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TW202442642A - 作為ｃｃｒ６拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途 - Google Patents

作為ｃｃｒ６拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供了下式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽。該化合物作為CCR6拮抗劑，具有良好的CCR6拮抗活性，以及優良的藥代和藥效性質。

Description

作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途
本發明主張享有： 於2023年4月28日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202310481783.9，名稱為「作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途」的先申請案的優先權權益； 於2024年2月7日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202410172844.8，名稱為「作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途」的先申請案的優先權權益； 於2024年4月18日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202410467079.2，名稱為「作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途」的先申請案的優先權權益； 於2024年4月22日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202410479410.2，名稱為「作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途」的先申請案的優先權權益； 該先申請案的全文藉由引用的方式結合於本發明中。
本發明涉及藥物領域，具體涉及作為CCR6拮抗劑的化合物、其藥物組合物和用途。
趨化因子是一類控制細胞定向遷移的細胞因子，其功能行使由趨化因子受體介導。藉由基因剔除、抗體封閉及轉基因技術已證明，趨化因子系統在病原體的清除、炎症反應、病原體感染、細胞及器官的發育、創傷的修復、腫瘤的形成及其轉移、移植免疫排斥等方面都起著重要的作用。趨化因子皆藉由與G蛋白偶聯的跨膜受體（即趨化因子受體）相互作用來發揮其生物學效應。而趨化因子受體作為趨化因子的天然配體，為細胞表面七個跨膜蛋白的亞家族。根據趨化因子受體結合趨化因子的類型，其被分為四個家族：與CC趨化因子結合的CCR、與CXC趨化因子結合的CXCR、與唯一CX3C趨化因子（CX3CL1）結合的CX3CR1、與兩個XC趨化因子（XCL1和XCL2）結合的XCR1。
CC趨化因子受體6（CCR6）在包括不成熟樹突狀細胞、B細胞、記憶T細胞（包括所有Th17細胞）、中性粒細胞及一部分Treg的各種關鍵免疫細胞上表達，CCR6為趨化因子CCL20的唯一已知受體，CCL20也稱為巨噬細胞炎性蛋白3a（MIP-3a）、肝臟和活化調節趨化因子（LARC），其由滑膜細胞、結腸上皮細胞、各種皮膚細胞（例如角質形成細胞及真皮成纖維細胞）及肺泡上皮細胞產生。配體‑受體對CCL20‑CCR6負責在穩態及炎性病況下以及在自身免疫疾病（諸如銀屑病及炎性腸病）中將不成熟樹突狀細胞及效應子/記憶T細胞遷移至皮膚及黏膜表面。
CCL20為誘導性趨化因子，其在多種炎症性疾病（包括過敏性肺部炎症、銀屑病、接觸性超敏反應、炎症性腸病、乾燥症候群、幼年特發性關節炎、類風濕性關節炎和多發性硬化症等各種自身免疫疾病）的炎性病灶的形成中高度上調。有研究表明，CCL20和CCR6在調節結腸黏膜生理上發揮重要作用。在正常結腸黏膜中，CCL20弱表達，當受到炎症刺激時，CCL20顯著上調。與正常黏膜組織比較，CCL20和CCR6在結直腸癌(colorectal cancer,CRC)肝轉移中的表達明顯上調且與肝或肺轉移呈正相關。
炎症性腸病(IBD)是一種腸道的特發性、慢性和復發性炎性疾病，其發病機制非常複雜，受到遺傳、環境和微生物因素之間相互作用的影響，臨床表現為腹瀉、腹痛，甚至可有血便，同時伴有貧血、營養不良、易疲勞等症狀，嚴重影響了患者的生活品質。目前針對IBD上市的藥品，主要為糖皮質激素和單抗類藥品如類克、修美樂、維多珠單抗，以及小分子抑制劑依木蘭。而CCL20/CCR6可以作為IBD患者新的治療靶點。
目前關於CCR6的小分子拮抗劑還沒有藥品上市，因此開發生物活性好的小分子拮抗劑對於上述疾病的治療具有積極意義。
本發明提供了下式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽： 其中， R 1為H或C 1-6烷基； R 2為C 4-8環烷基或5-6員雜環烷基，其中所述C 4-8環烷基和5-6員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R 2-1取代； 每個R 2-1相同或不同，彼此獨立地為鹵素、氘、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3為6-9員雜芳基、-(CR fR g) n-5-9員雜芳基、CN、C 3-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-10員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、C 6-10芳基或-(CR jR k) q-C 6-10芳基，其中所述6-9員雜芳基、-(CR fR g) n-5-9員雜芳基、C 3-6烷基、C 3-6環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-10員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、C 6-10芳基和-(CR jR k) q-C 6-10芳基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述C 2-6炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代； 每個R 3-1相同或不同，彼此獨立地為H、CN、OH、側氧基(=O)、鹵素、C 3-6環烷基或C 1-6烷基，其中所述C 3-6環烷基和C 1-6烷基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和氘的取代基所取代； 每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為H、OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基或4-9員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基和4-9員雜芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和C 1-6烷基的取代基所取代； R a為C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R b、R c、R d和R e各自獨立地為H或C 1-6烷基； R f、R g、R h、R i、R j和R k各自獨立地為H、鹵素或C 1-6烷基； n、p和q各自獨立地為1、2或3； m為0、1或2； 每個R相同或不同，彼此獨立地為H、CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基； X為CR 5或N； R 5為H、CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基； R 4為-C(=O)NR mR n、-NR xC(=O)R y、-S(=O)(=NR v)R w或-C(=O)R z； R m和R n各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其中所述C 1-6烷基任選被1個、2個或更多個氘取代； R x為H或C 1-6烷基； R y為C 1-6烷基； R z為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或4-10員雜環烷基，其中所述4-10員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R z-1取代； 每個R z-1相同或不同，彼此獨立地為鹵素、側氧基(=O)或C 1-6烷基； R v和R w各自獨立地為H或C 1-6烷基。
根據本發明的實施方案，R 1為H或甲基。
根據本發明的實施方案，R 2為C 4-6環烷基或5-6員雜環烷基，其中所述C 4-6環烷基和5-6員雜環烷基可以任選被1個、2個、3個或4個鹵素、氘或C 1-3烷基取代。
根據本發明的實施方案，R 2為C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基，其中所述C 5-6環烷基和5-6員雜環烷基可以任選被1個、2個、3個或4個鹵素或C 1-3烷基取代。
根據本發明的實施方案，R 2為環丁烷基、環戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二環[1.1.1]戊烷基、二環[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二環[2.1.1]己烷基、環己烷基或四氫呋喃基，其中所述環丁烷基、環戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二環[1.1.1]戊烷基、二環[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二環[2.1.1]己烷基、環己烷基和四氫呋喃基可以任選被1個、2個、3個或4個F、Cl、氘、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或甲基取代。
根據本發明的實施方案，R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 (如 或 )、 、 或 (如 或 )。
根據本發明的實施方案，R 3為6員雜芳基、-(CR fR g) n-5-6員雜芳基、CN、C 3-6烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-8員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、苯基或-(CR jR k) q-苯基，其中所述6員雜芳基、-(CR fR g) n-5-6員雜芳基、C 3-6烷基、C 3-5環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-8員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、苯基和-(CR jR k) q-苯基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述C 2-4炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代，其中所述R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R 3-1、R 3-2、n、p和q各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，R a為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基或環丁基。
根據本發明的實施方案，R b、R c、R d和R e各自獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
根據本發明的實施方案，R f、R g、R h、R i、R j和R k各自獨立地為H、F或甲基。
根據本發明的實施方案，R 3為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH(CH 3)-噁唑基、CN、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、環丙烷基、環丁烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-C(=O)C 3-4環烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基)(C 1-4烷基)、-NHC(=O)C 1-3烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH(CH 3)-氮雜環丁烷基 、苯基或-CH 2-苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH(CH 3)-噁唑基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙烷基、環丁烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-C(=O)C 3-4環烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基)(C 1-4烷基)、-NHC(=O)C 1-3烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH(CH 3)-氮雜環丁烷基、苯基和-CH 2-苯基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代，其中所述R 3-1和R 3-2具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，每個R 3-1相同或不同，彼此獨立地為H、CN、OH、側氧基(=O)、F、Cl、Br、甲基、乙基、環丙烷基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CD 3。
根據本發明的實施方案，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為H、OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基或5-9員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基和5-9員雜芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和C 1-6烷基的取代基所取代。
根據本發明的實施方案，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為C 3-5環烷基、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述C 3-5環烷基、4-5員雜環烷基和5-6員雜芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和C 1-3烷基的取代基所取代。
根據本發明的實施方案，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為環丙烷基、環丁烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡唑基或二環[1.1.1]戊烷基，其中所述環丙烷基、環丁烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡唑基和二環[1.1.1]戊烷基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自F和甲基的取代基取代。
根據本發明的實施方案，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
根據本發明的實施方案，R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、CN、異丙基、叔丁基、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、苯基或苄基，較佳地，上述 、 、 、 或 為 、 、 、 或 。
根據本發明的實施方案，R m和R n各自獨立地為H、甲基、乙基、CD 3、正丙基、異丙基、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。
根據本發明的實施方案，R x為H或甲基；R y為甲基或乙基。
根據本發明的實施方案，R v為H、甲基或乙基；R w為甲基或乙基。
根據本發明的實施方案，R z為C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或5-8員雜環烷基，其中所述5-8員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R z-1取代，其中所述R z-1具有本發明中任一方案所述的定義；較佳地，所述5-8員雜環烷基含有1個、2個或3個N以及0個、1個或2個O或S。
根據本發明的實施方案，R z為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
根據本發明的實施方案，每個R z-1相同或不同，彼此獨立地為F、Cl、側氧基(=O)、甲基或乙基。
根據本發明的實施方案，R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
根據本發明的實施方案，m為0或1。
根據本發明的實施方案，每個R相同或不同，彼此獨立地為H、CN、F、Cl、-CH 3或-CH 2F。
根據本發明的實施方案，R 5為H、CN、F、Cl、-CH 3或-CH 2F。
根據本發明的實施方案，X為CH、C(CN)、CF、C(Cl)、C(CH 3)、C(CH 2F)或N。
根據本發明的實施方案，當R 2為5-6員雜環烷基時，R 3不為C 6-10芳基。
根據本發明的實施方案，當R 2為5-6員雜環烷基時，R 3不為苯基。
根據本發明的實施方案，當R 2為四氫呋喃基時，R 3不為C 6-10芳基。
根據本發明的實施方案，當R 2為四氫呋喃基時，R 3不為苯基。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(I-a)或(I-b)所示結構： 或 ， 其中，X、m、R、R 1、R 2、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(I-1)~(I-3)任一結構式所示的結構： 、 或 ， 其中，X、m、R、R 1、R 2、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1)所示的結構： ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-2)所示的結構： ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-3)所示的結構： ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II)所示的結構： ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1a)或式(II-1b)所示的結構： 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-2a)或式(II-2b)所示的結構： 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-3a)或式(II-3b)所示的結構： 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(II-a)或式(II-b)所示的結構： 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，s為0、1、2或3。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1)所示的結構： ， 其中，t為0、1或2；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-2)所示的結構： ， 其中，t為0、1或2；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-3)所示的結構： ， 其中，t為0、1或2；每個R 2-1a相同或不同，彼此獨立地為R 2-1，或者兩個R 2-1a與其連接的碳原子一起形成環丙基或環丁基；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III)所示的結構： ， 其中，m、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1a)或式(III-1b)所示的結構： 或 ， 其中，t為0、1或2；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-2a)或式(III-2b)所示的結構： 或 ， 其中，t為0、1或2；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-3a)或式(III-3b)所示的結構： 或 ， 其中，t為0、1或2；每個R 2-1a相同或不同，彼此獨立地為R 2-1，或者兩個R 2-1a與其連接的碳原子一起形成環丙基或環丁基；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下式(III-a)或式(III-b)所示的結構： 或 ， 其中，m、R和R 3各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
根據本發明的實施方案，式(I)所示的化合物具有如下所示的結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明還提供式(I)所示化合物的製備方法，包括以下步驟： ， 化合物1與化合物2反應得到式(I)所示化合物； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R、X和m各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義，R 0選自C 1-6烷基。
本發明還提供式1或式2所示的化合物： 或 ， 其中，R 0、R 1、R 2、R 3、R 4、R、X和m各自獨立地具有本發明中任一方案所述的定義。
根據本發明的實施方案，式2所示的化合物選自以下化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明進一步提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發明所述的式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含治療有效量的本發明所述式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
所述藥物組合物中的載體為「藥學上可接受的」，其可與組合物的活性成分相容（並且較佳地，能夠穩定活性成分）並且對被治療的受試者不是有害的。可以使用一種或多種藥物賦形劑用於遞送活性化合物。
本發明進一步提供所述式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物在製備藥物中的用途。
根據一些實施方案，所述藥物為診斷、預防和/或治療CCR6受體介導的疾病或病症的藥物。
根據一些實施方案，所述藥物為CCR6拮抗劑。
根據一些實施方案，所述疾病或病症為過敏性疾病、銀屑病、接觸性超敏反應、乾燥症候群、乾眼症或多發性硬化症。
根據一些實施方案，所述疾病或病症為類風濕性關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作類風濕性關節炎、少關節性類風濕性關節炎、少關節性幼年型類風濕性關節炎、多關節性類風濕性關節炎、腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群、僵直性脊椎炎、幼年型僵直性脊椎炎、SEA症候群、反應性關節炎（反應性關節病）、銀屑病關節病、幼年型腸病性關節炎、風濕性多肌痛、腸病性脊柱炎、幼年型特發性關節炎(JIA)、幼年型銀屑病關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作幼年型類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎或炎性疾病導致的繼發性骨關節炎。
根據一些實施方案，所述疾病或病症為炎症性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
本發明還提供了一種用於診斷、預防和/或治療CCR6受體介導的疾病或病症的方法，該方法包括向需要這種治療的患者單獨施用治療有效量的至少一種本發明的化合物，或任選地，與本發明的另一種化合物和/或至少一種其他類型的治療劑組合。
根據本發明，所述疾病或病症為過敏性疾病、銀屑病、接觸性超敏反應、乾燥症候群、乾眼症或多發性硬化症。
根據本發明，所述疾病或病症為類風濕性關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作類風濕性關節炎、少關節性類風濕性關節炎、少關節性幼年型類風濕性關節炎、多關節性類風濕性關節炎、腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群、僵直性脊椎炎、幼年型僵直性脊椎炎、SEA症候群、反應性關節炎（反應性關節病）、銀屑病關節病、幼年型腸病性關節炎、風濕性多肌痛、腸病性脊柱炎、幼年型特發性關節炎(JIA)、幼年型銀屑病關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作幼年型類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎或炎性疾病導致的繼發性骨關節炎。
根據本發明，所述疾病或病症為炎症性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
本發明的化合物可以與另外的治療劑組合使用。
有益效果
本發明提供一類式(I)所示的CCR6拮抗劑化合物，該化合物具有良好的CCR6拮抗活性，以及優良的藥代和藥效性質。
用語定義與說明
除非另有說明，本發明說明書和申請專利範圍中記載的基團和用語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當被理解為本發明說明書和/或申請專利範圍記載的範圍內。
本發明通式定義中的用語「任選的」（或「任選地」、「任選」）意味著被0個、1個或多個取代基所取代的情形，例如「任選被1個、2個或更多個R取代」意味著可以不被R取代（無取代）或可以選擇被1個、2個或更多個R取代。
用語「C n‑m」和「C n‑C m」，其中n和m是整數，表示含有n至m個碳原子的基團。實例包括C 1‑6、C 1‑3等。該用語旨在明確地公開該範圍內的每個成員，即C n、C n+1、C n+2......C m‑2、C m‑1、C m。例如，C 1‑6意在公開C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。「C n‑m」的意思與「C n‑C m」相同。
用語「n‑員」，其中n是整數，通常描述其中成環原子的數目是n。
用語「n‑m員」，其中n和m是整數，描述其中成環原子的數目是n至m的範圍。例如，哌啶基是6‑員雜環烷基環的實例，吡唑基是5‑員雜芳基環的實例，吡啶基是6‑員雜芳基環的實例。
除非另有說明，本說明書和申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，數值範圍「1-10」相當於記載了數值範圍「1-10」中的每一個整數數值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
除非另有說明，「更多個」表示3個或3個以上，如3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個。
用語「C 1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。所述C 1-6烷基包括C 1-3烷基、C 1-4烷基、C 3-4烷基、C 4-6烷基等。所述烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構物。
用語「C 2-6炔基」是指具有2至6個碳原子的且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴基。所述炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或2-戊炔基。
用語「C 3-8環烷基」表示具有3-8個碳原子的一價或多價的環狀烷烴，其包括單環、二環或三環烷烴，所述二環和三環烷烴包括稠環、橋環或螺環。所述C 3-8環烷基包括C 4-8環烷基、C 3-5環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6環烷基、C 3-4環烷基、C 5-6環烷基等。用語「C 3-6環烷基」表示具有3-6個碳原子的一價或多價的環狀烷烴，其包括單環、二環或三環烷烴，所述二環和三環烷烴包括稠環、橋環或螺環。所述C 3-8環烷基的實例包括但不限於環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基、螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、二環[1.1.1]戊烷基、二環[3.1.0]己烷基、二環[2.1.1]己烷基等；本發明中C 3-8環烷基單環的實例也可以稱為環X基（X為丙、丁、戊、己、庚、辛），如環丙基，其意義同環丙烷基，兩者均表示以下基團： 。
用語「C 6-10芳基」表示具有6、7、8、9或10個碳原子的一價或多價的芳香性的單環、二環或三環烴環，所述二環和三環烴環可以為稠環。其中具有6個碳原子的環（「C 6芳基」），例如苯基；或者是具有9個碳原子的環（「C 9芳基」），例如茚基，或者是具有10個碳原子的環（「C 10芳基」），例如萘基。當所述C 6-10芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。並且，對其取代位點沒有限制，例如可以為鄰位、對位或間位取代。
用語「5-10員雜芳基」表示具有5-10個環原子且其環原子包含1-5個獨立選自N、O和S的雜原子的一價或多價的單環、二環或三環芳族環系，所述二環和三環芳族環系可以為稠環。所述5-10員雜芳基中雜原子較佳為1-3個。另外在每一種情況下所述5-10員雜芳基可為苯並稠合的。所述5-10員雜芳基包括5-9員雜芳基、5-9員雜芳基、6-9員雜芳基、5-6員雜芳基、6員雜芳基等。雜芳基的實例包括但不限於噁唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等。當所述5-10員雜芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。並且，對其取代位點沒有限制，例如可以為雜芳基環上與碳原子相連的氫被取代，或者雜芳基環上與雜原子相連的氫被取代。
用語「4-10員雜環基」 表示具有4-10個環原子的飽和的或不飽和的非芳族的環或環系，並且其環原子含有1、2、3、4、5個或更多個選自O、S和N的雜原子，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態，以形成氮氧化物、-S(=O)-或-S(=O) 2-的狀態。所述4-10員雜環基可以是4-、5-、6-或7-員的單環、7-、8-、9-或10-員的二環或者10-員的三環環系，所述二環和三環環系包括稠環、橋環或螺環。所述4-10員雜環基包括4-8員雜環基、4-6員雜環基、4-5員雜環基等。所述雜環基可以藉由其環上任一個碳原子或氮原子（如果存在的話）與分子的其餘部分連接。雜環基實例包括但不限於：4員環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5員環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-咪唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6員環，如二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是二環的，例如但不限於5,5員環，如4,6-二氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡唑基、2,6-二氫-4H-呋喃並[3,4-c]吡唑基、5,6-二氫-1H-呋喃並[3,2-c]吡唑基、5,6-二氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡唑基、2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、2,4,5,6-四環戊烷並[c]吡唑基等。
用語「4-10員雜環烷基」表示具有4-10個環原子且其環原子含有1、2、3、4、或5個選自O、S和N的雜原子的飽和的環或環系，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態，以形成氮氧化物、-S(=O)-或-S(=O) 2-的狀態。所述4-10員雜環烷基可以是4-、5-、6-或7-員的單環、7-、8-、9-或10-員的二環或者10-員的三環環系，所述二環和三環體系包括稠環、橋環或螺環。所述4-10員雜環烷基包括5-8員雜環烷基、4-6員雜環烷基、4-5員雜環烷基、5-6員雜環烷基等，其中所述5-8員雜環烷基含有1個、2個或3個N以及0個、1個或2個O或S。所述雜環烷基的實例包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基等。
用語「螺環」是指兩個環共用1個成環原子的環系。
用語「稠環」是指兩個環共用2個成環原子的環系。
用語「橋環」是指兩個環共用3個以上成環原子的環系。
用語「鹵素」表示氟、氯、溴和碘。
「鹵代」是指被一個或多個鹵素取代。
用語「C 1-6鹵代烷基」是指如上述定義的烷基，其被一個或多個如上定義的鹵素取代。所述鹵代烷基包括但不限於一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2‑三氟乙基、2,2‑二氟乙基、1‑氟甲基‑2‑氟乙基、3‑溴‑2‑氟丙基、1‑溴甲基‑2‑溴乙基等等。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，式(I)所示化合物可以以各種藥學上可接受的鹽的形式存在。如果這些化合物具有鹼性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成鹼加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心（例如羧基）又包含鹼性中心（例如胺基），則其還可以形成內鹽。
本發明的化合物可以溶劑合物（如水合物）的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
根據其分子結構，本發明的化合物可以是掌性的（具有一個或多個立體中心），因此可能存在各種鏡像異構物形式。因而這些化合物可以以消旋物形式或光學活性形式存在。本發明的化合物涵蓋了各掌性碳為R或S構型的異構物或其混合物、消旋物。本發明的化合物或其中間體可以藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者公知的化學或物理方法分離為鏡像異構物化合物，或者以此形式用於合成。在外消旋的胺的情況中，藉由與光學活性的拆分試劑反應，從混合物製得非鏡像異構物。適當的拆分試劑的示例是光學活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當的N-保護的胺基酸（例如N-苯甲醯脯胺酸或N-苯磺醯基脯胺酸）或各種光學活性的樟腦磺酸。借助光學活性的拆分試劑（例如固定在矽膠上的二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或掌性衍生化的異丁烯酸酯聚合物），也可有利地進行管柱層析鏡像物拆分。用於此目的的適當的洗脫劑是含水或含醇的溶劑混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈。
在一些實施方案中，本發明的化合物具有( R)‑構型。在其它實施方案中，化合物具有( S)‑構型。在具有多於一個掌性中心的化合物中，除非另有說明，化合物中的每個掌性中心可以獨立地是( R)或 (S)。
本文所述的化合物還可以包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵的交換以及伴隨的質子遷移產生。互變異構形式包括質子移變互變異構物，其為具有相同經驗式和總電荷的異構質子化狀態。質子移變互變異構物的實例包括酮‑烯醇對、醯胺‑亞胺酸對、內醯胺‑內醯亞胺對、烯胺‑亞胺對和其中質子可以佔據雜環體系的兩個或更多個位置的環形形式，例如1H‑和3H‑咪唑、1H‑、2H‑和4H‑1,2,4‑三唑、1H‑和2H‑異吲哚和1H‑和2H‑吡唑。互變異構形式可以處於平衡或藉由適當的取代而空間鎖定為一種形式。本發明內容旨在包括所述化合物的所有這些互變異構物。
本文所述的化合物還可包括中間體或最終化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
可以根據已知的方法，例如藉由萃取、過濾或柱層析來分離相應的穩定異構物。
用語「患者」是指包括哺乳動物在內的任何動物，較佳為小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳為人。
用語「治療有效量」是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：（1）預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症。（2）抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症（即阻止病理和/或症狀的進一步發展）。（3）緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症（即逆轉病理和/或症狀）。
下文將結合具體實施例對本發明的通式化合物及其製備方法和用途做更進一步的詳細說明。下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以藉由已知方法製備。
方法總結：本發明化合物掌性純度的測試採用以下HPLC方法： HPLC方法A：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法B：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法C：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/0.05%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法D：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法E：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/0.05%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法F：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法G：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法H：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法I：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/0.1%三氟乙酸/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法J：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法K：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，35%異丙醇/0.05%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法L：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法M：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，30%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法N：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，25%異丙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法O：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法P：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，10%異丙醇/10%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法Q：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，10%異丙醇/20%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃。 HPLC方法R：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
名詞及代表試劑
除非另有說明，在以下具體實驗描述中使用的名詞分別代表以下試劑： i-PrMgCl·LiCl：異丙基氯化鎂氯化鋰； (Boc) 2O：二碳酸二叔丁酯； B 2Pin 2：聯硼酸頻哪醇酯； DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DCM：二氯甲烷； DIEA：N,N-二異丙基乙胺； Et 3N：三乙胺； EA：乙酸乙酯； KOAc：醋酸鉀； MeOH：甲醇； MeCN：乙腈； PPh 3：三苯基膦； Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀； Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀； Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)鈀； TEA：三乙胺； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； X-Phos：2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯。
製備實施例
實施例1、(R)-4-((2-(((3-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物001）的合成
1.1 化合物001-1的合成
室溫下，將001-a（15.0 g，157 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL）中，氮氣保護-78℃下加入六甲基二矽基胺基鋰（173 mL，173 mmol，1 M），維持此溫度攪拌1小時。然後-78℃下加入碘甲烷（29.1 g，205 mmol），加料完畢後緩慢升溫至室溫反應2小時。反應液加飽和氯化銨水溶液淬滅（100 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物001-1（14.2 g，收率：83%）。
1.2 化合物001-2的合成
室溫下，將001-1（17.0 g，155.0 mmol）溶解在二氯甲烷（60 mL）中，氮氣保護下於-78℃加入二異丁基氫化鋁（389 mL，389.0 mmol，1 M），-78℃下反應2小時。加入20%氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物001-2（15.6 g，粗品）。
1.3 化合物001-3的合成
室溫下，將001-2（15.6 g，粗品）溶於二氯甲烷（50 mL）中，加入鈦酸四乙酯（105.6 g，372 mmol）和S-叔丁基亞磺醯胺（18.7 g，155.0 mmol），室溫反應12小時。反應液加水（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併的有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物001-3（17.0 g，1.2和1.3兩步收率：51.5%）。
1.4 化合物001-4的製備
稱取001-c（10 g，53.3 mmol）加入二氯甲烷（100 mL）中，0℃逐滴加入草醯氯（9 mL，106.6 mmol）和兩滴N,N-二甲基甲醯胺。升溫至環境溫度繼續攪拌2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶於二氯甲烷（150mL）中，0℃下加入三乙胺（22.3 ml，160 mmol），黏接滴加二甲胺四氫呋喃溶液（32 mL，64 mmol，2N），加入時維持內部溫度低於5℃，滴加完畢後升至室溫繼續攪拌12小時。反應液加水（200 mL）淬滅，用二氯甲烷（200 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到化合物001-4（11 g）。
1.5 化合物001-5的製備
取001-4（11 g，51.25 mmol）溶於1,4-二氧六環（300 mL）中，加入胺基甲酸叔丁酯（12 g，102.5 mmol）、碳酸銫（33.4 g，102.5 mmol）、醋酸鈀（1.15 g，5.12 mmol）和2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（2.2 g，5.12 mmol）。氮氣保護下於95℃攪拌16小時。將反應物冷卻至20℃，經矽藻土墊層過濾，濾液濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到化合物001-5（10 g）。
1.6 化合物001-6的製備
取001-5（10 g，34 mmol）溶解在二氯甲烷（400 mL）中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（52 mL，4 M），在20℃下攪拌4小時。反應液直接濃縮，得到化合物001-6（10 g，粗品），直接用於下一步。
1.7 化合物001-7的製備
001-6（10 g，51.2 mmol）溶解於二氯甲烷（50 mL）中，加入四丁基碘化銨（11.4 g，30.7 mmol），氮氣保護，0℃下緩慢滴加三溴化硼（154 mL，154 mmol），滴加完畢後升至室溫攪拌過夜，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）淬滅反應，所得混合物用二氯甲烷（200 mL×2）萃取，有機相丟棄，水相濃縮得到化合物001-7（35 g，粗品），直接用於下一步。
1.8 化合物001-8的製備
稱取001-7（35 g，193.2 mmol）溶於乙醇（150 mL）中，加入001-d（6.78 g，38.64 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（21.6 g，165.5 mmol），反應液在55℃下攪拌過夜後直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物001-8（4.2 g）。
1.9 化合物001-9的合成
將001-e（300 mg，1.71 mmol）溶解在四氫呋喃（3 mL）中，氮氣置換3次，0℃下將異丙基氯化鎂-氯化鋰（2.70 mL，3.42 mmol）逐滴加入到反應液中，加料完畢後升溫至室溫反應1小時。再次將體系溫度降低到0℃，將001-3（235.2 mg，1.38 mmol）的四氫呋喃（0.3 mL）溶液滴加到反應液中，滴加完畢後恢復至室溫反應1小時。反應液倒入到飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物001-9（250 mg，收率：58.00%）。LC-MS：[M+H] += 313.00。
1.10 化合物001-10的合成
室溫下，將001-9（230 mg，0.73 mmol）加入到氯化氫的乙醇溶液（6 mL，1 M）中室溫下攪拌0.2小時。反應液直接減壓濃縮後得到化合物001-10（247 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 209.10。
1.11 化合物001的合成
將001-10（100 mg，0.48 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，加入001-8（145 mg，0.48 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（323 mg，2.40 mmol），室溫攪拌1小時，然後經高效液相製備級管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物001（97.4 mg，掌性純度：100%（HPLC方法A））。LC-MS：[M+H] += 467.95。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.56 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.44 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dt, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.60 (t, J= 13.0 Hz, 4H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.13 (dd, J= 27.0, 6.2 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例2、(R)-4-((2-(((6-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物002）的合成
化合物002的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成002-a，得到化合物002（123.1 mg，掌性純度：99.6%（HPLC方法C），收率：42%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 9.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.10-7.80 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.92 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=467.95。
實施例3、(R)-4-((2-(((6-氯吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物003）的合成
化合物003的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成003-a，得到化合物003（68.4 mg，掌性純度：100%（HPLC方法E））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.07 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.96 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=484.00。
實施例4、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物004）的合成
化合物004的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成004-a，得到化合物004（26.0 mg，掌性純度：97.4%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.69 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.80 (td, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.12 (d, J= 57.0 Hz, 6H), 1.75 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 1H), 0.93 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 450.00。
實施例5、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物005）的合成
化合物005的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成005-a，得到化合物005（59.5 mg，掌性純度：100%（HPLC方法D））。
1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 )：δ 9.39 (s, 1H), 8.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.93 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=468.00。
