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TW202506190A - 利用抗ｍｕｃ１抗體－藥物結合物投予的藥劑低敏感性癌之治療方法 - Google Patents

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TW202506190A
TW202506190A TW113112734A TW113112734A TW202506190A TW 202506190 A TW202506190 A TW 202506190A TW 113112734 A TW113112734 A TW 113112734A TW 113112734 A TW113112734 A TW 113112734A TW 202506190 A TW202506190 A TW 202506190A
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TW
Taiwan
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cancer
antibody
amino acid
acid sequence
seq
Prior art date
Application number
TW113112734A
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English (en)
Inventor
高橋一樹
永瀨亞希子
Original Assignee
日商第一三共股份有限公司
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Publication date
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Abstract

提供一種對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的治療劑及治療方法，該治療劑含有抗MUC1抗體-藥物結合物作為有效成分。

Description

利用抗MUC1抗體-藥物結合物投予的藥劑低敏感性癌之治療方法
本發明關於一種對現有抗癌劑顯示低敏感性之癌症的治療劑及治療方法，其特徵為投予抗MUC1抗體-藥物結合物。
抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate：ADC)，係藉由癌症特異性地遞送藥劑，而安全性裕度比以往的抗癌劑廣，且可期待更強的藥效之形態。作為標準治療，而於泌尿道上皮癌已認可抗Nectin-4抗體-藥物結合物之因福土單抗-維多汀(INN：enfortumab vedotin、PADCEV(註冊商標))、抗TROP2抗體-藥物結合物之沙西妥珠單抗-戈維替康(INN：sacituzumab govitecan、TRODELVY(註冊商標))，於乳癌已認可抗HER2抗體-藥物結合物之曲妥珠單抗-德魯替康(INN：trastuzumab deruxtecan、ENHERTU(註冊商標))、TRODELVY(註冊商標)等(專利文獻1～3)。然而，常有包含彼等之標準化學療法劑不奏效、或者雖一旦奏效但得到抗性化而變得無效之情形。由於在那之後的治療選項受限，所以需要新的治療法。
人類黏蛋白1(Mucin-1：MUC1)係於人類正常組織之上皮層的頂端膜側表現，且會形成黏膜屏障之經高度糖苷化(glycosylation)的蛋白質。但是，於腫瘤組織中失去其表現極性，而會在細胞膜整體或者細胞質亦可觀察到表現(非專利文獻1)。又，在各樣的臨床癌症種類可觀察到MUC1的表現亢進(非專利文獻1)，於膀胱癌等則有報告與低表現患者相比，高表現患者之預後不良(非專利文獻2)。而且，在腫瘤中，會藉由與糖鏈修飾相關之唾液酸轉移酶的表現變動，而可觀察到經低糖苷化之被稱為腫瘤相關(tumor-associated)MUC1(TA-MUC1)的有新表位(epitope)露出之MUC1的表現(非專利文獻1)。
使具有細胞毒性之藥劑與會辨識在癌細胞表面表現的TA-MUC1且顯示內化活性之抗體結合而成的ADC，可期待藉由可選擇性地將藥物遞送至癌細胞，而使藥物蓄積在癌細胞內，且使癌細胞滅亡。又，在MUC1的細胞外域，包含25～120個左右之由20個胺基酸所構成的縱排重複序列(非專利文獻3～4)，能夠於1分子結合複數個抗體。亦即，由於會遞送比一般的ADC還多的藥劑，而可期待對於迄今的標準治療並不奏效之腫瘤顯示強的藥效。
作為抗MUC1抗體-藥物結合物之一者，已知以抗MUC1抗體與為拓樸異構酶1抑制劑的依沙替康(Exatecan)作為構成要素的抗體-藥物結合物(專利文獻4)。 先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2010/093395號 專利文獻2：美國專利第7999083號 專利文獻3：國際公開第2015/115091號 專利文獻4：國際公開第2019/219891號 非專利文獻
非專利文獻1：Nath S, Mukherjee P. Trends Mol Med. 2014; 20(6):332-42. 非專利文獻2：Qing L, Li Q, Yang Y, et al. BMC Urol. 2022; 22(1):114. 非專利文獻3：Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, et al. J Biol Chem. 1990; 265(25):15286-93. 非專利文獻4：Hanisch FG, Muller S. Glycobiology. 2000; 10(5):439-49.
發明之概要 發明所欲解決之課題
本發明之課題為提供一種現有抗癌劑並不奏效之腫瘤的治療劑及治療方法。 用以解決課題之手段
本發明人等發現：對於現有抗癌劑並不奏效之腫瘤，抗MUC1抗體-藥物結合物顯示優異的抗腫瘤效果。
亦即，本發明關於以下。 [1]一種治療劑，係對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的治療劑，其含有抗MUC1抗體-藥物結合物作為有效成分。 [2]如[1]記載之治療劑，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合(microtubule polymerization)抑制劑、微小管解聚(microtubule depolymerization)抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。 [3]如[1]記載之治療劑，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。 [4]如[3]記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。 [5]如[4]記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康(datopotamab deruxtecan)、曲妥珠單抗-恩美坦新(trastuzumab emtansine)或曲妥珠單抗-德魯替康。 [6]如[1]～[5]之任一項記載之治療劑，其中癌症表現TA-MUC1。 [7]如[6]記載之治療劑，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。 [8]如[6]記載之治療劑，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。 [9]如[1]～[8]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。 [10]如[1]～[9]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子(linker)與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物
(式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。 [11]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [12]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [13]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [14]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [15]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [16]如[1]～[10]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [17]如[15]或[16]記載之治療劑，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [18]如[1]～[17]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。 [19]如[1]～[17]之任一項記載之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。 [20]一種治療方法，係對現有抗癌劑為敏感性之癌症的治療方法，其特徵為投予抗MUC1抗體-藥物結合物。 [21]如[20]記載之治療方法，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、微小管解聚抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。 [22]如[20]記載之治療方法，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。 [23]如[22]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。 [24]如[22]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康。 [25]如[20]～[24]之任一項記載之治療方法，其中癌症表現TA-MUC1。 [26]如[25]記載之治療方法，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。 [27]如[25]記載之治療方法，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。 [28]如[20]～[27]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。 [29]如[20]～[28]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物
