляли толуол 30% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 10 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 2.0 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 40 °C.
Бутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в кристаллической форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси гептана и бутилацетата при массовом соотношении 1:10 - 1 :1 соответственно при 20 - 45°С. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15°С со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20°С и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили при пониженном давлении 1 - 90 мбар при температуре 40 - 50 °C на протяжении от 30 минут до 10 часов.
В частности, (1 .,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси гептана и бутилацетата (5 мл) при массовом соотношении 1:10 соответственно при 45°С. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 15 °C со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20°С и в течение 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили при пониженном давлении 10 мбар при температуре 40 °C 2 часа.
Бутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-unaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в аморфной форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1Р,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида растворяли в смеси диэтилового эфира и бутилацетата при массовом соотношении 1:1 - 1 :15 соответственно при 20 - 35 °C. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 12 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при 30 - 40 °C. В частности, (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диэтилового эфира и бутилацетата (5 мл при массовом соотношении 1 :5 соответственно) при 35 °C. После полного растворения добавляли толуол 40% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 10 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. Далее проводили фильтрацию образовавшегося осадка. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при 40 °C.
Изобутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в кристаллической форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1К,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси гептана и изобутилацетата при массовом соотношении 1:10 - 1 :1 соответственно при 20 - 25°С. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15°С со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20°С и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили при пониженном давлении 1 - 90 мбар при температуре 40 - 50 °C на протяжении от 30 минут до 10 часов.
В частности, (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси гептана и изобутилацетата (5 мл) при массовом соотношении 1 :10 соответственно при 25°С. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20°С и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный кристаллический порошок сушили при пониженном давлении 15 мбар при температуре 45 °C на протяжении 1.5 часов. Изобутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил ]-6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в аморфной форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1 ,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида растворяли в смеси диэтилового эфира и изобутилацетата при массовом соотношении 1 :1 - 1 :15 соответственно при 20 - 25 °C. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 12 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при 30 - 40 °C.
В частности, (1В.,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диэтилового эфира и изобутил ацетата (5 мл при массовом соотношении 1:6 соответственно) при 25 °C. После полного растворения добавляли толуол 35% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 11 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 2.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при 40 °C.
Тетрагидрофурановый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино] бутаноил | -6, 6-дим етил-3-азаби пик л о [3.1.0] гексан-2- карбоксамида в кристаллической форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (П1,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1 :1 - 1 :8 соответственно при 20 - 35 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15°С со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 40 - 50 °C на протяжении от 30 минут до 10 часов.
В частности, (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана (при массовом соотношении 1 :7 соответственно) при 35 °C. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10°С со скоростью 1 °С/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 45 °C на протяжении 2 часов.
Тетранидрофу ановый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-nnaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида в аморфной форме. Рассчитанное количество коммерчески доступного (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1 :4 - 1 :8 соответственно при 25 - 35 °C. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 15 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 30 - 40 °C.
В частности, (1К,28,58)- -[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана (5 мл массовое соотношение 1:7 соответственно) при 35 °C. После полного растворения добавляли толуол 35% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 11 °C с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 °C и в течение 1.5 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 35 °C.
Идентификацию полученных продуктов проводили следующими аналитическими методами: !Н ЯМР, 13С ЯМР спектроскопии, элементного анализа, порошковой рентгеновской дифракции, монокристальной рентгеновской дифракции, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ).
По результатам проведенных анализов удалось установить качественный и фазовый составы полученных описанными выше способами сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)- 1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6-дим етил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллических/ аморфных формах. Результаты анализов представлены ниже.
Указанные способы получения были адаптированы под промышленное производство.
Этилацетатный сольват (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1):
-кристаллическая форма:
>Н ЯМР (600 МГц, DMSO-ds) 5 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, lH), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.O5 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).
I3C ЯМР (151 МГц, DM SO -de) 5 177.5, 170.7, 170.3, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 59.7, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 14.4, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C4H8O2: рассчитано С 55.19%, Н 6.86%, N 11.92%, О 16.34%; найдено С 55.24%, Н 6.89%, N 11.84%, О 16.39%.
-аморфная форма:
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-ds) S 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, lH), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 170.7, 170.3, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 59.7, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 14.4, 12.3.
Элементный анализ СззНзгРз^О С НвОг: рассчитано С 55.19%, Н 6.86 %, N 11.92%, О 16.34%; найдено С 55.27%, Н 6.90%, N 11.89%, О 16.41%. Пропилацетатный сольват (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1):
-кристаллическая форма:
‘Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 -2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 18H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 170.7, 169.4, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0,
113.1, 65.7, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 22.4, 20.5, 18.9, 12.3, 9.2.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C5H10O2: рассчитано С 55.90%, Н 7.04%, N 11.64%, О 15.95%; найдено С 55.81%, Н 7.16%, N 11.78%, О 15.81%.
-аморфная форма:
‘Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 -2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 18H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 170.7, 169.4, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0,
113.1, 65.7, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 22.4, 20.5, 18.9, 12.3, 9.2.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C5H10O2: рассчитано С 55.90%, Н 7.04%, N 11.64%, О 15.95%; найдено С 55.76%, Н 7.14%, N 11.52%, О 15.86%.
Бутилацетатный сольват (1К,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 : 1):
-кристаллическая форма:
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.22 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.04- 0.82 (m, 18H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 170.7, 170.2, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0,
113.1, 63.4, 60.1, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 30.2, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 18.6, 13.5, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C6H12O2: рассчитано С 56.57%, Н 7.20%, N 11.37%, О 15.59%; найдено С 56.50%, Н 7.26 %, N 11.32%, О 15.51%.
-аморфная форма:
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.22 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.04 - 0.82 (m, 18H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) S 177.5, 170.7, 170.2, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0,
113.1, 63.4, 60.1, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 30.2, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 18.6, 13.5, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C6H12O2: рассчитано С 56.57%, Н 7.20 %, N 1 1.37%, О 15.59%; найдено С 56.48%, Н 7.31 %, N 11.30%, О 15.47%.
Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(18)-1-циано-2-[(38)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1):
-кристаллическая форма:
'Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1 H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (s, 15H), 0.85 (s, 3H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 171.6, 170.7, 167.5, 157.4, 156.5, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0,
113.1, 71.3, 60.3, 58.1, 47.7, 39.2, 37.7, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 28.0, 27.3, 26.8, 26.3, 25.7, 21.6, 19.0, 18.7, 12.3.
Элементный анализ CzaHsiFsNjC -CeHizOz: рассчитано С 56.57%, H 7.20%, N 11.37%, О 15.59%; найдено С 56.68%, Н 7.14 %, N 11.28%, О 15.53%.
-аморфная форма:
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-do) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (s, 15H), 0.85 (s, 3H).
13C ЯМР (151 МГц, DMSO-de) 8 177.5, 171.6, 170.7, 167.5, 157.4, 156.5, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0,
113.1, 71.3, 60.3, 58.1, 47.7, 39.2, 37.7, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 28.0, 27.3, 26.8, 26.3, 25.7, 21.6, 19.0, 18.7, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C6H12O2: рассчитано С 56.57%, Н 7.20%, N 11.37%, О 15.59%; найдено С 56.63%, Н 7.26 %, N 11.40%, О 15.48%.