實施例6、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(吡嗪-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物006）的合成
化合物006的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成006-a，得到化合物006（31.4 mg，收率：29%，掌性純度：98.0%（HPLC方法H））。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.70 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 451.00。
實施例7、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物007）的合成
化合物007的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成007-a，得到化合物007（56.0 mg，掌性純度：100%（HPLC方法O））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.83 – 1.72 (m, 2H), 1.58 – 1.41 (m, 4H), 1.35 – 1.28 (m, 1H), 1.19 (dd, J= 10.6, 6.4 Hz, 1H), 0.88 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 518.00。
實施例8、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物008）的合成
化合物008的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成008-a，得到化合物008（22.0 mg，收率：21.9%，掌性純度：99.8%（HPLC方法I））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 3H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 518.1。
實施例9、(R)-4-((2-(((3,5-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物009）的合成
9.1 化合物009-1的合成
將009-a（260 mg，1.24 mmol）溶解在四氫呋喃（3 mL）中，氮氣置換3次，反應液降溫至-78℃，將正丁基鋰（0.84 mL，1.34 mmol，1.6 M）逐滴加入到反應液中，在該溫度下反應0.5小時。隨後將三乙基氯矽烷（236 mg，1.10 mmol）的四氫呋喃（0.3 mL）溶液逐滴加入到上述反應液中，並在-78℃反應0.5小時。反應液倒入到飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物009-1（144 mg，收率：38.15%）。LC-MS：[M+H] += 309.90。
9.2 化合物009-2的合成
化合物009-2的合成參考實施例1中化合物001-9的合成方法，只需將其中中間體由001-e換成009-1，得到化合物009-2（75 mg，收率：51.19%）。LC-MS：[M+H] += 445.05。
9.3 化合物009-3的合成
室溫下，將化合物009-2（65 mg，0.15 mmol）溶解於四氫呋喃（0.5 mL）中，加入四丁基氟化銨（1 mL，1 M），室溫下攪拌1小時。反應液倒入水（5 mL）中淬滅，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌一次，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後得到化合物009-3（40 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 331.00。
9.4 化合物009-4的合成
化合物009-4的合成參考實施例1中化合物001-10的合成方法，只需將其中中間體由001-9換成009-3，得到化合物009-4（40 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 227.10
9.5 化合物009的合成
化合物009的合成參考實施例1中化合物001的合成方法，只需將其中中間體由001-10換成009-4，得到化合物009（31.2 mg，掌性純度：99.8%（HPLC方法B））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 9.32 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.70 – 1.50 (m, 5H), 1.27 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 485.95。
實施例10、(R)-4-((2-(((3-氯-4-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物010）的合成
10.1化合物010-1的合成
取無水四氫呋喃（15 mL）和二異丙胺（2.6 g，25.49 mmol）於三口瓶中，氮氣置換三次，-78℃緩慢滴加正丁基鋰溶液（10.2 mL，25.50 mmol，2.5 M），緩慢升至室溫反應1小時，加入正己烷溶液（10 mL），降溫至-78℃加入010-a（2.0 g，17.05 mmol）並在該溫度下反應1小時，然後在-78℃下加入1,1,2-三氟三氯乙烷（3.10 mL，25.49 mmol），緩慢升至室溫反應3小時。用飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，所得混合物用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，所得濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1）後用高效液相製備級管柱層析再次純化得化合物010-1（280.0 mg）。LC-MS：[M+H] +=211.95。
10.2 化合物010的合成
化合物010的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成010-1，得到化合物010（37.6 mg，掌性純度：99.4%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.06 (s, 2H), 8.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.12 (d, J= 21.4 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.64 (s, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.18 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=501.95。
實施例11、(R)-4-((2-(((3-氯-5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物011）的合成
化合物011的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成011-a得到化合物011（17.7 mg，掌性純度：99.7%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 6.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.35 – 1.29 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 501.95。
實施例12、(R)-4-((2-(((4-氯吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物012）的合成
化合物012的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成012-a，得到化合物012（16.1 mg，掌性純度：99.6%（HPLC方法G））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.40 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.81 – 1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.37 – 1.27 (m, 1H), 1.16 – 1.06 (m, 1H), 0.91 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 483.90。
實施例13、(R)-4-((2-(((5-氯吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物013）的合成
化合物013的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成013-a，得到化合物013（29.0 mg，掌性純度：99.9%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.69 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.33 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.04 – 7.88 (m, 3H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 56.0 Hz, 6H), 1.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.14 – 1.07 (m, 1H), 0.91 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 483.95。
實施例14、(R)-4-((2-(((6-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物014）的合成
14.1 化合物014-1的合成
稱取014-a（0.5 g，2.67 mmol）於反應瓶中，0℃下加入氫氟酸吡啶溶液（4 mL），然後加入亞硝酸鈉（0.37 g，5.35 mmol）。反應室溫下攪拌2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）調節pH到7-8，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物014-1（0.4 g，收率：79%）。LC-MS：[M+H] += 189.95。
14.2 化合物014的合成
化合物014的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成014-1，得到化合物014（47 mg，收率：22%，掌性純度：97.8%（HPLC方法I））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.70 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.84 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.70 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.74 – 1.53 (m, 6H), 1.38 – 1.31 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 481.95。
實施例15、(R)-4-((2-(((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物015）的合成
15.1 化合物015-1的合成
稱取015-a（500 mg，2.69 mmol）於反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）溶解，0℃下加入二乙胺基三氟化硫（1.30 g，8.06 mmol），室溫反應4小時。向反應液中加水（5 mL）稀釋，攪拌混勻後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH到8-9，用二氯甲烷萃取（15 mL×3）。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，所得濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=9/1）得到化合物015-1（500 mg，收率：89%）。LC-MS：[M+H] += 209.90。
15.2 化合物015的合成
化合物015的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成015-1，得到化合物015（15.2 mg，掌性純度：98.3%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.63 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.54 (dd, J= 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 22.4 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.64 – 1.46 (m, 4H), 1.40 – 1.29 (m, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=499.95。
實施例16、(R)-4-((2-(((3-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物016）的合成
16.1 化合物016-1的合成
稱取015-a（10.0 g，53.8 mmol）溶於甲醇（100 mL）中，0℃下加入硼氫化鈉（2.4 g，64.5 mmol），並在此溫度下反應1小時。反應液加水（80 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物016-1（9.6 g，收率：95.0%）。
16.2 化合物016-2的合成
稱取016-1（9.6 g，1.63 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（50 mL），依次加入咪唑（6.9 g，102.1 mmol）和叔丁基二甲基氯矽烷（9.2 g，61.2 mmol），反應液在25℃反應4小時後加水（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物016-2（12.1 g，收率：78.3%）。
16.3 化合物016-3的合成
化合物016-3的合成參考實施例1化合物001-9的合成方法，只需將其中原料由001-e換成016-2，得到化合物016-3（2.0 g，收率：14.8 %）。
16.4 化合物016-4的合成
稱取016-3（300 mg，0.68 mmol）於反應瓶中，加入四氫呋喃（5 mL）和四丁基氟化銨（1.38 mL，1.38 mmol，1 M），所得反應液在25℃下反應2小時。將反應液用水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（30 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物016-4（90 mg，收率：40.7%），LC-MS：[M+H] += 325.1。
16.5 化合物016-5
將016-4（90 mg，0.277 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入二乙胺基三氟化硫（89 mg，0.55 mmol），反應液在室溫反應1小時。將反應液用水（15 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（30 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物016-5（30 mg，收率：44.1 %）。LC-MS：[M+H] += 327.1。
16.6 化合物016的合成
化合物016的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成016-5，得到化合物016（3.5 mg，收率：8.1%，掌性純度：78.1%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.62 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.569 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m,3H), 7.45-7.42 (m,1H), 5.71-7.47 (m,3H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 0.96 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 482.1。
實施例17、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(嘧啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺(化合物017A或017B)和(S)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(嘧啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物017B或017A）的合成
17.1 化合物017-1的合成
將017-a（477 mg，3.01 mmol）溶於甲苯（6 mL）中，氮氣置換三次，-78℃下加入正丁基鋰的正己烷溶液（1.28 mL，3.20 mmol，2.5 M），攪拌30分鐘後，加入001-3（323 mg，1.50 mmol），-78℃下繼續攪拌30分鐘後，升溫至室溫繼續攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮。殘留物矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=10/1）得化合物017-1（144 mg，粗品）。
17.2 化合物017-2鹽酸鹽的合成
將017-1（110 mg，粗品）溶於乙醇（1.2 mL）中，加入氯化氫的乙醇溶液（0.4 mL，4 M），室溫下攪拌1小時。反應液直接減壓濃縮得化合物017-2鹽酸鹽（100 mg，粗品），直接用於下一步。
17.3 化合物017-A和017-B的合成
將017-2鹽酸鹽（100 mg，粗品）、乙醇（1.6 mL）、N,N-二異丙基乙胺（260 μL，1.50 mmol）和001-8（114 mg，0.37 mmol）依次加入反應瓶中，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化得化合物017（61.4 mg），再經掌性拆分得化合物017-A（24.6 mg）和017-B（22.6 mg）。
017-A表徵資料如下：
LCMS：[M+H] += 451.00；
掌性純度：99.3%（HPLC方法H）；T R=10.149 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.44 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.93 (s, 3H)。
017-B表徵資料如下：
LCMS：[M+H] += 451.00；
掌性純度：96.5%（HPLC方法H）；T R=12.511 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.93 (s, 3H)。
實施例18、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物018）的合成
化合物018的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成018-a，得到化合物018（65.1 mg，掌性純度：64.1%（HPLC方法E））。
1H NMR (400MHz,DMSO- d 6)：δ 9.36 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=4.0, 4.0Hz, 1H), 5.74 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.81 – 1.68 (m, 2H), 1.64 – 1.51 (m, 4H), 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 464.05。
實施例19、(R)-4-((2-(((3-氯吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物019）的合成
19.1化合物019-1的合成
將019-a（200 mg，0.84 mmol）加入到四氫呋喃（4 mL）中，在-78℃下滴加正丁基鋰的正己烷溶液（680 μL，1.10 mmol，1.6 M），滴加完後，-78℃下攪拌10分鐘。然後在-78℃下滴加001-3（180 mg，0.84 mmol）的四氫呋喃（0.5 mL）溶液，加完後，反應在-78℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物藉由矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1~20/1）得到化合物019-1（180 mg，收率：65.1 %）。LC-MS：[M+H] += 329.00
19.2 化合物019的合成
化合物019的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成019-1，得到化合物019（75.2 mg，收率：65.1 %，掌性純度：100%（HPLC方法K））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.65 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.10 – 5.99 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.58 (dd, J= 12.8, 8.0 Hz, 4H), 1.36 – 1.28 (m, 1H), 1.19 – 1.13 (m, 1H), 1.01 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 484.00。
實施例20、(R)-4-((2-(((4-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物020）的合成
化合物020的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成010-a，得到化合物020（45.4 mg，收率：38.8%，掌性純度：100%（HPLC方法C））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.80 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.95 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.67 – 5.39 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.71 – 1.57 (m, 6H), 1.49 – 1.40 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 467.95。
實施例21、(R)-4-((2-(((3,4-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物021）的合成
21.1 化合物021-1的合成
將021-a（5.0 g，43.5 mmol）加入到無水四氫呋喃（50 mL）和正己烷（30 mL）中，-78℃下緩慢加入正丁基鋰的正己烷溶液（32 mL，52.2 mmol，1.6 M）。加完後在-78℃下攪拌0.5小時。然後向反應液中緩慢滴加021-b（9.8 g，52.2 mmol），滴加完畢後，反應在-78℃下繼續攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，然後將有機相和水相分離，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液常壓蒸餾（80℃）去除溶劑，蒸餾完後得到化合物021-1（6.0 g，粗品）。LC-MS：[M+H] += 150.05。
21.2 化合物021-2的合成
室溫下，將021-1（5.0 g，粗品）、四丁基氯化銨（1.9 g，6.7 mmol）和氟化鉀（3.9 g，67.2 mmol）加入到二甲基亞碸（50 mL）中，在150℃下攪拌2小時，將反應液冷卻至室溫後，加入水（300 mL）稀釋，用正己烷（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液常壓蒸餾（70℃）去除溶劑，蒸餾完後得到化合物021-2（1.8 g，粗品）。LC-MS：[M+H] += 134.20。
21.3 化合物021-3的合成
室溫下，將021-2（1.8 g，粗品）和二異丙胺（1.4 g，13.5 mmol）加入到無水四氫呋喃（90 mL）中，在-78℃下緩慢加入正丁基鋰的正己烷溶液（8.4 mL，13.5 mmol）。加完後反應在-78℃下攪拌0.5小時。然後向反應液中緩慢滴加三乙基氯矽烷（2.0 g，13.5 mmol），加料完畢後，反應在-78℃下繼續攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/0~20/1）得到化合物021-3（2.0 g，收率：60 %）。LC-MS：[M+H] +=248.05。
21.4 化合物021-4的合成
室溫下，將021-3（2.0 g，8.1 mmol）和98%含量的水合肼（0.81 g，16.2 mmol）加入四氫呋喃（20 mL）中，反應在50℃下攪拌1小時。向反應液中加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1~1/3）得到化合物021-4（1.1 g，收率：51.9 %），LC-MS：[M+H] += 260.05。
21.5 化合物021-5的合成
室溫下，將021-4（500 mg，1.9 mmol）和溴素（608 mg，3.8 mmol）加入到三氯甲烷（5 mL）中，在60℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮（濃縮溫度低於30℃）得到化合物021-5（440 mg，收率：73.7%）。LC-MS：[M+H] += 307.90
21.6 化合物021-6的合成
室溫下，將021-5（440 mg，1.4 mmol）和85%的四丁基氟化銨（1.3 g，4.2 mol）加入到四氫呋喃（10 mL）中，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮（濃縮溫度低於30℃）得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物021-6（190 mg，收率：71.4 %）。LC-MS：[M+H] += 193.90。
21.7 化合物021的合成
化合物021的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成021-6，得到化合物021（36.1 mg，收率：37.1 %，掌性純度：100%（HPLC方法J））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.36 (s, 1H), 8.56 – 8.41 (m, 1H), 7.67 – 7.44 (m, 2H), 7.06 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.30 – 1.27 (m, 1H), 1.18 (s, 1H), 0.97 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 486.00。
實施例22、(R)-4-((2-(((4,6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物022）的合成
22.1 化合物022-1的合成
將022-a（1.0 g，7.5 mmol）溶於無水四氫呋喃（20 mL）中，氮氣置換三次，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（5.6 mL，9.0 mmol，1.6 M），滴加完後-78℃下攪拌半小時，加入三乙基氯矽烷（1.3 g，8.3 mmol），加完後在-78℃下繼續攪拌半小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物022-1（1.85 g，粗品）。LC-MS：[M+H] += 248.05。
22.2 化合物022-2的合成
室溫下，將022-1（1.9 g，7.5 mmol）和85%的水合肼（882 mg，15.0 mmol）加入到四氫呋喃（30 mL）中，在50℃下攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮至乾，得到粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1）得到化合物022-2（1.3 g，收率：66.7%）。LC-MS：[M+H] += 260.05。
22.3 化合物022-3的合成
室溫下，將022-2（1.3 g，5.6 mmol）和85%的四丁基氟化銨（1.9 g，6.0 mol）加入到四氫呋喃（10 mL）中，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物022-3（480 mg，收率：58.9 %）。LC-MS：[M+H] += 146.10。
22.4 化合物022-4的合成
室溫下，將022-3（200 mg，1.38 mmol）和溴素（440 mg，2.76 mmol）加入到三氯甲烷（3 mL）中，反應液在65℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮（濃縮溫度低於30℃）得到化合物022-4（200 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 193.90
22.5 化合物022的合成
化合物022的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成022-4，得到化合物022（31.8 mg，收率：36.4 %，掌性純度：100%（HPLC方法E））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.70 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.30 – 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 4H), 1.35 – 1.27 (m, 1H), 1.19 – 1.11 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=486.00。
實施例23、(R)-4-((2-(((3,6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物023）的合成
23.1 化合物023-1的合成
室溫下，將023-a（3.0 g，22.44 mmol）和乙醇（60 mL）加入至反應瓶中，加入水合肼（98%，2.2 g，44.88 mmol）後，升溫至50℃反應1小時。反應液降溫至室溫後，減壓濃縮，殘餘物加水（50 mL）稀釋，所得混合物用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（40 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 = 1/6）得到化合物023-1（1.8 g）。LC-MS：[M+H] += 146.10。
23.2 化合物023-2的合成
室溫下，將023-1（500 mg，3.45 mmol）和三氯甲烷（5 mL）加入至反應瓶中，室溫下加入溴素（1.1 g，6.90 mmol），60℃下反應30分鐘。將反應液緩慢滴加至飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL）中，用正己烷（10 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，有機相直接藉由矽膠柱管柱層析純化（四氫呋喃/正己烷=1/30），收集組分，再次經無水硫酸鈉乾燥後，低溫下減壓濃縮，得到化合物023-2（100 mg）。LC-MS：[M+H] += 194.15。
23.3 化合物023的合成
化合物023的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成023-2，得到化合物023（76.0 mg，掌性純度：90.7%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.68 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.07 – 7.95 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 5.73 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.73 (dd, J= 12.0, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 5H), 1.33 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 485.95。
實施例24、(R)-4-((2-(((5,6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物024）的合成
24.1 化合物024-1的合成
室溫下，將024-a（2.0 g，9.7 mmol）加入到乙二醇二甲醚（20 mL）中，在-10℃下緩慢加入亞硝酸叔丁酯（1.2 g，11.6 mmol）和三氟化硼乙醚（2.1 mg，14.6 mmol）。加完後，反應在-10℃下攪拌0.5小時。將反應液直接過濾，濾餅用正己烷（10 mL）淋洗，濾餅真空乾燥後轉移到單口瓶中，在85℃下加熱攪拌0.5小時，然後在130℃下攪拌1小時。向反應體系中加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1~5/1）得到化合物024-1（1.0 g，收率：49.5 %）。
24.2 化合物024-2的合成
室溫下，將四甲基氟化銨的水合物（1.1 g，9.6 mmol）加入到叔戊醇（20 mL）中，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮至乾，並用叔戊醇（10 mL×2）置換體系兩遍後，得到四甲基氟化銨的叔戊醇錯合物。將該錯合物和024-1（1.0 g，4.8 mmol）加入到二甲基亞碸（10 mL），在80℃下攪拌1小時。向反應液中加入水（30 mL）稀釋，用正己烷（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，經矽膠柱管柱層析純化（正己烷/四氫呋喃=30/1~20/1）得到化合物024-2的正己烷和四氫呋喃溶液。該溶液經無水硫酸鈉乾燥後，直接用於下一步反應。LC-MS：[M+H] += 192.00。
24.3 化合物024的合成
化合物024的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成024-2，得到化合物024（21.4 mg，收率：65.1 %，掌性純度：96.2%（HPLC方法D））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.73 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.08 – 7.96 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.82 – 1.51 (m, 6H), 1.39 – 1.30 (m, 1H), 1.22 – 1.11 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 486.00。
實施例25、(R)-4-((2-(((3-氯-6-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物025）的合成
化合物025的合成參考實施例14化合物014的合成方法，只需將其中原料由014-a換成025-a，得到化合物025（13.2 mg，收率：13.2%，掌性純度：80.6%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.69 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 8.8, 7.2 Hz, 1H), 8.05 – 7.87 (m, 2H), 7.26 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.04 – 5.91 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.82 – 1.67 (m, 2H), 1.66 – 1.51 (m, 4H), 1.34 – 1.21 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 502.00。
實施例26、(R)-4-((2-(((3-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-異丙基-N-甲基吡啶甲醯胺（化合物026）的合成
26.1 化合物026-1的合成
將026-a（200 mg，1.07 mmol）溶解在二氯甲烷（4 mL）中，0℃下依次將N,N-二甲基甲醯胺（0.1 mL）和草醯氯（272 mg，2.14 mmol）逐滴加入到反應液中，滴加完畢後室溫下反應1小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷（4 mL），之後依次加入N-異丙基甲胺（94 mg，1.28 mmol）和三乙胺（325 mg，3.21 mmol），在室溫下攪拌16小時。把反應液倒入水（10 mL）中淬滅反應後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物026-1（189 mg，收率：73.00%）。
26.2 化合物026-2的合成
將026-1（189 mg，0.78 mmol）溶解在1,4-二氧六環（2 mL）中，加入胺基甲酸叔丁酯（182 mg，1.56 mmol）、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（37 mg，0.07 mmol）、醋酸鈀（17 mg，0.07 mmol）和碳酸銫（507 mg，1.56 mmol），氮氣保護95℃下反應16小時。把反應液倒入水（10 mL）中稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物026-2（190 mg，收率：75.45%）。LC-MS：[M+H] += 324.05。
26.3 化合物026-3的合成
將026-2（180 mg，0.56 mmol）溶於二氯甲烷（6 mL）中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（3 mL，4 M），室溫下攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮後得到化合物026-3（131 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 224.10。
26.4 化合物026-4的合成
將026-3（131 mg，0.59 mmol）和四丁基碘化銨（129 mg，0.35 mmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中，0℃下將三溴化硼（3.52 mL，3.52 mmol）逐滴加入到反應液中，滴加完畢後在室溫下反應16小時。把反應液倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液（8 mL）淬滅反應後用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物026-4（35 mg，收率：25.66%）。LC-MS：[M+H] += 210.10。
26.5 化合物026-5的合成
將026-4（35 mg，0.17 mmol）溶於乙醇（1 mL）中，加入001-d（34 mg，0.20 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（109 mg，0.85 mmol），在55℃攪拌16小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物026-5（40 mg，收率：67.44%）。LC-MS：[M+H] += 334.00。
26.6 化合物026的合成
將026-5（35 mg，0.11 mmol）溶於乙醇（1 mL）中，加入001-10（22 mg，0.11 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（71 mg，0.55 mmol），在室溫攪拌1小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物026（10.1 mg，掌性純度：99.7%（HPLC方法））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.46 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.75 – 1.59 (m, 4H), 1.45 – 1.30 (m, 2H), 1.24 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 496.05。
實施例27、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基-4,6-二氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡唑-3-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物027）的合成
27.1 化合物027-1的合成
室溫下，將027-a（9.0 g，31.4 mmol）溶於甲苯（90 mL）中，加入叔丁氧基雙(二甲胺基)甲烷（19.2 g，32.9 mmol）。室溫下攪拌4小時。反應液減壓濃縮。殘留物加入甲基叔丁基醚（30 mL）攪拌10分鐘，過濾，濾餅真空乾燥得到化合物027-1（11.1 g）。
27.2 化合物027-2的合成
室溫下，將027-1（7.0 g，49.6 mmol）、鹽酸肼（7.0 g，99.3 mmol）和醋酸（9 mL，148.8 mmol）溶解在乙醇（80 mL）中，在80℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物加水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物027-2（3.7 g）。
27.3 化合物027-3的合成
室溫下，將027-2（3.7 g，29.2 mmol）和碳酸鉀（10.4 g，68.5 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，0℃加入碘（18.4 g，67.2 mmol），室溫攪拌24小時。反應液加飽和亞硫酸鈉溶液（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物027-3（1.54 g）。
27.4 化合物027-4的合成
室溫下，將氫化鈉（0.86 g，21.35 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，0℃加入027-3（1.68 g，7.12 mmol），室溫攪拌0.5小時，加入碘甲烷（1.52 g，10.68 mmol），室溫攪拌1小時。反應液加水（30 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物027-4（0.53 g）。LC-MS：[M+H] += 250.09。
27.5 化合物027-5的合成
室溫下，將027-4（400 mg，1.6 mmol）溶於四氫呋喃（8 mL）中，氮氣保護-78℃下滴加異丙基氯化鎂-氯化鋰（1.8 mL，1.8 mmol）。-78℃攪拌0.5小時後，加入001-2（220 mg，1.92 mmol），室溫反應1小時。反應液加入氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物027-5（88 mg）。LC-MS：[M+H] += 237.10。
27.6 化合物027-6的合成
室溫下，將027-5（30 mg，0.13 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，加入戴氏馬丁氧化劑（160 mg，0.64 mmol），室溫攪拌1小時。反應液加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相直接減壓濃縮至乾，得到化合物027-6（30 mg）。LC-MS：[M+H] += 235.10。
27.7 化合物027-7的合成
室溫下，將027-6（30 mg，0.13 mmol）、鹽酸羥胺（125 mg，0.77 mmol）和醋酸鈉（250 mg，0.77 mmol）溶於乙醇（3 mL）中，反應液在45℃攪拌2小時，然後加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌後，減壓濃縮。殘留物溶於甲醇（2 mL）中，加入鋅粉（80 mg，1.3 mmol），然後在0℃緩慢加入6 M鹽酸（0.5 mL），室溫攪拌1小時。反應液過濾，濾液濃縮，殘留物加水（10 mL）稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調節pH到7-8，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物027-7（10 mg）。LC-MS：[M+H] += 219.10。
27.8 化合物027的合成
室溫下，將027-7（10 mg，42.3 μmol）、001-8（10 mg，50.8 μmol）和N,N二異丙基乙胺（15 mg，211.5 μmol）溶於乙醇（1 mL）中，室溫攪拌0.5小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析純化（酸性條件）後，冷凍乾燥得到化合物027的鹽，然後加入碳酸氫鈉水溶液中和，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合併的有機相減壓濃縮後冷凍乾燥得到化合物027（4.7 mg）。
1H NMR (400 MHz, CD 3CN)：δ 12.05 (s, 1H), 8.84 (d, J= 12.0Hz, 1H), 8.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 – 4.97 (m, 1H), 4.87 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 1.77 – 1.60 (m, 6H), 1.37 – 1.25 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=494.95。
實施例28、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((2-甲基-2,6-二氫-4H-呋喃並[3,4-c]吡唑-3-基))(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物028）的合成
化合物028的合成參考實施例27化合物027的合成方法，只需將其中原料由027-4換成028-1，得到化合物028（34.8mg）。
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6)：δ 11.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.68-4.66 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=495.05。
實施例29、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((3-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物029）的合成
29.1 化合物029-1的合成
室溫下，將029-a（10.0 g，121.79 mmol）和氫氧化鈉（9.7 g，243.59 mmol）溶解在四氫呋喃（100 mL）中，0℃下緩慢滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯（24.4 g，146.15 mmol）到反應液中，滴加完畢後在室溫下反應2小時。反應液加水（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物029-1（19 g）。LC-MS：[M+H] += 213.10。
29.2 化合物029-2的合成
將029-1（12.0 g，56.51 mmol）溶解在四氫呋喃（100 mL）中，置換氮氣後，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（39 mL，67.81 mmol，1.6 M），滴加完畢後維持在-78℃反應1小時，然後緩慢滴加1-溴-3-氯丙烷（13.3 g，84.76 mmol）到上述體系中，加料完畢後繼續在-78℃反應1小時。將反應液加水（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物029-2（18 g）。LC-MS：[M+H] += 289.00。
29.3 化合物029-3的合成
將029-2（18.0 g，62.31 mmol）溶解在氯化氫的乙酸乙酯溶液（100 mL，4 M）中，在60℃下反應2小時。反應液減壓濃縮，殘留物加飽和碳酸鈉溶液調pH至8左右，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物029-3（3.9 g）。LC-MS：[M+H] += 159.10。
29.4 化合物029-4的合成
將029-3（3.9 g，24.59 mmol）溶解在二氯甲烷（60 mL）中，緩慢加入029-b（27.7 g，122.93 mmol），室溫反應1小時。反應液加水（100 mL）淬滅，用二氯甲烷（80 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物029-4（10 g）。LC-MS：[M+H] += 284.85。
29.5 化合物029-5的合成
將化合物029-4（10.0 g，3.51 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，用冰水降至0℃後，緩慢加入氫化鈉（110 mg，4.22 mmol，60%含量），加料完畢後在室溫下反應24小時。反應液加水（300 mL）淬滅，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物029-5（170 mg）。LC-MS：[M+H]+ = 248.95。
29.6 化合物029-6的合成
化合物029-6的合成參考實施例27中化合物027-5的合成方法，只需將其中原料由027-4換成029-5，得到化合物029-6（40 mg）。
29.7 化合物029-7的合成
化合物029-7的合成參考實施例27中化合物027-6的合成方法，只需將其中原料由027-5換成029-6，得到化合物029-7（40 mg，粗品）。
29.8 化合物029-8的合成
將029-7（40 mg，0.17 mmol）、鹽酸羥胺（71 mg，1.03 mmol）和醋酸鈉（84 mg，1.03 mmol）溶解在乙醇（1 mL）中，在80℃下反應2小時。反應液加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到化合物029-8（50 mg，粗品）。LC-MS：[M+H]+ = 248.10。
29.9 化合物029-9的合成
