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WO2024158042A1 - 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア - Google Patents

化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア Download PDF

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WO2024158042A1
WO2024158042A1 PCT/JP2024/002320 JP2024002320W WO2024158042A1 WO 2024158042 A1 WO2024158042 A1 WO 2024158042A1 JP 2024002320 W JP2024002320 W JP 2024002320W WO 2024158042 A1 WO2024158042 A1 WO 2024158042A1
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WO
WIPO (PCT)
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diethylamino
dioxo
dioxa
bis
ethyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2024/002320
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English (en)
French (fr)
Inventor
達也 二田原
真太郎 田名部
雅彦 山本
広文 福永
直人 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
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Publication date
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Priority to CN202480009369.0A priority patent/CN120603811A/zh
Priority to JP2024573232A priority patent/JPWO2024158042A1/ja
Priority to EP24747366.3A priority patent/EP4656628A1/en
Priority to KR1020257024785A priority patent/KR20250129723A/ko
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
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    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Definitions

  • the present invention relates to a compound or a salt thereof that facilitates the introduction of a nucleic acid into a cell, etc.
  • the present invention further relates to a lipid composition, a pharmaceutical composition, and a delivery carrier that contain the compound or a salt thereof.
  • Nucleic acid drugs have a clear mechanism of action against diseases, have few side effects, and are expected to be the next generation of medicines.
  • nucleic acid drugs that use siRNA small interfering RNA
  • siRNA small interfering RNA
  • diseases and symptoms caused by the abnormal expression of a specific gene or group of genes can be alleviated or treated.
  • viral vectors such as retroviruses or adenoviruses.
  • Methods using viral vectors have high gene transfer efficiency, but they are limited in the size of the gene to be transferred and have concerns about immunogenicity and safety.
  • gene transfer using lipid compositions has no restrictions on the gene to be transferred and can solve the above problems, so it is being actively developed.
  • Patent Document 1 discloses a compound having an ester group as a linking group connecting an aliphatic group and an amino group as a compound to be contained in a lipid composition. Patent Document 1 also describes the delivery of nucleic acid to mouse cells using a lipid composition containing the above compound.
  • Patent Document 2 describes an amino lipid or a salt thereof represented by a specific formula (1), and also describes a lipid composition containing the amino lipid or a salt thereof. Patent Document 2 describes the use of the lipid composition to deliver nucleic acid to mouse cells.
  • Patent Document 3 describes a lipid composition that contains an amino lipid represented by a specific formula (1) or a salt thereof, a nonionic lipid, a lipid having a nonionic hydrophilic polymer structure, and a nucleic acid, and that may or may not contain a zwitterionic lipid. Patent Document 3 describes the use of the lipid composition to deliver a nucleic acid to a mouse cell.
  • the present invention aims to provide a compound or a salt thereof constituting a lipid composition capable of realizing a high nucleic acid encapsulation rate and excellent nucleic acid delivery. Furthermore, the present invention aims to provide a lipid composition, a pharmaceutical composition, and a delivery carrier using the above compound or a salt thereof, capable of realizing a high nucleic acid encapsulation rate and excellent nucleic acid delivery.
  • lipid composition prepared using a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof exhibits a high nucleic acid encapsulation rate and excellent nucleic acid delivery, and have completed the present invention. According to the present invention, the following inventions are provided.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms; Substituents on the optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent -C(O)O-R 11 , -OC(O)-R 12 , -O-R 13 , -CO-R 14 , -OC(O)O-R 15 or -S-S-R 16 ; R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms which may be substituted with -S-R 17 , R 17 represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms; R 5 and R 6 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms which may be substitute
  • R 1 represents -R 1a -L 1 -R 1b
  • R 1a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 1 represents -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, or -S-S-
  • R 1b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 3 represents -R 3a -L 3 -R 3b
  • R 3a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 3 represents -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O- or -S-S-
  • R 3b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted, and the substituents on the hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted represented by R 2 and R 4 each independently represent -C(O
  • R 1 represents -R 1a -L 1 -R 1b
  • R 1a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 1 represents -C(O)O- or -OC(O)-
  • R 1b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 3 represents -R 3a -L 3 -R 3b
  • R 3a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 3 represents -C(O)O- or -OC(O)-
  • R 3b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • Substituents on the optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 5 and R 6 each independently represent -OH, -O-R 26 , -
  • ⁇ 6> The lipid composition according to ⁇ 5>, wherein the lipid is at least one type of lipid selected from the group consisting of neutral lipids and lipids having a nonionic hydrophilic polymer chain.