Тетрагидрофурановый сольват ( 1 R,2S,5 S)-N-[( 1 S)- 1 -циано-2-[(3 S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1):
-кристаллическая форма:
‘Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-ck) 5 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 1 19.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C4H8O: рассчитано С 56.73%, Н 7.05%, N 12.25%, О 13.99%; найдено С 56.61%, Н 7.20%, N 12.39%, О 13.82%.
-аморфная форма:
‘Н ЯМР (600 МГц, DMSO-db) 8 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).
,3C ЯМР (151 МГц, DM SO -de) 8 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 1 19.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3.
Элементный анализ C23H32F3N5O4 C4H8O: рассчитано С 56.73%, Н 7.05%, N 12.25%, О 13.99%; найдено С 56.61%, Н 7.20%, N 12.39%, О 13.82%.
ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град. /мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Результаты исследований этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)- К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме представлены на Фиг. 1.1 При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 90 °C, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 90 °C, обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.
Результаты исследований пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано- 2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3, 3-дим етил-2-[(2, 2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в кристаллической форме представлены на Фиг. 1.2 При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 100 °C, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 100 °C обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.
Результаты исследований бутилацетатного сольвата (1R,2S, 58)-М-[(18)-1-циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме представлены на Фиг. 1.3 При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 100 °C, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 100 °C обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.
Результаты исследований изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме представлены на Фиг. 1.4 При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 100 °C, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 100 °C обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.
Результаты исследований тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в кристаллической форме представлены на Фиг. 1.5 При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 80 °C, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 80 °C обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.
На дифракто грамме этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в аморфной форме (Фиг. 2.1) отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 6.00 - 28.00 20 (± 2.00°). ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации. На дифракто грамме пропилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в аморфной форме (Фиг. 2.2) отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 6.00 - 28.00 20 (± 2.00°). ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации.
На дифрактограмме бутилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2 -карбоксамида (1 : 1) в аморфной форме (Фиг. 2.3) отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 8 - 30 20 (± 2°). ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации.
На дифрактограмме изобутилацетатного сольвата (1К,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в аморфной форме (Фиг. 2.4) отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 9-26 20 (± 2°). ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации.
На дифрактограмме тетрагидрофуранового сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме (Фиг. 2.5) отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 6.00 - 27.00 20 (± 2°). ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 °C (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации.
Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHo-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. И), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 12) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 3.1). Анализ проводился при температуре 100 К, что соответствует - 173.15 °C.
Таблица 11. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы этилацетатного сольвата (1 ,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000095_0001
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Таблица 12. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки Ueq этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6- диметил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1).
ATOM X у Z Ueq
Fl 7012(3) 191(4) 7700.3(18) 44.9(8)
F2 8029(3) -145(4) 9184.2(19) 42.1(8)
F3 8429(3) 1627(4) 8366(2) 50.9(9)
01 3212(3) 7824(4) 3571.4(19) 29.8(8) Атом
02 2715(3) 7214(4) 7218.6(19) 27.4(7)
03 4477(3) 4504(4) 6725.2(18) 27.8(7)
04 6807(3) 1913(4) 9619(2) 36.7(9)
N1 4352(3) 9528(5) 4653(2) 26.8(8)
N2 1631(3) 6188(4) 5793(2) 20.7(8)
N3 3687(3) 4338(4) 7844(2) 20.3(7)
N4 6368(3) 3086(4) 8161(2) 21.9(8)
N5 -969(3) 7185(5) 4519(3) 34.0(10)
Cl 2970(4) 8386(5) 5095(3) 23.2(9)
C2 3410(4) 9778(5) 5729(3) 26.3(10)
C3 4516(4) 10144(6) 5611(3) 31.7(11)
C4 3497(4) 8540(5) 4334(3) 22.7(9)
C5 1706(4) 8195(5) 4629(3) 23.6(9)
C6 1183(4) 7641(5) 5352(3) 22.4(9)
C7 2348(4) 6110(5) 6718(3) 20.4(9)
C8 2583(3) 4468(5) 7100(3) 21.4(9)
C9 1775(4) 4075(5) 7596(3) 22.4(9)
CIO 2439(4) 3918(5) 8663(3) 23.3(9)
Cl l 3646(4) 4205(5) 8824(3) 23.7(9)
C12 1848(4) 2535(5) 8080(3) 23.3(9)
C13 4582(4) 4399(5) 7586(3) 22.2(9)
C14 5734(4) 4329(5) 8376(3) 22.7(9)
C15 6362(4) 5889(5) 8521(3) 26.3(10)
C16 6858(4) 2036(6) 8823(3) 25.6(10)
C17 7586(4) 919(6) 8515(3) 29.9(10)
C18 7466(4) 5720(7) 9368(3) 36.6(12)
C19 6610(4) 6386(6) 7633(3) 32.5(11)
C20 5651(4) 7105(6) 8769(4) 37.4(12)
C21 773(4) 2089(6) 8208(3) 30.7(10)
C22 2481(4) 1232(5) 7865(3) 29.6(10)
C23 -36(4) 7419(5) 4875(3) 26.5(10) Атом х у Z Ueq
O1S 771(3) 4605(4) 3903(2) 35.5(8)
O2S 1116(3) 2916(4) 2922(2) 37.2(9)
CIS 1430(4) 3841(6) 3675(3) 30.6(11)
C2S 2666(4) 3847(7) 4207(3) 38.3(12)
C3S -69(4) 2839(7) 2357(3) 39.3(12)
C4S -208(5) 2054(9) 1430(4) 57.9(18)
Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. 13), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 14) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 3.2). Анализ проводился при температуре 140 К, что соответствует - 133.15 °C.
Таблица 13. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы пропилацетатного сольвата (1 ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2, 2, 2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6- диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0002
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Таблица 14. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки Ueq пропилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6- диметил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1).