(式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。 [30]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [31]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [32]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [33]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [34]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [35]如[20]～[29]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [36]如[34]或[35]記載之治療方法，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [37]如[20]～[36]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。 [38]如[20]～[36]之任一項記載之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。 [39]一種抗MUC1抗體-藥物結合物，其用以治療對現有抗癌劑為低敏感性之癌症。 [40]如[39]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、微小管解聚抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。 [41]如[39]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。 [42]如[41]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。 [43]如[41]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康。 [44]如[39]～[43]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中癌症表現TA-MUC1。 [45]如[44]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。 [46]如[44]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。 [47]如[39]～[46]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。 [48]如[39]～[47]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物
(式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。 [49]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [50]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [51]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [52]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [53]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [54]如[39]～[48]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [55]如[53]或[54]記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [56]如[39]～[55]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。 [57]如[39]～[55]之任一項記載之抗MUC1抗體-藥物結合物，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。 [58]一種抗MUC1抗體-藥物結合物之用途，係用以製造對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的治療用之醫藥。 [59]如[58]記載之用途，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、微小管解聚抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。 [60]如[58]記載之用途，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。 [61]如[60]記載之用途，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。 [62]如[60]記載之用途，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康。 [63]如[58]～[62]之任一項記載之用途，其中癌症表現TA-MUC1。 [64]如[63]記載之用途，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。 [65]如[63]記載之用途，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。 [66]如[58]～[65]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。 [67]如[58]～[66]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物
(式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。 [68]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [69]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [70]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [71]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [72]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [73]如[58]～[67]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。 [74]如[72]或[73]記載之用途，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [75][58]～[74]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。 [76]如[58]～[74]之任一項記載之用途，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。 發明之效果
可藉由本發明，而提供一種對現有抗癌劑顯示低敏感性之癌症的治療劑及治療方法，其特徵為投予抗MUC1抗體-藥物結合物。
用以實施發明之形態
以下，針對用以實施本發明之較佳的形態進行說明。再者，以下所說明之實施形態，係呈示本發明之代表性的實施形態之一例者，本發明之範圍並不因此而被狹義地解釋。
於本發明中，所謂對抗癌劑之「低敏感性」並不特別限定，但指細胞增殖不因抗癌劑而被抑制，亦包含「非敏感性」。又，於臨床上實施利用抗癌劑之治療後，癌細胞不消失或縮小，無法得到完全緩解(CR：Complete Response)或部分緩解(PR：Partial Response)之情形，可定義為「低敏感性」。即便當初對抗癌劑為敏感性，但藉由持續性的抗癌劑投予而得到抗性之情形，亦可定義為「低敏感性」。或者，亦可將癌細胞株在抗癌劑添加條件下不引起細胞增殖抑制、或僅引起弱的細胞增殖抑制，定義為「低敏感性」。
進而，可將細胞於藥劑濃度100nM下顯示低於12.5%、25%或50%的增殖抑制率，定義為「低敏感性」。於本發明中，所謂「癌症」，尤其包含卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌及彼等之轉移。又，本發明中之所謂的癌症之用語，係包含癌症轉移。
於本發明中，所謂「腫瘤」，意指因經誤調節之細胞增殖所形成之一群的細胞或組織。腫瘤有顯示構造組織化及與正常組織的功能協調之部分或完全欠缺之情形，通常是形成個別的組織塊，且可為良性或惡性之任一者。用語「腫瘤」及「癌症」可同義地使用。
於本發明中，所謂「轉移」，意指癌細胞從其原本的部位往身體之其它部分之移轉。轉移之形成係非常複雜的過程，通常包含癌細胞從原發腫瘤脫離、進入身體循環、及在身體之他處的正常組織內固著而增殖。腫瘤細胞轉移之情形，新的腫瘤被稱為二次腫瘤或轉移腫瘤，其細胞通常與原本的腫瘤中之細胞類似。此係例如，乳癌轉移至肺之情形，二次腫瘤意指並非由異常的肺細胞而是由異常的乳房細胞所構成。該情形，肺的腫瘤被稱為轉移性乳癌，而非肺癌。
於本發明中，所謂「現有抗癌劑」，係表示除了本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物以外的臨床上所使用之抗癌劑，較佳為表示標準治療中所使用之抗癌劑。「現有抗癌劑」若為滿足上述之要件者，則無特別限定，但可舉出例如烷化劑、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物)、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、微小管解聚抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、分子標靶藥物(例如EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物、抗體-藥物結合物)等。
就烷化劑而言，可舉出例如達卡巴嗪(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫唑胺(Temozolomide)、福莫司汀(Fotemustine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)及異環磷醯胺(Ifosfamide)等。
就鉑製劑而言，可舉出例如順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin)等。