將029-8（50 mg，0.20 mmol）和鋅粉（132 mg，2.0 mmol）溶解在鹽酸（1 mL，2 M）中，室溫反應1小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物029-9（30 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 217.10。
29.10 化合物029的合成
化合物029的合成參考實施例27中化合物027的合成方法，需將其中原料由027-7換成029-9，得到化合物029（10.4 mg）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.65 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 5.32 – 5.28 (m, 1H), 4.09 – 3.96 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.74 (dd, J= 12.0, 6.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71 – 1.66 (m, 1H), 1.65 – 1.55 (m, 5H), 1.36 – 1.30 (m, 1H), 1.22 – 1.16 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=493.05。
實施例30、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯並[c]吡唑-3-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物030）的合成
30.1 化合物030-2的合成
化合物030-2的合成參考實施例27化合物027-4的合成方法，只需將其中原料由027-2換成030-a，得到化合物030-2（231 mg，收率：39.40%）
1H NMR (400 MHz,CDCl 3)：δ 3.84 (s, 3H), 2.74 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.41 – 2.31 (m, 2H)。LC-MS：[M+H] += 248.95。
30.2 化合物030的合成
化合物030的合成參考實施例19化合物019的合成方法，只需將其中原料由019-a換成030-2，得到化合物030（47.4 mg，掌性純度：69.5%（HPLC方法O））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.92 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.73 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 5.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.59 (ddd, J= 22.8, 15.4, 7.2 Hz, 4H), 2.29 (dt, J= 15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 8.2 Hz, 6H), 1.43 (s, 1H), 1.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 493.10。
實施例31、(R)-4-((2-(((1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物031）的合成
31.1 化合物031-1的合成
室溫下，將001-3（2.0 g，9.3 mmol）加入到無水四氫呋喃（20 mL）中，氮氣保護-78℃下緩慢加入031-a（18.6 mL，18.6 mmol）。加料完畢後反應在室溫下攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/0~10/1）得到化合物031-1（2.0 g，收率：88.2 %）。LC-MS：[M+H] += 244.15。
31.2 化合物031-2鹽酸鹽的合成
室溫下，將031-1（2.0 g，8.2 mmol）加入到二氯甲烷（10 mL）中，緩慢加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（10 mL），在室溫下攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮至乾得化合物031-2的鹽酸鹽（1.0 g，粗品）。LC-MS：[M+H] += 140.20。
31.3 化合物031-3的合成
室溫下，將031-2鹽酸鹽（1.0 g，5.6 mmol）、二碳酸二叔丁酯（1.5 g，6.7 mol）和三乙胺（1.7 g，16.8 mmol）加入到二氯甲烷（20 mL）中，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1）得到化合物031-3（1.4 g，收率：100 %）。LC-MS：[M+H-t-Bu] += 184.10。
31.4 化合物031-4的合成
室溫下，將031-3（1.0 g，4.65 mmol）和85%的間氯過氧苯甲酸（1.9 g，9.2 mmol）加入二氯甲烷（20 mL）中，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物031-4（1.0 g，收率：84.3 %）。LC-MS：[M+H-t-Bu] += 200.10。
31.5 化合物031-5的合成
室溫下，將031-4（370 mg，1.45 mmol）加入到甲胺的乙醇溶液（4 mL，33 %）中，在50℃下攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮至乾，得到化合物031-5（350 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 287.10。
31.6 化合物031-6的合成
室溫下，將031-5（350 mg，1.2 mmol）、031-b（135 mg，1.4 mmol）和三乙胺（245 mg，2.4 mmol）加入到二氯甲烷（5 mL）中，反應在室溫下攪拌0.5小時。向反應液中加入水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1~10/1）得到化合物031-6（300 mg，收率：72.5 %）。LC-MS：[M+H] += 344.10。
31.7 化合物031-7的合成
將草醯氯（308 mg，1.74 mmol）溶於無水二氯甲烷（6 mL），氮氣保護-78℃下滴加二甲基亞碸（204 mg，2.61 mmol）到反應液中。滴加完畢後在-78℃下攪拌15分鐘。-78℃下加入031-6（300 mg，0.87 mmol），維持-78℃繼續攪拌15分鐘。隨後加入三乙胺（532 mg，5.22 mmol），體系升溫至室溫攪拌15分鐘。向反應液加入水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1~10/1）得到化合物031-7（290 mg，收率：100 %）。LC-MS：[M+H] += 324.10。
31.8 化合物031-8鹽酸鹽的合成
室溫下，將031-7（100 mg，0.31 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，緩慢加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（1 mL，4 M），在室溫下攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮至乾得化合物031-8鹽酸鹽（78 mg，粗品）。LC-MS：[M-NH 2] += 207.10。
31.9 化合物031的合成
室溫下，將031-8鹽酸鹽（78 mg，0.3 mmol）、001-8（92 mg，0.3 mol）和N,N二異丙基乙胺（154 mg，1.2 mmol）加入到乙醇（3 mL）中，在室溫下攪拌1小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析純化（鹼性條件），冷凍乾燥得到化合物031（63.5 mg，收率：65.1%，掌性純度：100%（HPLC方法C））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.67 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13-7.80 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 3.10-3.05 (m, 6H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.11 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 483.05。
實施例32、4-((2-((2-(二甲胺基)-1-(1-甲基環戊基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物032）的合成
32.1 化合物032-1的合成
稱取001-3（1 g，4.64 mmol），加入四氫呋喃（20 mL）、氟化銫（2.82 g，18.6 mmol）和三甲基氰矽烷（1.84 g，18.6 mmol），40℃下攪拌12小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1）得到化合物032-1（1 g，收率：88.5％）。
32.2 化合物032-2的合成
向032-1（600 mg，2.5 mmol）中加入濃鹽酸（3 mL），100℃下攪拌12小時。反應液直接濃縮得到化合物032-2（450 mg），直接用於下一步。
32.3 化合物032-3的合成
將032-2（300 mg，0.6 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，加入001-8（175 mg，1.2 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（255 mg，2.0 mmol）。55℃下攪拌過夜。反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物032-3（330 mg，收率：51%）。
32.4 化合物032-4的合成
稱量032-3（330 mg，0.79 mmol）溶解於二氯甲烷（10 mL）中，0℃下加入草醯氯（201 mg，1.58 mmol）和兩滴N,N-二甲基甲醯胺，升溫至室溫攪拌1小時。反應液直接濃縮得到目標化合物032-4（330 mg，粗品），直接用於下一步。
32.5 化合物032的合成
稱取032-4（280 mg，0.12 mmol）溶解於二氯甲烷（10 mL）中，0℃下加入三乙胺（130 mg，0.23 mmol）、二甲胺的四氫呋喃溶液（0.07 mL，0.14 mmol，2 M），升溫至室溫繼續攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化後，冷凍乾燥得到化合物032（11.6 mg，收率：3.5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.09 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.09 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.32 – 1.24 (m, 2H), 1.01 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 444.00。
實施例33、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基環戊基)-2-側氧基丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁烷-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物033）的合成
33.1 化合物033-1的合成
室溫下，將033-a（1.0 g，4.65 mmol）加入到無水四氫呋喃（20 mL）中，在0℃下緩慢加入正丁基鋰的正己烷溶液（5.2 mL，8.37 mmol，1.6 M），反應液在0℃下攪拌0.5小時。將反應液冷卻至-78℃，加入001-3（934 mg，6.98 mmol），並維持在-78℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL Í 3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物033-1（1.4 g，收率：86.2%）。LC-MS：[M+H]+ = 350.05。
33.2 化合物033-2的合成
0℃下，將033-1（300 mg，0.86 mmol）、碘（655 mg，2.58 mmol）和碳酸氫鈉（614 mg，7.31 mmol）加入到乙腈（15 mL）和水（20 mL）中，在0℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=8/1~5/1）得到化合物033-2（70 mg，收率：31.4%）。LC-MS：[M+H] += 260.15。
33.3 化合物033的合成
化合物033的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成033-2，得到化合物033（34.2 mg，收率：65.1%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.69 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.18 – 7.82 (m, 2H), 4.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73 – 1.55 (m, 6H), 1.39 – 1.35 (m, 2H), 0.91 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 415.05。
實施例34、4-((2-((2-環丙基-1-(1-甲基環戊基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物034）的合成
34.1 化合物034-1的合成
室溫下，將032-2（1.4 g，8.6 mmol）、二碳酸二叔丁酯（1.9 g，8.6 mol）和氫氧化鈉（688 mg，17.2 mmol）加入到1，4-二氧六環（10 mL）和水（10 mL）中，反應在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，有機相丟棄，水相用2 N鹽酸溶液調節pH至5~6，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物034-1（840 mg，粗品）。LC-MS：[M+H-t-Bu] += 202.10。
34.2 化合物034-2的合成
室溫下，將034-1（540 mg，2.1 mmol）、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（262 mg，2.7 mol）、1-丙基磷酸酐（2.0 g，3.2 mmol，50%乙酸乙酯溶液）和三乙胺（857 mg，8.4 mmol）加入到二氯甲烷（10 mL）中，在室溫下攪拌0.5小時。向反應液中加入水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1）得到化合物034-2（370 mg，收率：57.1 %）。LC-MS：[M+H-t-Bu] += 301.10。
34.3 化合物034-3的合成
室溫下，將034-2（370 mg，1.2 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，0℃下緩慢滴加034-a的四氫呋喃溶液（12 mL，12.0 mmol），滴加完畢後，反應在室溫下攪拌3小時向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物034-3（160 mg，收率：47.5 %）。
34.4 化合物034-4的合成
室溫下，將034-3（160 mg，0.57 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，緩慢加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（2 mL，4 M），在室溫下攪拌0.5小時。將反應液直接減壓濃縮至乾得化合物034-4（72 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 182.15。
34.5 化合物034的合成
化合物034的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-10換成034-4，得到化合物034（56.5 mg，收率：32.0 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.68 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.13 – 7.84 (m, 2H), 5.12 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.27 – 2.16 (m, 1H), 1.87 – 1.75 (m, 1H), 1.76 – 1.57 (m, 5H), 1.50 – 1.40 (m, 1H), 1.33 – 1.31(m, 1H), 1.08 – 0.97 (m, 3H), 0.96 – 0.86 (m, 4H)；LC-MS：[M+H] += 441.05。
實施例35、4-((2-((2-環丁基-1-(1-甲基環戊基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶醯胺（035）的合成
化合物035的合成參考實施例34化合物034的合成方法，只需將其中原料由034-a換成035-a，得到化合物035（0.9mg）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 8.01 (s, 2H), 4.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.21–2.14 (m, 2H), 2.00–1.99 (m, 6H), 1.63 (d, J=24.4 Hz, 4H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.92 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=455.00。
實施例36、4-((2-((2-(叔丁基(甲基)胺基)-1-(1-甲基環戊基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N,N-二甲基吡啶醯胺（化合物036）的合成
36.1 化合物036-1的合成
室溫下，將036-a（0.35 g，3.9 mmol）、034-1（0.5 g,1.95mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.5 g，3.9 mmol）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（1.6g，4.2 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）加入反應瓶中，25℃反應2小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物036-1（203 mg）。LC-MS：[M+H] +=327.10。
36.2 化合物036的合成
化合物036的合成參考實施例34化合物034的合成方法，只需將其中原料由034-3換成036-1，得到化合物036（2.0 mg）。
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6)：δ 11.62 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 5.36 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.71 – 1.54 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.31 – 1.25 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] +=486.05。
實施例37、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(苯基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物037）的合成
37.1 化合物037-1的合成
將001-3（300 mg，1.39 mmol）溶解在四氫呋喃（5 mL）中，氮氣置換3次，0℃下滴加苯基溴化鎂（302 mg，1.67 mmol）到反應液中，滴加完畢後升溫至室溫反應2小時。反應液倒入到氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（15 mLÍ3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌一次，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物037-1（346 mg，收率：84.80%）。LC-MS：[M+H] += 294.05。
37.2 化合物037的合成
化合物037的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成037-1，得到化合物037（80.1 mg，掌性純度：61.2%（HPLC方法C））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.81 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.43 – 7.27 (m, 5H), 5.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.21 – 3.02 (m, 6H), 1.70 – 1.63 (m, 5H), 1.41 – 1.36 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.15 – 1.12 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 449.00。
實施例38、(S)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((2-甲基-1-(1-甲基環戊基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物038）的合成
38.1 化合物038-1的合成
稱取001-3（0.5 g，2.32 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（5 mL），氮氣保護和0℃下加入異丙基氯化鎂（2.5 mL，6.96 mmol）。反應升溫至室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物038-1（330 mg，收率：83%）。
38.2 化合物038的合成
化合物038的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成038-1，得到化合物038（56.6 mg，掌性純度：100.0%（HPLC方法D））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.79 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.31 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 4.01 – 3.96 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 7H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 6H)；LC-MS：[M+H] += 415.05。
實施例39、(S)-4-((2-((環丙基(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物039）的合成
39.1 化合物039-1的合成
室溫下，將化合物001-3（0.3 g，1.39 mmol）和四氫呋喃（6 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，-78℃加入034-a（1.0M，8.5mL，8.5 mmol）後，室溫攪拌4小時。反應液加氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物039-1（403 mg）。LC-MS：[M+H] +=258.15。
39.2 化合物039的合成
化合物039的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成039-1，得到化合物039（50.5 mg，掌性純度：99.2%（HPLC方法D））。
1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)：δ 11.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 3.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 6H), 1.41 – 1.36 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 0.65-0.62 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H), 0.35-0.31 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H)；LC-MS：[M+H] +=413.05。
實施例40、3-羥基-4-((2-((2-羥基-2-甲基-1-(1-甲基環戊基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物040）的合成
40.1化合物040-1的合成
室溫下，將034-2（300 mg，1.0 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，氮氣保護0℃下緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液（4 mL，12.0 mmol），滴加完畢後，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物040-1（140 mg，收率：55.0 %）。LC-MS：[M+H-t-Bu] += 200.10。
40.2 化合物040-2的合成
室溫下，將040-1（140 mg，0.55 mmol）溶於四氫呋喃（1 mL）中，氮氣保護-78℃下緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液（0.55 mL，1.65 mmol），滴加完畢後，反應在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和的氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物040-2（100 mg，收率：67.3 %）。LC-MS：[M+H] += 272.10。
40.3 化合物040的合成
化合物040的合成參考實施例34化合物034的合成方法，只需將其中原料由034-3換成040-2，得到化合物040（56.5 mg，收率：32.0 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.73 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 – 7.86 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.95 – 3.84 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.73 – 1.51 (m, 4H), 1.42 – 1.40 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 431.10。
實施例41、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1R)-(1-甲基環戊基)(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物041）的合成
41.1 化合物041-1的合成
化合物041-1的合成參考實施例1中化合物001-9的合成方法，只需將其中原料由001-e換成041-a，得到化合物041-1（380 mg）。
41.2 化合物041-2的合成
化合物041-2的合成參考實施例1化合物001-10的合成方法，只需將其中原料由001-9換成041-1，得到化合物041-2（350 mg，粗品）。
41.3 化合物041-3的合成
室溫下，將041-2（350 mg，1.95 mmol）、三乙胺（395 mg，3.9 mmol）和二碳酸二叔丁酯（511mg，2.34 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，室溫攪拌15小時。將反應液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物041-3（280 mg）。LC-MS：[M+H-t-Bu] +=224.10。
41.4 化合物041-4的合成
將041-3（200 mg，0.72 mmol）溶解在甲醇（2 mL）中，用氫氣置換三次，加入濕鈀碳（50 mg，10%鈀含量），在45℃氫氣氛圍中反應3小時。將反應液過濾後減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物041-4（80 mg）。LC-MS：[M+H] += 284.10。
41.5 化合物041-5的合成
室溫下，將041-4（40 mg，0.14 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液（1 mL，4 M）中，室溫攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮，得到化合物041-5（25 mg，粗品）。
41.6 化合物041的合成
化合物041的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-10換成041-5，得到化合物041（18.1 mg）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.75 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.40 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 4.20 – 4.16 (m, 1H), 3.97 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.72 – 3.65 (m, 1H), 3.65 – 3.58 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 1.86 – 1.78 (m, 2H), 1.69 – 1.53 (m, 6H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.33 – 1.26 (m, 1H), 0.99 (s, 3H)；LC-MS：[M+H] += 443.00。
實施例42、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物042）的合成
42.1 化合物042-1的合成
將042-a（1.5 g，6.22 mmol）溶解於1,4-二氧六環（15 mL）溶液中，加入無水碳酸鉀（2.6 g，18.67 mmol）、三甲基環三硼氧烷（3.1 g，24.90 mmol）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（200 mg，0.25 mmol），氮氣保護下100℃反應5小時。反應液經矽藻土墊層過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得化合物042-1（655.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 177.05。
42.2 化合物042-2的合成
將042-1（655 mg，3.72 mmol）溶解於氫溴酸的冰醋酸溶液（5 mL，33%）和水（1 mL）中，-15℃下依次緩慢滴加溴素（0.3 mL，5.95 mmol）和亞硝酸鈉的水溶液（2 mL，10.04 mmol，5.02 M），室溫反應3小時。-15℃下緩慢滴加氫氧化鉀水溶液（8 mL，2.5 M），室溫攪拌0.5小時，隨後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL×3）和飽和氯化鈉水溶液（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=9/1）得化合物042-2（245.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 239.90。
42.3 化合物042的合成
化合物042的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成042-2，得到化合物042（58.5 mg，掌性純度：：100%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 5.83 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 45.0 Hz, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.59 (d, J= 16.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.01 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 532.00。
實施例43、(R)-4-((2-(((2,6-二氟苯基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物043）的合成
化合物043的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成043-a，得到化合物043（14.3 mg，掌性純度：73.0%（HPLC方法F））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.01 (s, 1H), 7.75 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 5.76 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.19 (s, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 485.10。
實施例44、3-(((R)-(5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-4-((3-羥基-2-(3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮（化合物044）的合成
44.1 化合物044-1的合成
將026-a（3.0 g，15.99 mmol）溶於四氫呋喃（15 mL）中，加入二碳酸二叔丁酯（6.9 g，31.61 mmol）、4-二甲胺基吡啶（585 mg，4.78 mmol）及叔丁醇（30 mL），室溫反應過夜。減壓濃縮去除溶劑，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得化合物044-1（2.4 g）。LC-MS：[M+H] += 244.05。
44.2 化合物044-2的合成
將044-1（2.5 g，10.26 mmol）溶於四氫呋喃（15 mL）中，加入碳酸鉀（3.3 g，30.78 mmol）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（500 mg，1.18 mmol）、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（500 mg，0.63 mmol）和化合物044-a（6.0 g，41.04 mmol），氮氣保護下於80℃反應過夜。反應液經矽藻土墊層過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得化合物044-2（850.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 439.20。
44.3 化合物044-3的合成
將044-2（500 mg，1.44 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（0.75 mL，4.31 mmol）和005-2（575 mg，粗品），室溫反應2小時。減壓濃縮去除溶劑後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/2）得化合物044-3（570.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 511.20。
44.4 化合物044-4的合成
將044-3（570 mg，1.12 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，緩慢滴加三氟乙酸（5 mL），室溫攪拌過夜。減壓濃縮去除溶劑得化合物044-4（600.0 mg，粗品）。粗品直接用於下一步反應。LC-MS：[M+H] += 455.10。
44.5 化合物044-5的合成
稱取044-4（450 mg，粗品）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（565 mg，1.49 mmol）、三乙胺（301 mg，2.97 mmol）及化合物044-b（150 mg，1.19 mmol），室溫反應3小時。向反應液中加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1/12）得化合物044-5（190.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 563.25。
44.6 化合物044的合成
將044-5（190 mg，0.34 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，氮氣保護0℃下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液（15 mL，1 M），室溫反應過夜。0℃下向反應液中加甲醇（5 mL）淬滅反應後，反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化，冷凍乾燥得化合物044（24.0 mg，掌性純度：99.5%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 13.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.38 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (td, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.76 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 19.8, 7.8 Hz, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.37 – 1.27 (m, 1H), 1.18 – 1.06 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 549.15。
實施例45、(R)-4-((2-(((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物045）的合成
45.1化合物045-1的合成
將045-a（940 mg，5.03 mmol）溶於濃鹽酸（10 mL）中，-20℃下，向其中分三次加入亞硝酸鈉（690 mg，10.00 mmol），加料完畢後升溫至室溫，繼續攪拌1小時。將反應液冷卻至-10℃，緩慢加入2 M的氫氧化鈉溶液調節pH到11，升回室溫後加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=9/1）得化合物045-1（595 mg，收率：57.6%）。
45.2 化合物045的合成
化合物045的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成045-1，得到化合物045（59.5 mg，收率：36%，掌性純度：99.8%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ：9.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 498.10。
實施例46、(S)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基環戊基)-2-苯基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物046）的合成
46.1化合物046-1的合成
將001-3（200 mg，0.93 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，氮氣置換3次，-78℃下將苄基溴化鎂試劑（046-a，2.79 mL，2.79 mmol，1 M）逐滴加入到反應液中，滴加完畢後室溫下反應1小時。將反應液倒入到飽和的氯化銨水溶液（20 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌一次，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物046-1（195 mg，收率：62.14%）。LC-MS：[M+H] += 308.15。
46.2 化合物046的合成
化合物046的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-9換成046-1，得到化合物046。（23mg，掌性純度：63.7%（HPLC方法D））
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.57 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 4H), 7.11 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 16.4 Hz, 6H), 2.95 (s, 1H), 2.56 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.70 – 1.49 (m, 6H), 1.46 – 1.39 (m, 1H), 1.33 – 1.27 (m, 1H), 1.03 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 463.15。
實施例47、(R)-4-((2-(((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物047）的合成
化合物047的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成047-a，得到化合物047（46.3 mg，掌性純度：100%（HPLC方法P））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 497.95。
實施例48、(R)-4-((2-(((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物048）的合成
化合物048的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成048-a，得到化合物048（28.1 mg，掌性純度：100%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.34 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.78 – 1.66 (m, 2H), 1.63 – 1.48 (m, 4H), 1.36 – 1.28 (m, 1H), 1.20 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例49、(R)-4-((2-(((2-氟-5-甲基嘧啶-4-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物049）的合成
49.1 化合物049-1的合成
稱取049-a（2.0 g，13.9 mmol）到反應瓶中，加入乙腈（20 mL）和碘化亞銅（4.0 g，20.9 mmol），0℃下緩慢加入亞硝酸叔丁酯（2.2 g，20.9 mmol），加料完畢後升溫到70℃下反應4小時。反應液加入水（50 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物049-1（1.5 g，產率42%）。
49.2 化合物049-2的合成
室溫下，將049-1（0.6 g，2.36 mmol）和四氫呋喃（5 mL）加入反應瓶中，氮氣置換三次，-78℃加入異丙基氯化鎂-氯化鋰溶液（3.6 mL，4.72 mmol，1.3 M），-78℃下攪拌1小時。隨後加入001-3（0.63 g，2.91 mmol），-78℃下攪拌3小時後回到室溫繼續攪拌12小時。反應液加飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物049-2（300 mg）。LC-MS：[M+H] +=344.10。
49.3 化合物049-3的合成
稱取049-2（0.3 g，0.872 mmol）到反應瓶中，加入二甲基亞碸（3 mL）和氟化鉀（1.0 g，17.45 mmol），反應液在130℃下攪拌過夜，然後加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物049-3（120 mg，收率：42%）。LC-MS：[M+H] += 328.15。
49.4 化合物049的合成
化合物049的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-9換成049-3，得到化合物049（15.5 mg，收率：11%，掌性純度：98.2%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.88 (d, J= 672.0 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 5.69 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.74-1.57 (m, 6H), 1.42 – 1.35 (m, 1H), 1.29 – 1.21 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 483.15。
實施例50、(R)-4-((2-((腈基(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物050）的合成
50.1 化合物050-1的合成
將001-3（200 mg，0.93 mmol）溶解在四氫呋喃（2 mL）中，加入氟化銫（564 mg，3.71 mmol）和三甲基氰矽烷（369 mg，3.71 mmol），在40℃下反應1小時。將反應液倒入到水（10 mL）中淬滅後，用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物050-1（210 mg，收率：83.96%）。LC-MS：[M+H] += 243.10。
50.2 化合物050的合成
化合物050的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成050-1，得到化合物050（68.5 mg，掌性純度：97.8%（HPLC方法D））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.14 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.73 – 1.57 (m, 6H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 398.05。
實施例51、(R)-4-((2-(((3,6-二甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物051）的合成
51.1 化合物051-1的合成
稱取051-a（200 mg，1.64 mmol）於反應瓶中，加入溴化氫的乙酸溶液（4 mL，33%）和水（1 mL），-15℃下向反應瓶中緩慢滴加溴素（0.13 mL，2.62 mmol）和亞硝酸鈉（305 mg，4.42 mmol）的水（0.5 mL）溶液，室溫反應2小時。加入氫氧化鉀（551 mg，9.82 mmol）水溶液（15 mL）淬滅反應，在室溫下攪拌0.5小時後，用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得化合物051-1（100 mg）。LC-MS：[M+H] += 187.95。
51.2 化合物051的合成
化合物051的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成051-1，得到化合物051（15.8 mg，掌性純度：99.7%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.14 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.32 (s, 3H), 1.73 (ddd, J= 24.8, 17.3, 7.7 Hz, 2H), 1.54 (dt, J= 19.4, 9.3 Hz, 4H), 1.36 – 1.26 (m, 1H), 1.21 – 1.12 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 478.05。
實施例52、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(5-甲基嘧啶-4-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物052）的合成
52.1 化合物052-1的合成
室溫下，將052-a（2.5 g，12.3 mmol）、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（2.4 g，24.6 mmol）和N,N二異丙基乙胺（4.8 g，36.9 mmol）加入二氯甲烷（30 mL）中。室溫下緩慢滴加1-丙基磷酸環酐（11.8 g，18.5 mmol，50%的乙酸乙酯溶液）。滴加完成後，反應液在室溫下攪拌0.5小時。向反應液加入水（20 mL）稀釋，然後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1~20/1）得到化合物052-1（2.8 g，收率：92.7%）。LC-MS：[M+H] += 247.95。
52.2 化合物052-2的合成
室溫下，將052-1（2.8 g，11.4 mmol）、三甲基環三硼氧烷（5.7 g，22.8 mmol，50%的四氫呋喃溶液）、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（804 mg，0.11 mmol）和碳酸銫（7.4 g，22.8 mmol）加入1,4-二氧六環（30 mL）和水（30 mL）中。置換氮氣三次後，反應液在90℃下攪拌4小時。將反應液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1）得到化合物052-2（1.8 g，收率：86.8%）。LC-MS：[M+H] += 182.10。
52.3 化合物052-3的合成
將052-2（1.8 g，9.9 mmol）加入到四氫呋喃（20 mL），在-78℃下加入環丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液（10.9 mL，1 M），加完後，在室溫下攪拌1小時。向反應液加入飽和的氯化銨水溶液（20 mL），然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1）得到化合物052-3（550 mg，收率：29.3 %）。LC-MS：[M+H] += 191.10。