Атом х у
Figure imgf000098_0001
F1 3453.5(10) 209.3(13) 2409.3(7) 38.6(3)
F2 2573.2(9) -125.6(13) 956.2(7) 38.0(3)
F3 2065.1(9) 1564.9(14) 1806.7(9) 40.9(3)
01 6575.6(11) 7821.8(16) 6367.3(8) 33.8(3)
02 7622.8(10) 7149.0(14) 2751.2(8) 26.9(3)
ОЗ 5751.2(8) 4602.3(15) 3304.9(7) 25.0(3)
04 3803.6(13) 1930.9(19) 492.7(9) 48.0(4)
N1 5614.2(10) 9525.1(19) 5303.1(9) 26.9(3)
N2 8469.2(10) 6148.5(16) 4182.9(9) 19.2(3)
N3 6655.3(9) 4327.1(15) 2173.9(8) 17.2(3)
N4 4028.9(10) 3153.9(16) 1914.5(9) 19.4(3)
N5 10896.9(12) 7190(2) 5462.3(11) 36.8(4)
С1 7025.7(13) 8332(2) 4860.0(11) 21.4(3)
С2 6680.0(14) 9695(2) 4211.1(12) 28.1(4)
СЗ 5563.9(14) 10096(3) 4348.2(12) 34.5(5)
С4 6394.3(13) 8518.6(19) 5609.2(11) 22.6(3)
С5 8223.6(13) 8144(2) 5321.0(10) 21.6(3)
С6 8850.6(12) 7585.3(19) 4614.5(11) 20.2(3)
С7 7888.4(12) 6058.2(19) 3260.0(10) 19.2(3)
С8 7682.6(11) 4440.4(19) 2893.1(10) 17.8(3)
С9 8530.1(12) 4043(2) 2369.2(10) 20.9(3)
СЮ 7969.7(13) 3856(2) 1321.4(11) 21.7(3)
СП 6780.3(12) 4134(2) 1189.7(10) 21.1(3)
С12 8504.1(14) 2527(2) 1899.8(11) 25.3(4) Атом х
С13 5735.0(11) 4445.6(18) 2451.5(10) 17.5(3)
С14 4678.1(11) 4379.9(19) 1676.9(10) 18.8(3)
С15 3647.2(13) 2073(2) 1283.4(11) 23.6(3)
С16 2926.9(13) 924(2) 1618.8(11) 25.8(4)
С17 4066.6(12) 5907(2) 1530.8(11) 22.0(3)
С18 4821.7(15) 7115(2) 1320.4(14) 32.0(4)
С19 3101.3(15) 5741(2) 660.7(13) 35.6(4)
С20 3652.1(15) 6354(2) 2391.2(13) 30.1(4)
С21 7864.8(16) 1240(2) 2156.4(13) 32.4(4)
С22 9577.2(16) 2075(3) 1712.7(14) 37.5(5)
С23 10007.8(14) 7387(2) 5099.3(11) 24.8(4)
O1S 9025.6(11) 4632.1(16) 6081.5(9) 36.4(3)
O2S 8602.2(11) 2872.5(18) 7025.3(9) 37.4(3)
CIS 7220.4(16) 3682(3) 5720.9(14) 45.5(6)
C2S 8371.5(15) 3792(2) 6274.4(12) 30.2(4)
C3S 9682.9(16) 2976(3) 7642.6(14) 41.4(5)
C4S 9702.0(19) 2212(4) 8565.6(16) 52.3(6)
C5S 10784(2) 2452(4) 9279.6(17) 60.4(7)
Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла бутилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHo-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. 15), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 16) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 3.3). Анализ проводился при температуре 100 К, что соответствует - 173.15 °C.
Таблица 15. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы бутилацетатного сольвата ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 - ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Таблица 16. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки Ueq бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1 S -1-циано- 2-[(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил] -3-[(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Атом У Z Ueq
F1 3329.3(18) 9740(2) 2335.5(13) 44.8(5)
F2 2483.9(16) 10067(2) 883.9(13) 42.7(5)
F3 2007.5(15) 8293(3) 1704.5(16) 48.2(6)
О1 6643.6(17) 2136(3) 6447.2(14) 34.2(5)
02 7623.8(15) 2909(2) 2811.4(12) 26.4(4)
ОЗ 5687.8(13) 5434(2) 3297.7(11) 22.4(4)
04 3728(2) 8007(3) 455.7(15) 43.2(6)
N1 5660.9(17) 460(3) 5357.1(15) 27.2(5)
N2 8409.9(16) 3940(3) 4239.3(14) 19.1(4)
N3 6602.7(15) 5719(3) 2219.1(12) 15.6(4)
N4 3993.4(16) 6792(3) 1874.8(14) 20.5(4)
N5 10824.8(19) 2913(4) 5485.3(18) 39.8(7)
С1 7036(2) 1700(3) 4933.5(17) 21.9(5) Атом x У Ueq
C2 6679(2) 332(4) 4276.4(19) 27.6(6)
СЗ 5586(2) -71(4) 4396.3(19) 29.9(6)
C4 6441(2) 1472(3) 5684.7(18) 24.4(6)
C5 8217(2) 1899(3) 5382.4(17) 23.0(5)
C6 8805.2(19) 2476(3) 4671.1(17) 20.8(5)
C7 7853.5(18) 4033(3) 3320.4(16) 17.9(5)
C8 7599.0(17) 5677(3) 2964.3(15) 16.6(4)
C9 8422(2) 6221(3) 2483.6(17) 21.0(5)
CIO 7902(2) 6346(3) 1437.5(17) 21.9(5)
Cl l 6756.0(19) 5899(3) 1263.7(16) 19.7(5)
C12 8304(2) 7775(4) 2014.7(18) 27.5(6)
C13 5693.2(17) 5562(3) 2462.2(15) 16.5(4)
C14 4666.7(18) 5574(3) 1670.7(16) 19.4(5)
C15 4112.0(19) 3976(3) 1527.3(17) 21.6(5)
C16 3584(2) 7862(4) 1233.5(18) 24.7(5)
C17 2840(2) 8998(4) 1542(2) 30.3(6)
C18 4885(2) 2773(4) 1343(2) 29.0(6)
C19 3722(2) 3502(4) 2380(2) 27.0(6)
C20 3160(2) 4095(4) 654(2) 32.9(7)
C21 7566(3) 8991(4) 2204(2) 34.8(7)
C22 9329(3) 8433(5) 1895(2) 46.5(10)
C23 9947(2) 2692(4) 5137.1(18) 27.5(6)
O1S 8890(2) 5606(3) 6050.5(17) 50.7(7)
O2SA 8643(5) 7416(8) 6875(5) 32.7(8)
O2SB 8238(3) 7862(5) 6588(3) 32.7(8)
CIS 8207(4) 6466(4) 6146(2) 44.6(9)
C2S 7065(3) 6263(5) 5675(3) 50.6(10)
C3SA 9769(7) 7737(13) 7229(5) 43.5(13)
C3SB 9254(5) 8148(8) 7221(4) 43.5(13)
C4SA 9962(6) 8116(10) 8261(5) 45(2)
C4SB 9337(4) 7357(8) 8159(4) 38.7(13)
C5SA 9403(6) 9540(9) 8472(6) 39(2)
C5SB 10394(5) 7592(10) 8875(6) 59(2)
C6SA 9673(8) 9902(15) 9506(6) 56(3)
C6SB 10402(6) 6824(10) 9787(5) 66(2) Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла изобутилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO- 2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3, 3-дим етил-2-[(2, 2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1:1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. 17), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 18) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 3.4). Анализ проводился при температуре 140 К, что соответствует - 133.15 °C.
Таблица 17. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы изобутилацетатного сольвата (1В.,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000102_0001
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Таблица 18. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки Ueq изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
(1 :1).