就葉酸代謝拮抗劑而言，可舉出例如培美曲塞(Pemetrexed)、菊白葉酸(Leucovorin)及胺甲喋呤(Methotrexate)等。
就吡啶代謝抑制劑而言，可舉出例如TS-1(註冊商標)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)及卡培他濱(Capecitabine)等。
就嘌呤代謝抑制劑而言，可舉出例如6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)及硫唑嘌呤(azathioprine)等。
就核糖核苷酸還原酶抑制劑而言，可舉出例如為羥基胺甲醯胺(hydroxycarbamide)等。
就核苷酸類似物而言，可舉出例如吉西他濱(Gemcitabine)等。
就拓樸異構酶抑制劑而言，可舉出例如伊立替康(Irinotecan)及依託泊苷(Etoposide)等。
就微小管聚合抑制劑而言，可舉出例如長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞賓(Vinorelbine)及艾瑞布林(Eribulin)等。
就微小管解聚抑制劑而言，可舉出例如歐洲紫杉醇(Docetaxel)及紫杉醇等。
就抗腫瘤性抗生素而言，可舉出例如阿黴素(Doxorubicin)、博來黴素(Bleomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)及泛艾黴素(Epirubicin)等。
就抗荷爾蒙劑而言，可舉出例如塔莫希芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)及依西美坦(Exemestane)等。
就EGFR抑制劑而言，可舉出例如奧希替尼(Osimertinib)、阿法替尼(Afatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)及帕尼單抗(Panitumumab)等。
就BTK抑制劑而言，可舉出例如依魯替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)及替拉替尼(Tirabrutinib)等。
就BCR-ABL抑制劑而言，可舉出例如伊馬替尼(Imatinib)、達沙替尼(Dasatinib)及尼羅替尼(Nilotinib)等。
就ALK抑制劑而言，可舉出例如克唑替尼(Crizotinib)等。
就HER2抑制劑而言，可舉出例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)及拉帕替尼(Lapatinib)等。
就血管新生抑制劑而言，可舉出例如瑞戈非尼(Regorafenib)、阿昔替尼(Axitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)及貝伐珠單抗(Bevacizumab)等。
就PARP抑制劑而言，可舉出例如奧拉帕尼(Olaparib)、蘆卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、塔拉瑞布(Talazoparib)及維利帕尼(Veliparib)等。
就mTOR抑制劑而言，可舉出例如坦羅莫司(Temsirolimus)及依維莫司(Everolimus)等。
就膜分化抗原標靶藥物而言，可舉出例如替伊莫單抗替昔坦(ibritumomab tiuxetan)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)及莫加木珠單抗(mogamulizumab)等。
就抗體-藥物結合物而言，可舉出例如曲妥珠單抗-恩美坦新、曲妥珠單抗-德魯替康等抗HER2抗體-藥物結合物、因福土單抗-維多汀等抗Nectin-4抗體-藥物結合物、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康等抗TROP2抗體-藥物結合物等。
作為相當於對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的細胞株，可舉出例如NIBIO-K071、HCC70及NIBIO-NS1。相當於對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的細胞株，例如可藉由使用任意之癌細胞株，以實施例2及實施例3中記載的方法確認有無陽性發現(positive findings)，而進行篩選。
藥劑對於對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的抗腫瘤效果，可藉由試驗對於上述細胞株之在活體外的細胞增殖抑制活性、或在對裸鼠移植了上述細胞株之模型中之活體內的腫瘤增殖抑制率等而確認。
於本發明中，所謂「患者」，意指人類、非人類靈長類、或其它動物，尤其牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓、或小鼠及大鼠等囓齒動物等之哺乳動物。特佳的實施形態中，患者為人類。
於本發明中，所謂「MUC1」，係指亦作為黏蛋白1、多型性上皮黏蛋白(PEM)、或癌抗原15-3已知的蛋白質MUC1，尤其是指人類MUC1(存取編號P15941)。MUC1為黏蛋白家族之成員，編碼膜結合型糖苷化磷蛋白。MUC1具有120～225kDa之核心蛋白質質量，若被糖苷化，則此質量會增加至250～500kDa。MUC1會超過細胞表面而伸長200～500nm。此蛋白質藉由跨膜域而停留在許多上皮細胞的頂端表面。細胞外域包含20個胺基酸可變數目縱排重複序列(VNTR、20 amino acid variable number tandem repeat)域，且重複數若個體不同則為25至120為止的各種各樣。這樣的重複富含能夠進行高度的O-糖苷化之絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、及脯胺酸殘基。一特定之實施形態中，所謂的「MUC1」之用語，係指腫瘤相關MUC1(「TA-MUC1」)。TA-MUC1係存在於癌細胞上的MUC1。此MUC1係表現水平非常地高且被局部化，在經糖苷化之點上與存在於非癌細胞上的MUC1不同。尤其，TA-MUC1係無極性地存在於癌細胞之細胞表面整體中，但在非癌細胞則因MUC1嚴格地顯示頂端性之表現，所以以全身性地投予之抗體並無法接近(unaccessible)。而且，TA-MUC1具有位於MUC1蛋白質骨架之新的肽表位、及N-乙醯基半乳胺糖(Tn)、唾液酸基α2-6N-乙醯基半乳胺糖(sTn)、半乳糖β1-3N-乙醯基半乳胺糖(TF)、或半乳糖β1-3(唾液酸基α2-6)N-乙醯基半乳胺糖(sTF)等會使新的碳水化物腫瘤抗原露出之異常的O-糖苷化。
於本發明中，所謂「抗體」，特別指包含藉由雙硫鍵而接續之至少2個重鏈及2個輕鏈的蛋白質。抗體可為例如人類化抗體、人類抗體、或嵌合抗體。又，抗體包含多價及多特異性抗體，也就是下述抗體構築物：具有會各自與相同表位結合之多於2個的結合部位之抗體構築物；以及具有會與第1表位結合之1個或複數個結合部位、及會與第2表位結合之1個或複數個結合部位、及甚至可任意選擇之會與另外的表位結合之另外的結合部位之抗體構築物。
於本發明中，所謂「抗MUC1抗體」，係表示會與MUC1特異性地結合，且較佳為具有藉由與MUC1結合而內化至MUC1表現細胞之活性的抗體，換言之，為具有與MUC1結合之後移動至MUC1表現細胞內之活性的抗體。
於本發明中，所謂「特異性的結合」，意指較佳為抗體係相較於與其它標的之結合，而對於特異性表位等標的更強力地結合。就用以決定結合是否特異性的基準之例而言，可舉出解離常數(本說明書中被稱為「KD」)。抗體以低於第2標的之解離常數的解離常數(K d)與第1標的結合之情形，相較於第2標的而會與第1標的更強力地結合。較佳為抗體會特異性地結合之標的之解離常數比抗體不特異性地結合之標的之解離常數還更低100倍、200倍、500倍、或1000倍。而且，所謂「特異性的結合」，特別指顯示結合對象間之結合親和性，且親和常數(affinity constant)K a為至少10 6M -1，較佳為至少10 7M -1，更佳為至少10 8M -1。對於一特定之抗原為特異性的抗體，特別指能夠以具有至少10 6M -1，較佳為至少10 7M -1，更佳為至少10 8M -1之K a的親和性與上述抗原結合之抗體。本發明中使用的「抗MUC1抗體」，係指與MUC1特異性地結合，且較佳為能夠以具有至少10 6M -1，較佳為至少10 7M -1，更佳為至少10 8M -1之K a的親和性與MUC1結合之抗體。
本發明中使用的抗MUC1抗體會與MUC1之表位特異性地結合。表位位於MUC1之細胞外縱排重複序列。本發明中使用的抗MUC1抗體係以糖苷化依賴性樣式與MUC1結合。尤其，上述縱排重複序列之蘇胺酸殘基以N-乙醯基半乳胺糖(Tn)、唾液酸基α2-6N-乙醯基半乳胺糖(sTn)、半乳糖β1-3N-乙醯基半乳胺糖(TF)、或半乳糖β1-3(唾液酸基α2-6)N-乙醯基半乳胺糖(sTF)，較佳為以Tn或TF經糖苷化之情形，抗MUC1抗體係更強力地結合。較佳為碳水化物部分藉由α-O-糖苷鍵而與蘇胺酸殘基結合。位於MUC1之縱排重複序列域的表位，特別包含胺基酸序列PDTR(序列識別號16)或PESR(序列識別號17)。對於此表位之結合，較佳為如上述記載地為糖苷化依賴性，尤其上述記載之碳水化物部分分別附著在序列PDTR或PESR之蘇胺酸殘基之情形，結合會增加。
本發明中使用的抗MUC1抗體之表位，較佳為腫瘤相關MUC1表位(TA-MUC1)。TA-MUC1表位特別指存在於腫瘤細胞上但不存在於正常細胞上、及/或存在於腫瘤細胞上之情形只藉由宿主循環中之抗體而能夠接近，存在於正常細胞上之情形不能夠接近的MUC1之表位。本發明中使用的抗MUC1抗體之表位，更佳為包含MUC1縱排重複序列之至少1個PDTR序列，且於PDTR序列之蘇胺酸藉由N-乙醯基半乳胺糖(Tn)或半乳糖β1-3N-乙醯基半乳胺糖(TF)，較佳為通過α-O-糖苷鍵而經糖苷化之表位。
本發明中使用的抗MUC1抗體可利用習知手段而取得。例如，可藉由使用此領域中通常實施的方法，將選自為抗原之MUC1或MUC1之胺基酸序列的任意之多肽、或者源自人類之癌細胞株對動物進行免疫，採集、純化在生體內產生的抗體而獲得。抗原來源並不限定於人類，亦可將源自小鼠、大鼠等人類以外之動物的抗原對動物進行免疫。
又，亦可按照習知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))，藉由使會產生對抗抗原之抗體的抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合而樹立融合瘤，並得到單株抗體。
再者，抗原可藉由將編碼抗原蛋白質之基因利用基因操控使宿主細胞產生而獲得。具體而言，製作能夠表現抗原基因之載體，將其導入宿主細胞而使該基因表現，且將表現的抗原純化即可。藉由使用將上述利用基因操控而得之抗原表現細胞、或表現抗原之細胞株對動物進行免疫的方法，亦可取得抗體。
