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WO2024222865A1 - 作为ccr6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途 - Google Patents

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Publication number
WO2024222865A1
WO2024222865A1 PCT/CN2024/090046 CN2024090046W WO2024222865A1 WO 2024222865 A1 WO2024222865 A1 WO 2024222865A1 CN 2024090046 W CN2024090046 W CN 2024090046W WO 2024222865 A1 WO2024222865 A1 WO 2024222865A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mmol
synthesis
alkyl
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/090046
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
娄军
卢晓琴
吴靖康
董小龙
张轶涵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Createrna Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Wuhan Createrna Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Createrna Science And Technology Co Ltd filed Critical Wuhan Createrna Science And Technology Co Ltd
Priority to CN202480028632.0A priority Critical patent/CN121079289A/zh
Publication of WO2024222865A1 publication Critical patent/WO2024222865A1/zh
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to a compound used as a CCR6 antagonist, a pharmaceutical composition and use thereof.
  • Chemokines are a class of cytokines that control directional cell migration, and their functions are mediated by chemokine receptors. It has been proven through gene knockout, antibody blocking and transgenic technology that the chemokine system plays an important role in pathogen clearance, inflammatory response, pathogen infection, cell and organ development, wound repair, tumor formation and metastasis, and transplant immune rejection. Chemokines all exert their biological effects by interacting with transmembrane receptors (i.e., chemokine receptors) coupled to G proteins. As the natural ligands of chemokines, chemokine receptors are a subfamily of seven transmembrane proteins on the cell surface.
  • chemokine receptors are divided into four families: CCR bound to CC chemokines, CXCR bound to CXC chemokines, CX3CR1 bound to the only CX3C chemokine (CX3CL1), and XCR1 bound to two XC chemokines (XCL1 and XCL2).
  • CCR6 CC chemokine receptor 6
  • B cells B cells
  • memory T cells including all Th17 cells
  • neutrophils neutrophils and a portion of Tregs.
  • CCR6 is the only known receptor for the chemokine CCL20, also known as macrophage inflammatory protein 3a (MIP-3a), liver and activation-regulated chemokine (LARC), which is produced by synovial cells, colonic epithelial cells, various skin cells (e.g., keratinocytes and dermal fibroblasts), and alveolar epithelial cells.
  • MIP-3a macrophage inflammatory protein 3a
  • LOC activation-regulated chemokine
  • the ligand-receptor pair CCL20-CCR6 is responsible for the migration of immature dendritic cells and effector/memory T cells to the skin and mucosal surfaces under steady-state and inflammatory conditions, as well as in autoimmune diseases such as psoriasis and inflammatory bowel disease.
  • CCL20 is an inducible chemokine that is highly upregulated in the formation of inflammatory lesions in a variety of inflammatory diseases (including allergic lung inflammation, psoriasis, contact hypersensitivity, inflammatory bowel disease, Sjögren's syndrome, juvenile idiopathic arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and other autoimmune diseases).
  • inflammatory diseases including allergic lung inflammation, psoriasis, contact hypersensitivity, inflammatory bowel disease, Sjögren's syndrome, juvenile idiopathic arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and other autoimmune diseases.
  • CCL20 and CCR6 play an important role in regulating colon mucosal physiology. In normal colon mucosa, CCL20 is weakly expressed, and when stimulated by inflammation, CCL20 is significantly upregulated. Compared with normal mucosal tissue, the expression of CCL20 and CCR6 in liver metastasis of colorectal cancer (CRC) is significantly upregulated and
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • glucocorticoids and monoclonal antibody drugs such as Remicade, Humira, Vedolizumab, and small molecule inhibitors such as Imuran.
  • CCL20/CCR6 can be used as a new therapeutic target for IBD patients.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), its racemate, stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R1 is H or C1-6 alkyl
  • R 2 is C 4-8 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C 4-8 cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 2-1 ;
  • Each R 2-1 is the same or different and is independently halogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Each R 3-2 is the same or different and is independently H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-9 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl and 4-9 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from halogen and C 1-6 alkyl;
  • R a is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R b , R c , R d and Re are each independently H or C 1-6 alkyl
  • Rf , Rg , Rh , Ri , Rj and Rk are each independently H, halogen or C1-6 alkyl;
  • n, p and q are each independently 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R is the same or different and independently represents H, CN, halogen, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkyl;
  • X is CR 5 or N
  • R 5 is H, CN, halogen, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkyl;
  • R m and R n are each independently H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or more deuterium;
  • Rx is H or C1-6 alkyl
  • R y is a C 1-6 alkyl group
  • R z is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein the 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R z- 1 ;
  • Rv and Rw are each independently H or C1-6 alkyl.
  • R 1 is H or methyl.
  • R 2 is C 4-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C 4-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 halogens, deuterium or C 1-3 alkyl.
  • R 2 is a C 5-6 cycloalkyl group or a 5-6 membered heterocycloalkyl group, wherein the C 5-6 cycloalkyl group and the 5-6 membered heterocycloalkyl group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 halogens or C 1-3 alkyl groups.
  • R2 is cyclobutanyl, cyclopentanyl, spiro[2.2]pentanyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[3.1.0]hexanyl, spiro[2.3]hexanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, cyclohexanyl or tetrahydrofuranyl, wherein the cyclobutanyl, cyclopentanyl, spiro[2.2]pentanyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[3.1.0]hexanyl, spiro[2.3]hexanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, cyclohexanyl and tetrahydrofuranyl may be optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 F, Cl, deuterium, -CH2F , -CHF2 , -CF3 or methyl.
  • R2 is (like ), (like ).
  • -phenyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 3-1
  • the C 2-4 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 3-2
  • said Ra , Rb, Rc , Rd , Re , Rf , Rg , Rh , Ri , Rj , Rk , R 3-1 , n, p and q each independently have the definition described in any scheme in the present application.
  • Ra is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl or cyclobutyl.
  • R b , R c , R d and Re are each independently H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • Rf , Rg , Rh , Ri , Rj and Rk are each independently H, F or methyl.
  • each R 3-2 is the same or different and is independently H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 heterocycloalkyl or 5-9 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 heterocycloalkyl and 5-9 heteroaryl are optionally replaced by 1, 2,
  • the compound is substituted with 3 or 4 substituents independently selected from halogen and C 1-6 alkyl.
  • each R 3-2 is the same or different and is independently a C 3-5 cycloalkyl, a 4-5 membered heterocycloalkyl or a 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 3-5 cycloalkyl, the 4-5 membered heterocycloalkyl and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from halogen and C 1-3 alkyl.
  • each R 3-2 is the same or different and is independently cyclopropane, cyclobutane, oxetanyl, azetidinyl, pyridinyl, pyrazolyl or bicyclo[1.1.1]pentanyl, wherein the cyclopropane, cyclobutane, oxetanyl, azetidinyl, pyridinyl, pyrazolyl and bicyclo[1.1.1]pentanyl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from F and methyl.
  • each R 3-2 is the same or different and is independently
  • R3 is CN, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, Phenyl or benzyl, preferably, the above for
  • R m and R n are each independently H, methyl, ethyl, CD 3 , n-propyl, isopropyl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 or -CH 2 CF 3 .
  • Rv is H, methyl or ethyl
  • Rw is methyl or ethyl
  • R z is C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl or 5-8 membered heterocycloalkyl, wherein the 5-8 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R z-1 , wherein the R z-1 has the definition described in any scheme in the present application; preferably, the 5-8 membered heterocycloalkyl contains 1, 2 or 3 N and 0, 1 or 2 O or S.
  • R z is
  • R4 is
  • m is 0 or 1.
  • each R is the same or different and independently of each other is H, CN, F, Cl, -CH 3 or -CH 2 F.
  • R 5 is H, CN, F, Cl, -CH 3 or -CH 2 F.
  • X is CH, C(CN), CF, C(Cl), C(CH 3 ), C(CH 2 F) or N.
  • R 3 is not a C 6-10 aryl group.
  • R 3 is not a phenyl group.
  • R 3 when R 2 is tetrahydrofuranyl, R 3 is not C 6-10 aryl.
  • R 3 when R 2 is tetrahydrofuranyl, R 3 is not phenyl.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (Ia) or (Ib):
  • X, m, R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by any one of the following structural formulas (I-1) to (I-3):
  • X, m, R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-1):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-2):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-3):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-1a) or formula (II-1b):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-2a) or formula (II-2b):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-3a) or formula (II-3b):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II-a) or formula (II-b):
  • m, R, R 2-1 , R 3 and R 4 each independently have the definition as described in any embodiment of the present application, and s is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-1):
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-2):
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-3):
  • each R 2-1a is the same or different and is independently R 2-1 , or two R 2-1a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl group; m, R 2-1 , R n , R and R 3 are independently defined in any of the embodiments of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III):
  • n, R and R 3 each independently have the definition described in any scheme of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-1a) or formula (III-1b):
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-2a) or formula (III-2b):
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-3a) or formula (III-3b):
  • each R 2-1a is the same or different and is independently R 2-1 , or two R 2-1a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl group; m, R 2-1 , R n , R and R 3 are independently defined in any of the embodiments of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (III-a) or formula (III-b):
  • n, R and R 3 each independently have the definition described in any scheme of the present application.
  • the compound represented by formula (I) has the structure shown below:
  • the compound represented by formula (I) has the structure shown below:
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula (I), comprising the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, X and m each independently have the definitions described in any embodiment of the present application, and R 0 is selected from C 1-6 alkyl.
  • the present invention also provides a compound represented by Formula 1 or Formula 2:
  • R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, X and m each independently have the definitions described in any embodiment of the present application.
  • the compound represented by Formula 2 is selected from the following compounds:
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) of the present invention, its racemate, stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) of the present invention, its racemate, stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier in the pharmaceutical composition is "pharmaceutically acceptable" in that it is compatible with the active ingredient of the composition (and preferably, capable of stabilizing the active ingredient) and is not deleterious to the subject being treated.
  • One or more pharmaceutical excipients may be used to deliver the active compound.
  • the present invention further provides the use of the compound represented by formula (I), its racemate, stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition in the preparation of drugs.
  • the medicament is a medicament for diagnosing, preventing and/or treating a disease or disorder mediated by the CCR6 receptor.
  • the drug is a CCR6 antagonist.
  • the disease or disorder is an allergic disease, psoriasis, contact hypersensitivity, Sjögren's syndrome, dry eyes, or multiple sclerosis.
  • the disease or disorder is rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset rheumatoid arthritis, oligoarticular rheumatoid arthritis, oligoarticular juvenile rheumatoid arthritis, polyarticular rheumatoid arthritis Secondary osteoarthritis due to inflammatory disease: arthritis, enteropathic arthritis, juvenile Reiter's syndrome, ankylosing spondylitis, juvenile ankylosing spondylitis, SEA syndrome, reactive arthritis (reactive arthropathy), psoriatic arthropathy, juvenile enteropathic arthritis, polymyalgia rheumatica, enteropathic spondylitis, juvenile idiopathic arthritis (JIA), juvenile psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, giant cell arteritis, or osteoarthritis secondary to inflammatory disease.
  • arthritis enteropathic arthritis, juvenile
  • the disease or disorder is inflammatory bowel disease (IBD), Crohn's disease, or ulcerative colitis.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • the present invention also provides a method for diagnosing, preventing and/or treating a disease or condition mediated by a CCR6 receptor, which method comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention alone, or optionally, in combination with another compound of the present invention and/or at least one other type of therapeutic agent.
  • the disease or disorder is an allergic disease, psoriasis, contact hypersensitivity, Sjögren's syndrome, dry eyes or multiple sclerosis.
  • the disease or disorder is rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset rheumatoid arthritis, oligoarticular rheumatoid arthritis, oligoarticular juvenile rheumatoid arthritis, polyarticular rheumatoid arthritis, enteropathic arthritis, juvenile Reiter's syndrome, ankylosing spondylitis, juvenile ankylosing spondylitis, SEA syndrome, reactive arthritis (reactive arthropathy), psoriatic arthropathy, juvenile enteropathic arthritis, polymyalgia rheumatica, enteropathic spondylitis, juvenile idiopathic arthritis (JIA), juvenile psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, giant cell arteritis or secondary osteoarthritis caused by inflammatory diseases.
  • JIA juvenile psoriatic arthritis
  • the disease or disorder is inflammatory bowel disease (IBD), Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the compounds of the invention may be used in combination with additional therapeutic agents.
  • the present invention provides a class of CCR6 antagonist compounds represented by formula (I), which have good CCR6 antagonist activity, as well as excellent pharmacokinetic and pharmacodynamic properties.
  • C nm and C n -C m refer to groups containing n to m carbon atoms. Examples include C 1-6 , C 1-3 , etc. The term is intended to explicitly disclose each member within the range, i.e., C n , C n+1 , C n+2 . . . C m-2 , C m-1 , C m .
  • C 1-6 is intended to disclose C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 .
  • C nm has the same meaning as "C n -C m ".
  • n-membered where n is an integer, generally describes a ring wherein the number of atoms forming the ring is n.
  • n-m membered where n and m are integers, describes a range where the number of ring-forming atoms is from n to m.
  • piperidinyl is an example of a 6-membered heterocycloalkyl ring
  • pyrazolyl is an example of a 5-membered heteroaryl ring
  • pyridinyl is an example of a 6-membered heteroaryl ring.
  • the numerical ranges recorded in this specification and claims are equivalent to recording at least each specific integer value therein.
  • the numerical range “1-10” is equivalent to recording each integer value in the numerical range “1-10", that is, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.
  • “more” means 3 or more, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group includes C 1-3 alkyl, C 1-4 alkyl, C 3-4 alkyl, C 4-6 alkyl and the like.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, or the like or isomers thereof.
  • C2-6 alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group includes, but is not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl or 2-pentynyl.
  • C 3-8 cycloalkyl means a monovalent or polyvalent cyclic alkane having 3-8 carbon atoms, including monocyclic, bicyclic or tricyclic alkanes, and the bicyclic and tricyclic alkanes include condensed rings, bridged rings or spiro rings.
  • the C 3-8 cycloalkyl includes C 4-8 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl, C 3-4 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyl, etc.
  • C 3-6 cycloalkyl means a monovalent or polyvalent cyclic alkane having 3-6 carbon atoms, including monocyclic, bicyclic or tricyclic alkanes, and the bicyclic and tricyclic alkanes include condensed rings, bridged rings or spiro rings.
  • Examples of the C 3-8 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclo Propanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, cyclooctyl, spiro[2.2]pentanyl, spiro[2.3]hexanyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[3.1.0]hexanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, and the like.
  • C 6-10 aryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring having 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, which is aromatic, and the bicyclic and tricyclic hydrocarbon rings may be condensed rings.
  • the ring may have 6 carbon atoms ("C 6 aryl"), such as phenyl; or a ring having 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indenyl; or a ring having 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as naphthyl.
  • C 6-10 aryl When the C 6-10 aryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted.
  • substitution site for example, it may be substituted at the ortho, para or meta position.
  • 5-10 membered heteroaryl refers to a monovalent or polyvalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5-10 ring atoms and containing 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the bicyclic and tricyclic aromatic ring systems may be fused rings.
  • the heteroatoms in the 5-10 membered heteroaryl are preferably 1-3.
  • the 5-10 membered heteroaryl may be benzo-fused in each case.
  • the 5-10 membered heteroaryl includes 5-9 membered heteroaryl, 5-9 membered heteroaryl, 6-9 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, etc.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, oxazolyl, pyrazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, etc.
  • the 5-10 membered heteroaryl When the 5-10 membered heteroaryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted.
  • substitution site for example, a hydrogen atom connected to a carbon atom on a heteroaryl ring may be substituted, or a hydrogen atom connected to a heteroatom on a heteroaryl ring may be substituted.
  • the 4-10 membered heterocyclyl may be a 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring, a 7-, 8-, 9- or 10-membered bicyclic ring or a 10-membered tricyclic ring system, wherein the bicyclic and tricyclic ring systems include fused rings, bridged rings or spiro rings.
  • the 4-10 membered heterocyclyl includes 4-8 membered heterocyclyl, 4-6 membered heterocyclyl, 4-5 membered heterocyclyl, etc.
  • the heterocyclyl may be attached to the rest of the molecule via any carbon atom or nitrogen atom (if present) on its ring.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, 4-membered rings such as azetidinyl, oxetanyl, 5-membered rings such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, 2,3-dihydro-1H-imidazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, or 6-membered rings such as dihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or trithianyl.
  • 4-membered rings such as azetidinyl, oxetanyl, 5-membered rings such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, 2,3-dihydro-1H-imidazolyl, pyrroli
  • the heterocyclic group may be benzo-fused.
  • the heterocyclic group can be bicyclic, for example, but not limited to, a 5,5-membered ring, such as 4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazolyl, 2,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrazolyl, 5,6-dihydro-1H-furo[3,2-c]pyrazolyl, 5,6-dihydro-2H-furo[3,2-c]pyrazolyl, 2,3-dihydropyrazolo[5,1-b]oxazolyl, 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazolyl, 2,4,5,6-tetracyclopenta[c]pyrazolyl, and the like.
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl may be a 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic ring, a 7-, 8-, 9-, or 10-membered bicyclic ring, or a 10-membered tricyclic ring system, wherein the bicyclic and tricyclic ring systems include fused rings, bridged rings, or spiro rings.
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl includes 5-8 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-5 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, etc., wherein the 5-8 membered heterocycloalkyl contains 1, 2, or 3 N and 0, 1, or 2 O or S.
  • heterocycloalkyl group examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octyl, and the like.
  • spirocyclic refers to a ring system in which two rings share one ring-forming atom.
  • fused ring refers to a ring system in which two rings share two ring atoms.
  • bridged ring refers to a ring system in which two rings share three or more ring atoms.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Halo means substituted with one or more halogens.
  • C 1-6 haloalkyl refers to an alkyl group as defined above, which is substituted by one or more halogens as defined above.
  • the haloalkyl group includes, but is not limited to, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl, and the like.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of various pharmaceutically acceptable salts. If these compounds have a basic center, they may form acid addition salts; if these compounds have an acidic center, they may form a base addition salt; if these compounds contain both an acidic center (e.g., a carboxyl group) and a basic center (e.g., an amino group), they may also form an inner salt.
  • an acidic center e.g., a carboxyl group
  • a basic center e.g., an amino group
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvates (e.g. hydrates), wherein the compounds of the present invention contain polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvents, in particular water may exist in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • the compounds of the present invention may be chiral (having one or more stereocenters), and therefore may exist in various enantiomeric forms. These compounds may thus exist in racemic form or in optically active form.
  • the compounds of the present invention encompass isomers or mixtures thereof, racemates, in which each chiral carbon is in R or S configuration.
  • the compounds of the present invention or their intermediates may be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to those skilled in the art, or used in this form for synthesis. In the case of racemic amines, diastereomers are prepared from the mixture by reaction with an optically active resolving agent.
  • suitable resolving agents are optically active acids, such as tartaric acid in R and S forms, Diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, appropriately N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-phenylsulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic enantiomer resolution can also be advantageously performed with the aid of optically active resolution agents (e.g. dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel).
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, e.g. hexane/isopropanol/acetonitrile.
  • the compounds of the invention have the (R)-configuration. In other embodiments, the compounds have the (S)-configuration. In compounds having more than one chiral center, unless otherwise indicated, each chiral center in the compound may independently be (R) or (S).
  • Tautomeric forms are produced by the exchange of a single bond with an adjacent double bond and the accompanying proton migration.
  • Tautomeric forms include prototropic tautomers, which are isomeric protonation states with the same empirical formula and total charge.
  • Examples of prototropic tautomers include keto-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, enamine-imine pairs, and annular forms in which protons can occupy two or more positions of a heterocyclic system, such as 1H- and 3H-imidazoles, 1H-, 2H- and 4H-1,2,4-triazoles, 1H- and 2H-isoindoles and 1H- and 2H-pyrazoles.
  • Tautomeric forms may be in equilibrium or spatially locked into one form by appropriate substitution. The present disclosure is intended to include all these tautomers of the compound.
  • the compounds described herein may also include all isotopes of atoms present in the intermediates or final compounds.
  • Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.
  • the corresponding stable isomers can be separated according to known methods, for example, by extraction, filtration or column chromatography.
  • patient refers to any animal including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, horses or primates, and most preferably humans.
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount of an active compound or drug that elicits the biological or medical response that a researcher, veterinarian, physician or other clinician is seeking in a tissue, system, animal, individual or human, and includes one or more of the following: (1) Preventing disease: e.g., preventing a disease, disorder or condition in an individual who is susceptible to the disease, disorder or condition but does not yet experience or develop the pathology or symptoms of the disease. (2) Inhibiting disease: e.g., inhibiting a disease, disorder or condition (i.e., preventing further development of the pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition. (3) Alleviating disease: e.g., alleviating a disease, disorder or condition (i.e., reversing the pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition.
  • Preventing disease e.g., preventing a disease,
  • HPLC method A CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 30% isopropanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method B CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 30% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method C CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% ethanol/0.05% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method D CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 15% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method E CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 15% ethanol/0.05% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method F CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% isopropanol/0.1% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method G CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 10% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method H CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method I CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% ethanol/0.1% trifluoroacetic acid/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method K CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 35% isopropanol/0.05% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method L CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 25% ethanol/0.1% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method M CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250 mm 5 ⁇ m, 30% ethanol/0.1% diethylamine/n-hexane, 0.8 mL/min, 30°C.
  • HPLC method N CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 25% isopropanol/0.1% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method O CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% isopropanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method P CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 10% isopropanol/10% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method Q CHIRALPAK CHIRALPAK IC, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 10% isopropanol/20% ethanol/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • HPLC method R CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% isopropanol/0.1% diethylamine/n-hexane, 0.8mL/min, 30°C.
  • Synthesis of Compound 006 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 006-a to obtain Compound 006 (31.4 mg, yield: 29%, chiral purity: 98.0% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 008 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 008-a to obtain Compound 008 (22.0 mg, yield: 21.9%, chiral purity: 99.8% (HPLC method I)).
  • Synthesis of Compound 010 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 010-1 to obtain Compound 010 (37.6 mg, chiral purity: 99.4% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 011 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 011-a to obtain Compound 011 (17.7 mg, chiral purity: 99.7% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 012 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 012-a to obtain Compound 012 (16.1 mg, chiral purity: 99.6% (HPLC method G)).
  • Synthesis of Compound 014 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 014-1 to obtain Compound 014 (47 mg, yield: 22%, chiral purity: 97.8% (HPLC method I)).
  • Synthesis of Compound 015 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 015-1 to obtain Compound 015 (15.2 mg, chiral purity: 98.3% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 016 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-9 is replaced by 016-5 to obtain Compound 016 (3.5 mg, yield: 8.1%, chiral purity: 78.1% (HPLC method H)).
  • 017-a (477 mg, 3.01 mmol) was dissolved in toluene (6 mL), replaced with nitrogen three times, and a n-butyl lithium hexane solution (1.28 mL, 3.20 mmol, 2.5 M) was added at -78 ° C. After stirring for 30 minutes, 001-3 (323 mg, 1.50 mmol) was added, and stirring was continued at -78 ° C for 30 minutes, and the mixture was heated to room temperature and continued to stir for 2 hours.
  • 017-2 hydrochloride 100 mg, crude product
  • ethanol 1.5 mL
  • N, N-diisopropylethylamine 260 ⁇ L, 1.50 mmol
  • 001-8 114 mg, 0.37 mmol
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid preparative chromatography to obtain compound 017 (61.4 mg), which was then chirally resolved to obtain compounds 017-A (24.6 mg) and 017-B (22.6 mg).
  • 017-A characterization data is as follows:
  • Synthesis of Compound 018 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 018-a to obtain Compound 018 (65.1 mg, chiral purity: 64.1% (HPLC method E)).
  • 019-a (200 mg, 0.84 mmol) was added to tetrahydrofuran (4 mL), and a n-butyl lithium hexane solution (680 ⁇ L, 1.10 mmol, 1.6 M) was added dropwise at -78°C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -78°C for 10 minutes. Then a tetrahydrofuran (0.5 mL) solution of 001-3 (180 mg, 0.84 mmol) was added dropwise at -78°C. After the addition was complete, the reaction was stirred at -78°C for 0.5 hours.
  • 021-a (5.0 g, 43.5 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) and n-hexane (30 mL), and n-butyl lithium n-hexane solution (32 mL, 52.2 mmol, 1.6 M) was slowly added at -78 ° C. After the addition, the mixture was stirred at -78 ° C for 0.5 hours. Then 021-b (9.8 g, 52.2 mmol) was slowly added dropwise to the reaction solution. After the addition was complete, the reaction was stirred at -78 ° C for 0.5 hours.
  • 022-a (1.0 g, 7.5 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), replaced with nitrogen three times, and n-butyl lithium n-hexane solution (5.6 mL, 9.0 mmol, 1.6 M) was slowly added dropwise at -78 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -78 ° C for half an hour, and triethylsilyl chloride (1.3 g, 8.3 mmol) was added. After the addition was complete, the mixture was stirred at -78 ° C for half an hour.
  • tetramethylammonium fluoride hydrate (1.1 g, 9.6 mmol) to tert-amyl alcohol (20 mL) and stir at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and the system is replaced twice with tert-amyl alcohol (10 mL ⁇ 2) to obtain the tert-amyl alcohol complex of tetramethylammonium fluoride.
  • Add the complex and 024-1 1.0 g, 4.8 mmol
  • dimethyl sulfoxide (10 mL) and stir at 80°C for 1 hour.
  • Synthesis of Compound 025 Refer to the synthesis method of Compound 014 in Example 14, except that the raw material 014-a is replaced by 025-a to obtain Compound 025 (13.2 mg, yield: 13.2%, chiral purity: 80.6% (HPLC method H)).
  • 026-1 (189 mg, 0.78 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), tert-butyl carbamate (182 mg, 1.56 mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl (37 mg, 0.07 mmol), palladium acetate (17 mg, 0.07 mmol) and cesium carbonate (507 mg, 1.56 mmol) were added, and the mixture was reacted at 95°C under nitrogen protection for 16 hours.
  • 026-5 35 mg, 0.11 mmol was dissolved in ethanol (1 mL), 001-10 (22 mg, 0.11 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (71 mg, 0.55 mmol) were added, and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was purified by high performance liquid phase preparative chromatography (alkaline conditions) and freeze-dried to obtain compound 026 (10.1 mg, chiral purity: 99.7% (HPLC method)).
  • Synthesis of Compound 028 Refer to the synthesis method of Compound 027 in Example 27, except that the raw material 027-4 is replaced by 028-1 to obtain Compound 028 (34.8 mg).
  • 029-1 (12.0 g, 56.51 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL). After nitrogen was replaced, a solution of n-butyl lithium in n-hexane (39 mL, 67.81 mmol, 1.6 M) was slowly added dropwise at -78 ° C. After the addition was completed, the reaction was maintained at -78 ° C for 1 hour. Then 1-bromo-3-chloropropane (13.3 g, 84.76 mmol) was slowly added dropwise to the above system. After the addition was completed, the reaction was continued at -78 ° C for 1 hour.
  • 029-2 (18.0 g, 62.31 mmol) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (100 mL, 4 M) and reacted at 60°C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 8 by adding saturated sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (80 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined and washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 029-3 (3.9 g).
  • LC-MS: [M+H] + 159.10.
  • Synthesis of Compound 029 Refer to the synthesis method of Compound 027 in Example 27, except that the starting material 027-7 is replaced by 029-9 to obtain Compound 029 (10.4 mg).
  • Synthesis of Compound 030 Refer to the synthesis method of Compound 019 in Example 19, except that the raw material 019-a is replaced by 030-2 to obtain Compound 030 (47.4 mg, chiral purity: 69.5% (HPLC method O)).
  • Oxalyl chloride (308 mg, 1.74 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (6 mL), and dimethyl sulfoxide (204 mg, 2.61 mmol) was added dropwise to the reaction solution under nitrogen protection at -78 ° C. After the addition was completed, the mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes.
  • 031-6 300 mg, 0.87 mmol was added at -78 ° C, and the mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes.
  • Triethylamine (532 mg, 5.22 mmol) was then added, and the system was heated to room temperature and stirred for 15 minutes.
  • Synthesis of Compound 035 Refer to the synthesis method of Compound 034 in Example 34, except that the raw material 034-a is replaced by 035-a to obtain Compound 035 (0.9 mg).
  • Synthesis of Compound 036 Refer to the synthesis method of Compound 034 in Example 34, except that the raw material 034-3 is replaced by 036-1 to obtain Compound 036 (2.0 mg).
  • Synthesis of Compound 039 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-9 is replaced by 039-1 to obtain Compound 039 (50.5 mg, chiral purity: 99.2% (HPLC method D)).
  • Synthesis of Compound 040 Refer to the synthesis method of Compound 034 in Example 34, except that the raw material 034-3 is replaced by 040-2 to obtain Compound 040 (56.5 mg, yield: 32.0%).
  • Synthesis of Compound 041-2 Refer to the synthesis method of Compound 001-10 in Example 1, except that the raw material 001-9 is replaced by 041-1 to obtain Compound 041-2 (350 mg, crude product).
  • Synthesis of Compound 041 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-10 is replaced by 041-5 to obtain Compound 041 (18.1 mg).
  • 044-1 (2.5 g, 10.26 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), potassium carbonate (3.3 g, 30.78 mmol), 2-di-tert-butylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl (500 mg, 1.18 mmol), methanesulfonic acid (2-di-tert-butylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropyl-1, 1′-biphenyl) (2′-amino-1, 1′-biphenyl-2-yl) palladium (II) (500 mg, 0.63 mmol) and compound 044-a (6.0 g, 41.04 mmol) were added, and the mixture was reacted at 80° C.
  • tetrahydrofuran 15 mL
  • potassium carbonate 3.3 g, 30.78 mmol
  • Synthesis of Compound 049 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-9 was replaced with 049-3 to obtain Compound 049 (15.5 mg, yield: 11%, chiral purity: 98.2% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 051 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced by 051-1 to obtain Compound 051 (15.8 mg, chiral purity: 99.7% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 057 Refer to the synthesis method of Compound 001 in Example 1, except that the raw material 001-e is replaced with 057-a to obtain Compound 057 (59.8 mg, chiral purity: 62.3% (HPLC method H)).
  • 059-2 (1.5 g, 5.84 mmol) was added to a reaction flask, and 1,4-dioxane (30 mL), tert-butyl carbamate (1.0 g, 8.77 mmol), cesium carbonate (5.7 g, 17.53 mmol), palladium acetate (135 mg, 0.60 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl (286 mg, 0.60 mmol) were added. The mixture was stirred at 95° C. for 16 hours under nitrogen protection.
  • 059-5 400 mg, 1.79 mmol was weighed into a reaction bottle, and then 001-d (305 mg, 1.79 mmol), ethanol (2 mL) and N,N-diisopropylethylamine (695 mg, 5.38 mmol) were added.
  • the reaction solution was stirred at 55 ° C for 2 hours and then directly concentrated under reduced pressure.
  • Example 62 Synthesis of 4-((2-((((4,4-difluoro-2-methyltetrahydrofuran-2-yl)(3,6-difluoropyridin-2-yl)methyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino)-3-hydroxy-N,N-dimethylpicolinamide (Compound 062)
  • 063-5 (900 mg, 2.74 mmol) was weighed and dissolved in a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (5 mL, 4 M). The reaction solution was reacted at 25° C. for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain 063-6 hydrochloride (600 mg, crude product).
  • 063-8 (150 mg, 0.44 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL), and N,N-diisopropylethylamine (113 mg, 0.88 mmol) and 018-2 (90 mg, 0.44 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours and then purified by HPLC preparative chromatography and freeze-dried to obtain compound 063 (18.8 mg, yield: 8.54%, chiral purity: 99.9% (HPLC method H)).
  • Synthesis of Compound 064 Refer to the synthesis method of Compound 063 in Example 63, except that the starting material 063-4 was replaced by 064-1 to obtain Compound 064 (14.3 mg, yield: 9.6%, chiral purity: 98.5% (HPLC method H)).
  • 065-2 100 mg, 0.45 mmol
  • 026-5 150 mg, 0.45 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 175 mg, 1.35 mmol
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, purified by HPLC preparative chromatography (alkaline conditions), and freeze-dried to give compound 066 (92.6 mg, yield: 40%, chiral purity: 96.0% (HPLC method D)).
  • 067-4 (0.6 g, 1.78 mmol) and toluene (5 mL) were added to the reaction flask, nitrogen was replaced 3 times, n-butyl lithium (0.7 mL, 1.78 mmol, 2.5 M) was added dropwise at -78 ° C and stirred for 0.5 hours.
  • 001-3 (346 mg, 1.61 mmol) was added, stirred for another 0.5 hours at -78 ° C, and stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction solution was quenched with ammonium chloride solution (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3).
  • Example 68 Synthesis of 4-((2-(((S)-(6-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)((S)-4,4-difluoro-2-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino)-3-hydroxy-N,N-dimethylpicolinamide (068A or 068B) and 4-((2-(((S)-(6-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)((R)-4,4-difluoro-2-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino)-3-hydroxy-N,N-dimethylpicolinamide (068B or 068A)
  • 068-8 180 mg, 0.641 mmol
  • 001-8 196 mg, 0.64 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 250 mg, 1.92 mmol
  • the reaction solution was purified by HPLC (alkaline conditions) and freeze-dried to obtain compound 068 (222.3 mg, yield: 64%).
  • LC-MS: [M+H] + 540.00.
  • Synthesis of Compound 069-2 Refer to the synthesis method of Compound 044-4 in Example 44, except that the raw material 005-2 is replaced by 065-2 to obtain Compound 069-2.
  • reaction solution was quenched with methanol (10 mL), purified by high performance liquid chromatography (alkaline conditions), and freeze-dried to obtain compound 069 (21.0 mg, chiral purity: 98.8% (HPLC method: CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H, 4.6*250mm 5 ⁇ m, 20% isopropanol/n-hexane, 0.8 mL/min, 30°C)).
  • LC-MS: [M+H] + 550.20.
  • step 74.2 To the solution obtained in step 74.2, (S)-tert-butylsulfonyl imide (1.0 g, 8.25 mmol) was added, nitrogen was replaced, tetraethyl titanate (1.26 g, 5.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate was extracted with dichloromethane (60 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 068-2 (4.80 g, 27.56 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), magnesium bromide (0.76 g, 27.56 mmol) was added, and the reaction solution was reacted at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was filtered through a sand core funnel, and the filtrate was collected. The filtrate was then concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 081-1 (1.62 g, yield: 33.75%).
  • 081-5 200 mg, 0.60 mmol was dissolved in a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (6 mL, 1 M) and stirred for 0.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 081-6 (140 mg, crude product).
  • 083-1 (900 mg, 6.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL), and the nitrogen was replaced three times.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to quench, and dichloromethane (10 mL) was added to extract, and the organic phase was separated.
  • 084-1 (550.0 mg, 3.71 mmol) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (10 mL, 2.0 M), reacted at room temperature for 3 hours, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain compound 084-2 (120.0 mg, crude product), which was directly used in the next step reaction.
  • Example 87 Synthesis of 3-((2-((((S)-4,4-difluoro-2-methyltetrahydrofuran-2-yl)(3-methylpyridin-2-yl)methyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino)-6-fluoro-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide (087A or 087B) and 3-((2-((((R)-4,4-difluoro-2-methyltetrahydrofuran-2-yl)(3-methylpyridin-2-yl)methyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino)-6-fluoro-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide (087B or 087A)