Атом
Figure imgf000103_0001
Fl 6523.0(16) 9714(2) 7630.1(14) 47.9(6)
F2 7352.2(16) 10041(2) 9101.9(13) 48.0(6)
F3 7889.4(15) 8380(2) 8277.1(14) 46.5(5)
01 3353.4(18) 2082(3) 3558.1(16) 46.0(6)
02 2409.3(17) 2886(2) 7221.6(14) 32.7(5)
ОЗ 4275.0(15) 5364(2) 6679.1(13) 30.1(5)
04 6090(2) 8043(3) 9495.6(17) 59.1(8)
N1 4352.7(19) 480(3) 4662.8(17) 35.1(7)
N2 1567.2(17) 3828(3) 5773.0(16) 23.3(6)
N3 3368.5(17) 5659(3) 7784.5(15) 21.3(5)
N4 5974.2(18) 6760(3) 8119.5(16) 24.3(6)
N5 -854(2) 2770(4) 4556(2) 46.3(8)
Cl 2963(2) 1661(4) 5088(2) 27.4(7)
С2 3335(2) 339(4) 5759(2) 34.6(8) сз 4433(3) -34(5) 5630(2) 43.0(9)
С4 3561(3) 1445(4) 4337(2) 31.8(8)
С5 1782(2) 1825(4) 4639(2) 29.1(7)
С6 1181(2) 2401(3) 5352(2) 25.0(7)
С7 2143(2) 3951(3) 6695(2) 22.3(6)
С8 2360(2) 5561(3) 7044.9(19) 21.5(6)
С9 1518(2) 6003(3) 7546.9(19) 24.8(7)
СЮ 2058(2) 6185(3) 8596(2) 24.5(7)
СП 3229(2) 5853(4) 8757.3(19) 25.7(7)
С12 1575(2) 7519(3) 8001(2) 29.2(7)
С13 4278(2) 5518(3) 7527(2) 23.0(6)
С14 5316(2) 5558(4) 8326(2) 25.1(7)
С15 5895(2) 4033(3) 8479(2) 26.0(7)
С16 6302(2) 7871(4) 8737(2) 28.5(7)
С17 7021(3) 9001(4) 8428(2) 33.4(8)
С18 5121(3) 2848(4) 8650(2) 38.6(8)
С19 6323(2) 3586(4) 7639(2) 32.8(8)
С20 6826(3) 4168(4) 9386(2) 39.0(9)
С21 521(3) 8022(4) 8153(2) 47.4(10)
С22 2247(3) 8747(4) 7765(2) 41.5(9)
С23 33(3) 2579(4) 4897(2) 32.5(8) Атом Ueq
O1S 983(2) 5370(3) 3929.0(16) 47.9(6)
O2S 1277.8(19) 7143(3) 2951.7(17) 52.4(7)
CIS 1582(3) 6216(4) 3696(2) 37.0(8)
C2S 2734(3) 6341(6) 4195(3) 60.8(13)
C3S 154(3) 7077(5) 2402(3) 56.1(11)
C4S 51(4) 7437(6) 1404(3) 82.1(17)
C5S -1119(4) 7290(6) 831(3) 86.0(17)
C6S 735(9) 7070(20) 898(9) 82(2)
C7S 543(5) 8810(9) 1199(5) 82(2)
Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2- [(38)-2-оксопирролидин- 3 -ил] этил] -3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. 19), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 20) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 3.5). Анализ проводился при температуре 140 К, что соответствует - 133.15 °C.
Таблица 19. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата ( 1 R,2S,5S)-N-[( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0002
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, 0 или у.
Таблица 20. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки Ueq тетрагидрофуранового сольвата (!R,2S,5S)-N-[(l S)-l-UHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6- диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Атом
Figure imgf000105_0001
Ueq
F1 -971(5) 5980(3) 6275(2) 77.3(16)
F2 666(6) 5016(3) 6521(2) 76.0(16)
F3 -710(6) 4726(3) 5825(2) 79.2(17)
01 7163(6) 1494(3) 4097(2) 63.6(18)
02 6288(6) 5743(3) 3749(2) 54.4(16)
ОЗ 3966(5) 4469(3) 4647.0(19) 41.8(14)
04 785(7) 6644(4) 5517(3) 92(2)
N1 8267(8) 2200(4) 4832(3) 55(2)
N2 5850(7) 4404(4) 3309(2) 38.6(16)
N3 3479(6) 5760(4) 4175(3) 34.8(15)
N4 2235(7) 5390(4) 5538(3) 41.8(17)
N5 8289(9) 4272(5) 2217(3) 82(3)
С1 7386(9) 3164(4) 4138(3) 44(2)
С2 8409(10) 3715(5) 4519(3) 53(2)
СЗ 8563(12) 3126(4) 5057(3) 66(3)
С4 7580(10) 2190(5) 4352(4) 48(2)
С5 7664(9) 3216(4) 3506(3) 43(2)
С6 7362(9) 4172(5) 3260(3) 37.8(19)
С7 5428(9) 5181(5) 3574(3) 37(2)
С8 3783(8) 5314(5) 3635(3) 36.2(19)
С9 3197(9) 5945(5) 3189(3) 43(2)
СЮ 2760(9) 6827(5) 3482(4) 48(2) Атом х у Z
СП 3067(9) 6745(4) 4103(3) 43(2)
С12 1618(9) 6201(5) 3216(3) 50(2)
С13 3634(8) 5302(5) 4656(3) 35.8(19)
C14 3423(8) 5803(5) 5213(3) 37.9(19)
С15 4851(8) 5867(4) 5574(3) 41(2)
C16 1078(10) 5874(5) 5677(3) 48(2)
С17 -1(10) 5392(5) 6079(4) 51(2)
Cl 8 4553(10) 6542(5) 6065(3) 69(3)
С19 5308(9) 4937(5) 5832(4) 55(2)
C20 6062(8) 6240(5) 5191(3) 52(2)
С21 531(9) 5686(5) 3560(4) 63(3)
C22 995(10) 6553(6) 2657(3) 75(3)
С23 7891(9) 4243(5) 2672(4) 49(2)
01 SA 4070(30) 2985(13) 2970(7) 89(4)
C1SA 3570(30) 2679(14) 2434(8) 83(4)
C2SA 3030(40) 1699(15) 2576(8) 100(4)
C3SA 2450(30) 1797(15) 3184(8) 95(4)
C4SA 3520(30) 2478(17) 3448(8) 101(4)
01 SB 3390(18) 3183(8) 3094(5) 89(4)
Cl SB 2920(20) 3244(9) 2528(6) 83(4)
C2SB 3210(30) 2363(9) 2247(6) 100(4)
C3SB 3320(30) 1664(9) 2727(6) 95(4)
C4SB 3350(30) 2230(9) 3243(6) 101(4)
Дифрактограммы сольватированных форм (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-iiHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) в кристаллической/ аморфной формах были получены с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения меди, оборудованного позиционночувствительным детектором при комнатной температуре (20 - 25 °C). На Фиг. 4.1-4.5 и Табл. 21-25 приведены дифракционные максимумы и дифрактограммы сольватов (1К,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) в кристаллических формах по настоящему изобретению.
Таблица 21. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
На дифрактограмме кристаллической формы этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)- М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) наблюдали характерные пики в области углов 20 (± 0.20°): 12.47, 18.98, 19.92 (Фиг. 4.1).
Таблица 22. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы пропилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(l S)-l-UHaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1).
Угол 20 (± Межплоскостное Относительная
0.20°), ° расстояние (d), А интенсивность, %
6.29 14.04 34.9
7.08 12.47 15.9
10.70 8.26 13.4
11.62 7.56 16.8
12.13 7.28 27.6
12.59 7.02 37.4
13.82 6.40 1 1.3
14.18 6.24 21.1
14.56 6.08 45.0
16.02 5.53 37.1
17.04 5.20 15.2
17.29 5.13 15.7
18.26 4.85 19.1
18.97 4.69 100.0
19.72 4.50 16.3 20.47 4.33 11.2
20.76 4.27 9.1
21.02 4.22 10.6
21.47 4.14 18.0
22.00 4.04 10.7
23.52 3.78 13.7
23.74 3.75 9.0
25.57 3.48 10.1
26.27 3.39 10.3
27.21 3.27 9.1
На дифрактограмме кристаллической формы пропилацетатного сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) наблюдали характерные пики в области углов 20 (± 0.20°): 12.13, 12.59, 18.97 (Фиг. 4.2).
