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WO2024210162A1 - 抗ｍｕｃ１抗体－薬物コンジュゲート投与による薬剤低感受性がんの治療方法 - Google Patents

抗ｍｕｃ１抗体－薬物コンジュゲート投与による薬剤低感受性がんの治療方法 Download PDF

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WO2024210162A1
WO2024210162A1 PCT/JP2024/013882 JP2024013882W WO2024210162A1 WO 2024210162 A1 WO2024210162 A1 WO 2024210162A1 JP 2024013882 W JP2024013882 W JP 2024013882W WO 2024210162 A1 WO2024210162 A1 WO 2024210162A1
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WO
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cancer
antibody
seq
amino acid
acid sequence
Prior art date
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PCT/JP2024/013882
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English (en)
French (fr)
Inventor
一樹 高橋
亜希子 永瀬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent and a method for treating cancers that exhibit low sensitivity to existing anticancer drugs, characterized by administering an anti-MUC1 antibody-drug conjugate.
  • Antibody-drug conjugates are a modality that delivers drugs specifically to cancer, and are expected to have a wider safety margin and stronger efficacy than conventional anticancer drugs.
  • anti-Nectin-4 antibody-drug conjugates such as enfortumab vedotin (INN: enfortumab vedotin, PADCEV (registered trademark)), anti-TROP2 antibody-drug conjugates such as sacituzumab govitecan (INN: sacituzumab govitecan, TRODELVY (registered trademark)), and in breast cancer, anti-HER2 antibody-drug conjugates such as trastuzumab deruxtecan (INN: trastuzumab deruxtecan, ENHERTU (registered trademark)) and TRODELVY (registered trademark) have been approved as standard treatments (Patent Documents 1 to 3).
  • standard chemotherapy agents including these are often ineffective, or,
  • Non-Patent Document 1 Human mucin-1
  • Non-Patent Document 1 Human mucin-1
  • Non-Patent Document 1 hypoglycosylated MUC1 that exposes a new epitope, called tumor-associated MUC1 (TA-MUC1), is observed in tumors.
  • T-MUC1 tumor-associated MUC1
  • ADCs which combine cytotoxic drugs with antibodies that recognize TA-MUC1 expressed on the surface of cancer cells and exhibit internalization activity, are expected to selectively deliver drugs to cancer cells, accumulating the drugs inside the cancer cells and killing them.
  • the extracellular domain of MUC1 contains approximately 25 to 120 tandem repeat sequences consisting of 20 amino acids (Non-Patent Documents 3 to 4), making it possible to bind multiple antibodies to one molecule. In other words, by delivering more drugs than a typical ADC, it is expected to show strong efficacy against tumors for which standard treatments have not been effective to date.
  • One known anti-MUC1 antibody-drug conjugate is one that contains an anti-MUC1 antibody and the topoisomerase 1 inhibitor exatecan as components (Patent Document 4).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2010/093395
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 7999083
  • Patent Document 3 International Publication No. 2015/115091
  • Patent Document 4 International Publication No. 2019/219891
  • Non-patent document 1 Nath S, Mukherjee P. Trends Mol Med. 2014; 20(6):332-42.
  • Non-patent document 2 Qing L, Li Q, Yang Y, et al. BMC Urol. 2022; 22(1):114.
  • Non-patent document 3 Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, et al. J Biol Chem. 1990; 265(25):15286-93.
  • Non-patent document 4 Hanisch FG, Muller S. Glycobiology. 2000; 10(5):439-49.
  • the objective of the present invention is to provide a therapeutic agent and a treatment method for tumors for which existing anticancer drugs are ineffective.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugates exhibit excellent antitumor effects against tumors for which existing anticancer drugs are ineffective.
  • the present invention provides [1] A therapeutic agent for cancers that are less sensitive to existing anticancer drugs, containing an anti-MUC1 antibody-drug conjugate as an active ingredient.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum preparation, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide analogue, a topoisomerase inhibitor, a microtubule polymerization inhibitor, a microtubule depolymerization inhibitor, an antitumor antibiotic, an antihormonal agent, an EGFR inhibitor, a BTK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an ALK inhibitor, a HER2 inhibitor, an angiogenesis inhibitor, a PARP inhibitor, an mTOR inhibitor, a membranous differentiation antigen targeted drug, or an antibody-drug conjugate.
  • the therapeutic agent according to [1], wherein the anticancer drug is an antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate, or an anti-HER2 antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, trastuzumab emtansine, or trastuzumab deruxtecan.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, leukemia, seminoma, melanoma, carcinoma, teratoma, lymphoma, sarcoma, mesothelioma, neuroblastoma, glioma, rectal cancer, adrenal cancer, skin cancer, brain cancer, cervical cancer, intestinal cancer, bowel cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, lymph node cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, ear, nose and throat (ENT) cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, biliary tract cancer, or metastases thereof.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer,
  • the therapeutic agent described in [6], wherein the cancer is breast cancer, lung cancer or bladder cancer.
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate is represented by the formula
  • the therapeutic agent according to any one of [1] to [9], which is an anti-MUC1 antibody-drug conjugate in which the drug linker represented by the following formula (I) is linked to the anti-MUC1 antibody via a thioether bond.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 7, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 10, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 or SEQ ID NO: 13, and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum preparation, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide analogue, a topoisomerase inhibitor, a microtubule polymerization inhibitor, a microtubule depolymerization inhibitor, an antitumor antibiotic, an antihormonal agent, an EGFR inhibitor, a BTK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an ALK inhibitor, a HER2 inhibitor, an angiogenesis inhibitor, a PARP inhibitor, an mTOR inhibitor, a membranous differentiation antigen targeted drug, or an antibody-drug conjugate.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum preparation, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide ana
  • the anticancer drug is an antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate, or an anti-HER2 antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, trastuzumab emtansine, or trastuzumab deruxtecan.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, leukemia, seminoma, melanoma, carcinoma, teratoma, lymphoma, sarcoma, mesothelioma, neuroblastoma, glioma, rectal cancer, adrenal cancer, skin cancer, brain cancer, cervical cancer, intestinal cancer, bowel cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, lymph node cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, ear, nose and throat (ENT) cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, biliary tract cancer, or metastases thereof.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gas
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate is an anti-MUC1 antibody-drug conjugate in which the drug linker represented by [30]
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 7, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 10, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate wherein the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum preparation, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide analogue, a topoisomerase inhibitor, a microtubule polymerization inhibitor, a microtubule depolymerization inhibitor, an antitumor antibiotic, an antihormonal agent, an EGFR inhibitor, a BTK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an ALK inhibitor, a HER2 inhibitor, an angiogenesis inhibitor, a PARP inhibitor, an mTOR inhibitor, a membranous differentiation antigen targeted drug, or an antibody-drug conjugate.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum preparation, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reducta
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to [39], wherein the anticancer drug is an antibody-drug conjugate.
  • anticancer drug is an antibody-drug conjugate.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate wherein the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate or an anti-HER2 antibody-drug conjugate.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endo
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to [44], wherein the cancer is breast cancer, lung cancer or bladder cancer.
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate is represented by the formula
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to any one of [39] to [47], wherein the anti-MUC1 antibody-drug conjugate is an anti-MUC1 antibody-drug conjugate in which a drug linker represented by the following formula (I) is linked to the anti-MUC1 antibody via a thioether bond: [49]
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to any one of [39] to [48], wherein the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 10, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • [54] The anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to any one of [39] to [48], wherein the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • [55] The anti-MUC1 antibody-drug conjugate according to [53] or [54], wherein the lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain of the anti-MUC1 antibody is deleted.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum agent, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide analogue, a topoisomerase inhibitor, a microtubule polymerization inhibitor, a microtubule depolymerization inhibitor, an antitumor antibiotic, an antihormonal agent, an EGFR inhibitor, a BTK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an ALK inhibitor, a HER2 inhibitor, an angiogenesis inhibitor, a PARP inhibitor, an mTOR inhibitor, a membranous differentiation antigen targeted drug or an antibody-drug conjugate.
  • the anticancer drug is an alkylating agent, a platinum agent, a folate metabolic antagonist, a pyridine metabolic inhibitor, a purine metabolic inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide analogue
  • the anticancer drug is an antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate, or an anti-HER2 antibody-drug conjugate.
  • the antibody-drug conjugate is enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, trastuzumab emtansine, or trastuzumab deruxtecan.
  • [63] The use of any one of [58] to [62], wherein the cancer expresses TA-MUC1.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, leukemia, seminoma, melanoma, carcinoma, teratoma, lymphoma, sarcoma, mesothelioma, neuroblastoma, glioma, rectal cancer, adrenal cancer, skin cancer, brain cancer, cervical cancer, intestinal cancer, bowel cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, lymph node cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, ear, nose and throat (ENT) cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, biliary tract cancer, or metastases thereof.
  • the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric
  • A represents the binding site for the anti-MUC1 antibody
  • the drug linker represented by the formula: [68] The use of any one of [58] to [67], wherein the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 7, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, and CDRL3 consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6.
  • any one of [58] to [67], wherein the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 10, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9.
  • any one of [58] to [67], wherein the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 or SEQ ID NO: 13, and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • the anti-MUC1 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • the present invention provides a therapeutic agent and a method for treating cancer that exhibits low sensitivity to existing anticancer drugs, characterized by administering an anti-MUC1 antibody-drug conjugate.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the heavy chain of PM-N54Q (SEQ ID NO:11).
  • FIG. 1 shows the amino acid sequences of the light chains of PM-N54Q and PankoMab-GEX® (SEQ ID NO: 12).
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the heavy chain of PankoMab-GEX® (SEQ ID NO: 13).
  • This figure shows the antitumor effects of TA-MUC1-DXd ADC and TROP2-DXd ADC on a lung cancer PDX model (NIBIO-NS1).
  • This figure shows the antitumor effects of TA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, and HER2-DXd ADC on the breast cancer cell line HCC70 xenograft model.
  • low sensitivity to an anticancer drug refers to, but is not limited to, the fact that cell proliferation is not suppressed by the anticancer drug, and includes “non-sensitivity.”
  • low sensitivity can be defined as a case in which cancer cells do not disappear or shrink after clinical treatment with an anticancer drug, and a complete response (CR) or partial response (PR) is not obtained.
  • Low sensitivity can also be defined as a case in which a cancer cell line is initially sensitive to an anticancer drug, but acquires resistance through continued administration of the anticancer drug.
  • low sensitivity can be defined as a case in which a cancer cell line does not exhibit cell proliferation inhibition, or exhibits only weak cell proliferation inhibition, under conditions in which an anticancer drug is added.
  • cancer particularly includes ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, stomach cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, leukemia, seminoma, melanoma, carcinoma, teratoma, lymphoma, sarcoma, mesothelioma, neuroblastoma, glioma, rectal cancer, adrenal cancer, skin cancer, brain cancer, cervical cancer, intestinal cancer, bowel cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, lymph node cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, ear, nose and throat (ENT) cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, biliary tract cancer and metastases thereof.
  • cancer includes cancer metastasis.
  • tumor refers to a group of cells or tissues formed by misregulated cell proliferation. Tumors may show partial or complete lack of structural organization and functional coordination with normal tissues, usually form a discrete tissue mass, and may be either benign or malignant.
  • tumor and cancer are used interchangeably.
  • metastasis refers to the spread of cancer cells from their original site to another part of the body.
  • the formation of metastases is a very complex process that usually involves cancer cells breaking off from the primary tumor, entering the systemic circulation, and establishing and growing in normal tissue elsewhere in the body.
  • the new tumor is called a secondary or metastatic tumor, and its cells are usually similar to the cells in the original tumor. This means, for example, that if breast cancer metastasizes to the lungs, the secondary tumor will be made up of abnormal breast cells rather than abnormal lung cells.
