RU2723624C1 - Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний - Google Patents
Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2723624C1 RU2723624C1 RU2020100184A RU2020100184A RU2723624C1 RU 2723624 C1 RU2723624 C1 RU 2723624C1 RU 2020100184 A RU2020100184 A RU 2020100184A RU 2020100184 A RU2020100184 A RU 2020100184A RU 2723624 C1 RU2723624 C1 RU 2723624C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- dione
- dihydro
- isoindol
- amino
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 150
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 8
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910001060 Gray iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 7
- JKPJLYIGKKDZDT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O JKPJLYIGKKDZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 128
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- -1 spray drying Chemical compound 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960002440 cefamandole nafate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004031 devitrification Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940006990 lenalidomide 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к наноаморфной форме (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, способу ее получения и применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и/или онкологических заболеваний. Аморфная форма ()-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона характеризуется средним размером частиц 63,85±10 нм, температурой стеклования 122,9°C±7°C, кристаллизацией при температуре 172,6±5°C с удельным тепловым эффектом 85,77±9 Дж/г и плавлением при температуре 267,5±5°C с удельным тепловым эффектом 149,8±15 Дж/г в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°C/мин. Способ получения аморфной формы ()-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона включает следующие стадии: загрузку ()-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в расплав, состоящий из 40 или 20 г D-фруктозы, 15 или 7,5 глактозы моногидрата и 40 или 20 г мочевины при температуре 55°C; перемешивание при температуре 55°С; внесение полученного расплава в воду, охлажденную до +7°C; перемешивание; фильтрование осадка; приготовление суспензии осадка в воде; перемешивание при температуре 20°С в течение около 1 часа; фильтрование; промывание осадка водой на фильтре; высушивание до постоянной массы под вакуумом при температуре +40°C. Используемый на стадии загрузки в расплав ()-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион получают восстановлением 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона серым чугуном в виде колотой дроби в 50%-ном водном этаноле в присутствии соляной кислоты. Аморфная форма ()-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона предназначена для лечения иммунологических или онкологических заболеваний. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Заявленная группа изобретений относится к наноаморфной форме (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (международное непатентованное название - леналидомид), способу ее получения и применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и/или онкологических заболеваний.
Уровень техники
Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием дальнего порядка взаимного расположения молекул, более высокой внутренней энергией и межмолекулярным расстоянием. Способность химических соединений существовать в нескольких аморфных формах называют полиаморфизмом. В термодинамически строгом смысле под этим следует понимать возможное существование двух аморфных фаз, между которыми имеется четкий фазовый переход. Однако зачастую аморфное вещество не подходит под это определение. Так, стекловидные материалы находятся в термодинамически неравновесном состоянии, но при этом могут оставаться стабильными в течение длительного времени при температурах ниже точки стеклования. Хэнкок и др. предложили для таких случаев термин «псевдополиаморфизм» [J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], который не прижился глубоко в научной литературе. Чтобы избежать путаницы в терминологии, далее по тексту мы будем считать аморфные формы одного вещества разными, если эти формы отличаются своими признаками.
Аморфные вещества широко используются в фармацевтике. При этом истинный полиаморфизм описан лишь для немногих лекарственных веществ, таких как О-ацетилсалициловая кислота [CrystEngComm, 2015, 17, 9029-9036], и вспомогательных фармацевтических ингредиентов, таких как D-маннит [J. Chem. Pkys., 2017, 146, 244503]. Аморфные формы органических соединений обычно характеризуют такими физическими методами, как рентгеновская дифракция, дифференциальная сканирующая калориметрия, инфракрасная спектроскопия, Рамановская спектроскопия, терагерцовая спектроскопия, спектроскопия твердофазного ядерного магнитного резонанса и другими. Первые четыре метода используются наиболее часто ввиду широкой доступности соответствующего аналитического оборудования. Спектральные свойства кристаллических и аморфных форм органических соединений могут заметно отличаться. Например, в работе [Mol. Pharmaceutics, 2008, 56, 937-945] приведено сравнительное описание инфракрасных спектров кристаллических и аморфных форм фармацевтических субстанций целикоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба и эторикоксиба. Эти данные демонстрируют значительные изменения отдельных сигналов в инфракрасном спектре аморфных субстанций. Эти изменения касаются как положения отдельных сигналов, так их интенсивности и, в первую очередь, характерны для атомов, участвующих в образовании водородных связей.
Хорошо известно, что свойства аморфного вещества могут зависеть от способа, которым оно было получено. Так, аморфный симвастатин, полученный методом криоизмельчения, обладает более низкой стабильностью, чем аморфный симвастатин, приготовленный путем переохлаждения расплава [K.A. Graeser, С.J. Strachan, J.Е. Patterson, K.С. Gordon and Т. Rades, Physicochemical properties and stability of two differently prepared amorphous forms of simvastatin, Cryst. Growth Des. 8, 2008, 128-135]. Аморфный цефамандола нафат, полученный методом распылительной сушки, отличается от полученного методом лиофилизации наличием узкого рефлекса на фоне обычного широкого «гало» в спектре рентгеновской дифракции. Это позволяет предположить большую степень молекулярной упорядоченности для аморфного цефамандола нафата, полученного методом распылительной сушки. [E.Y. Shalaev, G. Zogra. The concept of "structure" in amorphous solids from the perspectives of the pharmaceutical sciences. Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Publisher: The Royal Society of Chemistry, Editors: H Levine, 2002, pp. 11-30].
Таким образом, для описания разных аморфных форм химических соединений возможно использовать как признаки, относящиеся непосредственно к формам, так и признаки способа их получения, включающие последовательность технологических стадий и режимов их проведения.
Изучение полиаморфизма органических соединений является актуальной задачей современной науки, а создание новых аморфных форм для известных веществ, обладающих улучшенными технологическими, фармакологическими или иными свойствами, представляет собой важное техническое достижение.