Таблица 23. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы бутилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(l S)-l-nHaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
На дифрактограмме кристаллической формы бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-
К-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-Диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1) наблюдали характерные пики в области углов 20 (± 0.20°): 12.46, 15.92, 21.20 (Фиг. 4.3).
Таблица 24. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы изобутилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-HHaHO-2-[(3S)- 2 -оксопирролидин-3 -ил]этил]-3- [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
На дифрактограмме кристаллической формы изобутилацетатного сольвата (1 ,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) наблюдали характерные пики в области углов 20 (± 0.20°): 11.99, 12.65, 19.05. (Фиг. 4.4).
Таблица 25. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1)-
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
На дифрактограмме кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида (1 :1) наблюдали характерные пики в области углов 20 (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00 (Фиг. 4.5).
Пример 3. Получение лекарственных форм новых производных азабициклогексана.
3.1. Капсулы
Для получения твердого лекарственного средства в форме капсулы, содержащего соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV по настоящему изобретению, в частности, этилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO- 2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3, 3-дим етил-2-[(2, 2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), в смеситель с кипящим слоем загружали лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, этилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), и часть кроскармеллозы натрия. Полученную смесь перемешивали при нагревании. Далее смесь увлажняли раствором гидроксипропилцеллюлозы и натрия лаурилсульфат. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя. Полученную фармацевтическую композицию высушивали. Для получения готовой фармацевтической композиции для капсулирования, в полученную смесь при перемешивании добавляли вторую часть кроскармеллозы натрия. Далее проводили процесс опудривания стеаратом магния и тальком. Полученную фармацевтическую композицию для капсулирования дозировали в желатиновые капсулы.
Таблица. 26. Состав капсул, содержащих этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 - [(2 S )-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Figure imgf000114_0001
3.2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Для получения твердого лекарственного средства в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой IV по настоящему изобретению, в частности, этилацетатный сольват ( 1 R,2S ,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил]этил]-3 -[(2S)-3 ,3 - диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), в качестве активного агента, в смеситель последовательно загружали лактозы моногидрат, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N- [(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), гипролозу низкозамещенную и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь перемешивали мешалкой при нагревании с последующим добавлением увлажнителя. В качестве увлажнителя использовали раствор сорбитана лаурат и коповидона VA 64. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя.
Полученную фармацевтическую композицию гранулировали с последующей сушкой гранул. Для получения готовой фармацевтической композиции для таблетирования полученный гранулят смешивали с кроскармеллозой натрия. Полученную фармацевтическую композицию опудривали натрия стеарилфумаратом с последующим таблетированием на роторном таблетпрессе. Полученные ядра покрывали пленочной оболочкой.
Таблица 27. Состав таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих этилацетатный сольват (1Н,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1).
Figure imgf000115_0001
Аналогично были получены лекарственные формы других форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению.
При этом дополнительно были изучены физико-химические и технологические свойства лекарственных средств, в том числе, были проведены структурные исследования, в частности, методом рентгенофазового анализа, изучена стабильность и проанализированы показатели прессуемости смесей. В результате исследований наблюдали улучшенные показатели стабильности лекарственных средств и прессуемости смесей, содержащих новые формы сольватированных форм (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-iiHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, с сохранением оптимальных показателей сыпучести. При этом фазовые переходы одних кристаллических или аморфных форм в другие формы ни в одном полученном лекарственном средстве не фиксировались. Структура каждого соединения и/или их смесей по настоящему изобретению, а также количественные характеристики активного агента в лекарственном средстве, оставались неизменными, что подтверждалось комплексными исследованиями, в том числе РФА и ВЭЖХ.
Пример 4. Исследование физико-химических свойств новых сольватированных форм производных азабициклогексана.
4.1. Исследование растворимости новых сольватированных форм производных азабициклогексана.
Изучение растворимости новых сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, полученных в Примере 1, проводили путем последовательных экспериментов, описанных в методике согласно ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость».
В качестве образца сравнения в эксперименте использовали метилтретбутилэфировый сольват (1В,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин- 3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of CO VID- 19 //Science. - 202 l. - T. 374. - №. 6575. - C. 1586-1593).
Методика определения растворимости сольватов (lR,2S,5S)-N-[(l S)-l-unaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя- воды для инъекций (по 1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждой смеси наблюдали частицы вещества. Следовательно, образцы не растворились. Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12,
15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца также не произошло.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12,
15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли пр 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12,
15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 5, 6, 10, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 растворились полностью. Образцы 1 и по прототипу не растворились. В смесях при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образца по прототипу и образца 1 (100,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 1 и по прототипу не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образца по прототипу и образца 1 (10,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец по прототипу растворился полностью. В смеси Образца 1 при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца 1 (10,0 мг) прибавляли 100,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец 1 растворился полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 28).
Таблица 28. Результаты исследования растворимости новых сольватированных форм (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в сравнении с прототипом.
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Аналогично проводили исследования по определению растворимости сольватов: ( ,28,58)-М-{(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[Х- (трифторацетил)-Ь-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; (1R,2S,5S)-N-{(1S)- 1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [М-(хлордифторацетил)-Ь- фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[М-(трифторацетил)- -серил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3 -ил] этил } -6,6-диметил-З - [М-(трифторацетил)- -фенилаланил ]-3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; конкретных кристаллических и аморфных форм или их смесей сольватов ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]- 3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению (например, не ограничиваясь указанным, этилацетатного или пропилацетатного сольвата), а также смесей указанных кристаллических и аморфных форм по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической или аморфной) при различном содержании указанных компонентов в смесях (до 70 мас.%. содержания сольватированных форм ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2- [(2,2 ,2-трифторацетил)амино] бутаноил] -6 ,6-диметил-З - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению от массы указанной двухкомпонентной смеси).
Таблица 29. Характеристика растворимости веществ.
Figure imgf000120_0001
В результате исследований можно заключить, что растворимость новых сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в том числе в конкретных кристаллических или аморфных формах, значительно превышает растворимость метилтретбутилэфирового сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-ijHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу. Аналогичные исследования сольватов производных азабициклогексана, полученных согласно Примеру 1 по настоящему изобретению, показали статистически значимое улучшение растворимости по сравнению с образцом по прототипу.
Также в рамках настоящего изобретения дополнительно изучались другие физико- химические и технологические свойства, например, стабильность и гигроскопичность, сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в том числе, кристаллических и аморфных форм и их смесей, в том числе, их смесей с другими известными в уровне техники кристаллической или аморфной формами ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида.
Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что сольваты ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по настоящему изобретению, в том числе, в кристаллической и аморфной формах, по настоящему изобретению, не склонны к деструкции в результате воздействия повышенной температуры и влажности. Напротив, метилтретбутил эфировый сольват ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по прототипу под действием повышенной температуры и влажности в рамках проведения эксперимента по изучению стабильности показывал заметную деструкцию. Анализ образцов методами, позволяющими идентифицировать качественный, количественный и фазовый составы, в течение эксперимента позволил установить улучшенную стабильность фазового состава сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-HHaHo-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в том числе, в кристаллической, аморфной формах и их смесей, по настоящему изобретению, по сравнению с прототипом.
Данные исследования показали улучшенную стабильность составов по настоящему изобретению по сравнению с прототипом.