本發明中使用的抗MUC1抗體，較佳為以使對人類之異種抗原性降低等為目的而經人為改變的基因重組型抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體，或較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等之抗體可使用既知的方法而製造。
就嵌合抗體而言，可舉出抗體的可變區與恆定區互相為異種之抗體，例如將源自小鼠或大鼠之抗體的可變區與源自人類之恆定區接合而成的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855 (1984))。
就人類化抗體而言，可舉出：對源自人類之抗體僅併入異種抗體的互補性決定區(CDR；complementarity determining region)之抗體(Nature(1986) 321, p.522-525)；藉由CDR移植法，而對人類抗體除了異種抗體之CDR的序列以外，亦移植了異種抗體之一部分框架的胺基酸殘基之抗體(國際公開第90/07861號)；使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而經人類化之抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可舉出使用具有包含人類抗體之重鏈與輕鏈的基因之人類染色體片段的人類抗體產生小鼠而作成之抗體(參照Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等。)。或者，亦可舉出藉由從人類抗體庫所篩選的噬菌體展示而取得之抗體(參照Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等。)。
本發明中使用的抗MUC1抗體中，只要具有對於抗MUC1之表位的特異性結合能力，則亦包含將上述嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體之CDR中的1至3個胺基酸殘基取代為其他胺基酸殘基之抗體。此等之抗體可使用既知的方法而製造。
本發明中使用的抗MUC1抗體中，亦包含抗體之修飾體。所謂該修飾體，意指對本發明之相關抗體施予化學性或生物學性的修飾而成者。化學性的修飾體中包含：具有對胺基酸骨架之化學部分的結合、對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈之化學部分的結合之化學修飾體等。生物學性的修飾體中包含：經轉譯後修飾(例如，N-鍵結或O-鍵結型糖鏈的附加、N末端或C末端的加工、脫醯胺化、天冬胺酸的異構化、甲硫胺酸的氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而於N末端有甲硫胺酸殘基附加者等。又，用以使本發明中使用的抗MUC1抗體或抗原的檢測或單離能夠進行而經標識者，例如酵素標識體、螢光標識體、親和性標識體亦包含在此種修飾體之意義中。這種本發明中使用的抗MUC1抗體之修飾體，有用於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的減輕、抗體或抗原的檢測或單離等。
再者，以哺乳類培養細胞所生產的抗體，已知其重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，又已知同樣地重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸之2個胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。但是，此等之重鏈序列的缺失及修飾，對抗體的抗原結合能力及效應子功能(補體的活性化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。所以，本發明中使用的抗MUC1抗體中，亦包含受到該修飾之抗體及該抗體之功能性片段，且亦包含於重鏈羧基末端1或2個胺基酸缺失之缺失體、及經醯胺化之該缺失體(例如，羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化之重鏈)等。構成本發明中使用的抗MUC1抗體之2條重鏈，可為選自由完全長及上述缺失體所組成之群組的重鏈之任一種，亦可為組合任二種者。各缺失體之量比會受到產生本發明中使用的抗MUC1抗體之哺乳類培養細胞的種類及培養條件影響，但本發明中使用的抗MUC1抗體可舉出較佳為在2條重鏈的雙方，羧基末端之1個胺基酸殘基缺失者。
就本發明中使用的抗MUC1抗體的同型(isotype)而言，可舉出例如人類化或者是人類IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等，但可舉出較佳為IgG1或IgG4，更佳為IgG1。又，此等之變異體亦可作為此種抗MUC1抗體而於本發明中利用。
就本發明中可使用之抗MUC1抗體而言，可舉出PankoMab-GEX(註冊商標)(國際公開第2011/012309號)、PM-N54Q(國際公開第2019/219889號)及彼等之變異體、活性片段、修飾體等，可舉出較佳為PM-N54Q。此等之抗MUC1抗體可藉由上述文獻中記載的方法而製造。PankoMab-GEX(註冊商標)之重鏈及輕鏈的胺基酸序列分別表示於序列識別號13(圖5)及序列識別號12(圖4)，PM-N54Q之重鏈及輕鏈的胺基酸序列分別表示於序列識別號11(圖3)及序列識別號12(圖4)。
於本發明中，所謂「抗體-藥物結合物」，係表示使具有細胞毒性之藥物透過連接子而與抗體結合而成的複合體。就抗體-藥物結合物而言，可舉出例如美國專利第7097840號、美國專利第7999083號、國際公開第2010/093395號、國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2017/083582號及國際公開第2019/219891號中記載者，較佳為國際公開第2019/219891號中記載者。此等之抗體-藥物結合物可藉由上述文獻中記載的方法而製造。
就具有細胞毒性之藥物而言，若為具有抗腫瘤效果且具有可與連接子之取代基或部分構造者則無特別限制，但可舉出例如喜樹鹼(Camptothecin)、卡奇黴素(Calicheamicin)、阿黴素(Doxorubicin)、道諾黴素(Daunorubicin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、博來黴素(Bleomycin)、環胞啶(Cyclocytidine)、長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、順鉑(Cisplatin)、奧瑞他汀E(Auristatin E)、美登素(Maytansine)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡咯并苯并二氮呼(Pyrrolobenzodiazepine)、及此等之衍生物，可舉出較佳為喜樹鹼衍生物，可舉出更佳為依沙替康(Exatecan)衍生物。
於本發明中，所謂「藥物連接子」，係表示抗體-藥物結合物中的藥物與連接子部分，換言之，為抗體-藥物結合物中的抗體以外之部分構造。
於本發明中，所謂「抗MUC1抗體-藥物結合物」，係表示抗體-藥物結合物中的抗體為抗MUC1抗體之抗體-藥物結合物。就抗MUC1抗體-藥物結合物而言，可舉出例如國際公開第2019/219891號、國際公開第2017/083582號、國際公開第2021/247798號中記載者。此等之抗MUC1抗體-藥物結合物可藉由上述文獻中記載的方法來製造。
本發明中所更佳使用之抗MUC1抗體-藥物結合物，係下式所示之藥物連接子與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物
(式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。
此藥物連接子係與在抗體之鏈間的雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)中產生的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)結合。
本發明中所更佳使用之上述抗MUC1抗體-藥物結合物，亦可以下式表示。
此處，AB表示抗MUC1抗體，且藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗體結合。又，y與所謂的平均藥物結合數(DAR; Drug-to-Antibody Ratio)同義，表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數。
本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物的抗MUC1抗體部分為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體：包含具有序列識別號1之胺基酸序列的互補性決定區(CDR)CDRH1、具有序列識別號2或序列識別號7之胺基酸序列的CDRH2、及具有序列識別號3之胺基酸序列的CDRH3之重鏈；包含具有序列識別號4之胺基酸序列的互補性決定區(CDR)CDRL1、具有胺基酸序列5的CDRL2、具有序列識別號6之胺基酸序列的CDRL3之輕鏈。 較佳為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體：包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 更佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 更佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 更佳為：包含由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。 更佳為：包含由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈之抗體；或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
上述抗MUC1抗體-藥物結合物的製造中所使用之藥物連接子中間體，係以下式表示。
上述藥物連接子中間體，係可以所謂N-[6-(2,5-二側氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧乙氧基)甲基]甘胺醯胺之化學名表示，可參考國際公開第2014/057687號及國際公開第2015/155998號等之記載而製造。
本發明中所較佳使用之抗MUC1抗體-藥物結合物，可藉由使前述藥物連接子中間體與具有硫醇基(或亦稱為氫硫基(sulfhydryl))之抗MUC1抗體反應而製造。
具有氫硫基的抗MUC1抗體，可利用該發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法而獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996))。例如，可藉由對於每1個抗體內鏈間雙硫使用0.3至3莫耳當量，使參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)等還原劑在包含乙二胺四乙酸(EDTA)等螯合劑之緩衝液中與抗MUC1抗體反應，而獲得抗體內鏈間雙硫被部分或者是完全還原之具有氫硫基的抗MUC1抗體。