Настоящая группа изобретений относится к наноаморфной форме известного соединения леналидомид, которое характеризуется следующей структурной формулой:
Брутто-формулой: C13H13N3O3;
Молекулярной массой: 259,25.
Леналидомид относится к классу противоопухолевых иммуномодуляторов, оказывает иммуномодулирующее и антиангиогенное действие. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5, усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD 34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию про-воспалительных цитокинов, включая ФНО-альфа и интерлейкин-6.
Известно лекарственное средство, содержащее леналидомид, «Ревлимид», выпускаемое в форме твердых желатиновых капсул с дозировкой 2,5 мг; 7,5 мг; 20 мг; 5 мг; 10 мг; 15 мг; 25 мг. Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат Ревлимид 20 мг содержит следующие компоненты:
- Леналидомид - 20 мг;
- Лактоза - 244,5 мг;
- Целлюлоза микрокристаллическая - 120,5 мг;
- Кроскармеллоза натрия - 12,0 мг;
- Магния стеарат - 3,0 мг.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, желатин, чернила черные TekPrint™SW-9008, краситель индигокармин FD&C синий №2. Состав чернил: шеллак; этанол; изопропанол; бутанол; пропиленгликоль; вода; аммиак водный; калия гидроксид; краситель железа оксид черный.
Согласно инструкции по медицинскому применению, Ревлимид применяется для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 1,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизменном виде.
Известно, что леналидомид обладает низкой растворимостью при рН, близком к 7. Существует несколько вариантов для ее увеличения: образование твердых дисперсий, со-кристаллов или аморфных форм веществ. Применение твердых дисперсий и со-кристаллов в готовых лекарственных формах имеет ряд недостатков, среди которых можно, в первую очередь, упомянуть увеличение объема таблетки или капсулы. Получение твердых дисперсий и со-кристаллов усложняется выбором органических растворителей для синтеза. В работе [Journal of Molecular Structure, 2019, 1175, 852-857] приведен пример получения со-кристаллов леналидомида с ацесульфаном в присутствии хлороформа в качестве растворителя. Используемый хлороформ относится ко 2-му классу токсичности в соответствии с классификацией ICH Q3C. Требованиями ЮН и государственных (региональных) фармакопей устанавливаются определенные допустимые уровни остаточного содержания органических растворителей в фармацевтических продуктах. Правила ЮН нормируют содержание в лекарственных средствах исходя из допустимого ежедневного воздействия (PDE) или предельно допустимого остаточного содержания, выражаемого в миллионных долях (м.д.). Так, для хлороформа PDE=0,6 мг/сут, а предельно допустимое остаточное содержание - 60 м.д. (0,006%). Исходя из этого, получение аморфной формы леналидомида становится важной технической задачей, позволяющей увеличить его растворимость.
Актуальной задачей изобретения является разработка наноаморфной формы леналидомида, обладающей повышенной растворимостью, и, как следствие, улучшенными фармакокинетическими параметрами.
В патенте Канады СА2717326С раскрывается аморфная форма леналидомида и твердые дисперсии, содержащие аморфный леналидомид и фармацевтически приемлемый носитель. Аморфная форма леналидомида охарактеризована при помощи спектра порошковой рентгеновской дифракции и термоаналитических методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА). Раскрываются способы получения аморфного леналидомида, связанные с удалением растворителя из раствора леналидомида, включая распылительную сушку, отгонку растворителя с использованием ротационного испарителя, сублимационную сушку.
Также описывается способ получения твердой дисперсии, содержащей леналидомид. Он включает в себя удаление растворителя из раствора леналидомида в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Полученный таким образом, леналидомид имеет чистоту около 99% масс.
Способ получения чистого леналидомида включает взаимодействие метил-2-галогенметил-3-нитробензоата с гидрохлоридом α-аминоглутаримида в присутствии триэтиламина с образованием 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, который далее подвергают каталитическому гидрированию в растворителе в присутствии кислоты. В качестве катализатора гидрирования заявлен палладий на угле. Добавление кислоты уменьшает количество органического растворителя, а также сокращает длительность времени реакции и обеспечивает большие выход и чистоту леналидомида. Результатом реакции является кислотно-аддитивная соль леналидомида, которая может быть выделена и затем превращена в леналидомид при взаимодействии с основанием в присутствии растворителя.
В патенте США №10328028 (опубл. 25.06.2019, МПК: A61K 31/454; A61K 9/16; А61Р 35/00) раскрываются фармацевтические композиции, содержащие аморфный леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль. Также раскрывается способ получения аморфного леналидомида, который включает следующие стадии:
- растворение леналидомида с полимером и синтетическим антиоксидантом;
- распыление или распылительная сушка раствора на носителе для получения гранул;
- смешивание гранул с дополнительными наполнителями.
Также описывается способ получения композиций аморфного леналидомида с синтетическими антиоксидантами. Предпочтительными являются монофенольные антиоксиданты. Также раскрывается способ получения фармацевтических композиций, содержащих аморфный леналидомид, синтетический антиоксидант, полимер и фармацевтически приемлемые наполнители.
В патенте Латвии №14985 (опубл. 20.06.2015; МПК: C07D 401/04) раскрывается способ получения кристаллического леналидомида из 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Восстановление происходит в водном растворе аммония хлорида в присутствии порошка железа. Затем осадок промывают и кипятят в водно-спиртовом растворе в присутствии активированного угля, получая кристаллический продукт высокой чистоты.
Также раскрывается способ получения исходных соединений для леналидомида. Раскрыты способы получения метилового эфира 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты из метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты.
Одной из важных задач заявленной группы изобретений является расширение арсенала технических средств определенного назначения путем разработки новой, неизвестной ранее стабильной наноаморфной формы леналидомида, отличающейся повышенной биологической доступностью и терапевтической эффективностью, а также способов ее получения, свободных от использования оборудования с высоким энергопотреблением, а также органических растворителей 1-го и 2-го классов токсичности в соответствии с классификацией ICH Q3C.