52.4 化合物052-4的合成
將052-3（500 mg，2.6 mmol）和碘甲烷（740 mg，5.2 mmol）加入到四氫呋喃（20 mL），在室溫下加入叔丁醇鉀（580 mg，5.2 mmol），加完後，反應液在室溫下攪拌0.5小時。向反應液加入水（20 mL），然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到化合物052-4（400 mg，收率：75.4%）。LC-MS：[M+H] += 205.05。
52.5 化合物052-5的合成
將052-4（180 mg，0.88 mmol）、鹽酸羥胺（243 mg，3.52 mmol）和乙酸鈉（289 mg，3.52 mmol）加入到乙醇（4 mL）中，反應在80℃下攪拌1小時。向反應液加入水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物052-5（180 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 220.10。
52.6 化合物052-6的合成
將052-5（120 mg，0.55 mmol）和鋅粉（280 mg，4.40 mmol）加入到甲醇（6 mL）中，在室溫下加入乙酸（490 mg，8.20 mmol），加料完成後，反應在50℃下攪拌2小時。向反應液加入飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH至8~9，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物052-6（80 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 206.15。
52.7 化合物052的合成
將052-6（80 mg，0.39 mmol）、001-8（120 mg，0.39 mmol）和N,N二異丙基乙胺（155 mg，1.20 mmol）加入到乙醇（5 mL）中，在室溫下攪拌2小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析純化（鹼性條件），冷凍乾燥得到化合物052（50.5 mg，收率：28.2%）。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.62 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 – 7.74 (m, 2H), 5.67 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.73 – 1.67 (m, 2H), 1.55 –1.52 (m, 4H), 1.37 – 1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 465.00。
實施例53、(R)-4-((2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物053）的合成
53.1 化合物053-1的合成
室溫下，將053-a（3 g，13.6mmol）、疊氮磷酸二苯酯（4 g，14.5 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（2 g,15.5 mmol）和叔丁醇（90 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，100℃反應5小時。反應液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物053-1（3.1 g）。LC-MS：[M+H] +=236.90。
53.2 化合物053-2的合成
室溫下，將053-1（3.1 g，10.65 mmol）溶解在氯化氫的乙醇溶液（30 mL，4.0M）中，室溫攪拌2 小時。將反應液直接減壓濃縮，得到化合物053-2（2.3 g）。LC-MS：[M+H] +=192.95。
53.3 化合物053-3的合成
室溫下，將053-2（2.3 g，12.0 mmol）溶解在濃鹽酸（25mL）中，-20℃緩慢加入亞硝酸鈉（1.5g，21.7 mmol），室溫攪拌2小時。反應液加10.0M氫氧化鈉溶液調節pH=11，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物053-3（1.0 g）。LC-MS：[M+H] +=211.85。
53.4 化合物053的合成
化合物053的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成053-3，得到化合物053（23.1 mg，掌性純度：96.4%（HPLC方法H））。
1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)：δ 11.72 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 3H), 7.58 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.74 –1.71 (m, 1H), 1.66 –1.57 (m, 5H), 1.36 – 1.28 (m, 1H), 1.22– 1.16 (m, 1H), 0.99 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] +=501.95。
實施例54、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(4-甲基嘧啶-5-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物054）的合成
化合物054的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成054-a，得到化合物054（11.8 mg，掌性純度：100.0%（HPLC方法L））
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.77 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.71 – 1.57 (m, 6H), 1.52 – 1.44 (m, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.02 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 465.00。
實施例55、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(4-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物055）的合成
化合物055的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成055-a，得到化合物055（289 mg，收率：63.8%，掌性純度：68.8%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.003 (s, 1H), 8.535 (s, 1H), 8.331 (s, 1H), 7.963-7.906 (m , 2H),7.228-7.215 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.610-5.586 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.139 (s, 3H), 3.035 (s, 3H), 2.429 (s, 3H),1.631-1.594 (m, 6H), 1.451 – 1.432 (m, 1H), 1.268 – 1.240 (m, 1H), 0.996 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] +=464.05。
實施例56、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-4-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物056）的合成
56.1 化合物056-1的合成
稱取056-a（1.0 g，9.25 mmol）溶於氫溴酸（20 mL，48%）中，-20℃下緩慢加入亞硝酸鈉（1.3 g，18.50 mmol）的水（10mL）溶液，滴加完畢後在-20℃下反應1小時，然後加入CuBr 2（4.1 g，18.50 mmol），加料完畢後升溫至室溫繼續反應3小時。0℃下緩慢加入50%的氫氧化鈉水溶液調節pH到8~9，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物056-1（1.0 g，收率：62.8%）。
56.2 化合物056的合成
化合物056的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成056-1，得到化合物056（31 mg，收率：40%，掌性純度：100.0%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 40.0 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 464.05。
實施例57、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物057）的合成
化合物057的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成057-a，得到化合物057（59.8 mg，掌性純度：62.3%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.83 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.69 – 1.55 (m, 6H), 1.48 – 1.40 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 464.00。
實施例58、(R)-3-羥基-N-甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物058）的合成
58.1 化合物058-1的合成
稱取044-2（450 mg，1.29 mmol）於反應瓶中，依次加入乙醇（10 mL）、N,N-二異丙基乙胺（500 mg，3.87 mmol）和018-2（370 mg，1.81 mmol），反應液室溫反應2小時後直接減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得化合物058-1（900 mg）。LC-MS：[M+H] += 507.05。
58.2 化合物058-2的合成
稱取058-1（800 mg，1.5 mmol）於反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）溶解，緩慢滴加三氟乙酸（10 mL），反應液室溫攪拌過夜，然後直接減壓濃縮得化合物058-2（1.6 g，粗品），粗品直接用於下一步反應。LC-MS：[M+H] += 450.95。
58.3 化合物058-3的合成
稱取058-2（1.0 g，粗品）於反應瓶中，依次加入N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（506 mg，1.33 mmol）、三乙胺（450 mg，4.44 mmol）及甲胺鹽酸鹽（89.92 mg，1.33 mmol），室溫反應2小時。向反應液中加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，所得濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得058-3（140 mg）。LC-MS：[M+H] += 464.00。
58.4 化合物058的合成
稱取058-3（140 mg，0.18 mmol）於反應瓶中，用氮氣置換瓶內空氣，0℃下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液（8 mL，1.0 M），室溫下反應過夜。冰浴下用甲醇（4 mL）淬滅反應，減壓濃縮反應液，殘留物經高效製備液相管柱層析（鹼性條件）純化，冷凍乾燥得化合物058（26.7 mg，掌性純度：100%（HPLC方法L））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.29 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.48 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.71 (dd, J= 16.8, 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J= 17.4, 9.6 Hz, 4H), 1.37 – 1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 450.00。
實施例59、(R)-3-((3-羥基-2-(嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)胺基)-4-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮（化合物059）的合成
59.1 化合物059-2的合成
稱取059-a（2.0 g，10.66 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（30 mL），0℃下滴加草醯氯（2.7 g，21.32 mmol）到反應體系中。滴加完畢後升溫至環境溫度繼續攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮得到059-1（2.0 g，粗品）。粗產物未純化即直接用於下一步驟中。
將059-1（2.0 g，粗品）溶於二氯甲烷（20 mL）中，0℃下依次加入三乙胺（2.95 g，29.1 mmol）和059-b（1.1 g，11.65 mmol），加入過程中維持內部溫度低於5℃，加入完畢後升溫至室溫繼續攪拌12小時。加水（50 mL）稀釋，用二氯甲烷（30 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/1）純化得到化合物059-2（2.5 g，收率：100%）。LC-MS：[M+H] += 257.00。
59.2 化合物059-3的合成
將059-2（1.5 g，5.84 mmol）加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環（30 mL）、胺基甲酸叔丁酯（1.0 g，8.77 mmol）、碳酸銫（5.7 g，17.53 mmol）、醋酸鈀（135 mg，0.60 mmol）以及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（286 mg，0.60 mmol）。氮氣保護下於95℃攪拌16小時。將反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到化合物059-3（2.2 g）。LC-MS：[M+H] += 338.05。
59.3 化合物059-4的合成
將059-3（1.5 g，4.45 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（3 mL，4 M），20℃下反應4小時。反應液直接減壓濃縮得到化合物059-4（1.5 g，粗品）。直接用於下一步反應。
59.4 化合物059-5的合成
稱取059-4（1.0 g，4.21 mmol）到反應瓶中，加入四丁基碘化銨（1.56 g，4.21 mmol），氮氣保護，0℃下緩慢滴加三溴化硼（12.6 mL，12.6 mmol），滴加過程中維持內溫為0℃，滴加完畢後升溫至室溫過夜。緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，有機相丟棄，水相減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備級管柱層析（鹼性）純化得到化合物059-5（600 mg，收率：63.7%）。LC-MS：[M+H] += 224.05。
59.5 化合物059-6的合成
稱取059-5（400 mg，1.79 mmol）到反應瓶中，然後加入001-d（305 mg，1.79 mmol）、乙醇（2 mL）和N,N-二異丙基乙胺（695 mg，5.38 mmol），將反應液在55℃下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化得到化合物059-6（0.2 g，收率：32%）。
59.6 化合物059的合成
稱取059-6（200 mg，0.58 mmol）和018-2（118 mg，0.58 mmol）到反應瓶中，加入乙醇（10 mL）及N,N-二異丙基乙胺（224 mg，1.73 mmol），室溫反應2小時後經高效液相製備級管柱層析（鹼性條件）純化後，冷凍乾燥得到化合物059（30 mg，收率：10％，掌性純度：100.0%（HPLC方法L））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 20.0 Hz, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.79 – 1.66 (m, 2H), 1.62 – 1.47 (m, 4H), 1.33 – 1.26 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 506.05。
實施例60、(R)-3-(((3,6-二氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-4-((3-羥基-2-(嗎啉-4-羰基)吡啶-4-基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮（化合物060）的合成
60.1 化合物060-2的合成
化合物060-2的合成參考實施例58中058-2的合成方法，將其中原料由018-2換成023-4，得到化合物060-2（0.3 g，粗品）。
60.2 化合物060-3的合成
稱取060-2（0.3 g，粗品）到反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）、059-b（66 mg，0.73 mmol）、三乙胺（193 mg，1.90 mmol）和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（480 mg，1.27 mmol），所得反應液在20℃下攪拌反應1小時，加水（20 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物060-3（280 mg，收率：81 %）。LC-MS：[M+H] += 542.00。
60.3 化合物060的合成
稱取060-3（50 mg，0.10 mmol）到反應瓶中，加入四丁基碘化銨（35 mg，0.10 mmol），氮氣保護，0℃下緩慢滴加三溴化硼（0.3 mL，0.3 mmol），滴加過程中維持內溫為0℃，滴加完畢後升溫至室溫過夜。緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，有機相丟棄，水相減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析（鹼性條件）純化，冷凍乾燥分離得到化合物060（11 mg，收率：22.5%，掌性純度：97.2%（HPLC方法Q））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 8H), 1.73 (d, J= 12.0Hz, 1H), 1.61 (s, 5H), 1.34 – 1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] += 527.90。
實施例61、(R)-4-((2-(((3,5-二甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物061）的合成
化合物061的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成061-a，得到化合物061（80.1 mg，總收率：56%，掌性純度：100%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.69 (bs, 1H), 10.07 (bs, 1H), 9.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.69 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.99 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 478.05。
實施例62、4-((2-(((4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3,6-二氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物062）的合成
62.1 化合物062-1的合成
稱取062-a（10.0 g，86.12 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（100 mL），氮氣保護，-78℃緩慢加入四氯化鈦（21.23 g，112 mmol），並在該條件下攪拌30分鐘，緩慢滴加烯丙基三甲基矽烷（12.8 g，112 mmol），反應液在-78°C下攪拌2小時。0℃加入飽和碳酸鈉水溶液100 mL，二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和的食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/1）純化得到化合物062-1（13 g，收率：95%）。LC-MS：[M+H] +=159.15。
62.2 化合物062-2的合成
稱取062-1（10.0 g，63.21 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（100 mL），0℃加入間氯過氧苯甲酸（19.25 g，94.85 mmol），所得反應液升溫到35℃下攪拌16 小時。冷卻至0℃加入飽和的亞硫酸鈉水溶液（50 mL），二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和的碳酸鈉（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物062-2（8.8 g，收率：80%）。
62.3 化合物062-3的合成
稱取062-2（8.0 g，45.92 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（50 mL）和溴化鎂（1.27 g，6.9 mmol），反應液80℃下攪拌16小時。加入水（100 mL），用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併的有機相減壓濃縮後再加入二氯甲烷（50 mL），0℃下加入矽膠（8.4 g，137.6 mmol），分批次加入氯鉻酸吡啶鹽（14.8 g，68.9 mmol），完畢後至室溫攪拌1小時，35℃下攪拌16小時，反應液過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物062-3（3.2 g，收率：40.5%）。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3)：δ 4.22 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.29 (t, J= 4.0 Hz, 3H)。
62.4 化合物062-4的合成
稱取062-3（2.0 g，11.62 mmol）到反應瓶中，加入二乙胺基三氟化硫（3.74 g，23.23 mmol），反應液室溫攪拌16 h。加入二氯甲烷（20 mL），冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=6/1~3/1）純化得到化合物062-4（1.4 g，收率：62%）。
62.5 化合物062-5的合成
稱取062-4（1.3 g，6.69 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（20 mL），氮氣保護，降溫到-78℃，滴加二異丁基氫化鋁（10 mL，10.04 mmol，1 N），滴加完畢後，反應液在該溫度下攪拌2小時。加入飽和的酒石酸鈉鉀水溶液100 mL淬滅反應，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到化合物062-5（0.9 g，收率：90%），直接用於下一步。
62.6 化合物062-6的合成
稱取062-5（0.5 g，3.33 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）、S-叔丁基亞磺醯胺（605.5 mg，5.0 mmol）和鈦酸四乙酯（1.52 g，6.66 mmol）。25℃下攪拌12小時。將反應液倒入到冰水中，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1）純化得到化合物062-6（490 mg，收率：58%）。LC-MS：[M+H] +=254.05。
62.7 化合物062-7的合成
室溫下，將023-2（0.3 g，1.55 mmol）和四氫呋喃（5 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，0℃下加入異丙基氯化鎂-氯化鋰溶液（2.4 mL，3.1 mmol，1.3 M），室溫下攪拌0.5小時。反應體系降溫到0℃，加入062-6（0.3 g，1.55 mmol），加料完畢後升溫至室溫繼續攪拌1小時。反應液加飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物062-7（300 mg，收率：52%）。
62.8 化合物062的合成
化合物062的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-9換成062-7，得到化合物062（61.7 mg，收率：35.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ：9.37 (s, 1H), 8.03 (q, J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.94 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 4.15 – 3.91 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.03 (d, J= 20.0 Hz, 6H), 2.86 – 2.66 (m, 1H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 1.32 (d, J= 48.0 Hz, 3H)。LC-MS：[M+H] += 524.05。7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.94 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 4.15 – 3.91 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H),
實施例63、(R)-6-氯-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物063）的合成
63.1 化合物063-1的合成
稱取063-a（6.0 g，28.6 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，置換氮氣三次，-78℃下加入二異丙基胺基鋰（42.9 mL，42.9 mmol，1 M），並在-78℃下反應1小時。然後在-78℃下向體系中加入N,N-二甲基甲醯胺（4.2 g，57.2 mmol），加料完成後緩慢恢復至室溫繼續反應2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液（80 mL）淬滅，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物063-1（6.0 g，收率：88.2%）。
63.2 化合物063-2的合成
稱取063-1（6.0 g，25.2 mmol）溶於甲醇（30 mL）中，加入甲醇鈉（1.6 g，30.3 mmol），60℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，用水（80 mL）淬滅，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物063-2（3.0 g，收率：47.59%）。
63.3 化合物063-3的合成
稱取063-2（1.0 g，4.21 mmol）到反應瓶中，加入丙酮（5 mL）和鐘斯試劑（842 mg，8.42 mmol），反應液在25℃反應6小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得化合物063-3（1.0 g，收率：94.3%）。
63.4 化合物063-4的合成
稱取063-3（1.0 g，3.8 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，0℃加入草醯氯（800 mg，6.3 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.1 mL），並在此溫度下反應1小時。將反應液濃縮，重新加入二氯甲烷（10 mL），0℃下加入三乙胺（1.2 g，12.6 mmol）和二甲胺四氫呋喃溶液（8.4 mL，8.4 mmol，1 M），加料完畢後升溫至25℃反應2小時。將反應液用水（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物063-4（1.0 g，收率：90.9%）。LCMS：[M+H] += 292.1。
63.5 化合物063-5的合成
稱取化合物063-4（1.0 g，3.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）中，氮氣保護下依次加入胺基甲酸叔丁酯（800 mg，6.8 mmol）、碳酸鉀（944 mg，6.8 mmol）、三二亞苄基丙酮二鈀（100 mg，10wt%）和2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（100 mg，10wt%），100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物063-5（900 mg，收率：79.6 %）。
63.6 化合物063-6鹽酸鹽的合成
稱取063-5（900 mg，2.74 mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（5 mL，4 M）中，反應液在25℃反應1小時，然後減壓濃縮得063-6鹽酸鹽（600 mg，粗品）。
63.7 化合物063-7的合成
將063-6鹽酸鹽（600 mg，2.62 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，0℃下加入三溴化硼（10 mL，10 mmol，1 M），加料完畢後升溫至25℃反應1小時。將反應液用甲醇（5 mL）淬滅後減壓濃縮得化合物063-7的粗品（400 mg）。LCMS：[M+H] += 215.1。
63.8 化合物063-8的合成
稱取063-7（400 mg，1.86 mmol）到反應瓶中，依次加入乙醇（5 mL）、三乙胺（377 mg，0.88 mmol）和001-d（317 mg，0.63 mmol），反應液在50℃反應2小時，然後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物063-8（300 mg，收率：47.5%）。
63.9 化合物063的合成
將063-8（150 mg，0.44 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（113 mg，0.88 mmol）和018-2（90 mg，0.44 mmol），反應混合物室溫反應2小時後經高效液相製備級管柱層析純化，冷凍乾燥得到化合物063（18.8 mg，收率：8.54%，掌性純度：99.9%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J=8.0 Hz, 1H),8.43-8.40 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.74-6.70 (m, 1H), 2.97 (d, J=16.0 Hz, 3H), 2.74 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.74 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56-1.52 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 497.1。
實施例64、(R)-6-氯-2-羥基-N-甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物064）的合成
64.1 化合物064-1的合成
稱取063-3（1.8 g，6.78 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入三乙胺（2.1 g，20.3 mmol）、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（3.4 g，8.8 mmol）和甲胺鹽酸鹽（549 mg，8.14 mmol），25℃反應2小時。反應液加水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得化合物064-1（1.1 g，收率：58.5%）。
64.2 化合物064的合成
化合物064的合成參考實施例63化合物063的合成方法，將其中原料由063-4換成064-1，得到化合物064（14.3 mg，收率：9.6%，掌性純度：98.5%（HPLC方法H））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.66 (s, 2H), 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 483.1。
實施例65、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物065）的合成
化合物065的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成065-a，得到化合物65（43.0 mg，收率：27.5%，掌性純度：98.5%（HPLC方法P）
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 9.42 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),1.70-1.56 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 482.1。
實施例66、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-異丙基-N-甲基吡啶甲醯胺（化合物066）的合成
室溫下，將065-2（100 mg，0.45 mmol）、026-5（150 mg，0.45 mmol）和N,N二異丙基乙胺（175 mg，1.35 mmol）溶於乙醇（5 mL）中，反應液室溫攪拌1小時，再經高效液相製備級管柱層析（鹼性條件）純化後，冷凍乾燥得到化合物066（92.6 mg，收率：40%，掌性純度：96.0%（HPLC方法D））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.97-10.13 (m, 1H), 9.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 5.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 252.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.65 – 1.46 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.22 – 1.08 (m, 7H), 0.98 (s, 3H)。LC-MS：[M+H] +=510.00。
實施例67、4-((2-(((5,6-二氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物067）的合成
67.1 化合物067-1的合成
稱取067-a（5 g，28.50 mmol）到反應瓶中，加入叔丁醇（80 mL），在氮氣保護下，加入三乙胺（4.53 mL，31.35 mmol）、疊氮磷酸二苯酯（6.8 mL，31.35 mmol），80℃下攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-1（4.5 g，收率：62%）。LC-MS：[M+H-56] +=191.00。
67.2 化合物067-2的合成
稱取067-1（4 g，16.22 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）和氯化氫的1,4-二氧六環溶液（5 mL），室溫下攪拌5小時。反應液減壓濃縮得到化合物067-2（2.8 g，粗品）。
67.3 化合物067-3的合成
稱取067-2（2.5 g，17.06 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）、N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）、碳酸鉀（4.72 g，34.12 mmol ）和N-溴代丁二醯亞胺（3.64 g，20.47 mmol）。室溫下攪拌1小時。加入飽和的亞硫酸鈉水溶液（25 mL）和水（25 mL），用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-3（3.0 g，粗品）。LC-MS：[M+H-56] +=225.00。
67.4 化合物067-4的合成
稱取067-3（1 g，4.44 mmol）到反應瓶中，加入乙腈（30 mL）、碘化亞銅（1.27 g，6.66 mmol）、單質碘（2.25 g，8.88 mmol）和亞硝酸叔丁酯（686 mg，6.66 mmol），60℃下迴流攪拌4小時。加入水（50 mL），用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-4（800 mg，收率：53.7%）。
67.5 化合物067-5的合成
將067-4（0.6 g，1.78 mmol）和甲苯（5 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，-78℃下滴加正丁基鋰（0.7 mL，1.78 mmol，2.5 M）並攪拌0.5小時。加入001-3（346 mg，1.61 mmol），-78℃下再攪拌0.5小時，升至室溫下攪拌12小時。反應液加氯化銨溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-5（350 mg，收率：46.0%）。LC-MS：[M+H] +=427.00。
67.6 化合物067-6的合成
稱取067-5（0.3 g，0.705 mmol）到反應瓶中，加入二甲基亞碸（5 mL）、氟化鉀（123 mg，2.11 mmol）和氟化銫（321 mg，2.11 mmol），100℃下攪拌16小時。加水（30 mL），乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-6（260 mg，收率：90 %）。LC-MS：[M+H] +=409.00。
67.7 化合物067-7的合成
稱取067-6（0.24 g，0.586 mmol）到反應瓶中，加入1,4-二氧六環（5 mL）、碳酸銫（328 mg,1.17 mmol）、甲基硼酸（53 mg，0.879 mmol）和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（42.6 mg，0.0586 mmol），在氮氣保護下，95℃下攪拌5小時。加水（30 mL），乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物067-7（110 mg，收率：54 %）。LC-MS：[M+H] +=345.10。
67.8 化合物067的合成
化合物067的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-9換成067-7，得到化合物067（30.1 mg，收率：20.6%）。LC-MS：[M+H] +=500.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 – 7.77 (m, 3H), 5.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73 – 1.52 (m, 6H), 1.39 – 1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.99 (s, 3H)。
實施例68、4-((2-(((S)-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（068A或068B）與4-((2-(((S)-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（068B或068A）的合成
68.1 化合物068-1的合成
稱取068-a（10.0 g，86.12 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（100 mL），氮氣保護，-78℃下緩慢加入四氯化鈦（21.23 g，112 mmol），並在該條件下攪拌反應30分鐘，然後緩慢滴加烯丙基三甲基矽烷（12.8 g，112 mmol），-78℃下攪拌2小時。0℃下加入飽和碳酸鈉水溶液（100 mL），所得混合物用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/1）得到化合物068-1（13 g，收率：95%）。LC-MS：[M+H] +=159.15。
68.2 化合物068-2的合成
稱取068-1（10.0 g，63.21 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（100 mL），0℃加入間氯過氧苯甲酸（19.25 g，94.85 mmol），然後升溫到35℃下攪拌反應16小時。冷卻至0℃加入飽和的亞硫酸鈉水溶液（50 mL），二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和碳酸鈉水溶液（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物068-2（8.8 g，收率：80%）。
68.3 化合物068-3的合成
稱取068-2（8.0 g，45.92 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（50 mL）和溴化鎂（1.27 g，6.9 mmol），80℃下攪拌反應16小時。加入水（100 mL），所得混合物用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮後再加入二氯甲烷（50 mL），0℃下加入矽膠（8.4 g，137.6 mmol），分批次加入氯鉻酸吡啶鹽（14.8 g，68.9 mmol），升至室溫攪拌1小時，35℃下攪拌16小時，反應液過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物068-3（3.2 g，收率：40.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 4.22 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.29 (t, J= 4.0 Hz, 3H)。
68.4 化合物068-4的合成
稱取068-3（2.0 g，11.62 mmol）到反應瓶中，加入二乙胺基三氟化硫（3.74 g，23.23 mmol），室溫攪拌反應16小時。加入二氯甲烷（20 mL），冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，所得混合物用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=6/1~3/1）純化得到化合物068-4（1.4 g，收率：62%）。
68.5 化合物068-5的合成
稱取068-4（1.3 g，6.69 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（20 mL），氮氣保護下，降溫到-78℃，滴加二異丁基氫化鋁（10 mL，1 N，10.04 mmol），-78℃攪拌反應2小時。加入飽和的酒石酸鈉鉀水溶液（100 mL）淬滅，所得混合物用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物068-5（0.9 g，收率：90%），直接用於下一步。
68.6 化合物068-6的合成
稱取068-5（0.5 g，3.33 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）、S-叔丁基亞磺醯胺（605.5 mg，5.0 mmol）和鈦酸四乙酯（1.52 g，6.66 mmol）。25℃下反應攪拌12小時。將反應液倒入到冰水中，所得混合物用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1）純化得到化合物068-6（490 mg，收率：58%）。LC-MS：[M+H] +=254.05。
68.7 化合物068-7的合成
室溫下，將053-3（0.3 g，1.43 mmol）和四氫呋喃（5 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，0℃下加入異丙基氯化鎂氯化鋰溶液（1.43 ml,1.3 M，1.85 mmol）後，室溫下攪拌反應0.5小時。0℃加入068-6（0.29 g，1.14 mmol）後，室溫下攪拌反應1小時。反應液加氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物068-7（300 mg，收率：66%）。LC-MS：[M+H] +=385.00。
68.8 化合物068-8的合成
稱取068-7（300 mg，0.78 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（1 mL）和氯化氫的1,4-二氧六環溶液（1 mL，4.0 M），室溫攪拌0.5小時。將反應液直接減壓濃縮。得到化合物068-8（200 mg，粗品）。
68.9 化合物068的合成
室溫下，將068-8（180 mg，0.641 mmol）、001-8（196 mg，0.64 mmol）和N,N二異丙基乙胺（250 mg，1.92 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，室溫攪拌1小時。反應液用高效液相管柱層析純化（鹼性條件），冷凍乾燥得到化合物068（222.3 mg，收率：64%）。LC-MS：[M+H] +=540.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83 (d, J= 628.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 1H), 5.97 (q, J=8.0 Hz, 1H), 4.13 – 3.83 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.91-2.66 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 1.34 (d, J= 40.0 Hz, 3H)。
68.10 化合物068A和068B的合成
將化合物068用掌性柱拆分之後得到兩個異構物068A（9.1 mg，收率：8%）和068B（14.1 mg，收率：12.7%）。
化合物068A的表徵數據：
掌性純度：99.9%，T R=11.468 min，HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.04 – 7.85 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 5.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.01 – 3.91 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)；
化合物068B的表徵數據：
掌性純度：99.9%，T R=16.691 min，HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8 mL/min，30℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.05 – 7.83 (m, 3H), 7.67-7.64 (m, 1H), 5.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.80 – 2.69 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)。
實施例69、(R)-4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲醯胺（化合物069）的合成
69.1 化合物069-2的合成
化合物069-2的合成參考實施例44化合物044-4的合成方法，將其中原料由005-2換成065-2，得到化合物069-2。
69.2 化合物069-3的合成
將069-2（600 mg，1.06 mmol）溶解在在N,N二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入三乙胺（428 mg，4.24 mmol）、1-丙基磷酸酐（1.0 g，1.59 mmol）和N-甲基-2,2,2-三氟乙胺（158 mg，1.06 mmol），在室溫下反應1小時。反應液中加水（10 mL）後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物069-3（600 mg）。LC-MS：[M+H] += 564.22。
69.3 化合物069的合成
室溫下，將069-3（300 mg，0.53 mmol）溶解在二氯甲烷（3 mL）中，用冰水浴降溫至0℃，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液（1 M，4.3 mL，4.26 mmol），恢復室溫反應3小時。反應液加甲醇（10 mL）淬滅，用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物069（21.0 mg，掌性純度：98.8%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 550.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 – 9.24 (m, 1H), 8.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 18.4, 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 5.72 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 24.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (dd, J= 15.2, 8.4 Hz, 2H), 1.55 (dd, J= 19.2, 10.4 Hz, 4H), 1.35 – 1.29 (m, 1H), 1.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H)。
實施例70、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲醯胺（化合物070）的合成
化合物070的合成參考實施例69化合物069的合成方法，將其中原料由069-2換成044-4，069-a換成070-a，得到化合物070（4.8 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 536.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (td, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.07 – 4.33 (m, 2H), 3.14 (d, J= 18.0 Hz, 3H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.17 (s, 2H), 0.93 (s, 3H)。