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Abstract

式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐。该化合物作为CCR6拮抗剂，具有良好的CCR6拮抗活性，以及优良的药代和药效性质。

Description

作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途
本申请要求享有申请人：
于2023年4月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310481783.9，名称为“作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途”的在先申请的优先权权益；
于2024年2月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202410172844.8，名称为“作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途”的在先申请的优先权权益；
于2024年4月18日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202410467079.2，名称为“作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途”的在先申请的优先权权益；
于2024年4月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202410479410.2，名称为“作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途”的在先申请的优先权权益；
该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及作为CCR6拮抗剂的化合物、其药物组合物和用途。
背景技术
趋化因子是一类控制细胞定向迁移的细胞因子，其功能行使由趋化因子受体介导。通过基因敲除、抗体封闭及转基因技术己证明，趋化因子系统在病原体的清除、炎症反应、病原体感染、细胞及器官的发育、创伤的修复、肿瘤的形成及其转移、移植免疫排斥等方面都起着重要的作用。趋化因子皆通过与G蛋白偶联的跨膜受体(即趋化因子受体)相互作用来发挥其生物学效应。而趋化因子受体作为趋化因子的天然配体，为细胞表面七个跨膜蛋白的亚家族。根据趋化因子受体结合趋化因子的类型，其被分为四个家族：与CC趋化因子结合的CCR，与CXC趋化因子结合的CXCR，与唯一CX3C趋化因子(CX3CL1)结合的CX3CR1，与两个XC趋化因子(XCL1和XCL2)结合的XCR1。
CC趋化因子受体6(CCR6)在包括不成熟树突状细胞、B细胞、记忆T细胞(包括所有Th17细胞)、中性粒细胞及一部分Treg的各种关键免疫细胞上表达，CCR6为趋化因子CCL20的唯一己知受体，CCL20也称为巨噬细胞炎性蛋白3a(MIP-3a)、肝脏和活化调节趋化因子(LARC)，其由滑膜细胞、结肠上皮细胞、各种皮肤细胞(例如角质形成细胞及真皮成纤维细胞)及肺泡上皮细胞产生。配体-受体对CCL20-CCR6负责在稳态及炎性病况下以及在自身免疫疾病(诸如银屑病及炎性肠病)中将不成熟树突状细胞及效应子/记忆T细胞迁移至皮肤及黏膜表面。
CCL20为诱导性趋化因子，其在多种炎症性疾病(包括过敏性肺部炎症、银屑病、接触性超敏反应、炎症性肠病、干燥综合征、幼年特发性关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化症等各种自身免疫疾病)的炎性病灶的形成中高度上调。有研究表明，CCL20和CCR6在调节结肠黏膜生理上发挥重要作用。在正常结肠黏膜中，CCL20弱表达，当受到炎症刺激时，CCL20显著上调。与正常黏膜组织比较，CCL20和CCR6在结直肠癌(colorectal cancer，CRC)肝转移中的表达明显上调且与肝或肺转移呈正相关。
炎症性肠病(IBD)是一种肠道的特发性、慢性和复发性炎性疾病，其发病机制非常复杂，受到遗传、环境和微生物因素之间相互作用的影响，临床表现为腹泻、腹痛，甚至可有血便，同时伴有贫血、营养不良、易疲劳等症状，严重影响了患者的生活质量。目前针对IBD上市的药品，主要为糖皮质激素和单抗类药品如类克、修美乐、维多珠单抗，以及小分子抑制剂依木兰。而CCL20/CCR6可以作为IBD患者新的治疗靶点。
目前关于CCR6的小分子拮抗剂还没有药品上市，因此开发生物活性好的小分子拮抗剂对于上述疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明提供了下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：
其中，
R1为H或C1-6烷基；
R2为C4-8环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C4-8环烷基和5-6元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个R2-1取代；
每个R2-1相同或不同，彼此独立地为卤素、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为6-9元杂芳基、-(CRfRg)n-5-9元杂芳基、CN、C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-10元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、C6-10芳基或-(CRjRk)q-C6-10芳基，其中所述6-9元杂芳基、-(CRfRg)n-5-9元杂芳基、C3-6烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-10元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、C6-10芳基和-(CRjRk)q-C6-10芳基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述C2-6炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代；
每个R3-1相同或不同，彼此独立地为H、CN、OH、氧代(＝O)、卤素、C3-6环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-6环烷基和C1-6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和氘的取代基所取代；
每个R3-2相同或不同，彼此独立地为H、OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或4-9元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和4-9元杂芳基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代；
Ra为C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H或C1-6烷基；
Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立地为H、卤素或C1-6烷基；
n、p和q各自独立地为1、2或3；
m为0、1或2；
每个R相同或不同，彼此独立地为H、CN、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
X为CR5或N；
R5为H、CN、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
R4为-C(＝O)NRmRn、-NRxC(＝O)Ry、-S(＝O)(＝NRv)Rw或-C(＝O)Rz；
Rm和Rn各自独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基任选被1个、2个或更多个氘取代；
Rx为H或C1-6烷基；
Ry为C1-6烷基；
Rz为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4-10元杂环烷基，其中所述4-10元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个Rz- 1取代；
每个Rz-1相同或不同，彼此独立地为卤素、氧代(＝O)或C1-6烷基；
Rv和Rw各自独立地为H或C1-6烷基。
根据本发明的实施方案，R1为H或甲基。
根据本发明的实施方案，R2为C4-6环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C4-6环烷基和5-6元杂环烷基可以任选被1个、2个、3个或4个卤素、氘或C1-3烷基取代。
根据本发明的实施方案，R2为C5-6环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C5-6环烷基和5-6元杂环烷基可以任选被1个、2个、3个或4个卤素或C1-3烷基取代。
根据本发明的实施方案，R2为环丁烷基、环戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二环[2.1.1]己烷基、环己烷基或四氢呋喃基，其中所述环丁烷基、环戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二环[2.1.1]己烷基、环己烷基和四氢呋喃基可以任选被1个、2个、3个或4个F、Cl、氘、-CH2F、-CHF2、-CF3或甲基取代。
根据本发明的实施方案，R2为 (如)、(如)。
根据本发明的实施方案，R3为6元杂芳基、-(CRfRg)n-5-6元杂芳基、CN、C3-6烷基、C2-4炔基、C3-5环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-8元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、苯基或-(CRjRk)q-苯基，其中所述6元杂芳基、-(CRfRg)n-5-6元杂芳基、C3-6烷基、C3-5环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-8元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、苯基和-(CRjRk)q-苯基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述C2-4炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代，其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、R3-1、n、p和q各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基或环丁基。
根据本发明的实施方案，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
根据本发明的实施方案，Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立地为H、F或甲基。
根据本发明的实施方案，R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-噁唑基、CN、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、环丙烷基、环丁烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C3-4环烷基、-C(＝O)N(C1-3烷基)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1-3烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 -CH(CH3)-氮杂环丁烷基、苯基或-CH2-苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-噁唑基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C3-4环烷基、-C(＝O)N(C1-3烷基)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1- 3烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 -CH(CH3)-氮杂环丁烷基、苯基和-CH2-苯基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代，其中所述R3-1和R3-2具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，每个R3-1相同或不同，彼此独立地为H、CN、OH、氧代(＝O)、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CD3。
根据本发明的实施方案，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为H、OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或5-9元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-9元杂芳基任选被1个、2个、 3个或4个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。
根据本发明的实施方案，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为C3-5环烷基、4-5元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中所述C3-5环烷基、4-5元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基所取代。
根据本发明的实施方案，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为环丙烷基、环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡唑基或二环[1.1.1]戊烷基，其中所述环丙烷基、环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡唑基和二环[1.1.1]戊烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自F和甲基的取代基取代。
根据本发明的实施方案，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为
根据本发明的实施方案，R3为 CN、异丙基、叔丁基、环丙基、 苯基或苄基，优选地，上述为
根据本发明的实施方案，Rm和Rn各自独立地为H、甲基、乙基、CD3、正丙基、异丙基、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
根据本发明的实施方案，Rx为H或甲基；Ry为甲基或乙基。
根据本发明的实施方案，Rv为H、甲基或乙基；Rw为甲基或乙基。
根据本发明的实施方案，Rz为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或5-8元杂环烷基，其中所述5-8元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个Rz-1取代，其中所述Rz-1具有本申请中任一方案所述的定义；优选地，所述5-8元杂环烷基含有1个、2个或3个N以及0个、1个或2个O或S。
根据本发明的实施方案，Rz为
根据本发明的实施方案，每个Rz-1相同或不同，彼此独立地为F、Cl、氧代(＝O)、甲基或乙基。
根据本发明的实施方案，R4为
根据本发明的实施方案，m为0或1。
根据本发明的实施方案，每个R相同或不同，彼此独立地为H、CN、F、Cl、-CH3或-CH2F。
根据本发明的实施方案，R5为H、CN、F、Cl、-CH3或-CH2F。
根据本发明的实施方案，X为CH、C(CN)、CF、C(Cl)、C(CH3)、C(CH2F)或N。
根据本发明的实施方案，当R2为5-6元杂环烷基时，R3不为C6-10芳基。
根据本发明的实施方案，当R2为5-6元杂环烷基时，R3不为苯基。
根据本发明的实施方案，当R2为四氢呋喃基时，R3不为C6-10芳基。
根据本发明的实施方案，当R2为四氢呋喃基时，R3不为苯基。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(I-a)或(I-b)所示结构：
其中，X、m、R、R1、R2、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(I-1)～(I-3)任一结构式所示的结构：
其中，X、m、R、R1、R2、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-2)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-3)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1a)或式(II-1b)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-2a)或式(II-2b)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-3a)或式(II-3b)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-a)或式(II-b)所示的结构：
其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，s为0、1、2或3。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1)所示的结构：
其中，t为0、1或2；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-2)所示的结构：
其中，t为0、1或2；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-3)所示的结构：
其中，t为0、1或2；每个R2-1a相同或不同，彼此独立地为R2-1，或者两个R2-1a与其连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III)所示的结构：
其中，m、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1a)或式(III-1b)所示的结构：
其中，t为0、1或2；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-2a)或式(III-2b)所示的结构：
其中，t为0、1或2；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-3a)或式(III-3b)所示的结构：
其中，t为0、1或2；每个R2-1a相同或不同，彼此独立地为R2-1，或者两个R2-1a与其连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-a)或式(III-b)所示的结构：
其中，m、R和R3各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：








根据本发明的实施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：










本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
化合物1与化合物2反应得到式(I)所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R、X和m各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义，R0选自C1-6烷基。
本发明还提供式1或式2所示的化合物：
其中，R0、R1、R2、R3、R4、R、X和m各自独立地具有本申请中任一方案所述的定义。
根据本发明的实施方案，式2所示的化合物选自以下化合物：