而且，可對每1個具有氫硫基的抗MUC1抗體使用2至20莫耳當量之藥物連接子中間體，而製造每1個抗體有2個至8個藥物結合之抗MUC1抗體-藥物結合物。
所製造之抗MUC1抗體-藥物結合物的抗體每一分子之平均藥物結合數，例如可藉由以下方法進行：藉由測定280nm及370nm之二波長中的抗MUC1抗體-藥物結合物與其結合前驅物之UV吸光度而算出的方法(UV法)；或將以還原劑處理抗體-藥物結合物而得之各片段，藉由HPLC測定，定量而算出的方法(HPLC法)。
抗MUC1抗體與藥物連接子中間體之結合、及抗MUC1抗體-藥物結合物的抗體每一分子之平均藥物結合數的算出，可參考國際公開第2015/155998號等之記載而實施。
本發明中所使用之抗MUC1抗體-藥物結合物的每1抗體之藥物連接子的平均結合數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。於其他實施形態中，本發明中所使用之抗MUC1抗體-藥物結合物中，每1抗體分子之藥物或所結合的藥物連接子之數目較佳為2至8之範圍內的整數，更佳為2、4、6或8，進一步更佳為8。
本發明之治療劑及治療方法係特徵為投予抗MUC1抗體-藥物結合物，可使用於用以治療對現有抗癌劑為低敏感性之癌症。
上述「對現有抗癌劑為低敏感性之癌症」中的「現有抗癌劑」，係較佳為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物，更佳為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康，進一步更佳為達妥伯單抗-德魯替康或沙西妥珠單抗-戈維替康。
上述「對現有抗癌劑為低敏感性之癌症」，較佳為表現MUC1，更佳為表現TA-MUC1，進一步更佳為高表現TA-MUC1。MUC1的表現，例如可藉由以下檢測而確認：利用免疫組織化學法(IHC)或流式細胞分析儀、西方墨點(western blot)法之在MUC1的基因產物(蛋白質)層級之檢測；或利用原位雜交法(ISH)或定量PCR法(q-PCR)之在基因的轉錄層級之檢測。MUC1是否高表現，係可用該發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法而判定。
就表現MCU1之癌症而言，可舉出卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌及彼等之轉移，較佳為乳癌、肺癌或膀胱癌。
本發明之治療劑及治療方法，可較佳使用於用以投予至有利用現有抗癌劑之治療史的患者。本發明之治療劑及治療方法對於對現有抗癌劑為低敏感性之癌症顯示優異的抗腫瘤活性。所以，本發明之治療劑及治療方法，係被應用於癌症患者之中對現有抗癌劑顯示低敏感性之患者群(有利用現有抗癌劑之治療史的患者)，而發揮顯著的抗腫瘤效果。「現有抗癌劑」之定義如前所述，但較佳為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物，更佳為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康，進一步更佳為達妥伯單抗-德魯替康或沙西妥珠單抗-戈維替康。
本發明之治療劑及治療方法，亦可包含本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物以外之1以上的其他藥劑(例如，第二藥劑)。亦即，本發明之治療劑或治療方法中所使用的抗MUC1抗體-藥物結合物亦可與其他藥劑併用而進行投予，可藉此而使抗癌效果增強。以這種目的所使用的其他藥劑，係可與本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物於同時、各別地、或者連續地投予至患者，亦可變更個別的投予間隔而投予。其他藥劑或第二藥劑係較佳為抗癌劑。就這種抗癌劑而言，若為具有抗腫瘤活性之藥劑則並未限定，但例如為紫杉醇、歐洲紫杉醇、SBT-1214、環磷醯胺、伊馬替尼、帕唑帕尼、卡培他濱、阿糖胞苷(Cytarabine)、長春瑞賓、吉西他濱、道諾黴素、阿黴素、泛艾黴素、艾達黴素(Idarubicin)、凡魯比辛(Valrubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、睪丸內酯(Testolactone)、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole)、4-羥雄固烯二酮、1,4,6-雄甾三烯(androstatriene)-3,17-二酮(ATD)、4-雄固烯-3,6,17-三酮(6-氧代)、伊立替康、拓朴替康(Topotecan)、喜樹鹼、片螺素D(Lamellarin D)、依託泊苷、替尼泊苷(Teniposide)、米托蒽醌、安吖啶(Amsacrine)、玫瑰樹鹼(Ellipticine)、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、HU-331、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奧拉帕尼、蘆卡帕尼、尼拉帕尼、咪喹莫特(Imiquimod)、雷西莫特(Resiquimod)、胺甲喋呤、培美曲塞、雷替曲塞(Raltitrexed)、普拉曲沙(Pralatrexate)、氟尿嘧啶、吉西他濱、氟尿苷(floxuridine)、5-氟尿嘧啶、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、西妥昔單抗、托妥昔單抗(Tomzotuximab)、帕尼單抗、扎蘆木單抗(Zaltumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、耐昔妥珠單抗(Necitumumab)、曲妥珠單抗、替米古妥珠單抗(Timigutuzumab)、帕妥珠單抗、貝伐珠單抗、阿侖單抗(Alemtuzumab)、本妥昔單抗(Brentuximab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、利妥昔單抗、托西莫單抗(Tositumomab)、或替伊莫單抗(Ibritumomab)，較佳為紫杉醇、歐洲紫杉醇、順鉑、卡鉑、吉西他濱或西妥昔單抗。
本發明之治療劑及治療方法，可選擇作為用於為癌症治療之主要治療法的藥物療法之藥劑而使用，其結果係延緩癌細胞成長且抑制增殖，進而可破壞癌細胞。藉由此等之作用，而於癌症患者可達成從癌所導致之症狀的解放或QOL的改善，保護患者生命而達成治療效果。即使為未到達癌細胞的破壞之情形，亦可藉由癌細胞增殖的抑制或控制而於癌症患者達成更高的QOL，並且達成更長期的生存。
除了這種藥物療法中的藥物單獨之用途以外，本發明之治療劑及治療方法，亦可作為輔助療法中與其他療法組合之藥劑使用，可與外科手術、或放射線療法、荷爾蒙療法組合。進而，亦可作為新輔助療法中的藥物療法之藥劑而使用。
除了如以上的治療之用途以外，本發明之治療劑及治療方法，係壓抑細微的轉移癌細胞之增殖，進而亦可期待破壞等預防效果。例如，可期待在轉移過程抑制並破壞體液中的癌細胞之效果、或對剛著床於任一組織後之細微的癌細胞的抑制、破壞等效果。所以，尤其可期待在外科性的癌症去除後之癌症轉移的抑制、預防效果。
本發明之治療劑及治療方法，係對於患者除了作為全身療法而應用以外，可局部地應用於癌症組織而期待治療效果。
本發明之治療劑及治療方法，係可較佳使用於哺乳動物，但更佳為可對於人類使用。
本發明之治療劑，可作為包含1種以上之藥學上適合性的成分之醫藥組成物而投予。就本發明之醫藥組成物中所使用之物質而言，於投予量或投予濃度上，可從此領域中所通常使用之製劑添加物等適當選擇而應用。例如，上述醫藥組成物通常包含1種以上之藥學載劑(例如，已滅菌之液體)。此處，液體中包含例如水及油(石油、動物來源、植物來源、或合成來源之油)。油可為例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。在上述醫藥組成物被靜脈內投予之情形，水為更代表性的載劑。也還可使用食鹽水溶液、以及右旋糖水溶液及甘油水溶液作為液體載劑，尤其用於注射用溶液。適合的藥學賦形劑，係可從此領域中習知者而適當選擇。若為所望，則上述醫藥組成物還可含有微量的保濕劑或者是乳化劑、或pH緩衝劑。適合的藥學載劑之例記載於E. W. Martin的「Remington’s Pharmaceutical Sciences」。其處方對應於投予的態樣。
已習知各種遞送系統，可為了投予本發明之醫藥組成物而使用。就導入路徑而言，可舉出皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、及皮下之路徑，但並不限定於此等。投予係例如可藉由注入或一次全劑量注射(bolus injection)。於特定之較佳實施形態中，上述抗體-藥物結合物的投予係藉由注入。非經口投予為較佳投予路徑。
於代表性的實施形態中，上述醫藥組成物係作為適於對人類的靜脈內投予之組成物而按照習慣的程序被處方。通常，靜脈內投予用的組成物為滅菌的等張性之水性緩衝液中的溶液。必要之情形，上述醫藥組成物還可含有增溶劑及用以舒緩在注射部位的疼痛之局部麻醉劑(例如，里格卡因(Lignocaine))。上述成分一般係例如作為密封於顯示活性劑之量的安瓿或小袋(sachet)等而被封口之容器中的乾燥冷凍乾燥粉末或無水的濃縮物，而以各別地、或在單位劑型中一起混合之任一者而供給。上述醫藥組成物藉由注入而投予的形態之情形，其能以例如含滅菌之製藥等級的水或食鹽水的注入瓶而投藥。上述醫藥藉由注射而投予之情形，注射用滅菌水或食鹽水的安瓿係例如能以上述成分可在投予前混合的方式提供。
本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物之每1次的投予量，係較佳為0.1mg/kg至50mg/kg之範圍，更佳為1mg/kg至25mg/kg之範圍，進一步更佳為3mg/kg至10mg/kg之範圍。
本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物之投予間隔，係較佳為1週1次(q1w)、2週1次(q2w)、3週1次(q3w)、或4週1次(q4w)，更佳為3週1次(q3w)。
本發明中使用的抗MUC1抗體-藥物結合物，係較佳為可將0.1mg/kg至50mg/kg之投予量以1～4週1次的間隔而投予，更佳為可將1mg/kg至25mg/kg之投予量以2～3週1次的間隔而投予，進一步更佳為可將3mg/kg至10mg/kg之投予量以3週1次的間隔而投予。 實施例
藉由以下所示之例而具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等。又，此等於任何意義上都不被限定地解釋。