Раскрытие изобретения
Заявленная группа изобретений относится к стабильной наноаморфной форме (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (международное непатентованное название - леналидомид), способу ее получения и применения в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.
Основной технический результат заявленной группы изобретений заключается в решении актуальной задачи расширения арсенала технических средств определенного назначения. Данная задача решается путем создания новой, не известной ранее, стабильной слабо гигроскопичной наноаморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, которая может применяться для получения фармацевтических композиций, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и онкологических заболеваний. При этом под наноаморфной формой понимается аморфная форма вещества, состоящая из частиц с размером от 1×10-9 до 1×10-7 м (от 1 до 100 нм) в соответствии с определением понятия «наночастица» IUPAC [Pure Appl. Chem., 84 (2), 377-410, 2012].
Дополнительным техническим результатом заявленной группы изобретений является получение стабильной и слабо гигроскопичной наноаморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, обладающей улучшенной биодоступностью и терапевтической эффективностью.
Наноаморфная форма леналидомида по изобретению характеризуется широким гало в спектре порошковой рентгеновской дифракции, средним размером частиц 63,85±10,0 нм. В предпочтительном варианте наноаморфная форма характеризуется температурой стеклования 122,9°С±7°С, кристаллизацией при температуре 172,6±5°С с удельным тепловым эффектом 85,77±9 Дж/г и плавлением при температуре 267,5±5°С с удельным тепловым эффектом 149,8±15 Дж/г в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°С/мин.
В соответствии с другим аспектом группа изобретений относится к способу получения наноаморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, в соответствии с которым леналидомид растворяют в расплаве D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины. Горячий сироп выливают в очищенную, охлажденную до +5°С воду и интенсивно перемешивают. Выделившийся осадок леналидомида фильтруют, повторно суспендируют в очищенной воде и перемешивают при температуре 20°С. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой очищенной и высушивают под вакуумом до постоянной массы. В одном из вариантов осуществления изобретения вместо готового сырьевого кристаллического леналидомида используют 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, который восстанавливают серым чугуном в форме колотой дроби в среде водного этанола, а затем продукт реакции без выделения в чистом виде растворяют в расплаве D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины. Горячий сироп выливают в очищенную, охлажденную до +5°С воду и интенсивно перемешивают. Выделившийся осадок леналидомида фильтруют, повторно суспендируют в очищенной воде и перемешивают при температуре 30°С. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой очищенной и высушивают под вакуумом до постоянной массы. Указанный вариант способа синтеза наноаморфного леналидомида отличается от известных способов из уровня техники тем, что в нем не используются катализаторы драгоценных металлов, таких как палладий, а в качестве эффективного восстановителя применяется серый чугун в форме колотой дроби. Колотая дробь серого чугуна является дешевым и доступным сырьем. При использовании в качестве восстановителя существенно более дорогого порошка восстановленного железа, 97%, <0,044 мм (325 mesh) достигается меньший выход целевого продукта.
В предпочтительном варианте способ получения наноаморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона включает следующие стадии:
загрузка (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в расплав, состоящий из 40 г D-фруктозы, 15 г лактозы моногидрата и 40 г мочевины при температуре 55°С;
перемешивание при температуре 55°С;
внесение полученного расплава в воду, охлажденную до +7°С;
перемешивание;
фильтрование осадка;
приготовление суспензии осадка в воде;
перемешивание при температуре 20°С в течение около 1 часа;
фильтрование;
промывание осадка водой на фильтре;
высушивание до постоянной массы под вакуумом при температуре +40°С
Предложенные способы получения указанной аморфной формы леналидомида отличаются тем, что в них не используется оборудование с высоким энергопотреблением, такое как шариковые мельницы, лиофильные сушилки, или установки для распылительной сушки; а также тем, что в них либо совсем не используются органические растворители, либо используются растворители первого класса токсичности, причем обеспечивается их остаточное содержание ниже предельно допустимых уровней.
Одним из аспектов изобретения является также наноаморфная форма (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, полученная вышеуказанным способом.
Заявленная группа изобретений относится также к применению наноаморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических или онкологических заболеваний.
В еще одном варианте осуществления заявленная группа изобретений относится к фармацевтической композиции для лечения иммунологических или онкологических заболеваний, которая содержит наноаморфную форму наноаморфную форму (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Краткое описание чертежей
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены Фигуры 1-8:
На Фиг. 1 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции сырьевого леналидомида кристаллической формы А.
На Фиг. 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции образцов наноаморфного леналидомида по примеру 1 до испытания на стабильность (график а) и после испытаний (график b).
На Фиг. 3 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции аморфного леналидомида по примеру 2b.
На Фиг. 4 приведена дериватограмма наноаморфного леналидомида по примеру 1 (кривая А) и известной кристаллической формы А (кривая В, адаптировано из описания к патенту США №7465800 В2).
На Фиг. 3 приведена дериватограмма наноаморфного леналидомида по примеру 2а.
На Фиг. 6 приведено распределение по размеру частиц наноаморфного леналидомида, полученного по примерам 1, 2а, b, и 3а, b.
На Фиг. 7 приведен спектр 1Н ЯМР раствора аморфного леналидомида по примеру 1 (ДМСО-D6, 400, 13 МГц).
На Фиг. 8 приведен спектр 1Н ЯМР раствора аморфного леналидомида по примеру 2а (ДМСО-D6, 400, 13 МГц).
На Фиг. 9 приведен график сравнительной оценки терапевтической эффективности наноаморфного, аморфного и кристаллического леналидомида в эксперименте при начале медикаментозного лечения на следующий день после прививания опухолевых клеток.
На Фиг. 10 приведен график сравнительной оценки терапевтической эффективности наноаморфного, аморфного и кристаллического леналидомида в эксперименте по влиянию леналидомида на уже имеющуюся опухоль.