本发明进一步提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“药学上可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备药物中的应用。
根据一些实施方案，所述药物为诊断、预防和/或治疗CCR6受体介导的疾病或病症的药物。
根据一些实施方案，所述药物为CCR6拮抗剂。
根据一些实施方案，所述疾病或病症为过敏性疾病、银屑病、接触性超敏反应、干燥综合征、干眼症或多发性硬化症。
根据一些实施方案，所述疾病或病症为类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作类风湿性关节炎、少关节性类风湿性关节炎、少关节性幼年型类风湿性关节炎、多关节性类风湿性关节 炎、肠病性关节炎、幼年型莱特尔氏综合征、强直性脊柱炎、幼年型强直性脊柱炎、SEA综合征、反应性关节炎(反应性关节病)、银屑病关节病、幼年型肠病性关节炎、风湿性多肌痛、肠病性脊柱炎、幼年型特发性关节炎(JIA)、幼年型银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作幼年型类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎或炎性疾病导致的继发性骨关节炎。
根据一些实施方案，所述疾病或病症为炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
本发明还提供了一种用于诊断、预防和/或治疗CCR6受体介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
根据本发明，所述疾病或病症为过敏性疾病、银屑病、接触性超敏反应、干燥综合征、干眼症或多发性硬化症。
根据本发明，所述疾病或病症为类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作类风湿性关节炎、少关节性类风湿性关节炎、少关节性幼年型类风湿性关节炎、多关节性类风湿性关节炎、肠病性关节炎、幼年型莱特尔氏综合征、强直性脊柱炎、幼年型强直性脊柱炎、SEA综合征、反应性关节炎(反应性关节病)、银屑病关节病、幼年型肠病性关节炎、风湿性多肌痛、肠病性脊柱炎、幼年型特发性关节炎(JIA)、幼年型银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作幼年型类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎或炎性疾病导致的继发性骨关节炎。
根据本发明，所述疾病或病症为炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
本发明的化合物可以与另外的治疗剂组合使用。
有益效果
本发明提供一类式(I)所示的CCR6拮抗剂化合物，该化合物具有良好的CCR6拮抗活性，以及优良的药代和药效性质。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被0个、1个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被1个、2个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被1个、2个或更多个R取代。
术语“Cn-m”和“Cn-Cm”，其中n和m是整数，表示含有n至m个碳原子的基团。实例包括C1-6、C1-3等。该术语旨在明确地公开该范围内的每个成员，即Cn、Cn+1、Cn+2......Cm-2、Cm-1、Cm。例如，C1-6意在公开C1、C2、C3、C4、C5和C6。“Cn-m”的意思与“Cn-Cm”相同。
术语“n-元”，其中n是整数，通常描述其中成环原子的数目是n。
术语“n-m元”，其中n和m是整数，描述其中成环原子的数目是n至m的范围。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的实例，吡唑基是5-元杂芳基环的实例，吡啶基是6-元杂芳基环的实例。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-10”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
除非另有说明，“更多个”表示3个或3个以上，如3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和烃基。所述C1-6烷基包括C1-3烷基、C1-4烷基、C3-4烷基、C4-6烷基等。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。所述炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或2-戊炔基。
术语“C3-8环烷基”表示具有3-8个碳原子的一价或多价的环状烷烃，其包括单环、二环或三环烷烃，所述二环和三环烷烃包括稠环、桥环或螺环。所述C3-8环烷基包括C4-8环烷基、C3-5环烷基、C3-6环烷基、C4-6环烷基、C3-4环烷基、C5-6环烷基等。术语“C3-6环烷基”表示具有3-6个碳原子的一价或多价的环状烷烃，其包括单环、二环或三环烷烃，所述二环和三环烷烃包括稠环、桥环或螺环。所述C3-8环烷基的实例包括但不限于环 丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[3.1.0]己烷基、二环[2.1.1]己烷基等。
术语“C6-10芳基”表示具有6、7、8、9或10个碳原子的一价或多价的芳香性的单环、二环或三环烃环，所述二环和三环烃环可以为稠环。其中具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如萘基。当所述C6-10芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-10元杂芳基”表示具有5-10个环原子且其环原子包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价或多价的单环、二环或三环芳族环系，所述二环和三环芳族环系可以为稠环。所述5-10元杂芳基中杂原子优选为1-3个。另外在每一种情况下所述5-10元杂芳基可为苯并稠合的。所述5-10元杂芳基包括5-9元杂芳基、5-9元杂芳基、6-9元杂芳基、5-6元杂芳基、6元杂芳基等。杂芳基的实例包括但不限于噁唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。当所述5-10元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“4-10元杂环基”表示具有4-10个环原子的饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且其环原子含有1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的状态。所述4-10元杂环基可以是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-或10-元的二环或者10-元的三环环系，所述二环和三环环系包括稠环、桥环或螺环。所述4-10元杂环基包括4-8元杂环基、4-6元杂环基、4-5元杂环基等。所述杂环基可以通过其环上任一个碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。杂环基实例包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1H-咪唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是二环的，例如但不限于5，5元环，如4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡唑基、2，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑基、5，6-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]吡唑基、5，6-二氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡唑基、2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑基、5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑基、2，4，5，6-四环戊烷并[c]吡唑基等。
术语“4-10元杂环烷基”表示具有4-10个环原子且其环原子含有1、2、3、4、或5个选自O、S和N的杂原子的饱和的环或环系，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的状态。所述4-10元杂环烷基可以是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-或10-元的二环或者10-元的三环环系，所述二环和三环体系包括稠环、桥环或螺环。所述4-10元杂环烷基包括5-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基、4-5元杂环烷基、5-6元杂环烷基等，其中所述5-8元杂环烷基含有1个、2个或3个N以及0个、1个或2个O或S。所述杂环烷基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基等。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代”是指被一个或多个卤素取代。
术语“C1-6卤代烷基”是指如上述定义的烷基，其被一个或多个如上定义的卤素取代。所述卤代烷基包括但不限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的(具有一个或多个立体中心)，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、 二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，化合物具有(S)-构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另有说明，化合物中的每个手性中心可以独立地是(R)或(S)。
本文所述的化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定为一种形式。本公开内容旨在包括所述化合物的所有这些互变异构体。
本文所述的化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
可以根据己知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
方法总结：
本发明化合物手性纯度的测试采用以下HPLC方法：
HPLC方法A：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法B：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法C：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/0.05％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法D：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法E：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/0.05％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法F：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法G：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法H：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法I：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/0.1％三氟乙酸/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法J：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法K：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，35％异丙醇/0.05％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法L：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法M：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法N：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25％异丙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法O：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法P：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10％异丙醇/10％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法Q：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，10％异丙醇/20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
HPLC方法R：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
名词及代表试剂
除非另有说明，在以下具体实验描述中使用的名词分别代表以下试剂：
i-PrMgCl·LiCl：异丙基氯化镁氯化锂
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；B2Pin2：联硼酸频哪醇酯；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；Et3N：三乙胺；EA：乙酸乙酯；KOAc：醋酸钾；MeOH：甲醇；MeCN：乙腈；PPh3：三苯基膦；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppr)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；X-Phos：2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯。
制备实施例
实施例1、(R)-4-((2-(((3-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物001)的合成
1.1化合物001-1的合成
室温下，将001-a(15.0g，157mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，氮气保护-78℃下加入六甲基二硅基胺基锂(173mL，173mmol，1M)，保持此温度搅拌1小时。然后-78℃下加入碘甲烷(29.1g，205mmol)，加料完毕后缓慢升温至室温反应2小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物001-1(14.2g，收率：83％)。
1.2化合物001-2的合成
室温下，将001-1(17.0g，155.0mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，氮气保护下于-78℃加入二异丁 基氢化铝(389mL，389.0mmol，1M)，-78℃下反应2小时。加入20％氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物001-2(15.6g，粗品)。
1.3化合物001-3的合成
室温下，将001-2(15.6g，粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入钛酸四乙酯(105.6g，372mmol)和S-叔丁基亚磺酰胺(18.7g，155.0mmol)，室温反应12小时。反应液加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物001-3(17.0g，1.2和1.3两步收率：51.5％)。
1.4化合物001-4的制备
称取001-c(10g，53.3mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，0℃逐滴加入草酰氯(9mL，106.6mmol)和两滴N，N-二甲基甲酰胺。升温至环境温度继续搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于二氯甲烷(150mL)中，0℃下加入三乙胺(22.3ml，160mmol)，接着滴加二甲胺四氢呋喃溶液(32mL，64mmol，2N)，加入时保持内部温度低于5℃，滴加完毕后升至室温继续搅拌12小时。反应液加水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物001-4(11g)。
1.5化合物001-5的制备
取001-4(11g，51.25mmol)溶于1，4-二氧六环(300mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(12g，102.5mmol)，碳酸铯(33.4g，102.5mmol)，醋酸钯(1.15g，5.12mmol)和2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(2.2g，5.12mmol)。氮气保护下于95℃搅拌16小时。将反应物冷却至20℃，经硅藻土垫层过滤，滤液浓缩。残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物001-5(10g)。
1.6化合物001-6的制备
取001-5(10g，34mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(52mL，4M)，在20℃下搅拌4小时。反应液直接浓缩，得到化合物001-6(10g，粗品)，直接用于下一步。
1.7化合物001-7的制备
001-6(10g，51.2mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入四丁基碘化铵(11.4g，30.7mmol)，氮气保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼(154mL，154mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌过夜，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应，所得混合物用二氯甲烷(200mL×2)萃取，有机相丢弃，水相浓缩得到化合物001-7(35g，粗品)，直接用于下一步。
1.8化合物001-8的制备
称取001-7(35g，193.2mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入001-d(6.78g，38.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21.6g，165.5mmol)，反应液在55℃下搅拌过夜后直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物001-8(4.2g)。
1.9化合物001-9的合成
将001-e(300mg，1.71mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，氮气置换3次，0℃下将异丙基氯化镁-氯化锂(2.70mL，3.42mmol)逐滴加入到反应液中，加料完毕后升温至室温反应1小时。再次将体系温度降低到0℃，将001-3(235.2mg，1.38mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液滴加到反应液中，滴加完毕后恢复至室温反应1小时。反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭后，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物001-9(250mg，收率：58.00％)。LC-MS：[M+H]+＝313.00。
1.10化合物001-10的合成
室温下，将001-9(230mg，0.73mmol)加入到氯化氢的乙醇溶液(6mL，1M)中室温下搅拌0.2小时。反应液直接减压浓缩后得到化合物001-10(247mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝209.10。
1.11化合物001的合成
将001-10(100mg，0.48mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入001-8(145mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(323mg，2.40mmol)，室温搅拌1小时，然后经高效液相制备色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物001(97.4mg，手性纯度：100％(HPLC方法A))。LC-MS：[M+H]+＝467.95。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，10.16(s，1H)，9.44(d，J＝9.8Hz，1H)，8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.77(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dt，J＝8.4，4.4Hz，1H)，5.78(d，J＝9.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，1.80-1.63(m，2H)，1.60(t，J＝13.0Hz，4H)，1.35-1.25(m，1H)，1.13(dd，J＝27.0，6.2Hz，1H)，0.97(s，3H)。
实施例2、(R)-4-((2-(((6-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基 -N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物002)的合成
化合物002的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成002-a，得到化合物002(123.1mg，手性纯度：99.6％(HPLC方法C)，收率：42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(d，J＝12.0Hz，1H)，8.10-7.80(m，3H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.03(s，3H)，1.76-1.66(m，2H)，1.58(s，4H)，1.35-1.25(m，1H)，1.16-1.07(m，1H)，0.92(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝467.95。
实施例3、(R)-4-((2-(((6-氯吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物003)的合成
化合物003的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成003-a，得到化合物003(68.4mg，手性纯度：100％(HPLC方法E))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，9.25(s，1H)，7.98(s，2H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，5.40-5.32(m，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，1.76-1.71(m，1H)，1.61(s，4H)，1.37-1.29(m，1H)，1.22-1.09(m，2H)，0.96(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝484.00。
实施例4、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物004)的合成
化合物004的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成004-a，得到化合物004(26.0mg，手性纯度：97.4％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，10.05(s，1H)，9.40(d，J＝9.8Hz，1H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，5.38-5.30(m，1H)，3.12(d，J＝57.0Hz，6H)，1.75(t，J＝10.0Hz，2H)，1.59(s，4H)，1.35-1.25(m，1H)，1.17-1.06(m，1H)，0.93(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝450.00。
实施例5、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物005)的合成
化合物005的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成005-a，得到化合物005(59.5mg，手性纯度：100％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，2H)，7.76-7.71(m，1H)，7.50(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，5.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.60(s，4H)，1.34-1.28(m，1H)，1.14-1.08(m，1H)，0.93(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝468.00。
实施例6、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(吡嗪-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物006)的合成
化合物006的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成006-a，得到化合物006(31.4mg，收率：29％，手性纯度：98.0％(HPLC方法H))。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.70(s，1H)，10.03(s，1H)，9.38(s，1H)，8.75-8.70(m，2H)，8.63(s，1H)，7.98(s，1H)，5.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.62-1.57(m，4H)，1.36-1.31(m，1H)，1.14-1.11(m，1H)，0.94(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝451.00。
实施例7、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物007)的合成
化合物007的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成007-a，得到化合物007(56.0mg，手性纯度：100％(HPLC方法O))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.76(d，J＝3.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，5.77(s，1H)，2.83(s，3H)，2.72(s，3H)，1.83-1.72(m，2H)，1.58-1.41(m，4H)，1.35-1.28(m，1H)，1.19(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，0.88(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝518.00。
实施例8、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物008)的合成
化合物008的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成008-a，得到化合物008(22.0mg，收率：21.9％，手性纯度：99.8％(HPLC方法I))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.03(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.82(m，3H)，7.69(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)，1.76-1.70(m，2H)，1.60-1.52(m，4H)，1.36-1.33(m，1H)，1.14-1.11(m，1H)，0.94(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝518.1。
实施例9、(R)-4-((2-(((3，5-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物009)的合成
9.1化合物009-1的合成
将009-a(260mg，1.24mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，氮气置换3次，反应液降温至-78℃，将正丁基锂(0.84mL，1.34mmol，1.6M)逐滴加入到反应液中，在该温度下反应0.5小时。随后将三乙基氯硅烷(236mg，1.10mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液逐滴加入到上述反应液中，并在-78℃反应0.5小时。反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭后，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物009-1(144mg，收率：38.15％)。LC-MS：[M+H]+＝309.90。
9.2化合物009-2的合成
化合物009-2的合成参考实施例1中化合物001-9的合成方法，只需将其中中间体由001-e换成009-1，得到化合物009-2(75mg，收率：51.19％)。LC-MS：[M+H]+＝445.05。
9.3化合物009-3的合成
室温下，将化合物009-2(65mg，0.15mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)中，加入四丁基氟化铵(1mL，1M)，室温下搅拌1小时。反应液倒入水(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物009-3(40mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝331.00。
9.4化合物009-4的合成
化合物009-4的合成参考实施例1中化合物001-10的合成方法，只需将其中中间体由001-9换成009-3，得到化合物009-4(40mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝227.10
9.5化合物009的合成
化合物009的合成参考实施例1中化合物001的合成方法，只需将其中中间体由001-10换成009-4，得到化合物009(31.2mg，手性纯度：99.8％(HPLC方法B))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，2H)，8.55(s，1H)，7.93(t，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.73(s，1H)，2.89(s，3H)，2.81(s，3H)，1.74(d，J＝7.2Hz，1H)，1.70-1.50(m，5H)，1.27(d，J＝12.4Hz，1H)，1.16(d，J＝9.6Hz，1H)，0.95(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝485.95。
实施例10、(R)-4-((2-(((3-氯-4-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物010)的合成
10.1化合物010-1的合成
取无水四氢呋喃(15mL)和二异丙胺(2.6g，25.49mmol)于三口瓶中，氮气置换三次，-78℃缓慢滴加正丁基锂溶液(10.2mL，25.50mmol，2.5M)，缓慢升至室温反应1小时，加入正己烷溶液(10mL)，降温至-78℃加入010-a(2.0g，17.05mmol)并在该温度下反应1小时，然后在-78℃下加入1，1，2-三氟三氯乙烷(3.10mL，25.49mmol)，缓慢升至室温反应3小时。用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)后用高效液相制备色谱再次纯化得化合物010-1(280.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝211.95。
10.2化合物010的合成
化合物010的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成010-1，得到化合物010(37.6mg，手性纯度：99.4％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，2H)，8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，2H)，5.52(s，1H)，3.12(d，J＝21.4Hz，3H)，3.01(s，3H)，1.64(s，4H)，1.44(s，1H)，1.18(d，J＝5.8Hz，1H)，1.09(d，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝501.95。
实施例11、(R)-4-((2-(((3-氯-5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物011)的合成
化合物011的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成011-a得到化合物011(17.7mg，手性纯度：99.7％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.96(s，2H)，6.02(d，J＝9.6Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，1.75(s，2H)，1.58(s，4H)，1.35-1.29(m，1H)，1.23(s，1H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝501.95。
实施例12、(R)-4-((2-(((4-氯吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物012)的合成
化合物012的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成012-a，得到化合物012(16.1mg，手性纯度：99.6％(HPLC方法G))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，5.33(s，1H)，3.07(s，3H)，3.00(s，3H)，1.81-1.68(m，2H)，1.58(s，4H)，1.37-1.27(m，1H)，1.16-1.06(m，1H)，0.91(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝483.90。
实施例13、(R)-4-((2-(((5-氯吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物013)的合成
化合物013的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成013-a，得到化合物013(29.0mg，手性纯度：99.9％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，10.01(s，1H)，9.33(d，J＝9.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04-7.88(m，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(d，J＝9.8Hz，1H)，3.11(d，J＝56.0Hz，6H)，1.71(d，J＝7.2Hz，2H)，1.59(s，4H)，1.29(d，J＝12.0Hz，1H)，1.14-1.07(m，1H)，0.91(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝483.95。
实施例14、(R)-4-((2-(((6-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物014)的合成
14.1化合物014-1的合成
称取014-a(0.5g，2.67mmol)于反应瓶中，0℃下加入氢氟酸吡啶溶液(4mL)，然后加入亚硝酸钠(0.37g，5.35mmol)。反应室温下搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调节pH到7-8，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物014-1(0.4g，收率：79％)。LC-MS：[M+H]+＝189.95。
14.2化合物014的合成
化合物014的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成014-1，得到化合物014(47mg，收率：22％，手性纯度：97.8％(HPLC方法I))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.70(s，1H)，10.06(s，1H)，9.19(s，1H)，7.99(s，2H)，7.84(t，J＝12.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.70(d，J＝12.0Hz，1H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.39(s，3H)，1.74-1.53(m，6H)，1.38-1.31(m，1H)，1.26-1.22(m，1H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝481.95。
实施例15、(R)-4-((2-(((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物015)的合成
15.1化合物015-1的合成
称取015-a(500mg，2.69mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(1.30g，8.06mmol)，室温反应4小时。向反应液中加水(5mL)稀释，搅拌混匀后用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到8-9，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到化合物015-1(500mg，收率：89％)。LC-MS：[M+H]+＝209.90。
15.2化合物015的合成
化合物015的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成015-1，得到化合物015(15.2mg，手性纯度：98.3％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63(s，1H)，9.99(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.54(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.37(d，J＝54.4Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，3.18(d，J＝22.4Hz，3H)，3.02(s，3H)，1.76(dd，J＝13.8，6.8Hz，2H)，1.64-1.46(m，4H)，1.40-1.29(m，1H)，1.26-1.14(m，1H)，0.95(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝499.95。
实施例16、(R)-4-((2-(((3-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物016)的合成
16.1化合物016-1的合成
称取015-a(10.0g，53.8mmol)溶于甲醇(100mL)中，0℃下加入硼氢化钠(2.4g，64.5mmol)，并在此温度下反应1小时。反应液加水(80mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物016-1(9.6g，收率：95.0％)。
16.2化合物016-2的合成
称取016-1(9.6g，1.63mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，依次加入咪唑(6.9g，102.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(9.2g，61.2mmol)，反应液在25℃反应4小时后加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物016-2(12.1g，收率：78.3％)。
16.3化合物016-3的合成
化合物016-3的合成参考实施例1化合物001-9的合成方法，只需将其中原料由001-e换成016-2，得到化合物016-3(2.0g，收率：14.8％)。
16.4化合物016-4的合成
称取016-3(300mg，0.68mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(5mL)和四丁基氟化铵(1.38mL，1.38mmol，1M)，所得反应液在25℃下反应2小时。将反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物016-4(90mg，收率：40.7％)，LC-MS：[M+H]+＝325.1。
16.5化合物016-5
将016-4(90mg，0.277mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(89mg，0.55mmol)，反应液在室温反应1小时。将反应液用水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物016-5(30mg，收率：44.1％)。LC-MS：[M+H]+＝327.1。
16.6化合物016的合成
化合物016的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成016-5，得到化合物016(3.5mg，收率：8.1％，手性纯度：78.1％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，10.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.569(d，J＝4.0Hz，1H)，7.95-7.88(m，3H)，7.45-7.42(m，1H)，5.71-7.47(m，3H)，3.15(s，3H)，3.02(s，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.59-1.54(m，4H)，1.35-1.32(m，1H)，1.21-1.16(m，1H)，0.96(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝482.1。
实施例17、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(嘧啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物017A或017B)和(S)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(嘧啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物017B或017A)的合成
17.1化合物017-1的合成
将017-a(477mg，3.01mmol)溶于甲苯(6mL)中，氮气置换三次，-78℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(1.28mL，3.20mmol，2.5M)，搅拌30分钟后，加入001-3(323mg，1.50mmol)，-78℃下继续搅拌30分钟后，升温至室温继续搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩。残留物硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物017-1(144mg，粗品)。
17.2化合物017-2盐酸盐的合成
将017-1(110mg，粗品)溶于乙醇(1.2mL)中，加入氯化氢的乙醇溶液(0.4mL，4M)，室温下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩得化合物017-2盐酸盐(100mg，粗品)，直接用于下一步。
17.3化合物017-A和017-B的合成
将017-2盐酸盐(100mg，粗品)、乙醇(1.6mL)、N，N-二异丙基乙胺(260μL，1.50mmol)和001-8(114mg，0.37mmol)依次加入反应瓶中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化得化合物017(61.4mg)，再经手性拆分得化合物017-A(24.6mg)和017-B(22.6mg)。
017-A表征数据如下：
LCMS：[M+H]+＝451.00；
手性纯度：99.3％(HPLC方法H)；TR＝10.149min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(d，J＝10.4Hz，1H)，8.83(d，J＝4.8Hz，2H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46(t，J＝4.8Hz，1H)，5.47(d，J＝10.0Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.00(s，3H)，1.86-1.75(m，2H)，1.63-1.51(m，4H)，1.32-1.28(m，1H)，1.15-1.09(m，1H)，0.93(s，3H)。
017-B表征数据如下：
LCMS：[M+H]+＝451.00；
手性纯度：96.5％(HPLC方法H)；TR＝12.511min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(d，J＝10.0Hz，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，2H)，7.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46(t，J＝4.8Hz，1H)，5.47(d，J＝10.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.99(s，3H)，1.86-1.77(m，2H)，1.61-1.51(m，4H)，1.32-1.28(m，1H)，1.14-1.09(m，1H)，0.93(s，3H)。
实施例18、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物018)的合成
化合物018的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成018-a，得到化合物018(65.1mg，手性纯度：64.1％(HPLC方法E))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，5.74(d，J＝12.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.40(s，3H)，1.811.68(m，2H)，1.64-1.51(m，4H)，1.37-1.29(m，1H)，1.23(s，1H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝464.05。
实施例19、(R)-4-((2-(((3-氯吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟 基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物019)的合成
19.1化合物019-1的合成
将019-a(200mg，0.84mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，在-78℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(680μL，1.10mmol，1.6M)，滴加完后，-78℃下搅拌10分钟。然后在-78℃下滴加001-3(180mg，0.84mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，加完后，反应在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1～20/1)得到化合物019-1(180mg，收率：65.1％)。LC-MS：[M+H]+＝329.00
19.2化合物019的合成
化合物019的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成019-1，得到化合物019(75.2mg，收率：65.1％，手性纯度：100％(HPLC方法K))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.65(s，1H)，10.05(s，1H)，9.35(s，1H)，8.64(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.10-5.99(m，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，1.84-1.68(m，2H)，1.58(dd，J＝12.8，8.0Hz，4H)，1.36-1.28(m，1H)，1.19-1.13(m，1H)，1.01(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝484.00。
实施例20、(R)-4-((2-(((4-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物020)的合成
化合物020的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成010-a，得到化合物020(45.4mg，收率：38.8％，手性纯度：100％(HPLC方法C))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.80(s，1H)，9.77(s，1H)，8.95(s，1H)，8.60(d，J＝10.4Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.36(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，5.67-5.39(m，1H)，3.10(s，3H)，3.04(s，3H)，1.71-1.57(m，6H)，1.49-1.40(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，1H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝467.95。
实施例21、(R)-4-((2-(((3，4-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物021)的合成
21.1化合物021-1的合成
将021-a(5.0g，43.5mmol)加入到无水四氢呋喃(50mL)和正己烷(30mL)中，-78℃下缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(32mL，52.2mmol，1.6M)。加完后在-78℃下搅拌0.5小时。然后向反应液中缓慢滴加021-b(9.8g，52.2mmol)，滴加完毕后，反应在-78℃下继续搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，然后将有机相和水相分离，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压蒸馏(80℃)去除溶剂，蒸馏完后得到化合物021-1(6.0g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝150.05。
21.2化合物021-2的合成
室温下，将021-1(5.0g，粗品)，四丁基氯化铵(1.9g，6.7mmol)和氟化钾(3.9g，67.2mmol)加入到二甲基亚砜(50mL)中，在150℃下搅拌2小时，将反应液冷却至室温后，加入水(300mL)稀释，用正己烷(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压蒸馏(70℃)去除溶剂，蒸馏完后得到化合物021-2(1.8g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝134.20。
21.3化合物021-3的合成
室温下，将021-2(1.8g，粗品)和二异丙胺(1.4g，13.5mmol)加入到无水四氢呋喃(90mL)中，在-78℃下缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(8.4mL，13.5mmol)。加完后反应在-78℃下搅拌0.5小时。然后向反应液中缓慢滴加三乙基氯硅烷(2.0g，13.5mmol)，加料完毕后，反应在-78℃下继续搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝I/0～20/1)得到化合物021-3(2.0g，收率：60％)。LC-MS：[M+H]+＝248.05。
21.4化合物021-4的合成
室温下，将021-3(2.0g，8.1mmol)和98％含量的水合肼(0.81g，16.2mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，反应在50℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～1/3)得到化合物021-4(1.1g，收率：51.9％)，LC-MS：[M+H]+＝260.05。
21.5化合物021-5的合成
室温下，将021-4(500mg，1.9mmol)和溴素(608mg，3.8mmol)加入到三氯甲烷(5mL)中，在60℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(浓缩温度低于30℃)得到化合物021-5(440mg，收率：73.7％)。LC-MS：[M+H]+＝307.90
21.6化合物021-6的合成
室温下，将021-5(440mg，1.4mmol)和85％的四丁基氟化铵(1.3g，4.2mol)加入到四氢呋喃(10mL)中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(浓缩温度低于30℃)得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物021-6(190mg，收率：71.4％)。LC-MS：[M+H]+＝193.90。
21.7化合物021的合成
化合物021的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成021-6，得到化合物021(36.1mg，收率：37.1％，手性纯度：100％(HPLC方法J))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，8.56-8.41(m，1H)，7.67-7.44(m，2H)，7.06(d，J＝4.8Hz，1H)，5.78(s，1H)，2.89(s，3H)，2.81(s，3H)，1.79(d，J＝12.4Hz，1H)，1.69(s，1H)，1.59(s，4H)，1.30-1.27(m，1H)，1.18(s，1H)，0.97(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝486.00。
实施例22、(R)-4-((2-(((4，6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物022)的合成
22.1化合物022-1的合成
将022-a(1.0g，7.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气置换三次，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(5.6mL，9.0mmol，1.6M)，滴加完后-78℃下搅拌半小时，加入三乙基氯硅烷(1.3g，8.3mmol)，加完后在-78℃下继续搅拌半小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物022-1(1.85g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝248.05。
22.2化合物022-2的合成
室温下，将022-1(1.9g，7.5mmol)和85％的水合肼(882mg，15.0mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，在50℃下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩至干，得到粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到化合物022-2(1.3g，收率：66.7％)。LC-MS：[M+H]+＝260.05。
22.3化合物022-3的合成
室温下，将022-2(1.3g，5.6mmol)和85％的四丁基氟化铵(1.9g，6.0mol)加入到四氢呋喃(10mL)中，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物022-3(480mg，收率：58.9％)。LC-MS：[M+H]+＝146.10。
22.4化合物022-4的合成
室温下，将022-3(200mg，1.38mmol)和溴素(440mg，2.76mmol)加入到三氯甲烷(3mL)中，反应液在65℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(浓缩温度低于30℃)得到化合物022-4(200mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝193.90
22.5化合物022的合成
化合物022的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成022-4，得到化合物022(31.8mg，收率：36.4％，手性纯度：100％(HPLC方法E))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.70(s，1H)，10.03(s，1H)，9.24(s，1H)，8.30-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(d，J＝10.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，1.78-1.67(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.35-1.27(m，1H)，1.19-1.11(m，1H)，0.94(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝486.00。
实施例23、(R)-4-((2-(((3，6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物023)的合成
23.1化合物023-1的合成
室温下，将023-a(3.0g，22.44mmol)和乙醇(60mL)加入至反应瓶中，加入水合肼(98％，2.2g，44.88mmol)后，升温至50℃反应1小时。反应液降温至室温后，减压浓缩，残余物加水(50mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)得到化合物023-1(1.8g)。LC-MS：[M+H]+＝146.10。
23.2化合物023-2的合成
室温下，将023-1(500mg，3.45mmol)和三氯甲烷(5mL)加入至反应瓶中，室温下加入溴素(1.1g，6.90mmol)，60℃下反应30分钟。将反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中，用正己烷(10mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，有机相直接通过硅胶柱色谱纯化(四氢呋喃/正己烷＝1/30)，收集组分，再次经无水硫酸钠干燥后，低温下减压浓缩，得到化合物023-2(100mg)。LC-MS：[M+H]+＝194.15。
23.3化合物023的合成
化合物023的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成023-2，得到化合物023(76.0mg，手性纯度：90.7％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，10.06(s，1H)，9.28(s，1H)，8.07-7.95(m，3H)，7.28(m，1H)，5.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，1.73(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H)，1.62(s，5H)，1.33(d，J＝12.4Hz，1H)，1.22(d，J＝12.4Hz，1H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝485.95。
实施例24、(R)-4-((2-(((5，6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物024)的合成
24.1化合物024-1的合成
室温下，将024-a(2.0g，9.7mmol)加入到乙二醇二甲醚(20mL)中，在-10℃下缓慢加入亚硝酸叔丁酯(1.2g，11.6mmol)和三氟化硼乙醚(2.1mg，14.6mmol)。加完后，反应在-10℃下搅拌0.5小时。将反应液直接过滤，滤饼用正己烷(10mL)淋洗，滤饼真空干燥后转移到单口瓶中，在85℃下加热搅拌0.5小时，然后在130℃下搅拌1小时。向反应体系中加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)得到化合物024-1(1.0g，收率：49.5％)。
24.2化合物024-2的合成
室温下，将四甲基氟化铵的水合物(1.1g，9.6mmol)加入到叔戊醇(20mL)中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩至干，并用叔戊醇(10mL×2)置换体系两遍后，得到四甲基氟化铵的叔戊醇络合物。将该络合物和024-1(1.0g，4.8mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)，在80℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)稀释，用正己烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干 燥，经硅胶柱色谱纯化(正己烷/四氢呋喃＝30/1～20/1)得到化合物024-2的正己烷和四氢呋喃溶液。该溶液经无水硫酸钠干燥后，直接用于下一步反应。LC-MS：[M+H]+＝192.00。
24.3化合物024的合成
化合物024的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成024-2，得到化合物024(21.4mg，收率：65.1％，手性纯度：96.2％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.73(s，1H)，10.01(s，1H)，9.20(d，J＝9.6Hz，1H)，8.08-7.96(m，2H)，7.44(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，5.34(d，J＝9.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.02(s，3H)，1.82-1.51(m，6H)，1.39-1.30(m，1H)，1.22-1.11(m，1H)，0.95(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝486.00。
实施例25、(R)-4-((2-(((3-氯-6-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物025)的合成
化合物025的合成参考实施例14化合物014的合成方法，只需将其中原料由014-a换成025-a，得到化合物025(13.2mg，收率：13.2％，手性纯度：80.6％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，10.03(s，1H)，9.20(s，1H)，8.16(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，8.05-7.87(m，2H)，7.26(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.04-5.91(m，1H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)，1.82-1.67(m，2H)，1.66-1.51(m，4H)，1.34-1.21(m，2H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝502.00。
实施例26、(R)-4-((2-(((3-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物026)的合成
26.1化合物026-1的合成
将026-a(200mg，1.07mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，0℃下依次将N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和草酰氯(272mg，2.14mmol)逐滴加入到反应液中，滴加完毕后室温下反应1小时。反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(4mL)，之后依次加入N-异丙基甲胺(94mg，1.28mmol)和三乙胺(325mg，3.21mmol)，在室温下搅拌16小时。把反应液倒入水(10mL)中淬灭反应后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物026-1(189mg，收率：73.00％)。
26.2化合物026-2的合成
将026-1(189mg，0.78mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(182mg，1.56mmol)，2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(37mg，0.07mmol)，醋酸钯(17mg，0.07mmol)和碳酸铯(507mg，1.56mmol)，氮气保护95℃下反应16小时。把反应液倒入水(10mL)中稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物026-2(190mg，收率：75.45％)。LC-MS：[M+H]+＝324.05。
26.3化合物026-3的合成
将026-2(180mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL，4M)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩后得到化合物026-3(131mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝224.10。
26.4化合物026-4的合成
将026-3(131mg，0.59mmol)和四丁基碘化铵(129mg，0.35mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，0℃下将三溴化硼(3.52mL，3.52mmol)逐滴加入到反应液中，滴加完毕后在室温下反应16小时。把反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(8mL)淬灭反应后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物026-4(35mg，收率：25.66％)。LC-MS：[M+H]+＝210.10。
26.5化合物026-5的合成
将026-4(35mg，0.17mmol)溶于乙醇(1mL)中，加入001-d(34mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(109mg，0.85mmol)，在55℃搅拌16小时。反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物026-5(40mg，收率：67.44％)。LC-MS：[M+H]+＝334.00。
26.6化合物026的合成
将026-5(35mg，0.11mmol)溶于乙醇(1mL)中，加入001-10(22mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，在室温搅拌1小时。反应混合物经高效液相制备色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物026(10.1mg，手性纯度：99.7％(HPLC方法))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，J＝3.8Hz，1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58(t，J＝9.0Hz，1H)，7.38(dt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.30(s，1H)，2.99(s，3H)，1.86(s，2H)，1.75-1.59(m，4H)，1.45-1.30(m，2H)，1.24(d，J＝4.8Hz，6H)，1.07(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝496.05。
实施例27、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基-4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物027)的合成
27.1化合物027-1的合成
室温下，将027-a(9.0g，31.4mmol)溶于甲苯(90mL)中，加入叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷(19.2g，32.9mmol)。室温下搅拌4小时。反应液减压浓缩。残留物加入甲基叔丁基醚(30mL)搅拌10分钟，过滤，滤饼真空干燥得到化合物027-1(11.1g)。
27.2化合物027-2的合成
室温下，将027-1(7.0g，49.6mmol)，盐酸肼(7.0g，99.3mmol)和醋酸(9mL，148.8mmol)溶解在乙醇(80mL)中，在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物027-2(3.7g)。
27.3化合物027-3的合成
室温下，将027-2(3.7g，29.2mmol)和碳酸钾(10.4g，68.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，0℃加入碘(18.4g，67.2mmol)，室温搅拌24小时。反应液加饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物027-3(1.54g)。
27.4化合物027-4的合成
室温下，将氢化钠(0.86g，21.35mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃加入027-3(1.68g，7.12mmol)，室温搅拌0.5小时，加入碘甲烷(1.52g，10.68mmol)，室温搅拌1小时。反应液加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物027-4(0.53g)。LC-MS：[M+H]+＝250.09。
27.5化合物027-5的合成
室温下，将027-4(400mg，1.6mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，氮气保护-78℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂(1.8mL，1.8mmol)。-78℃搅拌0.5小时后，加入001-2(220mg，1.92mmol)，室温反应1小 时。反应液加入氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物027-5(88mg)。LC-MS：[M+H]+＝237.10。
27.6化合物027-6的合成
室温下，将027-5(30mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入戴氏马丁氧化剂(160mg，0.64mmol)，室温搅拌1小时。反应液加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相直接减压浓缩至干，得到化合物027-6(30mg)。LC-MS：[M+H]+＝235.10。
27.7化合物027-7的合成
室温下，将027-6(30mg，0.13mmol)，盐酸羟胺(125mg，0.77mmol)和醋酸钠(250mg，0.77mmol)溶于乙醇(3mL)中，反应液在45℃搅拌2小时，然后加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，减压浓缩。残留物溶于甲醇(2mL)中，加入锌粉(80mg，1.3mmol)，然后在0℃缓慢加入6M盐酸(0.5mL)，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残留物加水(10mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液调节pH到7-8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物027-7(10mg)。LC-MS：[M+H]+＝219.10。
27.8化合物027的合成
室温下，将027-7(10mg，42.3μmol)、001-8(10mg，50.8μmol)和N，N二异丙基乙胺(15mg，211.5μmol)溶于乙醇(1mL)中，室温搅拌0.5小时。反应混合物经高效液相制备色谱纯化(酸性条件)后，冷冻干燥得到化合物027的盐，然后加入碳酸氢钠水溶液中和，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相减压浓缩后冷冻干燥得到化合物027(4.7mg)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ12.05(s，1H)，8.84(d，J＝12.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.87(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.02(s，6H)，1.77-1.60(m，6H)，1.37-1.25(m，2H)，1.07(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝494.95。
实施例28、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((2-甲基-2，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基))(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物028)的合成
化合物028的合成参考实施例27化合物027的合成方法，只需将其中原料由027-4换成028-1，得到化合物028(34.8mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.74(s，1H)，9.70(s，1H)，8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.68-4.66(m，2H)，3.85(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，1.72-1.53(m，6H)，1.44-1.35(m，2H)，1.02(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝495.05。
实施例29、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((3-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物029)的合成
29.1化合物029-1的合成
室温下，将029-a(10.0g，121.79mmol)和氢氧化钠(9.7g，243.59mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，0℃下缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(24.4g，146.15mmol)到反应液中，滴加完毕后在室温下反应2小时。反应液加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物029-1(19g)。LC-MS：[M+H]+＝213.10。
29.2化合物029-2的合成
将029-1(12.0g，56.51mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，置换氮气后，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(39mL，67.81mmol，1.6M)，滴加完毕后保持在-78℃反应1小时，然后缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(13.3g，84.76mmol)到上述体系中，加料完毕后继续在-78℃反应1小时。将反应液加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物029-2(18g)。LC-MS：[M+H]+＝289.00。
29.3化合物029-3的合成
将029-2(18.0g，62.31mmol)溶解在氯化氢的乙酸乙酯溶液(100mL，4M)中，在60℃下反应2小时。反应液减压浓缩，残留物加饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物029-3(3.9g)。LC-MS：[M+H]+＝159.10。
29.4化合物029-4的合成
将029-3(3.9g，24.59mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，缓慢加入029-b(27.7g，122.93mmol)，室温反应1小时。反应液加水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物029-4(10g)。LC-MS：[M+H]+＝284.85。
29.5化合物029-5的合成
将化合物029-4(10.0g，3.51mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，用冰水降至0℃后，缓慢加入氢化钠(110mg，4.22mmol，60％含量)，加料完毕后在室温下反应24小时。反应液加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物029-5(170mg)。LC-MS：[M+H]+＝248.95。
29.6化合物029-6的合成
化合物029-6的合成参考实施例27中化合物027-5的合成方法，只需将其中原料由027-4换成029-5，得到化合物029-6(40mg)。
29.7化合物029-7的合成
化合物029-7的合成参考实施例27中化合物027-6的合成方法，只需将其中原料由027-5换成029-6，得到化合物029-7(40mg，粗品)。
29.8化合物029-8的合成
将029-7(40mg，0.17mmol)，盐酸羟胺(71mg，1.03mmol)和醋酸钠(84mg，1.03mmol)溶解在乙醇(1mL)中，在80℃下反应2小时。反应液加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到化合物029-8(50mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝248.10。
29.9化合物029-9的合成
将029-8(50mg，0.20mmol)和锌粉(132mg，2.0mmol)溶解在盐酸(1mL，2M)中，室温反应1小时。加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物029-9(30mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝217.10。
29.10化合物029的合成
化合物029的合成参考实施例27中化合物027的合成方法，需将其中原料由027-7换成029-9，得到化合物029(10.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.65(s，1H)，9.90(s，1H)，9.13(d，J＝10.0Hz，1H)，8.00(s，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.09-3.96(m，2H)，3.29(s，2H)，3.19(s，3H)，3.05(s，3H)，2.74(dd，J＝12.0，6.8Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.71-1.66(m，1H)，1.65-1.55(m，5H)，1.36-1.30(m，1H)，1.22-1.16(m，1H)，1.08(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝493.05。
实施例30、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((2-甲基-2，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物030)的合成
30.1化合物030-2的合成
化合物030-2的合成参考实施例27化合物027-4的合成方法，只需将其中原料由027-2换成030-a，得到化合物030-2(231mg，收率：39.40％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.84(s，3H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41-2.31(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝248.95。
30.2化合物030的合成
化合物030的合成参考实施例19化合物019的合成方法，只需将其中原料由019-a换成030-2，得到化合物030(47.4mg，手性纯度：69.5％(HPLC方法O))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s，1H)，9.89(s，1H)，8.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.92(s，2H)，5.39(d，J＝9.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.14(s，3H)，3.04(s，3H)，2.59(ddd，J＝22.8，15.4，7.2Hz，4H)，2.29(dt，J＝15.4，7.6Hz，2H)，1.61(d，J＝8.2Hz，6H)，1.43(s，1H)，1.33(d，J＝9.2Hz，1H)，1.03(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝493.10。
实施例31、(R)-4-((2-(((1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物031)的合成
31.1化合物031-1的合成
室温下，将001-3(2.0g，9.3mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护-78℃下缓慢加入 031-a(18.6mL，18.6mmol)。加料完毕后反应在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～10/1)得到化合物031-1(2.0g，收率：88.2％)。LC-MS：[M+H]+＝244.15。
31.2化合物031-2盐酸盐的合成
室温下，将031-1(2.0g，8.2mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(10mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩至干得化合物031-2的盐酸盐(1.0g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝140.20。
31.3化合物031-3的合成
室温下，将031-2盐酸盐(1.0g，5.6mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.7mol)和三乙胺(1.7g，16.8mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到化合物031-3(1.4g，收率：100％)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝184.10。
31.4化合物031-4的合成
室温下，将031-3(1.0g，4.65mmol)和85％的间氯过氧苯甲酸(1.9g，9.2mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和的亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物031-4(1.0g，收率：84.3％)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝200.10。
31.5化合物031-5的合成
室温下，将031-4(370mg，1.45mmol)加入到甲胺的乙醇溶液(4mL，33％)中，在50℃下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩至干，得到化合物031-5(350mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝287.10。
31.6化合物031-6的合成
室温下，将031-5(350mg，1.2mmol)，031-b(135mg，1.4mmol)和三乙胺(245mg，2.4mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，反应在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)得到化合物031-6(300mg，收率：72.5％)。LC-MS：[M+H]+＝344.10。
31.7化合物031-7的合成
将草酰氯(308mg，1.74mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)，氮气保护-78℃下滴加二甲基亚砜(204mg，2.61mmol)到反应液中。滴加完毕后在-78℃下搅拌15分钟。-78℃下加入031-6(300mg，0.87mmol)，保持-78℃继续搅拌15分钟。随后加入三乙胺(532mg，5.22mmol)，体系升温至室温搅拌15分钟。向反应液加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)得到化合物031-7(290mg，收率：100％)。LC-MS：[M+H]+＝324.10。
31.8化合物031-8盐酸盐的合成
室温下，将031-7(100mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，缓慢加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(1mL，4M)，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩至干得化合物031-8盐酸盐(78mg，粗品)。LC-MS：[M-NH2]+＝207.10。
31.9化合物031的合成
室温下，将031-8盐酸盐(78mg，0.3mmol)，001-8(92mg，0.3mol)和N，N二异丙基乙胺(154mg，1.2mmol)加入到乙醇(3mL)中，在室温下搅拌1小时。反应混合物经高效液相制备色谱纯化(碱性条件)，冷冻干燥得到化合物031(63.5mg，收率：65.1％，手性纯度：100％(HPLC方法C))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，9.66(s，1H)，8.69(s，1H)，8.13-7.80(m，2H)，6.59(s，1H)，5.11-5.06(m，1H)，3.14(s，6H)，3.10-3.05(m，6H)，1.65-1.60(m，6H)，1.48-1.35(m，2H)，1.11(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝483.05。.
实施例32、4-((2-((2-(二甲氨基)-1-(1-甲基环戊基)-2-氧代乙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物032)的合成
32.1化合物032-1的合成
称取001-3(1g，4.64mmol)，加入四氢呋喃(20mL)、氟化铯(2.82g，18.6mmol)和三甲基氰硅烷(1.84g，18.6mmol)，40℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到化合物032-1(1g，收率：88.5％)。
32.2化合物032-2的合成
向032-1(600mg，2.5mmol)中加入浓盐酸(3mL)，100℃下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到化合物032-2(450mg)，直接用于下一步。
32.3化合物032-3的合成
将032-2(300mg，0.6mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入001-8(175mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(255mg，2.0mmol)。55℃下搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物032-3(330mg，收率：51％)。
32.4化合物032-4的合成
称量032-3(330mg，0.79mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入草酰氯(201mg，1.58mmol)和两滴N，N-二甲基甲酰胺，升温至室温搅拌1小时。反应液直接浓缩得到目标化合物032-4(330mg，粗品)，直接用于下一步。
32.5化合物032的合成
称取032-4(280mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三乙胺(130mg，0.23mmol)，二甲胺的四氢呋喃溶液(0.07mL，0.14mmol，2M)，升温至室温继续搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化后，冷冻干燥得到化合物032(11.6mg，收率：3.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，5.38(s，1H)，3.09(d，J＝8.0Hz，6H)，3.01(s，3H)，2.88(s，3H)，1.68-1.60(m，6H)，1.32-1.24(m，2H)，1.01(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝444.00。
实施例33、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基环戊基)-2-氧代丙基)氨基)-3，4-二氧代环丁烷-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物033)的合成
33.1化合物033-1的合成
室温下，将033-a(1.0g，4.65mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，在0℃下缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(5.2mL，8.37mmol，1.6M)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。将反应液冷却至-78℃，加入001-3(934mg，6.98mmol)，并保持在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物033-1(1.4g，收率：86.2％)。LC-MS：[M+H]+＝350.05。
33.2化合物033-2的合成
0℃下，将033-1(300mg，0.86mmol)，碘(655mg，2.58mmol)和碳酸氢钠(614mg，7.31mmol)加入到乙腈(15mL)和水(20mL)中，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和的亚硫酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～5/1)得到化合物033-2(70mg，收率：31.4％)。LC-MS：[M+H]+＝260.15。
33.3化合物033的合成
化合物033的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成033-2，得到化合物033(34.2mg，收率：65.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，9.92(s，1H)，8.99(s，1H)，8.18-7.82(m，2H)，4.87(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.27(s，3H)，1.73-1.55(m，6H)，1.39-1.35(m，2H)，0.91(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝415.05。
实施例34、4-((2-((2-环丙基-1-(1-甲基环戊基)-2-氧代乙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物034)的合成
34.1化合物034-1的合成
室温下，将032-2(1.4g，8.6mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.6mol)和氢氧化钠(688mg，17.2mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)和水(10mL)中，反应在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相丢弃，水相用2N盐酸溶液调节pH至5～6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物034-1(840mg，粗品)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝202.10。
34.2化合物034-2的合成
室温下，将034-1(540mg，2.1mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(262mg，2.7mol)，1-丙基磷酸酐(2.0g，3.2mmol，50％乙酸乙酯溶液)和三乙胺(857mg，8.4mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到化合物034-2(370mg，收率：57.1％)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝301.10。
34.3化合物034-3的合成
室温下，将034-2(370mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加034-a的四氢呋喃溶液(12mL，12.0mmol)，滴加完毕后，反应在室温下搅拌3小时向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物034-3(160mg，收率：47.5％)。
34.4化合物034-4的合成
室温下，将034-3(160mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，缓慢加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL，4M)，在室温下搅拌0.5小时。将反应液直接减压浓缩至干得化合物034-4(72mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝182.15。
34.5化合物034的合成
化合物034的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-10换成034-4，得到化合物034(56.5mg，收率：32.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，9.95(s，1H)，9.06(s，1H)，8.13-7.84(m，2H)，5.12(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.27-2.16(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.76-1.57(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.33-1.31(m，1H)，1.08-0.97(m，3H)，0.96-0.86(m，4H)；LC-MS：[M+H]+＝441.05。
实施例35、4-((2-((2-环丁基-1-(1-甲基环戊基)-2-氧代乙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶酰胺(035)的合成
化合物035的合成参考实施例34化合物034的合成方法，只需将其中原料由034-a换成035-a，得到化合物035(0.9mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s，2H)，4.93(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，2.00-1.99(m，6H)，1.63(d，J＝24.4Hz，4H)，1.46(d，J＝6.8Hz，2H)，0.92(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝455.00。
实施例36、4-((2-((2-(叔丁基(甲基)氨基)-1-(1-甲基环戊基)-2-氧代乙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基吡啶酰胺(化合物036)的合成
36.1化合物036-1的合成
室温下，将036-a(0.35g，3.9mmol)，034-1(0.5g，1.95mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.5g，3.9mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g，4.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)加入反应瓶中，25℃反应2小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物036-1(203mg)。LC-MS：[M+H]+＝327.10。
36.2化合物036的合成
化合物036的合成参考实施例34化合物034的合成方法，只需将其中原料由034-3换成036-1，得到化合物036(2.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，10.08(s，1H)，9.13(s，1H)，8.00(s，2H)，5.36(d，J＝12.0Hz，1H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.98(s，3H)，1.71-1.54(m，6H)，1.38(s，9H)，1.31-1.25(m，2H)，1.00(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝486.05。
实施例37、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(苯基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物037)的合成
37.1化合物037-1的合成
将001-3(300mg，1.39mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，氮气置换3次，0℃下滴加苯基溴化镁(302mg，1.67mmol)到反应液中，滴加完毕后升温至室温反应2小时。反应液倒入到氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物037-1(346mg，收率：84.80％)。LC-MS：[M+H]+＝294.05。
37.2化合物037的合成
化合物037的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成037-1，得到化合物037(80.1mg，手性纯度：61.2％(HPLC方法C))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.81(s，1H)，9.73(s，1H)，8.98(s，1H)，7.97(s，2H)，7.43-7.27(m，5H)，5.23(d，J＝10.0Hz，1H)，3.21-3.02(m，6H)，1.70-1.63(m，5H)，1.41-1.36(m，1H)，1.24(s，1H)，1.15-1.12(m，1H)，0.94(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝449.00。
实施例38、(S)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((2-甲基-1-(1-甲基环戊基)丙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物038)的合成
38.1化合物038-1的合成
称取001-3(0.5g，2.32mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(5mL)，氮气保护和0℃下加入异丙基氯化镁(2.5mL，6.96mmol)。反应升温至室温搅拌2小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物038-1(330mg，收率：83％)。
38.2化合物038的合成
化合物038的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成038-1，得到化合物038(56.6mg，手性纯度：100.0％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.79(s，1H)，9.76(s，1H)，8.31(d，J＝12.0Hz，1H)，8.02(s，2H)，4.013.96(m，1H)，3.21(s，3H)，3.06(s，3H)，2.11-2.04(m，1H)，1.60-1.47(m，7H)，1.39-1.30(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(dd，J＝12.0，4.0Hz，6H)；LC-MS：[M+H]+＝415.05。
实施例39、(S)-4-((2-((环丙基(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物039)的合成
39.1化合物039-1的合成
室温下，将化合物001-3(0.3g，1.39mmol)和四氢呋喃(6mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，-78℃加入034-a(1.0M，8.5mL，8.5mmol)后，室温搅拌4小时。反应液加氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物039-1(403mg)。LC-MS：[M+H]+＝258.15。
39.2化合物039的合成
化合物039的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成039-1，得到化合物039(50.5mg，手性纯度：99.2％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(s，1H)，9.68(s，1H)，8.54(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，2H)，3.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.05(s，3H)，1.63-1.60(m，6H)，1.41-1.36(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.04(d，J＝4.8Hz，1H)，0.65-0.62(m，1H)，0.48-0.43(m，1H)，0.35-0.31(m，1H)，0.22-0.18(m，1H)；LC-MS：[M+H]+＝413.05。
实施例40、3-羟基-4-((2-((2-羟基-2-甲基-1-(1-甲基环戊基)丙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物040)的合成
40.1化合物040-1的合成
室温下，将034-2(300mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护0℃下缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL，12.0mmol)，滴加完毕后，反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物040-1(140mg，收率：55.0％)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝200.10。
40.2化合物040-2的合成
室温下，将040-1(140mg，0.55mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，氮气保护-78℃下缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.55mL，1.65mmol)，滴加完毕后，反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物040-2(100mg，收率：67.3％)。LC-MS：[M+H]+＝272.10。
40.3化合物040的合成
化合物040的合成参考实施例34化合物034的合成方法，只需将其中原料由034-3换成040-2，得到化合物040(56.5mg，收率：32.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.73(s，1H)，9.95(s，1H)，8.78(s，1H)，8.22-7.86(m，2H)，4.68(s，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)，1.73-1.51(m，4H)，1.42-1.40(m，4H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.07(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝431.10。
实施例41、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1R)-(1-甲基环戊基)(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物041)的合成
41.1化合物041-1的合成
化合物041-1的合成参考实施例1中化合物001-9的合成方法，只需将其中原料由001-e换成041-a，得到化合物041-1(380mg)。
41.2化合物041-2的合成
化合物041-2的合成参考实施例1化合物001-10的合成方法，只需将其中原料由001-9换成041-1，得到化合物041-2(350mg，粗品)。
41.3化合物041-3的合成
室温下，将041-2(350mg，1.95mmol)，三乙胺(395mg，3.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(511mg，2.34mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌15小时。将反应液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物041-3(280mg)。LC-MS：[M+H-t-Bu]+＝224.10。
41.4化合物041-4的合成
将041-3(200mg，0.72mmol)溶解在甲醇(2mL)中，用氢气置换三次，加入湿钯碳(50mg，10％钯含量)，在45℃氢气氛围中反应3小时。将反应液过滤后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物041-4(80mg)。LC-MS：[M+H]+＝284.10。
41.5化合物041-5的合成
室温下，将041-4(40mg，0.14mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液(1mL，4M)中，室温搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，得到化合物041-5(25mg，粗品)。
41.6化合物041的合成
化合物041的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-10换成041-5，得到化合物041(18.1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.75(s，1H)，9.67(s，1H)，8.40(d，J＝10.4Hz，1H)，8.02(s，2H)，4.20-4.16(m，1H)，3.97(q，J＝6.8Hz，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.22(s，3H)，3.06(s，3H)，2.03-1.90(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.69-1.53(m，6H)，1.50-1.42(m，2H)，1.33-1.26(m，1H)，0.99(s，3H)；LC-MS：[M+H]+＝443.00。
实施例42、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物042)的合成
42.1化合物042-1的合成
将042-a(1.5g，6.22mmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)溶液中，加入无水碳酸钾(2.6g，18.67mmol)、三甲基环三硼氧烷(3.1g，24.90mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg，0.25mmol)，氮气保护下100℃反应5小时。反应液经硅藻土垫层过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物042-1(655.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝177.05。
42.2化合物042-2的合成
将042-1(655mg，3.72mmol)溶解于氢溴酸的冰醋酸溶液(5mL，33％)和水(1mL)中，-15℃下依次缓慢滴加溴素(0.3mL，5.95mmol)和亚硝酸钠的水溶液(2mL，10.04mmol，5.02M)，室温反应3小时。-15℃下缓慢滴加氢氧化钾水溶液(8mL，2.5M)，室温搅拌0.5小时，随后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)和饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物042-2(245.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝239.90。
42.3化合物042的合成
化合物042的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成042-2，得到化合物042(58.5mg，手性纯度：：100％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，2H)，5.83(d，J＝10.0Hz，1H)，3.10(d，J＝45.0Hz，6H)，1.74(s，2H)，1.59(d，J＝16.8Hz，4H)，1.36(d，J＝12.2Hz，1H)，1.23(s，1H)，1.01(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝532.00。
实施例43、(R)-4-((2-(((2，6-二氟苯基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物043)的合成
化合物043的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成043-a，得到化合物043(14.3mg，手性纯度：73.0％(HPLC方法F))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，2H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，2.97(s，6H)，1.63(s，6H)，1.37(s，1H)，1.19(s，1H)，0.97(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝485.10。
实施例44、3-(((R)-(5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物044)的合成
44.1化合物044-1的合成
将026-a(3.0g，15.99mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(6.9g，31.61mmol)、4-二甲氨基吡啶(585mg，4.78mmol)及叔丁醇(30mL)，室温反应过夜。减压浓缩去除溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物044-1(2.4g)。LC-MS：[M+H]+＝244.05。
44.2化合物044-2的合成
将044-1(2.5g，10.26mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入碳酸钾(3.3g，30.78mmol)、2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(500mg，1.18mmol)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(500mg，0.63mmol)和化合物044-a(6.0g，41.04mmol)，氮气保护下于80℃反应过夜。反应液经硅藻土垫层过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物044-2(850.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝439.20。
44.3化合物044-3的合成
将044-2(500mg，1.44mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.31mmol)和005-2(575mg，粗品)，室温反应2小时。减压浓缩去除溶剂后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得化合物044-3(570.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝511.20。
44.4化合物044-4的合成
将044-3(570mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩去除溶剂得化合物044-4(600.0mg，粗品)。粗品直接用于下一步反应。LC-MS：[M+H]+＝455.10。
44.5化合物044-5的合成
称取044-4(450mg，粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(565mg，1.49mmol)、三乙胺(301mg，2.97mmol)及化合物044-b(150mg，1.19mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/12)得化合物044-5(190.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝563.25。
44.6化合物044的合成
将044-5(190mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，氮气保护0℃下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(15mL，1M)，室温反应过夜。0℃下向反应液中加甲醇(5mL)淬灭反应后，反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化，冷冻干燥得化合物044(24.0mg，手性纯度：99.5％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.72(s，1H)，10.10(s，1H)，9.38(d，J＝10.2Hz，1H)，8.65(d，J＝2.8Hz，1H)，8.07(t，J＝8.4Hz，2H)，7.75(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.38(d，J＝10.0Hz，1H)，4.78(s，1H)，2.76(d，J＝10.8Hz，2H)，2.22(d，J＝10.4Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.91(s，3H)，1.76(dd，J＝19.8，7.8Hz，3H)，1.61(s，4H)，1.37-1.27(m，1H)，1.18-1.06(m，1H)，0.94(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝549.15。
实施例45、(R)-4-((2-(((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物045)的合成
45.1化合物045-1的合成
将045-a(940mg，5.03mmol)溶于浓盐酸(10mL)中，-20℃下，向其中分三次加入亚硝酸钠(690mg，10.00mmol)，加料完毕后升温至室温，继续搅拌1小时。将反应液冷却至-10℃，缓慢加入2M的氢氧化钠溶液调节pH到11，升回室温后加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物045-1(595mg，收率：57.6％)。
45.2化合物045的合成
化合物045的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成045-1，得到化合物045(59.5mg，收率：36％，手性纯度：99.8％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.18(d，J＝9.6Hz，1H)，7.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.71(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.03(s，3H)，2.39(s，3H)，1.75-1.62(m，2H)，1.64-1.52(m，4H)，1.37-1.32(m，1H)，1.23-1.17(m，1H)，1.00(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝498.10。
实施例46、(S)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基环戊基)-2-苯基乙基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物046)的合成
46.1化合物046-1的合成
将001-3(200mg，0.93mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氮气置换3次，-78℃下将苄基溴化镁试剂(046-a，2.79mL，2.79mmol，1M)逐滴加入到反应液中，滴加完毕后室温下反应1小时。将反应液倒入到饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭后，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物046-1(195mg，收率：62.14％)。LC-MS：[M+H]+＝308.15。
46.2化合物046的合成
化合物046的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-9换成046-1，得到化合物046。(23mg，手性纯度：63.7％(HPLC方法D))
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(d，J＝10.0Hz，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.24-7.14(m，4H)，7.11(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(t，J＝10.8Hz，1H)，3.02(d，J＝16.4Hz，6H)，2.95(s，1H)，2.56(d，J＝13.8Hz，1H)，1.70-1.49(m，6H)，1.46-1.39(m，1H)，1.33-1.27(m，1H)，1.03(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝463.15。
实施例47、(R)-4-((2-(((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物047)的合成
化合物047的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成047-a，得到化合物047(46.3mg，手性纯度：100％(HPLC方法P))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(d，J＝9.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，5.70(d，J＝10.0Hz，1H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.41(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)，1.58-1.49(m，4H)，1.33-1.30(m，1H)，1.22-1.19(m，1H)，0.98(s，3H)。LCMS：[M+H]+＝497.95。
实施例48、(R)-4-((2-(((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物048)的合成
化合物048的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成048-a，得到化合物048(28.1mg，手性纯度：100％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(d，J＝10.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，5.86(d，J＝10.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.03(s，3H)，2.45(s，3H)，1.78-1.66(m，2H)，1.63-1.48(m，4H)，1.36-1.28(m，1H)，1.20(d，J＝4.4Hz，1H)，0.97(s，3H)。
实施例49、(R)-4-((2-(((2-氟-5-甲基嘧啶-4-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物049)的合成
49.1化合物049-1的合成
称取049-a(2.0g，13.9mmol)到反应瓶中，加入乙腈(20mL)和碘化亚铜(4.0g，20.9mmol)，0℃下缓慢加入亚硝酸叔丁酯(2.2g，20.9mmol)，加料完毕后升温到70℃下反应4小时。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物049-1(1.5g，产率42％)。
49.2化合物049-2的合成
室温下，将049-1(0.6g，2.36mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，-78℃加入异丙基氯化镁-氯化锂溶液(3.6mL，4.72mmol，1.3M)，-78℃下搅拌1小时。随后加入001-3(0.63g，2.91mmol)，-78℃下搅拌3小时后回到室温继续搅拌12小时。反应液加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物049-2(300mg)。LC-MS：[M+H]+＝344.10。
49.3化合物049-3的合成
称取049-2(0.3g，0.872mmol)到反应瓶中，加入二甲基亚砜(3mL)和氟化钾(1.0g，17.45mmol)，反应液在130℃下搅拌过夜，然后加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物049-3(120mg，收率：42％)。LC-MS：[M+H]+＝328.15。
49.4化合物049的合成
化合物049的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-9换成049-3，得到化合物049(15.5mg，收率：11％，手性纯度：98.2％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(d，J＝672.0Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，7.97(s，2H)，5.69(d，J＝12.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，2.38(s，3H)，1.74-1.57(m，6H)，1.42-1.35(m，1H)，1.29-1.21(m，2H)，1.02(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝483.15。
实施例50、(R)-4-((2-((氰基(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物050)的合成
50.1化合物050-1的合成
将001-3(200mg，0.93mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入氟化铯(564mg，3.71mmol)和三甲基氰硅烷(369mg，3.71mmol)，在40℃下反应1小时。将反应液倒入到水(10mL)中淬灭后，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物050-1(210mg，收率：83.96％)。LC-MS：[M+H]+＝243.10。
50.2化合物050的合成
化合物050的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成050-1，得到化合物050(68.5mg，手性纯度：97.8％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.95(s，2H)，5.13(s，1H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，1.73-1.57(m，6H)，1.49-1.38(m，2H)，1.14(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝398.05。
实施例51、(R)-4-((2-(((3，6-二甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物051)的合成
51.1化合物051-1的合成
称取051-a(200mg，1.64mmol)于反应瓶中，加入溴化氢的乙酸溶液(4mL，33％)和水(1mL)，-15℃下向反应瓶中缓慢滴加溴素(0.13mL，2.62mmol)和亚硝酸钠(305mg，4.42mmol)的水(0.5mL)溶液，室温反应2小时。加入氢氧化钾(551mg，9.82mmol)水溶液(15mL)淬灭反应，在室温下搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物051-1(100mg)。LC-MS：[M+H]+＝187.95。
51.1化合物051的合成
化合物051的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成051-1，得到化合物051(15.8mg，手性纯度：99.7％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.92(s，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，5.69(d，J＝10.2Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.73(ddd，J＝24.8，17.3，7.7Hz，2H)，1.54(dt，J＝19.4，9.3Hz，4H)，1.36-1.26(m，1H)，1.21-1.12(m，1H)，0.98(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝478.05。
实施例52、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(5-甲基嘧啶-4-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物052)的合成
52.1化合物052-1的合成
室温下，将052-a(2.5g，12.3mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.4g，24.6mmol)和N，N二异丙基 乙胺(4.8g，36.9mmol)加入二氯甲烷(30mL)中。室温下缓慢滴加1-丙基磷酸环酐(11.8g，18.5mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。滴加完成后，反应液在室温下搅拌0.5小时。向反应液加入水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1～20/1)得到化合物052-1(2.8g，收率：92.7％)。LC-MS：[M+H]+＝247.95。
52.2化合物052-2的合成
室温下，将052-1(2.8g，11.4mmol)，三甲基环三硼氧烷(5.7g，22.8mmol，50％的四氢呋喃溶液)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(804mg，0.11mmol)和碳酸铯(7.4g，22.8mmol)加入1，4-二氧六环(30mL)和水(30mL)中。置换氮气三次后，反应液在90℃下搅拌4小时。将反应液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到化合物052-2(1.8g，收率：86.8％)。LC-MS：[M+H]+＝182.10。
52.3化合物052-3的合成
将052-2(1.8g，9.9mmol)加入到四氢呋喃(20mL)，在-78℃下加入环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(10.9mL，1M)，加完后，在室温下搅拌1小时。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到化合物052-3(550mg，收率：29.3％)。LC-MS：[M+H]+＝191.10。
52.4化合物052-4的合成
将052-3(500mg，2.6mmol)和碘甲烷(740mg，5.2mmol)加入到四氢呋喃(20mL)，在室温下加入叔丁醇钾(580mg，5.2mmol)，加完后，反应液在室温下搅拌0.5小时。向反应液加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得到化合物052-4(400mg，收率：75.4％)。LC-MS：[M+H]+＝205.05。
52.5化合物052-5的合成
将052-4(180mg，0.88mmol)，盐酸羟胺(243mg，3.52mmol)和乙酸钠(289mg，3.52mmol)加入到乙醇(4mL)中，反应在80℃下搅拌1小时。向反应液加入水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物052-5(180mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝220.10。
52.6化合物052-6的合成
将052-5(120mg，0.55mmol)和锌粉(280mg，4.40mmol)加入到甲醇(6mL)中，在室温下加入乙酸(490mg，8.20mmol)，加料完成后，反应在50℃下搅拌2小时。向反应液加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物052-6(80mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝206.15。
52.7化合物052的合成
将052-6(80mg，0.39mmol)，001-8(120mg，0.39mmol)和N，N二异丙基乙胺(155mg，1.20mmol)加入到乙醇(5mL)中，在室温下搅拌2小时。反应混合物经高效液相制备色谱纯化(碱性条件)，冷冻干燥得到化合物052(50.5mg，收率：28.2％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，10.02(s，1H)，9.31(s，1H)，9.07(s，1H)，8.64(s，1H)，8.16-7.74(m，2H)，5.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.01(s，3H)，2.35(s，3H)，1.73-1.67(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.37-1.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，1H)，0.98(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝465.00。
实施例53、(R)-4-((2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物053)的合成
53.1化合物053-1的合成
室温下，将053-a(3g，13.6mmol)，叠氮磷酸二苯酯(4g，14.5mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2g，15.5mmol)和叔丁醇(90mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，100℃反应5小时。反应液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物053-1(3.1g)。LC-MS：[M+H]+＝236.90。
53.2化合物053-2的合成
室温下，将053-1(3.1g，10.65mmol)溶解在氯化氢的乙醇溶液(30mL，4.0M)中，室温搅拌2小时。将反应液直接减压浓缩，得到化合物053-2(2.3g)。LC-MS：[M+H]+＝192.95。
53.3化合物053-3的合成
室温下，将053-2(2.3g，12.0mmol)溶解在浓盐酸(25mL)中，-20℃缓慢加入亚硝酸钠(1.5g，21.7mmol)，室温搅拌2小时。反应液加10.0M氢氧化钠溶液调节pH＝11，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物053-3(1.0g)。LC-MS：[M+H]+＝211.85。
53.4化合物053的合成
化合物053的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成053-3，得到化合物053(23.1mg，手性纯度：96.4％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(s，1H)，10.06(s，1H)，9.23(s，1H)，7.96-7.87(m，3H)，7.58(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，5.76(d，J＝12.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，1.74-1.71(m，1H)，1.66-1.57(m，5H)，1.36-1.28(m，1H)，1.22-1.16(m，1H)，0.99(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝501.95。
实施例54、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(4-甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物054)的合成
化合物054的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成054-a，得到化合物054(11.8mg，手性纯度：100.0％(HPLC方法L))
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.77(s，1H)，9.69(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，5.54(d，J＝8.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.62(s，3H)，1.71-1.57(m，6H)，1.52-1.44(m，1H)，1.27(s，1H)，1.02(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝465.00。
实施例55、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物055)的合成
化合物055的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成055-a，得到化合物055(289mg，收率：63.8％，手性纯度：68.8％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.003(s，1H)，8.535(s，1H)，8.331(s，1H)，7.963-7.906(m，2H)，7.228-7.215(d，J＝7.2Hz，1H)，5.610-5.586(d，J＝7.6Hz，1H)，3.139(s，3H)，3.035(s，3H)，2.429(s，3H)，1.631-1.594(m，6H)，1.451-1.432(m，1H)，1.268-1.240(m，1H)，0.996(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝464.05。
实施例56、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-4-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物056)的合成
56.1化合物056-1的合成
称取056-a(1.0g，9.25mmol)溶于氢溴酸(20mL，48％)中，-20℃下缓慢加入亚硝酸钠(1.3g，18.50mmol)的水(10mL)溶液，滴加完毕后在-20℃下反应1小时，然后加入CuBr2(4.1g，18.50mmol)，加料完毕后升温至室温继续反应3小时。0℃下缓慢加入50％的氢氧化钠水溶液调节pH到8～9，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物056-1(1.0g，收率：62.8％)。
56.2化合物056的合成
化合物056的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成056-1，得到化合物056(31mg，收率：40％，手性纯度：100.0％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.84(s，1H)，9.77(s，1H)，8.94(s，1H)，8.43(d，J＝4.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.93(s，2H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.08(d，J＝40.0Hz，6H)，2.39(s，3H)，1.60(m，6H)，1.42(m，1H)，1.25(m，1H)，0.97(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝464.05。
实施例57、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物057)的合成
化合物057的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成057-a，得到化合物057(59.8mg，手性纯度：62.3％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.83(s，1H)，9.71(s，1H)，8.91(s，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.62(s，3H)，1.69-1.55(m，6H)，1.48-1.40(m，1H)，1.26(d，J＝7.6Hz，1H)，0.99(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝464.00。
实施例58、(R)-3-羟基-N-甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物058)的合成
58.1化合物058-1的合成
称取044-2(450mg，1.29mmol)于反应瓶中，依次加入乙醇(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(500mg，3.87mmol)和018-2(370mg，1.81mmol)，反应液室温反应2小时后直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物058-1(900mg)。LC-MS：[M+H]+＝507.05。
58.2化合物058-2的合成
称取058-1(800mg，1.5mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解，缓慢滴加三氟乙酸(10mL)，反应液室温搅拌过夜，然后直接减压浓缩得化合物058-2(1.6g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS：[M+H]+＝450.95。
58.3化合物058-3的合成
称取058-2(1.0g，粗品)于反应瓶中，依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(506mg，1.33mmol)、三乙胺(450mg，4.44mmol)及甲胺盐酸盐(89.92mg，1.33mmol)，室温反应2小时。向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得058-3(140mg)。LC-MS：[M+H]+＝464.00。
58.4化合物058的合成
称取058-3(140mg，0.18mmol)于反应瓶中，用氮气置换瓶内空气，0℃下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(8mL，1.0M)，室温下反应过夜。冰浴下用甲醇(4mL)淬灭反应，减压浓缩反应液，残留物经高效制备液相色谱(碱性条件)纯化，冷冻干燥得化合物058(26.7mg，手性纯度：100％(HPLC方法L))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，9.51(s，2H)，8.48(d，J＝4.6Hz，1H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，5.72(d，J＝9.8Hz，1H)，2.85(d，J＝3.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，1.71(dd，J＝16.8，6.3Hz，2H)，1.54(dd，J＝17.4，9.6Hz，4H)，1.37-1.25(m，1H)，1.20(d，J＝12.4Hz，1H)，0.99(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝450.00。
实施例59、(R)-3-((3-羟基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)-4-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物059)的合成
59.1化合物059-2的合成
称取059-a(2.0g，10.66mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，0℃下滴加草酰氯(2.7g，21.32mmol)到反应体系中。滴加完毕后升温至环境温度继续搅拌2小时。反应液直接减压浓缩得到059-1(2.0g，粗品)。粗产物未纯化即直接用于下一步骤中。
将059-1(2.0g，粗品)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下依次加入三乙胺(2.95g，29.1mmol)和059-b(1.1g，11.65mmol)，加入过程中保持内部温度低于5℃，加入完毕后升温至室温继续搅拌12小时。加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得到化合物059-2(2.5g，收率：100％)。LC-MS：[M+H]+＝257.00。
59.2化合物059-3的合成
将059-2(1.5g，5.84mmol)加入到反应瓶中，加入1，4-二氧六环(30mL)，氨基甲酸叔丁酯(1.0g，8.77mmol)，碳酸铯(5.7g，17.53mmol)，醋酸钯(135mg，0.60mmol)以及2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(286mg，0.60mmol)。氮气保护下于95℃搅拌16小时。将反应液直接过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物059-3(2.2g)。LC-MS：[M+H]+＝338.05。
59.3化合物059-4的合成
将059-3(1.5g，4.45mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL，4M)，20℃下反应4小时。反应液直接减压浓缩得到化合物059-4(1.5g，粗品)。直接用于下一步反应。
59.4化合物059-5的合成
称取059-4(1.0g，4.21mmol)到反应瓶中，加入四丁基碘化铵(1.56g，4.21mmol)，氮气保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼(12.6mL，12.6mmol)，滴加过程中保持内温为0℃，滴加完毕后升温至室温过夜。缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相丢弃，水相减压浓缩，剩余物经高效液相制备色谱(碱性)纯化得到化合物059-5(600mg，收率：63.7％)。LC-MS：[M+H]+＝224.05。
59.5化合物059-6的合成
称取059-5(400mg，1.79mmol)到反应瓶中，然后加入001-d(305mg，1.79mmol)，乙醇(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(695mg，5.38mmol)，将反应液在55℃下搅拌2小时后直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到化合物059-6(0.2g，收率：32％)。
59.6化合物059的合成
称取059-6(200mg，0.58mmol)和018-2(118mg，0.58mmol)到反应瓶中，加入乙醇(10mL)及N，N-二异丙基乙胺(224mg，1.73mmol)，室温反应2小时后经高效液相制备色谱(碱性条件)纯化后，冷冻干燥得到化合物059(30mg，收率：10％，手性纯度：100.0％(HPLC方法L))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，3.63(d，J＝20.0Hz，8H)，2.38(s，3H)，1.79-1.66(m，2H)，1.62-1.47(m，4H)，1.33-1.26(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)，0.98(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝506.05。
实施例60、(R)-3-(((3，6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物060)的合成
60.1化合物060-2的合成
化合物060-2的合成参考实施例58中058-2的合成方法，将其中原料由018-2换成023-4，得到化合物060-2(0.3g，粗品)。
60.2化合物060-3的合成
称取060-2(0.3g，粗品)到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，059-b(66mg，0.73mmol)，三乙 胺(193mg，1.90mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(480mg，1.27mmol)，所得反应液在20℃下搅拌反应1小时，加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物060-3(280mg，收率：81％)。LC-MS：[M+H]+＝542.00。
60.3化合物060的合成
称取060-3(50mg，0.10mmol)到反应瓶中，加入四丁基碘化铵(35mg，0.10mmol)，氮气保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼(0.3mL，0.3mmol)，滴加过程中保持内温为0℃，滴加完毕后升温至室温过夜。缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相丢弃，水相减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱(碱性条件)纯化，冷冻干燥分离得到化合物060(11mg，收率：22.5％，手性纯度：97.2％(HPLC方法Q))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.89(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，8H)，1.73(d，J＝12.0Hz，1H)，1.61(s，5H)，1.34-1.28(m，1H)，1.09(d，J＝4.0Hz，1H)，0.99(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝527.90。
实施例61、(R)-4-((2-(((3，5-二甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物061)的合成
化合物061的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成061-a，得到化合物061(80.1mg，总收率：56％，手性纯度：100％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(bs，1H)，10.07(bs，1H)，9.34(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.44(s，1H)，5.69(d，J＝10.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.59-1.47(m，4H)，1.33-1.29(m，1H)，1.21-1.15(m，1H)，0.99(s，3H)。LCMS：[M+H]+＝478.05。
实施例62、4-((2-(((4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3，6-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物062)的合成
62.1化合物061-1的合成
称取062-a(10.0g，86.12mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，氮气保护，-78℃缓慢加入四氯化钛(21.23g，112mmol)，并在该条件下搅拌30分钟，缓慢滴加烯丙基三甲基硅烷(12.8g，112mmol)，反应液在-78℃下搅拌2小时。0℃加入饱和碳酸钠水溶液100mL，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)纯化得到化合物062-1(13g，收率：95％)。LC-MS：[M+H]+＝159.15。
62.2化合物062-2的合成
称取062-1(10.0g，63.21mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，0℃加入间氯过氧苯甲酸(19.25g，94.85mmol)，所得反应液升温到35℃下搅拌16小时。冷却至0℃加入饱和的亚硫酸钠水溶液(50mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的碳酸钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物062-2(8.8g，收率：80％)。
62.3化合物062-3的合成
称取062-2(8.0g，45.92mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(50mL)和溴化镁(1.27g，6.9mmol)，反应液 80℃下搅拌16小时。加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩后再加入二氯甲烷(50mL)，0℃下加入硅胶(8.4g，137.6mmol)，分批次加入氯铬酸吡啶盐(14.8g，68.9mmol)，完毕后至室温搅拌1小时，35℃下搅拌16小时，反应液过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物062-3(3.2g，收率：40.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22(q，J＝8.0Hz，2H)，4.13(d，J＝4.0Hz，2H)，2.86(d，J＝16.0Hz，1H)，2.42(d，J＝20.0Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.29(t，J＝4.0Hz，3H)。
62.4化合物062-4的合成
称取062-3(2.0g，11.62mmol)到反应瓶中，加入二乙胺基三氟化硫(3.74g，23.23mmol)，反应液室温搅拌16h。加入二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝6/1～3/1)纯化得到化合物062-4(1.4g，收率：62％)。
62.5化合物062-5的合成
称取062-4(1.3g，6.69mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，氮气保护，降温到-78℃，滴加二异丁基氢化铝(10mL，10.04mmol，1N)，滴加完毕后，反应液在该温度下搅拌2小时。加入饱和的酒石酸钠钾水溶液100mL淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到化合物062-5(0.9g，收率：90％)，直接用于下一步。
62.6化合物062-6的合成
称取062-5(0.5g，3.33mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，S-叔丁基亚磺酰胺(605.5mg，5.0mmol)和钛酸四乙酯(1.52g，6.66mmol)。25℃下搅拌12小时。将反应液倒入到冰水中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)纯化得到化合物062-6(490mg，收率：58％)。LC-MS：[M+H]+＝254.05。
62.7化合物062-7的合成
室温下，将023-2(0.3g，1.55mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，0℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂溶液(2.4mL，3.1mmol，1.3M)，室温下搅拌0.5小时。反应体系降温到0℃，加入062-6(0.3g，1.55mmol)，加料完毕后升温至室温继续搅拌1小时。反应液加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物062-7(300mg，收率：52％)。
62.8化合物062的合成
化合物062的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-9换成062-7，得到化合物062(61.7mg，收率：35.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.37(s，1H)，8.03(q，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，5.94(d，J＝20.0Hz，1H)，4.15-3.91(m，2H)，3.88-3.79(m，1H)，3.03(d，J＝20.0Hz，6H)，2.86-2.66(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，1.32(d，J＝48.0Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝524.05。
实施例63、(R)-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物063)的合成
63.1化合物063-1的合成
称取063-a(6.0g，28.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，置换氮气三次，-78℃下加入二异丙基氨基锂(42.9mL，42.9mmol，1M)，并在-78℃下反应1小时。然后在-78℃下向体系中加入N，N-二甲基甲酰胺(4.2g，57.2mmol)，加料完成后缓慢恢复至室温继续反应2小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物063-1(6.0g，收率：88.2％)。
63.2化合物063-2的合成
称取063-1(6.0g，25.2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入甲醇钠(1.6g，30.3mmol)，60℃反应4小时。反应液冷却至室温，用水(80mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物063-2(3.0g，收率：47.59％)。
63.3化合物063-3的合成
称取063-2(1.0g，4.21mmol)到反应瓶中，加入丙酮(5mL)和琼斯试剂(842mg，8.42mmol)，反应液在25℃反应6小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得化合物063-3(1.0g，收率：94.3％)。
63.4化合物063-4的合成
称取063-3(1.0g，3.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃加入草酰氯(800mg，6.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，并在此温度下反应1小时。将反应液浓缩，重新加入二氯甲烷(10mL)，0℃下加入三乙胺(1.2g，12.6mmol)和二甲胺四氢呋喃溶液(8.4mL，8.4mmol，1M)，加料完毕后升温至25℃反应2小时。将反应液用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物063-4(1.0g，收率：90.9％)。LCMS：[M+H]+＝292.1。
63.5化合物063-5的合成
称取化合物063-4(1.0g，3.4mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(800mg，6.8mmol)，碳酸钾(944mg，6.8mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(100mg，10wt％)和2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(100mg，10wt％)，100℃反应4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物063-5(900mg，收率：79.6％)。
63.6化合物063-6盐酸盐的合成
称取063-5(900mg，2.74mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(5mL，4M)中，反应液在25℃反应1小时，然后减压浓缩得063-6盐酸盐(600mg，粗品)。
63.7化合物063-7的合成
将063-6盐酸盐(600mg，2.62mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下加入三溴化硼(10mL，10mmol，1M)，加料完毕后升温至25℃反应1小时。将反应液用甲醇(5mL)淬灭后减压浓缩得化合物063-7的粗品(400mg)。LCMS：[M+H]+＝215.1。
63.8化合物063-8的合成
称取063-7(400mg，1.86mmol)到反应瓶中，依次加入乙醇(5mL)，三乙胺(377mg，0.88mmol)和001-d(317mg，0.63mmol)，反应液在50℃反应2小时，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物063-8(300mg，收率：47.5％)。
63.9化合物063的合成
将063-8(150mg，0.44mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(113mg，0.88mmol)和018-2(90mg，0.44mmol)，反应混合物室温反应2小时后经高效液相制备色谱纯化，冷冻干燥得到化合物063(18.8mg，收率：8.54％，手性纯度：99.9％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74-6.70(m，1H)，2.97(d，J＝16.0Hz，3H)，2.74(d，J＝12.0Hz，3H)，2.74(d，J＝12.0Hz，3H)，2.38(s，3H)，1.56-1.52(m，4H)，1.31-1.28(m，1H)，1.19-1.16(m，1H)，0.97(s，3H)。LCMS：[M+H]+＝497.1。
实施例64、(R)-6-氯-2-羟基-N-甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物064)的合成
64.1化合物064-1的合成
称取063-3(1.8g，6.78mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三乙胺(2.1g，20.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.4g，8.8mmol)和甲胺盐酸盐(549mg，8.14mmol)，25℃反应2小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得化合物064-1(1.1g，收率：58.5％)。
64.2化合物064的合成
化合物064的合成参考实施例63化合物063的合成方法，将其中原料由063-4换成064-1，得到化合物064(14.3mg，收率：9.6％，手性纯度：98.5％(HPLC方法H))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.66(s，2H)，9.06(d，J＝8.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.23(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.38(s，3H)，1.75-1.69(m，2H)，1.57-1.50(m，4H)，1.32-1.29(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)，0.98(s，3H)。LCMS：[M+H]+＝483.1。
实施例65、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物065)的合成
化合物065的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成065-a，得到化合物65(43.0mg，收率：27.5％，手性纯度：98.5％(HPLC方法P)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(d，J＝12.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，J＝12.0Hz，1H)，5.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70-1.56(m，6H)，1.28-1.24(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)，0.95(s，3H)。LCMS：[M+H]+＝482.1。
实施例66、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物066)的合成
室温下，将065-2(100mg，0.45mmol)，026-5(150mg，0.45mmol)和N，N二异丙基乙胺(175mg，1.35mmol)溶于乙醇(5mL)中，反应液室温搅拌1小时，再经高效液相制备色谱(碱性条件)纯化后，冷冻干燥得到化合物066(92.6mg，收率：40％，手性纯度：96.0％(HPLC方法D))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97-10.13(m，1H)，9.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.92(s，2H)，7.64-7.61(m，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.46(d，J＝252.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.42(s，3H)，1.75-1.67(m，2H)，1.65-1.46(m，4H)，1.36-1.30(m，1H)，1.22-1.08(m，7H)，0.98(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝510.00。
实施例67、4-((2-(((5，6-二氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物067)的合成
67.1化合物067-1的合成
称取067-a(5g，28.50mmol)到反应瓶中，加入叔丁醇(80mL)，在氮气保护下，加入三乙胺(4.53mL，31.35mmol)，叠氮磷酸二苯酯(6.8mL，31.35mmol)，80℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-1(4.5g，收率：62％)。LC-MS：[M+H-56]+＝191.00。
67.2化合物067-2的合成
称取067-1(4g，16.22mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和氯化氢的1，4-二氧六环溶液(5mL)，室温下搅拌5小时。反应液减压浓缩得到化合物067-2(2.8g，粗品)。
67.3化合物067-3的合成
称取067-2(2.5g，17.06mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(4.72g，34.12mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(3.64g，20.47mmol)。室温下搅拌1小时。加入饱和的亚硫酸钠水溶液(25mL)和水(25mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-3(3.0g，粗品)。LC-MS：[M+H-56]+＝225.00。
67.4化合物067-4的合成
称取067-3(1g，4.44mmol)到反应瓶中，加入乙腈(30mL)，碘化亚铜(1.27g，6.66mmol)，单质碘(2.25g，8.88mmol)和亚硝酸叔丁酯(686mg，6.66mmol)，60℃下回流搅拌4小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-4(800mg，收率：53.7％)。
67.5化合物067-5的合成
将067-4(0.6g，1.78mmol)和甲苯(5mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，-78℃下滴加正丁基锂(0.7mL，1.78mmol，2.5M)并搅拌0.5小时。加入001-3(346mg，1.61mmol)，-78℃下再搅拌0.5小时，升至室温下搅拌12小时。反应液加氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-5(350mg，收率：46.0％)。LC-MS：[M+H]+＝427.00。
67.6化合物067-6的合成
称取067-5(0.3g，0.705mmol)到反应瓶中，加入二甲基亚砜(5mL)，氟化钾(123mg，2.11mmol)和氟化铯(321mg，2.11mmol)，100℃下搅拌16小时。加水(30mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-6(260mg，收率：90％)。LC-MS：[M+H]+＝409.00。
67.7化合物067-7的合成
称取067-6(0.24g，0.586mmol)到反应瓶中，加入1，4-二氧六环(5mL)，碳酸铯(328mg，1.17mmol)，甲基硼酸(53mg，0.879mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(42.6mg，0.0586mmol)，在氮气保护下，95℃下搅拌5小时。加水(30mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物067-7(110mg，收率：54％)。LC-MS：[M+H]+＝345.10。
67.8化合物067的合成
化合物067的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-9换成067-7，得到化合物067(30.1mg，收率：20.6％)。LC-MS：[M+H]+＝500.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.77(m，3H)，5.66(d，J＝8.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.03(s，3H)，2.41(s，3H)，1.73-1.52(m，6H)，1.39-1.30(m，1H)，1.22(m，1H)，0.99(s，3H)。
实施例68、4-((2-(((s)-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(068A或068B)与4-((2-(((S)-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(068B或068A)的合成
68.1化合物068-1的合成
称取068-a(10.0g，86.12mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，氮气保护，-78℃下缓慢加入四氯化钛(21.23g，112mmol)，并在该条件下搅拌反应30分钟，然后缓慢滴加烯丙基三甲基硅烷(12.8g，112mmol)，-78℃下搅拌2小时。0℃下加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，所得混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到化合物068-1(13g，收率：95％)。LC-MS：[M+H]+＝159.15。
68.2化合物068-2的合成
称取068-1(10.0g，63.21mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，0℃加入间氯过氧苯甲酸(19.25g，94.85mmol)，然后升温到35℃下搅拌反应16小时。冷却至0℃加入饱和的亚硫酸钠水溶液(50mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物068-2(8.8g，收率：80％)。
68.3化合物068-3的合成
称取068-2(8.0g，45.92mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(50mL)和溴化镁(1.27g，6.9mmol)，80℃下搅拌反应16小时。加入水(100mL)，所得混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相减压浓缩后再加入二氯甲烷(50mL)，0℃下加入硅胶(8.4g，137.6mmol)，分批次加入氯铬酸吡啶盐(14.8g，68.9mmol)，升至室温搅拌1小时，35℃下搅拌16小时，反应液过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物068-3(3.2g，收率：40.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22(q，J＝8.0Hz，2H)，4.13(d，J＝4.0Hz，2H)，2.86(d，J＝16.0Hz，1H)，2.42(d，J＝20.0Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.29(t，J＝4.0Hz，3H)。
68.4化合物068-4的合成
称取068-3(2.0g，11.62mmol)到反应瓶中，加入二乙胺基三氟化硫(3.74g，23.23mmol)，室温搅拌反应16小时。加入二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，所得混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝6/1～3/1)纯化得到化合物068-4(1.4g，收率：62％)。
68.5化合物068-5的合成
称取068-4(1.3g，6.69mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，氮气保护下，降温到-78℃，滴加二异丁基氢化铝(10mL，1N，10.04mmol)，-78℃搅拌反应2小时。加入饱和的酒石酸钠钾水溶液(100mL)淬灭，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物068-5(0.9g，收率：90％)，直接用于下一步。
68.6化合物068-6的合成