Полученные результаты в рамках изучения гигроскопичности новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению наглядно демонстрировали заметное увеличение массы образцов прототипа при хранении в климатической камере, что подтверждало его гигроскопичность, в отличии от образцов по настоящему изобретению, в том числе, сольватов ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (например, этилацетатного и пропилацетатного), в том числе, в кристаллической и аморфной формах, по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей указанных форм сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с известными в уровне техники формами (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Данные исследования показали улучшенные характеристики гигроскопичности указанных составов по настоящему изобретению по сравнению с прототипом.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом указанных новых производных азабициклогексана по настоящему изобретению, а также смесей указанных форм сольватов ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами ( ,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, при получении и хранении субстанций, а также лекарственных средств.
Пример 5. Изучение терапевтической активности сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении коронавирусной инфекции.
Противовирусная активность сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 in vitro была изучена на культуре клеток Vero Е6. Полученные значения ECso (значение 50% максимальной эффективной концентрации) находились в диапазоне от 1970,0±25 до 2700, 0±30 нМ (значения ЕС50 метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида по прототипу составляли 4400±47 нМ). Противовирусную активность сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении вируса SARS-Cov-2 изучали также на модели экспериментальной инфекции у сирийских хомяков, вызванной Дельта-штаммом коронавируса SARS-Cov-2.
Моделирование вирусной инфекции на сирийских хомяках проводили на 170 особях, рандомизированно распределенных по 17 группам по 10 особей в каждой. В эксперименте участвовали самцы сирийских хомяков (8 - 9 недель) массой примерно 70 г. Хомяки имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии.
Перед началом исследования все животные были взвешены и осмотрены для установления отсутствия внешних повреждений, нарушения волосяного покрова, признаков интоксикации, у всех животных был взят ротоглоточный смыв для проведения ПЦР наличие/отсутствие РНК коронавируса SARS-CoV2 (отрицательный контроль при заражении). Инфицирование SARS-Cov-2 проводили интраназально при анестезировании особей однократно в дозе 105 TCID50 в объеме 50 мкл.
1-ая группа получала этилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида;
2-ая группа получала бутилацетатный сольват (!R,2S,5S)-N-[(l S)-l-uHaiio-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
3-я группа получала тетрагидрофурановый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида;
4-ая группа получала изобутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
5-я группа получала пропилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3 -ил] этил ] -3- [(2S)-3 ,3 -диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
6-я группа получала ацетоновый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-unano-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида;
7-я группа получала диметилформамидовый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pnaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
8-я группа получала диметилсульфоксидовый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pHaHO-2-[(3S)- 2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
9-я группа получала этаноловый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
10-я группа получала гидрат ( ,28,58)-К-[(18)-1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
11-я группа получала диэтилэфировый сольват (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-ijHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
12-ая группа получала этаноловый сольват (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-iiHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[М-(трифторацетил)-Е-валил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
13-ая группа получала тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N- {(IS)- 1 -циано-2- [(3S)-2- оксопирролидин-3 -ил] этил } -6,6- диметил-3 - [Н-(хлордифторацетил)- -фенилаланил] -3 - азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
14-ая группа получала этилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [Ы-(трифторацетил)-Ь-серил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
15-ая группа получала бутилацетатный сольват (lR,2S,5S)-N-{(lS)-l-4HaHo-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [ -(трифторацетил)- -фенилаланил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Указанные сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению были получены согласно Примеру 1.
16-ая группа получала метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, взятый за прототип, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021, - T. 374. -№. 6575. - C. 1586-1593). Особи 17-ой группы получали плацебо - суспензию микрокристаллической целлюлозы. Препараты вводили перорально через зонд в виде суспензии два раза в день в дозировке 200 мг/кг на особь. Размер зонда и диаметр оливы зонда были выбраны исходя из анатомо-физиологический особенностей хомяков. Объем для введения готовых доз не превышал рекомендованный для данного вида животных объем внутрижелудочного введения - 5 мл/кг. Первое введение было за 2 часа до инфицирования. Эксперимент проводили в течение 5 дней.
Для изучения вирусной нагрузки на экспериментальных животных на вторые сутки эксперимента проводили анализ содержания РНК вируса SARS-CoV-2 в ротоглоточных смывах особей. У всех хомяков групп 1-17 вирусная РНК выявлена в ротоглоточных смывах уже на 2 сутки. Эти результаты подтверждают, что все животные групп 1-17 были заражены Дельта - штаммом вируса SARS-CoV-2.
В конце эксперимента животных подвергали одномоментной декапитации с учетом требований этического комитета, забирали легкие и оценивали титр вируса в легочной ткани. Для этого легочную ткань гомогенизировали. Для разрушения клеток и большего выхода вируса, гомогенат однократно замораживали-оттаивали, центрифугировали. Надосадочную жидкость собирали, фильтровали и использовали для введения в образцы плазмы. Вирусную нагрузку в собранных образцах определяли количественно методом титрования с индикацией конечной точки в клетках Vero Е6.
Измеренные значения lgTCIDso/мл усредненные по группам представлены на Фиг. 5 и Фиг. 6.
В группах 1-5, 7-15 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 6 (р<0,05); в группах 1-5, 7-15 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 16 (р<0,05); в группах 1- 16 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 17 (р<0,05).
Также в ходе исследований контролировали показатель смертности животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных результатов в каждой группе рассчитывали процент смертности (С) по формуле:
С = М : N, где М - число павших за 5 дней животных, N - общее число зараженных особей в группе.
Также определяли параметр средней продолжительности жизни (СПЖ) особей в ходе эксперимента. При определении СПЖ в каждой группе учитывали число хомяков, проживших определенное количество дней после заражения до гибели, и число выживших животных. За максимальный срок жизни выживших животных принимали 5 суток. Результаты исследований представлены в Табл. 30.
Таблица 30. Результаты измерения показателя смертности в группах 1 - 17.
Figure imgf000126_0001
* - достоверное отличие показателя смертности от контрольной группы (р<0,05)
При этом у двух выживших особей из шести на 5 день фиксировалось снижение веса более 10-15%.
По результатам эксперимента можно заключить, что сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению проявляют противовирусную активность.
На протяжении всего эксперимента также осуществляли клиническое наблюдение за животными, которое включало в себя также регистрацию массы тела животных. Каждое животное внутри группы было промаркировано. В соответствии с отметкой каждому отобранному в исследовании животному был присвоен индивидуальный номер. Животных наблюдали ежедневно, отмечая любые отклонения в общем состоянии у каждого животного. Средняя масса тела животных до начала эксперимента не различалась между группами. Массу тела животных измеряли ежедневно во время клинического осмотра на настольных весах типа ТВ. Фиксировали данные изменения массы тела относительно исходной в день заражения. По результатам наблюдений в первые три дня фиксировали относительное уменьшение средней по группам массы особей в пределах 5%. Однако на 3- е сутки снижение веса в группах 1-5, 7-15 было достоверно меньше, чем в группах 6, 16, 17, по отношению к первоначальному весу животных (до начала эксперимента), что свидетельствует о том, что интоксикация, развивающаяся после заражения вирусом SARS- CoV-2 у особей в группах 1-5, 7-15, была менее выражена.
Изменение массы особей в группах 1-5, 7-15 начало стабилизироваться, начиная с 4-го дня эксперимента, и на пятые сутки средняя масса особей групп 1-5, 7-15 вернулась к исходным значениям. В группах 6, 16 на четвертые сутки у примерно 50-70 % животных продолжалось уменьшение средней массы тела вплоть до 9-10 %, что свидетельствует об интоксикации особей. У остальных особей групп 6, 16 вес начал постепенно стабилизироваться. В группе 17, получавшей плацебо, наблюдали падение средней массы тела особей по группе более 10% вплоть до окончания эксперимента.