Осуществление изобретения
Для образца наноаморфного леналидомида, полученного по примеру 1, в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°С/мин, наблюдаются следующие тепловые эффекты: температура стеклования (Tg) 127,5°С, кристаллизация 172,7°С (экзотермический, удельный тепловой эффект 91,03 Дж/г), плавление 266,4°С (эндотермический удельный тепловой эффект 147,6 Дж/г). Для образца наноаморфного леналидомида, полученного по примеру 2а, в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°С/мин, наблюдаются следующие тепловые эффекты: температура стеклования (Tg) 118,32°С, кристаллизация 172,6°С (экзотермический, удельный тепловой эффект 80,51 Дж/г), плавление 267,5°С (эндотермический, удельный тепловой эффект 147,6 Дж/г). Учитывая близкие значения температур и величин тепловых эффектов на графиках ДСК, зарегистрированных при одинаковых условиях, можно считать, что оба образца относятся к одной и той же наноаморфной форме леналидомида. На Фиг. 4 представлена дериватограмма наноаморфного леналидомида по примеру 1 (кривая А) и известной кристаллической формы А (кривая В, адаптировано из описания к патенту США №7465800, (опубл. 16.12.2008; МПК: A61K 31/445; A61K 31/454; C07D 401/04; A61K), которая характеризуется только одним эндотермическим эффектом, соответствующим плавлению при температуре 266,4°С. Сравнение двух дериватограмм позволяет предположить, что наноаморфный леналидомид по настоящему изобретению кристаллизуется именно в форму А при температуре 172,7°С, которая затем плавится при 266,4°С (для образца по примеру 1).
Поскольку координаты экстремума на кривой ДСК существенно зависят от конструкции прибора и условий проведения эксперимента, во всех случаях в качестве температуры фазового перехода принималась температура, соответствующая точке пересечения экстраполированной в область пика базовой линии графика с касательной к точке перегиба на левом плече кривой (Tonset). Температуру стеклования (расстекловывания) Tg определяли, как точку S-образного перегиба кривой ДСК в области, где теплоемкость системы резко изменялась. Высокая чистота полученных образцов наноаморфного леналидомида исключает возможность проявления примесями и остаточными органическими растворителями «пластифицирующего» эффекта на полученную наноаморфную форму леналидомида. Это обеспечивает достоверность определенного значения температуры стеклования для веществ по изобретению. Принято считать, что статистический разброс результатов для Tg может варьироваться в зависимости от природы материала в пределах 2-5% (внутрилабораторный тест) и 2-7% (межлабораторный тест).
Стабильность и низкая гигроскопичность наноаморфной формы леналидомида по изобретению по сравнению с известными аморфными формами леналидомида подтверждена соответствующими исследованиями (примеры №5 и 6).
Испытания на животных показывают, что наноаморфная форма леналидомида по изобретению, характеризующаяся указанными выше параметрами и полученная предложенными в настоящем изобретении способами, обладает улучшенной биологической доступностью и терапевтической эффективностью при лечении опухолевых заболеваний, чем известные аморфные формы, полученные по примерам 3а, b и кристаллическая форма леналидомида.
Физико-химический анализ леналидомида был осуществлен методами ядерной магнитной спектроскопии 1Н ЯМР, масс-спектрометрии, ВЭЖХ, ГЖХ и порошковой рентгеновской дифракции. Спектры 1Н ЯМР были зарегистрированы в насыщенном растворе дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VAPJAN" (США) на рабочей частоте 400,13 МГц для протонного спектра и 100,61 МГц для углеродного. Рентгенофазовый анализ (РФА) проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на Си Ка излучении (λ=1,54056 
). Содержание воды анализировалось на автоматическом титраторе C20D, Mettler Toledo (Швейцария). Размер частиц определяли при помощи анализатора Zetasizer Nano ZS90 (Malvern Instruments). Условия проведения анализа методом ВЭЖХ см. в примере №9.
Возможность осуществления заявленной группы изобретений иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается только ими.
Пример №1. Получение наноаморфного леналидомида из кристаллического леналидомида.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, оснащенную механической якорной мешалкой, загрузили 40,0 г D-фруктозы, 15,0 г лактозы моногидрата и 40,0 г мочевины. Смесь нагрели до температуры 55°С при медленном перемешивании, при этом происходило сплавление компонентов. В полученный полупрозрачный сироп вносили тремя равными порциями с интервалом 5 минут 10,0 г кристаллической формы леналидомида (производства Henrikang, Китай). Спектр порошковой рентгеновской дифракции сырьевого кристаллического леналидомида приведен на Фиг. 1. Перемешивание продолжали в течение 15 минут до получения вязкой однородной массы при температуре 55°С. Горячий сироп вылили в 500 мл очищенной, охлажденной до +7°С воды при интенсивном перемешивании в течение 20 мин. Выделившийся осадок леналидомида отфильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), повторно суспендировали в 500 мл очищенной воды и перемешивали в течение 1 часа при температуре 20°С. Осадок отфильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промыли на фильтре 3×100 мл воды очищенной и высушили под вакуумом до постоянной массы при температуре +40°С. Получили 9,79 г леналидомида. Выход 98%. Содержание основного вещества - 99,89%) по данным ВЭЖХ. ESI-MS: m/z=260,33 (M+H+). Образец полученного вещества полностью рентгеноаморфен (Фиг. 3). Средний размер частиц составил 58,6 нм (Фиг. 6А). Исследование полученного вещества методом дифференциальной сканирующей калориметрии показало следующие термические эффекты: эндотермический при 127,5°С (температура стеклования), экзотермический 172,7°С (кристаллизация) и эндотермический 266,4°С (плавление). Сохранность молекулярной структуры леналидомида, отсутствие продуктов деградации и других органических примесей, включая значимые уровни остаточных органических растворителей, подтверждается спектром 1Н ЯМР полученного продукта (Фиг. 7).
Пример №2а. Синтез наноаморфного леналидомида.