称取068-5(0.5g，3.33mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，S-叔丁基亚磺酰胺(605.5mg，5.0mmol)和钛酸四乙酯(1.52g，6.66mmol)。25℃下反应搅拌12小时。将反应液倒入到冰水中，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)纯化得到化合物068-6(490mg，收率：58％)。LC-MS：[M+H]+＝254.05。
68.7化合物068-7的合成
室温下，将053-3(0.3g，1.43mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，0℃下加入异丙基氯化镁氯化锂溶液(1.43ml，1.3M，1.85mmol)后，室温下搅拌反应0.5小时。0℃加入068-6(0.29g，1.14mmol)后，室温下搅拌反应1小时。反应液加氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物068-7(300mg，收率：66％)。LC-MS：[M+H]+＝385.00。
68.8化合物068-8的合成
称取068-7(300mg，0.78mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(1mL)和氯化氢的1，4-二氧六环溶液(1mL，4.0M)，室温搅拌0.5小时。将反应液直接减压浓缩。得到化合物068-8(200mg，粗品)。
68.9化合物068的合成
室温下，将068-8(180mg，0.641mmol)，001-8(196mg，0.64mmol)和N，N二异丙基乙胺(250mg，1.92mmol)溶于乙醇(2mL)中，室温搅拌1小时。反应液用高效液相色谱纯化(碱性条件)，冷冻干燥得到化合物068(222.3mg，收率：64％)。LC-MS：[M+H]+＝540.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(d，J＝628.0Hz，1H)，9.37(s，1H)，7.97-7.91(m，3H)，7.69-7.62(m，1H)，5.97(q，J＝8.0Hz，1H)，4.13-3.83(m，2H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.91-2.66(m，1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.34(d，J＝40.0Hz，3H)。
68.10化合物068A和068B的合成
将化合物068用手性柱拆分之后得到两个异构体068A(9.1mg，收率：8％)和068B(14.1mg，收率：12.7％)。
化合物068A的表征数据：
手性纯度：99.9％，TR＝11.468min，HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.04-7.85(m，3H)，7.66-7.63(m，1H)，5.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14-4.05(m，1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.90-2.79(m，1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.29(s，3H)；
化合物068B的表征数据：
手性纯度：99.9％，TR＝16.691min，HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.05-7.83(m，3H)，7.67-7.64(m，1H)，5.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.80-2.69(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，1.39(s，3H)。
实施例69、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶甲酰胺(化合物069)的合成
69.1化合物069-2的合成
化合物069-2的合成参考实施例44化合物044-4的合成方法，将其中原料由005-2换成065-2，得到化合物069-2。
69.2化合物069-3的合成
将069-2(600mg，1.06mmol)溶解在在N，N二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入三乙胺(428mg，4.24mmol)，1-丙基磷酸酐(1.0g，1.59mmol)和N-甲基-2，2，2-三氟乙胺(158mg，1.06mmol)，在室温下反应1小时。反应液中加水(10mL)后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物069-3(600mg)。LC-MS：[M+H]+＝564.22。
69.3化合物069的合成
室温下，将069-3(300mg，0.53mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，用冰水浴降温至0℃，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，4.3mL，4.26mmol)，恢复室温反应3小时。反应液加甲醇(10mL)淬灭，用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物069(21.0mg，手性纯度：98.8％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝550.20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41-9.24(m，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝18.4，5.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，5.72(d，J＝10.0Hz，1H)，4.79(d，J＝9.2Hz，1H)，4.35(q，J＝9.2Hz，1H)，3.10(d，J＝24.8Hz，3H)，2.43(s，3H)，1.70(dd，J＝15.2，8.4Hz，2H)，1.55(dd，J＝19.2，10.4Hz，4H)，1.35-1.29(m，1H)，1.20(d，J＝4.8Hz，1H)，0.98(s，3H)。
实施例70、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶甲酰胺(化合物070)的合成
化合物070的合成参考实施例69化合物069的合成方法，将其中原料由069-2换成044-4，069-a换成070-a，得到化合物070(4.8mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝536.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，5.38(d，J＝10.0Hz，1H)，5.07-4.33(m，2H)，3.14(d，J＝18.0Hz，3H)，1.73(d，J＝7.2Hz，2H)，1.60(s，4H)，1.17(s，2H)，0.93(s，3H)。
实施例71、(R)-N-(2，2-二氟乙基)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物071)的合成
化合物071的合成参考实施例69化合物069的合成方法，将其中原料由069-2换成044-4，069-a换成071-a，得到化合物071(18.7mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm  5μm，15％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝518.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.61(s，1H)，7.98(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.72(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，6.28(td，J＝55.6，20.0Hz，1H)，5.36(d，J＝10.0Hz，1H)，4.21-3.85(m，2H)，3.11(d，J＝8.0Hz，3H)，1.71(dd，J＝18.4，11.2Hz，2H)，1.58(s，4H)，1.16-1.06(m，2H)，0.91(s，3H)。
实施例72、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物072)的合成
化合物072的合成参考实施例69化合物069的合成方法，将其中原料由069-2换成044-4，069-a换成072-a，得到化合物072(9.5mg，手性纯度：92.7％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H(4.6*250mm 5μm)，15％乙醇/5％异丙醇/正己烷，0.8ml/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝496.20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.61(s，1H)，7.91(s，2H)，7.72(dd，J＝14.8，8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.38(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46(d，J＝255.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.78-1.68(m，2H)，1.59(s，4H)，1.30(d，J＝10.0Hz，1H)，1.13(s，7H)，0.92(s，3H)。
实施例73、(R)-3-((2-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-羟基吡啶-4-基)氨基)-4-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物073)的合成
化合物073的合成参考实施例69化合物069的合成方法，将其中原料由069-2换成044-4，069-a换成073-a，得到化合物073(23.2mg，手性纯度：93.3％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝530.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(s，2H)，7.75(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，5.38(d，J＝10.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝55.6，43.6Hz，2H)，3.93(dt，J＝14.8，10.4Hz，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.60(s，4H)，1.29(dd，J＝21.2，15.6Hz，2H)，1.22-1.07(m，2H)，0.93(s，3H)。
实施例74、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物074)的合成
74.1化合物074-1的合成
将074-a(2g，17.52mmol)、二甲羟胺盐酸盐(1.88g，19.27mmol)和三乙胺(3.5g，34.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(9.9g，26.28mmol)，搅拌30分钟后，加水(300mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物074-1(2.2g，14mmol)。
74.2化合物074-2的合成
三口瓶中置换氮气，加入074-1(865mg，5.5mmol)和二氯甲烷(19mL)，降温至-78℃，加入二异丁基氢化铝(1M，8.25mL，8.25mmol)，搅拌30分钟后，加入水(20mL)，升回室温，加入氢氧化钠溶液(2M， 100mL)，继续搅拌30分钟，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到含074-2的30mL二氯甲烷溶液，直接用于下一步。
74.3化合物074-3的合成
向步骤74.2所得溶液中加入(S)-叔丁基磺酰亚胺(1.0g，8.25mmol)，置换氮气，加入钛酸四乙酯(1.26g，5.50mmol)，室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，搅拌30分钟后过滤，滤液用二氯甲烷(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物074-3(185mg，0.92mmol)。LC-MS：[M+H]+＝202.15。
74.4化合物074-4的合成
三口瓶中置换氮气，加入018-a(348mg，2mmol)和四氢呋喃(4mL)，降温至-78℃，加入正丁基锂(2.5M，0.74mL，1.84mmol)，搅拌30分钟后，加入074-3(185mg，0.92mmol)，-78℃继续反应1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物074-4(190mg，0.645mmol)。LC-MS：[M+H]+＝295.10。
74.5化合物074-5的合成
将074-4(160mg，0.54mmol)溶于1，4-二氧六环(1.5mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，0.5mL)，室温搅拌30分钟，反应液减压浓缩，得化合物074-5(粗品)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝191.15。
74.6化合物074的合成
依次向步骤074-5中所得粗品产物中加入乙醇(2mL)、N，N-二异丙基乙胺(113μL，0.65mmol)和001-8(131mg，0.43mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化得到化合物074(53.1mg，118μmol，手性纯度：98.8％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝450.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，10.10(s，1H)，9.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(d，J＝4.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，5.69(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.38(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.18(s，3H)。
实施例75、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁烷-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物075)的合成
75.1化合物075-1的合成
将075-a(21mL，0.25mol)溶于3，4-二氢-2H-吡喃(22.8mL，0.25mol)，加入浓盐酸(12M，250μL，3mmol)，室温搅拌2小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物075-1(37.37g，0.239mol)。
75.2化合物075-2的合成
将075-1(37.37g，0.239mol)溶于二氯甲烷(68mL)，依次加入西曲溴胺(4.036g，12mmol)，三乙胺(2mL，14.35mmol)和三溴甲烷(121g，0.478mol)，降温至-20℃，加入氢氧化钠水溶液(1g/mL，153mL，3.827mol)，转移至室温搅拌2小时，加入冰水(500mL)和乙酸乙酯(400mL)，过滤，分液取有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)得到化合物075-2(62.17g，189.5mmol)。
75.3化合物075-3的合成
三口瓶中置换氮气，加入075-2(16.4g，50mmol)和四氢呋喃(150mL)，降温至-95℃，加入正丁基锂(2.5M，20mL，50mmol)，搅拌30分钟后，加入碘甲烷(9.34mL，150mmol)，-95℃继续反应30分钟，转移至室温继续搅拌1小时，加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝96/4)得到化合物075-3(12g，45.6mmol)。
75.4化合物075-4的合成
将075-3(12g，45.6mmol)溶于二甲亚砜(100mL)，室温下加入叔丁醇钾(6.654g，59.3mmol)，搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，再加入水(500mL)稀释反应液，用石油醚(200mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到化合物075-4(7.62g，41.8mmol)。
75.5化合物075-5的合成
将075-4(4.975g，27.3mmol)溶于甲醇(100mL)，室温下加入对甲苯磺酸(1.01g，5.87mmol)，搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物075-5(粗品)，直接用于下一步。
75.6化合物075-6的合成
将075-5的粗品溶于丙酮(50mL)，降温至0℃，缓慢加入琼斯试剂(60mL)，升回室温搅拌3小时，加入异丙醇(30mL)淬灭，反应液用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物075-6(1.893g，16.88mmol)。
75.7化合物075-7的合成
将075-6(1.833g，16.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(41mL)，依次加入N，O-二甲羟胺盐酸盐(2.393g，24.53mmol)、N，N-二异丙基乙胺(8.54mL，49mmol)，降温至0℃后，加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(11.19g，29.43mmol)，转移至室温反应2小时，加水(500mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物075-7(1.96g，12.63mmol)。LC-MS：[M+H]+＝156.10。
75.8化合物075-8的合成
三口瓶中置换氮气，加入二氯甲烷(20mL)和二乙基锌(1M，50.52mL，50.52mmol)，降温至0℃后，加入三氟乙酸(1.934mL，25.26mmol)，搅拌30分钟后，加入二碘甲烷(8.14mL，101mmol)，搅拌30分钟后，加入075-7(1.96g，12.63mmol)，升回室温，继续反应4小时，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，反应液加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物075-8(1.753g，10.36mmol)。LC-MS：[M+H]+＝170.10。
75.9化合物075-9的合成
三口瓶中置换氮气，加入018-a(1.032g，6mmol)和四氢呋喃(12mL)，降温至-78℃加入正丁基锂(2.5M，2.1mL，5.25mmol)，搅拌30分钟后，加入075-8(507mg，3mmol)，升回室温继续搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，反应液加水(80mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物075-9(490mg，2.43mmol)。LC-MS：[M+H]+＝202.10。
75.10化合物075-10的合成
将075-9(490g，2.43mmol)、盐酸羟胺(678mg，9.76mmol)和乙酸钠(500mg，6.1mmol)溶于乙醇(10.8mL)中，回流2小时。再冷却至室温，反应液加水(80mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后得到化合物075-10(612mg粗品，2.43mmol)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝217.10。
75.11化合物075-11的合成
将075-10(612mg粗品，2.43mmol)溶于盐酸(2M水溶液，20mL)中，室温加入锌粉(1.588g，24.3mmol)，反应2小时。将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，加入乙酸乙酯(80mL)，过滤，滤液分离，水相用乙酸乙酯(80mL×2)再萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物075-11(411mg粗品)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝203.10。
75.12化合物075的合成
将075-11(101mg，0.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)溶于乙醇(2mL)，室温下加入001-8(153mg，0.5mmol)，反应2小时。将反应液减压浓缩，残留物经制备液相纯化得到化合物075(177.7mg)。LC-MS：[M+H]+＝462.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34-9.27(m，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.93(s，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，5.66(dd，J1＝34.8Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)，2.35(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(d，J＝3.6Hz，0.5H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75-0.72(m，0.5H)，0.70-0.58(m，3H)，0.57-0.50(m，2H)。
实施例76、(R)-4-((2-(((2-氟苯基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物076)的合成
化合物076的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成076-a，得到化合物076(39.8mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝467.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.95(s，1H)，7.93(s，2H)，7.43-7.28(m，2H)，7.29-7.14(m，2H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.09(d，J＝44.0Hz，6H)，1.62(d，J＝4.0Hz，6H)，1.38(d，J＝8.0Hz，1H)，1.15(t，J＝20.0Hz，1H)，0.96(s，3H)。
实施例77、(R)-4-((2-((双环[1.1.1]戊烷-1-基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物077)的合成
化合物077的合成参考实施例74化合物074的合成方法，将其中原料由074-a换成077-a，得到化合物077(83.0mg，收率：34.9％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝448.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，2H)，8.44(d，J＝4.0Hz，1H)，7.91(d，J＝4.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，5.78(s，1H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)，2.49-2.45(m，4H)，2.33(s，2H)，1.64-1.59(m，4H)。
实施例78、(R)-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物078)的合成
化合物078的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成078-a，001-8换成063-8，得到化合物078(13.1mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝498.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55-8.41(m，2H)，7.64(d，J＝20.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(d，J＝12.0Hz，1H)，2.97(d，J＝8.0Hz，3H)，2.75(d，J＝12.0Hz，3H)，2.62(s，3H)，1.69(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.55(dd，J＝16.0，8.0Hz，4H)，1.32(d，J＝12.0Hz，1H)，1.25-1.17(m，1H)，0.97(s，3H)。
实施例79、(R)-4-((2-(((3，3-二氟-1-甲基环丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物079)的合成
79.1化合物079-1的合成
称取079-a(3.0g，22.04mmol)到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，苄溴(3.76g，22.04mmol)，碳酸铯(10.77g，33.06mmol)，并在25℃下反应2小时。将反应液用水(100mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化得到化合物079-1(3.2g，收率：65.1％)。
79.2化合物079-2的合成
称取079-1(3.2g，14.15mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(30mL)，氮气保护下，-78℃下加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1M，21.2mL，21.2mmol)，反应2小时后加入碘甲烷(4.02g，28.29mmol)，升温至25℃下反应24小时。将反应液用饱和氯化铵(100mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化得到化合物079-2(1.7g，收率：50.0％)。
79.3化合物079-3的合成
称取079-2(1.7g，7.08mmol)到反应瓶中，依次加入甲醇(10mL)，水(10mL)，氢氧化钠(1.42g，35.3mmol)，并在25℃下反应2小时。将反应液用1M盐酸水溶液调节pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物079-3(1.0g，粗品)。
79.4化合物079-4的合成
称取079-3(1.0g，6.66mmol)到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.03g，7.99mmol)，三乙胺(1.35g，13.3mmol)和二甲羟胺盐酸盐(0.97g，10.0mmol)，并在25℃下反应2小时。将反应液用水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物079-4(700mg，收率：54.3％)。LC-MS：[M+H]+＝194.1。
79.5化合物079-5的合成
称取079-4(700mg，3.62mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M，4.35mL，4.35mmol)，反应2小时。加入1M盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，减压浓缩有机相得到化合物079-5(300mg，粗品)。
79.6化合物079-6的合成
称取079-5(300mg，2.24mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，依次加入钛酸四乙酯(1.9g，8.32mmol)，S-叔丁基亚磺酰胺(406mg，5.43mmol)，并在25℃下反应2小时。将反应液用水淬灭，过滤后水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，保留有机相，干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物079-6(120mg，收率：22.6％)。
79.7化合物079的合成
化合物079的合成参考实施例74化合物074的合成方法，只需将其中原料由074-3换成079-6，得到化合物079(34.0mg，收率：39.6％，手性纯度：99.0％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝486.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.26-7.23(m，1H)，5.73(s，1H)，2.95(s，6H)，2.86-2.76(m，2H)，2.36(s，3H)，2.29-2.20(m，2H)，1.21(s，3H)。
实施例80、6-氯-3-((2-(((4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物080)的合成
化合物080的合成参考实施例68化合物068的合成方法，只需将其中原料由053-3换成018-a，得到化合物080(15.7mg)。LC-MS：[M+H]+＝535.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝9.4Hz，1H)，9.06-8.84(m，1H)，8.41(s，1H)，7.74-7.56(m，2H)，7.30-7.15(m，1H)，6.76(s，1H)，5.90(dd，J＝19.4，9.8Hz，1H)，4.09-3.81(m，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.98-2.85(m，3H)，2.74(dd，J＝18.4，4.4Hz，3H)，2.38(d，J＝4.2Hz，3H)，2.21(d，J＝18.6Hz，1H)，1.47-1.18(m，3H)。
实施例81、6-氯-3-((2-(((1S)-(4-氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物081)的合成
81.1化合物081-1的合成
将068-2(4.80g，27.56mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，加入溴化镁(0.76g，27.56mmol)，反应液在80℃下反应16小时。反应液通过砂芯漏斗过滤，收集滤液，之后将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物081-1(1.62g，收率：33.75％)。
81.2化合物081-2的合成
将081-1(1.62g，9.30mmol)溶解在二氯甲烷(90mL)中，加入吡啶(1.33mL，16.74mmol)，之后缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(4.53mL，35.34mmol)，使该反应液在25℃下反应2小时。反应液缓慢倒入到5％碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(80mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物081-2(536mg，收率：32.71％)。
81.3化合物081-3的合成
室温下，将081-2(536mg，3.04mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，氮气保护-78℃下加入二异丁基氢化铝(4.56mL，4.56mmol，1M)，-78℃下反应3小时。加水(2mL)淬灭，之后加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(50mL)使反应液澄清，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物081-3(401mg，粗品)。
81.4化合物081-4的合成
室温下，将081-3(401mg，粗品)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入钛酸四乙酯(1.38g，6.06mmol)，S-叔丁基亚磺酰胺(0.55g，4.55mmol)，室温反应16小时。反应液加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物081-4(290mg)。
81.5化合物081-5的合成
室温下，将018-a(210mg，1.22mmol)，四氢呋喃(6mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，-78℃下加入正丁基锂(0.58mL，1.46mmol，2.5M)后，在该温度下反应0.5小时。将081-4(287mg，1.22mmol)溶在四氢呋喃(0.5mL)中，逐滴加入到反应液中，并在-78℃反应1小时。把反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物081-5(220mg，收率：49.43％)。LC-MS：[M+H]+＝329.10。
81.6化合物081-6的合成
室温下，将081-5(200mg，0.60mmol)溶解加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(6mL，1M)中，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到化合物081-6(140mg，粗品)。
81.7化合物081的合成
将081-6(70mg，0.31mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入063-8(106mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(201mg，1.56mmol)，在室温搅拌6小时。反应液用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物081(6.2mg，手性纯度：99.6％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝517.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，4.83(d，J＝4.8Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.52(d，J＝1.8Hz，1H)，2.46(s，2H)，1.55-1.46(m，1H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(dd，J＝6.6，4.4Hz，2H)，0.95(dd，J＝6.8，4.4Hz，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例82、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1S)-(3-甲基吡啶-2-基)(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物082)的合成
82.1化合物082-1的合成
三口瓶中置换氮气，加入二异丙胺(7mL，50mmol)和四氢呋喃(22mL)，降温至-78℃，加入正丁基锂(2.5M，21mL，52.5mmol)，搅拌30分钟后，升回室温，即为浓度1M的新制二异丙基胺基锂溶液。
三口瓶中置换氮气，加入082-a(3.57g，24.76mmol)和四氢呋喃(60mL)，降温至-78℃，加入新制二异丙基胺基锂溶液(1M，37.14mL，37.14mmol)，搅拌30分钟后，加入碘甲烷(2.77mL，44.57mmol)，转移至室温继续搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物082-1(2.43g，15.36mmol)。
82.2化合物082-2的合成
三口瓶中置换氮气，加入082-1(2.43g，15.36mmol)和二氯甲烷(35mL)，降温至-78℃，加入二异丁基氢化铝(1M，23mL，23mmol)，搅拌30分钟。-78℃下加入水(20mL)，再升回室温，加入氢氧化钠水溶液(2M，100mL)继续搅拌30分钟，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，得到含082-2的50mL二氯甲烷溶液，直接用于下一步。
82.3化合物082-3的合成
向第82.2步所得二氯甲烷溶液中加入S-叔丁基磺酰亚胺(2.788g，23mmol)，置换氮气，加入钛酸四乙酯(3.22mL，15.36mmol)，室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵(100mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物082-3(581mg，2.67mmol)。LC-MS：[M+H]+＝218.10。
82.4化合物082的合成
化合物082的合成参考实施例74化合物074的合成方法，只需将其中原料由074-3换成082-3，得到化合物082(25.4mg，手性纯度：78.3％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝466.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝10.0Hz，1H)，8.43(t，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，5.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.73(t，J＝6.4Hz，1.5H)，3.66-3.60(m，0.5H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)，2.38(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，1.96-1.87(m，1.4H)，1.77-1.70(m，0.3H)，1.65-1.59(m，0.7H)，1.53-1.46(m，0.3H)，1.39-1.35(m，0.3H)，1.30(s，1H)，1.13(s，2H)。
实施例83、6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-(((3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物083)的合成
83.1化合物083-1的合成
将二异丙胺(3.03g，29.97mmol)溶解在超干四氢呋喃(20mL)中，氮气置换三遍，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(11.06mL，2.5M)，缓慢升至室温反应1小时，降温至-78℃，将083-a(3.0g，23.05mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢加入到反应瓶中，继续在该温度下反应1小时，缓慢向反应瓶中滴加碘甲烷(1.58mL，25.36mmol)，室温反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物083-1(900.0mg，收率：27.1％)。
83.2化合物083-2的合成
将083-1(900mg，6.24mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，置换氮气三遍，-78℃下缓慢加入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(9.3mL，1.0M)，继续在该温度下反应4小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入二氯甲烷(10mL)萃取，分离有机相，水相再用二氯甲烷洗涤(8mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物083-2(680.0mg，粗品)，直接用于下一步反应。
83.3化合物083的合成
化合物083的合成参考实施例74化合物074的合成方法，只需将其中原料由074-2换成083-2，得到化合物083(7.3mg)。LC-MS：[M+H]+＝499.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.68(s，1H)，9.18-8.76(m，1H)，8.46(s，1H)，7.64(s，2H)，7.26(s，1H)，6.92(s，1H)，5.92-5.62(m，1H)，4.00-3.64(m，2H)，3.55(d，J＝8.7Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.76(s，3H)，2.38(s，3H)，2.03(m，2H)，1.52(d，J＝70.4Hz，1H)，1.05(d，J＝40.0Hz，2H)。
实施例84、(R)-3-羟基-N-甲基-N-(甲基-d3)-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物084)的合成
84.1化合物084-1的合成
将084-a(500.0mg，3.81mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氮气三遍，0℃缓慢加入氢化钠(457.36mg，11.44mmol，60％)，随后加入氘代碘甲烷，继续在0℃下搅拌20min，恢复至室温反 应1小时。0℃下加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到化合物084-1(550.0mg，收率：97％)。
84.2化合物084-2的合成
将084-1(550.0mg，3.71mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL，2.0M)中，室温反应3小时，减压浓缩去除溶剂得到化合物084-2(120.0mg，粗品)，直接用于下一步反应。
84.3化合物084的合成
化合物084的合成参考实施例44化合物044的合成方法，只需将其中原料由005-2换成018-2，044-b换成084-2，得到化合物084(37.5mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝467.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，10.03(s，1H)，9.30(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.62(d，J＝4.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.72(d，J＝12.0Hz，1H)，3.09(d，J＝56.0Hz，3H)，2.38(s，3H)，1.81-1.64(m，2H)，1.63-1.44(m，4H)，1.35-1.25(m，1H)，1.18(d，J＝4.9Hz，1H)，0.98(s，3H)。
实施例85、4-((2-((-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)(3-甲基双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物085)的合成
85.1化合物085-1的合成
将二异丙胺(4.15g，41.02mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中，氮气置换三次，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(27mL，43.20mmol，1.6M)，加料完毕恢复室温反应1小时。将体系降温至-30℃，把085-a(2g，17.84mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到反应体系中，加料完毕恢复室温反应3小时，随后再次将体系温度降温至-30℃，向体系中滴加碘甲烷(3.8g，26.76mmol)，加料完毕升温至室温反应15小时。加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物085-1(800mg，收率：35.6％)。
85.2化合物085-2的合成
将085-1(800mg，6.34mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，0℃下缓慢滴加草酰氯(1.2g，9.51mmol)，加料完毕升温至室温反应1小时。反应液减压浓缩，残留物溶解在二氯甲烷(10mL)中，0℃下缓慢加入三乙胺(1.9g，19.02mmol)和二甲羟胺盐酸盐(930mg，9.51mmol)，室温反应1小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物085-2(580mg)。
85.3化合物085-3的合成
将085-2(580mg，3.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，氮气置换3次，0℃下加入二乙基锌(2.1g，17.14mmol)，保持在0℃搅拌30分钟。随后加入二碘甲烷(9.2g，34.27mmol)，保持在0℃搅拌30分钟后自然升温至室温反应2小时。加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经高效液相色谱(酸性条件)纯化得到化合物085-3(440mg)。LC-MS：[M+H]+＝184.10。
85.4化合物085-4的合成
室温下，将053-3(500mg，2.38mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换3次，降温至0℃搅拌10分钟后，加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(3.66mL，1.3M，4.75mmol)，恢复至室温搅 拌30分钟，再次降温至0℃后，另将085-3(435mg，2.38mmol)溶于无水四氢呋喃(0.5mL)，加入至上述反应体系中，恢复至室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得到化合物085-4(320mg)。LC-MS：[M+H]+＝254.05。
85.5化合物085-5的合成
室温下，将085-4(300mg，1.18mmol)溶解在乙醇(5mL)中，然后加入盐酸羟胺(493mg，7.09mmol)和醋酸钠(582mg，7.09mmol)，升温至80℃反应2小时，反应液加水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物085-5(195mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝269.05。
85.6化合物085-6的合成
室温下，将085-5(180mg，0.67mmol)，锌粉(263mg，4.02mmol)溶解在甲醇(3mL)和盐酸(4.5mL，4N)的混合液中，室温反应4小时，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，加水(15mL)然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物085-6(165mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝255.10。
85.7化合物085的合成
将085-6(90mg，0.35mmol)溶于乙醇(2mL)中，之后加入001-8(108mg，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(226mg，1.75mmol)，室温搅拌2小时。用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物085(27.9mg)。LC-MS：[M+H]+＝514.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(ddd，J＝14.4，13.4，5.56Hz，3H)，7.59(dd，J＝8.8，3.4Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，1.63(dd，J＝13.2，5.6Hz，1H)，1.51(dd，J＝15.8，8.2Hz，2H)，1.35(d，J＝3.6Hz，2H)，1.26-1.17(m，1H)，1.07(d，J＝35.2Hz，3H)，0.85(td，J＝8.0，4.4Hz，1H)，0.03(dt，J＝8.6，4.4Hz，1H)。
实施例86、(R)-3-羟基-N，N-双(甲基-d3)-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物086)的合成
化合物086的合成参考实施例84化合物084的合成方法，只需将其中原料由084-2换成086-a，得到化合物086(33.5mg，收率：46.2％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝470.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝12.0Hz，1H)，8.44(d，J＝4.0Hz，1H)，7.95(d，J＝4.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.74-1.71(m，2H)，1.56-1.49(m，4H)，1.32-1.29(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)，0.97(s，3H)。
实施例87、3-((2-((((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氟-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(087A或087B)和3-((2-((((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氟-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(087B或087A)的合成
87.1化合物087-1的合成
称取087-a(10g，52.36mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(150mL)，4-二甲氨基吡啶(640mg，5.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.14g，78.53mmol)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物087-1(15g，收率：98％)。
87.2化合物087-2的合成
称取087-1(7g，24.05mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，氮气保护，降温到-78℃，缓慢滴加新制备二异丙基氨基锂(36.1mL，1.0M，36.07mmol)中，-78℃搅拌1.5小时。缓慢升至室温，加入2N盐酸(50mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物087-2(5.5g，收率：78.6％)。
87.3化合物087-3的合成
称取087-2(5g，17.18mmol)到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)，室温下搅拌12小时。过滤，二氯甲烷洗脱滤饼(60mL×2)，滤饼干燥得到化合物087-3(2.5g，粗品)。
87.4化合物087-4的合成
称取087-3(2g，8.51mmol)到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，碳酸钾(3.62g，25.53mmol)和碘甲烷(5.88g，42.55mmol)，60℃下搅拌4小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物087-4(2.0g，收率：78.6％)。LC-MS：[M+H]+＝264.95。
87.5化合物087-5的合成
称取087-4(2g，7.6mmol)到反应瓶中，加入乙醇(15mL)和水(5mL)，氢氧化钠(912mg，22.81mmol)，80℃下搅拌2小时。冷却到室温，加入2N盐酸(30mL)调节pH＝2-3，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物087-5(1.8g，收率：95％)。
87.6化合物087的合成
化合物087的合成参考实施例63化合物063的合成方法，只需将其中原料由063-3换成087-5，018-2换成080-2，得到化合物087(200mg，收率：83％)。LC-MS：[M+H]+＝519.05。
87.7化合物087A和087B的合成
将087用手性柱拆分分离异构体得到087A(52.4mg，收率：52.4％)和087B(33.7mg，收率：33.7％)。
化合物087A：
手性纯度：96.3％，TR＝13.805min，(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.66(t，J＝12.0Hz，2H)，7.29(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.70(t，J＝8.0Hz，1H)，5.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.98(s，3H)，2.85(s，3H)，2.52(s，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.14(m，1H)，1.48(s，3H)；
化合物087B：
手性纯度：98.7％，TR＝21.050min(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm， 15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(d，J＝224Hz，1H)，9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，6.76(t，J＝8.0Hz，1H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11-3.90(m，2H)，3.09-2.93(m，4H)，2.83(s，3H)，2.41(s，3H)，2.37-2.28(m，1H)，1.22(s，3H)。
实施例88、(R)-6-氯-3-((2-(((3，3-二氟-1-甲基环丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物088)的合成
化合物088的合成参考实施例79化合物079的合成方法，只需将其中原料由001-8换成063-8，得到化合物088(12.0mg，收率：8.7％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝519.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(dd，J1＝12.0Hz，J2＝28.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，6.86(s，1H)，5.07(d，J1＝8.0Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.10-2.97(m，5H)，2.36(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，0.97(d，J1＝8.0Hz，3H)。
实施例89、(R)-3-((2-(((3，3-二氟-1-甲基环丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氟-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物089)的合成
化合物089的合成参考实施例79化合物079的合成方法，将其中原料由001-8换成087-10，得到化合物089(53.6mg，收率：47.7％，-手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝503.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，d，J＝4.0Hz，1H)1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，6.59(s，1H)，5.74(d，J1＝8.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.05-2.68(m，5H)，2.35(s，3H)，2.30-2.19(m，2H)，1.20(s，3H)。
实施例90、(R)-6-氟-2-羟基-N-异丙基-N-甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物090)的合成
90.1化合物090-1的合成
将087-5(1.5g，6.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.34g，18.07mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(3.44g，9.03mmol)和N-异丙基甲胺(528.64mg，7.23mmol)，室温反应2小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(25mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物090-1(1.2g，收率：65.5％)。LC-MS：[M+H]+＝303.95。
90.2化合物090的合成
化合物090的合成参考实施例63化合物063的合成方法，只需将其中原料由063-4换成090-1，018-2换成078-2，得到化合物090(64.08mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝510.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.57(s，1H)，8.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.67-7.51(m，1H)，6.74(m，1H)，5.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(d，J＝440.0Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.64(s，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.58(m，4H)，1.39-1.28(m，1H)，1.28-1.15(m，1H)，1.09(d，J＝28.0Hz，6H)，1.00(s，3H)。
实施例91、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物091)的合成
化合物091的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-10换成078-2，得到化合物091(84.7mg，手性纯度：83.8％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝465.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.31(s，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝4.0Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.09(d，J＝52.0Hz，6H)，2.62(s，3H)，1.77-1.65(m，2H)，1.64-1.49(m，4H)，1.36-1.27(m，1H)，1.24-1.15(m，1H)，0.97(s，3H)。
实施例92、(R)-4-((2-(((3-环丙基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物092)的合成
92.1化合物092-1的合成
称取092-a(1.038g，6.0mmol)到反应瓶中，加入甲苯(24mL)，水(2.4mL)，环丙基硼酸(670mg，7.8mmol)，磷酸钾(3.821g，18.0mmol)和三环己基膦(670mg，7.8mmol)和醋酸钯(136mg，0.6mmol)，氮气保护，110℃下搅拌2小时。加水(25mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液直接减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物092-1(0.805g，收率：100％)。LC-MS：[M+H]+＝135.15。
92.2化合物092-2的合成
称取092-1(0.742g，5.0mmol)到反应瓶中，加入二溴甲烷(20mL)，溴化铜(0.558g，2.5mmol)，亚硝酸叔丁酯(0.654mL，5.5mmol)，室温下反应2小时。加水(50mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物092-2(566mg，收率：51.4％)。LC-MS：[M+H]+＝200.00。
92.3化合物092的合成
化合物092的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成092-2，得到化合物092(8mg，收率：12.7％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，6.13(d，J＝12.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.09-1.81(m，1H)，1.79-1.61(m，2H)，1.59-1.52(m，4H)，1.35-1.33(m，1H)，1.23-1.22(m，1H)，1.06-1.01(m，5H)，0.72-0.65(m，2H)。
实施例93、4-((2-(((S)-((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(093A或093B)和4-((2-(((S)-((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(093B或093A)的合成
93.1化合物093的合成
化合物093的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成065-a，001-3换成068-6，得到化合物093(141.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝520.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，9.96(s，1H)，9.35(s，1H)，8.50(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝4.0Hz，2H)，7.67(dt，J＝4.0，4.0Hz，1H)，5.88(dd，J＝4.0，4，0Hz，1H)，3.96(dt，J＝24.0，12.0Hz，1H)，3.41(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)，3.01-2.80(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(ddd，J＝28.0，24.0，16.0Hz，1H)，1.32(d，J＝96.0Hz，3H)。
93.2化合物093A和093B的合成
化合物093经手性拆分得到化合物093A(28.2mg)和093B(38.2mg)。
093A表征数据如下：
手性纯度：100％，TR＝10.938min，(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝4.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.74(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.50-3.36(m，1H)，3.11(d，J＝32.0Hz，6H)，2.98(d，J＝20.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.30(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，1.53(s，3H)；
093B表征数据如下：
手性纯度：97.7％，TR＝15.786min，(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70-7.58(m，1H)，5.88(d，J＝12.0Hz，1H)，4.07-3.86(m，2H)，3.05(d，J＝40.0Hz，6H)，2.92(d，J＝16.0Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.31(td，J＝16.0，16.0Hz，1H)，1.19(s，3H)。
实施例94、(R)-4-((2-(((3-氟-6-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物094)的合成
94.1化合物094-1的合成
将053-a(2g，9.09mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，用冰水浴降至0℃，缓慢加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M，27mL，27.27mmol)，加毕升至80℃反应2小时。反应液中加甲醇(20mL)淬灭后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物094-1(1.2g)。LC-MS：[M+H]+＝205.95。
94.2化合物094-2的合成
将094-1(1.2g，5.82mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，降至-78℃后缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(2.8g，17.47mmol)，在-78℃搅拌1小时后，恢复室温反应3小时。反应液中加水(10mL)后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物094-2(400mg)。LC-MS：[M+H]+＝207.95。
94.3化合物094-3的合成
将094-2(400mg，1.92mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁·氯化锂的四氢呋喃溶液(1.3M，1.9mL，2.5mmol)，恢复室温反应1小时，再次用冰水浴降温至0℃，缓慢滴加001-3(373mg，1.73mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，加毕恢复室温反应1小时。加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物094-3(140mg)。LC-MS：[M+H]+＝345.10。
94.4化合物094-4的合成
将094-3(140mg，0.42mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，1mL)中，室温反应1小时。将反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物094-4(110mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝241.15。
94.5化合物094的合成
将094-4(110mg，0.46mmol)溶解在乙醇(1mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(118mg，0.91mmol)，001-8(139mg，0.46mmol)，室温反应1小时。将反应液用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物094(28.4mg，手性纯度：95.3％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝500.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，10.03(s，1H)，9.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.84(t，J＝9.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，5.52(d，J＝46.8Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，1.77-1.71(m，1H)，1.68-1.56(m，5H)，1.36-1.28(m，1H)，1.21-1.15(m，1H)，1.00(s，3H)。
实施例95、3-((2-(((4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物095)的合成
95.1化合物095-1的合成
将095-a(300.0mg，1.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，置换氮气三遍，0℃下缓慢滴加草酰氯(374.27mg，2.95mmol)，随后滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺，室温反应1小时。反应液减压浓缩去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.68mL，4.91mmol)和二甲胺(147.72mg，3.28mmol)，室温反应1小时。减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物095- 1(180.0mg，收率：52.27％)。LC-MS：[M+H]+＝211.05。
95.2化合物095-2的合成
将095-1(160.0mg，0.76mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入钯碳(90.0mg，10％)，置换氢气三遍，室温下反应3小时。过滤，滤液减压浓缩得到化合物095-2(120.0mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS：[M+H]+＝181.10。
95.3化合物095-3的合成
将095-2(115.0mg，粗品)溶于乙醇(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(247.44mg，1.91mmol)和方酸二乙酯(108.59mg，0.64mmol)，室温反应2小时。减压浓缩去除溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物095-3(158.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝305.05。
95.4化合物095的合成
将095-3(158.0mg，0.52mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(201.32mg，1.56mmol)和080-2(125.79mg，粗品)，室温反应过夜。反应液经高效制备液相色谱纯化得到化合物095(139.6mg)。LC-MS：[M+H]+＝501.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.64(s，1H)，9.11(t，J＝8.0Hz，1H)，8.49(t，J＝4.0Hz，1H)，7.77-7.55(m，2H)，7.37-7.15(m，1H)，6.89-6.75(m，2H)，5.92(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.10-3.86(m，2H)，3.05(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，2.92(s，6H)，2.40(s，3H)，2.36-2.14(m，1H)，1.34(d，J＝104.0Hz，3H)。
实施例96、(R)-4-((2-(((3，3-二氟-1-甲基环丁基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物096)的合成
化合物096的合成参考实施例74化合物074的合成方法，将其中原料由074-3换成079-6，将018-a换成065-a，得到化合物096(57.4mg，收率：42.5％，手性纯度：98.5％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝504.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，9.97(s，1H)，9.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.00(s，2H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，5.75(d，J＝9.7Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，2.80(q，J＝15.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.36-2.23(m，2H)，1.23(s，3H)。
实施例97、4-((2-(((1S)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物097)的合成
97.1化合物097-1的合成
将097-a(2.0g，9.09mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃加入硼烷四氢呋喃溶液(1M，27.2mL，27.2mmol)，85℃下反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，保留有机相，干燥后减压浓缩得到化合物097-1(2.0g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝205.95。
97.2化合物097-2的合成
将097-1(2.0g，0.13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入咪唑(793mg，11.65mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.76g，11.65mmol)，在25℃反应2小时。将反应液用水溶液(30mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物097-2(1.2g，收率：38.6％)。
97.3化合物097-3的合成
将097-2(1.0g，3.12mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)，-78℃下加入正丁基锂(2.5M，1.5mL，3.75mmol)，反应1小时后加入068-6(790.9mg，3.12mmol)，在-78℃下反应2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物097-3(700mg，收率：45.3％)。
97.4化合物097-4的合成
将097-3(600mg，1.21mmol)溶于四氢呋喃中(2mL)，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，5.0mL，5.0mmol)，在25℃反应2小时。将反应液用水(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离得到化合物097-4(400mg，收率：86.9％)。
97.5化合物097-5的合成
将草酰氯(186.8mg，1.47mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，-78℃下加入二甲基亚砜(115mg，1.47mmol)，反应15分钟后加入097-4(280mg，0.73mmol)，0.5小时后回到25℃反应2小时。将反应液用水(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离得到化合物097-5(200mg，收率：71.8％)。
97.6化合物097-6的合成
将097-5(200mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，加入三氟化二乙氨基硫(100.5mg，0.62mmol)，在25℃反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离得到化合物097-6(80mg，收率：37.8％)。
97.7化合物097-7的合成
将097-6(80mg，0.19mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯溶液(1M，2mL)，在25℃反应1小时。将反应液减压浓缩得到化合物097-7(50mg，粗品)。
97.8化合物097的合成
将097-7(50.0mg，0.16mmol)溶于乙醇中(2mL)，加入三乙胺(34.1mg，0.33mmol)，001-8(51.5mg，0.11mmol)，室温反应2小时。将反应液用高效液相色谱制备分离，得到化合物097(16.0mg，收率：17.1％，手性纯度：88.7％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝556.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，2H)，7.99-7.79(m，4H)，7.03(t，J＝52.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.11-4.89(m，2H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.93-2.85(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，1.26(s，3H)。
实施例98、4-((2-((((4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物098)的合成
化合物098的合成参考实施例68化合物068的合成方法，只需将其中原料由053-3换成098-a，得到化合物098(28.6mg)。LC-MS：[M+H]+＝574.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.92(dd，J＝8.8，5.8Hz，2H)，6.10(dd，J＝14.8，5.8Hz，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.95-3.68(m，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.91-2.80(m，1H)，2.39(td，J＝16.6，8.6Hz，1H)，1.38(d，J＝58.2Hz，3H)。
实施例99、(R)-4-((2-(((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物099)的合成
99.1化合物099-1的合成
将099-a(2.50g，13.37mmol)，碘化亚铜(3.82g，20.05mmol)，二碘甲烷(28.64g，106.93mmol)和亚硝酸叔丁酯(5.51g，53.46mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，氮气置换3次，反应液在70℃下反应4小时。把反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物用高效液相色谱纯化后，冷冻干燥得到化合物099-1(1.72g，收率：43.2％)。
99.2化合物099的合成
化合物099的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成099-1，得到化合物099(59.7mg，手性纯度：94.1％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝542.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，5.68(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)，2.35(s，3H)，1.73-1.64(m，2H)，1.55(dd，J＝18.0，9.8Hz，4H)，1.36-1.30(m，1H)，1.24-1.16(m，1H)，0.98(s，3H)。
实施例100、(R)-4-((2-(((4-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物100)的合成
100.1化合物100-1的合成
取超干四氢呋喃(20mL)和二异丙胺(1.72g，17.05mmol)于三口瓶中，置换氮气三遍，-78℃下缓慢加入正丁基锂溶液(5.91mL，2.5M)，缓慢升至室温反应1小时，-78℃下缓慢加入010-a(2.0g，11.36mmol)，继续在该温度下反应1小时后缓慢加入碘甲烷(1.77g，12.50mmol)，继续-78℃反应1小时。再加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物100-1(780.0mg，收率：36％)。LC-MS：[M+H]+＝189.95。
100.2化合物100的合成
化合物100的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-e换成100-1，得到化合物100(44.7mg，手性纯度：99.6％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝482.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，7.95(t，J＝20.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.09(d，J＝48.0Hz，6H)，2.30(s，3H)，1.71(dd，J＝8.0，4.0Hz，2H)，1.63-1.48(m，4H)，1.37-1.28(m，1H)，1.26-1.14(m，1H)，0.97(s，3H)。
实施例101、4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物101)的合成
化合物101的合成参考实施例85化合物085的合成方法，将其中原料由053-3换成065-a，得到化合物101(40.5mg)。LC-MS：[M+H]+＝494.20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(dd，J＝33.8，9.8Hz，1H)，8.39(t，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，5.63(t，J＝18.4Hz，1H)，2.99(d，J＝13.8Hz，6H)，2.41(d，J＝19.6Hz，3H)，1.54(ddd，J＝32.6，16.6，9.8Hz，4H)，1.29-1.23(m，2H)，1.02(d，J＝42.4Hz，3H)，0.76(td，J＝8.0，4.4Hz，1H)，-0.10(d，J＝3.8Hz，1H)。
实施例102、(R)-N-(4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺(化合物102)的合成
102.1化合物102-1的合成
室温下将026-a(2.251g，12mmol)溶于叔丁醇(30mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(3.142mL，15.6mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)，85℃下回流4小时。将反应液减压浓缩后，残留物加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物102-1(2.762g，10.7mmol)。LC-MS：[M+H]+＝259.05。
102.2化合物102-2的合成
将102-1(2.36g，9.12mmol)溶于1，4-二氧六环(12mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(12mL，4M)，室温反应4小时。将反应液减压浓缩，得到化合物102-2(1.5g)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝159.10。
102.3化合物102-3的合成
将102-2(1.5g)溶于二氯甲烷(24mL)中，加入三乙胺(6.34mL，45.6mmol)，降温至0℃后，缓慢滴加乙酰氯(1.56mL，21.9mmol)，升回室温继续反应2小时。再将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇(5mL)淬灭反应，转移至室温继续搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，残留物加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物102-3(1.556g，6.4mmol)。LC-MS：[M+H]+＝243.05。
102.4化合物102-4的合成
将102-3(1.556g，6.41mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氨(1mL，30％的水溶液)，室温搅拌6小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物102-4(838mg，4.2mmol)。LC-MS：[M+H]+＝201.05。
102.5化合物102-5的合成
将102-4(838mg，4.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(16.7mL)中，置换氮气三次，降温至0℃后，加入氢化钠(60％纯度，200mg，5mmol)，搅拌30分钟，转移至室温，加入碘甲烷(390μL，6.27mmol)，继续反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到化合物102-5(826mg，3.85mmol)。LC-MS：[M+H]+＝215.05。
102.6化合物102-6的合成
将102-5(692mg，3.22mmol)、氨基甲酸叔丁酯(754mg，6.44mmol)、碳酸钾(890mg，6.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(295mg，0.322mmol)和2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(307mg，0.644mmol)溶于1，4-二氧六环(13mL)中，置换氮气三次，110℃回流8小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物102-6(902mg，3.05mmol)。LC-MS：[M+H]+＝296.10。
102.7化合物102-7的合成
将102-6(871mg，2.95mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(14mL，4M)中，室温反应4小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入饱和碳酸钠水溶液调节pH至10，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝16/1)得到化合物102-7(273mg，1.4mmol)。LC-MS：[M+H]+＝196.10。
102.8化合物102-8的合成
将102-7(249mg，1.275mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气三次，降温至0℃后，加入氢化钠(60％纯度，76.5mg，1.91mmol)，搅拌30分钟，转移至室温，加入方酸二乙酯(377μL，2.55mmol)，继续反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝16/1)得到化合物102-8(218mg，0.68mmol)。LC-MS：[M+H]+＝320.05。
102.9化合物102-9的合成
将102-8(202mg，0.63mmol)、N，N-二异丙基乙胺(274μL，1.58mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温加入065-2(93mg，0.63mmol)，反应2小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物102-9(111mg，0.224mmol)。LC-MS：[M+H]+＝496.20。
102.10化合物102的合成
将102-9(106mg，0.21mmol)溶于三溴化硼(1M，1.26mL，1.26mmol)，室温反应8小时。降温至0℃，缓慢滴加甲醇(0.5mL)淬灭，滴加完毕后转移至室温，继续搅拌10分钟。将反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化得到化合物102(39.4mg，81.8μmol，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝482.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(bs，1H)，9.29(d，J＝9.6Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.8Hz，1H)，5.72(d，J＝10.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.43(s，3H)，1.74(s，3H)，1.65-1.49(m，5H)，1.35-1.30(m，1H)，1.28-1.17(m，2H)，0.99(s，3H)。
实施例103、(R)-2-羟基-N，N，6-三甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物103)的合成
化合物103的合成参考实施例63化合物063的合成方法，将其中原料由063-a换成103-a，得到化合物103(60.5mg，收率：36.7％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝477.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.16(s，1H)，8.89(s，1H)，8.44(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.73(s，3H)，2.38(s，3H)，2.03(s，3H)，1.75-1.50(m，6H)，1.32-1.17(m，2H)，0.98(s，3H)。
实施例104、(R)-6-氟-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物104)的合成
化合物104的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-10换成018-2，001-8换成087-10，可得到化合物104(287.4mg，收率：64.3％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝481.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.63(s，1H)，8.93(d，J＝12.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，6.74(t，J＝12.0Hz，1H)，5.73(d，J＝12.0Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)，1.80-1.69(m，2H)，1.66-1.45(m，4H)，1.35-1.25(m，1H)，1.23-1.18(m，1H)，0.99(s，3H)。
实施例105、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((3-(甲基-d3)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物105)的合成
105.1化合物105-1的合成
三口瓶中置换氮气，加入105-a(486mg，2.5mmol)，四氢呋喃(10mL)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(937μL，6.25mmol)，降温至-78℃，加入正丁基锂(2.5M，3mL，7.5mmol)，升回室温搅拌20分钟后，加入氘代碘甲烷(233μL，3.75mmol)，继续搅拌2小时。再加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物105-1(172mg，0.814mmol)。LC-MS：[M+H]+＝212.15。
105.2化合物105-2的合成
将105-1(172mg，0.814mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，2mL)，室温反应2小时。将反应液减压浓缩，得到化合物105-2(166mg粗品，0.814mmol)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝112.20。
105.3化合物105-3的合成
将105-2(166mg，粗品)溶于氢溴酸(48％的水溶液，2.75mL)，加入液溴(110μL，2.16mmol)，降温至-15℃，加入亚硝酸钠(226mg，3.27mmol)，升回室温继续反应2小时。在0℃下将反应液倒入饱和亚硫酸钠(25mL)和饱和碳酸钠(40mL)的混合溶液中，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物105-3(45mg，0.257mmol)。LC-MS：[M+H]+＝175.00。
105.4化合物105的合成
化合物105的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成105-3，得到化合物105(32.4mg，69.44μmol，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝467.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝10.0Hz，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J1＝7.2Hz，J2＝4.4Hz，1H)，5.73(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.03(s，3H)，1.81-1.69(m，2H)，1.63-1.46(m，4H)，1.35-1.29(m，1H)，1.23-1.17(m，1H)，1.00(s，3H)。
实施例106、4-((2-(((6-溴-3-氯吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物106)的合成
106.1化合物106-1的合成
称取106-a(3.0g，17.34mmol)到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和N-碘代丁二酰亚胺(4.68g，20.81mmol)，室温下搅拌12小时。反应液加水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯 化得到化合物106-1(3.0g，收率：57.9％)。LC-MS：[M+H]+＝298.85。
106.2化合物106-2的合成
称取106-1(2.0g，17.34mmol)反应瓶中，加入乙腈(20mL)，氯化铜(3.6g，26.8mmol)和亚硝酸异戊酯(4.72g，40.2mmol)，室温下搅拌4小时。反应液加水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物106-2(0.9g，收率：42％)。LC-MS：[M+H]+＝319.75。
106.3化合物106的合成
化合物106的合成参考实施例1化合物001的合成方法，只需将其中原料由001-e换成106-2，得到化合物106(29.2mg，收率：15.7％)。LC-MS：[M+H]+＝564.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-7.91(m，3H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.59(s，4H)，1.35-1.31(m，1H)，1.27-1.17(m，1H)，1.02(s，3H)。
实施例107、(R)-4-((2-(((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物107)的合成
107.1化合物107-1的合成
将107-a(2.00g，10.75mmol)溶解在甲醇(30mL)中，反应液降温至0℃，缓慢加入硼氢化钠(488mg，12.90mmol)，再将反应液升至25℃，并在该温度下反应l小时。把反应液倒入水(20mL)中淬灭反应后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-1(1.96g，收率：96.95％)。
107.2化合物107-2的合成
将咪唑(777mg，11.42mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.73g，11.42mmol)溶解在二氯甲烷(21mL)中，反应液降温至0℃，将107-1(1.95g，10.37mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液缓慢加入到该反应液中，室温搅拌1小时。反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-2(2.94g，收率：93.78％)。
107.3化合物107-3的合成
将107-2(1.00g，3.37mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，氮气置换3次，反应液降温至-78℃，将正丁基锂(1.59mL，3.97mmol)逐滴加入到反应液中，反应0.5小时。将001-3(712mg，3.31mmol)溶在四氢呋喃(0.3mL)中，逐滴加入反应液中，并在-78℃下反应1小时。把反应液倒入饱和的氯化铵水溶液(30mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-3(990mg，收率：68.21％)。LC-MS：[M+H]+＝439.20。
107.4化合物107-4的合成
将107-3(990mg，2.26mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中，反应液降温至0℃，缓慢加入四丁基氟化铵(6.78mL，6.78mmol)，再将反应液升至25℃，并在该温度下反应2小时。把反应液倒入水(30mL)中淬灭反应，后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-4(550mg，收率：75.12％)。
107.5化合物107-5的合成
将草酰氯(0.18mL，2.10mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，置换氮气，使该反应液降温至-78℃，缓慢加入二甲基亚砜(0.30mL，4.20mmol)，在该温度下搅拌0.2小时。将107-4(340mg，1.05mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，逐滴加入反应液中，并在-78℃反应1小时。将N，N-二异丙基乙胺(1.36mL，8.40mmol)缓慢加入反应液中，反应液升至0℃，并在该温度下反应0.5小时。把反应液倒入到水(20mL)中淬灭反应，后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-5(290mg，收率：85.83％)。
107.6化合物107-6的合成
将107-5(290mg，0.89mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)中，氮气置换3次，反应液降至0℃，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(188mg，1.17mmol)，使该反应液在0℃下反应2小时。将甲醇(2mL)缓慢滴加至反应液中淬灭反应，再减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物107-6(180mg，收率：58.11％)。LC-MS：[M+H]+＝345.10。
107.7化合物107-7的合成
室温下，将107-6(170mg，0.49mmol)溶解在氯化氢的乙醇溶液(7mL，1M)，室温下搅拌1小时，直接减压浓缩后得到化合物107-7(110mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝241.15。
107.8化合物107的合成
将107-7(110mg，0.45mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入001-8(140mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(290mg，2.25mmol)，在室温搅拌1小时。用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物107(89.4mg，手性纯度：99.8％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝500.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J＝9.8Hz，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝55.0Hz，1H)，5.40(d，J＝9.4Hz，1H)，3.01(d，J＝21.8Hz，6H)，1.79-1.63(m，2H)，1.55(s，4H)，1.34-1.25(m，1H)，1.12-1.04(m，1H)，0.89(s，3H)。
实施例108、(R)-4-((2-(((6-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物108)的合成
108.1化合物108-1的合成
室温下，将107-4(490mg，1.51mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液中(10mL，1M)。反应液室温下搅拌1小时，反应液直接减压浓缩后得到化合物108-1(329mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝221.15。
108.2化合物108-2的合成
将108-1(329mg，1.49mmol)溶于二氯甲烷(11mL)中，分别加入三乙胺(0.41mL，2.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(325mg，1.49mmol)，反应液在25℃下反应1小时。反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物108-2(340mg，收率：71.05％)。LC-MS：[M+H]+＝321.15。
108.3化合物108-3的合成
将108-2(290mg，0.90mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，氮气置换3次，将反应液降至-78℃，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(289mg，1.80mmol)，在-78℃下反应1小时。把反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)中淬灭反应，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物108-3(38mg，收率：13.02％)。LC-MS：[M+H]+＝323.15。
108.4化合物108-4的合成
室温下，将108-3(33mg，0.10mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL，0.5M)中。反应液室温下搅拌1小时，反应液直接减压浓缩后得到化合物108-4(35mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝223.15。
108.5化合物108的合成
将108-4(35mg，0.15mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入001-8(48mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(96mg，0.75mmol)，在室温搅拌1小时。用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物108(17.3mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10％乙醇/5％IPA/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝482.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.90(dd，J＝19.8，11.8Hz，3H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.46(s，1H)，5.39(d，J＝10.2Hz，1H)，3.10(d，J＝44.0Hz，6H)，1.79-1.70(m，2H)，1.60(s，4H)，1.32(d，J＝10.2Hz，1H)，1.15-1.09(m，1H)，0.95(s，3H)。
实施例109、(R)-4-((2-(((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物109)的合成
109.1化合物109-1的合成
将053-a(2.0g，9.09mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入硼烷四氢呋喃溶液(1M，27.2mL，27.2mmol)中，升温至85℃反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，保留有机相，干燥后减压浓缩得到化合物109-1(2.0g，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝207.1。
109.2化合物109的合成
化合物109的合成参考实施例107化合物107的合成方法，只需将其中原料由107-1换成109-1，得到化合物109(16.2mg，收率：26.95％，手性纯度：96.5％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝518.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.94-7.73(m，4H)，6.99(t，J＝52.0Hz，1H)，5.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，3.01(s，3H)，1.73-1.62(m，6H)，1.33-1.20(m，1H)，1.17-1.16(m，1H)，0.98(s，3H)。
实施例110、4-((2-(((S)-3-环丁基-1-((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(110A或110B或110C或110D)和4-((2-(((S)-3-环丁基-1-((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(110B或110A或110C或110D)和4-((2-(((R)-3-环丁基-1-((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(110C或110A或110B或110D)和4-((2-(((R)-3-环丁基-1-((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(110D或110A或110B或110C)的合成
110.1化合物110-1的合成
称取110-a(0.2g，1.72mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，氮气保护，-78℃下滴加正丁基锂(1.44mL，2.5N，3.6mmol)。升温到35℃下搅拌16小时，得到化合物110-1(150mg)的四氢呋喃溶液。
110.2化合物110-2的合成
称取062-6(0.2g，0.789mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(5mL)，氮气保护，-78℃下滴加110-1的四氢呋喃溶液(102mg，1.18mmol)，在-78℃下反应0.5小时，缓慢加水(3mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)得到化合物110-2(150mg，收率：57％)。
110.3化合物110的合成
化合物110的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-9换成110-2，得到化合物110(30.2mg，收率：18.7％)。LC-MS：[M+H]+＝488.95。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，5.13(d，J＝12.0Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.04(s，3H)，2.97(s，3H)，2.80-2.60(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20(s，2H)，2.10(s，2H)，1.92-1.78(m，2H)， 1.34(s，3H)。
110.4化合物110A、110B、110C和110D的合成
化合物110(320mg，0.66mmol)经手性拆分得到化合物110A(peak 1，17.5mg)，化合物110B(peak 2，78.2mg)，化合物110C(peak 3，73.5mg)，化合物110D(peak 4，33.9mg)。
HPLC方法：CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm，5μm，15％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
110A：
手性纯度：99.7％，TR＝8.710min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.11(d，J＝14.4Hz，3H)，3.03(s，3H)，2.61(d，J＝15.6Hz，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.24(dd，J＝16.4，8.5Hz，2H)，2.04(dt，J＝20.0，10.1Hz，2H)，1.87(ddd，J＝19.2，16.8，10.3Hz，2H)，1.40(s，3H)。
110B：
手性纯度：96.9％，TR＝9.354min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，7.98(t，J＝14.4Hz，2H)，5.06(d，J＝6.2Hz，1H)，4.10(dt，J＝25.6，9.4Hz，2H)，3.15-3.09(m，3H)，3.04(s，3H)，2.77-2.66(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.23(dd，J＝16.0，7.9Hz，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.34(s，3H)。
110C：
手性纯度：90.6％，TR＝11.334min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，5.07(d，J＝8.4Hz，1H)，4.25-3.98(m，2H)，3.13(d，J＝15.2Hz，3H)，3.04(s，3H)，2.73(dt，J＝19.2，15.1Hz，1H)，2.46(d，J＝4.8Hz，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.34(s，3H)。
110D：
手性纯度：94.8％，TR＝15.859min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，5.12(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14-4.03(m，2H)，3.13(d，J＝9.6Hz，3H)，3.04(s，3H)，2.61(d，J＝15.6Hz，1H)，2.44(dd，J＝14.4，10.1Hz，2H)，2.28-2.20(m，2H)，2.03(dd，J＝18.8，8.9Hz，2H)，1.94-1.81(m，2H)，1.40(s，3H)。
实施例111、4-((2-((1-(3，3-二氟-1-甲基环戊基)丁-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物111)的合成
111.1化合物111-1的合成
将111-a(8.0g，56.28mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入原甲酸三乙酯(20.85g，140.69mmol)和对甲苯磺酸(1.45g，8.44mmol)，室温反应1小时。滴加稀碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(80mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-1(12.0g，收率：98％)。
111.2化合物111-2的合成
将二异丙胺(7.3g，72.13mmol)溶解在超干四氢呋喃(50mL)中，氮气置换三遍，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(26.63mL，2.5M)，恢复至室温反应1小时，再降温至-78℃，将111-1(12.0g，55.48mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入到反应瓶中，继续在该温度下反应1小时后，缓慢加入碘甲烷(11.81g，83.23mmol)，室温反应3小时。加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-2(6.0g，收率：47.0％)。
111.3化合物111-3的合成
将111-2(5.0g，21.72mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂(40mL，1/10(v/v))中，室温反应1 小时。加水淬灭反应，加入乙酸乙酯(60mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物111-3(3.4g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
111.4化合物111-4的合成
将111-3(3.4g，粗品)溶于乙醇/水的混合溶剂(30mL，3/1(v/v))中，加入氢氧化钠(3.48g，87.08mmol)，室温反应1小时。加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，弃去有机相，水相再用盐酸水溶液(1N)调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-4(3.2g，收率：97％)。
111.5化合物111-5的合成
将111-4(3.2g，22.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加草酰氯(2.86mL，33.77mmol)，随后滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺，加毕恢复室温反应1小时，减压浓缩去除溶剂，残留物再溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，缓慢加入三乙胺(9.39mL，67.53mmol)和二甲羟胺盐酸盐(3.29g，33.77mmol)，室温反应3小时，减压浓缩去除溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-5(1.75g，收率：42％)。
111.6化合物111-6的合成
将111-5(1.75g，9.45mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(6.24mL，47.24mmol)和三氟乙酸(0.15mL，1.89mmol)，室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL)萃取，分离有机相，水相再用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-6(1.3g，收率：66％)。
111.7化合物111-7的合成
将111-6(1.2g，5.79mmol)溶于超干四氢呋喃(10mL)中，置换氮气三遍，0℃缓慢加入1-丙炔溴化镁(18mL，9.0mmol)，室温反应4小时。0℃下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(15mL)萃取，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物111-7(0.65g，收率：60％)。
111.8化合物111-8的合成
将111-7(100.0mg，0.54mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入钛酸四乙酯(245.01mg，1.07mmol)和叔丁基亚磺酰胺(97.63mg，0.81mmol)，60℃反应4小时。-30℃下缓慢加入硼氢化钠(121.91mg，3.22mmol)，室温反应0.5小时。0℃加入甲醇(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)，过滤，萃取滤液，水相再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得111-8(65.0mg，收率：41.53％)。
111.9化合物111-9的合成
将111-8(65.0mg，粗品)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mL，4.0M)中，室温反应0.5小时，减压浓缩得到化合物111-9(45mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应，LC-MS：[M+H]+＝188.10。
111.10化合物111的合成
将111-9(45.0mg，粗品)溶于乙醇(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(93.19mg，0.72mmol)和001-8(58.70mg，0.19mmol)，室温反应过夜。反应液经高效制备液相色谱纯化得到化合物111(14.2mg)。LC-MS：[M+H]+＝447.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.90(d，J＝4.0Hz，1H)，2.99(d，J＝12.0Hz，6H)，2.21(dt，J＝28.0，13.0Hz，3H)，2.04-1.90(m，1H)，1.84(s，3H)，1.56(dd，J＝20.0，7.7Hz，1H)，1.16(d，J＝8.0Hz，3H)，1.13-0.81(m，1H)。
实施例112、4-((2-((1-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)丁-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物112)的合成
112.1化合物112-1的合成
将112-a(120mg，0.99mmol)溶解在四氢呋喃(2.5mL)中，氮气置换3次，反应液降至-78℃，将正丁基锂(0.87mL，2.18mmol)逐滴加入到反应液中，在-78℃下反应2小时。将062-6(200mg，0.79mmol)溶解在四氢呋喃(0.3mL)中，逐滴加入到反应液中，并在-78℃反应1小时。把反应液倒入到饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物112-1(100mg，收率：34.36％)。LC-MS：[M+H]+＝294.05。
112.2化合物112-2的合成
室温下，将112-1(100mg，0.34mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mL，0.5M)中。反应液室温下搅拌0.2小时，反应液直接减压浓缩后得到化合物112-2(100mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝190.10。
112.3化合物112的合成
将112-2(58mg，0.30mmol)溶于乙醇(2mL)中，之后加入001-8(84mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)，在室温搅拌6小时。用高效液相色谱纯化(碱性条件)，冷冻干燥得到化合物112(18.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝449.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.95(t，J＝4.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，5.05(d，J＝22.4Hz，1H)，4.05(dt，J＝20.0，7.8Hz，2H)，3.04(d，J＝28.6Hz，6H)，2.76-2.57(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.85(d，J＝1.8Hz，3H)，1.35(d，J＝18.4Hz，3H)。
实施例113、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基环戊基)丁-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物113)的合成
113.1化合物113-1的合成
将112-a(72μL，0.84mmol)溶于四氢呋喃(2.8mL)中，氮气置换3次，-78℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(1.1mL，1.68mmol，1.6M)，搅拌30分钟后，即得到化合物113-1的四氢呋喃溶液(约4mL，0.84mmol)，直接用于下一步。
113.2化合物113-2的合成
将001-3(129mg，0.60mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，氮气置换3次，-78℃加入113-1的正己烷和四氢呋喃混合溶液(约4mL，0.84mmol)，加料完毕后-78℃下搅拌1小时。-78℃下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，升回室温后加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到化合物113-2(92mg，收率：60％)。
113.3化合物113-3盐酸盐的合成
将113-2(80mg，0.31mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2.3mL)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(0.75mL，4M)，室温搅拌20分钟。反应液直接减压浓缩得到化合物113-3盐酸盐(60mg，粗品)，直接用于下一步。
113.4化合物113的合成
将113-3盐酸盐(60mg，粗品)溶于乙醇(3mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(164μL，0.94mmol)和001-8(96mg，0.31mmol)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化得到化合物113(73.2mg，两步总收率：57％，手性纯度：96.7％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％异丙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LCMS：[M+H]+＝411.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(bs，1H)，9.70(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.02(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(bs，1H)，4.85-4.82(m，1H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，1.86(d，J＝2.4Hz，3H)，1.64-1.58(m，6H)，1.40-1.29(m，2H)，1.07(s，3H)。
实施例114、(R)-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-((1-(1-甲基环戊基)丁-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物114)的合成
114.1化合物114的合成
将063-8(100mg，0.29mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入三乙胺(60mg，0.59mmol)，113-3的盐酸盐(45mg，0.29mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱分离得到化合物114(13.0mg，收率：9.9％，手性纯度：91.5％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10％异丙醇/10％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LCMS：[M+H]+＝444.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.7(s，1H)，7.59(s，2H)，6.30(s，2H)，4.83(s，1H)，2.90(d，J＝12.0Hz，3H)，2.80(d，J＝8.0Hz，3H)，1.79(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25-1.21(m，2H)，1.00(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例115、(R)-4-((2-((3-环丙基-1-(1-甲基环戊基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物115)的合成
化合物115的合成参考实施例113化合物113的合成方法，只需将其中原料由113-1换成115-a，得到化合物115(44.3mg，手性纯度：94.2％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝437.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.15(d，J＝4.8Hz，1H)，4.82(s，1H)，2.90(s，3H)，2.81(s，3H)，1.74(s，1H)，1.58(s，6H)，1.35-1.27(m，2H)，1.02(s，3H)，0.80-0.72(m，2H)，0.61-0.53(m，2H)。
实施例116、(R)-4-((2-((3-环丁基-1-(1-甲基环戊基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物116)的合成
116.1化合物116-2的合成
室温下，将110-a(100mg，0.86mmol)加入四氢呋喃(2mL)中。氮气置换三次，反应液冷却到-78℃后，缓慢滴加正丁基锂(0.86mL，2.2mmol，2.5M的四氢呋喃溶液)，在30℃下继续搅拌16小时。将反应液再次冷却至-78℃，加入001-3(100mg，0.47mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，反应液在20℃下继续搅拌1小时。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到化合物116-2(65mg，产率：25.6％)。LC-MS：[M-104]+＝192.15。
116.1化合物116的合成
化合物116的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-9换成116-2，得到化合物116(24.3mg，收率：24.5％，手性纯度：93.8％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝451.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，9.66(s，1H)，8.90(s，1H)，8.00(s，2H)，4.90-4.76(m，1H)，3.18-3.00(m，7H)，2.27-2.16(m，2H)，2.00(dt，J＝8.8，5.6Hz，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.60(t，J＝12.8Hz，6H)，1.39-1.28(m，2H)，1.06(s，3H)。
实施例117、(R)-4-((2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(1-甲基环戊基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物117)的合成
117.1化合物117-1的合成
将117-a(2.0g，9.05mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，缓慢加入戴斯马丁氧化剂(5.8g，13.57mmol)，室温下搅拌5小时。把反应液倒入硫代硫酸钠水溶液(30mL)中淬灭反应，过滤并收集滤液，往滤液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物117-1(950mg，收率：28.76％)。
117.2化合物117-2的合成
将117-1(950mg，4.30mmol)溶解在甲醇(8mL)中，加入无水碳酸钾(1.2g，8.60mmol)，氮气置换3次，将1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(999mg，5.20mmol)滴加到反应液中，在25℃下反应16小时。将反应液直接减压浓缩后加入5％碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物117-2(380mg，收率：40.74％)。LC-MS：[M+H]+＝216.05。
117.3化合物117-5的合成
化合物117-5的合成参考实施例113化合物113的合成方法，只需将其中原料由113-1换成117-2，得到化合物117-5(377mg，收率：84.05％)。LC-MS：[M+H]+＝586.05。
117.4化合物117的合成
室温下，将117-5(200mg，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(6mL)中，在25℃下搅拌16小时。反应混合物经高效液相制备色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物117(30.4mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，15％异丙醇/45％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝452.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，4.89(s，1H)，3.66(s，2H)，3.52(d，J＝6.8Hz，3H)，3.00(d，J＝13.2Hz，6H)，1.61(s，6H)，1.31(dd，J＝14.2，8.8Hz，2H)，1.05(s，3H)。
实施例118、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基环戊基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物118)的合成
化合物118的合成参考实施例113化合物113的合成方法，只需将其中原料由113-1换成118-a，得到化合物118(73.1mg，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，15％异丙醇/45％乙醇/0.1％二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝474.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.51(m，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(td，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，5.12(s，1H)，2.99(d，J＝20.6Hz，6H)，1.66(d，J＝13.4Hz，6H)，1.45-1.33(m，2H)，1.12(s，3H)。
实施例119、(R)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-甲基环戊基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物119)的合成
119.1化合物119-1的合成
将119-a(200mg，1.82mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(419mg，2.18mmol)和碳酸铯(710mg，2.18mmol)，室温反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物119-1(100.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝107.15。
119.2化合物119的合成
化合物119的合成参考实施例113化合物113的合成方法，只需将其中原料由113-1换成119-1，得到化合物119(45.2mg，手性纯度：81.0％(HPLC方法：CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm，5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝477.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H)，5.07(d，J＝9.2Hz，1H)，3.80(d，J＝8.2Hz，3H)，3.06(d，J＝39.0Hz，6H)，1.74-1.55(m，6H)，1.43-1.29(m，2H)，1.10(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例120、(S)-3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基环戊基)丁-3-炔-1-基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物120)的合成
120.1化合物120-1的合成
称取120-a(328mg，2.76mmol)和Zn(185mg，2.76mmol)于反应瓶中，氮气置换3次，加入四氢呋喃(3mL)中。25℃下将001-3(100mg，0.46mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液逐滴加入到反应液中，升温至66℃反应16小时。把反应液倒入水(10mL)中淬灭反应，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物120-1(66mg，收率：43.53％)。LC-MS：[M+H]+＝256.10。
120.2化合物120的合成
化合物120的合成参考实施例113化合物113的合成方法，只需将其中原料由113-2换成120-1，得到化合物120(28.7mg，手性纯度：96.0％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝411.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，9.65(s，1H)，8.57(d，J＝9.8Hz，1H)，8.02(s，2H)，4.20(t，J＝9.0Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.05(s，3H)，2.87(s，1H)，2.59(d，J＝16.8Hz，1H)，2.44-2.36(m，1H)，1.61(s，4H)，1.51-1.44(m，2H)，1.32(dd，J＝18.4，6.6Hz，2H)，0.96(s，3H)。
实施例121、4-((2-(((6-氟-3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物121)的合成
化合物121的合成参考实施例85化合物085的合成方法，只需将其中原料由053-3换成014-1，得到化合物121(13.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝494.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，5.64(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.03(s，3H)，2.45-2.29(m，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.62(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.15-0.94(m，3H)，0.86-0.78(m，1H)，-0.05(d，J＝4.0Hz，1H)。
实施例122、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物122)的合成
化合物122的合成参考实施例85化合物085的合成方法，只需将其中原料由053-3换成018-a，得到化合物122(38.1mg)。LC-MS：[M+H]+＝476.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(d，J＝9.4Hz，1H)，8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，5.62(d，J＝9.4Hz，1H)，2.91(d，J＝8.9Hz，6H)，2.35(s，3H)，1.57(t，J＝9.8Hz，2H)，1.51-1.42(m，2H)，1.23(s，2H)，1.07(s，3H)，0.79-0.69(m，1H)，-0.12(d，J＝3.6Hz，1H)。
实施例123、3-羟基-N，N-二甲基-4-((2-(((2-甲基二环[3.1.0]己烷-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物123)的合成
123.1化合物123-1的合成
称取123-a(8.0g，51.24mmol)到反应瓶中，加入丙酮(100mL)和碳酸钾(21.2g，153.7mmol)，再缓慢加入碘甲烷(14.5g，102.5mmol)。70℃下搅拌3小时。反应液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1-1/1)得到化合物123-1(7.5g，收率：86％)。
123.2化合物123-2的合成
称取123-1(6.0g，35.3mmol)到反应瓶中，加入甲醇(40mL)，0℃下缓慢加入硼氢化钠(0.8g，56.42mmol)。0℃下搅拌2小时。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物123-2(5.5g)。
123.3化合物123-3的合成
称取123-2(4.0g，23.24mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，氮气保护，在0℃下依次缓慢滴加三乙胺(3.5g，69.6mmol)和甲基磺酰氯(2.0g，34.8mmol)，0℃反应1小时。反应液加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-3(5.2g，粗品)，直接用于下一步。
123.4化合物123-4的合成
称取123-3(4.0g，16.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，滴加1，8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(7.3g，48.0mmol)，150℃反应4小时。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1-1/1)得到化合物123-4(2.4g，收率：100％)。
123.5化合物123-5的合成
称取123-4(2.0g，13.0mmol)到反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(5mL)和氢氧化钠(780mg，19.5mmol)，80℃反应2小时。加入1N盐酸溶液调节pH至4-5，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-5(2.0g，粗品)，直接用于下一步。
123.6化合物123-6的合成
称取123-5(2.0g，15.8mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，0℃下缓慢滴加草酰氯(3.0g，24.0mmol)和5滴N，N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后升温至室温反应1小时。将反应液减压浓缩，残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，0℃下缓慢加入三乙胺(4.6g，45.6mmol)和二甲羟胺盐酸盐(2.2g，22.8mmol)，室温反应1小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物123-6(2.1g，收率：78％)。
123.7化合物123-7的合成
称取123-6(2.0g，11.83mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，氮气置换3次，0℃下加入二乙基锌(59.2mL，118.3mmol)，搅拌30分钟，加入二碘甲烷(31.7g，59.2mmol)，继续在0℃下搅拌30分钟后，升温至室温反应2小时。加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物123-7(1.2g，收率：55.3％)。LC-MS：[M+H]+＝184.10。
123.8化合物123-8的合成
将018-a(500mg，2.91mmol)溶解在乙醚(10mL)中，氮气置换3次，-78℃下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.8mL，2.13mmol，1.6M)，保持-78℃反应15分钟后将123-7(480mg，2.62mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后保持-78℃反应15分钟。缓慢加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物123-8(300mg，收率：51.1％)。LC-MS：[M+H]+＝216.10。
123.9化合物123-9的合成
室温下，将123-8(290mg，1.35mmol)溶解在乙醇(10mL)中，然后加入盐酸羟胺(140mg，2.02mmol)和醋酸钠(221mg，2.7mmol)，升温至90℃反应2小时。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-9(250mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝231.10。
123.10化合物123-10的合成
室温下，将123-9(200mg，0.868mmol)，锌粉(341mg，5.21mmol)溶解在盐酸(5mL，2N)中，室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-10(180mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝217.15。
123.11化合物123的合成
室温下，将123-10(200mg，0.92mmol)，001-8(282mg，0.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(240mg，1.85mmol)溶解在乙醇(10mL)中，室温搅拌1小时。反应混合物经高效液相制备色谱分离纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物123(150.2mg)。LC-MS：[M+H]+＝475.95。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.45-9.35(m，1H)，8.47-8.43(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.64-7.50(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，5.83-5.75(m，1H)，3.16(s，3H)，3.02(s，3H)，2.42(d，J＝8.0Hz，3H)，1.74-1.32(m，3H)，1.27-0.79(m，6H)，0.60-0.27(m，1H)，0.04--0.47(m，1H)。
实施例124、4-((2-((二环[3.1.0]己烷-1-基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物124)的合成
124.1化合物124-1的合成
将124-a(2.2mL，25.0mmol)溶于甲醇(25mL)中，0℃下加入硼氢化钠(345mg，7.5mmol)，搅拌30分钟后，升温至室温，继续搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物124-1(1.864g，收率：76％)。
124.2化合物124-2的合成
将124-1(1.8g，17.93mmol)和二碘甲烷(2.9mL，35.86mmol)溶于无水二氯甲烷(45mL)中，氮气置换三次，0℃下加入二乙基锌的正己烷溶液(26.9mL，26.9mmol，1M)，保持0℃搅拌1小时。0℃下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物124-2(4.371g，粗品)，直接用于下一步。
124.3化合物124-3的合成
将124-2(4.1g，粗品)、硅胶(100-200目，11.0g，氯铬酸吡啶盐的质量的1.5倍)和二氯甲烷(42mL)加入反应瓶中，随后分4次加入氯铬酸吡啶盐(每次加入1.8g，共加入7.2g，34mmol)，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物124-3(410mg，收率：21.9％)。
124.4化合物124-4的合成
依次将124-3(355mg，3.22mmol)、无水二氯甲烷(10mL)、S-叔丁基亚磺酰胺(470mg，3.87mmol)和钛酸四乙酯(1.35mL，6.44mmol)加入反应瓶中，室温搅拌1小时。室温下向反应液中加水(10mL)淬灭反应，搅拌1小时后，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物124-4(381mg，收率：55.6％)。
124.5化合物124-5的合成
将018-a(1.1mL，10.0mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气置换3次，-78℃下缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(5mL，12.0mmol，2.4M)，-78℃搅拌1小时后，得棕黑色溶液(约1M)，直接用于下一步。
将124-4(300mg，1.4mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气置换3次，-78℃下滴加上述棕黑色溶液(2.8mL，约2.8mmol)到反应体系中，继续搅拌1小时。-78℃下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物124-5(132mg，0.43mmol，收率：30.8％)。
124.6化合物124-6盐酸盐的合成
将124-5(100mg，0.33mmol)溶于1，4-二氧六环(0.9mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.3mL，4M)，室温下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩至干，得到化合物124-6盐酸盐(90mg，粗品)，直接用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝203.10
124.7化合物124的合成
将124-6盐酸盐(90mg，粗品)、乙醇(2mL)、N，N-二异丙基乙胺(284μL，1.63mmol)和001-8(80mg，0.26mmol)依次加入反应瓶中，室温搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，残留物经高效液相制备色谱纯化得到化合物124(63.4mg，两步总收率42％)。LCMS：[M+H]+＝461.95。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(dd，J1＝36.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，7.99(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝5.2Hz，1H)，5.87(dd，J1＝39.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.34(d，J＝9.6Hz，3H)，1.83-1.48(m，5H)，1.35(t，J＝4.4Hz，0.5H)，1.23-1.10(m，2H)，0.83-0.79(m，0.5H)，0.55(t，J＝4.8Hz，0.5H)，0.45-0.4(m，1H)，0.13(t，J＝5.2Hz，0.5H)。
实施例125、4-((2-(((R)-((S)-3，3-二氟-1-甲基环戊基)(邻甲苯基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(125A或125B或125C或125D)或4-((2-(((R)-(R)-3，3-二氟-1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(125B或125A或125C或125D)或4-((2-(((S)-(S)-3，3-二氟-1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(125C或125A或125B或125D)或4-((2-(((S)-((R)-3，3-二氟-1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(125D或125A或125B或125C)的合成
125.1化合物125-1的合成
将125-a(5g，32.01mmol)，原甲酸三乙酯(17.7g，80.04mmol)和对甲苯磺酸(460mg，4.8mmol)溶解在乙醇(50mL)中，室温反应16小时，加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-1(7.2g，纯度95％)。
125.2化合物125-2的合成
将二异丙胺(3.5g，34.4mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，氮气置换3次，用干冰乙酸乙酯浴降温至-78℃，然后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(14.9mL，2.5M，37.27mmol)，加毕恢复室温反应1小时，降温至-30℃，将125-1(6-2g，28.67mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中并加入到反应体系，恢复室温反应1小时，降温至-30℃，向体系中滴加碘甲烷(5.3g，37.27mmol)，升至室温反应3小时，加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-2(4.1g)。
125.3化合物125-3的合成
将125-2(4.1g，17.8mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂(40mL，1/10(v/v))中，室温下反应1小时，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物125-3(4.1g，粗品)。
125.4化合物125-4的合成
将125-3(2.7g，17.29mmol)和氢氧化钠(3.5g，86.44mmol)溶解在乙醇/水(30mL，3/1(v/v))的混合溶剂中，室温下反应1小时，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集水相用1N盐酸调节pH至2，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-4(2.1g)。
125.5化合物125-5的合成
将125-4(1.7g，11.96mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，然后缓慢滴加草酰氯(2.3g，17.94mmol)，再恢复室温反应1小时，将反应液减压浓缩，残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，然后缓慢加入三乙胺(3.6g，35.88mmol)和二甲羟胺盐酸盐(1.8g，17.94mmol)，室温反应1小时，将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-5(1.0g)。
125.6化合物125-6的合成
将125-5(700mg，3.78mmol)，二乙胺基三氟化硫(3.1g，18.9mmol)和三氟乙酸(74mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温反应15小时，补加二乙胺基三氟化硫(3.1g，18.9mmol)，继续室温反应10小时，加水(20mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-6(300mg)。
125.7化合物125-7的合成
将018-a(207mg，1.21mmol)溶解在在四氢呋喃(3mL)中，氮气置换3次，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(0.53mL，1.33mmol)，反应15分钟，将125-6(250mg，1.21mmol)溶于四氢呋 喃(2mL)，并将后者滴加到反应体系中，继续保持-78℃反应15分钟。缓慢加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物125-7(170mg)。LC-MS：[M+H]+＝240.05。
125.8化合物125-8的合成
室温下，将125-7(170mg，0.71mmol)溶解在乙醇(4mL)中，降温至0℃，然后加入盐酸羟胺(247mg，3.55mmol)和醋酸钠(373mg，3.55mmol)，升温至80℃反应2小时，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物125-8(150mg，粗品)。LC-MS：[M+H]+＝255.05。
125.9化合物125-9的合成
室温下，将125-8(150mg，0.59mmol)和锌粉(385mg，5.9mmol)溶解在盐酸(2mL，2N)中，室温反应1小时，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物125-9(100mg，粗品)。
125.10化合物125的合成
室温下，将125-9(50mg，0.21mmol)，001-8(97mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)溶解在乙醇(1mL)中，室温搅拌0.5小时，用高效液相色谱纯化(碱性条件)后，冷冻干燥得到化合物125(32.3mg)。LC-MS：[M+H]+＝479.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，10.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(t，J＝3.6Hz，1H)，7.97(s，2H)，7.66(d，J＝6.4Hz，1H)，7.29(dt，J＝8.4，4.4Hz，1H)，5.72(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，3.09(d，J＝50.8Hz，6H)，2.38(s，3H)，2.32-1.73(m，5H)，1.61-1.47(m，1H)，1.09(d，J＝50.8Hz，3H)。
125.11化合物125A、125B、125C和125D的合成
化合物125经手性拆分得到化合物125A(90.1mg)、125B(109.4mg)、125C(103.2mg)和125D(84.4mg)。
HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
125A：
手性纯度：100％，TR＝10.397min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.24(m，1H)，5.73(d，J＝9.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.57(d，J＝18.2Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.23-2.02(m，3H)，1.92(td，J＝15.2，5.2Hz，1H)，1.55-1.46(m，1H)，1.04(s，3H)。
125B：
手性纯度：100％，TR＝9.427min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.98(t，J＝10.6Hz，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.74(d，J＝9.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.66-2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.26-2.11(m，1H)，2.00(dd，J＝17.2，8.2Hz，1H)，1.88(ddd，J＝23.0，14.0，8.4Hz，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.16(s，3H)。
125C：
手性纯度：100％，TR＝8.380min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.97(t，J＝10.2Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，5.74(d，J＝9.8Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.65-2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.26-2.12(m，1H)，1.99(d，J＝12.8Hz，1H)，1.96-1.81(m，2H)，1.59(t，J＝8.8Hz，1H)，1.16(s，3H)。
125D：
手性纯度：100％，TR＝8.140min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝9.8Hz，1H)，8.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.73(d，J＝9.8Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.04(s，3H)，2.57(d，J＝18.4Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.26-2.04(m，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.50(t，J＝8.2Hz，1H)，1.04(s，3H)。
实施例126、4-((2-(((3，6-二氟吡啶-2-基)(3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物126)的合成
化合物126的合成参考实施例85化合物085的合成方法，只需将其中原料由053-3换成023-2，得到化合物126(34.9mg)。LC-MS：[M+H]+＝497.90。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，10.01(s，1H)，9.17(dd，J＝27.6，10.0Hz，1H)，7.98(dt，J＝15.6，7.0Hz，3H)，7.29-7.21(m，1H)，5.68(dd，J＝40.6，10.2Hz，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)，1.60(dd，J＝13.0，5.6Hz，1H)，1.56-1.37(m，3H)，1.32(d，J＝3.6Hz，2H)，1.04(d，J＝37.8Hz，3H)，0.82(td，J＝8.0，4.4Hz，1H)，0.01(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)。
实施例127、4-((2-(((3-氟-1-甲基环戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物127)盐酸盐的合成
127.1化合物127-1的合成
将125-5(2.19g，11.82mmol)溶解在乙醇(40mL)中，使该反应液降温至0℃，之后缓慢加入硼氢化钠(537mg，14.19mmol)，恢复至室温反应1小时。把反应液倒入到饱和的氯化铵水溶液(60mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物127-1(1.75g，收率：79.1％)。
127.2化合物127-2的合成
将127-1(1.75g，9.34mmol)溶解在无水二氯甲烷(90mL)中，加入吡啶(1.33mL，16.81mmol)，再缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(4.53mL，35.49mmol)，使该反应液在25℃下反应2小时。将反应液缓慢倒入到5％碳酸氢钠水溶液(60mL)中，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物127-2(757mg，收率：42.8％)。
127.3化合物127-3的合成
室温下，将127-2(757mg，4.00mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，氮气保护，-78℃下加入二异丁基氢化铝(6.00mL，6.00mmol，1M)，-78℃下反应3小时。加水(3mL)淬灭反应，再加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(100mL)使反应液澄清，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物127-3(520mg，粗品)。
127.4化合物127-4的合成
室温下，将127-3(520mg，粗品)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入钛酸四乙酯(1.83g，8.00mmol)和S-叔丁基亚磺酰胺(726mg，5.99mmol)，室温反应16小时。反应液加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相直接减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物127-4(220mg，两步收率：23.60％)。
127.5化合物127-5的合成
室温下，将018-a(140mg，0.81mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，置换氮气3次，-78℃下加入正丁基锂(0.39mL，2.5M，0.98mmol)后，在-78℃下反应0.5小时。将127-4(189mg，0.81mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)，逐滴加入到反应液中，并在-78℃反应1小时。把反应液倒入饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物127-5(110mg，收率：34.8％)。 LC-MS：[M+H]+＝327.10。
127.6化合物127-6的合成
室温下，将127-5(100mg，0.30mmol)溶解在氯化氢的1，4-二氧六环溶液(6mL，0.5M)中，室温下搅拌0.5小时。将反应液直接减压浓缩后得到化合物127-6(70mg，粗品)。
127.7化合物127盐酸盐的合成
将127-6(70mg，0.31mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入001-8(95mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(201mg，1.56mmol)，室温搅拌3小时。用高效液相色谱纯化(酸性条件)后，冷冻干燥得到化合物127的盐酸盐(28.0mg)。LC-MS：[M+H]+＝482.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85-10.68(m，1H)，9.60(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.2Hz，1H)，8.38-8.23(m，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.23(m，1H)，5.72(dd，J＝27.0，9.8Hz，1H)，5.13(d，J＝54.8Hz，1H)，2.97(d，J＝25.8Hz，6H)，2.38(s，3H)，2.16-2.04(m，1H)，1.96-1.61(m，4H)，1.48(dd，J＝19.4，14.4Hz，1H)，1.13-0.91(m，3H)。
实施例128、4-((2-(((S)-((R)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶酰胺(化合物128A和128B)和4-((2-(((S)-((S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物128B和128A)的合成
128.1化合物128的合成
化合物128的合成参考实施例62化合物062的合成方法，只需将其中原料由023-2换成018-a，得到化合物128(137.7mg，收率：51％)。
128.2化合物128A和128B的合成
将消旋体用手性柱拆分得到128A(41mg)和128B(30.2mg)。LC-MS：[M+H]+＝502.10。
HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。
128A表征数据如下：
手性纯度：99.1％，TR＝9.645min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(d，J＝644.0Hz，1H)，9.43(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，5.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.37(s，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，2.52(s，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.21(m，1H)，1.48(s，3H)。
128B表征数据如下：
手性纯度：97.8％，TR＝14.299min；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(d，J＝672.0Hz，1H)，9.35(s，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.30(q，J＝4.0，1H)，5.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.07-3.90(m，2H)，3.16(s，3H)，3.02(s，3H)，2.50(s，1H)，2.39(s，3H)，2.39-2.25(m，1H)，1.20(s，3H)。
实施例129、(R)-4-((2-(((3，6-二氟吡啶-2-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁烷-1-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物129)的合成
129.1化合物129-1的合成
称取二异丙胺(6.8g，66.9mmol)到反应瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，氮气置换三次后，-78℃下加入正丁基锂(26.8mL，66.9mmol，2.5M)，升温至25℃反应2小时。将反应液降温至-78℃，加入129-a(3.0g，26.8mmol)，再升温至25℃下反应2小时。再次将反应体系冷却至-78℃，加入碘甲烷(5.7g，40.0mmol)，升温至25℃继续反应4小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物129-1(3.2g，收率：94.9％)。
129.2化合物129-2的合成
称取129-1(3.2g，25.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入三乙胺(5.1g，50.7mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(10.6g，27.9mmol)和二甲羟胺盐酸盐(2.47g，25.3mmol)，在25℃下反应3小时。将反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物129-2(3.1g，收率：72.2％)。LCMS：[M+H]+＝170.1。
129.3化合物129-3的合成
取二乙基锌(17.7mL，17.7mmol，1M)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下缓慢加入三氟乙酸(1.0g，8.85mmol)，保持0℃反应15分钟，再缓慢加入二碘甲烷(9.5g，35.4mmol)，继续在0℃下反应30分钟。加入129-2(1.5g，8.85mmol)，在室温下反应6小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化得到化合物129-3(1.2g，收率：74.1％)。LCMS：[M+H]+＝184.1。
129.4化合物129的合成
化合物129的合成参考实施例74化合物074的合成方法，只需将其中原料由074-1换成129-3，018-a换成023-2，得到化合物129(9.8mg，收率：10.4％，手性纯度：95.0％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15％乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LCMS：[M+H]+＝498.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，2H)，8.01-7.95(m，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59(d，J＝4.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，5.83(s，1H)，3.59(t，J＝4.0Hz，3H)，2.96(d，J＝8.0Hz，3H)，2.27(t，J＝12.0Hz，1H)，1.75-1.72(m，6H)，1.24-1.22(m，1H)，2.96(d，J＝4.0Hz，1H)，0.39-0.35(m，1H)，0.26-0.22(m，1H)。
实施例130、(R)-6-氟-2-羟基-N，N-二甲基-3-((2-(((1-甲基环戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物130)的合成
化合物130的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-10换成078-2，001-8换成087-10，可得到化合物130(112.4mg，收率：41.7％，手性纯度：100％(HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25％异丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃))。LC-MS：[M+H]+＝482.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，6.56(t，J＝8.0Hz，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.81(s，3H)，2.63(s，3H)，1.72-1.69(m，2H)，1.58-1.52(m，4H)，1.33-1.30(m，1H)，1.22-1.18(m，1H)，0.97(s，3H)。
实施例131、4-((2-(((4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯- 1-基)氨基)-3-羟基N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物131)的合成
化合物131的合成参考实施例1化合物001的合成方法，将其中原料由001-10换成128-2，001-8换成026-5，可得到化合物131(57.2mg)。LC-MS：[M+H]+＝530.15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，5.93(d，J＝9.8Hz，1H)，4.47(d，J＝248.9Hz，1H)，4.09-3.86(m，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.87(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.25(m，1H)，1.48(s，3H)，1.13(s，6H)。
<生物学活性测试试验>
1.本发明化合物的钙流活性筛选实验
1.1人CCR6钙流活性筛选
通过FLIPR平台，使用稳定表达人CCR6的HEK293细胞评价化合物活性。使用384孔黑色细胞培养板(Greiner，781946)，铺板密度为20000个细胞/孔，将其置于37℃含5％CO2培养箱中过夜培养。去掉细胞板孔内培养基，每孔依次加入20μL Fluo-4 DirectTM钙含量测定缓冲液(Invitrogen，F10471，组分C)、20μL 2×Fluo-4 DirectTM钙含量测定试剂(Invitrogen，F10471，组分A)工作液和10μL 6×待测化合物工作液。将细胞板置于37℃含5％CO2培养箱中孵育50min，再室温孵育10min。另外，配制6×EC80人MIP-3alpha/CCL20(MCE，HY-P7262)工作液，待孵育结束后，通过FLIPR仪器转移10μL/孔6×EC80人MIP-3 alpha/CCL20工作液于细胞板，并记录90s内激发波长为494nm和发射波长为516nm的荧光信号变化，以最大荧光信号(RFUMax)与最小荧光信号(RFUMin)的差值为输出信号，计算化合物抑制率和化合物浓度的log值，采用GraphPad Prism 8软件进行四参数拟合分析，得到待测化合物IC50值。
1.2.人CXCR2钙流活性筛选
通过FLIPR平台，使用稳定表达人CXCR2的HEK293细胞评价化合物活性。使用384孔黑色细胞培养板(Greiner，781946)，铺板密度为20000个细胞/孔，将其置于37℃含5％CO2培养箱中过夜培养。去掉细胞板孔内培养基，每孔依次加入20μL Fluo-4DirectTM钙含量测定缓冲液(Invitrogen，F10471，组分C)、20μL 2×Fluo-4 DirectTM钙含量测定试剂(Invitrogen，F10471，组分A)工作液和10μL 6×待测化合物工作液。将细胞板置于37℃含5％CO2培养箱中孵育50min，再室温孵育10min。另外，配制6×EC80人IL-8(Sigma，SRP3311)工作液，待孵育结束后，通过FLIPR仪器转移10μL/孔6×EC80人IL-8工作液于对应细胞孔，并记录130s内激发波长为494nm和发射波长为516nm的荧光信号变化，以最大荧光信号(RFUMax)与最小荧光信号(RFUMin)的差值为输出信号，计算化合物抑制率和化合物浓度的log值，采用GraphPadPrism 8软件进行四参数拟合分析，得到待测化合物IC50值。
表1化合物对CCR6和CXCR2的抑制活性数据