實施例1：抗MUC1抗體-藥物結合物的製作 按照國際公開2019/219891號之實施例1中記載的方法，使用包含由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈(圖3)、及由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈(圖4)之抗TA-MUC1抗體(PM-N54Q)，製作下式所示之藥物連接子與抗TA-MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗TA-MUC1抗體-藥物結合物(於本發明中稱為TA-MUC1-DXd ADC)
(A表示與抗體之結合位置)。 TA-MUC1-DXd ADC中的每1抗體之平均藥物結合數為7至8之範圍。
參考例1：沙西妥珠單抗-戈維替康的製作 使用包含由序列識別號14所示之胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號15所示之胺基酸序列構成的輕鏈之hRS7抗體，參考美國專利第7999083號之實施例12中記載的方法，而製作沙西妥珠單抗-戈維替康(TROP2-SN38 ADC)。
參考例2：達妥伯單抗-德魯替康的製作 參考WO 2015/098099及WO 2017/002776中記載的方法，而使用包含由序列識別號26所示之胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號27所示之胺基酸序列構成的輕鏈之抗TROP2抗體，製作下式所示之藥物連接子與抗TROP2抗體藉由硫醚鍵而結合之達妥伯單抗-德魯替康(TROP2-DXd ADC)
(A表示與抗體之結合位置)。
參考例3：曲妥珠單抗-德魯替康的製作 參考WO 2015/115091中記載的方法，而使用包含由序列識別號36所示之胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號37所示之胺基酸序列構成的輕鏈之抗HER2抗體，製作下式所示之藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而結合之曲妥珠單抗-德魯替康(HER2-DXd ADC)
(A表示與抗體之結合位置)。
實施例2：TA-MUC1-DXd ADC對於膀胱癌患者來源異種移植模型的抗腫瘤活性評價 作為膀胱癌患者來源異種移植模型(PDX模型)，而自日本醫藥基盤研究所取得NIBIO-K071。融解NIBIO-K071冷凍腫瘤片，使用穿刺套管(Trocar)而移植至4～6週齡之雌性NSG小鼠(NOD.Cg-Prkdc＜scid＞Il2rg ＜tm1Wjl＞/SzJ：由Charles River Laboratories Japan, Inc.購入)的皮下。經增殖的腫瘤係收集而切成小塊，再度使用穿刺套管而移植至雌性NSG小鼠或者是雌性裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj：由Charles River Laboratories Japan, Inc.購入)，使其擴大增殖。於此模型之腫瘤，以免疫組織化學染色(IHC)可觀察到TA-MUC1、Nectin-4、TROP2陽性發現。估計腫瘤體積(Estimated Tumor Volume、ETV)係如下述地算出。
估計腫瘤體積(volume, mm 3)=長徑(mm)×短徑(mm) 2÷2
於經移植NIBIO-K071之雌性裸鼠的平均腫瘤體積成為約200mm 3之移植後第25天進行分組。然後，以ABS緩衝液(10mM醋酸緩衝液、pH 5.5、5%山梨糖醇)稀釋實施例1中製作的TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、TROP2-SN38 ADC(參考例1中製作)、因福土單抗-維多汀(Nectin-4-MMAE ADC；將由Gilead Sciences, Inc.購入的冷凍乾燥品使用大塚蒸餾水(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.製)調製為10mg/mL)，相對於小鼠體重而以10mL/kg之液量投予至尾靜脈內(第0天)。TA-MUC1-DXd ADC使用DAR=7.8者。投予日程，係Nectin-4-MMAE ADC(3mg/kg)設為QW×3次投予(第0、7、14天)，TA-MUC1-DXd ADC及對照IgG-DXd ADC(3或10mg/kg)設為Q3W×2次投予(第0、21天)、TROP2-SN38 ADC(10mg/kg)設為QW×2次投予(第0、7天)。對媒劑(Vehicle)投予組係投予ABS緩衝液。任一組都每一組使用6隻小鼠。初次投予後，一週2次測定體重與腫瘤直徑，算出估計腫瘤體積。TA-MUC1-DXd ADC之藥效的抗原依賴性係藉由t檢定而進行解析。關於藥劑間的藥效比較，則藉由有母數(parametric)鄧奈特(Dunnett)型多重比較而進行解析。
於圖1呈示上述抗腫瘤試驗中的估計腫瘤體積推移。於第21天，TA-MUC1-DXd ADC係針對3mg/kg及10mg/kg，分別與為陰性對照之同用量的對照IgG-DXd ADC比較而顯示統計學上顯著的抗腫瘤活性(表1)(皆為P＜0.0001、t檢定)。又，相對於Nectin-4-MMAE ADC及TROP2-SN38 ADC，TA-MUC1-DXd ADC亦於3mg/kg及10mg/kg投予組顯示統計學上顯著的抗腫瘤活性(表1)(皆為P＜0.0001、有母數鄧奈特型多重比較)。
[表1]
ETV (mm 3) 學生氏t檢定(P值) 鄧奈特檢定(P值)
組 治療 n 平均值 標準誤差 vs. 對照IgG-DXd ADC vs. 第6組 vs. 第7組
1 媒劑 6 1289 62
2 對照IgG-DXd ADC, 3 mg/kg, Q3W 6 1052 82
3 對照IgG-DXd ADC, 10 mg/kg, Q3W 6 636 91
4 TA-MUC1-DXd ADC, 3 mg/kg, Q3W 6 34 15 ＜ 0.0001 (vs. 3 mg/kg) ＜ 0.0001 ＜ 0.0001
5 TA-MUC1-DXd ADC, 10 mg/kg, Q3W 6 6 1 ＜ 0.0001 (vs. 10 mg/kg) ＜ 0.0001 ＜ 0.0001
6 Nectin4-MMAE ADC, 3 mg/kg, QWx3 6 772 37
7 TROP2-SN38 ADC, 10 mg/kg, QWx2 6 383 73
由上述已明白：於NIBIO-K071模型中，TA-MUC1-DXd ADC係與Nectin-4-MMAE ADC及TROP2-SN38 ADC比較而抗原特異性地顯示顯著強的抗腫瘤活性。
又，於本試驗中未到達腫瘤消退之Nectin-4-MMAE ADC投予組係於第21天，而TROP2-SN38 ADC投予組係於第28天，將TA-MUC1-DXd ADC以10mg/kg進行順序投予(sequential administration)，進而實施約3週中之評價・觀察。其結果，於任一者都在TA-MUC1-DXd ADC投予後可觀察到強的消退效果。再者，並未觀察到藥劑的連續投予所造成的體重減少。
由以上結果明白：TA-MUC1-DXd ADC不僅是與Nectin-4-MMAE ADC及TROP2-SN38 ADC比較而顯著強的抗腫瘤效果，對於藉由彼等之投予而未觀察到消退的腫瘤亦顯示強的藥效。
實施例3：TA-MUC1-DXd ADC對於乳癌細胞株HCC70移植模型的抗腫瘤評價 人類乳癌細胞株HCC70由ATCC購入，使用含10%胎牛血清的RPMI 1640培養基(Thermo Fisher Scientific Inc.製)，以設定為37℃、5% CO 2的恆溫箱而喚醒。然後，以一週1～2次的頻率進行繼代。使細胞充分增加後，使用胰蛋白酶(Thermo Fisher Scientific Inc.製)而從燒瓶回收細胞，以大塚生理食鹽水懸浮使其成為1×10 8個細胞/mL。將其對5週齡之雌性裸鼠各皮下移植100μL(1×10 7個細胞/100μL/隻)。移植18日後，在平均腫瘤體積成為約165mm 3之時間點進行分組。
然後，以ABS緩衝液稀釋實施例1中製作的TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、還有TROP2-SN38 ADC(將由Seagen Inc.購入的冷凍乾燥品使用大塚生理食鹽水(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.製)調製為10mg/mL)，相對於小鼠體重而以10mL/kg之液量投予至尾靜脈內(第0天)。TA-MUC1-DXd ADC使用DAR=7.9者。就投予日程而言，TA-MUC1-DXd ADC(10mg/kg)進行Q3W×3次投予(第0、21及42天)，對照IgG-DXd ADC(10mg/kg)進行Q3W×1次投予(第0天)，TROP2-SN38 ADC(10mg/kg)進行QW×2次投予(第0、7天)。對媒劑投予組係投予ABS緩衝液。任一組都每一組使用6隻小鼠。初次投予後，一週1～2次測定體重與腫瘤直徑，算出估計腫瘤體積。各藥劑相對於TA-MUC1-DXd ADC之藥效的顯著性檢定，係藉由有母數鄧奈特型多重比較而進行統計解析。再者，此模型之腫瘤亦以IHC染色可觀察到TA-MUC1及TROP2陽性發現。
於圖2呈示HCC70模型中的估計腫瘤體積推移。於第21天，TA-MUC1-DXd ADC 10mg/kg投予組可觀察到強的消退效果，與媒劑投予組、對照IgG-DXd ADC投予組以及TROP2-SN38 ADC投予組比較而顯示統計學上顯著的抗腫瘤活性(表2)。
[表2]
ETV (mm 3) 鄧奈特檢定(P值)
組 治療 n 平均值 標準誤差 vs. TA-MUC1-DXd ADC
1 媒劑, Q3W×1 6 655 104 ＜ 0.0001
2 對照IgG-DXd ADC, 10 mg/kg, Q3W 6 720 50 ＜ 0.0001
3 TA-MUC1-DXd ADC, 10 mg/kg, Q3W 6 19 4
4 TROP2-SN38 ADC, 10 mg/kg, QW×2 6 361 50 0.0028
由上述已明白：於HCC70模型中，TA-MUC1-DXd ADC係與TROP2-SN38 ADC比較而抗原特異性地顯著強的抗腫瘤活性。
又，於本試驗中未觀察到腫瘤消退之TROP2-SN38 ADC投予組係於第21天及第42天將TA-MUC1-DXd ADC以10mg/kg進行順序投予，實施評價・觀察至第65天。其結果，於TA-MUC1-DXd ADC投予後可觀察到強的消退效果。再者，並未觀察到藥劑的連續投予所造成的體重減少。
由以上結果明白：TA-MUC1-DXd ADC於本模型中亦不僅是與TROP2-SN38 ADC比較而顯示顯著強的抗腫瘤效果，對於藉由其投予而未觀察到消退的腫瘤，亦顯示強的藥效。
實施例4：TA-MUC1-DXd ADC、TROP2-DXd ADC對於肺癌患者來源異種移植模型NIBIO-NS1的抗腫瘤活性評價 作為肺癌PDX模型，而自日本醫藥基盤研究所取得NIBIO-NS1。融解NIBIO-NS1冷凍腫瘤片，使用穿刺套管而移植至5週齡之雌性NSG小鼠(NOD.Cg-Prkdc＜scid＞Il2rg＜tm1Wjl＞/SzJ：由The Jackson Laboratory Japan, Inc.購入)的皮下。經增殖的腫瘤係收集而切成小塊，再度使用穿刺套管而移植至雌性裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj：由The Jackson Laboratory Japan, Inc.購入)，使其擴大增殖。