К кипящей, хорошо перемешиваемой взвеси серого чугуна в виде дроби колотой с размером частиц 0,3 мм (15,30 г) в 50%-м водном этаноле (300 мл) постепенно добавляли 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (10,00 г, 0,038 моль). В реакционную смесь прикапывали небольшое количество соляной кислоты (5 мл). Реакцию проводили в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой и обратным холодильником.
По окончании восстановления реакционную смесь нейтрализовали 7% раствором бикарбоната натрия до рН 7,0 и фильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3). Из полученного осадка продукт экстрагировали диметилсульфоксидом, при этом оставалось небольшое количество нерастворимого шлама. Раствор пропускали через слой диатомита (Celite 545). Осветленный раствор нагревали до 40°С и постепенно добавляли к охлажденной до 5-10°С воде при перемешивании (700 об/мин). Полученный осадок отфильтровывали на фильтре Шотта (S3), промывали очищенной водой 3×100 мл.
Полученный осадок вносили при медленном перемешивании в трехгорлую кругло донную колбу объемом 250 мл, оснащенную механической якорной мешалкой, содержащий расплав 20,0 г D-фруктозы, 7,5 г лактозы моногидрата и 20,0 г мочевины, нагретый до температуры 55°С, Перемешивание продолжали в течение 15 минут до получения вязкой однородной массы при температуре 55°С. Горячий сироп выливали в 300 мл очищенной, охлажденной до +7°С воды и интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Выделившийся осадок леналидомида фильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), повторно суспендировали в 300 мл очищенной воды и перемешивали в течение 1 часа при температуре 20°С. Осадок отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывали на фильтре 3×70 мл воды очищенной и высушивали под вакуумом до постоянной массы при температуре +40°С. Получали 8,05 г рентгеноаморфного 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Содержание основного вещества - 99,80% по данным ВЭЖХ. Средний размер частиц составил 69,1 нм (Фиг. 6В). Выход 82%). Сохранность молекулярной структуры леналидомида, отсутствие продуктов деградации и других органических примесей, включая значимые уровни остаточных органических растворителей, подтверждается спектром 1Н ЯМР полученного продукта (Фиг. 8).
Пример №2b. Синтез наноаморфного леналидомида.
Синтез проводили аналогично Примеру 2а на загрузке исходного 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (1,00 г, 0,0038 моль), с отличием в том, что в качестве восстановителя вместо колотой дроби серого чугуна использовали восстановленное железо, 97%, порошок <0,044 мм (325 mesh) (209309, Sigma-Aldrich). Выход продукта составил 77%. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 11,01 (с, 1H, NH); 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1H, Н-6); 6,93 (д, J=7,4 Гц, 1H, Н-7); 6,81 (д, J=7,9 Гц, 1H, Н-5); 5,43 (с, 2Н, NH2); 5,12 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H, NCH); 4,19 (д, J=16,9 Гц, 1H, NCH2); 4,13 (д, J=16,9 Гц, 1H, NCH2), 2.92 (ддд, J=18,1, 13,6, 5,4 Гц, 1H, СОСН2); 2.64 (дт, J=17,2, 3,2 Гц, 1H, СОСН2); 2,32 (кв д, J=13,2, 4,4 Гц, 1Н, СН2); 2.06-2.01 (м, 1H, СН2).
Пример №3а. Получение аморфного леналидомида (пример сравнения).
Аморфный леналидомид получали по способу, раскрытому в патенте Канады СА2717326С, примеру 8. Леналидомид (2,00 г) растворяли при перемешивании в смеси метанола (25 мл) и диметилформамида (25 мл) при 34°С. Прозрачный раствор нагревали до 60°С в течение 2 минут и упаривали на распылительной сушильной установке Buchi В290 в условиях, соответствующих примеру 8. Получали 1,02 г рентгеноаморфного леналидомида. Выход 51%. Средний размер частиц составил 482,6 нм (Фиг. 6С). Образец хранили при температуре не выше +5°С в полиэтиленовой банке с крышкой, заполненной азотом в течение не более 5 дней.
Пример №3b. Получение аморфного леналидомида (пример сравнения).
Аморфный леналидомид получали аналогично способу, раскрытому в патенте Канады СА2717326С, примеру 9. Леналидомид (1,00 г) измельчали на планетарной шаровой мельнице с мелющими шарами из карбида вольфрама в течение 2 часов на скорости 450 об/мин с реверсивным движением каждые 10 минут. Получали 0,91 г рентгеноаморфного леналидомида. Выход 91%. Содержание основного вещества 99,29% по данным ВЭЖХ. Средний размер частиц составил 523,3 нм (Фиг. 6D). Образец хранили при температуре не выше +5°С в полиэтиленовой банке с крышкой, заполненной азотом в течение не более 5 дней.
Пример №4. Определение остаточных органических растворителей.
Для образцов аморфного леналидомида по изобретению остаточные органические растворители определяли методом газовой хроматографии в соответствии с ГФ РФ (ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители», ОФС.1.2.1.2.0004.15 «Газовая хроматография», ОФС.1.2.1.2.0001.15 «Хроматография») на газовом хроматографе с программированием температуры, снабженном пламенно-ионизационным детектором GC-2010 Plus, Shimadzu (Япония) и автоматическим устройством для анализа равновесной паровой фазы типа «Headspace», АОС-5000 Plus, Shimadzu (Швейцария).
Хроматографические условия:
- капиллярная кварцевая колонка размером 30 м × 0,32 мм, заполненная сорбентом (6%-цианопропилфенил)-диметилполисилоксан, толщина неподвижной фазы 1,8 мкм (типа ZB-624, кат. №: 7HM-G005-31, «Phenomenex», США);
- температура колонки - градиент: 110°С (3 мин) → 15°С/мин 190°С (3 мин);
- температура инжектора 200°С;
- детектор - пламенно-ионизационный (ПИД);
- скорость подачи воздуха для ПИД - 450 мл/мин;
- скорость подачи водорода для ПИД - 45 мл/мин;
- температура детектора - 250°С;
- газ-носитель - азот;
- скорость газа-носителя - 1 мл/мин;
- расщепление потока - 20:1;
- время регистрации - 11,33 мин.