实验结论：本发明化合物对CCR6有很好的抑制作用，且相对于CXCR2具有较好的选择性。
2.本发明化合物的体内药代动力学研究
2.1实验仪器
2.2实验准备
2.2.1大鼠：SD大鼠，SPF级，每个化合物6只，雄性，体重范围180-200g；
2.2.2饲养条件：SPF级动物房饲养，自由饮食饮水，3只/笼饲养，12/12小时明/暗周期调节(7:00am/7:00pm)，温度23±3℃。
2.2.3配药：化合物精确称量后，加入所需体积的1％吐温80，涡旋2min混匀，再超声5min至肉眼无可见颗粒后，置于磁力搅拌器上搅拌20min，取中层药液用于给药；IV组化合物精确称量后，加入所需体积的50％PEG400，超声10min，涡旋澄清后用于给药。
2.3给药方案
大鼠根据体重随机分成2组，每个化合物每组3只，第1组采用单次灌胃给药(禁食)，第2组采用单次尾静脉推注给药，取血时间点：po组取血时间点为0.167h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，iv组取血时间点为0.033h、0.167h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h。
2.4样品的采集和制备
大鼠给药后，根据采样时间点，从眼眶静脉丛收集血液，每个时间点采集约0.2-0.3mL血液于抗凝EP管中(内含4μL EDTA-K2，375mg/ml，50℃烘干)，缓慢上下倒置3次，置于冰盒内保存(不超过30分钟)，在4℃下使用3000×g离心10分钟，移取上清液至标记的EP管中，送生物分析检测；如果无法当天检测，样本需储存在-80℃直到检测(注意勿进行多次冷冻/溶解的过程)。
2.5样品分析与数据分析
数据将使用WinNonlin通过非房室模型进行分析，得到PK参数(根据不同给药途径选择Cmax，AUC0-last，AUCinf，T1/2等参数)。具体数据请见表2。
表2化合物对SD大鼠的PK实验结果