  • the lung tumor would then be called metastatic breast cancer rather than lung cancer.
  • the term "existing anticancer drug” refers to an anticancer drug used in clinical practice, excluding the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention, and preferably refers to an anticancer drug used in standard treatment.
  • the "existing anticancer drug” includes alkylating agents, platinum preparations, metabolic antagonists (e.g., folate metabolic antagonists, pyridine metabolic inhibitors, purine metabolic inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs), topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, antihormones, and molecular targeted drugs (e.g., EGFR inhibitors, BTK inhibitors, BCR-ABL inhibitors, ALK inhibitors, HER2 inhibitors, angiogenesis inhibitors, PARP inhibitors, mTOR inhibitors, membranous differentiation antigen targeted drugs, and antibody-drug conjugates).
  • metabolic antagonists e.g., folate metabolic antagonists, pyridine metabolic inhibitors, purine metabolic inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs
  • topoisomerase inhibitors
  • Alkylating agents include, for example, dacarbazine, nimustine, temozolomide, fotemustine, cyclophosphamide, and ifosfamide.
  • Platinum drugs include, for example, cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • folate antagonists examples include pemetrexed, leucovorin, and methotrexate.
  • pyridine metabolic inhibitors examples include TS-1 (registered trademark), 5-fluorouracil, UFT, carmofur, doxifluridine, and capecitabine.
  • purine metabolism inhibitors examples include 6-mercaptopurine and azathioprine.
  • ribonucleotide reductase inhibitors examples include hydroxycarbamide.
  • nucleotide analogue is gemcitabine.
  • Topoisomerase inhibitors include, for example, irinotecan and etoposide.
  • Microtubule polymerization inhibitors include, for example, vincristine, vinblastine, vinorelbine, and eribulin.
  • Microtubule depolymerization inhibitors include, for example, docetaxel and paclitaxel.
  • Antitumor antibiotics include, for example, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C, and epirubicin.
  • antihormonal agents examples include tamoxifen, fulvestrant, goserelin, leuprorelin, anastrozole, letrozole, and exemestane.
  • EGFR inhibitors include, for example, osimertinib, afatinib, gefitinib, erlotinib, cetuximab, and panitumumab.
  • BTK inhibitors include, for example, ibrutinib, acalabrutinib, and tirabrutinib.
  • BCR-ABL inhibitors include, for example, imatinib, dasatinib, and nilotinib.
  • ALK inhibitors examples include crizotinib.
  • HER2 inhibitors include, for example, trastuzumab, pertuzumab, and lapatinib.
  • angiogenesis inhibitors examples include regorafenib, axitinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, ramucirumab, and bevacizumab.
  • PARP inhibitors examples include olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, and veliparib.
  • mTOR inhibitors examples include temsirolimus and everolimus.
  • membranous differentiation antigen targeting drugs examples include ibritumomab tiuxetan, ofatumumab, rituximab, brentuximab vedotin, gemtuzumab ozogamicin, and mogamulizumab.
  • antibody-drug conjugates examples include anti-HER2 antibody-drug conjugates such as trastuzumab emtansine and trastuzumab deruxtecan, anti-Nectin-4 antibody-drug conjugates such as enfortumab vedotin, and anti-TROP2 antibody-drug conjugates such as sacituzumab govitecan and datopotamab deruxtecan.
  • anti-HER2 antibody-drug conjugates such as trastuzumab emtansine and trastuzumab deruxtecan
  • anti-Nectin-4 antibody-drug conjugates such as enfortumab vedotin
  • anti-TROP2 antibody-drug conjugates such as sacituzumab govitecan and datopotamab deruxtecan.
  • Cell lines corresponding to cancers with low sensitivity to existing anticancer drugs can include, for example, NIBIO-K071, HCC70, and NIBIO-NS1.
  • Cell lines corresponding to cancers with low sensitivity to existing anticancer drugs can be selected, for example, by using any cancer cell line and confirming the presence or absence of positive findings using the methods described in Examples 2 and 3.
  • the antitumor effect of the drug against cancers that are poorly sensitive to existing anticancer drugs can be confirmed by testing the in vitro cell growth inhibitory activity against the above cell lines, and the in vivo tumor growth inhibition rate in a model in which the above cell lines are transplanted into nude mice.
  • a "patient” refers to a mammal, such as a human, a non-human primate, or another animal, particularly a cow, horse, pig, sheep, goat, dog, cat, or rodent, such as a mouse or rat.
  • the patient is a human.
  • MUC1 refers to the protein MUC1, also known as mucin 1, polymorphic epithelial mucin (PEM), or cancer antigen 15-3, in particular human MUC1 (accession number P15941).
  • MUC1 is a member of the mucin family and encodes a membrane-bound glycosylated phosphoprotein.
  • MUC1 has a core protein mass of 120-225 kDa, which increases to 250-500 kDa upon glycosylation. MUC1 extends 200-500 nm beyond the cell surface. The protein is anchored by a transmembrane domain to the apical surface of many epithelial cells.
  • the extracellular domain contains a 20 amino acid variable number tandem repeat (VNTR) domain, with the number of repeats varying from 25 to 120 in different individuals. These repeats are rich in serine, threonine, and proline residues that allow for extensive O-glycosylation.
  • VNTR variable number tandem repeat
  • MUC1 refers to tumor-associated MUC1 ("TA-MUC1").
  • TA-MUC1 is MUC1 present on cancer cells. This MUC1 differs from MUC1 present on non-cancer cells in that it is expressed at much higher levels, is localized, and is glycosylated.
  • TA-MUC1 is present in an apolar manner across the cell surface of cancer cells, whereas in non-cancer cells, MUC1 exhibits strictly apical expression, making it inaccessible to systemically administered antibodies.
  • TA-MUC1 has aberrant O-glycosylation that exposes new peptide epitopes on the MUC1 protein backbone and new carbohydrate tumor antigens such as N-acetylgalactosamine (Tn), sialyl ⁇ 2-6 N-acetylgalactosamine (sTn), galactose ⁇ 1-3 N-acetylgalactosamine (TF), or galactose ⁇ 1-3 (sialyl ⁇ 2-6) N-acetylgalactosamine (sTF).
  • Tn N-acetylgalactosamine
  • sTn sialyl ⁇ 2-6 N-acetylgalactosamine
  • TF galactose ⁇ 1-3 N-acetyl
  • antibody refers in particular to a protein comprising at least two heavy chains and two light chains connected by disulfide bonds.
  • the antibody may be, for example, a humanized antibody, a human antibody, or a chimeric antibody.
  • Antibodies also include multivalent and multispecific antibodies, i.e. antibody constructs with more than two binding sites each binding to the same epitope, as well as antibody constructs with one or more binding sites binding to a first epitope and one or more binding sites binding to a second epitope, and optionally even further binding sites binding to further epitopes.
  • anti-MUC1 antibody refers to an antibody that specifically binds to MUC1 and preferably has the activity of being internalized into MUC1-expressing cells upon binding to MUC1, in other words, an antibody that has the activity of migrating into MUC1-expressing cells after binding to MUC1.
  • binding preferably means that an antibody binds more strongly to a target, such as an epitope, for which it is specific, compared to binding to another target.
  • a target such as an epitope
  • An example of a criterion for determining whether binding is specific or not can be the dissociation constant (herein referred to as "KD").
  • KD dissociation constant
  • An antibody binds to a first target more strongly than a second target if it binds to the first target with a dissociation constant (K d ) lower than the dissociation constant of the second target.
  • the dissociation constant of the target to which the antibody specifically binds is 100-fold, 200-fold, 500-fold, or 1000-fold lower than the dissociation constant of the target to which the antibody does not specifically bind.
  • binding affinity particularly refers to the binding affinity between binding partners, with an affinity constant K a of at least 10 6 M -1 , preferably at least 10 7 M -1 , more preferably at least 10 8 M -1 .
  • An antibody specific for a particular antigen refers in particular to an antibody capable of binding to said antigen with an affinity having a K a of at least 106 M -1 , preferably at least 107 M -1 , and more preferably at least 108 M -1 .
  • an "anti-MUC1 antibody” refers to an antibody that specifically binds to MUC1, and preferably is capable of binding to MUC1 with an affinity having a K a of at least 106 M -1 , preferably at least 107 M -1 , and more preferably at least 108 M -1 .
  • the anti-MUC1 antibodies used in the present invention specifically bind to an epitope of MUC1.
  • the epitope is located in the extracellular tandem repeats of MUC1.
  • the anti-MUC1 antibodies used in the present invention bind to MUC1 in a glycosylation-dependent manner.
  • the anti-MUC1 antibodies bind more strongly when the threonine residues of the tandem repeats are glycosylated with N-acetylgalactosamine (Tn), sialyl ⁇ 2-6 N-acetylgalactosamine (sTn), galactose ⁇ 1-3 N-acetylgalactosamine (TF), or galactose ⁇ 1-3 (sialyl ⁇ 2-6) N-acetylgalactosamine (sTF), preferably with Tn or TF.
  • the carbohydrate moiety is attached to the threonine residue by an ⁇ -O-glycosidic bond.
  • the epitope located in the tandem repeat domain of MUC1 specifically comprises the amino acid sequence PDTR (SEQ ID NO: 16) or PESR (SEQ ID NO: 17). Binding to this epitope is preferably glycosylation-dependent as described above, and in particular binding is increased when a carbohydrate moiety as described above is attached to a threonine residue in the sequence PDTR or PESR, respectively.
  • the epitope of the anti-MUC1 antibody used in the present invention is preferably a tumor-associated MUC1 epitope (TA-MUC1).
  • T-MUC1 epitope specifically refers to an epitope of MUC1 that is present on tumor cells but not on normal cells and/or that is only accessible by antibodies in the host circulation when present on tumor cells but not on normal cells.
  • the epitope of the anti-MUC1 antibody used in the present invention is an epitope that includes at least one PDTR sequence of the MUC1 tandem repeat and is glycosylated at the threonine of the PDTR sequence with N-acetylgalactosamine (Tn) or galactose ⁇ 1-3 N-acetylgalactosamine (TF), preferably through an ⁇ -O-glycosidic bond.
  • Tn N-acetylgalactosamine
  • TF N-acetylgalactosamine
  • the anti-MUC1 antibody used in the present invention can be obtained by known means. For example, it can be obtained by immunizing an animal with the antigen MUC1 or any polypeptide selected from the amino acid sequence of MUC1, or a human-derived cancer cell line, and collecting and purifying the antibody produced in the body, using a method commonly used in this field.
  • the origin of the antigen is not limited to human, and animals can also be immunized with antigens derived from animals other than humans, such as mice and rats.
  • hybridomas can be established by fusing antibody-producing cells that produce antibodies against an antigen with myeloma cells, thereby obtaining monoclonal antibodies.
  • Antigens can be obtained by genetically manipulating a gene that codes for an antigen protein to produce it in a host cell. Specifically, a vector capable of expressing an antigen gene is prepared, introduced into a host cell to express the gene, and the expressed antigen is purified. Antibodies can also be obtained by immunizing an animal with the above-mentioned genetically engineered antigen-expressing cells or a cell line expressing the antigen.
  • the anti-MUC1 antibody used in the present invention is preferably a genetically engineered antibody that has been artificially modified for the purpose of reducing heterologous antigenicity against humans, such as a chimeric antibody or a humanized antibody, or is preferably an antibody that has only the genetic sequence of an antibody of human origin, i.e., a human antibody.
  • a genetically engineered antibody that has been artificially modified for the purpose of reducing heterologous antigenicity against humans, such as a chimeric antibody or a humanized antibody, or is preferably an antibody that has only the genetic sequence of an antibody of human origin, i.e., a human antibody.
  • These antibodies can be produced using known methods.
  • Chimeric antibodies include antibodies whose variable and constant regions are heterologous, such as chimeric antibodies in which the variable region of a mouse or rat antibody is joined to a constant region of human origin (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855 (1984)).
  • Humanized antibodies include antibodies in which only the complementarity determining region (CDR) of a heterologous antibody has been incorporated into an antibody of human origin (Nature (1986) 321, p.522-525), antibodies in which not only the CDR sequence of a heterologous antibody but also some of the amino acid residues in the framework of the heterologous antibody have been grafted onto a human antibody by the CDR grafting method (International Publication No. 90/07861), and antibodies humanized using a gene conversion mutagenesis strategy (U.S. Patent No. 5,821,337).
  • CDR complementarity determining region
  • Human antibodies were generated using human antibody-producing mice carrying human chromosomal fragments containing the heavy and light chain genes of human antibodies (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et al., Animal Cell Techn see, for example, Nature: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc.
  • antibodies obtained by phage display selected from a human antibody library can also be used (see Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p. 2301-2308; Mé, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p. 189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p. 427-431, etc.).
  • the anti-MUC1 antibodies used in the present invention also include antibodies in which one to three amino acid residues in the CDRs of the above-mentioned chimeric, humanized, or human antibodies have been replaced with other amino acid residues, so long as they have specific binding ability to the anti-MUC1 epitope. These antibodies can be produced using known methods.
  • the anti-MUC1 antibody used in the present invention also includes modified antibodies.
  • the modified antibody means an antibody according to the present invention that has been chemically or biologically modified. Chemical modifications include those having a chemical moiety bonded to the amino acid backbone, or a chemical moiety bonded to an N- or O-linked carbohydrate chain. Biological modifications include those that have been post-translationally modified (e.g., addition of an N- or O-linked glycan, processing of the N- or C-terminus, deamidation, isomerization of aspartic acid, oxidation of methionine, etc.), and those that have been expressed in a prokaryotic host cell to add a methionine residue to the N-terminus.