Пример №5. Исследование растворимости аморфного леналидомида.
Сравнение растворимости кристаллической и аморфных форм леналидомида проводится в 0,2 М фосфатном буфере при рН 6,8. Навеску образца леналидомида (300 мг) добавляют к 10,0 мл фосфатного буфера в колбу и оставляют на 48 часов на орбитальном шейкере KS 130 Basic IKA. Отбирают 5,0 мл содержимого колбы, центрифугируют при 1000 об/мин в течение 5 минут, а затем пропускают надосадочную жидкость через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм типа Millex HN «Merck Millipore», отбрасывая первые порции фильтрата. Результат оценивают по данным ВЭЖХ. В качестве стандартного раствора леналидомида используют раствор с известной концентрацией 10 мг/мл. Исходя из этого, осуществляется пересчет для всех исследуемых растворов.
Наноаморфный леналидомид по примеру 1 - 0,625±0,005 мг/мл;
Наноаморфный леналидомид по примеру 2а 0,623±0,005 мг/мл;
Аморфный леналидомид по примеру 3а - 0,597±0,005 мг/мл;
Кристаллический леналидомид, форма А - 0,540±0,005 мг/мл.
Пример №6. Исследование стабильности аморфного леналидомида.
Стабильность образцов наноаморфного леналидомида, полученных по примерам 1 и 2 была подтверждена отсутствием пиков в спектре порошковой рентгеновской дифракции после двух месяцев хранения при температуре 25±2°С и относительной влажности 60±5%. На Фиг. 2 представлены дифрактограммы образцов наноаморфного леналидомида до испытания на стабильность (график а) и после испытаний (график b). Для образца аморфного леналидомида, полученного известным способом по примерам 3а, b (примеры сравнения) в спектрах порошковой рентгеновской дифракции наблюдались заметные рефлексы кристаллической формы на фоне широкого гало спустя 1 месяц хранения при вышеуказанных условиях.
Пример №7. Исследование гигроскопичности аморфного леналидомида по примерам la, 2а, b и 3а, b и кристаллической формы леналидомида.
Оценка гигроскопичности образцов аморфного леналидомида, полученных по примерам 1a, 2a, b, 3а, b и кристаллической формы леналидомида производилась в соответствии с Европейской Фармакопеей [Characters section in monographs. European Pharmacopoeia 6, version 6.8, Section 5.11 ed.2010] в условиях относительной влажности 80±2% при 25°С в течение 24 ч.
В соответствии с критериями Европейской Фармакопеи - прибавка в массе образца < 2% и > 0,2%, все исследованные образцы леналидомида следует классифицировать как слабо гигроскопичные.
Пример №8. Получение готового лекарственного средства в форме твердых желатиновых капсул, содержащих наноаморфный и аморфный леналидомид, 10 мг.
Отвешивают на весах и просеивают в индивидуальные маркированные контейнеры следующие компоненты:
- Леналидомид наноаморфный, полученный по примерам №1, 2а, b или аморфный по примерам 3а, b - 1000,0±1,0 г;
- Лактоза микрокристаллическая (DFE pharma, Германия) - 29400±1,0 г;
- Целлюлоза микрокристаллическая (VIVAPUR® 102, производства JRS PHARMA, Германия) - 8000±1,0 г;
- Кроскармеллоза натрия (Blanver, Бразилия) 1200±1,0 г;
- Магния стеарат (NutriMag STv, Galmags GmbH, Германия) - 400±1,0 г Просев сырья осуществляется на автоматической просеивающей
машине через сито с размером отверстий 0,200±0,0083 мм для стеарата магния, 0,400±0,015 мм для остальных компонентов.
В смеситель-гранулятор загружают аморфный леналидомид и кроскармеллозу натрия и перемешивают массу в течение 7-9 мин со скоростью 1000 об/мин. Затем добавляют целлюлозу микрокристаллическую и перемешивают массу в течение 10-12 мин со скоростью 20 об/мин. По прошествии указанного времени в смеситель загружают лактозы моногидрат и перемешивают еще 10-12 мин на скорости 20 об/мин. Далее загружают магния стеарат и перемешивают 2-5 мин на скорости 20 об/мин. Полученную капсульную смесь вручную выгружают из бункера смесителя в промаркированный тарированный контейнер. Капсульную массу фасуют в твердые желатиновые капсулы №0 производства Capsulgel на автоматической капсулонаполняющей машине. Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета массой 400,0 мг ± 7,5% (от 370 мг до 430 мг).
Пример №9. Ускоренные испытания стабильности капсул, содержащих леналидомид, 10 мг.
Ускоренные испытания стабильности препарата проводились в течение 12 месяцев при температуре 40±2°С и относительной влажности 75±5%. На основании результатов изучения стабильности подтвержден срок годности лекарственного препарата в течение 24 месяцев.
Данные по стабильности препарата на основе наноаморфного леналидомида по примеру 1.
Данные по стабильности препарата на основе наноаморфного леналидомида по примеру 2а.
Данные по стабильности препарата на основе аморфного леналидомида по примеру 3а.
Данные по стабильности препарата на основе аморфного леналидомида по примеру 3b.
Количественное определение проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе, снабженном ультрафиолетовым детектором, системой построения градиента и системой обработки данных.
В мерную колбу вместимостью 20 мл помещали 1,0 мл стандартного раствора леналидомида с концентрацией 1 мг/мл, доводили объем раствора до метки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты и перемешивали. Отбирали 1 мл полученного раствора и переносили в мерную колбу вместимостью 10 мл. Затем доводили объем раствора до метки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты и перемешивали. Конечная концентрация в растворе леналидомида составила 0,005 мг/мл.
Приготовление испытуемого раствора.