实验结论：本发明化合物在较低剂量时即可获得较高的体内暴露量和较高的口服生物利用度，整体药代动力学性质较优。
3.本发明化合物的体外肝微粒体代谢稳定性实验：
实验方法：
3.1实验前准备
3.1.1标准溶液的配制：
受试化合物、标准品工作液配制：精密称量适量化合物，加入相应体积适当的溶剂溶解，配制浓度为1mM的受试化合物、标准品储备液，然后用适当溶剂溶解至100μM的受试化合物工作液，注意工作液中DMSO含量在10％以下。
3.1.2内标工作液的配制：
根据受试化合物的性质选择内标化合物睾酮(或甲苯磺丁脲)及其相应的溶剂、内标浓度(200ng/mL)。
3.1.3 0.1mol/L磷酸钾缓冲溶液配制(pH7.4)
A液：0.1mol/L的K2HPO4(2.28gK2HPO4·3H2O溶于100mL双蒸水中)；
B液：0.1mol/L的KH2PO4(1.36gKH2PO4溶于100mL双蒸水中)；
取A液80.2mL，B液19.8mL，混合均匀，调节pH值到7.4即得。
3.1.4 5mmol/L的甘氨酸缓冲液配制
称取37.5mg甘氨酸，溶解于100mL超纯水中，用NaOH调节至pH8.0。
3.1.5 500U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶配制
称取6-磷酸葡萄糖脱氢酶(400U/mg)1.25mg(具体称取量根据购买6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活力进行计算)，用甘氨酸缓冲液1mL溶解，浓度为500U/mL，分装成20μL/管，-20℃保存备用。
3.1.6辅因子溶液的配制
精密称取NADP 7.83mg，D-6-磷酸葡萄糖(260mg/mL)0.06mL，MgCl2·6H2O 10.17mg
溶于1mL纯水中。辅因子配比组成：NADP 10mM，D-6-磷酸葡萄糖60mM，MgCl2·6H2O 50mM。
3.2实验部分
3.2.1孵育实验
反应体系(以500μL的体系为例)的溶液配比组成为：416.5μL磷酸盐缓冲液，5μL化合物工作液，25μL肝微粒体，3.5μL6-磷酸葡萄糖脱氢酶，50μL辅因子溶液，根据实验需求可对孵育总体积进行调整；
取416.5μL磷酸盐缓冲液中加入25μL肝微粒体、3.5μL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶、50μL辅因子溶液点振2次混匀后置于37℃水浴中预孵育5min，再加入5μL受试化合物工作液，点振2次以混匀，每次2-3秒，放入37℃水浴锅温孵启动反应，设平行样本2个；于反应后的0.5min，1min，2min，5min，15min，30min分别取50μL加入至含200μL 0℃预冷内标工作液离心管中，终止反应，涡旋混匀1min，于4℃预冷的高速离心机中13000rpm离心10min，取上清待测。(在加入化合物点振混匀后，迅速取50μL加入至含200μL 0℃预冷内标工作液离心管中终止反应，涡旋混匀1min，作为相对零点样品(相对标准组)。再将样品放入37℃水浴锅温孵启动反应，开始计时。
3.3样品分析
测试化合物的样品分析采用液相色谱-串联质谱(LCMS/MS)方法进行。使用分析物峰面积与内标峰面积的比值进行半定量测定。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst进行处理。
3.4数据分析
通过受试化合物与内标峰面积的比值转化成剩余率求得受试化合物和对照化合物的体外消除速率常数k，再根据下式计算出T1/2。
表3化合物的肝微粒体代谢稳定性实验结果