於經移植NIBIO-NS1之雌性裸鼠的平均腫瘤體積成為約157mm 3之移植後第10天進行分組。然後，以ABS緩衝液稀釋實施例1中製作的TA-MUC1-DXd ADC及TROP2-DXd ADC(參考例2中製作)，相對於小鼠體重而以10mL/kg之液量投予至尾靜脈內(第0天)。於表3呈示組的構成。於媒劑投予組係使用ABS緩衝液，TA-MUC1-DXd ADC使用DAR=7.9者，TROP2-DXd ADC使用DAR=4.0者。於第1組及第2組係每1組使用6隻小鼠，於第3組則使用12隻小鼠。一週1～2次測定體重與腫瘤直徑，算出估計腫瘤體積。關於藥劑間的藥效比較，則藉由有母數鄧奈特型多重比較而進行解析。再者，於此模型之腫瘤，以IHC染色可觀察到TA-MUC1及TROP2之陽性發現。
於圖6呈示上述抗腫瘤試驗中的估計腫瘤體積推移。於第11天，在TA-MUC1-DXd ADC 10mg/kg投予組可觀察到強的消退效果，與媒劑投予組及TROP2-DXd ADC 10mg/kg投予組比較而顯示統計學上顯著的抗腫瘤活性(表4)
[表3]
組 治療 劑量 投予 n 組 治療 劑量 投予 n
1 媒劑 第0天 6
2 TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg 第0天 6
3 TROP2-DXd ADC 10 mg/kg 第0天 12 → 4 TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg 第11天 6
5 TROP2-DXd ADC 10 mg/kg 第11天 6
[表4]
ETV (mm 3) 鄧奈特檢定(P值)
組 n 平均值 標準誤差 vs. 第2組
1 媒劑 6 780 79 ＜ 0.0001
2 TA-MUC1-DXd ADC, 10 mg/kg 6 51 3
3 TROP2-DXd ADC, 10 mg/kg 12 453 42 ＜ 0.0001
由上述明白：於NIBIO-NS1模型中，TROP2-DXd ADC顯示低敏感性，而且TA-MUC1-DXd ADC係與TROP2-DXd ADC比較而顯示顯著強的抗腫瘤活性。
又，針對於本試驗中未觀察到腫瘤消退之TROP2-DXd ADC投予組的荷癌小鼠，於平均腫瘤體積成為約453mm 3之第11天，依照估計腫瘤體積而再度進行分組，使每1組為6隻小鼠。在其中一組係將TA-MUC1-DXd ADC 10mg/kg進行順序投予，實施評價・觀察至第31天。在另一組則持續投予TROP2-DXd ADC 10mg/kg，且實施評價・觀察至第21天。 其結果，在TROP2-DXd ADC投予組，腫瘤係持續地增殖，但在TROP2-DXd ADC→TA-MUC1-DXd ADC順序投予組則可觀察到強的腫瘤消退效果。 再者，並未觀察到藥劑的連續投予所造成的體重減少。
由以上結果明白：TA-MUC1-DXd ADC不僅是於TROP2陽性但顯示TROP2-DXd ADC低敏感性之本模型中顯示顯著的抗腫瘤效果，對於在TROP2-DXd ADC投予後未觀察到消退的腫瘤亦顯示強的藥效。
實施例5：TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、HER2-DXd ADC對於乳癌細胞株HCC70移植模型的抗腫瘤評價 人類乳癌細胞株HCC70由ATCC購入，使用含10%胎牛血清的RPMI 1640培養基(Thermo Fisher Scientific Inc.製)而喚醒。然後，以設定為37℃、5% CO 2的恆溫箱進行培養，以一週1～2次的頻率進行繼代。使細胞充分增加後，使用胰蛋白酶(Thermo Fisher Scientific Inc.製)而從燒瓶回收細胞，以D-PBS(-)(FUJIFILM Wako Pure Chemical Co., Ltd.製)懸浮使其成為1×10 8個細胞/mL。將其對5週齡之雌性裸鼠各皮下移植100μL(1×10 7個細胞/100μL/隻)。移植21日後，在移植小鼠的平均腫瘤體積成為約198mm 3之時間點進行分組。
然後，以ABS緩衝液稀釋實施例1中製作的TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、還有HER2-DXd ADC(參考例3中製作)，相對於小鼠體重而以10mL/kg之液量投予至尾靜脈內(第0天)。於表5呈示組的構成。於媒劑投予組係使用ABS緩衝液，TA-MUC1-DXd ADC使用DAR=7.9者，HER2-DXd ADC使用DAR=7.8者。於第1組、第2組及第3組係每1組使用6隻小鼠，第4組係使用12隻小鼠。一週1～2次測定體重與腫瘤直徑，算出估計腫瘤體積。關於藥劑間的藥效比較，則藉由有母數鄧奈特型多重比較而進行解析。再者，於此模型之腫瘤，以IHC染色確認到為TA-MUC1陽性、HER2為低表現。
於圖7呈示HCC70模型中的估計腫瘤體積推移。於第21天，TA-MUC1-DXd ADC 10mg/kg投予組可觀察到強的消退效果，與媒劑投予組、同量的對照IgG-DXd ADC投予組以及HER2-DXd ADC投予組比較而呈示統計學上顯著的抗腫瘤活性(表6)。
[表5]
組 治療 劑量 方案投予 n 組 治療 劑量 方案投予 n
1 媒劑 第0天 6
2 對照IgG-DXd ADC 10 mg/kg 第0天 6
3 TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg Q3W x 3 第0, 21, 42天 6
4 HER2-DXd ADC 10 mg/kg Q3W x 1 第0天 12 → 5 TA-MUC1-DXd ADC 10 mg/kg Q3W x 3 第21, 42, 63天 6
6 HER2-DXd ADC 10 mg/kg Q3W x 1 第21天 6
[表6]
ETV (mm 3) 鄧奈特檢定(P值)
組 n 平均值 標準誤差 vs. 第3組 vs. 第4組
1. 媒劑 6 906 26 ＜ 0.0001 ＜ 0.0001
2. 對照IgG-DXd ADC, 10 mg/kg 6 636 32 ＜ 0.0001 0.0002
3. TA-MUC1-DXd ADC, 10 mg/kg 6 43 5 ＜ 0.0001
4. HER2-DXd-ADC, 10 mg/kg 12 443 30 ＜ 0.0001
由上述明白：於HCC70模型中，HER2-DXd ADC顯示低敏感性，而TA-MUC1-DXd ADC係與HER2-DXd AD比較而顯示顯著強的抗腫瘤活性。
又，針對於本試驗中未觀察到腫瘤消退之HER2-DXd ADC投予組的荷癌小鼠，於平均腫瘤體積成為約443mm 3之第21天，依照估計腫瘤體積而再度進行分組，使每1組為6隻小鼠。在其中一組係將TA-MUC1-DXd ADC 10mg/kg(Q3W×3)進行順序投予，實施評價・觀察至第84天。在另一組則持續投予HER2-DXd ADC 10mg/kg，且實施評價・觀察至第42天。其結果，在HER2-DXd ADC投予組，腫瘤係持續地增殖，但在TA-MUC1-DXd ADC投予組則可觀察到強的消退效果。再者，並未觀察到藥劑的連續投予所造成的體重減少。
由以上結果明白：TA-MUC1-DXd ADC不僅是於顯示HER2-DXd ADC為低敏感性之本模型中顯示顯著的抗腫瘤效果，對於在HER2-DXd ADC投予後未觀察到消退的腫瘤亦顯示強的藥效。 [序列表非關鍵詞文字]
序列識別號1：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRH1的胺基酸序列 序列識別號2：PM-N54Q之CDRH2的胺基酸序列 序列識別號3：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRH3的胺基酸序列 序列識別號4：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRL1的胺基酸序列 序列識別號5：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRL2的胺基酸序列 序列識別號6：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRL3的胺基酸序列 序列識別號7：PankoMab-GEX(註冊商標)之CDRH2的胺基酸序列 序列識別號8：PM-N54Q之重鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號9：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之輕鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號10：PankoMab-GEX(註冊商標)之重鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號11：PM-N54Q之重鏈的胺基酸序列 序列識別號12：PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之輕鏈的胺基酸序列 序列識別號13：PankoMab-GEX(註冊商標)之重鏈的胺基酸序列 序列識別號14：hRS7抗體之重鏈的胺基酸序列 序列識別號15：hRS7抗體之輕鏈的胺基酸序列 序列識別號16：表位的胺基酸序列 序列識別號17：表位的胺基酸序列 序列識別號18：抗TROP2抗體之CDRH1的胺基酸序列 序列識別號19：抗TROP2抗體之CDRH2的胺基酸序列 序列識別號20：抗TROP2抗體之CDRH3的胺基酸序列 序列識別號21：抗TROP2抗體之CDRL1的胺基酸序列 序列識別號22：抗TROP2抗體之CDRL2的胺基酸序列 序列識別號23：抗TROP2抗體之CDRL3的胺基酸序列 序列識別號24：抗TROP2抗體之重鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號25：抗TROP2抗體之輕鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號26：抗TROP2抗體之重鏈的胺基酸序列 序列識別號27：抗TROP2抗體之輕鏈的胺基酸序列 序列識別號28：抗HER2抗體之CDRH1的胺基酸序列 序列識別號29：抗HER2抗體之CDRH2的胺基酸序列 序列識別號30：抗HER2抗體之CDRH3的胺基酸序列 序列識別號31：抗HER2抗體之CDRL1的胺基酸序列 序列識別號32：抗HER2抗體之CDRL2的胺基酸序列 序列識別號33：抗HER2抗體之CDRL3的胺基酸序列 序列識別號34：抗HER2抗體之重鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號35：抗HER2抗體之輕鏈可變區的胺基酸序列 序列識別號36：抗HER2抗體之重鏈的胺基酸序列 序列識別號37：抗HER2抗體之輕鏈的胺基酸序列