У хомяков групп 1-17 на 1-3 сутки после заражения фиксировали: симптомы интоксикации; умеренное угнетение активности и реакции на раздражители; снижение двигательной активности, но без нарушений походки и координации; снижение тонуса мышц; взъерошенная, неопрятная шерсть, но без очагов облысения. Начиная с 4 дня в группах 1-5, 7-15 наблюдали нормализацию состояния животных до первоначального (до заражения), в отличие от групп 6, 16 и 17, в которых на 4-5 дни отмечали снижение двигательной активности, сниженный тонус мышц, нарушение двигательной активности, неопрятную шерсть, при этом у особей в группе 17 фиксировали выраженную интоксикацию. Также были проведены гистопатологические исследования легочной ткани у хомяков из 1-17 групп.
В 17 группе, в которой особи получали плацебо, гистопатологический анализ легких двух из десяти особей демонстрировал инфильтрацию легких макрофагами и лимфоцитами, утолщение альвеолярной перегородки и характерные повреждения сосудистой системы, очаговые кровоизлияния. Кроме этого, дополнительный биохимический анализ показал повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов в легких. Анализ образцов легких остальных особей группы 17 показал умеренные повреждения и области некроза эпителия легочной ткани; незначительные очаги воспаления (в основном на бронхиолах и соседних альвеолах); внутриальвеолярный и периваскулярный отеки; при этом фиксировали утолщение альвеолярной перегородки и небольшие очаги кровоизлияний. Также наблюдали инфильтрацию нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Гистопатологический анализ легких хомяков из 1-5, 7-15 групп показал, что сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению проявляют выраженную защитную функцию легочной ткани от негативного воздействия вируса. Гистопатологические исследования легких показали незначительное поражение органа. Очаги воспаления затронули менее 7-8% легочной ткани, при этом поражения легких были легкой степени, у некоторых особей средней степени. Инфильтрация нейтрофилов и макрофагов в альвеолах не фиксировалась.
В группе 6, 16 в которой особи получали терапию ацетоновым и метилтретбутилэфировым сольватами (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу отмечали улучшение гистопатологических показателей легких, в том числе, снижение очагов воспаления в легких по сравнению с 17 группой, однако, в отличие от 1- 5, 7-15 групп, у особей по-прежнему фиксировали инфильтрацию воспалительных клеток, утолщение альвеолярной перегородки и повреждение сосудистой системы (примерно 20- 30% легочной ткани).
Представленные результаты исследований наглядно демонстрируют терапевтическую значимость сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению, выражающуюся в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS- CoV-2 особей с минимальным риском осложнений, в том числе на легкие. Таким образом, сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению являются перспективными активными агентами в лечении вирусных заболеваний, обладающими протекторными свойствами в отношении легких.
Аналогичные результаты эффективности новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению были получены при введении указанных форм в дозировках от 5 до 500 мг/кг (при пересчете на человека - от 40 до 4000 мг) на особь при определенных режимах дозирования.
Также перед анализом активности заявленных в настоящем изобретении соединений были изучены токсикологические свойства новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению. Исследования проводили при пероральном введении на здоровых половозрелых особях крыс и кроликов обоего пола одного возраста, прошедших карантин в течение 10 — 14 дней. Разброс по исходным массам экспериментальных особей не превышал ± 10% от средней массы по группе. Животные имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии. Эксперименты проводили в соответствии с установленными этическими нормами. В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела и другие показатели.
Исследовали дозировки новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению до 1000 мг/кг/сутки в расчёте на одну особь. В результате проведенных исследований удалось установить полное отсутствие видимых проявлений токсикологических воздействий, интоксикации и гибели животных на фоне приема новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению.
Аналогичные исследования других сольватов производных азабициклогексана, полученных согласно Примеру 1 по настоящему изобретению, статистически значимых различий в результатах изучения терапевтической активности в отношении SARS-CoV-2 не показали (терапевтическая активность других сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению была соизмерима с активностью сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3 -ил] этил]-3- [(2S)-3 ,3 -диметил-2- [(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению)).
Таким образом, новые формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность, в том числе защиту легочной ткани при поражении вирусной инфекцией, по сравнению с ацетоновым и метилтретбутилэфировым сольватами (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-pnaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Представленные результаты исследований наглядно демонстрируют терапевтическую значимость новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, выражающуюся в том числе в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS-CoV-2 особей с минимальным риском осложнений.
Также в рамках настоящего изобретения дополнительно изучалась противовирусная активность конкретных форм (кристаллических, аморфных и их смесей) сольватов ( ,28,58)- -[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, в том числе, этилацетатного и пропилацетатного, в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2.
Новые формы сольватов ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению демонстрировали улучшенную эффективность, в том числе защиту легочной ткани при поражении вирусной инфекции, по сравнению с метилтретбутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Результаты исследований наглядно демонстрировали терапевтическую значимость кристаллических и аморфных форм сольватов (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники кристаллической или аморфной формами (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4HaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (WO2021250648 (form 1, form 5)), выражающуюся в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS-CoV-2 особей с минимальным риском осложнений, в том числе на легкие.
Таким образом, новые формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению являются перспективными активными агентами в лечении вирусных заболеваний, обладающими протекторными свойствами в отношении легких.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные формулой II:
Figure imgf000131_0001
формула II где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, Ri и R2 независимо друг от друга представляют собой Ci- С7 алкил, R3, R4, Rs независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, Re выбран из группы, состоящей из Ci- Cs алкила, в том числе разветвленного, Ci- Cs алкокси, Сз-Сю циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -О, при этом Re необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, т= 0, 5-5,0, n= 1, 0-3,0.
2. Соединение по п.1, где X выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, Ri и R2 независимо друг от друга представляют собой Ci алкил, R3, R4, Rs независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, Re выбран из группы, состоящей трет-бутила, изопропила, гидроксиметила, -СН2- Ph, при этом m = 0, 5-3, 0, п - 1,0.
3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей этилацетатный сольват ( ,28,58)-Н-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, тетрагидрофурановый сольват ( 1 R,2S,5 S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3 - ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, этаноловый сольват (1К,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3- [(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, гидрат (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-UHaHO-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диэтилэфировый сольват (1К,28,58)-М-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2, 2, 2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6, 6- диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N- [( 1 S)- 1 -циано-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил] -3 -[(2S)-3 ,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2 -карбоксамида, диметилсульфоксидовый сольват ( ,28,58)-Ы-[(18)-1-циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида.
4. Кристаллическая форма этилацетатного сольвата (!R,2S,5S)-N-[(lS)-l-unaHO- 2-[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил ]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20, ° (± 0.20°): 12.47, 18.06, 18.98, 19.92, 21.43.
5. Кристаллическая форма по п. 4, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.83 ± 1.92, 8.75 ± 1.31, 14.90 ± 2.24 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
6. Кристаллическая форма по п. 4, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 111.01 ± 16.65°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, р или у.
7. Кристаллическая форма по п. 4, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1560.00 ± 390.00 А3.