实验结论：本发明化合物在人肝微粒体中均以慢速代谢，较为稳定。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：
    其中，
    R1为H或C1-6烷基；
    R2为C4-8环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C4-8环烷基和5-6元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个R2-1取代；
    每个R2-1相同或不同，彼此独立地为卤素、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R3为6-9元杂芳基、-(CRfRg)n-5-9元杂芳基、CN、C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-10元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、C6-10芳基或-(CRjRk)q-C6-10芳基，其中所述6-9元杂芳基、-(CRfRg)n-5-9元杂芳基、C3-6烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-10元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、C6-10芳基和-(CRjRk)q-C6-10芳基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述C2-6炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代；
    每个R3-1相同或不同，彼此独立地为H、CN、OH、氧代(＝O)、卤素、C3-6环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-6环烷基和C1-6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和氘的取代基所取代；
    每个R3-2相同或不同，彼此独立地为H、OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或4-9元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和4-9元杂芳基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代；
    Ra为C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H或C1-6烷基；
    Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立地为H、卤素或C1-6烷基；
    n、p和q各自独立地为1、2或3；
    m为0、1或2；
    每个R相同或不同，彼此独立地为H、CN、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
    X为CR5或N；
    R5为H、CN、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
    R4为-C(＝O)NRmRn、-NRxC(＝O)Ry、-S(＝O)(＝NRv)Rw或-C(＝O)Rz；
    Rm和Rn各自独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基任选被1个、2个或更多个氘取代；
    Rx为H或C1-6烷基；
    Ry为C1-6烷基；
    Rz为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4-10元杂环烷基，其中所述4-10元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个Rz- 1取代；
    每个Rz-1相同或不同，彼此独立地为卤素、氧代(＝O)或C1-6烷基；
    Rv和Rw各自独立地为H或C1-6烷基。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H或甲基；
    优选地，R2为C4-6环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C4-6环烷基和5-6元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个卤素、氘或C1-3烷基取代；更优选地，所述C4-6环烷基为C5-6环烷基；优选地，R2为环丁烷基、环戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二环[2.1.1]己烷基、环己烷基或四氢呋喃基，其中所述环丁烷基、环戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二环[2.1.1]己烷基、环己烷基和四氢呋喃基任选被1个、2个、3个或4个F、Cl、氘、-CH2F、-CHF2、-CF3或甲基取代；
    优选地，R2为 (如 (如)。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R3为6元杂芳基、-(CRfRg)n-5-6元杂芳基、CN、C3-6烷基、C2-4炔基、C3-5环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRdC(＝O)Re、4-8元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、苯基或-(CRjRk)q-苯基，其中所述6元杂芳基、-(CRfRg)n-5-6元杂芳基、C3-6烷基、C3-5环烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)Re、4-8元杂环基、-(CRhRi)p-4-6元杂环烷基、苯基和-(CRjRk)q-苯基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述C2-4炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代；
    优选地，Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
    优选地，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    优选地，Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立地为H、F或甲基；
    优选地，R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-噁唑基、CN、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、环丙烷基、环丁烷基、-C(＝O)C1- 4烷基、-C(＝O)C3-4环烷基、-C(＝O)N(C1-3烷基)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1-3烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 -CH(CH3)-氮杂环丁烷基、苯基或-CH2-苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-噁唑基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C3-4环烷基、-C(＝O)N(C1-3烷基)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1-3烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 -CH(CH3)-氮杂环丁烷基、苯基和-CH2-苯基任选被1个、2个、3个或4个R3-1取代，其中所述乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基任选被1个、2个、3个或4个R3-2取代；
    优选地，每个R3-1相同或不同，彼此独立地为H、CN、OH、氧代(＝O)、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CD3；
    优选地，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为C3-5环烷基、4-5元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中所述C3-5环烷基、4-5元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基所取代；
    优选地，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为环丙烷基、环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡 啶基、吡唑基或二环[1.1.1]戊烷基，其中所述环丙烷基、环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡唑基和二环[1.1.1]戊烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自F和甲基的取代基取代；
    优选地，每个R3-2相同或不同，彼此独立地为
    优选地，R3为 CN、异丙基、叔丁基、环丙基、 苯基或苄基；
    优选地，上述为
  4. 根据权利要求1-3任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其特征在于，Rm和Rn各自独立地为H、甲基、乙基、CD3、正丙基、异丙基、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3；
    优选地，Rx为H或甲基；Ry为甲基或乙基；
    优选地，Rv为H、甲基或乙基；Rw为甲基或乙基；
    优选地，Rz为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或5-8元杂环烷基，其中所述5-8元杂环烷基任选被1个、2个、3个或4个Rz-1取代；更优选地，所述5-8元杂环烷基含有1个、2个或3个N以及0个、1个或2个O或S；
    优选地，Rz为
    优选地，每个Rz-1相同或不同，彼此独立地为F、Cl、氧代(＝O)、甲基或乙基；
    优选地，R4为
    优选地，m为0或1；
    优选地，每个R相同或不同，彼此独立地为H、CN、F、Cl、-CH3或-CH2F；
    优选地，R5为H、CN、F、Cl、-CH3或-CH2F；
    优选地，X为CH、C(CN)、CF、C(Cl)、C(CH3)、C(CH2F)或N。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物具有如下式(I-a)或(I-b)所示结构：
    其中，X、m、R、R1、R2、R3和R4各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，式(I)所示的化合物具有如下式(I-1)～(I-3)任一结构式所示的结构：
    其中，X、m、R、R1、R2、R3和R4各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1)～(II-3)或式(II)任一结构式所示的结构：
    其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义，s为0、1、2或3；
    优选地，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1a)～(II-3b)或式(II-a)～(II-b)任一结构式所示的结构：
    其中，m、R、R2-1、R3和R4各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义，s为0、1、2或3；
    优选地，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1)～(III-3)或式(III)任一结构式所示的结构：
    其中，t为0、1或2；每个R2-1a相同或不同，彼此独立地为R2-1，或者两个R2-1a与其连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1a)～(III-3b)或(III-a)～(III-b)所示的结构：