實施例71、(R)-N-(2,2-二氟乙基)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-甲基吡啶甲醯胺（化合物071）的合成
化合物071的合成參考實施例69化合物069的合成方法，將其中原料由069-2換成044-4，069-a換成071-a，得到化合物071（18.7 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 518.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 13.6, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (td, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.28 (td, J= 55.6, 20.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.21 – 3.85 (m, 2H), 3.11 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.71 (dd, J= 18.4, 11.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.16 – 1.06 (m, 2H), 0.91 (s, 3H)。
實施例72、(R)-4-((2-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-異丙基-N-甲基吡啶甲醯胺（化合物072）的合成
化合物072的合成參考實施例69化合物069的合成方法，將其中原料由069-2換成044-4，069-a換成072-a，得到化合物072（9.5 mg，掌性純度：92.7%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H （4.6*250 mm 5μm），15%乙醇/5%異丙醇/正己烷，0.8 ml/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 496.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.72 (dd, J= 14.8, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 255.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.78 – 1.68 (m, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.30 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 7H), 0.92 (s, 3H)。
實施例73、(R)-3-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-羥基吡啶-4-基)胺基)-4-(((5-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮（化合物073）的合成
化合物073的合成參考實施例69化合物069的合成方法，將其中原料由069-2換成044-4，069-a換成073-a，得到化合物073（23.2 mg，掌性純度：93.3%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 530.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.14 (s, 1H), 9.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.75 (td, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 55.6, 43.6 Hz, 2H), 3.93 (dt, J= 14.8, 10.4 Hz, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.29 (dd, J= 21.2, 15.6 Hz, 2H), 1.22 – 1.07 (m, 2H), 0.93 (s, 3H)。
實施例74、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物074）的合成
74.1 化合物074-1的合成
將074-a（2 g，17.52 mmol）、二甲羥胺鹽酸鹽（1.88 g，19.27 mmol）和三乙胺（3.5 g，34.6 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，室溫加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（9.9 g，26.28 mmol），攪拌30分鐘後，加水（300 mL）稀釋反應液，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物074-1（2.2 g，14 mmol）。
74.2 化合物074-2的合成
三口瓶中置換氮氣，加入074-1（865 mg，5.5 mmol）和二氯甲烷（19 mL），降溫至-78℃，加入二異丁基氫化鋁（1 M，8.25 mL，8.25 mmol），攪拌30分鐘後，加入水（20 mL），升回室溫，加入氫氧化鈉溶液（2 M，100 mL），繼續攪拌30分鐘，用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到含074-2的30 mL二氯甲烷溶液，直接用於下一步。
74.3 化合物074-3的合成
向步驟74.2所得溶液中加入(S)-叔丁基磺醯亞胺（1.0 g，8.25 mmol），置換氮氣，加入鈦酸四乙酯（1.26 g，5.50 mmol），室溫攪拌2小時，加入飽和氯化銨水溶液（100 mL），攪拌30分鐘後過濾，濾液用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=8/1）得到化合物074-3（185 mg，0.92 mmol）。LC-MS：[M+H] += 202.15。
74.4 化合物074-4的合成
三口瓶中置換氮氣，加入018-a（348 mg，2 mmol）和四氫呋喃（4 mL），降溫至-78℃，加入正丁基鋰（2.5 M，0.74 mL，1.84 mmol），攪拌30分鐘後，加入074-3（185 mg，0.92 mmol），-78℃繼續反應1小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到化合物074-4（190 mg，0.645 mmol）。LC-MS：[M+H] += 295.10。
74.5 化合物074-5的合成
將074-4（160 mg，0.54 mmol）溶於1,4-二氧六環（1.5 mL），加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，0.5 mL），室溫攪拌30分鐘，反應液減壓濃縮，得化合物074-5（粗品），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 191.15。
74.6 化合物074的合成
依次向步驟074-5中所得粗品產物中加入乙醇（2 mL）、N,N-二異丙基乙胺（113 μL，0.65 mmol）和001-8（131 mg，0.43 mmol），室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化得到化合物074（53.1 mg，118 μmol，掌性純度：98.8%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 450.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 – 7.25 (m, 1H), 5.69 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 – 2.14 (m, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 1H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.58 – 1.49 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
實施例75、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁烷-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物075）的合成
75.1 化合物075-1的合成
將075-a（21 mL，0.25 mol）溶於3,4-二氫-2H-吡喃（22.8 mL，0.25 mol），加入濃鹽酸（12 M，250 μL，3 mmol），室溫攪拌2小時，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物075-1（37.37 g，0.239 mol）。
75.2 化合物075-2的合成
將075-1（37.37 g，0.239 mol）溶於二氯甲烷（68 mL），依次加入西曲溴胺（4.036 g，12 mmol）、三乙胺（2 mL，14.35 mmol）和三溴甲烷（121 g，0.478 mol），降溫至-20℃，加入氫氧化鈉水溶液（1 g/mL，153 mL，3.827 mol），轉移至室溫攪拌2小時，加入冰水（500 mL）和乙酸乙酯（400 mL），過濾，分液取有機相，水相用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=97/3）得到化合物075-2（62.17 g，189.5 mmol）。
75.3 化合物075-3的合成
三口瓶中置換氮氣，加入075-2（16.4 g，50 mmol）和四氫呋喃（150 mL），降溫至-95℃，加入正丁基鋰（2.5 M，20 mL，50 mmol），攪拌30分鐘後，加入碘甲烷（9.34 mL，150 mmol），-95℃繼續反應30分鐘，轉移至室溫繼續攪拌1小時，加入飽和氯化銨溶液（200 mL）淬滅，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=96/4）得到化合物075-3（12 g，45.6 mmol）。
75.4 化合物075-4的合成
將075-3（12 g，45.6 mmol）溶於二甲亞碸（100 mL），室溫下加入叔丁醇鉀（6.654 g，59.3 mmol），攪拌4小時後，加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，再加入水（500 mL）稀釋反應液，用石油醚（200 mL×3）萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到化合物075-4（7.62 g，41.8 mmol）。
75.5 化合物075-5的合成
將075-4（4.975 g，27.3 mmol）溶於甲醇（100 mL），室溫下加入對甲苯磺酸（1.01 g，5.87 mmol），攪拌2小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）中，用二氯甲烷（80 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物075-5（粗品），直接用於下一步。
75.6 化合物075-6的合成
將075-5的粗品溶於丙酮（50 mL），降溫至0℃，緩慢加入鐘斯試劑（60 mL），升回室溫攪拌3小時，加入異丙醇（30 mL）淬滅，反應液用水（500 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物075-6（1.893 g，16.88 mmol）。
75.7 化合物075-7的合成
將075-6（1.833 g，16.35 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（41 mL），依次加入N,O-二甲羥胺鹽酸鹽（2.393 g，24.53 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（8.54 mL，49 mmol），降溫至0℃後，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（11.19 g，29.43 mmol），轉移至室溫反應2小時，加水（500 mL）稀釋反應液，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物075-7（1.96 g，12.63 mmol）。LC-MS：[M+H] += 156.10。
75.8 化合物075-8的合成
三口瓶中置換氮氣，加入二氯甲烷（20 mL）和二乙基鋅（1 M，50.52 mL，50.52 mmol），降溫至0℃後，加入三氟乙酸（1.934 mL，25.26 mmol），攪拌30分鐘後，加入二碘甲烷（8.14 mL，101 mmol），攪拌30分鐘後，加入075-7（1.96 g，12.63 mmol），升回室溫，繼續反應4小時，加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，反應液加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物075-8（1.753 g，10.36 mmol）。LC-MS：[M+H] += 170.10。
75.9 化合物075-9的合成
三口瓶中置換氮氣，加入018-a（1.032 g，6 mmol）和四氫呋喃（12 mL），降溫至-78℃加入正丁基鋰（2.5 M，2.1 mL，5.25 mmol），攪拌30分鐘後，加入075-8（507 mg，3 mmol），升回室溫繼續攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，反應液加水（80 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到化合物075-9（490 mg，2.43 mmol）。LC-MS：[M+H] += 202.10。
75.10 化合物075-10的合成
將075-9（490 g，2.43 mmol）、鹽酸羥胺（678 mg，9.76 mmol）和乙酸鈉（500 mg，6.1 mmol）溶於乙醇（10.8 mL）中，迴流2小時。再冷卻至室溫，反應液加水（80 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後得到化合物075-10（612 mg粗品，2.43 mmol），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 217.10。
75.11 化合物075-11的合成
將075-10（612 mg粗品，2.43 mmol）溶於鹽酸（2 M水溶液，20 mL）中，室溫加入鋅粉（1.588 g，24.3 mmol），反應2小時。將反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液（200 mL）中，加入乙酸乙酯（80 mL），過濾，濾液分離，水相用乙酸乙酯（80 mL×2）再萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物075-11（411 mg粗品），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 203.10。
75.12 化合物075的合成
將075-11（101 mg，0.5 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（131 μL，0.75 mmol）溶於乙醇（2 mL），室溫下加入001-8（153 mg，0.5 mmol），反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經製備液相純化得到化合物075（177.7 mg）。LC-MS：[M+H] += 462.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34-9.27 (m, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.66 (dd, J1 = 34.8 Hz, J2 = 9.6 Hz , 1H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 3.6 Hz, 0.5H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.72 (m, 0.5H), 0.70-0.58 (m, 3H), 0.57-0.50 (m, 2H)。
實施例76、(R)-4-((2-(((2-氟苯基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物076）的合成
化合物076的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成076-a，得到化合物076（39.8 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=467.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 2H), 7.29 – 7.14 (m, 2H), 5.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 44.0 Hz, 6H), 1.62 (d, J= 4.0 Hz, 6H), 1.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.15 (t, J= 20.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H)。
實施例77、(R)-4-((2-((雙環[1.1.1]戊烷-1-基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物077）的合成
化合物077的合成參考實施例74化合物074的合成方法，將其中原料由074-a換成077-a，得到化合物077（83.0 mg，收率：34.9%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=448.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44 (s, 2H), 8.44 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H),7.25-7.23 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H)。
實施例78、(R)-6-氯-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物078）的合成
化合物078的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成078-a，001-8換成063-8，得到化合物078（13.1 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=498.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 – 8.41 (m, 2H), 7.64 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz, 4H), 1.32 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.25 – 1.17 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例79、(R)-4-((2-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物079）的合成
79.1 化合物079-1的合成
稱取079-a（3.0 g，22.04 mmol）到反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）、苄溴（3.76 g ，22.04 mmol）、碳酸銫（10.77 g，33.06 mmol），並在25℃下反應2小時。將反應液用水（100 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（50mL×3），保留有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=40/1）純化得到化合物079-1（3.2 g，收率：65.1%）。
79.2 化合物079-2的合成
稱取079-1（3.2 g，14.15 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（30 mL），氮氣保護下，-78℃下加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀（1 M，21.2 mL，21.2 mmol），反應2小時後加入碘甲烷（4.02 g，28.29 mmol），升溫至25℃下反應24小時。將反應液用飽和氯化銨（100 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），保留有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=40/1）純化得到化合物079-2（1.7 g，收率：50.0%）。
79.3 化合物079-3的合成
稱取079-2（1.7 g，7.08 mmol）到反應瓶中，依次加入甲醇（10 mL）、水（10 mL）、氫氧化鈉（1.42 g，35.3 mmol），並在25℃下反應2小時。將反應液用1 M 鹽酸水溶液調節pH=1，水相用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），保留有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到化合物079-3（1.0 g，粗品）。
79.4 化合物079-4的合成
稱取079-3（1.0 g，6.66 mmol）到反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（3.03 g，7.99 mmol）、三乙胺（1.35 g，13.3 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（0.97 g，10.0 mmol），並在25℃下反應2小時。將反應液用水淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），保留有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化得到化合物079-4（700 mg，收率：54.3%）。LC-MS：[M+H] +=194.1。
79.5 化合物079-5的合成
稱取079-4（700 mg，3.62 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL），-78℃下加入二異丁基氫化鋁（1 M，4.35 mL，4.35 mmol），反應2小時。加入1 M鹽酸溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，減壓濃縮有機相得到化合物079-5（300 mg，粗品）。
79.6 化合物079-6的合成
稱取079-5（300 mg，2.24 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL），依次加入鈦酸四乙酯（1.9 g，8.32 mmol）、S-叔丁基亞磺醯胺（406  mg，5.43 mmol），並在25℃下反應2小時。將反應液用水淬滅，過濾後水相用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），保留有機相，乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到化合物079-6（120 mg，收率：22.6%）。
79.7 化合物079的合成
化合物079的合成參考實施例74化合物074的合成方法，只需將其中原料由074-3換成079-6，得到化合物079（34.0 mg，收率：39.6%，掌性純度：99.0%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=486.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
實施例80、6-氯-3-((2-(((4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物080）的合成
化合物080的合成參考實施例68化合物068的合成方法，只需將其中原料由053-3換成018-a，得到化合物080（15.7 mg）。LC-MS：[M+H] += 535.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 9.06 – 8.84 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74 – 7.56 (m, 2H), 7.30 – 7.15 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.90 (dd, J= 19.4, 9.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.81 (m, 2H), 3.09 – 2.99 (m, 1H), 2.98 – 2.85 (m, 3H), 2.74 (dd, J= 18.4, 4.4 Hz, 3H), 2.38 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.21 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 1.47 – 1.18 (m, 3H)。
實施例81、6-氯-3-((2-(((1S)-(4-氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物081）的合成
81.1 化合物081-1的合成
將068-2（4.80 g，27.56 mmol）溶解在四氫呋喃（50 mL）中，加入溴化鎂（0.76 g，27.56 mmol），反應液在80℃下反應16小時。反應液藉由砂芯漏斗過濾，收集濾液，之後將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物081-1（1.62 g，收率：33.75%）。
81.2 化合物081-2的合成
將081-1（1.62 g，9.30 mmol）溶解在二氯甲烷（90 mL）中，加入吡啶（1.33 mL，16.74 mmol），之後緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（4.53 mL，35.34 mmol）、使該反應液在25 ℃下反應2小時。反應液緩慢倒入到5%碳酸氫鈉水溶液（40 mL）中，用二氯甲烷（80 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（80 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物081-2（536 mg，收率：32.71%）。
81.3 化合物081-3的合成
室溫下，將081-2（536 mg，3.04 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，氮氣保護-78℃下加入二異丁基氫化鋁（4.56 mL，4.56 mmol，1 M），-78℃下反應3小時。加水（2 mL）淬滅，之後加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液（50 mL）使反應液澄清，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物081-3（401 mg，粗品）。
81.4 化合物081-4的合成
室溫下，將081-3（401 mg，粗品）溶於二氯甲烷（12 mL）中，加入鈦酸四乙酯（1.38 g，6.06 mmol）、S-叔丁基亞磺醯胺（0.55 g，4.55 mmol），室溫反應16小時。反應液加水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物081-4（290 mg）。
81.5 化合物081-5的合成
室溫下，將018-a（210 mg，1.22 mmol）、四氫呋喃（6 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，-78℃下加入正丁基鋰（0.58 mL，1.46 mmol，2.5 M）後，在該溫度下反應0.5小時。將081-4（287 mg，1.22 mmol）溶在四氫呋喃（0.5 mL）中，逐滴加入到反應液中，並在-78 ℃反應1小時。把反應液倒入飽和氯化銨水溶液（10 mL）中淬滅，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物081-5（220 mg，收率：49.43%）。LC-MS：[M+H] += 329.10。
81.6 化合物081-6的合成
室溫下，將081-5（200 mg，0.60 mmol）溶解加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（6 mL，1 M）中，攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮，得到化合物081-6（140 mg，粗品）。
81.7 化合物081的合成
將081-6（70 mg，0.31 mmol）溶於乙醇（3 mL）中，加入063-8（106 mg，0.31 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（201 mg，1.56 mmol），在室溫攪拌6小時。反應液用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物081（6.2 mg，掌性純度：99.6%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 517.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.93 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.55 – 1.46 (m, 1H), 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.05 (dd, J= 6.6, 4.4 Hz, 2H), 0.95 (dd, J= 6.8, 4.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實施例82、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1S)-(3-甲基吡啶-2-基)(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物082）的合成
82.1 化合物082-1的合成
三口瓶中置換氮氣，加入二異丙胺（7 mL，50 mmol）和四氫呋喃（22 mL），降溫至-78℃，加入正丁基鋰（2.5 M，21 mL，52.5 mmol），攪拌30分鐘後，升回室溫，即為濃度1 M的新製二異丙基胺基鋰溶液。
三口瓶中置換氮氣，加入082-a（3.57 g，24.76 mmol）和四氫呋喃（60 mL），降溫至-78℃，加入新製二異丙基胺基鋰溶液（1 M，37.14 mL，37.14 mmol），攪拌30分鐘後，加入碘甲烷（2.77 mL，44.57 mmol），轉移至室溫繼續攪拌2小時，加入飽和氯化銨水溶液（200 mL）淬滅，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到化合物082-1（2.43 g，15.36 mmol）。
82.2 化合物082-2的合成
三口瓶中置換氮氣，加入082-1（2.43 g，15.36 mmol）和二氯甲烷（35 mL），降溫至-78℃，加入二異丁基氫化鋁（1 M，23 mL，23 mmol），攪拌30分鐘。-78℃下加入水（20 mL），再升回室溫，加入氫氧化鈉水溶液（2 M，100 mL）繼續攪拌30分鐘，用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，得到含082-2的50 mL二氯甲烷溶液，直接用於下一步。
82.3 化合物082-3的合成
向第82.2步所得二氯甲烷溶液中加入S-叔丁基磺醯亞胺（2.788 g，23 mmol），置換氮氣，加入鈦酸四乙酯（3.22 mL，15.36 mmol），室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨（100 mL），過濾，濾液用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物082-3（581 mg，2.67 mmol）。LC-MS：[M+H] += 218.10。
82.4 化合物082的合成
化合物082的合成參考實施例74化合物074的合成方法，只需將其中原料由074-3換成082-3，得到化合物082（25.4 mg，掌性純度：78.3 %（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，10%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 466.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.80 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 6.4 Hz, 1.5H), 3.66-3.60 (m, 0.5H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1.4H), 1.77-1.70 (m, 0.3H), 1.65-1.59 (m, 0.7H), 1.53-1.46 (m, 0.3H), 1.39-1.35 (m, 0.3H), 1.30 (s, 1H), 1.13 (s, 2H)。
實施例83、6-氯-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-(((3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物083）的合成
83.1 化合物083-1的合成
將二異丙胺（3.03 g，29.97 mmol）溶解在超乾四氫呋喃（20 mL）中，氮氣置換三遍，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（11.06 mL，2.5M），緩慢升至室溫反應1小時，降溫至-78℃，將083-a（3.0 g，23.05 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液緩慢加入到反應瓶中，繼續在該溫度下反應1小時，緩慢向反應瓶中滴加碘甲烷（1.58 mL，25.36 mmol），室溫反應2小時。加飽和氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯洗滌（20 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到化合物083-1（900.0 mg，收率：27.1%）。
83.2 化合物083-2的合成
將083-1（900 mg，6.24 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL）中，置換氮氣三遍，-78℃下緩慢加入二異丁基氫化鋁的正己烷溶液（9.3 mL，1.0 M），繼續在該溫度下反應4小時。加入飽和氯化銨水溶液淬滅，加入二氯甲烷（10 mL）萃取，分離有機相，水相再用二氯甲烷洗滌（8 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物083-2（680.0 mg，粗品），直接用於下一步反應。
83.3 化合物083的合成
化合物083的合成參考實施例74化合物074的合成方法，只需將其中原料由074-2換成083-2，得到化合物083（7.3 mg）。LC-MS：[M+H] +=499.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.18 – 8.76 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.92 – 5.62 (m, 1H), 4.00 – 3.64 (m, 2H), 3.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.52 (d, J= 70.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J= 40.0 Hz, 2H)。
實施例84、(R)-3-羥基-N-甲基-N-(甲基-d 3)-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物084）的合成
84.1 化合物084-1的合成
將084-a（500.0 mg，3.81 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，置換氮氣三遍，0℃緩慢加入氫化鈉（457.36 mg，11.44 mmol，60%），隨後加入氘代碘甲烷，繼續在0℃下攪拌20 min，恢復至室溫反應1小時。0℃下加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=9/1）得到化合物084-1（550.0 mg，收率：97%）。
84.2 化合物084-2的合成
將084-1（550.0 mg，3.71 mmol）溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液（10 mL，2.0 M）中，室溫反應3小時，減壓濃縮去除溶劑得到化合物084-2（120.0 mg，粗品），直接用於下一步反應。
84.3 化合物084的合成
化合物084的合成參考實施例44化合物044的合成方法，只需將其中原料由005-2換成018-2，044-b換成084-2，得到化合物084（37.5 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=467.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.62 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 56.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.81 – 1.64 (m, 2H), 1.63 – 1.44 (m, 4H), 1.35 – 1.25 (m, 1H), 1.18 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H)。
實施例85、4-((2-((-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)(3-甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物085）的合成
85.1 化合物085-1的合成
將二異丙胺（4.15 g，41.02 mmol）溶解在四氫呋喃（40 mL）中，氮氣置換三次，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（27 mL，43.20 mmol，1.6 M），加料完畢恢復室溫反應1小時。將體系降溫至-30℃，把085-a（2 g，17.84 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液滴加到反應體系中，加料完畢恢復室溫反應3小時，隨後再次將體系溫度降溫至-30℃，向體系中滴加碘甲烷（3.8 g，26.76 mmol），加料完畢升溫至室溫反應15小時。加飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物085-1（800 mg，收率：35.6%）。
85.2 化合物085-2的合成
將085-1（800 mg，6.34 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，0℃下緩慢滴加草醯氯（1.2 g，9.51 mmol），加料完畢升溫至室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶解在二氯甲烷（10 mL）中，0℃下緩慢加入三乙胺（1.9 g，19.02 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（930 mg，9.51 mmol），室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物085-2（580 mg）。
85.3 化合物085-3的合成
將085-2（580 mg，3.43 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，氮氣置換3次，0℃下加入二乙基鋅（2.1 g，17.14 mmol），維持在0℃攪拌30分鐘。隨後加入二碘甲烷（9.2 g，34.27 mmol），維持在0℃攪拌30分鐘後自然升溫至室溫反應2小時。加飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經高效液相管柱層析（酸性條件）純化得到化合物085-3（440 mg）。LC-MS：[M+H] += 184.10。
85.4 化合物085-4的合成
室溫下，將053-3（500 mg，2.38 mmol），溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，氮氣置換3次，降溫至0℃攪拌10分鐘後，加入異丙基氯化鎂-氯化鋰的四氫呋喃溶液（3.66 mL，1.3 M，4.75 mmol），恢復至室溫攪拌30分鐘，再次降溫至0℃後，另將085-3（435 mg，2.38 mmol）溶於無水四氫呋喃（0.5 mL），加入至上述反應體系中，恢復至室溫攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液（30 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（35 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱管柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=1/20）得到化合物085-4（320 mg）。LC-MS：[M+H] +=254.05。
85.5 化合物085-5的合成
室溫下，將085-4（300 mg，1.18 mmol）溶解在乙醇（5 mL）中，然後加入鹽酸羥胺（493 mg，7.09 mmol）和醋酸鈉（582 mg，7.09 mmol），升溫至80℃反應2小時，反應液加水（20 mL）稀釋，然後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物085-5（195 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 269.05。
85.6 化合物085-6的合成
室溫下，將085-5（180 mg，0.67 mmol）、鋅粉（263 mg，4.02 mmol）溶解在甲醇（3 mL）和鹽酸（4.5 mL，4 N）的混合液中，室溫反應4小時，加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，加水（15 mL）然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物085-6（165 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 255.10。
85.7 化合物085的合成
將085-6（90 mg，0.35 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，之後加入001-8（108 mg，0.35 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（226 mg，1.75 mmol），室溫攪拌2小時。用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物085（27.9 mg）。LC-MS：[M+H] += 514.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J= 14.4, 13.4, 5.56 Hz, 3H), 7.59 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.63 (dd, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.51 (dd, J= 15.8, 8.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.26 – 1.17 (m, 1H), 1.07 (d, J= 35.2 Hz, 3H), 0.85 (td, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 0.03 (dt, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H)。
實施例86、(R)-3-羥基-N,N-雙(甲基-d 3)-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物086）的合成
化合物086的合成參考實施例84化合物084的合成方法，只需將其中原料由084-2換成086-a，得到化合物086（33.5 mg，收率：46.2%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=470.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例87、3-((2-((((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-6-氟-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（087A或087B）和3-((2-((((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-6-氟-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（087B或087A）的合成
87.1化合物087-1的合成
稱取087-a（10 g，52.36 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（150 mL）、4-二甲胺基吡啶（640 mg，5.24 mmol）和二碳酸二叔丁酯（17.14 g，78.53 mmol），室溫下攪拌12小時。將反應液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物087-1（15 g，收率：98%）。
87.2化合物087-2的合成
稱取087-1（7 g，24.05 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（100 mL），氮氣保護，降溫到-78℃，緩慢滴加新製備二異丙基胺基鋰（36.1 mL，1.0 M，36.07 mmol）中，-78℃攪拌1.5小時。緩慢升至室溫，加入2 N 鹽酸（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物087-2（5.5 g，收率：78.6%）。
87.3 化合物087-3的合成
稱取087-2（5 g，17.18 mmol）到反應瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）和三氟乙酸（10 mL），室溫下攪拌12小時。過濾，二氯甲烷洗脫濾餅（60 mL×2），濾餅乾燥得到化合物087-3（2.5 g，粗品）。
87.4 化合物087-4的合成
稱取087-3（2 g，8.51 mmol）到反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）、碳酸鉀（3.62 g，25.53 mmol）和碘甲烷（5.88 g，42.55 mmol），60℃下攪拌4小時。加入水（50 mL），乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物087-4（2.0 g，收率：78.6%）。LC-MS：[M+H] +=264.95。
87.5 化合物087-5的合成
稱取087-4（2 g，7.6 mmol）到反應瓶中，加入乙醇（15 mL）和水（5 mL）、氫氧化鈉（912 mg，22.81 mmol），80℃下攪拌2小時。冷卻到室溫，加入2 N鹽酸（30 mL）調節pH=2-3，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物087-5（1.8 g，收率：95%）。
87.6 化合物087的合成
化合物087的合成參考實施例63化合物063的合成方法，只需將其中原料由063-3換成087-5，018-2換成080-2，得到化合物087（200 mg，收率：83%）。LC-MS：[M+H] +=519.05。
87.7 化合物087A和087B的合成
將087用掌性柱拆分分離異構物得到087A（52.4 mg，收率：52.4%）和087B（33.7 mg，收率：33.7%）。
化合物087A：
掌性純度：96.3%，T R=13.805 min，（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃）；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 7.29 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 – 2.14 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)；
化合物087B：
掌性純度：98.7%，T R=21.050 min（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃）；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.85 (d, J= 224 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.11 – 3.90 (m, 2H), 3.09 – 2.93 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)。
實施例88、(R)-6-氯-3-((2-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物088）的合成
化合物088的合成參考實施例79化合物079的合成方法，只需將其中原料由001-8換成063-8，得到化合物088（12.0 mg，收率：8.7%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=519.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (dd, J 1 =12.0 Hz, J 2 =28.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.07 (d, J 1 =8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 0.97 (d, J 1 =8.0 Hz, 3H)。
實施例89、(R)-3-((2-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-6-氟-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物089）的合成
化合物089的合成參考實施例79化合物079的合成方法，將其中原料由001-8換成087-10，得到化合物089（53.6 mg，收率：47.7%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=503.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, d, J= 4.0 Hz, 1H) 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.74 (d, J 1 =8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.05-2.68 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.20 (s, 3H)。