  • ⁇ 7> The lipid composition according to ⁇ 5> or ⁇ 6>, further comprising a sterol.
  • ⁇ 8> The lipid composition according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 7>, further comprising at least one selected from the group consisting of nucleic acids, proteins, peptides and small molecules.
  • a pharmaceutical composition comprising the lipid composition according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 8>.
  • a delivery carrier comprising the lipid composition according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 8>.
  • lipid compositions, pharmaceutical compositions, and delivery carriers that can achieve a high nucleic acid encapsulation rate and excellent nucleic acid delivery.
  • the lipid compositions, pharmaceutical compositions, and delivery carriers of the present invention can achieve a high nucleic acid encapsulation rate and excellent nucleic acid delivery.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms; Substituents on the optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent -C(O)O-R 11 , -OC(O)-R 12 , -O-R 13 , -CO-R 14 , -OC(O)O-R 15 or -S-S-R 16 ; R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms which may be substituted with -S-R 17 , R 17 represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms; R 5 and R 6 each independently represent a hydrocarbon group
  • the hydrocarbon group having 1 to 24 carbon atoms, the hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms, the hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, and the hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms are preferably an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, respectively.
  • the alkyl group may be linear or branched, and may be linear or cyclic. Specific examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, trimethyldodecyl (preferably 3,7,11-trimethyldodecyl), tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, tetramethylhexadecyl (preferably 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl), heptadecyl, octadecyl, 2-butylhex
  • the alkenyl group may be linear or branched, and may be linear or cyclic. Specifically, it is an allyl group, a prenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group (preferably, a (Z)-2-nonenyl group or a (E)-2-nonenyl group), a decenyl group, an undecenyl group, a dodecenyl group, a dodecadienyl group, a tridecenyl group (preferably, a (Z)-tridec-8-enyl group), a tetradecenyl group (preferably, a tetradec-9-enyl group), a pentadecenyl group (preferably, a (Z)-pentadecenyl-8-enyl group).
  • hexadecenyl group (preferably, (Z)-hexadecanyl group), hexadecadienyl group, heptadecenyl group (preferably, (Z)-heptadecanyl group), heptadecadienyl group (preferably, (8Z,11Z)-heptadecanyl group, octadecenyl group (preferably, (Z)-octadecane-9-enyl group), octadecadienyl group (preferably, (9Z,12Z)-octadecanyl group, 12-octadecanyl group), etc.
  • the alkynyl group may be straight-chained or branched, and may be linear or cyclic. Specific examples include propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl, dodecynyl, tetradecynyl, pentadecynyl, hexadecynyl, heptadecynyl, and octadecynyl groups.
  • each of the above alkenyl groups has one or two double bonds, and it is preferable that each of the alkynyl groups has one or two triple bonds.
  • the hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms represented by R 7 , R 8 and R 9 is preferably an alkylene group, an alkenylene group or an alkynylene group.
  • the alkylene group, alkenylene group or alkynylene group having 2 to 8 carbon atoms may be straight-chain or branched, and may be linear or cyclic. Specific examples include an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, and an octamethylene group.
  • aryl groups having 6 to 20 carbon atoms aryl groups having 6 to 18 carbon atoms are preferred, and aryl groups having 6 to 10 carbon atoms are even more preferred.