  • Chemical modifications include those having a chemical moiety bonded to the amino acid backbone, or a chemical moiety bonded to an N- or O-linked carbohydrate chain.
  • Biological modifications include those that have been post-translationally modified (e.g., addition of an N- or O
  • modified anti-MUC1 antibodies used in the present invention are useful for improving the stability and blood retention of the antibody, reducing antigenicity, and detecting or isolating the antibody or antigen, etc.
  • the anti-MUC1 antibodies used in the present invention also include antibodies and functional fragments of the antibodies that have been modified in this way, including deletions in which one or two amino acids have been deleted from the carboxyl terminus of the heavy chain, and amidated deletions (e.g., heavy chains in which the proline residue at the carboxyl terminus has been amidated).
  • the two heavy chains constituting the anti-MUC1 antibody used in the present invention may be any one of the heavy chains selected from the group consisting of full-length and the above-mentioned deletion forms, or may be a combination of any two of the above.
  • the quantitative ratio of each deletion form may be influenced by the type and culture conditions of the cultured mammalian cells producing the anti-MUC1 antibody used in the present invention, but the anti-MUC1 antibody used in the present invention is preferably one in which one amino acid residue is deleted at the carboxyl terminus in both of the two heavy chains.
  • the isotype of the anti-MUC1 antibody used in the present invention can be, for example, humanized or human IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), preferably IgG1 or IgG4, more preferably IgG1. Modified versions of these can also be used as the anti-MUC1 antibody of the present invention.
  • Anti-MUC1 antibodies that can be used in the present invention include PankoMab-GEX (registered trademark) (WO 2011/012309), PM-N54Q (WO 2019/219889), and variants, active fragments, modifications, etc. thereof, and preferably PM-N54Q. These anti-MUC1 antibodies can be produced by the methods described in the above-mentioned documents.
  • antibody-drug conjugate refers to a complex in which a cytotoxic drug is bound to an antibody via a linker.
  • Examples of antibody-drug conjugates include those described in U.S. Pat. No. 7,097,840, U.S. Pat. No. 7,999,083, WO 2010/093395, WO 2014/057687, WO 2015/115091, WO 2017/083582, and WO 2019/219891, and preferably those described in WO 2019/219891.
  • These antibody-drug conjugates can be produced by the methods described in the above documents.
  • Cytotoxic drugs are not particularly limited as long as they have an antitumor effect and a substituent or partial structure that can be bound to a linker, but examples include camptothecin, calicheamicin, doxorubicin, daunorubicin, mitomycin C, bleomycin, cyclocytidine, vincristine, vinblastine, methotrexate, cisplatin, auristatin E, maytansine, paclitaxel, pyrrolobenzodiazepine, and derivatives thereof, with camptothecin derivatives being preferred, and exatecan derivatives being more preferred.
  • drug linker refers to the drug and linker portion in an antibody-drug conjugate, in other words, the partial structure other than the antibody in an antibody-drug conjugate.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-MUC1 antibody.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugates include those described in WO 2019/219891, WO 2017/083582, and WO 2021/247798. These anti-MUC1 antibody-drug conjugates can be produced by the methods described in the above documents.
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate more preferably used in the present invention has the formula
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate is an anti-MUC1 antibody-drug conjugate in which the drug linker shown in Figure 1 is linked to the anti-MUC1 antibody via a thioether bond.
  • This drug linker is bonded to a thiol group (in other words, a sulfur atom of a cysteine residue) generated at the interchain disulfide bond sites (two sites between the heavy chains and two sites between the heavy chains and the light chains) of the antibody.
  • anti-MUC1 antibody-drug conjugate which is more preferably used in the present invention, can also be represented by the following formula:
  • AB represents the anti-MUC1 antibody, and the drug linker is bound to the antibody via a thioether bond.
  • y is synonymous with the so-called average number of drug bindings (DAR; Drug-to-Antibody Ratio), and indicates the average number of drug linkers bound per antibody.
  • the anti-MUC1 antibody portion of the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention is an antibody comprising a heavy chain comprising complementarity determining regions (CDRs) CDRH1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:1, CDRH2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO:7, and CDRH3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:3, and a light chain comprising complementarity determining regions (CDRs) CDRL1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:4, CDRL2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:5, and CDRL3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO:6,
  • the antibody comprises a heavy chain comprising CDRH1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:2, and CDRH3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:3, and a light chain comprising CDRL1 consisting of the amino acid
  • the drug linker intermediate used in the production of the above anti-MUC1 antibody-drug conjugate is represented by the following formula:
  • the above drug linker intermediate can be represented by the chemical name N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl]glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(2- ⁇ [(1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-yl]amino ⁇ -2-oxoethoxy)methyl]glycinamide, and can be produced with reference to the descriptions in WO 2014/057687 and WO 2015/155998, etc.
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugate preferably used in the present invention can be produced by reacting the aforementioned drug linker intermediate with an anti-MUC1 antibody having a thiol group (also called a sulfhydryl group).
  • An anti-MUC1 antibody having a sulfhydryl group can be obtained by a method well known to those skilled in the art (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)).
  • a reducing agent such as tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP) can be used in an amount of 0.3 to 3 molar equivalents per intra-chain disulfide of the antibody, and reacted with the anti-MUC1 antibody in a buffer containing a chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), to obtain an anti-MUC1 antibody having a sulfhydryl group in which the intra-chain disulfides of the antibody have been partially or completely reduced.
  • TCEP tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride
  • 2 to 20 molar equivalents of drug linker intermediate can be used per sulfhydryl-containing anti-MUC1 antibody to produce anti-MUC1 antibody-drug conjugates in which 2 to 8 drugs are bound per antibody.
  • the average number of drugs bound per antibody molecule in the produced anti-MUC1 antibody-drug conjugate can be calculated, for example, by measuring the UV absorbance of the anti-MUC1 antibody-drug conjugate and its conjugation precursor at two wavelengths, 280 nm and 370 nm (UV method), or by treating the antibody-drug conjugate with a reducing agent, and quantifying each of the resulting fragments by HPLC measurement (HPLC method).
  • Conjugation of the anti-MUC1 antibody to the drug linker intermediate, and calculation of the average number of drugs bound per antibody molecule in the anti-MUC1 antibody-drug conjugate can be performed with reference to the descriptions in WO 2015/155998, etc.
  • the average number of drug linkers attached per antibody in the anti-MUC1 antibody-drug conjugates used in the present invention is preferably 2 to 8, more preferably 3 to 8, even more preferably 7 to 8, even more preferably 7.5 to 8, and even more preferably about 8.
  • the number of drugs or attached drug linkers per antibody molecule in the anti-MUC1 antibody-drug conjugates used in the present invention is preferably an integer in the range of 2 to 8, more preferably 2, 4, 6 or 8, and even more preferably 8.
  • the therapeutic agent and method of the present invention are characterized by administering an anti-MUC1 antibody-drug conjugate, and can be used to treat cancers that are poorly sensitive to existing anticancer drugs.
  • the "existing anticancer drug" in the above "cancer that is poorly sensitive to existing anticancer drugs” is preferably an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate, or an anti-HER2 antibody-drug conjugate, more preferably enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, trastuzumab emtansine, or trastuzumab deruxtecan, and even more preferably datopotamab deruxtecan or sacituzumab govitecan.
  • MUC1 expression can be confirmed, for example, by detection at the MUC1 gene product (protein) level using immunohistochemistry (IHC), flow cytometry, western blotting, etc., or by detection at the gene transcription level using in situ hybridization (ISH) or quantitative PCR (q-PCR). Whether or not MUC1 is highly expressed can be determined using methods well known to those skilled in the art.
  • IHC immunohistochemistry
  • ISH in situ hybridization
  • q-PCR quantitative PCR
  • Cancers expressing MCU1 include ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, blood cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, leukemia, seminoma, melanoma, carcinoma, teratoma, lymphoma, sarcoma, mesothelioma, neuroblastoma, glioma, rectal cancer, adrenal cancer, skin cancer, brain cancer, cervical cancer, intestinal cancer, bowel cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, lymph node cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, ear, nose and throat (ENT) cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, biliary tract cancer, and metastases thereof, preferably breast cancer, lung cancer, or bladder cancer.
  • the therapeutic agent and method of the present invention can be suitably used for administration to patients who have a history of treatment with existing anticancer drugs.
  • the therapeutic agent and method of the present invention exhibit excellent antitumor activity against cancers that are poorly sensitive to existing anticancer drugs. Therefore, the therapeutic agent and method of the present invention can be applied to a group of cancer patients who are poorly sensitive to existing anticancer drugs (patients who have a history of treatment with existing anticancer drugs) and exhibit a remarkable antitumor effect.
  • existing anticancer drug is as described above, and is preferably an anti-TROP2 antibody-drug conjugate, an anti-Nectin-4 antibody-drug conjugate, or an anti-HER2 antibody-drug conjugate, more preferably enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, trastuzumab emtansine, or trastuzumab deruxtecan, and even more preferably datopotamab deruxtecan or sacituzumab govitecan.
  • the therapeutic agent and method of the present invention may contain one or more other drugs (e.g., a second drug) other than the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention. That is, the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the therapeutic agent or method of the present invention may be administered in combination with another drug, thereby enhancing the anti-cancer effect.
  • the other drug used for such a purpose may be administered to the patient simultaneously with the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention, separately or consecutively, or may be administered at different administration intervals.
  • the other drug or second drug is preferably an anti-cancer drug.
  • anticancer drugs are not limited as long as they have antitumor activity, but examples include paclitaxel, docetaxel, SBT-1214, cyclophosphamide, imatinib, pazopanib, capecitabine, cytarabine, vinorelbine, gemcitabine, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin, mitoxantrone, aminoglutethimide, and tetanic acid.
  • the therapeutic agent and method of the present invention can be selected and used as a drug for drug therapy, which is the main method of cancer treatment, and as a result, can slow the growth of cancer cells, suppress their proliferation, and even destroy them. These actions can relieve cancer patients from symptoms caused by cancer and improve their QOL, thereby preserving the lives of cancer patients and achieving therapeutic effects. Even if the destruction of cancer cells is not achieved, the inhibition and control of cancer cell proliferation can enable cancer patients to achieve a higher QOL and longer survival.
  • the therapeutic agent and method of the present invention can also be used as a drug to be combined with other therapies in adjuvant therapy, and can be combined with surgery, radiation therapy, hormone therapy, etc. Furthermore, it can also be used as a drug for drug therapy in neoadjuvant therapy.
  • the therapeutic agent and method of the present invention are also expected to have a preventive effect, such as suppressing the proliferation of and even destroying microscopic metastatic cancer cells.
  • a preventive effect such as suppressing the proliferation of and even destroying microscopic metastatic cancer cells.
  • it is expected to have an effect of suppressing and destroying cancer cells in bodily fluids during the metastasis process, and an effect of suppressing and destroying microscopic cancer cells immediately after implantation in any tissue. Therefore, it is expected to have an effect of suppressing and preventing cancer metastasis, especially after surgical removal of cancer.
  • the therapeutic agent and method of the present invention can be applied to patients as a systemic therapy, and can also be applied locally to cancer tissue to achieve therapeutic effects.
  • the therapeutic agent and method of the present invention can be preferably used on mammals, but more preferably on humans.
  • the therapeutic agent of the present invention may be administered as a pharmaceutical composition containing one or more pharma- ceutical compatible components.
  • the substances used in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately selected from formulation additives and other substances commonly used in this field in terms of dosage amount and concentration and applied.
  • the pharmaceutical composition typically contains one or more pharmaceutical carriers (e.g., a sterile liquid).
  • the liquid includes, for example, water and oil (oils of petroleum, animal origin, vegetable origin, or synthetic origin).
  • the oil may be, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Water is a more typical carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously.
  • Saline solutions as well as aqueous dextrose and glycerol solutions, may also be used as liquid carriers, particularly for injectable solutions.
  • Suitable pharmaceutical excipients may be appropriately selected from those known in the art.
  • the pharmaceutical composition may also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents, if desired. Examples of suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin; the formulations correspond to the mode of administration.