實施例90、(R)-6-氟-2-羥基-N-異丙基-N-甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物090）的合成
90.1 化合物090-1的合成
將087-5（1.5 g，6.02 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（2.34 g，18.07 mmol）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（3.44 g，9.03 mmol）和N-異丙基甲胺（528.64 mg，7.23 mmol），室溫反應2小時。加入水（20 mL）和乙酸乙酯（25 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/3）得到化合物090-1（1.2 g，收率：65.5%）。LC-MS：[M+H] +=303.95。
90.2 化合物090的合成
化合物090的合成參考實施例63化合物063的合成方法，只需將其中原料由063-4換成090-1，018-2換成078-2，得到化合物090（64.08 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=510.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.12 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0 Hz, 1H),7.67 – 7.51 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 440.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.79 – 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.39 – 1.28 (m, 1H), 1.28 – 1.15 (m, 1H), 1.09 (d, J= 28.0 Hz, 6H), 1.00 (s, 3H)。
實施例91、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物091）的合成
化合物091的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-10換成078-2，得到化合物091（84.7 mg，掌性純度：83.8%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=465.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 52.0 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.77 – 1.65 (m, 2H), 1.64 – 1.49 (m, 4H), 1.36 – 1.27 (m, 1H), 1.24 – 1.15 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例92、(R)-4-((2-(((3-環丙基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物092）的合成
92.1 化合物092-1的合成
稱取092-a（1.038 g，6.0 mmol）到反應瓶中，加入甲苯（24 mL）、水（2.4 mL）、環丙基硼酸（670 mg，7.8 mmol）、磷酸鉀（3.821 g，18.0 mmol）和三環己基膦（670 mg，7.8 mmol）和醋酸鈀（136 mg，0.6 mmol），氮氣保護，110℃下攪拌2小時。加水（25 mL），乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液直接減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物092-1（0.805 g，收率：100%）。LC-MS：[M+H] +=135.15。
92.2 化合物092-2的合成
稱取092-1（0.742 g,5.0 mmol）到反應瓶中，加入二溴甲烷（20 mL）、溴化銅（0.558 g，2.5 mmol）、亞硝酸叔丁酯（0.654 mL，5.5 mmol），室溫下反應2小時。加水（50 mL）、乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物092-2（566 mg，收率：51.4%）。LC-MS：[M+H] +=200.00。
92.3 化合物092的合成
化合物092的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成092-2，得到化合物092（8 mg，收率：12.7%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H),6.13 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 1H), 1.79 -1.61 (m, 2H), 1.59 -1.52 (m, 4H), 1.35 -1.33 (m, 1H), 1.23 -1.22 (m, 1H), 1.06 -1.01 (m, 5H), 0.72 -0.65 (m, 2H)。
實施例93、4-((2-(((S)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（093A或093B）和4-((2-(((S)-((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（093B或093A）的合成
93.1 化合物093的合成
化合物093的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成065-a，001-3換成068-6，得到化合物093（141.0 mg）。LC-MS：[M+H] +=520.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.67 (dt, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=4.0, 4,0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J= 24.0, 12.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.01 – 2.80 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (ddd, J= 28.0, 24.0, 16.0 Hz, 1H),1.32 (d, J= 96.0 Hz, 3H)。
93.2 化合物093A和093B的合成
化合物093經掌性拆分得到化合物093A（28.2 mg）和093B（38.2 mg）。
093A表徵資料如下：
掌性純度：100%，T R=10.938min，（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 3.11 (d, J= 32.0 Hz, 6H), 2.98 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz,1H), 1.53 (s, 3H)；
093B表徵資料如下：
掌性純度：97.7%，T R=15.786min，（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 1H), 5.88 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.07 – 3.86 (m, 2H), 3.05 (d, J= 40.0 Hz, 6H), 2.92 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (td, J= 16.0, 16.0 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H)。
實施例94、(R)-4-((2-(((3-氟-6-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物094）的合成
94.1 化合物094-1的合成
將053-a（2 g，9.09 mmol）溶解在四氫呋喃（20 mL）中，用冰水浴降至0℃，緩慢加入硼烷的四氫呋喃溶液（1 M，27 mL，27.27 mmol），加畢升至80℃反應2小時。反應液中加甲醇（20 mL）淬滅後減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物094-1（1.2 g）。LC-MS：[M+H] +=205.95。
94.2 化合物094-2的合成
將094-1（1.2 g，5.82 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，降至-78℃後緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（2.8 g，17.47 mmol），在-78℃攪拌1小時後，恢復室溫反應3小時。反應液中加水（10 mL）後用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物094-2（400 mg）。LC-MS：[M+H] +=207.95。
94.3 化合物094-3的合成
將094-2（400 mg，1.92 mmol）溶解在四氫呋喃（4 mL）中，冰水浴降溫至0℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂•氯化鋰的四氫呋喃溶液（1.3M，1.9 mL，2.5 mmol），恢復室溫反應1小時，再次用冰水浴降溫至0℃，緩慢滴加001-3（373 mg，1.73 mmol）的四氫呋喃溶液（2 mL），加畢恢復室溫反應1小時。加飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物094-3（140 mg）。LC-MS：[M+H] += 345.10。
94.4 化合物094-4的合成
將094-3（140 mg，0.42 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，1 mL）中，室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物094-4（110 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 241.15。
94.5 化合物094的合成
將094-4（110 mg，0.46 mmol）溶解在乙醇（1 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（118 mg，0.91 mmol）、001-8（139 mg，0.46 mmol），室溫反應1小時。將反應液用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物094（28.4 mg，掌性純度：95.3%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 500.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.59 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 46.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.77 – 1.71 (m, 1H), 1.68 – 1.56 (m, 5H), 1.36 – 1.28 (m, 1H), 1.21 – 1.15 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
實施例95、3-((2-(((4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物095）的合成
95.1 化合物095-1的合成
將095-a（300.0 mg，1.64 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，置換氮氣三遍，0℃下緩慢滴加草醯氯（374.27 mg，2.95 mmol），隨後滴加2滴N,N-二甲基甲醯胺，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮去除溶劑，將殘留物溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入三乙胺（0.68 mL，4.91 mmol）和二甲胺（147.72 mg，3.28 mmol），室溫反應1小時。減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到化合物095-1（180.0 mg，收率：52.27%）。LC-MS：[M+H] +=211.05。
95.2 化合物095-2的合成
將095-1（160.0 mg，0.76 mmol）溶於乙醇（5 mL）中，加入鈀碳（90.0 mg，10%），置換氫氣三遍，室溫下反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物095-2（120.0 mg，粗品），粗品直接用於下一步反應。LC-MS：[M+H] +=181.10。
95.3 化合物095-3的合成
將095-2（115.0 mg，粗品）溶於乙醇（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（247.44 mg，1.91 mmol）和方酸二乙酯（108.59 mg，0.64 mmol），室溫反應2小時。減壓濃縮去除溶劑，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到化合物095-3（158.0 mg）。LC-MS：[M+H] +=305.05。
95.4 化合物095的合成
將095-3（158.0 mg，0.52 mmol）溶於乙醇（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（201.32 mg，1.56 mmol）和080-2（125.79 mg，粗品），室溫反應過夜。反應液經高效製備液相管柱層析純化得到化合物095（139.6 mg）。LC-MS：[M+H]+ =501.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.55 (m, 2H), 7.37 – 7.15 (m, 1H), 6.89 – 6.75 (m, 2H), 5.92 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.10 – 3.86 (m, 2H), 3.05 (dd, J= 16.0, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36 – 2.14 (m, 1H), 1.34 (d, J= 104.0 Hz, 3H)。
實施例96、(R)-4-((2-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物096）的合成
化合物096的合成參考實施例74化合物074的合成方法，將其中原料由074-3換成079-6，將018-a換成065-a，得到化合物096（57.4 mg，收率：42.5 %，掌性純度：98.5 %（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=504.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.70 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (q, J= 15.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 – 2.23 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。
實施例97、4-((2-(((1S)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物097）的合成
97.1 化合物097-1的合成
將097-a（2.0 g，9.09 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），0℃加入硼烷四氫呋喃溶液（1M，27.2 mL，27.2 mmol），85℃下反應2小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 ml×3），保留有機相，乾燥後減壓濃縮得到化合物097-1（2.0 g，粗品）。LC-MS：[M+H] +=205.95。
97.2 化合物097-2的合成
將097-1（2.0 g，0.13 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，加入咪唑（793 mg，11.65 mmol）、叔丁基二甲基氯矽烷（1.76 g，11.65 mmol），在25℃反應2小時。將反應液用水溶液（30 mL）淬滅，水相用二氯甲烷萃取（30 ml×3），保留有機相，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到化合物097-2（1.2 g，收率：38.6%）。
97.3 化合物097-3的合成
將097-2（1.0 g，3.12 mmol）溶於四氫呋喃中（10 mL），-78℃下加入正丁基鋰（2.5M，1.5 mL，3.75 mmol），反應1小時後加入068-6（790.9 mg，3.12 mmol），在-78℃下反應2小時。將反應液用飽和氯化銨溶液（30 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 ml×3），保留有機相，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）純化得到化合物097-3（700 mg，收率：45.3%）。
97.4 化合物097-4的合成
將097-3（600 mg，1.21 mmol）溶於四氫呋喃中（2 mL），加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1M，5.0 mL，5.0 mmol），在25℃反應2小時。將反應液用水（30 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 ml×3），保留有機相，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）分離得到化合物097-4（400 mg，收率：86.9%）。
97.5 化合物097-5的合成
將草醯氯（186.8 mg，1.47 mmol）溶於二氯甲烷中（2 mL），-78℃下加入二甲基亞碸（115 mg，1.47 mmol），反應15分鐘後加入097-4（280 mg，0.73 mmol），0.5小時後回到25℃反應2小時。將反應液用水（30 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），保留有機相，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）分離得到化合物097-5（200 mg，收率：71.8%）。
97.6 化合物097-6的合成
將097-5（200 mg，0.52 mmol）溶於二氯甲烷中（2 mL），加入三氟化二乙胺基硫（100.5 mg，0.62 mmol），在25℃反應2小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），保留有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）分離得到化合物097-6（80 mg，收率：37.8%）。
97.7 化合物097-7的合成
將097-6（80 mg，0.19 mmol）溶於鹽酸的乙酸乙酯溶液（1 M，2 mL），在25℃反應1小時。將反應液減壓濃縮得到化合物097-7（50 mg，粗品）。
97.8 化合物097的合成
將097-7（50.0 mg，0.16 mmol）溶於乙醇中（2 mL），加入三乙胺（34.1 mg，0.33 mmol）、001-8（51.5 mg，0.11 mmol），室溫反應2小時。將反應液用高效液相管柱層析製備分離，得到化合物097（16.0 mg，收率：17.1%，掌性純度：88.7%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=556.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32 (s, 2H), 7.99-7.79 (m, 4H), 7.03 (t, J= 52.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.11-4.89 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 1.26 (s, 3H)。
實施例98、4-((2-((((4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物098）的合成
化合物098的合成參考實施例68化合物068的合成方法，只需將其中原料由053-3換成098-a，得到化合物098（28.6 mg）。LC-MS：[M+H] += 574.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.14 – 8.03 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.8, 5.8 Hz, 2H), 6.10 (dd, J= 14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.14 – 4.01 (m, 1H), 3.95 – 3.68 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.91 – 2.80 (m, 1H), 2.39 (td, J= 16.6, 8.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 58.2 Hz, 3H)。
實施例99、(R)-4-((2-(((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物099）的合成
99.1 化合物099-1的合成
將099-a（2.50 g，13.37 mmol）、碘化亞銅（3.82 g，20.05 mmol）、二碘甲烷（28.64 g，106.93 mmol）和亞硝酸叔丁酯（5.51 g，53.46 mmol）溶解在四氫呋喃（50 mL）中，氮氣置換3次，反應液在70℃下反應4小時。把反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用高效液相管柱層析純化後，冷凍乾燥得到化合物099-1（1.72 g，收率：43.2%）。
99.2 化合物099的合成
化合物099的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成099-1，得到化合物099（59.7 mg，掌性純度：94.1%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 542.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.55 (dd, J= 18.0, 9.8 Hz, 4H), 1.36 – 1.30 (m, 1H), 1.24 – 1.16 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。
實施例100、(R)-4-((2-(((4-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物100）的合成
100.1 化合物100-1的合成
取超乾四氫呋喃（20 mL）和二異丙胺（1.72 g，17.05 mmol）於三口瓶中，置換氮氣三遍，-78℃下緩慢加入正丁基鋰溶液（5.91 mL，2.5M），緩慢升至室溫反應1小時，-78℃下緩慢加入010-a（2.0 g，11.36 mmol），繼續在該溫度下反應1小時後緩慢加入碘甲烷（1.77 g，12.50 mmol），繼續-78℃反應1小時。再加入飽和氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得到化合物100-1（780.0 mg，收率：36%）。LC-MS：[M+H] +=189.95。
100.2 化合物100的合成
化合物100的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-e換成100-1，得到化合物100（44.7 mg，掌性純度：99.6%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，20%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=482.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 20.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 48.0 Hz, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.48 (m, 4H), 1.37 – 1.28 (m, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例101、4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基二環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物101）的合成
化合物101的合成參考實施例85化合物085的合成方法，將其中原料由053-3換成065-a，得到化合物101（40.5 mg）。LC-MS：[M+H] += 494.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (dd, J= 33.8, 9.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.8, 2.6 Hz, 1H), 5.63 (t, J= 18.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 2.41 (d, J= 19.6 Hz, 3H), 1.54 (ddd, J= 32.6, 16.6, 9.8 Hz, 4H), 1.29 – 1.23 (m, 2H), 1.02 (d, J= 42.4 Hz, 3H), 0.76 (td, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), -0.10 (d, J= 3.8 Hz, 1H)。
實施例102、(R)-N-(4-((2-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基吡啶-2-基)-N-甲基乙醯胺（化合物102）的合成
102.1 化合物102-1的合成
室溫下將026-a（2.251 g，12 mmol）溶於叔丁醇（30 mL）中，加入疊氮磷酸二苯酯（3.142 mL，15.6 mmol）和三乙胺（2.5 mL，18 mmol），85℃下迴流4小時。將反應液減壓濃縮後，殘留物加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到化合物102-1（2.762 g，10.7 mmol）。LC-MS：[M+H] += 259.05。
102.2 化合物102-2的合成
將102-1（2.36 g，9.12 mmol）溶於1,4-二氧六環（12 mL），加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（12 mL，4 M），室溫反應4小時。將反應液減壓濃縮，得到化合物102-2（1.5 g），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 159.10。
102.3 化合物102-3的合成
將102-2（1.5 g）溶於二氯甲烷（24 mL）中，加入三乙胺（6.34 mL，45.6 mmol），降溫至0℃後，緩慢滴加乙醯氯（1.56 mL，21.9 mmol），升回室溫繼續反應2小時。再將反應液降溫至0℃，緩慢滴加甲醇（5 mL）淬滅反應，轉移至室溫繼續攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘留物加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到化合物102-3（1.556 g，6.4 mmol）。LC-MS：[M+H] += 243.05。
102.4 化合物102-4的合成
將102-3（1.556 g，6.41 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，加入胺（1 mL，30 %的水溶液），室溫攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/3）得到化合物102-4（838 mg，4.2 mmol）。LC-MS：[M+H] += 201.05。
102.5 化合物102-5的合成
將102-4（838 mg，4.18 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（16.7 mL）中，置換氮氣三次，降溫至0℃後，加入氫化鈉（60 %純度，200 mg，5 mmol），攪拌30分鐘，轉移至室溫，加入碘甲烷（390 μL，6.27 mmol），繼續反應2小時。加入飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/2）得到化合物102-5（826 mg，3.85 mmol）。LC-MS：[M+H] += 215.05。
102.6 化合物102-6的合成
將102-5（692 mg，3.22 mmol）、胺基甲酸叔丁酯（754 mg，6.44 mmol）、碳酸鉀（890 mg，6.44 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（295 mg，0.322 mmol）和2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（307 mg，0.644 mmol）溶於1,4-二氧六環（13 mL）中，置換氮氣三次，110℃迴流8小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘留物加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/3）得到化合物102-6（902 mg，3.05 mmol）。LC-MS：[M+H] += 296.10。
102.7 化合物102-7的合成
將102-6（871 mg，2.95 mmol）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（14 mL，4 M）中，室溫反應4小時。將反應液減壓濃縮，殘留物中加入飽和碳酸鈉水溶液調節pH至10，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=16/1）得到化合物102-7（273 mg，1.4 mmol）。LC-MS：[M+H] += 196.10。
102.8 化合物102-8的合成
將102-7（249 mg，1.275 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，置換氮氣三次，降溫至0℃後，加入氫化鈉（60 %純度，76.5 mg，1.91 mmol），攪拌30分鐘，轉移至室溫，加入方酸二乙酯（377 μL，2.55 mmol），繼續反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，用二氯甲烷（50 mL×4）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=16/1）得到化合物102-8（218 mg，0.68 mmol）。LC-MS：[M+H] += 320.05。
102.9 化合物102-9的合成
將102-8（202 mg，0.63 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（274 μL，1.58 mmol）溶於乙醇（3 mL）中，室溫加入065-2（93 mg，0.63 mmol），反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（二氯甲烷/乙酸乙酯=1/3）得到化合物102-9（111 mg，0.224 mmol）。LC-MS：[M+H] += 496.20。
102.10 化合物102的合成
將102-9（106 mg，0.21 mmol）溶於三溴化硼（1 M，1.26 mL，1.26 mmol），室溫反應8小時。降溫至0℃，緩慢滴加甲醇（0.5 mL）淬滅，滴加完畢後轉移至室溫，繼續攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化得到化合物102（39.4 mg，81.8 μmol，掌性純度：100 %（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 482.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (bs, 1H), 9.29 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (dd, J 1= 10.0 Hz, J 2= 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65-1.49 (m, 5H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 3H)。
實施例103、(R)-2-羥基-N,N,6-三甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物103）的合成
化合物103的合成參考實施例63化合物063的合成方法，將其中原料由063-a換成103-a，得到化合物103（60.5 mg，收率：36.7%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，20%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=477.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.32-1.17 (m, 2H), 0.98 (s, 3H)。
實施例104、(R)-6-氟-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基) -3,4-二氧環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物104）的合成
化合物104的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-10換成018-2，001-8換成087-10，可得到化合物104（287.4 mg，收率：64.3%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=481.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.93 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.74 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.66 – 1.45 (m, 4H), 1.35 – 1.25 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.99 (s, 3H)。
實施例105、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((3-(甲基-d 3)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物105）的合成
105.1 化合物105-1的合成
三口瓶中置換氮氣，加入105-a（486 mg，2.5 mmol）、四氫呋喃（10 mL）和N,N,N',N'-四甲基乙二胺（937 μL，6.25 mmol），降溫至-78℃，加入正丁基鋰（2.5 M，3 mL，7.5 mmol），升回室溫攪拌20分鐘後，加入氘代碘甲烷（233 μL，3.75 mmol），繼續攪拌2小時。再加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得到化合物105-1（172 mg，0.814 mmol）。LC-MS：[M+H] += 212.15。
105.2 化合物105-2的合成
將105-1（172 mg，0.814 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，2 mL），室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，得到化合物105-2（166 mg粗品，0.814 mmol），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 112.20。
105.3 化合物105-3的合成
將105-2（166 mg，粗品）溶於氫溴酸（48%的水溶液，2.75 mL），加入液溴（110 μL，2.16 mmol），降溫至-15℃，加入亞硝酸鈉（226 mg，3.27 mmol），升回室溫繼續反應2小時。在0℃下將反應液倒入飽和亞硫酸鈉（25 mL）和飽和碳酸鈉（40 mL）的混合溶液中，攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到化合物105-3（45 mg，0.257 mmol）。LC-MS：[M+H] += 175.00。
105.4 化合物105的合成
化合物105的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成105-3，得到化合物105（32.4 mg，69.44 μmol，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 467.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1= 7.2 Hz, J 2= 4.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.81 – 1.69 (m, 2H), 1.63 – 1.46 (m, 4H), 1.35 – 1.29 (m, 1H), 1.23 – 1.17 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
實施例106、4-((2-(((6-溴-3-氯吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物106）的合成
106.1 化合物106-1的合成
稱取106-a（3.0 g，17.34 mmol）到反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）和N-碘代丁二醯亞胺（4.68 g，20.81 mmol），室溫下攪拌12小時。反應液加水（50 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物106-1（3.0 g，收率：57.9%）。LC-MS：[M+H] +=298.85。
106.2 化合物106-2的合成
稱取106-1（2.0 g，17.34 mmol）反應瓶中，加入乙腈（20 mL）、氯化銅（3.6 g，26.8 mmol）和亞硝酸異戊酯（4.72 g，40.2 mmol），室溫下攪拌4小時。反應液加水（50 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物106-2（0.9 g，收率：42%）。LC-MS：[M+H] +=319.75。
106.3 化合物106的合成
化合物106的合成參考實施例1化合物001的合成方法，只需將其中原料由001-e換成106-2，得到化合物106（29.2 mg，收率：15.7%）。LC-MS：[M+H] +=564.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.79 – 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.27 – 1.17 (m, 1H), 1.02 (s, 3H)。
實施例107、(R)-4-((2-(((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物107）的合成
107.1 化合物107-1的合成
將107-a（2.00 g，10.75 mmol）溶解在甲醇（30 mL）中，反應液降溫至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（488 mg，12.90 mmol），再將反應液升至25℃，並在該溫度下反應1小時。把反應液倒入水（20 mL）中淬滅反應後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-1（1.96 g，收率：96.95%）。
107.2 化合物107-2的合成
將咪唑（777 mg，11.42 mmol）和叔丁基二甲基氯矽烷（1.73 g，11.42 mmol）溶解在二氯甲烷（21 mL）中，反應液降溫至0℃，將107-1（1.95 g，10.37 mmol）的二氯甲烷（11 mL）溶液緩慢加入到該反應液中，室溫攪拌1小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-2（2.94 g，收率：93.78%）。
107.3 化合物107-3的合成
將107-2（1.00 g，3.37 mmol）溶解在四氫呋喃（20 mL）中，氮氣置換3次，反應液降溫至-78℃，將正丁基鋰（1.59 mL，3.97 mmol）逐滴加入到反應液中，反應0.5小時。將001-3（712 mg，3.31 mmol）溶在四氫呋喃（0.3 mL）中，逐滴加入反應液中，並在-78°C下反應1小時。把反應液倒入飽和的氯化銨水溶液（30 mL）中淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-3（990 mg，收率：68.21%）。LC-MS：[M+H] += 439.20。
107.4 化合物107-4的合成
將107-3（990 mg，2.26 mmol）溶於四氫呋喃（13 mL）中，反應液降溫至0℃，緩慢加入四丁基氟化銨（6.78 mL，6.78 mmol），再將反應液升至25℃，並在該溫度下反應2小時。把反應液倒入水（30 mL）中淬滅反應，後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-4（550 mg，收率：75.12%）。
107.5 化合物107-5的合成
將草醯氯（0.18 mL，2.10 mmol）溶解在無水二氯甲烷（5 mL）中，置換氮氣，使該反應液降溫至-78℃，緩慢加入二甲基亞碸（0.30 mL，4.20 mmol），在該溫度下攪拌0.2小時。將107-4（340 mg，1.05 mmol）溶解在無水二氯甲烷（5 mL）中，逐滴加入反應液中，並在-78℃反應1小時。將N,N-二異丙基乙胺（1.36 mL，8.40 mmol）緩慢加入反應液中，反應液升至0℃，並在該溫度下反應0.5小時。把反應液倒入到水（20 mL）中淬滅反應，後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-5（290 mg，收率：85.83%）。
107.6 化合物107-6的合成
將107-5（290 mg，0.89 mmol）溶解在無水二氯甲烷（4 mL）中，氮氣置換3次，反應液降至0℃，緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（188 mg，1.17 mmol），使該反應液在0℃下反應2小時。將甲醇（2 mL）緩慢滴加至反應液中淬滅反應，再減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物107-6（180 mg，收率：58.11%）。LC-MS：[M+H] += 345.10。
107.7 化合物107-7的合成
室溫下，將107-6（170 mg，0.49 mmol）溶解在氯化氫的乙醇溶液（7 mL，1 M），室溫下攪拌1小時，直接減壓濃縮後得到化合物107-7（110 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 241.15。
107.8 化合物107的合成
將107-7（110 mg，0.45 mmol）溶於乙醇（3 mL）中，加入001-8（140 mg，0.45 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（290 mg，2.25mmol），在室溫攪拌1小時。用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物107（89.4 mg，掌性純度：99.8%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，15%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 500.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 55.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 21.8 Hz, 6H), 1.79 – 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 4H), 1.34 – 1.25 (m, 1H), 1.12 – 1.04 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。
實施例108、(R)-4-((2-(((6-(氟甲基)吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物108）的合成
108.1 化合物108-1的合成
室溫下，將107-4（490 mg，1.51 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液中（10 mL，1 M）。 反應液室溫下攪拌1小時，反應液直接減壓濃縮後得到化合物108-1（329 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 221.15。
108.2 化合物108-2的合成
將108-1（329 mg，1.49 mmol）溶於二氯甲烷（11 mL）中，分別加入三乙胺（0.41 mL，2.98 mmol）和二碳酸二叔丁酯（325 mg，1.49 mmol），反應液在25℃下反應1小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物108-2（340 mg，收率：71.05%）。LC-MS：[M+H] += 321.15。
108.3 化合物108-3的合成
將108-2（290 mg，0.90 mmol）溶解在無水二氯甲烷（5 mL）中，氮氣置換3次，將反應液降至-78℃，緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（289 mg，1.80 mmol），在-78℃下反應1小時。把反應液倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液（10 mL）中淬滅反應，再用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物108-3（38 mg，收率：13.02%）。LC-MS：[M+H] += 323.15。
108.4 化合物108-4的合成
室溫下，將108-3（33 mg，0.10 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液（2 mL，0.5 M）中。反應液室溫下攪拌1小時，反應液直接減壓濃縮後得到化合物108-4（35 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 223.15。
108.5 化合物108的合成
將108-4（35 mg，0.15 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，加入001-8（48 mg，0.15 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（96 mg，0.75mmol），在室溫攪拌1小時。用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物108（17.3 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，10%乙醇/5%IPA/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 482.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 19.8, 11.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.39 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 44.0 Hz, 6H), 1.79 – 1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.32 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.15 – 1.09 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
實施例109、(R)-4-((2-(((6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)(1-甲基環戊基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物109）的合成
109.1 化合物109-1的合成
將053-a（2.0 g，9.09 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，0℃下加入硼烷四氫呋喃溶液（1 M，27.2 mL，27.2 mmol）中，升溫至85℃反應2小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯萃取（30 ml×3），保留有機相，乾燥後減壓濃縮得到化合物109-1（2.0 g，粗品）。LC-MS：[M+H] +=207.1。
109.2 化合物109的合成
化合物109的合成參考實施例107化合物107的合成方法，只需將其中原料由107-1換成109-1，得到化合物109（16.2 mg，收率：26.95%，掌性純度：96.5%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，15%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=518.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 7.94-7.73 (m, 4H), 6.99 (t, J= 52.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 6H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.17-1.16 (m, 1H), 0.98 (s, 3H)。
實施例110、4-((2-(((S)-3-環丁基-1-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（110A或110B或110C或110D）和4-((2-(((S)-3-環丁基-1-((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（110B或110A或110C或110D）和4-((2-(((R)-3-環丁基-1-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（110C或110A或110B或110D）和4-((2-(((R)-3-環丁基-1-((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（110D或110A或110B或110C）的合成
110.1化合物110-1的合成
稱取110-a（0.2 g，1.72 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（10 mL），氮氣保護，-78℃下滴加正丁基鋰（1.44 mL，2.5N，3.6 mmol）。升溫到35℃下攪拌16小時，得到化合物110-1（150 mg ）的四氫呋喃溶液。