無
圖1為呈示TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、Nectin-4-MMAE ADC、TROP2-SN38 ADC對於膀胱癌PDX模型(NIBIO-K071)的抗腫瘤效果之圖。 圖2為呈示TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、TROP2-SN38 ADC對於乳癌細胞株HCC70移植模型的抗腫瘤效果之圖。 圖3為呈示PM-N54Q之重鏈的胺基酸序列之圖(序列識別號11)。 圖4為呈示PM-N54Q及PankoMab-GEX(註冊商標)之輕鏈的胺基酸序列之圖(序列識別號12)。 圖5為呈示PankoMab-GEX(註冊商標)之重鏈的胺基酸序列之圖(序列識別號13)。 圖6為呈示TA-MUC1-DXd ADC、TROP2-DXd ADC對於肺癌PDX模型(NIBIO-NS1)的抗腫瘤效果之圖。 圖7為呈示TA-MUC1-DXd ADC、對照IgG-DXd ADC、HER2-DXd ADC對於乳癌細胞株HCC70移植模型的抗腫瘤效果之圖。
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無。

Claims (38)

  1. 一種治療劑，係對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的治療劑，其含有抗MUC1抗體-藥物結合物作為有效成分。
  2. 如請求項1之治療劑，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合(microtubule polymerization)抑制劑、微小管解聚(microtubule depolymerization)抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。
  3. 如請求項1之治療劑，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。
  4. 如請求項3之治療劑，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。
  5. 如請求項4之治療劑，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀(enfortumab vedotin)、沙西妥珠單抗-戈維替康(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗-德魯替康(datopotamab deruxtecan)、曲妥珠單抗-恩美坦新(trastuzumab emtansine)或曲妥珠單抗-德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。
  6. 如請求項1至5中任一項之治療劑，其中癌症表現TA-MUC1。
  7. 如請求項6之治療劑，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。
  8. 如請求項6之治療劑，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。
  9. 如請求項1至8中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。
  10. 如請求項1至9中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子(linker)與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物 (式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。
  11. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  12. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  13. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  14. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  15. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。
  16. 如請求項1至10中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。
  17. 如請求項15或16之治療劑，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  18. 如請求項1至17中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。
  19. 如請求項1至17中任一項之治療劑，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。
  20. 一種對現有抗癌劑為低敏感性之癌症的治療方法，其特徵為投予抗MUC1抗體-藥物結合物。
  21. 如請求項20之治療方法，其中抗癌劑為烷化劑、鉑製劑、葉酸代謝拮抗劑、吡啶代謝抑制劑、嘌呤代謝抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、微小管解聚抑制劑、抗腫瘤性抗生素、抗荷爾蒙劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ALK抑制劑、HER2抑制劑、血管新生抑制劑、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、膜分化抗原標靶藥物或抗體-藥物結合物。
  22. 如請求項20之治療方法，其中抗癌劑為抗體-藥物結合物。
  23. 如請求項22之治療方法，其中抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物、抗Nectin-4抗體-藥物結合物或抗HER2抗體-藥物結合物。
  24. 如請求項22之治療方法，其中抗體-藥物結合物為因福土單抗-維多汀、沙西妥珠單抗-戈維替康、達妥伯單抗-德魯替康、曲妥珠單抗-恩美坦新或曲妥珠單抗-德魯替康。
  25. 如請求項20至24中任一項之治療方法，其中癌症表現TA-MUC1。
  26. 如請求項25之治療方法，其中癌症選自由以下所組成之群組： 卵巢癌、乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、血癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、白血病、精細胞瘤、黑色素瘤、癌性腫瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、肉瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、直腸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、腸道癌、腸癌、頭頸部癌、消化道癌、淋巴結癌、食道癌、結腸直腸癌、耳鼻喉(ENT)癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、膽管癌或彼等之轉移。
  27. 如請求項25之治療方法，其中癌症為乳癌、肺癌或膀胱癌。
  28. 如請求項20至27中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為抗TA-MUC1抗體。
  29. 如請求項20至28中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物為下式所示之藥物連接子與抗MUC1抗體藉由硫醚鍵而結合之抗MUC1抗體-藥物結合物 (式中，A表示與抗MUC1抗體之結合位置)。
  30. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2或序列識別號7所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  31. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈以及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號1所示之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈； 包含由序列識別號4所示之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  32. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8或序列識別號10所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  33. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 包含由序列識別號8所示之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈； 包含由序列識別號9所示之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  34. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11或序列識別號13所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。
  35. 如請求項20至29中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體為包含以下重鏈及輕鏈之抗體： 由序列識別號11所示之胺基酸序列構成的重鏈； 由序列識別號12所示之胺基酸序列構成的輕鏈。
  36. 如請求項34或35之治療方法，其中抗MUC1抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  37. 如請求項20至36中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7至8個之範圍。
  38. 如請求項20至36中任一項之治療方法，其中抗MUC1抗體-藥物結合物中的每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5至8個之範圍。
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