  • Routes of introduction may include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, and subcutaneous routes. Administration may be, for example, by infusion or bolus injection. In certain preferred embodiments, administration of the antibody-drug conjugate is by infusion. Parenteral administration is the preferred route of administration.
  • the pharmaceutical composition is formulated in accordance with routine procedures as a composition adapted for intravenous administration to humans.
  • compositions for intravenous administration are solutions in sterile isotonic aqueous buffer.
  • the pharmaceutical composition may also include a solubilizing agent and a local anesthetic (e.g., lignocaine) to ease pain at the site of the injection.
  • a solubilizing agent e.g., lignocaine
  • the ingredients are supplied either separately or mixed together in unit dosage form, for example, as a dry lyophilized powder or water-free concentrate in a hermetically sealed container such as an ampule or sachette indicating the quantity of active agent.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is in a form to be administered by injection, it can be dispensed, for example, with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline.
  • an ampule of sterile water for injection or saline can be provided, for example, so that the ingredients may be mixed prior to administration.
  • the single dose of the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention is preferably in the range of 0.1 mg/kg to 50 mg/kg, more preferably in the range of 1 mg/kg to 25 mg/kg, and even more preferably in the range of 3 mg/kg to 10 mg/kg.
  • the administration interval of the anti-MUC1 antibody-drug conjugate used in the present invention is preferably once a week (q1w), once every two weeks (q2w), once every three weeks (q3w), or once every four weeks (q4w), and more preferably once every three weeks (q3w).
  • the anti-MUC1 antibody-drug conjugates used in the present invention can be preferably administered at a dose of 0.1 mg/kg to 50 mg/kg at intervals of once every 1 to 4 weeks, more preferably at a dose of 1 mg/kg to 25 mg/kg at intervals of once every 2 to 3 weeks, and even more preferably at a dose of 3 mg/kg to 10 mg/kg at intervals of once every 3 weeks.
  • Example 1 Preparation of anti-MUC1 antibody-drug conjugate According to the method described in Example 1 of WO 2019/219891, an anti-TA-MUC1 antibody (PM-N54Q) comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 (FIG. 3) and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12 (FIG. 4) was used to prepare a conjugate.
  • PM-N54Q anti-TA-MUC1 antibody
  • FIG. 4 an anti-TA-MUC1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 (FIG. 3) and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12 (FIG. 4) was used to prepare a conjugate.
  • An anti-TA-MUC1 antibody-drug conjugate (referred to as TA-MUC1-DXd ADC in the present invention) was prepared in which the anti-TA-MUC1 antibody was linked to a drug linker represented by the formula: via a thioether bond.
  • the average number of drugs bound per antibody in the TA-MUC1-DXd ADC ranged from 7 to 8.
  • Reference Example 1 Preparation of sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan (TROP2-SN38 ADC) was prepared using an hRS7 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15, with reference to the method described in Example 12 of U.S. Patent No. 7,999,083.
  • trastuzumab deruxtecan (HER2-DXd ADC) in which the drug linker shown in the formula (I) is linked to an anti-HER2 antibody via a thioether bond.
  • Example 2 Evaluation of antitumor activity of TA-MUC1-DXd ADC against bladder cancer patient-derived xenograft model NIBIO-K071 was obtained from the National Institute of Biomedical Innovation as a bladder cancer patient-derived xenograft model (PDX model). Frozen NIBIO-K071 tumor pieces were thawed and subcutaneously transplanted into 4-6 week-old female NSG mice (NOD.Cg-Prkdc ⁇ scid>Il2rg ⁇ tm1Wjl>/SzJ: purchased from Charles River Japan, Inc.) using a trocar.
  • the grown tumor was harvested, cut into small pieces, and transplanted again into female NSG mice or female nude mice (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj: purchased from Charles River Japan, Inc.) using a trocar, and allowed to expand and grow.
  • tumors were positive for TA-MUC1, Nectin-4, and TROP2 by immunohistochemical staining (IHC).
  • IHC immunohistochemical staining
  • the estimated tumor volume (ETV) was calculated as follows.
  • mice implanted with NIBIO-K071 were divided into groups on the 25th day after implantation when the average tumor volume reached approximately 200 mm3. Thereafter, the TA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, TROP2-SN38 ADC (prepared in Reference Example 1) and Enfortumab vedotin (Nectin-4-MMAE ADC, a lyophilized product purchased from Gilead Sciences, Inc., was prepared at 10 mg/mL using Otsuka distilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)) prepared in Example 1 were diluted with ABS buffer (10 mM acetate buffer, pH 5.5, 5% sorbitol) and administered into the tail vein at a volume of 10 mL/kg relative to the mouse body weight (Day 0).
  • ABS buffer 10 mM acetate buffer, pH 5.5, 5% sorbitol
  • the TA-MUC1-DXd ADC used had a DAR of 7.8.
  • the administration schedule was as follows: Nectin-4-MMAE ADC (3 mg/kg) was administered three times QW (Day 0, 7, 14), TA-MUC1-DXd ADC and Control IgG-DXd ADC (3 or 10 mg/kg) were administered twice Q3W (Day 0, 21), and TROP2-SN38 ADC (10 mg/kg) was administered twice QW (Day 0, 7).
  • ABS buffer was administered to the vehicle-administered group. Six mice were used per group. After the first administration, body weight and tumor diameter were measured twice a week, and estimated tumor volume was calculated.
  • Antigen-dependency of efficacy of TA-MUC1-DXd ADC was analyzed by t-test. Comparison of efficacy between drugs was analyzed by parametric Dunnett's multiple comparison.
  • TA-MUC1-DXd ADC showed statistically significant antitumor activity at 3 mg/kg and 10 mg/kg compared with the negative control Control IgG-DXd ADC at the same dose (Table 1) (both P ⁇ 0.0001, t-test).
  • TA-MUC1-DXd ADC also showed statistically significant antitumor activity against Nectin-4-MMAE ADC and TROP2-SN38 ADC in the 3 mg/kg and 10 mg/kg groups (Table 1) (both P ⁇ 0.0001, parametric Dunnett's multiple comparison).
  • the TA-MUC1-DXd ADC exhibited significantly stronger antigen-specific antitumor activity than the Nectin-4-MMAE ADC and TROP2-SN38 ADC.
  • Nectin-4-MMAE ADC group which did not achieve tumor regression, were sequentially administered TA-MUC1-DXd ADC at 10 mg/kg on Day 21, and the TROP2-SN38 ADC group on Day 28, and were then evaluated and observed for approximately three weeks.
  • TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg on Day 21
  • TROP2-SN38 ADC group 10 mg/kg on Day 28
  • a strong regression effect was observed in both groups after administration of TA-MUC1-DXd ADC.
  • no weight loss was observed due to the repeated administration of the drug.
  • TA-MUC1-DXd ADC not only exhibits a significantly stronger antitumor effect than Nectin-4-MMAE ADC and TROP2-SN38 ADC, but also exhibits strong efficacy against tumors that do not show regression upon administration of these ADCs.
  • Example 3 Antitumor evaluation of TA-MUC1-DXd ADC against breast cancer cell line HCC70 transplant model
  • Human breast cancer cell line HCC70 was purchased from ATCC and put to sleep in an incubator set at 37°C and 5% CO2 using RPMI 1640 medium (Thermo Fisher Scientific Inc.) containing 10% fetal bovine serum. Thereafter, subculture was performed once or twice a week. After sufficient cell proliferation, the cells were collected from the flask using trypsin (Thermo Fisher Scientific Inc.) and suspended in Otsuka saline to a concentration of 1 x 108 cells/mL.
  • the cells were subcutaneously transplanted in 100 ⁇ L portions into 5-week-old female nude mice (1 x 107 cells/100 ⁇ L/head). 18 days after transplantation, when the average tumor volume reached approximately 165 mm3 , the cells were divided into groups.
  • TA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, and TROP2-SN38 ADC (freeze-dried products purchased from Seagen Inc. and adjusted to 10 mg/mL using Otsuka Saline Injection (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)) prepared in Example 1 were diluted with ABS buffer and administered into the tail vein at a volume of 10 mL/kg of mouse body weight (Day 0).
  • TA-MUC1-DXd ADC with a DAR of 7.9 was used.
  • the administration schedule was as follows: TA-MUC1-DXd ADC (10 mg/kg) was administered three times Q3W (Days 0, 21, and 42), Control IgG-DXd ADC (10 mg/kg) was administered once Q3W (Day 0), and TROP2-SN38 ADC (10 mg/kg) was administered twice QW (Days 0 and 7).
  • the vehicle-treated group was administered ABS buffer. Six mice were used per group. After the first administration, body weight and tumor diameter were measured once or twice a week, and estimated tumor volume was calculated. Statistical analysis was performed using parametric Dunnett's multiple comparison to test for significant differences in efficacy of each drug against TA-MUC1-DXd ADC. The tumors in this model also showed positive findings for TA-MUC1 and TROP2 by IHC staining.
  • the estimated tumor volume progression in the HCC70 model is shown in Figure 2.
  • the TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg group showed a strong regression effect and demonstrated statistically significant antitumor activity compared to the vehicle, control IgG-DXd ADC, and TROP2-SN38 ADC groups (Table 2).
  • the TA-MUC1-DXd ADC exhibited significantly stronger antigen-specific antitumor activity than the TROP2-SN38 ADC.
  • TA-MUC1-DXd ADC was administered sequentially at 10 mg/kg on Day 21 and Day 42, and evaluation and observation were carried out until Day 65.
  • a strong regression effect was observed after administration of TA-MUC1-DXd ADC.
  • no weight loss was observed due to the repeated administration of the drug.
  • TA-MUC1-DXd ADC not only exhibits a significantly stronger antitumor effect in this model than TROP2-SN38 ADC, but also exhibits strong efficacy against tumors that do not show regression upon administration.
  • Example 4 Evaluation of antitumor activity of TA-MUC1-DXd ADC and TROP2-DXd ADC against lung cancer patient-derived xenograft model NIBIO-NS1 NIBIO-NS1 was obtained from the National Institute of Biomedical Innovation as a lung cancer PDX model. NIBIO-NS1 frozen tumor pieces were thawed and subcutaneously transplanted into 5-week-old female NSG mice (NOD.Cg-Prkdc ⁇ scid>Il2rg ⁇ tm1Wjl>/SzJ: purchased from Jackson Laboratory Japan) using a trocar.
  • the grown tumor was collected and cut into small pieces, and then transplanted again into female nude mice (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj: purchased from Jackson Laboratory Japan) using a trocar and allowed to expand and grow.
  • Body weight and tumor diameter were measured once or twice a week, and estimated tumor volume was calculated. Comparison of efficacy between drugs was analyzed by parametric Dunnett type multiple comparison. In addition, the tumors in this model were positive for TA-MUC1 and TROP2 by IHC staining.
  • TROP2-DXd ADC showed low sensitivity in the NIBIO-NS1 model, and that TA-MUC1-DXd ADC showed significantly stronger antitumor activity than TROP2-DXd ADC.
  • mice in the TROP2-DXd ADC group in which tumor regression was not observed in this study were regrouped into groups of 6 mice per group based on the estimated tumor volume on Day 11, when the average tumor volume reached approximately 453 mm3 .
  • One group was sequentially administered TA-MUC1-DXd ADC at 10 mg/kg, and evaluation and observation were performed until Day 31.
  • the other group was continuously administered TROP2-DXd ADC at 10 mg/kg, and evaluation and observation were performed until Day 21.
  • Example 5 Antitumor evaluation of TA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, and HER2-DXd ADC in breast cancer cell line HCC70 transplant model
  • Human breast cancer cell line HCC70 was purchased from ATCC and put to sleep using RPMI 1640 medium (Thermo Fisher Scientific Inc.) containing 10% fetal bovine serum. The cells were then cultured in an incubator set at 37°C and 5% CO2 , and subcultured once or twice a week.
  • the cells were collected from the flask using trypsin (Thermo Fisher Scientific Inc.) and suspended in D-PBS(-) (FUJIFILM Wako Co., Ltd.) to a concentration of 1 x 108 cells/mL. 100 ⁇ L of the solution was subcutaneously transplanted into 5-week-old female nude mice (1 x 107 cells/100 ⁇ L/head). 21 days after transplantation, when the average tumor volume of the transplanted mice reached approximately 198 mm3 , the mice were divided into groups.
  • the TA-MUC1-DXd ADC, control IgG-DXd ADC, and HER2-DXd ADC prepared in Example 1 were diluted with ABS buffer and administered into the tail vein at a volume of 10 mL/kg of mouse body weight (Day 0).
  • the group composition is shown in Table 5.
  • Six mice were used per group for groups 1, 2, and 3, and 12 mice were used for group 4. Body weight and tumor diameter were measured once or twice a week, and estimated tumor volume was calculated. Comparison of efficacy between drugs was analyzed using parametric Dunnett's multiple comparison. It was confirmed that the tumors in this model were TA-MUC1 positive and had low expression of HER2 by IHC staining.
  • Figure 7 shows the estimated tumor volume progression in the HCC70 model.
  • the TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg group showed a strong regression effect and showed statistically significant antitumor activity compared to the vehicle group, the same amount of Control IgG-DXd ADC group, and the HER2-DXd ADC group (Table 6).
  • HER2-DXd ADC showed low sensitivity, and TA-MUC1-DXd ADC showed significantly stronger antitumor activity than HER2-DXd ADC.
  • mice were regrouped based on the estimated tumor volume on Day 21, when the average tumor volume was approximately 443 mm3 , so that there were 6 mice per group.
  • TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg (Q3W x 3) was administered sequentially, and evaluation and observation were performed until Day 84.
  • HER2-DXd ADC 10 mg/kg was continuously administered, and evaluation and observation were performed until Day 42.
  • the tumor continued to grow in the HER2-DXd ADC administration group, but a strong regression effect was observed in the TA-MUC1-DXd ADC administration group. In addition, weight loss due to continuous administration of the drug was not observed.
  • SEQ ID NO:1 Amino acid sequence of CDRH1 of PM-N54Q and PankoMab-GEX (registered trademark)
  • SEQ ID NO:2 Amino acid sequence of CDRH2 of PM-N54Q
  • SEQ ID NO:3 Amino acid sequence of CDRH3 of PM-N54Q and PankoMab-GEX (registered trademark)
  • SEQ ID NO:4 Amino acid sequence of CDRL1 of PM-N54Q and PankoMab-GEX (registered trademark)
  • SEQ ID NO:5 Amino acid sequence of CDRL2 of PM-N54Q and PankoMab-GEX (registered trademark)
  • SEQ ID NO:6 PM-N54Q and SEQ ID NO:7: Amino acid sequence of CDRH2 of PankoMab-GEX (registered trademark)
  • SEQ ID NO:8 Amino acid sequence of the heavy chain variable region of PM-N54Q