10 капсул с дозировкой 10 мг помещали в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляли 100 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, затем обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин. После интенсивно перемешивали на вихревой лабораторной мешалке в течение 1-2 мин, добавляли 50 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин до полного разрушения оболочки капсул. Охлаждали полученный раствор до комнатной температуры, доводили объем раствора до метки растворителем и перемешивали. Полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм (типа Millex HN «Merck Millipore» или аналогичный), отбрасывая первые порции фильтрата. 1 мл полученного раствора (фильтрата) переносили в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора до метки растворителем и перемешивали (раствор леналидомида с концентрацией 0,005 мг/мл).
Хроматографические условия:
- колонка из нержавеющей стали размером 250×4,6 мм, заполненная сорбентом CN с размером частиц 5 мкм (типа Zorbax SB-CN кат. №880975905 Agilent, США или аналогичная);
- подвижная фаза состоит из раствора Э1 и метанола в соотношении 3:1 соответственно;
- элюирование осуществляли в изократическом режиме;
- скорость потока подвижной фазы - 1,0 мл/мин;
- объем инжекции - 10 мкл;
- промывка внешней стороны иглы растворителем перед каждой инжекцией;
- температура термостата автосемплера - 5°С;
- температура термостата колонки - 30°С;
- детектирование (УФ) - 210 нм ± 4 нм;
- длина волны сравнения - 360 нм ± 100 нм;
- время хроматографирования - 12 мин.
В указанных условиях ожидаемое время удерживания пика леналидомида составляло около 6-7 мин.
Количество леналидомида, в миллиграммах на капсулу (X), рассчитывали по формуле:
где: S1 - площадь пика леналидомида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 - площадь пика леналидомида на хроматограмме стандартного раствора;
а0 - навеска вторичного стандартного образца наноаморфного леналидомида, в миллиграммах;
ali - аликвота, используемая для приготовления испытуемого раствора, мл (ali для дозировки 10 мг = 1,0);
Р - содержание леналидомида в вторичном стандартном образце, в процентах;
Vi1 - объем мерной колбы, используемой для приготовления испытуемого раствора, мл (Vi1 для дозировки 10 мг = 200);
Vi2 - объем мерной колбы, используемой для приготовления испытуемого раствора, мл (Vi2 для дозировки 10 мг = 100).
Пример №10. Исследование фармако кинетики аморфного леналидомида.
Крысы - самцы Спрег-Доули (n=4) весом 180-200 г содержались в стандартных лабораторных условиях при температуре 22±2°С и относительной влажности 40±5%. Вода и пища находились в свободном доступе. Животных не кормили накануне приема препарата и 3 часа после полученной дозы. Забор крови проводился через катетер, установленный в яремной вене.
Субстанция на основе аморфного леналидомида в дозировке 10 мг/кг вводилась через желудочный зонд в виде водной суспензии, содержащей 0,5% карбоксиметилцеллюлозы и 0,25%) Tween®80. Объем вводимой дозы 5 мл/кг. Препарат на основе кристаллического леналидомида в дозировке 10 мг/кг вводился внутривенно через хвостовую вену. Образцы крови (0,2 мл) отбирались через 0,5; 1; 2; 5; 10 и 24 ч и помещались в капилляры с гепарином. Плазма центрифугировалась при комнатной температуре в течение 1,5 мин при 4200 об/мин и хранилась при температуре -80°С.
При внутривенном введении были получены следующие фармакокинетические данные: AUCв/в=226 мин×нг/мл, Cmax=17,8 нг/мл, T1/2=0,03 ч.
Фармакокинетические параметры наноаморфных и аморфных форм леналидомида и кристаллической после перорального и внутривенного введения крысам.
Биодоступность рассчитывали по следующей формуле:
*Различия можно считать статистически достоверными (p≤0.05).
Пример №11. Сравнительная оценка терапевтической эффективности аморфного леналидомида.
Для эксперимента использовались мыши-самки в возрасте 8 недель. Животные содержались в стандартных лабораторных условиях при температуре 22±2°С и относительной влажности 40±5%. Вода и пища находились в свободном доступе.
Субстанция на основе леналидомида в дозировке 50 мг/кг вводилась через желудочный зонд в виде водной суспензии, содержащей 0,5% карбоксиметилцеллюлозы. Объем вводимой дозы 0,1 мл ежедневно 1 раз в день. Контрольная группа получала 0,1 мл раствора 0,5% карбоксиметилцеллюлозы.
Для определения противоопухолевой активности препаратов на основе леналидомида мышам прививались 3×107 клеток HS Sultan Burkitt в 100 мкл RPMI-1640 среды совместно с 100 мкл Матригель. В первом эксперименте лечение начиналось на следующий день после прививки опухолевых клеток, во втором эксперименте медикаментозная терапия начиналась на следующий день после развития видимой опухоли. Препарат вводился перорально ежедневно. Для определения объема опухоли использовалась следующая формула (Dк)2×(Dд)×0,5, где Dк - наименьший диаметр, Dд - наибольший диаметр опухоли. Измерения диаметров проводились штангенциркулем.
Мыши были разделены на 4 группы по 6 особей в каждой. Первая группа (контрольная) получала только раствор карбоксиметилцеллюлозы, вторая группа получала лечение препаратом на основе кристаллического леналидомида формы А, третья группа получала лечение препаратом на основе аморфного леналидомида по примеру 3а, четвертая группа получала лечение препаратом на основе наноаморфного леналидомида по примеру 1.
В эксперименте начиналось медикаментозное лечение на следующий день после прививания опухолевых клеток. У животных в контрольной группе разрастание опухоли происходило в среднем на 15 день (диапазон 7-18). Животных умерщвляли в среднем на 26 день (диапазон 21-32) из-за большого объема опухоли (более 2000 мм3). После 18 дня лечения в третьей и в четвертой группе наблюдалось значительное подавление опухолевого роста, по сравнению со второй группой, получавшей лечение препаратом на основе кристаллического леналидомида (см. Фиг. 9).