8. Кристаллическая форма пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1- циано-2- [(38)-2-оксопирролидин- 3 -ил]этил ]-3 - [(2S)-3 ,3 -диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1 :1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20, ° (± 0.20°): 11.62, 12.13, 12.59, 18.97, 19.72.
9. Кристаллическая форма по п. 8, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 12.80 ± 1.92, 8.90 ± 1.34, 14.49 ± 2.17 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
10. Кристаллическая форма по п. 8, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 104.56 ± 15.68°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, Р или у.
11. Кристаллическая форма по п. 8, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1598.30 ± 399.58 А3.
12. Кристаллическая форма соединения по пп. 4, 8, характеризующаяся моноклинной сингонией.
13. Кристаллическая форма по пп. 4, 8, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р2ь
14. Кристаллическая форма по пп. 4, 8, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 2.
15. Кристаллическая форма по пп. 4-14, характеризующаяся тем, что порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения меди.
16. Аморфная форма этилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1 ,0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, ° (± 2.00°): 6.00° - 28.00°.
17. Аморфная форма по п. 16, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, ° (± 2.00°): 14.00° - 26.00°.
18. Аморфная форма пропилацетатного сольвата (lR,2S,5S)-N-[(lS)-l-4naHO-2- [(38)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(28)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, 0 (± 2.00°): 6.00° - 28.00°.
19. Аморфная форма по п. 18, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 20, 0 (± 2.00°): 7.00° - 26.00°.
20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащая в эффективном количестве соединение по пп. 1-19 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз, содержащее в эффективном количестве соединение по пп. 1-19 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
22. Лекарственное средство по п. 21, содержащее соединение по пп. 1-19 в количестве от 100 до 400 мг.
23. Лекарственное средство по п. 21, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
24. Лекарственное средство по п. 21, характеризующееся тем, что представляет собой твердое лекарственное средство.
25. Лекарственное средство по п. 24, характеризующееся тем, что представляет собой таблетку, капсулу или порошок.
26. Применение фармацевтической композиции по п. 20 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности ЗС-подобных вирусных протеаз.
27. Применение по п. 26, характеризующееся тем, что вирусные заболевания вызваны коронавирусом.
28. Применение по п. 27, характеризующееся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом SARS-CoV-2.
PCT/RU2024/000158 2023-05-12 2024-05-08 Новые производные азабициклогексана Pending WO2024237816A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2023112257A RU2811800C1 (ru) 2023-05-12 Новые производные азабициклогексана
RU2023112257 2023-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024237816A1 true WO2024237816A1 (ru) 2024-11-21

Family

ID=93519364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2024/000158 Pending WO2024237816A1 (ru) 2023-05-12 2024-05-08 Новые производные азабициклогексана

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024237816A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2723624C1 (ru) * 2019-12-31 2020-06-16 Общество с ограниченной ответственностью «АксельФарм» Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2021252644A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CN114426568A (zh) * 2022-01-11 2022-05-03 安帝康（无锡）生物科技有限公司 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途
WO2022256434A1 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 ACEA Therapeutics, Inc. Protease inhibitors as antivirals

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2723624C1 (ru) * 2019-12-31 2020-06-16 Общество с ограниченной ответственностью «АксельФарм» Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
WO2021252644A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2022256434A1 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 ACEA Therapeutics, Inc. Protease inhibitors as antivirals
CN114426568A (zh) * 2022-01-11 2022-05-03 安帝康（无锡）生物科技有限公司 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Klinicheskaya farmakokinetika: teoreticheskiye, prikladnyye i analiticheskiye aspekty: rukovodstvo [Clinical pharmacokinetics: theoretical, applied and analytical aspects: a guide]", 1 January 2009, GEOTAR-MEDIA, Russia, ISBN: 978-5-9704-0972-5, article V.G. KUKESA: "11.2. Vzaimosvyaz' kristallicheskoy struktury substantsii veshchestva, farmakokinetiki i effektivnosti lekarstvennogo sredstva. [Chapter 11.2. The relationship between the crystal structure of the substance, pharmacokinetics and effectiveness of the drug]", pages: 235 - 248, XP009550317 *
BE̅RZIŅŠ KA̅RLIS, FRASER-MILLER SARA J., DI RONG, LIU JINGWEN, PELTONEN LEENA, STRACHAN CLARE J., RADES THOMAS, GORDON KEITH C.: "Combined Effect of the Preparation Method and Compression on the Physical Stability and Dissolution Behavior of Melt-Quenched Amorphous Celecoxib", MOLECULAR PHARMACEUTICS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 18, no. 3, 1 March 2021 (2021-03-01), US , pages 1408 - 1418, XP093243549, ISSN: 1543-8384, DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c01208 *
DZH. BERNSHTEIN: "Polimorfizm molekuliarnykh kristallov", MOSKVA, NAUKA, 2007 *
LAITINEN RIIKKA; LÖBMANN KORBINIAN; STRACHAN CLARE J.; GROHGANZ HOLGER; RADES THOMAS : "Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 453, no. 1, 28 April 2012 (2012-04-28), AMSTERDAM, NL, pages 65 - 79, XP028675200, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.04.066 *
MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE , pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 *
MORISSETTE SHERRY L, ALMARSSON \RN, PETERSON MATTHEW L, REMENAR JULIUS F, READ MICHAEL J, LEMMO ANTHONY V, ELLIS STEVE, CIMA MICHA: "HIGH-THROUGHPUT CRYSTALLIZATION: POLYMORPHS, SALTS, CO-CRYSTALS AND SOLCATES OF PHARMACEUTICAL SOLIDS", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 56, no. 3, 1 January 2004 (2004-01-01), Amsterdam , NL , pages 275 - 300, XP009072233, ISSN: 0169-409X, DOI: 10.1016/j.addr.2003.10.020 *
OWEN DAFYDD R., ALLERTON CHARLOTTE M. N., ANDERSON ANNALIESA S., ASCHENBRENNER LISA, AVERY MELISSA, BERRITT SIMON, BORAS BRITTON, : "An oral SARS-CoV-2 M pro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19", SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, US, vol. 374, no. 6575, 24 December 2021 (2021-12-24), US , pages 1586 - 1593, XP055962556, ISSN: 0036-8075, DOI: 10.1126/science.abl4784 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7788360B2 (ja) ニトリル含有抗ウイルス化合物
ES2670571T3 (es) Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
KR20210102887A (ko) 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
JP2025512474A (ja) Ｊａｋ阻害アナログ、製剤、及びそれらの使用
CN112313233A (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
JP5323476B2 (ja) ヌクレオチド類縁体プロドラッグおよびその製剤
ES2228848T3 (es) Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico.
WO2024237816A1 (ru) Новые производные азабициклогексана
RU2811800C1 (ru) Новые производные азабициклогексана
RU2827158C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2827357C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2847539C1 (ru) Новая аморфная форма (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2827154C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2827157C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2827358C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2847538C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
CN116514902A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
RU2850224C1 (ru) Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2847540C1 (ru) Новая аморфная форма (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
RU2837533C1 (ru) Новые производные пирролопиримидинов
RU2837215C1 (ru) Новые производные пирролопиримидинов
RU2837316C1 (ru) Новые производные пирролопиримидинов
RU2837216C1 (ru) Новые производные пирролопиримидинов
RU2850266C1 (ru) Способ получения новых производных пирролопиримидинов
RU2850232C1 (ru) Способ получения новых производных пирролопиримидинов

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24807654

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1