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Abstract

抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療剤及び治療方法を提供する。

Description

抗ＭＵＣ１抗体－薬物コンジュゲート投与による薬剤低感受性がんの治療方法
　本発明は、抗MUC1 抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする、既存の抗がん剤に対して低感受性を示すがんの治療剤及び治療方法に関する。
　抗体－薬物コンジュゲート体（antibody-drug conjugate: ADC）はがん特異的に薬剤を送達することで、従来の抗がん剤よりも安全性マージンが広く、より強い薬効が期待できるモダリティである。尿路上皮がんでは抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲートであるエンホルツマブベドチン（INN: enfortumab vedotin、PADCEV（登録商標））、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲートであるサシツズマブゴビテカン（INN: sacituzumab govitecan、TRODELVY（登録商標））、乳がんでは抗HER2抗体－薬物コンジュゲートであるトラスツズマブデルクステカン（INN: trastuzumab deruxtecan、ENHERTU（登録商標））、TRODELVY（登録商標）などが標準治療として承認されている（特許文献1～3）。しかしながら、それらを含む標準化学療法剤が奏功しない、あるいは一旦奏功したものの、耐性化を獲得して不応となることが多い。その後の治療選択肢は限られているため、新たな治療法が必要とされている。
　ヒトムチン1（Mucin-1：MUC1）は、ヒト正常組織の上皮層の頂端膜側に発現し、粘膜障壁を形成する、高度にグリコシル化されているタンパク質である。しかし腫瘍組織においては、その発現極性が失われ、細胞膜全体あるいは細胞質にも発現が認められるようになる（非特許文献1）。また、様々な臨床がん種において、MUC1の発現亢進が認められ（非特許文献1）、膀胱がんなどにおいては高発現患者の予後は低発現患者と比べて不良であることが報告されている（非特許文献2）。さらに、腫瘍では糖鎖修飾に関わるシアル酸転移酵素の発現変動により、低グリコシル化されたtumor-associated MUC1（TA-MUC1）と呼ばれる、新たなエピトープを露出したMUC1の発現が認められるようになる（非特許文献1）。
　がん細胞表面に発現するTA-MUC1を認識し、内在化活性を示す抗体に、細胞毒性を有する薬剤を結合させたADCは、がん細胞に対して薬物を選択的に送達できることによって、がん細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる。また、MUC1の細胞外ドメインには20アミノ酸から構成されるタンデムリピート配列が25～120個程度含まれており（非特許文献3～4）、1分子に複数の抗体を結合させることが可能となる。すなわち、一般的なADCよりも多くの薬剤を送達することで、これまでの標準治療が奏功しなかった腫瘍に対して、強い薬効を示すことが期待できる。
　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの一つとして、抗MUC1抗体とトポイソメラーゼ1阻害剤であるエキサテカンを構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献4）。
特許文献1：国際公開第2010/093395号
特許文献2：米国特許第7999083号
特許文献3：国際公開第2015/115091号
特許文献4：国際公開第2019/219891号
非特許文献1：Nath S, Mukherjee P. Trends Mol Med. 2014; 20(6):332-42.
非特許文献2：Qing L, Li Q, Yang Y, et al. BMC Urol. 2022; 22(1):114.
非特許文献3：Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, et al. J Biol Chem. 1990; 265(25):15286-93.
非特許文献4：Hanisch FG, Muller S. Glycobiology. 2000; 10(5):439-49.
　本発明は、既存の抗がん剤が奏功しない腫瘍の治療剤及び治療方法を提供することが課題である。
　本発明者らは、抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、既存の抗がん剤が奏功しない腫瘍に対して、優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。
　すなわち、本発明は、
［1］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療剤。
［2］抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、［1］に記載の治療剤。
［3］抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、［1］に記載の治療剤。
［4］抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、［3］に記載の治療剤。
［5］抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、［4］に記載の治療剤。
［6］がんが、TA-MUC1を発現している、［1］～［5］のいずれか一項に記載の治療剤。
［7］がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、［6］に記載の治療剤。
［8］がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、［6］に記載の治療剤。
［9］抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、［1］～［8］のいずれか一項に記載の治療剤。
［10］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式
（式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、［1］～［9］のいずれか一項に記載の治療剤。
［11］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［12］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［13］抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［14］抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［15］抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［16］抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［1］～［10］のいずれか一項に記載の治療剤。
［17］抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［15］又は［16］に記載の治療剤。
［18］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、［1］～［17］のいずれか一項に記載の治療剤。
［19］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、［1］～［17］のいずれか一項に記載の治療剤。
［20］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療方法。
［21］抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、［20］に記載の治療方法。
［22］抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、［20］に記載の治療方法。
［23］抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、［22］に記載の治療方法。
［24］抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、［22］に記載の治療方法。
［25］がんが、TA-MUC1を発現している、［20］～［24］のいずれか一項に記載の治療方法。
［26］がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、［25］に記載の治療方法。
［27］がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、［25］に記載の治療方法。
［28］抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、［20］～［27］のいずれか一項に記載の治療方法。
［29］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式
（式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、［20］～［28］のいずれか一項に記載の治療方法。
［30］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［31］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［32］抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［33］抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［34］抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［35］抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［20］～［29］のいずれか一項に記載の治療方法。
［36］抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［34］又は［35］に記載の治療方法。
［37］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、［20］～［36］のいずれか一項に記載の治療方法。
［38］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、［20］～［36］のいずれか一項に記載の治療方法。
［39］既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療のための、抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［40］抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、［39］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［41］抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、［39］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［42］抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、［41］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［43］抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、［41］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［44］がんが、TA-MUC1を発現している、［39］～［43］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［45］がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、［44］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［46］がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、［44］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［47］抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、［39］～［46］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［48］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式
（式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、［39］～［47］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［49］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［50］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［51］抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［52］抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［53］抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［54］抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［39］～［48］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［55］抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［53］又は［54］に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［56］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、［39］～［55］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［57］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、［39］～［55］のいずれか一項に記載の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート。
［58］既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療用の医薬を製造するための、抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの使用。
［59］抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、［58］に記載の使用。
［60］抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、［58］に記載の使用。
［61］抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、［60］に記載の使用。
［62］抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、［60］に記載の使用。
［63］がんが、TA-MUC1を発現している、［58］～［62］のいずれか一項に記載の使用。
［64］がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、［63］に記載の使用。
［65］がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、［63］に記載の使用。
［66］抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、［58］～［65］のいずれか一項に記載の使用。
［67］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式
（式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、［58］～［66］のいずれか一項に記載の使用。
［68］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［69］抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［70］抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［71］抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［72］抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［73］抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、［58］～［67］のいずれか一項に記載の使用。
［74］抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［72］又は［73］に記載の使用。
［75］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、［58］～［74］のいずれか一項に記載の使用。
［76］抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、［58］～［74］のいずれか一項に記載の使用。
に関する。
　本発明により、抗MUC1 抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする、既存の抗がん剤に対して低感受性を示すがんの治療剤及び治療方法を提供することができる。
膀胱がんPDXモデル(NIBIO-K071)に対するTA-MUC1-DXd ADC、Control IgG-DXd ADC、Nectin-4-MMAE ADC、TROP2-SN38 ADCの抗腫瘍効果を示す図である。 乳がん細胞株HCC70移植モデルに対するTA-MUC1-DXd ADC、Control IgG-DXd ADC、TROP2-SN38 ADCの抗腫瘍効果を示す図である。 PM-N54Qの重鎖のアミノ酸配列を示す図である（配列番号11）。 PM-N54Q及びPankoMab-GEX（登録商標）の軽鎖のアミノ酸配列を示す図である（配列番号12）。 PankoMab-GEX（登録商標）の重鎖のアミノ酸配列を示す図である（配列番号13）。 肺がんPDXモデル(NIBIO-NS1)に対するTA-MUC1-DXd ADC、TROP2-DXd ADCの抗腫瘍効果を示す図である。 乳がん細胞株HCC70移植モデルに対するTA-MUC1-DXd ADC、Control IgG-DXd ADC、HER2-DXd ADCの抗腫瘍効果を示す図である。
　以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これによって本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
　本発明において、抗がん剤に対する「低感受性」とは、特に限定しないが、抗がん剤により細胞増殖が抑制されないことを言い、「非感受性」も含む。また、臨床において抗がん剤による治療を実施した後に、がん細胞が消失又は縮小せず、完全奏功（CR: Complete Response）又は部分奏功（PR: Partial Response）が得られない場合、「低感受性」であると定義できる。当初は抗がん剤に対して感受性であっても、継続的な抗がん剤投与により耐性を獲得した場合も「低感受性」であると定義できる。あるいは、がん細胞株が抗がん剤添加条件下で細胞増殖阻害を起こさない、又は弱い細胞増殖阻害しか起こさないことを「低感受性」と定義してもよい。
  さらには、細胞が、薬剤濃度１００ｎＭおいて、１２．５％、２５％又は５０％未満の増殖阻害率を示すことを「低感受性」と定義できる。　本発明において、「がん」とは、特に、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT） がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん及びそれらの転移を含む。また、本発明によるがんという用語は、がん転移を含む。
　本発明において、「腫瘍」とは、誤調節された細胞増殖により形成される一群の細胞又は組織を意味する。腫瘍は、構造組織化及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示す場合があり、通常は個別の組織塊を形成し、良性又は悪性のいずれであってもよい。用語「腫瘍」及び「がん」は、同義的に使用される。
　本発明において、「転移」とは、その元の部位から身体の別の部分へのがん細胞の伝搬を意味する。転移の形成は、非常に複雑なプロセスであり、通常は、がん細胞が原発腫瘍から脱離すること、身体循環に進入すること、及び身体の他所の正常組織内に定着して増殖することを含む。腫瘍細胞が転移する場合、新しい腫瘍は、二次腫瘍又は転移腫瘍と呼ばれ、その細胞は、通常は元の腫瘍中の細胞に類似する。これは、例えば、乳がんが肺に転移する場合、二次腫瘍は、異常な肺細胞ではなく異常な乳房細胞で構成されることを意味する。その場合、肺の腫瘍は、肺がんではなく転移性乳がんと呼ばれる。
　本発明において、「既存の抗がん剤」とは、本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを除く、臨床において使用されている抗がん剤のことを示し、好適には、標準治療において使用されている抗がん剤のことを示す。「既存の抗がん剤」は、上記の要件を満たすものであれば特に限定はないが、例えば、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ）、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、分子標的薬（例えば、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬、抗体－薬物コンジュゲート）などが挙げられる。
　アルキル化剤としては、例えば、ダカルバジン、ニムスチン、テモゾロミド、フォテムスチン、シクロホスファミド及びイホスファミドなどが挙げられる。
　白金製剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどが挙げられる。
　葉酸代謝拮抗剤としては、例えば、ペメトレキセド、ロイコボリン及びメトトレキサートなどが挙げられる。
　ピリジン代謝阻害剤としては、例えば、TS-1（登録商標）、5-フルオロウラシル、UFT、カルモフール、ドキシフルリジン及びカペシタビンなどが挙げられる。
　プリン代謝阻害剤としては、例えば、6-メルカプトプリン及びアザチオプリンなどが挙げられる。
　リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤としては、例えば、ヒドロキシカルバミドなどが挙げられる。
　ヌクレオチドアナログとしては、例えば、ゲムシタビンなどが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン及びエトポシドなどが挙げられる。
　微小管重合阻害剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びエリブリンなどが挙げられる。
　微小管脱重合阻害剤としては、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセルなどが挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC及びエピルビシンなどが挙げられる。
　抗ホルモン剤としては、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ゴセレリン、リュープロレリン、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンなどが挙げられる。
　EGFR阻害剤としては、例えば、オシメルチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ及びパニツムマブなどが挙げられる。
　BTK阻害剤としては、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ及びチラブルチニブなどが挙げられる。
　BCR－ABL阻害剤としては、例えば、イマチニブ、ダサチニブ及びニロチニブなどが挙げられる。
　ALK阻害剤としては、例えば、クリゾチニブなどが挙げられる。
　HER2阻害剤としては、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ及びラパチニブなどが挙げられる。
　血管新生阻害剤としては、例えば、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ラムシルマブ及びベバシズマブなどが挙げられる。
　PARP阻害剤としては、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ及びベリパリブなどが挙げられる。
　mTOR阻害剤としては、例えば、テムシロリムス及びエベロリムスなどが挙げられる。
　膜状分化抗原標的薬としては、例えば、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ゲムツズマブオゾガマイシン及びモガムリズマブなどが挙げられる。
　抗体－薬物コンジュゲートとしては、例えば、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカンなどの抗HER2抗体－薬物コンジュゲート、エンホルツマブベドチンなどの抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカンなどの抗TROP2抗体－薬物コンジュゲートなどが挙げられる。
　既存の抗がん剤に対して低感受性のがんに相当する細胞株として、例えば、NIBIO-K071、HCC70及びNIBIO-NS1を挙げることができる。既存の抗がん剤に対して低感受性のがんに相当する細胞株は、例えば、任意のがん細胞株を用いて実施例2及び実施例3に記載の方法で陽性所見の有無を確認することにより、選抜することができる。
　既存の抗がん剤に対して低感受性のがんに対する薬剤の抗腫瘍効果は、上記細胞株に対するin vitroでの細胞増殖抑制活性や、ヌードマウスに上記細胞株を移植したモデルでのin vivoでの腫瘍増殖抑制率等を試験することにより、確認することができる。
　本発明において、「患者」とは、ヒト、非ヒト霊長類、又は別の動物、特にウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はマウス及びラットなどのげっ歯動物などの哺乳動物を意味する。特に好ましい実施形態では、患者はヒトである。
　本発明において、「MUC1」とは、ムチン1、多形性上皮ムチン（PEM）、又はがん抗原15-3としても知られているタンパク質MUC1、特にヒトMUC1（アクセッション番号P15941）を指す。MUC1は、ムチンファミリーのメンバーであり、膜結合グリコシル化リンタンパク質をコードする。MUC1は、120～225 kDaのコアタンパク質質量を有し、この質量は、グリコシル化されると250～500 kDaに増加する。MUC1は、細胞の表面を越えて200～500 nm伸長する。このタンパク質は、多くの上皮細胞の頂端表面に膜貫通ドメインにより係留されている。細胞外ドメインは、20アミノ酸可変数タンデムリピート（VNTR、20 amino acid variable number tandem repeat）ドメインを含み、リピート数は、個体が異なれば25から120までと様々である。こうしたリピートは、高度なO-グリコシル化を可能にするセリン残基、トレオニン残基、及びプロリン残基に富む。ある特定の実施形態では、「MUC1」という用語は、腫瘍関連MUC1（「TA-MUC1」）を指す。TA-MUC1は、がん細胞上に存在するMUC1である。このMUC1は、発現レベルが非常により高く、局在化されており、グリコシル化されている点で、非がん細胞上に存在するMUC1とは異なる。特に、TA-MUC1は、がん細胞の細胞表面全体にわたって無極性的に存在するが、非がん細胞では、MUC1は厳密に頂端性の発現を示すため、全身性に投与される抗体ではアクセスできない。さらに、TA-MUC1は、MUC1タンパク質骨格にある新しいペプチドエピトープ、及びN-アセチルガラクトサミン（Tn）、シアリルα2-6N-アセチルガラクトサミン（sTn）、ガラクトースβ1-3N-アセチルガラクトサミン（TF）、又はガラクトースβ1-3（シアリルα2-6）N-アセチルガラクトサミン（sTF）などの新しい炭水化物腫瘍抗原を露出させる異常なO-グリコシル化を有する。
　本発明において、「抗体」とは、特に、ジスルフィド結合により接続されている少なくとも2つの重鎖および2つの軽鎖を含むタンパク質を指す。抗体は、例えば、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体であってもよい。また、抗体は、多価および多特異性抗体、つまり、各々が同じエピトープに結合する2つよりも多くの結合部位を有する抗体構築物、ならびに第1のエピトープに結合する1つまたは複数の結合部位、および第2のエピトープに結合する1つまたは複数の結合部位、および任意選択でさらなるエピトープに結合するさらなる結合部位さえ有する抗体構築物を含む。
　本発明において、「抗MUC1抗体」とは、MUC1に特異的に結合し、好適には、MUC1と結合することによってMUC1発現細胞に内在化する活性を有する抗体、言い換えれば、MUC1と結合した後、MUC1発現細胞内に移動する活性を有する抗体を示す。
　本発明において、「特異的な結合」とは、好適には、抗体が、別の標的との結合と比較して特異的であるエピトープなどの標的に対してより強力に結合することを意味する。結合が特異的か否かを決定するための基準の例としては、解離定数（本明細書では「KD」と呼ばれる）を挙げることができる。抗体は、第2の標的の解離定数よりも低い解離定数（Kd）で第1の標的に結合する場合、第2の標的と比較して第1の標的により強力に結合する。好適には、抗体が特異的に結合する標的の解離定数は、抗体が特異的に結合しない標的の解離定数よりも、100倍、200倍、500倍、又は1000倍より低い。さらに、「特異的な結合」とは、特に、結合パートナー間の結合親和性を示し、親和性定数Kaは、少なくとも106M-1 、好適には少なくとも107M-1 、より好適には少なくとも108M-1 である。ある特定の抗原に対して特異的な抗体は、特に、少なくとも106 M-1 、好適には少なくとも107 M-1、より好適には少なくとも108 M-1のKaを有する親和性で、上記抗原に結合することが可能である抗体を指す。本発明で使用される「抗MUC1抗体」は、MUC1 と特異的に結合し、好適には、少なくとも106M-1、好適には少なくとも107M-1 、より好適には少なくとも108M-1のKaを有する親和性でMUC1に結合することが可能な抗体を指す。
　本発明で使用される抗MUC1抗体は、MUC1のエピトープと特異的に結合する。エピトープは、MUC1の細胞外タンデムリピートにある。本発明で使用される抗MUC1抗体は、グリコシル化依存的様式でMUC1に結合する。特に、抗MUC1抗体は、上記タンデムリピートのトレオニン残基が、N-アセチルガラクトサミン（Tn）、シアリルα2-6N-アセチルガラクトサミン（sTn）、ガラクトースβ1-3N-アセチルガラクトサミン（TF）、又はガラクトースβ1-3（シアリルα2-6）N-アセチルガラクトサミン（sTF）で、好適にはTn又はTFでグリコシル化されている場合、より強力に結合する。好適には炭水化物部分は、α-O-グリコシド結合によりトレオニン残基に結合されている。MUC1のタンデムリピートドメインにあるエピトープは、特に、アミノ酸配列PDTR（配列番号16）又はPESR（配列番号17）を含む。このエピトープに対する結合は、好適には上記に記載のようにグリコシル化依存性であり、特に、上記に記載の炭水化物部分が、配列PDTR又はPESRのトレオニン残基にそれぞれ付着されている場合、結合が増加する。