В другом эксперименте изучалось влияние леналидомида на уже имеющуюся опухоль. Медикаментозное лечение начиналось, когда опухоль определялась при пальпации (объем больше 177 мм3), в среднем на 6-ой день (диапазон 4-15) после прививки опухолевых клеток. Все животные, получавшие лечение, показывали увеличение выживаемости. Все животные из четвертой группы были живы на 45-й день эксперимента. Кроме того, рост опухоли замедлялся у всех животных, получавших лечение. Важно, что лечение препаратом на основе наноаморфного леналидомида по примеру 1 привело к полной регрессии опухоли у 4 мышей из 12. Эти 4 животных с полной ремиссией опухоли дополнительно получали ежедневные инъекции препарата в течение 10 дней: у двух из этих животных опухоль рецидивировала через 16 и 27 дней после прекращения лечения; у остальных мышей наблюдалась стойкая полная ремиссия опухоли до 102 дней (см. Фиг. 10).
Во всех экспериментах у животных не наблюдалось признаков токсичности или потери веса.
Claims (16)
1. Аморфная форма (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, отличающаяся тем, что она характеризуется средним размером частиц 63,85±10 нм, температурой стеклования 122,9°C ±7°C, кристаллизацией при температуре 172,6±5°C с удельным тепловым эффектом 85,77±9 Дж/г и плавлением при температуре 267,5±5°C с удельным тепловым эффектом 149,8±15 Дж/г в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°C/мин.
2. Способ получения аморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по п.1, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
a. загрузка (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в расплав, состоящий из 40 или 20 г D-фруктозы, 15 или 7,5 глактозы моногидрата и 40 или 20 г мочевины при температуре 55°C;
b. перемешивание при температуре 55°С;
c. внесение полученного расплава в воду, охлажденную до +7°C;
d. перемешивание;
e. фильтрование осадка;
f. приготовление суспензии осадка в воде;
g. перемешивание при температуре 20°С в течение около 1 часа;
h. фильтрование;
i. промывание осадка водой на фильтре;
j. высушивание до постоянной массы под вакуумом при температуре +40°C.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используемый на стадии а) (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион получают восстановлением 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона серым чугуном в виде колотой дроби в 50%-ном водном этаноле в присутствии соляной кислоты.
4. Аморфная форма (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, отличающаяся тем, что она получена способом по любому из пп. 2, 3.
5. Применение аморфной формы (RS)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по п. 1 или 4 для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических или онкологических заболеваний.
6. Фармацевтическая композиция для лечения иммунологических или онкологических заболеваний, содержащая аморфную форму по п. 1 или аморфную форму, полученную способом по любому из пп. 2, 3, в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020100184A RU2723624C1 (ru) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020100184A RU2723624C1 (ru) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2723624C1 true RU2723624C1 (ru) | 2020-06-16 |
Family
ID=71096240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020100184A RU2723624C1 (ru) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2723624C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024237816A1 (ru) * | 2023-05-12 | 2024-11-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новые производные азабициклогексана |
| RU2837363C2 (ru) * | 2021-11-24 | 2025-03-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Аморфная форма [(2r,3s,4r,5r)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177944C2 (ru) * | 1996-07-24 | 2002-01-10 | Селджин Корпорейшн | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α |
| WO2009114601A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
| WO2011034504A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Solid forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione and methods of making the same |
-
2019
- 2019-12-31 RU RU2020100184A patent/RU2723624C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177944C2 (ru) * | 1996-07-24 | 2002-01-10 | Селджин Корпорейшн | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α |
| WO2009114601A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
| WO2011034504A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Solid forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione and methods of making the same |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2837363C2 (ru) * | 2021-11-24 | 2025-03-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Аморфная форма [(2r,3s,4r,5r)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата |
| WO2024237816A1 (ru) * | 2023-05-12 | 2024-11-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новые производные азабициклогексана |
| RU2847538C1 (ru) * | 2024-08-29 | 2025-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
| RU2847539C1 (ru) * | 2024-08-29 | 2025-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новая аморфная форма (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
| RU2847540C1 (ru) * | 2024-08-29 | 2025-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новая аморфная форма (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
| RU2850224C1 (ru) * | 2024-12-28 | 2025-11-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Новые формы (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104736526B (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP7763203B2 (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
| AU2011232551B2 (en) | Polymorphic forms ST-246 and methods of preparation | |
| IL182161A (en) | Stable formulation comprising a crystalline polymorph of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride | |
| KR102611445B1 (ko) | N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 | |
| KR20140069297A (ko) | N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물 | |
| US20220233550A1 (en) | Parp inhibitor pellet preparation and preparation process therefor | |
| EA023435B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата | |
| KR20140047483A (ko) | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA3220152A1 (en) | Stabilized apilimod compositions and uses thereof | |
| RU2723624C1 (ru) | Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний | |
| KR20140111044A (ko) | 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN108640910A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
| EP3315493B1 (en) | Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof | |
| EP2581374B1 (en) | Preparation of tetrahydropyrido[4,3-b]indole derivatives | |
| RU2777433C2 (ru) | Способ получения безводной аморфной формы n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида | |
| WO2021143819A1 (zh) | 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 | |
| CN107200719B (zh) | 990207-22-1一种晶vii型物质、其制法和其药物组合物与用途 | |
| TW202541806A (zh) | 維賽替尼之調配物 | |
| TW202440585A (zh) | MDM2-p53抑制劑之晶型及醫藥組合物 | |
| TW202519516A (zh) | 鹽、共晶體、其醫藥組合物及涉及其等之治療方法 | |
| WO2023230968A1 (zh) | Shp2抑制剂、其晶型及其制备方法与用途 | |
| HK40062460A (en) | Parp inhibitor pellet preparation and preparation process therefor | |
| HK1257194B (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| HK1179824A (en) | Polymorphic form st-246 and methods of preparation |