    其中，t为0、1或2；每个R2-1a相同或不同，彼此独立地为R2-1，或者两个R2-1a与其连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；m、R2-1、Rn、R和R3各自独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：









    优选地，式(I)所示的化合物具有如下所示的结构：










  7. 权利要求1-6任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
    化合物1与化合物2反应得到式(I)所示化合物；
    其中，R1、R2、R3、R4、R、X和m各自独立地具有权利要求1-6任一项所述的定义，R0选自C1-6烷基。
  8. 式1或式2所示的化合物：
    其中，R0、R1、R2、R3、R4、R、X和m各自独立地具有权利要求1-7任一项所述的定义；
    优选地，式2所示的化合物选自以下化合物：


  9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐。
  10. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用；
    优选地，所述药物为诊断、预防和/或治疗CCR6受体介导的疾病或病症的药物；
    优选地，所述药物为CCR6拮抗剂；
    优选地，所述疾病或病症为过敏性疾病、银屑病、接触性超敏反应、干燥综合征、干眼症或多发性硬化症；
    优选地，所述疾病或病症为类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作类风湿性关节炎、少关节性类风湿性关节炎、少关节性幼年型类风湿性关节炎、多关节性类风湿性关节炎、肠病性关节炎、幼年型莱特尔氏综合征、强直性脊柱炎、幼年型强直性脊柱炎、SEA综合征、反应性关节炎(反应性关节病)、银屑病关节病、幼年型肠病性关节炎、风湿性多肌痛、肠病性脊柱炎、幼年型特发性关节炎(JIA)、幼年型银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作幼年型类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎或炎性疾病导致的继发性骨关节炎；
    优选地，所述疾病或病症为炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
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