　本発明で使用される抗MUC1抗体のエピトープは、好適には腫瘍関連MUC1エピトープ（TA-MUC1）である。TA-MUC1エピトープは、特に、腫瘍細胞上に存在するが、正常細胞上には存在せず、及び／又は腫瘍細胞上に存在する場合は宿主循環中の抗体によりアクセス可能であるのみであり、正常細胞上に存在する場合はアクセス可能ではないMUC1のエピトープを指す。本発明で使用される抗MUC1抗体のエピトープは、より好適にはMUC1タンデムリピートの少なくとも1つのPDTR配列を含み、PDTR配列のトレオニンにおいてN-アセチルガラクトサミン（Tn）又はガラクトースβ1-3N-アセチルガラクトサミン（TF）によって、好適にはα-O-グリコシド結合を通してグリコシル化されているエピトープである。
　本発明で使用される抗MUC1抗体は、公知の手段によって取得することができる。例えば、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるMUC1又はMUC1のアミノ酸配列から選択される任意のポリペプチド、あるいはヒト由来がん細胞株を動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。
　また、公知の方法（例えば、Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)）に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
　なお、抗原は抗原タンパク質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上記の遺伝子操作による抗原発現細胞、又は抗原を発現している細胞株、を動物に免疫する方法を用いることによっても抗体を取得できる。
　本発明で使用される抗MUC1抗体は、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ（Chimeric）抗体、ヒト化（Humanized）抗体であることが好ましく、又はヒト由来の抗体の遺伝子配列のみを有する抗体、すなわちヒト抗体であることが好ましい。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
　キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げることができる（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855 (1984)）。
　ヒト化抗体としては、異種抗体の相補性決定領域（CDR；complementarity determining region）のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗体（Nature(1986) 321, p.522-525）、CDR移植法によって、異種抗体のCDRの配列に加えて、異種抗体の一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（国際公開第90/07861号）、遺伝子変換突然変異誘発（gene conversion mutagenesis）ストラテジーを用いてヒト化した抗体（米国特許第5821337号）を挙げることができる。
　ヒト抗体としては、ヒト抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト抗体産生マウスを用いて作成した抗体（Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等を参照。）を挙げることができる。あるいは、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイにより取得した抗体（Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等参照。）も挙げることができる。
　本発明で使用される抗MUC1抗体には、抗MUC1のエピトープに対する特異的結合能を持つ限り、上記キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体のCDR中の1乃至3個のアミノ酸残基を他のアミノ酸残基に置換した抗体も含まれる。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
　本発明で使用される抗MUC1抗体には、抗体の修飾体も含まれる。当該修飾体とは、本発明に係る抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるものを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、N-結合又はO-結合炭水化物鎖への化学部分の結合を有する化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾体には、翻訳後修飾（例えば、N-結合又はO-結合型糖鎖の付加、N末端又はC末端のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化等）されたもの、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってN末端にメチオニン残基が付加されたもの等が含まれる。また、本発明で使用される抗MUC1抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするために標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾体の意味に含まれる。この様な本発明で使用される抗MUC1抗体の修飾体は、抗体の安定性及び血中滞留性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
　なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体では、その重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており（Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)）、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの2アミノ酸残基が欠失し、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている（Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)）。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞障害作用等）には影響を及ぼさない。したがって、本発明で使用される抗MUC1抗体には、当該修飾を受けた抗体及び当該抗体の機能性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において1又は2のアミノ酸が欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロリン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。本発明で使用される抗MUC1抗体を構成する2本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明で使用される抗MUC1抗体を産生する哺乳類培養細胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明で使用される抗MUC1抗体は、好適には、2本の重鎖の双方でカルボキシル末端のひとつのアミノ酸残基が欠失しているものを挙げることができる。
　本発明で使用される抗MUC1抗体のアイソタイプとしては、例えばヒト化もしくはヒトIgG（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）等を挙げることができるが、好適にはIgG1又はIgG4を挙げることができ、より好適にはIgG1である。また、これらの改変体も本発明にかかる抗MUC1抗体として利用することができる。
　本発明において使用できる抗MUC1抗体としては、PankoMab-GEX（登録商標）（国際公開第2011/012309号 ）、PM-N54Q（国際公開第2019/219889号）及びそれらの改変体、活性断片、修飾体等を挙げることができ、好適には、PM-N54Qを挙げることができる。これらの抗MUC1抗体は、上記文献に記載の方法により製造することができる。PankoMab-GEX（登録商標）の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号13（図5）及び配列番号12（図4）に示されており、PM-N54Qの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号11（図3）及び配列番号12（図4）に示されている。
　本発明において、「抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体に、細胞毒性を有する薬物を、リンカーを介して結合させた複合体のことを示す。抗体－薬物コンジュゲートとしては、例えば、米国特許第7097840号、米国特許第7999083号、国際公開第2010/093395号、国際公開第2014/057687号、国際公開第2015/115091号、国際公開第2017/083582号及び国際公開第2019/219891号に記載のものを挙げることができ、好適には、国際公開第2019/219891号に記載のものである。これらの抗体－薬物コンジュゲートは上記文献に記載の方法により製造することができる。
　細胞毒性を有する薬物としては、抗腫瘍効果を有し、リンカーに結合できる置換基や部分構造を有するものであれば特に制限はないが、例えば、カンプトテシン（Camptothecin）、カリチアマイシン（Calicheamicin）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、ダウノルビシン（Daunorubicin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、ブレオマイシン（Bleomycin）、シクロシチジン（Cyclocytidine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビンブラスチン（Vinblastine）、メトトレキセート（Methotrexate）、シスプラチン（Cisplatin）、アウリスタチンE（Auristatin E）、メイタンシン（Maytansine）、パクリタキセル（Paclitaxel）、ピロロベンゾジアゼピン（Pyrrolobenzodiazepine）、及びこれらの誘導体を挙げることができ、好適には、カンプトテシン誘導体を挙げることができ、より好適には、エキサテカン（Exatecan）誘導体を挙げることができる。
　本発明において、「薬物リンカー」とは、抗体－薬物コンジュゲートにおける薬物とリンカー部分、言い換えれば、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体以外の部分構造を示す。
　本発明において、「抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗MUC1抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートとしては、例えば、国際公開第2019/219891号、国際公開第2017/083582号、国際公開第2021/247798号に記載のものを挙げることができる。これらの抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、上記文献に記載の方法により製造することができる。
　本発明においてより好適に使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Aは、抗MUC1抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである。この薬物リンカーは、抗体の鎖間のジスルフィド結合部位（2箇所の重鎖－重鎖間、及び2箇所の重鎖－軽鎖間）において生じたチオール基（言い換えれば、システイン残基の硫黄原子）に結合している。
　本発明においてより好適に使用される、上記の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、次式で示すこともできる。
　ここで、ABは抗MUC1抗体を示し、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合している。また、yはいわゆる平均薬物結合数（DAR; Drug-to-Antibody Ratio）と同義であり、1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す。
　本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの抗MUC1抗体部分は、配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（CDR）CDRH1、配列番号2又は配列番号7のアミノ酸配列を有するCDRH2、及び配列番号3のアミノ酸配列を有するCDRH3を含む重鎖、ならびに配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（CDR）CDRL1、アミノ酸配列5を有するCDRL2、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　好適には、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　より好適には、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　より好適には、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　より好適には、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体であり、
　より好適には、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
　上記の抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で示される。
　上記の薬物リンカー中間体は、N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド、という化学名で表すことができ、国際公開第2014/057687号及び国際公開第2015/155998号等の記載を参考に製造することができる。
　本発明で好適に使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、前述の薬物リンカー中間体と、チオール基（又はスルフヒドリル基とも言う）を有する抗MUC1抗体を反応させることによって製造することができる。
　スルフヒドリル基を有する抗MUC1抗体は、当業者周知の方法で得ることができる（Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)）。例えば、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩（TCEP）等の還元剤を、抗体内鎖間ジスルフィド1個当たりに対して0.3乃至3モル当量用い、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）等のキレート剤を含む緩衝液中で、抗MUC1抗体と反応させることで、抗体内鎖間ジスルフィドが部分的若しくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗MUC1抗体を得ることができる。
　さらに、スルフヒドリル基を有する抗MUC1抗体1個あたり、2乃至20モル当量の薬物リンカー中間体を使用して、抗体1個当たり2個乃至8個の薬物が結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを製造することができる。
　製造した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの抗体一分子あたりの平均薬物結合数は、例えば、280 nm及び370 nmの二波長における抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートとそのコンジュゲーション前駆体のUV吸光度を測定することにより算出する方法（UV法）や、抗体－薬物コンジュゲートを還元剤で処理し得られた各フラグメントをHPLC測定により定量し算出する方法（HPLC法）により行うことができる。
　抗MUC1抗体と薬物リンカー中間体のコンジュゲーション、及び抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの抗体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、国際公開第2015/155998号等の記載を参考に実施することができる。
　本発明において使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数は、好適には2から8であり、より好適には3から8であり、更により好適には7から8であり、更により好適には7.5から8であり、更により好適には約8である。他の実施形態において、本発明において使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体分子あたりの薬物又は結合された薬物リンカーの数は、好適には2から8の範囲内の整数であり、より好適には2、4、6又は8であり、更により好適には8である。
　本発明の治療剤及び治療方法は、抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とし、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療のために使用することができる。
　上記「既存の抗がん剤に対して低感受性であるがん」における「既存の抗がん剤」は、好適には、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートであり、より好適には、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンであり、更により好適には、ダトポタマブデルクステカン又はサシツズマブゴビテカンである。
　上記「既存の抗がん剤に対して低感受性であるがん」は、好適にはMUC1を発現しており、より好適にはTA-MUC1を発現しており、さらにより好適にはTA-MUC1を高発現している。MUC1の発現は、例えば、免疫組織化学法（IHC）やフローサイトメーター、western blot法等によるMUC1の遺伝子産物（タンパク質）レベルでの検出、又は、in situ ハイブリダイゼーション法（ISH）や定量的PCR法（q-PCR）による遺伝子の転写レベルでの検出により確認することができる。MUC1が高発現しているか否かは、当業者に周知の方法を用いて判定することができる。
　MCU1を発現しているがんとしては、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん及びそれらの転移を挙げることができ、好適には、乳がん、肺がん又は膀胱がんである。
　本発明の治療剤及び治療方法は、既存の抗がん剤による治療歴を有する患者に投与するために、好適に使用することができる。本発明の治療剤及び治療方法は、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんに対して優れた抗腫瘍活性を示す。したがって、本発明の治療剤及び治療方法は、がん患者のうち、既存の抗がん剤に低感受性を示す患者群（既存の抗がん剤による治療歴を有する患者）に適用されて顕著な抗腫瘍効果を奏する。「既存の抗がん剤」の定義は、前述の通りであるが、好適には、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートであり、より好適には、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンであり、更により好適には、ダトポタマブデルクステカン又はサシツズマブゴビテカンである。
　本発明の治療剤及び治療方法は、本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲート以外の1以上の他の薬剤（例えば、第二の薬剤）を含んでいてもよい。すなわち、本発明の治療剤又は治療方法で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、他の薬剤と併用して投与することもでき、これによって抗がん効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他の薬剤は、本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートと同時に、別々に、あるいは連続して患者に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与されてもよい。他の薬剤又は第二の薬剤は、好適には、抗がん剤である。この様な抗がん剤としては、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはないが、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、SBT-1214、シクロホスファミド、 イマチニブ、 パゾパニブ、 カペシタビン、シタラビン、 ビノレルビン、ゲムシタビン、 ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、4-ヒドロキシアンドロステンジオン、1，4，6-アンドロスタトリエン-3，17-ジオン（ATD）、4-アンドロステン-3，6，17-トリオン（6-オキソ）、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンD 、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、オーリントリカルボン酸、HU-331 、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、 イミキモド、レシキモド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、プララトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、フロクスウリジン、5-フルオロウラシル、テガフール-ウラシル、セツキシマブ、トムゾツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、 トラスツズマブ、チミグツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、 リツキシマブ、トシツモマブ、又はイブリツモマブであり、好適にはパクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン又はセツキシマブである。
　本発明の治療剤及び治療方法は、がん治療の主要な治療法である薬物療法のための薬剤として選択して使用することができ、その結果として、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さらにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、がんによる症状からの解放や、QOLの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコントロールによってがん患者においてより高いQOLを達成しつつより長期の生存を達成させることができる。
　このような薬物療法においての薬物単独での使用の他、本発明の治療剤及び治療方法は、アジュバント療法において他の療法と組み合わせる薬剤としても使用でき、外科手術や、放射線療法、ホルモン療法等と組み合わせることができる。さらにはネオアジュバント療法における薬物療法の薬剤として使用することもできる。
　以上のような治療的使用の他、本発明の治療剤及び治療方法は、微細な転移がん細胞の増殖を押さえ、さらには破壊するといった予防効果も期待することができる。例えば、転移過程で体液中にあるがん細胞を抑制し破壊する効果や、いずれかの組織に着床した直後の微細ながん細胞に対する抑制、破壊等の効果が期待できる。したがって、特に外科的ながんの除去後においてのがん転移の抑制、予防効果が期待できる。
　本発明の治療剤及び治療方法は、患者に対しては全身療法として適用する他、がん組織に局所的に適用して治療効果を期待することができる。
　本発明の治療剤及び治療方法は、哺乳動物に対して好適に使用することができるが、より好適にはヒトに対して使用することができる。
　本発明の治療剤は、1種以上の薬学的に適合性の成分を含む医薬組成物として投与され得る。本発明の医薬組成物において使用される物質としては、投与量や投与濃度において、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、上記医薬組成物は、代表的には、1種以上の薬学的キャリア（例えば、滅菌した液体）を含む。ここで液体には、例えば、水及び油（石油、動物起源、植物起源、又は合成起源の油）が含まれる。油は、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であってよい。水は、上記医薬組成物が静脈内投与される場合に、より代表的なキャリアである。食塩水溶液、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。適切な薬学的賦形剤は、この分野で公知のものから適宜選択することができる。上記医薬組成物はまた、所望であれば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝化剤を含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、E. W. Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載される。その処方は、投与の態様に対応する。
　種々の送達システムが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る。導入経路としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、及び皮下の経路を挙げることができるが、これらに限定されることはない。投与は、例えば、注入又はボーラス注射によるものであり得る。特定の好ましい実施形態において、上記抗体－薬物コンジュゲートの投与は、注入によるものである。非経口的投与は、好ましい投与経路である。
　代表的実施形態において、上記医薬組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した組成物として、常習的手順に従って処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要である場合、上記医薬組成物はまた、可溶化剤及び注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤（例えば、リグノカイン）を含み得る。一般に、上記成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプル又はサシェ等に密封してシールされた容器中の乾燥凍結乾燥粉末又は無水の濃縮物として、別個に、又は単位剤形中で一緒に混合して、のいずれかで供給される。上記医薬組成物が注入によって投与される形態の場合、それは、例えば、滅菌の製薬グレードの水又は食塩水を含む注入ボトルで投薬され得る。上記医薬が注射によって投与される場合、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルは、例えば、上記成分が投与前に混合され得るように、提供され得る。
　本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量は、好適には、0.1 mg/kgから50mg/kgの範囲であり、より好適には、1 mg/kgから25 mg/kgの範囲であり、更により好適には、3 mg/kgから10 mg/kgの範囲である。
　本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの投与間隔は、好適には、1週に1回（q1w）、2週に1回（q2w）、3週に1回（q3w）、又は4週に1回（q4w）であり、より好適には、3週に1回（q3w）である。
　本発明で使用される抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートは、好適には、0.1 mg/kgから50mg/kgの投与量を1～4週に1回の間隔で投与することができ、より好適には、1 mg/kgから25 mg/kgの投与量を、2～3週に1回の間隔で投与することができ、更により好適には、3 mg/kgから10 mg/kgの投与量を3週に1回の間隔で投与することができる。
　以下に示す例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
実施例1：抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートの作製
　国際公開2019/219891号の実施例1に記載の方法に従って、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖（図3）、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（図4）を含む、抗TA-MUC1抗体（PM-N54Q）を用いて、
（Aは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗TA-MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗TA-MUC1抗体－薬物コンジュゲート（本発明においてTA-MUC1-DXd ADCと称する）を作製した。TA-MUC1-DXd ADCにおける1抗体あたりの平均薬物結合数は7から8の範囲である。
参考例1：サシツズマブゴビテカンの作製
　配列番号14で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号15で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むhRS7抗体を用いて、米国特許第7999083号の実施例12に記載の方法を参考にして、サシツズマブゴビテカン (TROP2-SN38 ADC)を作製した。
参考例2：ダトポタマブデルクステカンの作製
　WO 2015/098099及びWO 2017/002776に記載の方法を参考にして、配列番号26で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号27で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗TROP2抗体を用いて、
（Aは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗TROP2抗体とがチオエーテル結合によって結合したダトポタマブデルクステカン (TROP2-DXd ADC)を作製した。
参考例3：トラスツズマブデルクステカンの作製
　WO 2015/115091に記載の方法を参考にして、配列番号36で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号37で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗HER2抗体を用いて、
（Aは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合したトラスツズマブデルクステカン (HER2-DXd ADC)を作製した。
実施例2：膀胱がん患者由来異種移植モデルに対するTA-MUC1-DXd ADCの抗腫瘍活性評価
　膀胱がん患者由来異種移植モデル（PDXモデル）としてNIBIO-K071を医薬基盤研究所より入手した。NIBIO-K071凍結腫瘍片を融解し、トロカールを用いて4～6週齢の雌性NSGマウス（NOD.Cg-Prkdc<scid> Il2rg<tm1Wjl>/SzJ：日本チャ―ルス・リバー株式会社より購入）の皮下に移植した。増殖させた腫瘍は採材して小さく切り分け、再度トロカールを用いて雌性NSGマウスもしくは雌性ヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj：日本チャ―ルス・リバー株式会社より購入）に移植し、拡大増殖させた。このモデルの腫瘍では、免疫組織化学染色（IHC）にてTA-MUC1、Nectin-4、TROP2陽性所見が認められている。推定腫瘍体積（Estimated Tumor Volume、ETV）は下記の通り算出した。
 