110.2 化合物110-2的合成
稱取062-6（0.2 g，0.789 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（5 mL），氮氣保護，-78℃下滴加110-1 的四氫呋喃溶液（102 mg，1.18 mmol），在-78℃下反應0.5小時，緩慢加水（3 mL）淬滅反應，加乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1）得到化合物110-2（150 mg，收率：57%）。
110.3 化合物110的合成
化合物110的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-9換成110-2，得到化合物110（30.2 mg，收率：18.7%）。LC-MS：[M+H] += 488.95。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.29 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50 – 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.92 – 1.78 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
110.4 化合物110A、110B、110C和110D的合成
化合物110（320 mg，0.66 mmol）經掌性拆分得到化合物110A（peak 1，17.5 mg）、化合物110B（peak 2，78.2 mg）、化合物110C（peak 3，73.5 mg）、化合物110D（peak 4，33.9 mg）。
HPLC方法：CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm，5 μm，15%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃。
110A：
掌性純度：99.7%，T R=8.710 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 7.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.12 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 2H), 3.11 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.49 – 2.39 (m, 2H), 2.24 (dd, J= 16.4, 8.5 Hz, 2H), 2.04 (dt, J= 20.0, 10.1 Hz, 2H), 1.87 (ddd, J= 19.2, 16.8, 10.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H)。
110B：
掌性純度：96.9%，T R=9.354 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.98 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.10 (dt, J= 25.6, 9.4 Hz, 2H), 3.15 – 3.09 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 – 2.66 (m, 1H), 2.49 – 2.41 (m, 2H), 2.23 (dd, J= 16.0, 7.9 Hz, 2H), 2.08 – 1.97 (m, 2H), 1.95 – 1.80 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
110C：
掌性純度：90.6%，T R=11.334 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.25 – 3.98 (m, 2H), 3.13 (d, J= 15.2 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.73 (dt, J= 19.2, 15.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.28 – 2.17 (m, 2H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.95 – 1.80 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
110D：
掌性純度：94.8%，T R=15.859 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 2H), 3.13 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.61 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 14.4, 10.1 Hz, 2H), 2.28 – 2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J= 18.8, 8.9 Hz, 2H), 1.94 – 1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
實施例111、4-((2-((1-(3,3-二氟-1-甲基環戊基)丁-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物111）的合成
111.1 化合物111-1的合成
將111-a（8.0 g，56.28 mmol）溶於乙醇（50 mL）中，加入原甲酸三乙酯（20.85 g，140.69 mmol）和對甲苯磺酸（1.45 g，8.44 mmol），室溫反應1小時。滴加稀碳酸氫鈉水溶液（100 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（80 mL）萃取，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取（100 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（150 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-1（12.0 g，收率：98%）。
111.2 化合物111-2的合成
將二異丙胺（7.3 g，72.13 mmol）溶解在超乾四氫呋喃（50 mL）中，氮氣置換三遍，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（26.63 mL，2.5M），恢復至室溫反應1小時，再降溫至-78℃，將111-1（12.0 g，55.48 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液緩慢加入到反應瓶中，繼續在該溫度下反應1小時後，緩慢加入碘甲烷（11.81 g，83.23 mmol），室溫反應3小時。加飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（100 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯萃取（100 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（100 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-2（6.0 g，收率：47.0%）。
111.3 化合物111-3的合成
將111-2（5.0 g，21.72 mmol）溶於三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶劑（40 mL，1/10（v/v））中，室溫反應1小時。加水淬滅反應，加入乙酸乙酯（60 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯萃取（60 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（100 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物111-3（3.4 g，粗品），粗品直接用於下一步反應。
111.4 化合物111-4的合成
將111-3（3.4 g，粗品）溶於乙醇/水的混合溶劑（30 mL，3/1（v/v））中，加入氫氧化鈉（3.48 g，87.08 mmol），室溫反應1小時。加水（30 mL）和乙酸乙酯（50 mL）萃取，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取（80 mL×2），棄去有機相，水相再用鹽酸水溶液（1N）調節pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合併有機相再用飽和食鹽水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-4（3.2 g，收率：97%）。
111.5 化合物111-5的合成
將111-4（3.2 g，22.51 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，降溫至0℃，氮氣保護下緩慢滴加草醯氯（2.86 mL，33.77 mmol），隨後滴加一滴N,N-二甲基甲醯胺，加畢恢復室溫反應1小時，減壓濃縮去除溶劑，殘留物再溶於二氯甲烷（20 mL）中，降溫至0℃，緩慢加入三乙胺（9.39 mL，67.53 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（3.29 g，33.77 mmol），室溫反應3小時，減壓濃縮去除溶劑，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-5（1.75 g，收率：42%）。
111.6 化合物111-6的合成
將111-5（1.75 g，9.45 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）中，加入二乙胺基三氟化硫（6.24 mL，47.24 mmol）和三氟乙酸（0.15 mL，1.89 mmol），室溫反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入二氯甲烷（15 mL）萃取，分離有機相，水相再用二氯甲烷萃取（15 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（25 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-6（1.3 g，收率：66%）。
111.7 化合物111-7的合成
將111-6（1.2 g，5.79 mmol）溶於超乾四氫呋喃（10 mL）中，置換氮氣三遍，0℃緩慢加入1-丙炔溴化鎂（18 mL，9.0 mmol），室溫反應4小時。0℃下加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯（15 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯萃取（15 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物111-7（0.65 g，收率：60%）。
111.8 化合物111-8的合成
將111-7（100.0 mg，0.54 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入鈦酸四乙酯（245.01 mg，1.07 mmol）和叔丁基亞磺醯胺（97.63 mg，0.81 mmol），60℃反應4小時。-30℃下緩慢加入硼氫化鈉（121.91 mg，3.22 mmol），室溫反應0.5小時。0℃加入甲醇（5 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（10 mL）和水（15 mL），過濾，萃取濾液，水相再用乙酸乙酯萃取（15 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得111-8（65.0 mg，收率：41.53%）。
111.9 化合物111-9的合成
將111-8（65.0 mg，粗品）溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 mL，4.0 M）中，室溫反應0.5小時，減壓濃縮得到化合物111-9（45 mg，粗品），粗品直接用於下一步反應，LC-MS：[M+H] +=188.10。
111.10 化合物111的合成
將111-9（45.0 mg，粗品）溶於乙醇（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（93.19 mg，0.72 mmol）和001-8（58.70 mg，0.19 mmol），室溫反應過夜。反應液經高效製備液相管柱層析純化得到化合物111（14.2 mg）。LC-MS：[M+H] +=447.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.90 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 12.0 Hz, 6H), 2.21 (dt, J= 28.0, 13.0 Hz, 3H), 2.04 – 1.90 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (dd, J= 20.0, 7.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.13 – 0.81 (m, 1H)。
實施例112、4-((2-((1-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)丁-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物112）的合成
112.1 化合物112-1的合成
將112-a（120 mg，0.99 mmol）溶解在四氫呋喃（2.5 mL）中，氮氣置換3次，反應液降至-78℃，將正丁基鋰（0.87 mL，2.18 mmol）逐滴加入到反應液中，在-78℃下反應2小時。將062-6（200 mg，0.79 mmol）溶解在四氫呋喃（0.3 mL）中，逐滴加入到反應液中，並在-78℃反應1小時。把反應液倒入到飽和的氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物112-1（100 mg，收率：34.36%）。
LC-MS：[M+H] += 294.05。
112.2 化合物112-2的合成
室溫下，將112-1（100 mg，0.34 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 mL，0.5 M）中。反應液室溫下攪拌0.2小時，反應液直接減壓濃縮後得到化合物112-2（100 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 190.10。
112.3 化合物112的合成
將112-2（58 mg，0.30 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，之後加入001-8（84 mg，0.27 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（194 mg，1.5 mmol），在室溫攪拌6小時。用高效液相管柱層析純化（鹼性條件），冷凍乾燥得到化合物112（18.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 449.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.95 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.05 (d, J= 22.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 20.0, 7.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 28.6 Hz, 6H), 2.76 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.36 (m, 1H), 1.85 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 18.4 Hz, 3H)。
實施例113、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基環戊基)丁-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物113）的合成
113.1 化合物113-1的合成
將112-a（72 μL，0.84 mmol）溶於四氫呋喃（2.8 mL）中，氮氣置換3次，-78℃下加入正丁基鋰的正己烷溶液（1.1 mL，1.68 mmol，1.6 M），攪拌30分鐘後，即得到化合物113-1的四氫呋喃溶液（約4 mL，0.84 mmol），直接用於下一步。
113.2 化合物113-2的合成
將001-3（129 mg，0.60 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）中，氮氣置換3次，-78℃加入113-1的正己烷和四氫呋喃混合溶液（約4 mL，0.84 mmol），加料完畢後-78℃下攪拌1小時。-78℃下向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，升回室溫後加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/2）得到化合物113-2（92 mg，收率：60%）。
113.3 化合物113-3鹽酸鹽的合成
將113-2（80 mg，0.31 mmol）溶於1,4-二氧六環溶液（2.3 mL）中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（0.75 mL，4 M），室溫攪拌20分鐘。反應液直接減壓濃縮得到化合物113-3鹽酸鹽（60 mg，粗品），直接用於下一步。
113.4 化合物113的合成
將113-3鹽酸鹽（60 mg，粗品）溶於乙醇（3 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（164 μL，0.94 mmol）和001-8（96 mg，0.31 mmol），室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化得到化合物113（73.2 mg，兩步總收率：57%，掌性純度：96.7%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，15%異丙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LCMS：[M+H] += 411.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.86 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.64-1.58 (m, 6H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。
實施例114、(R)-6-氯-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(1-甲基環戊基)丁-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物114）的合成
114.1 化合物114的合成
將063-8（100 mg，0.29 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，加入三乙胺（60 mg，0.59 mmol），113-3的鹽酸鹽（45 mg，0.29 mmol），室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析分離得到化合物114（13.0 mg，收率：9.9%，掌性純度：91.5%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，10%異丙醇/10%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LCMS：[M+H] += 444.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.7 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 2.90 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 2.80 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
實施例115、(R)-4-((2-((3-環丙基-1-(1-甲基環戊基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物115）的合成
化合物115的合成參考實施例113化合物113的合成方法，只需將其中原料由113-1換成115-a，得到化合物115（44.3 mg，掌性純度：94.2%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，20%異丙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 437.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.35 – 1.27 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.80 – 0.72 (m, 2H), 0.61 – 0.53 (m, 2H)。
實施例116、(R)-4-((2-((3-環丁基-1-(1-甲基環戊基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物116）的合成
116.1 化合物116-2的合成
室溫下，將110-a（100 mg，0.86 mmol）加入四氫呋喃（2 mL）中。氮氣置換三次，反應液冷卻到-78℃後，緩慢滴加正丁基鋰（0.86 mL，2.2 mmol，2.5 M的四氫呋喃溶液），在30℃下繼續攪拌16小時。將反應液再次冷卻至-78℃，加入001-3（100 mg，0.47 mmol）的四氫呋喃（0.5 mL）溶液，反應液在20℃下繼續攪拌1小時。向反應液加入飽和的氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1）得到化合物116-2（65 mg，產率：25.6 %）。LC-MS：[M-104] += 192.15。
116.2 化合物116的合成
化合物116的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-9換成116-2，得到化合物116（24.3 mg，收率：24.5%，掌性純度：93.8%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，20%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 451.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 4.90 – 4.76 (m, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 7H), 2.27 – 2.16 (m, 2H), 2.00 (dt, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.60 (t, J= 12.8 Hz, 6H), 1.39 – 1.28 (m, 2H), 1.06 (s, 3H)。
實施例117、(R)-4-((2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(1-甲基環戊基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物117）的合成
117.1 化合物117-1的合成
將117-a（2.0 g，9.05 mmol）溶解在二氯甲烷（30 mL）中，緩慢加入戴斯馬丁氧化劑（5.8 g，13.57 mmol），室溫下攪拌5小時。把反應液倒入硫代硫酸鈉水溶液（30 mL）中淬滅反應，過濾並收集濾液，往濾液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH至中性，用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物117-1（950 mg，收率：28.76%）。
117.2 化合物117-2的合成
將117-1（950 mg，4.30 mmol）溶解在甲醇（8 mL）中，加入無水碳酸鉀（1.2 g，8.60 mmol），氮氣置換3次，將1-重氮基-2-側氧基丙基膦酸二甲酯（999 mg，5.20 mmol）滴加到反應液中，在25℃下反應16小時。將反應液直接減壓濃縮後加入5%碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物117-2（380 mg，收率：40.74%）。LC-MS：[M+H] += 216.05。
117.3 化合物117-5的合成
化合物117-5的合成參考實施例113化合物113的合成方法，只需將其中原料由113-1換成117-2，得到化合物117-5（377 mg，收率：84.05%）。LC-MS：[M+H] += 586.05。
117.4 化合物117的合成
室溫下，將117-5（200 mg，0.34 mmol）溶解在二氯甲烷（3 mL）和三氟乙酸（6 mL）中，在25℃下攪拌16小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物117（30.4 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，15%異丙醇/45%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 452.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 2H), 7.90 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.00 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (dd, J= 14.2, 8.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H)。
實施例118、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基環戊基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物118）的合成
化合物118的合成參考實施例113化合物113的合成方法，只需將其中原料由113-1換成118-a，得到化合物118（73.1 mg，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK IC，4.6*250mm 5μm，15%異丙醇/45%乙醇/0.1%二乙胺/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=474.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 – 8.51 (m, 1H), 7.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.99 (d, J= 20.6 Hz, 6H), 1.66 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.45 – 1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)。
實施例119、(R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-甲基環戊基)丙-2-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物119）的合成
119.1 化合物119-1的合成
將119-a（200 mg，1.82 mmol）溶解於甲醇（5 mL）中，加入（1-重氮基-2-側氧基丙基）膦酸二甲酯（419 mg，2.18 mmol）和碳酸銫（710 mg，2.18 mmol），室溫反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得到化合物119-1（100.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 107.15。
119.2 化合物119的合成
化合物119的合成參考實施例113化合物113的合成方法，只需將其中原料由113-1換成119-1，得到化合物119（45.2 mg，掌性純度：81.0%（HPLC方法：CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm，5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 477.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 3.06 (d, J= 39.0 Hz, 6H), 1.74 – 1.55 (m, 6H), 1.43 – 1.29 (m, 2H), 1.10 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實施例120、(S)-3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-((1-(1-甲基環戊基)丁-3-炔-1-基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物120）的合成
120.1 化合物120-1的合成
稱取120-a（328 mg，2.76 mmol）和Zn（185 mg，2.76 mmol）於反應瓶中，氮氣置換3次，加入四氫呋喃（3 mL）中。25℃下將001-3（100 mg，0.46 mmol）的四氫呋喃（0.3 mL）溶液逐滴加入到反應液中，升溫至66℃反應16小時。把反應液倒入水（10 mL）中淬滅反應，再用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物120-1（66 mg，收率：43.53%）。LC-MS：[M+H] += 256.10。
120.2 化合物120的合成
化合物120的合成參考實施例113化合物113的合成方法，只需將其中原料由113-2換成120-1，得到化合物120（28.7 mg，掌性純度：96.0%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] += 411.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.72 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.57 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 4.20 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.44 – 2.36 (m, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.51 – 1.44 (m, 2H), 1.32 (dd, J= 18.4, 6.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H)。
實施例121、4-((2-(((6-氟-3-甲基吡啶-2-基)(3-甲基二環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物121）的合成
化合物121的合成參考實施例85化合物085的合成方法，只需將其中原料由053-3換成014-1，得到化合物121（13.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 494.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45 – 2.29 (m, 3H), 2.02 – 1.92 (m, 1H), 1.62 (dd, J= 13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.55 – 1.43 (m, 2H), 1.37 – 1.27 (m, 2H), 1.15 – 0.94 (m, 3H), 0.86 – 0.78 (m, 1H), -0.05 (d, J= 4.0 Hz, 1H)。
實施例122、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((3-甲基二環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物122）的合成
化合物122的合成參考實施例85化合物085的合成方法，只需將其中原料由053-3換成018-a，得到化合物122（38.1 mg）。LC-MS：[M+H] += 476.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 8.9 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.57 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 1.51 – 1.42 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.79 – 0.69 (m, 1H), -0.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H)。
實施例123、3-羥基-N,N-二甲基-4-((2-(((2-甲基二環[3.1.0]己烷-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)吡啶甲醯胺（化合物123）的合成
123.1 化合物123-1的合成
稱取123-a（8.0 g，51.24 mmol）到反應瓶中，加入丙酮（100 mL）和碳酸鉀（21.2 g，153.7 mmol），再緩慢加入碘甲烷（14.5 g，102.5 mmol）。70℃下攪拌3小時。反應液加水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和的食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1）得到化合物123-1（7.5 g，收率：86%）。
123.2 化合物123-2的合成
稱取123-1（6.0 g，35.3 mmol）到反應瓶中，加入甲醇（40 mL），0℃下緩慢加入硼氫化鈉（0.8 g，56.42 mmol）。0℃下攪拌2小時。緩慢加入飽和氯化銨水溶液（30 mL），乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物123-2（5.5 g）。
123.3 化合物123-3的合成
稱取123-2（4.0 g，23.24 mmol）溶解在二氯甲烷（30 mL）中，氮氣保護，在0℃下依次緩慢滴加三乙胺（3.5 g，69.6 mmol）和甲基磺醯氯（2.0 g，34.8 mmol），0℃反應1小時。反應液加水（50 mL）稀釋，用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和的食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物123-3（5.2 g，粗品），直接用於下一步。
123.4 化合物123-4的合成
稱取123-3（4.0 g，16.0 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，滴加1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯（7.3 g，48.0 mmol），150℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1）得到化合物123-4（2.4 g，收率：100%）。
123.5 化合物123-5的合成
稱取123-4（2.0 g，13.0 mmol）到反應瓶中，加入乙醇（10 mL）、水（5 mL）和氫氧化鈉（780 mg，19.5 mmol），80℃反應2小時。加入1 N鹽酸溶液調節pH至4-5，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和的食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物123-5（2.0 g，粗品），直接用於下一步。
123.6 化合物123-6的合成
稱取123-5（2.0 g，15.8 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，0℃下緩慢滴加草醯氯（3.0 g，24.0 mmol）和5滴N,N-二甲基甲醯胺，滴加完畢後升溫至室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，殘留物溶解在二氯甲烷（20 mL）中，0℃下緩慢加入三乙胺（4.6 g，45.6 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（2.2 g，22.8 mmol），室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物123-6（2.1 g，收率：78%）。
123.7 化合物123-7的合成
稱取123-6（2.0 g，11.83 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，氮氣置換3次，0℃下加入二乙基鋅（59.2 mL，118.3 mmol），攪拌30分鐘，加入二碘甲烷（31.7 g，59.2 mmol），繼續在0℃下攪拌30分鐘後，升溫至室溫反應2小時。加飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物123-7（1.2 g，收率：55.3%）。LC-MS：[M+H] += 184.10。
123.8 化合物123-8的合成
將018-a（500 mg，2.91 mmol）溶解在乙醚（10 mL）中，氮氣置換3次，-78℃下緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（1.8 mL，2.13 mmol，1.6 M），維持-78℃反應15分鐘後將123-7（480 mg，2.62 mmol）的乙醚（5 mL）溶液滴加到反應體系中，滴加完畢後維持-78℃反應15分鐘。緩慢加飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物123-8（300 mg，收率：51.1%）。LC-MS：[M+H] += 216.10。
123.9 化合物123-9的合成
室溫下，將123-8（290 mg，1.35 mmol）溶解在乙醇（10 mL）中，然後加入鹽酸羥胺（140 mg，2.02 mmol）和醋酸鈉（221 mg，2.7 mmol），升溫至90℃反應2小時。加水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物123-9（250 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 231.10。
123.10 化合物123-10的合成
室溫下，將123-9（200 mg，0.868 mmol），鋅粉（341 mg，5.21 mmol）溶解在鹽酸（5 mL，2 N）中，室溫反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8，加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物123-10（180 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 217.15。
123.11 化合物123的合成
室溫下，將123-10（200 mg，0.92 mmol）、001-8（282 mg，0.92 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（240 mg，1.85 mmol）溶解在乙醇（10 mL）中，室溫攪拌1小時。反應混合物經高效液相製備級管柱層析分離純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物123（150.2 mg）。LC-MS：[M+H] += 475.95。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.45-9.35 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.64 – 7.50 (m, 1H), 7.27 – 7.16 (m, 1H), 5.83-5.75 (m , 1H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.74-1.32 (m, 3H), 1.27 – 0.79 (m, 6H), 0.60 – 0.27 (m, 1H), 0.04 – -0.47 (m, 1H)。
實施例124、4-((2-((二環[3.1.0]己烷-1-基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物124）的合成
124.1 化合物124-1的合成
將124-a（2.2 mL，25.0 mmol）溶於甲醇（25 mL）中，0℃下加入硼氫化鈉（345 mg，7.5 mmol），攪拌30分鐘後，升溫至室溫，繼續攪拌1小時。將反應液直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物124-1（1.864 g，收率：76%）。
124.2 化合物124-2的合成
將124-1（1.8 g，17.93 mmol）和二碘甲烷（2.9 mL，35.86 mmol）溶於無水二氯甲烷（45 mL）中，氮氣置換三次，0℃下加入二乙基鋅的正己烷溶液（26.9 mL，26.9 mmol，1 M），維持0℃攪拌1小時。0℃下向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物124-2（4.371 g，粗品），直接用於下一步。
124.3 化合物124-3的合成
將124-2（4.1 g，粗品）、矽膠（100-200目，11.0 g，氯鉻酸吡啶鹽的重量的1.5倍）和二氯甲烷（42 mL）加入反應瓶中，隨後分4次加入氯鉻酸吡啶鹽（每次加入1.8 g，共加入7.2 g，34 mmol），室溫攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=8/1）得到化合物124-3（410 mg，收率：21.9%）。
124.4 化合物124-4的合成
依次將124-3（355 mg，3.22 mmol）、無水二氯甲烷（10 mL）、S-叔丁基亞磺醯胺（470 mg，3.87 mmol）和鈦酸四乙酯（1.35 mL，6.44 mmol）加入反應瓶中，室溫攪拌1小時。室溫下向反應液中加水（10 mL）淬滅反應，攪拌1小時後，用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1）得到化合物124-4（381 mg，收率：55.6%）。
124.5 化合物124-5的合成
將018-a（1.1 mL，10.0 mmol）溶於無水四氫呋喃（3 mL）中，氮氣置換3次，-78℃下緩慢加入正丁基鋰的正己烷溶液（5 mL，12.0 mmol，2.4 M），-78℃攪拌1小時後，得棕黑色溶液（約1 M），直接用於下一步。
將124-4（300 mg，1.4 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，氮氣置換3次，-78℃下滴加上述棕黑色溶液（2.8 mL，約2.8 mmol）到反應體系中，繼續攪拌1小時。-78℃下向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅反應，加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到化合物124-5（132 mg，0.43 mmol，收率：30.8%）。
124.6 化合物124-6鹽酸鹽的合成
將124-5（100 mg，0.33 mmol）溶於1,4-二氧六環（0.9 mL）中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（0.3 mL，4 M），室溫下攪拌1小時。反應液直接減壓濃縮至乾，得到化合物124-6鹽酸鹽（90 mg，粗品），直接用於下一步。LC-MS：[M+H] += 203.10
124.7 化合物124的合成
將124-6鹽酸鹽（90 mg，粗品）、乙醇（2 mL）、N,N-二異丙基乙胺（284 μL，1.63 mmol）和001-8（80 mg，0.26 mmol）依次加入反應瓶中，室溫攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物經高效液相製備級管柱層析純化得到化合物124（63.4 mg，兩步總收率42%）。LCMS：[M+H] += 461.95。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (dd, J 1= 36.0 Hz, J 2= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J 1= 39.2 Hz, J 2= 9.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 1.83-1.48 (m, 5H), 1.35 (t, J= 4.4 Hz, 0.5H), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 0.5H), 0.55 (t, J= 4.8 Hz, 0.5H), 0.45-0.4 (m, 1H), 0.13 (t, J= 5.2 Hz, 0.5H)。
實施例125、4-((2-(((R)-((S)-3,3-二氟-1-甲基環戊基)(鄰甲苯基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（125A或125B或125C或125D）或4-((2-(((R)-(R)-3,3-二氟-1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（125B或125A或125C或125D）或4-((2-(((S)-(S)-3,3-二氟-1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（125C或125A或125B或125D）或4-((2-(((S)-((R)-3,3-二氟-1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（125D或125A或125B或125C）的合成
125.1 化合物125-1的合成
將125-a（5 g，32.01 mmol）、原甲酸三乙酯（17.7 g，80.04 mmol）和對甲苯磺酸（460 mg，4.8 mmol）溶解在乙醇（50 mL）中，室溫反應16小時，加飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）淬滅反應後用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-1（7.2 g，純度95%）。
125.2 化合物125-2的合成
將二異丙胺（3.5 g，34.4 mmol）溶解在四氫呋喃（50 mL）中，氮氣置換3次，用乾冰乙酸乙酯浴降溫至-78℃，然後緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（14.9 mL，2.5 M， 37.27 mmol），加畢恢復室溫反應1小時，降溫至-30℃，將125-1（6.2 g，28.67 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）中並加入到反應體系，恢復室溫反應1小時，降溫至-30℃，向體系中滴加碘甲烷（5.3 g，37.27 mmol），升至室溫反應3小時，加飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-2（4.1 g）。
125.3 化合物125-3的合成
將125-2（4.1 g，17.8 mmol）溶解在三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶劑（40 mL，1/10（v/v））中，室溫下反應1小時，加水（50 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併有機相再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物125-3（4.1 g，粗品）。
125.4 化合物125-4的合成
將125-3（2.7 g，17.29 mmol）和氫氧化鈉（3.5 g，86.44 mmol）溶解在乙醇/水（30 mL，3/1（v/v））的混合溶劑中，室溫下反應1小時，加水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，收集水相用1N鹽酸調節pH至2，再用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-4（2.1 g）。
125.5 化合物125-5的合成
將125-4（1.7 g，11.96 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，降溫至0℃，然後緩慢滴加草醯氯（2.3 g，17.94 mmol），再恢復室溫反應1小時，將反應液減壓濃縮，殘留物溶解在二氯甲烷（20 mL）中，降溫至0℃，然後緩慢加入三乙胺（3.6 g，35.88 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（1.8 g，17.94 mmol），室溫反應1小時，將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-5（1.0 g）。
125.6 化合物125-6的合成
將125-5（700 mg，3.78 mmol）、二乙胺基三氟化硫（3.1 g，18.9 mmol）和三氟乙酸（74 mg，0.75 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，室溫反應15小時，補加二乙胺基三氟化硫（3.1 g，18.9 mmol），繼續室溫反應10小時，加水（20 mL）淬滅反應，再用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-6（300 mg）。
125.7 化合物125-7的合成
將018-a（207 mg，1.21 mmol）溶解在在四氫呋喃（3 mL）中，氮氣置換3次，降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（0.53 mL，1.33 mmol），反應15分鐘，將125-6（250 mg，1.21 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），並將後者滴加到反應體系中，繼續維持-78℃反應15分鐘。緩慢加飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物125-7（170 mg）。LC-MS：[M+H] += 240.05。
125.8 化合物125-8的合成
室溫下，將125-7（170 mg，0.71 mmol）溶解在乙醇（4 mL）中，降溫至0℃，然後加入鹽酸羥胺（247 mg，3.55 mmol）和醋酸鈉（373 mg，3.55 mmol），升溫至80℃反應2小時，加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物125-8（150 mg，粗品）。LC-MS：[M+H] += 255.05。
125.9 化合物125-9的合成
室溫下，將125-8（150 mg，0.59 mmol）和鋅粉（385 mg，5.9 mmol）溶解在鹽酸（2 mL，2 N）中，室溫反應1小時，加飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8~9，加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物125-9（100 mg，粗品）。
125.10 化合物125的合成