  • Specific examples include phenyl groups, naphthyl groups, anthracenyl groups, and phenanthrenyl groups.
  • Heterocyclic group means a heteroaryl group or a heteroaliphatic ring group.
  • heteroaryl group refers to an aromatic heterocyclic group, which may be an aromatic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon ring, a heteroaliphatic ring, or an aromatic heterocyclic group condensed with an aliphatic hydrocarbon ring, and is preferably a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl group, a monocyclic oxygen-containing heteroaryl group, a monocyclic sulfur-containing heteroaryl group, a monocyclic nitrogen-containing oxygen-containing heteroaryl group, a monocyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaryl group, a bicyclic nitrogen-containing heteroaryl group, a bicyclic oxygen-containing heteroaryl group, a bicyclic sulfur-containing heteroaryl group, a bicyclic nitrogen-containing oxygen-containing heteroaryl group, or a bicyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaryl group.
  • a five-membered heteroaryl group is a monocyclic heteroaryl group having five atoms constituting the ring.
  • an aromatic heterocycle means an aromatic ring having a heteroatom as a ring member, and may be a condensed aromatic heterocycle, aromatic hydrocarbon ring, heteroaliphatic ring, or aliphatic hydrocarbon ring, and is preferably a monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle, a monocyclic oxygen-containing aromatic heterocycle, a monocyclic sulfur-containing aromatic heterocycle, a monocyclic nitrogen-containing oxygen-containing aromatic heterocycle, a monocyclic nitrogen-containing sulfur-containing aromatic heterocycle, a bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle, a bicyclic oxygen-containing aromatic heterocycle, a bicyclic sulfur-containing aromatic heterocycle, a bicyclic nitrogen-containing oxygen-containing aromatic heterocycle, or a bicyclic nitrogen-containing sulfur-containing aromatic heterocycle.
  • the term "monocyclic nitrogen-containing heteroaryl group” refers to a heteroaryl group (which may be partially saturated) in which the ring containing at least one nitrogen atom has aromaticity, such as pyrrolinyl, pyrrolyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, and tetrazolyl groups.
  • This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the term "monocyclic oxygen-containing heteroaryl group” refers to a heteroaryl group (which may be partially saturated) in which the ring containing at least one oxygen atom has aromaticity, such as a furanyl or pyranyl group, which may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the monocyclic nitrogen-containing and oxygen-containing heteroaryl group means an oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl group, etc. This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the monocyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaryl group means a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl group, etc. This heteroaryl group may further be condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the bicyclic nitrogen-containing heteroaryl group is indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinolizinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl, pyridopyrazyl, purinyl, pteridinyl, 5,6,7,8-tetrahydrophthalazinyl, 5,6,7,8-tetrahydrocinnolinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,
  • bicyclic oxygen-containing heteroaryl group refers to a bicyclic heteroaryl group in which the ring containing at least one oxygen atom has aromaticity, such as benzofuranyl, isobenzofuranyl, and chromenyl groups (this heteroaryl group may be partially saturated).
  • Bicyclic nitrogen-containing and oxygen-containing heteroaryl groups include benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxinopyridyl, dihydropyridoxadienyl, 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-d]pyridazinyl, 7,8-dihydro-5H-pyrano[3,4-d]pyridazinyl, 7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-c]pyridazinyl, 7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-c]pyridazinyl, and It means a bicyclic heteroaryl group in which the ring containing at least one nitrogen atom and at least one oxygen atom has aromaticity, such as 2,3-dihydrofuro[2,3-d]pyridazinyl, 5,7-dihydrofuro
  • the heteroaliphatic ring group means a nitrogen-containing heteroaliphatic ring group, an oxygen-containing heteroaliphatic ring group, a sulfur-containing heteroaliphatic ring group, a nitrogen-containing oxygen-containing heteroaliphatic ring group, a nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring group, a heterobridged ring group, or a heterospiro ring group.