推定腫瘍体積（volume, mm3） = 長径 (mm) × 短径（mm）2 ÷ 2
　NIBIO-K071を移植した雌性ヌードマウスの平均腫瘍体積が約200 mm3になった移植後25日目に群分けした。その後、実施例1にて作製したTA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, TROP2-SN38 ADC（参考例1にて作製）、エンホルツマブベドチン (Nectin-4-MMAE ADC、Gilead Sciences, Inc.より購入した凍結乾燥品を大塚蒸留水（株式会社大塚製薬工場製）を用い10 mg/mLに調製）をABS buffer（10 mM酢酸緩衝液、pH 5.5、5%ソルビトール）で希釈し、マウスの体重に対して10 mL/kgの液量で尾静脈内に投与した（Day 0）。TA-MUC1-DXd ADCは、DAR＝7.8のものを使用した。投与スケジュールは、Nectin-4-MMAE ADC（3 mg/kg）はQW×3回投与（Day 0, 7, 14）、TA-MUC1-DXd ADCおよびControl IgG-DXd ADC（3または10 mg/kg）はQ3W×2回投与（Day 0, 21）、TROP2-SN38 ADC（10 mg/kg）はQW×2回投与（Day 0, 7）とした。Vehicle投与群にはABS bufferを投与した。いずれの群も一群あたり6匹のマウスを用いた。初回投与後、週に2回、体重と腫瘍径を測定し、推定腫瘍体積を算出した。TA-MUC1-DXd ADCの薬効の抗原依存性はt 検定により解析した。薬剤間の薬効比較に関してはパラメトリック Dunnett 型多重比較により解析した。
　上記の抗腫瘍試験における推定腫瘍体積推移を図1に示す。Day 21において、TA-MUC1-DXd ADCは3 mg/kgおよび10 mg/kgについて、それぞれネガティブコントロールである同用量のControl IgG-DXd ADCと比較して統計学的に有意な抗腫瘍活性を示した（表1）（いずれもP< 0.0001、t検定）。また、Nectin-4-MMAE ADCおよびTROP2-SN38 ADCに対しても、TA-MUC1-DXd ADCは3 mg/kgおよび10 mg/kg投与群において、統計学的に有意な抗腫瘍活性を示した（表1）（いずれもP< 0.0001、パラメトリックDunnett型多重比較）。
 
　以上のことから、NIBIO-K071モデルにおいて、TA-MUC1-DXd ADCはNectin-4-MMAE ADCおよびTROP2-SN38 ADCと比較して有意に強い抗腫瘍活性を抗原特異的に示すことが明らかとなった。
　また、本試験において腫瘍退縮に至らなかったNectin-4-MMAE ADC投与群はDay 21に、TROP2-SN38 ADC投与群はDay 28にTA-MUC1-DXd ADCを10 mg/kgでシークエンシャル投与し、さらに約3週間の評価・観察を実施した。その結果、いずれにおいてもTA-MUC1-DXd ADC投与後に強い退縮効果が認められた。なお、薬剤の連投による体重減少は認められなかった。
　以上の結果から、TA-MUC1-DXd ADCはNectin-4-MMAE ADCおよびTROP2-SN38 ADCと比較して有意に強い抗腫瘍効果を示すだけでなく、それらの投与により退縮が認められない腫瘍に対しても強い薬効を示すことが明らかになった。
実施例3：乳がん細胞株HCC70移植モデルに対するTA-MUC1-DXd ADCの抗腫瘍評価
　ヒト乳がん細胞株HCC70はATCCより購入し、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地（Thermo Fisher Scientific Inc.製）を用いて37℃、5% CO2設定のインキュベーターで起眠した。その後、週1～2回の頻度で継代を行った。細胞を十分増やした後、トリプシン（Thermo Fisher Scientific Inc.製）を用いてフラスコより細胞を回収し、1×108 cells/mLになるよう大塚生食注で懸濁した。それを5週齢の雌性ヌードマウスに100 μLずつ皮下移植した（1×107cells/100 μL/head）。移植18日後、平均腫瘍体積が約165 mm3になった時点で、群分けを行った。
　その後、実施例1にて作製したTA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, そしてTROP2-SN38 ADC（Seagen Inc.より購入した凍結乾燥品を大塚生食注（株式会社大塚製薬工場製）を用い10 mg/mLに調製）をABS bufferで希釈し、マウスの体重に対して10 mL/kgの液量で尾静脈内に投与した（Day 0）。TA-MUC1-DXd ADCは、DAR＝7.9のものを使用した。投与スケジュールとしては、TA-MUC1-DXd ADC（10 mg/kg）はQ3W×3回投与（Day 0, 21および42）、Control IgG-DXd ADC（10 mg/kg）はQ3W×1回投与（Day 0）、TROP2-SN38 ADC（10mg/kg）はQW×2回投与（Day 0, 7）を行った。Vehicle投与群にはABS bufferを投与した。いずれの群も一群あたり6匹のマウスを用いた。初回投与後、週に1～2回、体重と腫瘍径を測定し、推定腫瘍体積を算出した。各薬剤のTA-MUC1-DXd ADCに対する薬効の有意差検定はパラメトリックDunnett型多重比較により統計解析した。なお、このモデルの腫瘍も、IHC染色にてTA-MUC1およびTROP2陽性所見が認められている。
　HCC70モデルにおける推定腫瘍体積推移を図2に示す。Day 21において、TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg投与群は強い退縮効果が認められ、Vehicle投与群、Control IgG-DXd ADC投与群ならびにTROP2-SN38 ADC投与群と比較して統計学的に有意な抗腫瘍活性を示した（表2）。
 