室溫下，將125-9（50 mg，0.21 mmol），001-8（97 mg，0.32 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（83 mg，0.64 mmol）溶解在乙醇（1 mL）中，室溫攪拌0.5小時，用高效液相管柱層析純化（鹼性條件）後，冷凍乾燥得到化合物125（32.3 mg）。LC-MS：[M+H] += 479.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.66 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 (dt, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 50.8 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.32 – 1.73 (m, 5H), 1.61 – 1.47 (m, 1H), 1.09 (d, J= 50.8 Hz, 3H)。
125.11 化合物125A、125B、125C和125D的合成
化合物125經掌性拆分得到化合物125A（90.1 mg）、125B（109.4 mg）、125C（103.2 mg）和125D（84.4 mg）。
HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，20%乙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃。
125A：
掌性純度：100%，T R=10.397 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 1H), 5.73 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.57 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 – 2.02 (m, 3H), 1.92 (td, J= 15.2, 5.2 Hz, 1H), 1.55 – 1.46 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)。
125B：
掌性純度：100%，T R=9.427 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 – 2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 2.00 (dd, J= 17.2, 8.2 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J= 23.0, 14.0, 8.4 Hz, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 1H), 1.16 (s, 3H)。
125C：
掌性純度：100%，T R=8.380 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.65 – 2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 – 2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.96 – 1.81 (m, 2H), 1.59 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H)。
125D：
掌性純度：100%，T R=8.140 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.57 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 – 2.04 (m, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.50 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H)。
實施例126、4-((2-(((3,6-二氟吡啶-2-基)(3-甲基二環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物126）的合成
化合物126的合成參考實施例85化合物085的合成方法，只需將其中原料由053-3換成023-2，得到化合物126（34.9 mg）。LC-MS：[M+H] += 497.90。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.17 (dd, J= 27.6, 10.0 Hz, 1H), 7.98 (dt, J= 15.6, 7.0 Hz, 3H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 5.68 (dd, J= 40.6, 10.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.60 (dd, J= 13.0, 5.6 Hz, 1H), 1.56 – 1.37 (m, 3H), 1.32 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.04 (d, J= 37.8 Hz, 3H), 0.82 (td, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 0.01 (dd, J= 7.8, 3.8 Hz, 1H)。
實施例127、4-((2-(((3-氟-1-甲基環戊基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物127）鹽酸鹽的合成
127.1 化合物127-1的合成
將125-5（2.19 g，11.82 mmol）溶解在乙醇（40 mL）中，使該反應液降溫至0℃，之後緩慢加入硼氫化鈉（537 mg，14.19 mmol），恢復至室溫反應1小時。把反應液倒入到飽和的氯化銨水溶液（60 mL）淬滅反應，再用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物127-1（1.75 g，收率：79.1%）。
127.2 化合物127-2的合成
將127-1（1.75 g，9.34 mmol）溶解在無水二氯甲烷（90 mL）中，加入吡啶（1.33 mL，16.81 mmol），再緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（4.53 mL，35.49 mmol），使該反應液在25℃下反應2小時。將反應液緩慢倒入到5%碳酸氫鈉水溶液（60 mL）中，用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物127-2（757 mg，收率：42.8%）。
127.3 化合物127-3的合成
室溫下，將127-2（757 mg，4.00 mmol）溶解在二氯甲烷（13 mL）中，氮氣保護，-78℃下加入二異丁基氫化鋁（6.00 mL，6.00 mmol，1 M），-78℃下反應3小時。加水（3 mL）淬滅反應，再加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液（100 mL）使反應液澄清，用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物127-3（520 mg，粗品）。
127.4 化合物127-4的合成
室溫下，將127-3（520 mg，粗品）溶於二氯甲烷（15 mL）中，加入鈦酸四乙酯（1.83 g，8.00 mmol）和S-叔丁基亞磺醯胺（726 mg，5.99 mmol），室溫反應16小時。反應液加水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相直接減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物127-4（220 mg，兩步收率：23.60%）。
127.5 化合物127-5的合成
室溫下，將018-a（140 mg，0.81 mmol）和四氫呋喃（5 mL）加入反應瓶中，置換氮氣3次，-78℃下加入正丁基鋰（0.39 mL，2.5 M，0.98 mmol）後，在-78℃下反應0.5小時。將127-4（189 mg，0.81 mmol）溶於四氫呋喃（0.5 mL），逐滴加入到反應液中，並在-78℃反應1小時。把反應液倒入飽和的氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物127-5（110 mg，收率：34.8%）。LC-MS：[M+H] += 327.10。
127.6 化合物127-6的合成
室溫下，將127-5（100 mg，0.30 mmol）溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液（6 mL，0.5 M）中，室溫下攪拌0.5小時。將反應液直接減壓濃縮後得到化合物127-6（70 mg，粗品）。
127.7 化合物127鹽酸鹽的合成
將127-6（70 mg，0.31 mmol）溶於乙醇（3 mL）中，加入001-8（95 mg，0.31 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（201 mg，1.56 mmol），室溫攪拌3小時。用高效液相管柱層析純化（酸性條件）後，冷凍乾燥得到化合物127的鹽酸鹽（28.0 mg）。LC-MS：[M+H] += 482.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 – 10.68 (m, 1H), 9.60 (dd, J= 15.6, 9.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.38 – 8.23 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 1H), 5.72 (dd, J= 27.0, 9.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 54.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 25.8 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.16 – 2.04 (m, 1H), 1.96 – 1.61 (m, 4H), 1.48 (dd, J= 19.4, 14.4 Hz, 1H), 1.13 – 0.91 (m, 3H)。
實施例128、4-((2-(((S)-((R)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶醯胺（化合物128A和128B）和4-((2-(((S)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物128B和128A）的合成
128.1 化合物128的合成
化合物128的合成參考實施例62化合物062的合成方法，只需將其中原料由023-2換成018-a，得到化合物128（137.7 mg，收率：51%）。
128.2 化合物128A和128B的合成
將消旋物用掌性柱拆分得到128A（41 mg）和128B（30.2 mg）。LC-MS：[M+H] +=502.10。
HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，20%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃。
128A表徵資料如下：
掌性純度：99.1%，T R=9.645 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.82 (d, J= 644.0 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 – 2.21 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。
128B表徵資料如下：
掌性純度：97.8%，T R=14.299min；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.79 (d, J= 672.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.30 (q, J= 4.0, 1H), 5.91 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.07 – 3.90 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.25 (m, 1H), 1.20 (s, 3H)。
實施例129、(R)-4-((2-(((3,6-二氟吡啶-2-基)(5-甲基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁烷-1-基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（化合物129）的合成
129.1 化合物129-1的合成
稱取二異丙胺（6.8 g， 66.9 mmol）到反應瓶中，加入四氫呋喃（20 mL），氮氣置換三次後，-78℃下加入正丁基鋰（26.8 mL，66.9 mmol，2.5 M），升溫至25℃反應2小時。將反應液降溫至-78℃，加入129-a（3.0 g，26.8 mmol），再升溫至25℃下反應2小時。再次將反應體系冷卻至-78℃，加入碘甲烷（5.7 g，40.0 mmol），升溫至25℃繼續反應4小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（50mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物129-1（3.2 g，收率：94.9%）。
129.2 化合物129-2的合成
稱取129-1（3.2 g，25.3 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，依次加入三乙胺（5.1 g，50.7 mmol）、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（10.6 g，27.9 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（2.47 g，25.3 mmol），在25℃下反應3小時。將反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（50mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物129-2（3.1 g，收率：72.2%）。LCMS：[M+H] += 170.1。
129.3 化合物129-3的合成
取二乙基鋅（17.7 mL，17.7 mmol，1 M）溶於二氯甲烷（15 mL）中，0℃下緩慢加入三氟乙酸（1.0 g，8.85 mmol），維持0℃反應15分鐘，再緩慢加入二碘甲烷（9.5 g，35.4 mmol），繼續在0℃下反應30分鐘。加入129-2（1.5 g，8.85 mmol），在室溫下反應6小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱管柱層析純化得到化合物129-3（1.2 g，收率：74.1%）。LCMS：[M+H] += 184.1。
129.4 化合物129的合成
化合物129的合成參考實施例74化合物074的合成方法，只需將其中原料由074-1換成129-3，018-a換成023-2，得到化合物129（9.8 mg，收率：10.4%，掌性純度：95.0%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm 5μm，15%乙醇/正己烷，0.8mL/min，30℃））。LCMS：[M+H] += 498.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 2H), 8.01-7.95 (m,1H), 7.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H),7.24-7.20 (m,1H), 5.83 (s,1H), 3.59 (t, J= 4.0 Hz, 3H), 2.96 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 2.27 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.75-1.72 (m, 6H), 1.24-1.22 (m, 1H), 2.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 0.39-0.35(m, 1H), 0.26-0.22 (m, 1H)。
實施例130、(R)-6-氟-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-(((1-甲基環戊基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺（化合物130）的合成
化合物130的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-10換成078-2，001-8換成087-10，可得到化合物130（112.4 mg，收率：41.7%，掌性純度：100%（HPLC方法：CHIRALPAK CHIRALPAK AD-H，4.6*250 mm 5 μm，25%異丙醇/正己烷，0.8 mL/min，30℃））。LC-MS：[M+H] +=482.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.47 – 8.44 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.72 – 1.69 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 4H), 1.33 – 1.30 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。
實施例131、4-((2-(((4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-3-羥基-N-異丙基-N-甲基吡啶甲醯胺（化合物131）的合成
化合物131的合成參考實施例1化合物001的合成方法，將其中原料由001-10換成128-2，001-8換成026-5，可得到化合物131（57.2 mg）。LC-MS：[M+H] += 530.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.49 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 5.93 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 248.9 Hz, 1H), 4.09 – 3.86 (m, 2H), 3.11 – 2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 – 2.25 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.13 (s, 6H)。
＜生物學活性測試試驗＞
1. 本發明化合物的鈣流活性篩選實驗
1.1 人CCR6鈣流活性篩選
藉由FLIPR 平臺，使用穩定表達人 CCR6的HEK293細胞評價化合物活性。使用384孔黑色細胞培養板(Greiner, 781946)，鋪板密度為20000個細胞/孔，將其置於37℃含5% CO 2培養箱中過夜培養。去掉細胞板孔內培養基，每孔依次加入 20 μL Fluo-4 Direct™ 鈣含量測定緩衝液（Invitrogen，F10471，組分C）、20 μL 2× Fluo-4 Direct™鈣含量測定試劑（Invitrogen, F10471，組分A）工作液和10 μL 6×待測化合物工作液。將細胞板置於37℃含5% CO 2培養箱中孵育50 min，再室溫孵育10 min。另外，配製6×EC 80人MIP-3 alpha/CCL20(MCE, HY-P7262)工作液，待孵育結束後，藉由FLIPR儀器轉移10 μL /孔 6×EC 80人MIP-3 alpha/CCL20工作液於細胞板，並記錄90s內激發波長為494 nm和發射波長為516 nm的螢光訊號變化，以最大螢光訊號(RFU Max)與最小螢光訊號(RFU Min)的差值為輸出訊號，計算化合物抑制率和化合物濃度的log值，採用GraphPad Prism 8軟體進行四參數擬合分析，得到待測化合物IC 50值。
1.2. 人CXCR2鈣流活性篩選
藉由FLIPR平臺，使用穩定表達人CXCR2的HEK293細胞評價化合物活性。使用384孔黑色細胞培養板(Greiner, 781946)，鋪板密度為20000個細胞/孔，將其置於37℃含5% CO 2培養箱中過夜培養。去掉細胞板孔內培養基，每孔依次加入 20 μL Fluo-4 Direct™ 鈣含量測定緩衝液（Invitrogen，F10471，組分C）、20 μL 2× Fluo-4 Direct™鈣含量測定試劑（Invitrogen, F10471，組分A）工作液和10 μL 6×待測化合物工作液。將細胞板置於37℃含5% CO 2培養箱中孵育50 min，再室溫孵育10 min。另外，配製6×EC 80人IL-8(Sigma,SRP3311)工作液，待孵育結束後，藉由FLIPR儀器轉移10 μL /孔 6×EC 80人IL-8工作液於對應細胞孔，並記錄130 s內激發波長為494 nm和發射波長為516 nm的螢光訊號變化，以最大螢光訊號(RFU Max)與最小螢光訊號(RFU Min)的差值為輸出訊號，計算化合物抑制率和化合物濃度的log值，採用GraphPad Prism 8軟體進行四參數擬合分析，得到待測化合物IC 50值。
表1 化合物對CCR6和CXCR2的抑制活性資料
實施例 化合物編號 CCR6抑制活性，IC 50 （nM） CXCR2抑制活性，IC 50（nM） CCR6選擇性
1 001 2.4 - -
2 002 7.0 - -
3 003 22.1 2209 100.0
4 004 12.3 - -
5 005 10.9 1254 115.0
6 006 74.0 - -
8 008 150.9 - -
9 009 8.0 2427 303.4
11 011 22.5 - -
12 012 9.0 - -
13 013 19.3 - -
14 014 14.3 6741 471.4
15 015 160.5 - -
16 016 55.8 27613 494.9
17 017 10.0 - -
18 018 11.0 91998 8363.5
19 019 5.0 1821 364.2
21 021 6.4 - -
22 022 7.4 - -
23 023 0.9 204.3 227.0
24 024 47.4 - -
25 025 2.8 790.8 282.4
26 026 0.7 - -
27 027 1372 - -
29 029 160.6 - -
34 034 887.3 - -
35 035 820.5 - -
37 037 95.8 - -
38 038 112.8 - -
48 048 60.8 - -
51 051 12.7 31357 2469.1
52 052 195.6 - -
53 053 1.5 1745 1163.3
59 059 13.6 - -
60 060 1.9 393.3 207.0
61 061 151.6 - -
62 062 32.9 - -
63 063 11.7 15336 1310.8
64 064 6.5 11246 1730.2
65 065 3.9 - -
66 066 19.0 47932 2522.7
68 068B 5.3 7633 1440.2
77 077 17.6 - -
78 078 56.2 - -
79 079 17.3 - -
85 085 38.0 - -
93 093A 17.1 ＞100000 ＞5848.0
94 094 1.1 192.2 174.73
103 103 73.6 - -
104 104 4.0 - -
107 107 3.8 744.7 196.0
108 108 3.9 739.6 189.6
109 109 2.4 133.2 55.5
110 110A 9.3 297.2 32.0
110 110B 53.6 - -
111 111 105.9 - -
112 112 164.6 - -
113 113 49.8 1479.0 29.7
114 114 55.3 1450.0 26.2
115 115 47.6 527.4 11.1
116 116 28.9 379.4 13.1
118 118 182.7 - -
121 121 86.2 - -
122 122 181.5 - -
123 123 265.4 - -
125 125A 16.0 60932.0 3808.3
實驗結論：本發明化合物對CCR6有很好的抑制作用，且相對於CXCR2具有較好的選擇性。
2. 本發明化合物的體內藥代動力學研究
2.1 實驗儀器
名稱 固定資產編號 型號/規格 廠商
電子分析天平 GG1206363 MS105Du Mettler-Toledo
電子稱 GG1206426 YP1001 上海佑科儀器
高速冷凍離心機 GG1206084 STR16 Thermo Fisher Scientific
磁力攪拌器 GG1206485 R05 德國IKA
2.2 實驗準備
2.2.1 大鼠：SD大鼠，SPF級，每個化合物6隻，雄性，體重範圍180-200 g；
2.2.2 飼養條件：SPF級動物房飼養，自由飲食飲水，3隻/籠飼養，12/12小時明/暗週期調節（7:00am/7:00pm），溫度23±3℃。
2.2.3 配藥：化合物精確稱量後，加入所需體積的1%吐溫80，渦旋2 min混勻，再超音波5 min至肉眼無可見顆粒後，置於磁力攪拌器上攪拌20 min，取中層藥液用於給藥；IV組化合物精確稱量後，加入所需體積的50%PEG400，超音波10 min，渦旋澄清後用於給藥。
2.3 給藥方案
大鼠根據體重隨機分成2組，每個化合物每組3隻，第1組採用單次灌胃給藥（禁食），第2組採用單次尾靜脈推注給藥，取血時間點：po組取血時間點為0.167 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h，iv組取血時間點為0.033 h、0.167 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h。
2.4 樣品的採集和製備
大鼠給藥後，根據採樣時間點，從眼眶靜脈叢收集血液，每個時間點採集約0.2-0.3 mL血液於抗凝EP管中（內含4 μL EDTA-K2，375 mg/ml，50℃烘乾），緩慢上下倒置3次，置於冰盒內保存（不超過30分鐘），在4℃下使用3000×g離心10分鐘，移取上清液至標記的EP管中，送生物分析檢測；如果無法當天檢測，樣本需儲存在-80℃直到檢測（注意勿進行多次冷凍/溶解的過程）。
2.5 樣品分析與資料分析
資料將使用WinNonlin通過非房室模型進行分析，得到PK參數（根據不同給藥途徑選擇C max，AUC 0-last，AUC inf，T 1/2等參數）。具體資料請見表2。
表2化合物對SD大鼠的PK實驗結果
實施例編號 化合物編號 給藥劑量 mg/kg 給藥方式 C max（ng/mL） T 1/2（hr） AUC last（ng/mL*hr） 口服生物利用度F（%）
18 018 1 1 PO IV 920 2243 4.30 - 1709 1159 49.1 -
23 023 1 1 PO IV 335 4127 2.08 - 616 2018 30.5 -
53 053 1 1 PO IV 380 3890 2.33 - 596 1798 33.1 -
68 068 1 1 PO IV 244 4213 1.47 1.43 347 1697 20.5 -
068B 1 1 PO IV 291 3633 1.53 0.25 298 1272 23.4 -
77 077 1 1 PO IV 158 2280 - - 272 683 39.8 -
79 079 1 1 PO IV 566 3673 2.01 - 499 1175 42.5 -
89 089 1 1 PO IV 96.4 4303 2.61 - 163 772 21.1 -
93 093A 1 1 PO IV 271 4840 1.10 0.24 295 1245 23.7 -
093B 1 1 PO IV 285 1890 3.83 - 370 716 51.6 -
94 094 1 1 PO IV 208 4457 2.18 0.37 276 1207 22.8 -
98 098 1 1 PO IV 102 2735 2.74 - 136 630 21.6 -
109 109 1 1 PO IV 264 3140 2.07 0.50 485 786 61.8 -
110 110 1 1 PO IV 268 3783 0.96 0.29 444 739 60.2 -
110A 1 1 PO IV 311 1863 0.93 0.32 397 580 68.6 -
125 125B 1 1 PO IV 822 3047 1.37 - 2036 1495 136 -
126 126 1 1 PO IV 266 3900 - - 417 1553 26.9 -
128 128B 1 1 PO IV 182 3267 - - 334 910 36.7 -
130 130 1 1 PO IV 158 5527 2.79 0.22 181 752 24.0 -
實驗結論：本發明化合物在較低劑量時即可獲得較高的體內暴露量和較高的口服生物利用度，整體藥代動力學性質較優。
3. 本發明化合物的體外肝微粒體代謝穩定性實驗：
實驗方法：
3.1 實驗前準備
3.1.1  標準溶液的配製：
受試化合物、標準品工作液配製：精密稱量適量化合物，加入相應體積適當的溶劑溶解，配製濃度為1 mM的受試化合物、標準品儲備液，然後用適當溶劑溶解至100 μM的受試化合物工作液，注意工作液中DMSO含量在10%以下。
3.1.2  內標工作液的配製：
根據受試化合物的性質選擇內標化合物睪固酮（或甲苯磺丁脲）及其相應的溶劑、內標濃度（200 ng/mL）。
3.1.3  0.1 mol/L磷酸鉀緩衝溶液配製（pH7.4）
A液：0.1 mol/L的K 2HPO 4（2.28 g K 2HPO 4·3H 2O溶於100 mL雙蒸水中）；
B液：0.1 mol/L的KH 2PO 4（1.36 g KH 2PO 4溶於100mL雙蒸水中）；
取A液80.2 mL，B液19.8 mL，混合均勻，調節pH值到7.4即得。
3.1.4  5 mmol/L的甘胺酸緩衝液配製
稱取37.5 mg甘胺酸，溶解於100 mL超純水中，用NaOH調節至pH8.0。
3.1.5  500 U/mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶配製
稱取6-磷酸葡萄糖脫氫酶(400U/mg)1.25 mg（具體稱取量根據購買6-磷酸葡萄糖脫氫酶的活力進行計算），用甘胺酸緩衝液1 mL溶解，濃度為500 U/mL，分裝成20 μL/管，-20℃保存備用。
3.1.6  輔因子溶液的配製
精密稱取NADP 7.83 mg、D-6-磷酸葡萄糖（260 mg/mL）0.06 mL、MgCl 2·6H 2O 10.17 mg
溶於1 mL純水中。輔因子配比組成：NADP 10 mM、D-6-磷酸葡萄糖60 mM、MgCl 2·6H 2O 50 mM。
3.2 實驗部分
3.2.1  孵育實驗
反應體系（以500 μL的體系為例）的溶液配比組成為：416.5 μL磷酸鹽緩衝液、5 μL化合物工作液、25 μL肝微粒體、3.5 μL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶、50 μL輔因子溶液，根據實驗需求可對孵育總體積進行調整；
取416.5 μL磷酸鹽緩衝液中加入25 μL肝微粒體、3.5 μL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶、50 μL輔因子溶液點振2次混勻後置於37℃水浴中預孵育5 min，再加入5 μL受試化合物工作液，點振2次以混勻，每次2-3秒，放入37℃水浴鍋溫孵啟動反應，設平行樣本2個；於反應後的0.5 min、1 min、2 min、5 min、15 min、30 min分別取50 μL加入至含200 μL 0℃預冷內標工作液離心管中，終止反應，渦旋混勻1 min，於4℃預冷的高速離心機中13000 rpm離心10 min，取上清待測。（在加入化合物點振混勻後，迅速取50 μL加入至含200 μL 0℃預冷內標工作液離心管中終止反應，渦旋混勻1 min，作為相對零點樣品（相對標準組）。再將樣品放入37℃水浴鍋溫孵啟動反應，開始計時。
3.3 樣品分析
測試化合物的樣品分析採用液相管柱層析-串聯質譜(LCMS/MS)方法進行。使用分析物峰面積與內標峰面積的比值進行半定量測定。分析物和內標的保留時間、管柱層析圖採集和管柱層析圖的積分採用軟體 Analyst 進行處理。
3.4 資料分析
藉由受試化合物與內標峰面積的比值轉化成剩餘率求得受試化合物和對照化合物的體外消除速率常數k，再根據下式計算出T 1/2。
表3 化合物的肝微粒體代謝穩定性實驗結果
實施例 編號 化合物 編號 肝微粒體T 1-2（min）
人 大鼠 小鼠 比格犬
2 002 281.53 85.28 1127.82 202.32
3 003 511.95 93.67 - -
4 004 672.88 90.26 6368.42 320.98
5 005 431.17 101.29 1188.6 254.48
9 009 225.37 62.30 178.84 89.42
13 013 345.84 54.23 - 252.63
17 017 1176.24 324.15 1273.80 848.60
22 022 271.15 116.86 1925.01 271.86
62 062 1048.05 801.17 228.33 1250.74
63 063 296.47 20.71 ≥120 202.25
65 065 197.68 39.70 ≥120 200.21
68 068 413.13 239.35 - 381.53
68 068B 995.19 570.62 65.23 199.34
70 070 201.75 34.22 - 37.22
71 071 262.47 52.81 - 54.52
78 078 1014.44 53.62 - 1869.75
80 080 539.06 109.92 - 1205.26
81 081 713.96 403.32 - 669.81
82 082 261.96 290.01 - 275.16
83 083 412.77 290.38 - 741.46
85 085 226.52 56.96 54.79 204.66
87 087A 511.03 120.46 - 431.98
87 087B 369.68 571.31 - 567.51
88 088 423.69 39.67 - 753.15
89 089 331.10 88.93 - 258.52
90 090 209.60 50.16 - 355.30
91 091 717.09 72.62 - 338.24
93 093A 359.51 110.15 - 104.27
97 097 724.74 230.78 - 209.62
98 098 208.30 195.59 - 102.59
108 108 458.54 124.28 - 63.57
110 110 324.84 97.61 1846.01 369.92
110 110A 641.85 292.82 1597.63 358.15
111 111 548.28 266.64 - 982.5
112 112 - 560.45 - -
113 113 577.09 124.51 - 520.59
114 114 392.83 120.25 361.28 489.6
115 115 247.27 114.18 1889.54 1110.44
125 125C 343.09 32.18 550.74 222.01
125 125D 572.07 83.07 19686.4 220.11
126 126 531.62 58.22 ≥120 331.52
128 128A 310.89 78.14 - 160.31
128 128B 158.82 216.24 - 222.45
130 130 - 109.49 - 2270.89
實驗結論： 本發明化合物在人肝微粒體中均以慢速代謝，較為穩定。
以上對本發明技術方案的實施方式進行了示例性的說明。應當理解，本發明的保護範圍不拘囿於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，本發明所屬技術領域中具有通常知識者所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明申請專利範圍的保護範圍之內。
無

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽： 其中， R 1為H或C 1-6烷基； R 2為C 4-8環烷基或5-6員雜環烷基，其中所述C 4-8環烷基和5-6員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R 2-1取代； 每個R 2-1相同或不同，彼此獨立地為鹵素、氘、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3為6-9員雜芳基、-(CR fR g) n-5-9員雜芳基、CN、C 3-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-10員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、C 6-10芳基或-(CR jR k) q-C 6-10芳基，其中所述6-9員雜芳基、-(CR fR g) n-5-9員雜芳基、C 3-6烷基、C 3-6環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-10員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、C 6-10芳基和-(CR jR k) q-C 6-10芳基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述C 2-6炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代； 每個R 3-1相同或不同，彼此獨立地為H、CN、OH、側氧基(=O)、鹵素、C 3-6環烷基或C 1-6烷基，其中所述C 3-6環烷基和C 1-6烷基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和氘的取代基所取代； 每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為H、OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基或4-9員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基和4-9員雜芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和C 1-6烷基的取代基所取代； R a為C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R b、R c、R d和R e各自獨立地為H或C 1-6烷基； R f、R g、R h、R i、R j和R k各自獨立地為H、鹵素或C 1-6烷基； n、p和q各自獨立地為1、2或3； m為0、1或2； 每個R相同或不同，彼此獨立地為H、CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基； X為CR 5或N； R 5為H、CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基； R 4為-C(=O)NR mR n、-NR xC(=O)R y、-S(=O)(=NR v)R w或-C(=O)R z； R m和R n各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其中所述C 1-6烷基任選被1個、2個或更多個氘取代； R x為H或C 1-6烷基； R y為C 1-6烷基； R z為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或4-10員雜環烷基，其中所述4-10員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R z-1取代； 每個R z-1相同或不同，彼此獨立地為鹵素、側氧基(=O)或C 1-6烷基； R v和R w各自獨立地為H或C 1-6烷基。
  2. 如請求項1所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽，其中，R 1為H或甲基； 較佳地，R 2為C 4-6環烷基或5-6員雜環烷基，其中所述C 4-6環烷基和5-6員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個鹵素、氘或C 1-3烷基取代；更佳地，所述C 4-6環烷基為C 5-6環烷基；較佳地，R 2為環丁烷基、環戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二環[1.1.1]戊烷基、二環[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二環[2.1.1]己烷基、環己烷基或四氫呋喃基，其中所述環丁烷基、環戊烷基、螺[2.2]戊烷基、二環[1.1.1]戊烷基、二環[3.1.0]己烷基、螺[2.3]己烷基、二環[2.1.1]己烷基、環己烷基和四氫呋喃基任選被1個、2個、3個或4個F、Cl、氘、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或甲基取代； 較佳地，R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 (如 或 )、 、 或 (如 或 )。
  3. 如請求項1或2所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽，其中，R 3為6員雜芳基、-(CR fR g) n-5-6員雜芳基、CN、C 3-6烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-8員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、苯基或-(CR jR k) q-苯基，其中所述6員雜芳基、-(CR fR g) n-5-6員雜芳基、C 3-6烷基、C 3-5環烷基、-C(=O)R a、-C(=O)NR bR c、-NR dC(=O)R e、4-8員雜環基、-(CR hR i) p-4-6員雜環烷基、苯基和-(CR jR k) q-苯基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述C 2-4炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代； 較佳地，R a為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基或環丁基； 較佳地，R b、R c、R d和R e各自獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 較佳地，R f、R g、R h、R i、R j和R k各自獨立地為H、F或甲基； 較佳地，R 3為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH(CH 3)-噁唑基、CN、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、環丙烷基、環丁烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-C(=O)C 3-4環烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基)(C 1-4烷基)、-NHC(=O)C 1-3烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH(CH 3)-氮雜環丁烷基、苯基或-CH 2-苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH(CH 3)-噁唑基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙烷基、環丁烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-C(=O)C 3-4環烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基)(C 1-4烷基)、-NHC(=O)C 1-3烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH(CH 3)-氮雜環丁烷基、苯基和-CH 2-苯基任選被1個、2個、3個或4個R 3-1取代，其中所述乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基任選被1個、2個、3個或4個R 3-2取代； 較佳地，每個R 3-1相同或不同，彼此獨立地為H、CN、OH、側氧基(=O)、F、Cl、Br、甲基、乙基、環丙烷基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或-CD 3； 較佳地，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為C 3-5環烷基、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述C 3-5環烷基、4-5員雜環烷基和5-6員雜芳基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素和C 1-3烷基的取代基所取代； 較佳地，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為環丙烷基、環丁烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡唑基或二環[1.1.1]戊烷基，其中所述環丙烷基、環丁烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡唑基和二環[1.1.1]戊烷基任選被1個、2個、3個或4個獨立地選自F和甲基的取代基取代； 較佳地，每個R 3-2相同或不同，彼此獨立地為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、CN、異丙基、叔丁基、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、苯基或苄基； 較佳地，上述 、 、 、 或 為 、 、 、 或 。
  4. 如請求項1至3中任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽，其中，R m和R n各自獨立地為H、甲基、乙基、CD 3、正丙基、異丙基、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3； 較佳地，R x為H或甲基；R y為甲基或乙基； 較佳地，R v為H、甲基或乙基；R w為甲基或乙基； 較佳地，R z為C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或5-8員雜環烷基，其中所述5-8員雜環烷基任選被1個、2個、3個或4個R z-1取代；更佳地，所述5-8員雜環烷基含有1個、2個或3個N以及0個、1個或2個O或S； 較佳地，R z為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，每個R z-1相同或不同，彼此獨立地為F、Cl、側氧基(=O)、甲基或乙基； 較佳地，R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，m為0或1； 較佳地，每個R相同或不同，彼此獨立地為H、CN、F、Cl、-CH 3或-CH 2F； 較佳地，R 5為H、CN、F、Cl、-CH 3或-CH 2F； 較佳地，X為CH、C(CN)、CF、C(Cl)、C(CH 3)、C(CH 2F)或N。
  5. 如請求項1至4中任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽，其中，式(I)所示的化合物具有如下式(I-a)或(I-b)所示結構： 或 ， 其中，X、m、R、R 1、R 2、R 3和R 4各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下式(I-1)~(I-3)任一結構式所示的結構： 、 或 ， 其中，X、m、R、R 1、R 2、R 3和R 4各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1)~(II-3)或式(II)任一結構式所示的結構： 、 、 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義，s為0、1、2或3； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下式(II-1a)~(II-3b)或式(II-a)~(II-b)任一結構式所示的結構： 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，m、R、R 2-1、R 3和R 4各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義，s為0、1、2或3； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1)~(III-3)或式(III)任一結構式所示的結構： 、 、 或 ， 其中，t為0、1或2；每個R 2-1a相同或不同，彼此獨立地為R 2-1，或者兩個R 2-1a與其連接的碳原子一起形成環丙基或環丁基；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下式(III-1a)~(III-3b)或(III-a)~(III-b)所示的結構： 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中，t為0、1或2；每個R 2-1a相同或不同，彼此獨立地為R 2-1，或者兩個R 2-1a與其連接的碳原子一起形成環丙基或環丁基；m、R 2-1、R n、R和R 3各自獨立地具有如請求項1至4中任一項所述的定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽，其中，式(I)所示的化合物具有如下所示的結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，式(I)所示的化合物具有如下所示的結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  7. 一種如請求項1至6中任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟： ， 化合物1與化合物2反應得到式(I)所示化合物； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R、X和m各自獨立地具有如請求項1至6中任一項所述的定義，R 0選自C 1-6烷基。
  8. 一種式1或式2所示的化合物： 或 ， 其中，R 0、R 1、R 2、R 3、R 4、R、X和m各自獨立地具有如請求項1至7中任一項所述的定義； 較佳地，式2所示的化合物選自以下化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  9. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽。
  10. 一種如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、氮氧化物或它們藥學上可接受的鹽或如請求項9所述的藥物組合物在製備藥物中的用途； 較佳地，所述藥物為診斷、預防和/或治療CCR6受體介導的疾病或病症的藥物； 較佳地，所述藥物為CCR6拮抗劑； 較佳地，所述疾病或病症為過敏性疾病、銀屑病、接觸性超敏反應、乾燥症候群、乾眼症或多發性硬化症； 較佳地，所述疾病或病症為類風濕性關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作類風濕性關節炎、少關節性類風濕性關節炎、少關節性幼年型類風濕性關節炎、多關節性類風濕性關節炎、腸病性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群、僵直性脊椎炎、幼年型僵直性脊椎炎、SEA症候群、反應性關節炎（反應性關節病）、銀屑病關節病、幼年型腸病性關節炎、風濕性多肌痛、腸病性脊柱炎、幼年型特發性關節炎(JIA)、幼年型銀屑病關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作幼年型類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎或炎性疾病導致的繼發性骨關節炎； 較佳地，所述疾病或病症為炎症性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
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