　以上のことから、HCC70モデルにおいて、TA-MUC1-DXd ADCはTROP2-SN38 ADCと比較して有意に強い抗腫瘍活性を抗原特異的に示すことが明らかとなった。
　また、本試験において腫瘍退縮が認められなかったTROP2-SN38 ADC投与群はDay 21およびDay 42にTA-MUC1-DXd ADCを10mg/kgでシークエンシャル投与し、Day 65まで評価・観察を実施した。その結果、TA-MUC1-DXd ADC投与後に強い退縮効果が認められた。なお、薬剤の連投による体重減少は認められなかった。
　以上の結果から、TA-MUC1-DXd ADCは本モデルにおいても、TROP2-SN38 ADCと比較して有意に強い抗腫瘍効果を示すだけでなく、その投与により退縮が認められない腫瘍に対しても強い薬効を示すことが明らかになった。
実施例4：肺がん患者由来異種移植モデルNIBIO-NS1に対するTA-MUC1-DXd ADC、TROP2-DXd ADCの抗腫瘍活性評価
　肺がんPDXモデルとしてNIBIO-NS1を医薬基盤研究所より入手した。NIBIO-NS1凍結腫瘍片を融解し、トロカールを用いて5週齢の雌性NSGマウス（NOD.Cg-Prkdc<scid> Il2rg<tm1Wjl>/SzJ：ジャクソン・ラボラトリー・ジャパンより購入）の皮下に移植した。増殖させた腫瘍は採材して小さく切り分け、再度トロカールを用いて雌性ヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj：ジャクソン・ラボラトリー・ジャパンより購入）に移植し、拡大増殖させた。
　NIBIO-NS1を移植した雌性ヌードマウスの平均腫瘍体積が約157 mm3になった移植後10日目に群分けした。その後、実施例1にて作製したTA-MUC1-DXd ADCおよびTROP2-DXd ADC（参考例2にて作製）をABS bufferで希釈し、マウスの体重に対して10 mL/kgの液量で尾静脈内に投与した（Day 0）。群構成を表3に示す。Vehicle投与群にはABS bufferを使用し、TA-MUC1-DXd ADCは、DAR＝7.9のものを、TROP2-DXd ADCは、DAR＝4.0のものを使用した。第1群および第2群には1群あたり6匹、第3群には12匹のマウスを使用した。週に1～2回、体重と腫瘍径を測定し、推定腫瘍体積を算出した。薬剤間の薬効比較に関してはパラメトリック Dunnett 型多重比較により解析した。なお、このモデルの腫瘍では、IHC染色にてTA-MUC1およびTROP2の陽性所見が認められている。
　上記の抗腫瘍試験における推定腫瘍体積推移を図6に示す。Day 11において、TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg投与群では強い退縮効果が認められ、vehicle投与群およびTROP2-DXd ADC 10 mg/kg投与群と比較して統計学的に有意な抗腫瘍活性を示した（表4）
 
 
　以上のことから、NIBIO-NS1モデルにおいてTROP2-DXd ADCが低感受性を示すこと、またTA-MUC1-DXd ADCはTROP2-DXd ADCと比較して有意に強い抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
　また、本試験において腫瘍退縮が認められなかったTROP2-DXd ADC投与群の担癌マウスについて、平均腫瘍体積が約453 mm3になったDay 11において推定腫瘍体積を元に1群あたり6匹のマウスになるように再度群分けを行った。一方の群ではTA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kgをシークエンシャル投与し、Day31まで評価・観察を実施した。もう一方の群ではTROP2-DXd ADC 10 mg/kgを継続投与して、Day 21まで評価・観察を実施した。
その結果、TROP2-DXd ADC投与群では腫瘍は継続して増殖したが、TROP2-DXd ADC→TA-MUC1-DXd ADCシークエンシャル投与群では強い腫瘍退縮効果が認められた。
なお、薬剤の連投による体重減少は認められなかった。
　以上の結果から、TA-MUC1-DXd ADCはTROP2陽性であるがTROP2-DXd ADC低感受性を示す本モデルにおいて、有意な抗腫瘍効果を示すだけでなく、TROP2-DXd ADCの投与後に退縮が認められない腫瘍に対しても強い薬効を示すことが明らかになった。
実施例5：乳がん細胞株HCC70移植モデルに対するTA-MUC1-DXd ADC、Control IgG-DXd ADC、HER2-DXd ADCの抗腫瘍評価
　ヒト乳がん細胞株HCC70はATCCより購入し、10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地（Thermo Fisher Scientific Inc.製）を用いて起眠した。その後37℃、5% CO2設定のインキュベーターで培養し、週1～2回の頻度で継代を行った。細胞を十分増やした後、トリプシン（Thermo Fisher Scientific Inc.製）を用いてフラスコより細胞を回収し、1×108 cells/mLになるようD-PBS(-)（富士フイルム和光株式会社製）で懸濁した。それを5週齢の雌性ヌードマウスに100 μLずつ皮下移植した（1×107 cells/100 μL/head）。移植21日後、移植マウスの平均腫瘍体積が約198 mm3になった時点で群分けを行った。
　その後、実施例1にて作製したTA-MUC1-DXd ADC, Control IgG-DXd ADC, そしてHER2-DXd ADC（参考例3で作製）をABS bufferで希釈し、マウスの体重に対して10 mL/kgの液量で尾静脈内に投与した（Day 0）。群構成を表5に示す。Vehicle投与群にはABS bufferを使用し、TA-MUC1-DXd ADCは、DAR＝7.9のものを、HER2-DXd ADCはDAR＝7.8のものを使用した。第1群、第2群および第3群には1群あたり6匹のマウスを使用し、第4群は12匹のマウスを使用した。週に1～2回、体重と腫瘍径を測定し、推定腫瘍体積を算出した。薬剤間の薬効比較に関してはパラメトリック Dunnett 型多重比較により解析した。なおこのモデルの腫瘍では、IHC染色にてTA-MUC1陽性、HER2は低発現であることが確認されている。
　HCC70モデルにおける推定腫瘍体積推移を図7に示す。Day 21において、TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg投与群は強い退縮効果が認められ、vehicle投与群、同量のControl IgG-DXd ADC投与群ならびにHER2-DXd ADC投与群と比較して統計学的に有意な抗腫瘍活性を示した（表6）。
 
　以上のことから、HCC70モデルにおいて、HER2-DXd ADCは低感受性を示すこと、TA-MUC1-DXd ADCはHER2-DXd ADCと比較して有意に強い抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
　また、本試験において腫瘍退縮が認められなかったHER2-DXd ADC投与群の担癌マウスについて、平均腫瘍体積が約443 mm3になったDay 21において推定腫瘍体積を元に1群あたり6匹のマウスになるように再度群分けを行った。一方の群ではTA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg（Q3W×3）をシークエンシャル投与し、Day 84まで評価・観察を実施した。もう一方の群ではHER2-DXd ADC10 mg/kgを継続投与し、Day 42まで評価・観察を実施した。その結果、HER2-DXd ADC投与群では腫瘍は継続して増殖したが、TA-MUC1-DXd ADC投与群では強い退縮効果が認められた。なお、薬剤の連投による体重減少は認められなかった。
　以上の結果から、TA-MUC1-DXd ADCはHER2-DXd ADCが低感受性を示す本モデルにおいて、有意な抗腫瘍効果を示すだけでなく、HER2-DXd ADC投与後に退縮が認められない腫瘍に対しても強い薬効を示すことが明らかになった。
配列番号1：PM-N54Q及び PankoMab-GEX（登録商標）のCDRH1のアミノ酸配列
配列番号2：PM-N54QのCDRH2のアミノ酸配列
配列番号3：PM-N54Q及び PankoMab-GEX（登録商標）のCDRH3のアミノ酸配列
配列番号4：PM-N54Q及び PankoMab-GEX（登録商標）のCDRL1のアミノ酸配列
配列番号5：PM-N54Q及び PankoMab-GEX（登録商標）のCDRL2のアミノ酸配列
配列番号6：PM-N54Q及び PankoMab-GEX（登録商標）のCDRL3のアミノ酸配列
配列番号7：PankoMab-GEX（登録商標）のCDRH2のアミノ酸配列
配列番号8：PM-N54Qの重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号9：PM-N54Q及びPankoMab-GEX（登録商標）の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号10：PankoMab-GEX（登録商標）の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号11：PM-N54Qの重鎖のアミノ酸配列
配列番号12：PM-N54Q及びPankoMab-GEX（登録商標）の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号13：PankoMab-GEX（登録商標）の重鎖のアミノ酸配列
配列番号14：hRS7抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号15：hRS7抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号16：エピトープのアミノ酸配列
配列番号17：エピトープのアミノ酸配列
配列番号18：抗TROP2抗体のCDRH1のアミノ酸配列
配列番号19：抗TROP2抗体のCDRH2のアミノ酸配列
配列番号20：抗TROP2抗体のCDRH3のアミノ酸配列
配列番号21：抗TROP2抗体のCDRL1のアミノ酸配列
配列番号22：抗TROP2抗体のCDRL2のアミノ酸配列
配列番号23：抗TROP2抗体のCDRL3のアミノ酸配列
配列番号24：抗TROP2抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号25：抗TROP2抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号26：抗TROP2抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号27：抗TROP2抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号28：抗HER2抗体のCDRH1のアミノ酸配列
配列番号29：抗HER2抗体のCDRH2のアミノ酸配列
配列番号30：抗HER2抗体のCDRH3のアミノ酸配列
配列番号31：抗HER2抗体のCDRL1のアミノ酸配列
配列番号32：抗HER2抗体のCDRL2のアミノ酸配列
配列番号33：抗HER2抗体のCDRL3のアミノ酸配列
配列番号34：抗HER2抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号35：抗HER2抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号36：抗HER2抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号37：抗HER2抗体の軽鎖のアミノ酸配列

Claims (38)

  1. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療剤。　
  2. 　抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、請求項1に記載の治療剤。
  3. 　抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、請求項１に記載の治療剤。
  4. 　抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、請求項3に記載の治療剤。
  5. 　抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、請求項4に記載の治療剤。
  6. 　がんが、TA-MUC1を発現している、請求項1～5のいずれか一項に記載の治療剤。
  7. 　がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、請求項6に記載の治療剤。
  8. 　がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、請求項6に記載の治療剤。
  9. 　抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、請求項1～8のいずれか一項に記載の治療剤。
  10. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式

    （式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
    で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、請求項1～9のいずれか一項に記載の治療剤。
  11. 　抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  12. 　抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  13. 　抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  14. 　抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  15. 　抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  16. 　抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の治療剤。
  17. 　抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項15又は16に記載の治療剤。
  18. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項1～17のいずれか一項に記載の治療剤。
  19. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項1～17のいずれか一項に記載の治療剤。
  20. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする、既存の抗がん剤に対して低感受性であるがんの治療方法。
  21. 　抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、BTK阻害剤、BCR－ABL阻害剤、ALK阻害剤、HER2阻害剤、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、mTOR阻害剤、膜状分化抗原標的薬又は抗体－薬物コンジュゲートである、請求項20に記載の治療方法。
  22. 　抗がん剤が、抗体－薬物コンジュゲートである、請求項20に記載の治療方法。
  23. 　抗体－薬物コンジュゲートが、抗TROP2抗体－薬物コンジュゲート、抗Nectin-4抗体－薬物コンジュゲート又は抗HER2抗体－薬物コンジュゲートである、請求項22に記載の治療方法。
  24. 　抗体－薬物コンジュゲートが、エンホルツマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、ダトポタマブデルクステカン、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブデルクステカンである、請求項22に記載の治療方法。
  25. 　がんが、TA-MUC1を発現している、請求項20～24のいずれか一項に記載の治療方法。
  26. 　がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、精上皮腫、黒色腫、がん腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉（ENT）がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、胆道がん又はそれらの転移からなる群から選択される、請求項25に記載の治療方法。
  27. 　がんが、乳がん、肺がん又は膀胱がんである、請求項25に記載の治療方法。
  28. 　抗MUC1抗体が、抗TA-MUC1抗体である、請求項20～27のいずれか一項に記載の治療方法。
  29. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートが、式

    （式中、Aは抗MUC1抗体との結合位置を示す）
    で示される薬物リンカーと、抗MUC1抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートである、請求項20～28のいずれか一項に記載の治療方法。
  30. 　抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2又は配列番号7で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  31. 　抗MUC1抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  32. 　抗MUC1抗体が、配列番号8又は配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  33. 　抗MUC1抗体が、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  34. 　抗MUC1抗体が、配列番号11又は配列番号13で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  35. 　抗MUC1抗体が、配列番号11で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号12で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項20～29のいずれか一項に記載の治療方法。
  36. 　抗MUC1抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項34又は35に記載の治療方法。
  37. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項20～36のいずれか一項に記載の治療方法。
  38. 　抗MUC1抗体－薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項20～36のいずれか一項に記載の治療方法。
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