  • heteroaliphatic ring means an aliphatic ring having a heteroatom as a ring member, and preferred examples thereof include a nitrogen-containing heteroaliphatic ring, an oxygen-containing heteroaliphatic ring, a sulfur-containing heteroaliphatic ring, a nitrogen-containing oxygen-containing heteroaliphatic ring, a nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring, a heterobridged ring, and a heterospiro ring.
  • the nitrogen-containing heteroaliphatic ring group refers to a heteroaliphatic ring group in which the ring containing at least one nitrogen atom does not have aromaticity, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, octahydroazocinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, and homopiperazinyl groups, etc.
  • This nitrogen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the oxygen-containing heteroaliphatic ring group means a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, 1,3-dioxanyl group, etc. This oxygen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the nitrogen-containing and oxygen-containing heteroaliphatic ring group means a morpholinyl or 1,4-oxazepanyl group, etc. This nitrogen-containing and oxygen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the heteroaliphatic ring C 1-8 alkyl group means a straight-chain, branched-chain or cyclic C 1-8 alkyl group bonded to a heteroaliphatic ring group such as a pyrrolidinylmethyl group, a pyrrolidinylethyl group, a pyrrolidinylpropyl group, a pyrrolidinyloctyl group, a piperidinylmethyl group or a tetrahydrofuranylmethyl group.
  • a heteroaliphatic ring group such as a pyrrolidinylmethyl group, a pyrrolidinylethyl group, a pyrrolidinylpropyl group, a pyrrolidinyloctyl group, a piperidinylmethyl group or a tetrahydrofuranylmethyl group.
  • R 1 represents -R 1a -L 1 -R 1b
  • R 1a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 1 represents -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, or -S-S-
  • R 1b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 3 represents -R 3a -L 3 -R 3b
  • R 3a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 3 represents -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O- or -S-S-
  • R 3b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted, and the substituents on the hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted represented by R 2 and R 4 each independently represent -
  • R 1 represents -R 1a -L 1 -R 1b
  • R 1a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 1 represents -C(O)O- or -OC(O)-
  • R 1b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 3 represents -R 3a -L 3 -R 3b
  • R 3a represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • L 3 represents -C(O)O- or -OC(O)-
  • R 3b represents a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • Substituents on the optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 5 and R 6 each independently represent -OH, -O-R 26 ,
  • R 1 represents -R 1a -L 1 -R 1b
  • R 1a represents a hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms
  • L 1 represents -C(O)O-
  • R 1b represents a hydrocarbon group having 7 to 14 carbon atoms
  • R 3 represents -R 3a -L 3 -R 3b
  • R 3a represents a hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms
  • L 3 represents -C(O)O-
  • R 3b represents a hydrocarbon group having 7 to 14 carbon atoms
  • R 2 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrocarbon group having 2 carbon atoms
  • R 7 , R 8 and R 9 each independently represent --(CH 2 ) n --, where n is an integer of 2 to 4.
  • the compound of the present invention may form a salt.
  • salts of basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid,
  • Salts of acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and salts with nitrogen-containing organic bases such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine, and N,N'-dibenzylethylenediamine.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • Specific preferred examples of the compound of the present invention include the compounds described in Examples 1 to 51 below, but the present invention is not limited thereto.
  • the compounds described in Examples 1 to 51 are referred to as Compound 1 to Compound 51, respectively.
  • compound 1 compound 2, compound 3, compound 4, compound 5, compound 6, compound 7, compound 12, compound 13, compound 14, compound 15, compound 16, compound 17, compound 18, compound 20, compound 21, compound 23, compound 24, compound 25, compound 26, compound 27, compound 32, compound 33, compound 34, compound 35, compound 36, compound 37, compound 38, compound 40, and compound 42 are preferred.
  • Compound 1 Compound 2, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 17, Compound 20, Compound 23, Compound 24, Compound 25, Compound 26, Compound 27, Compound 33, Compound 35, Compound 36, Compound 37, Compound 38, Compound 40, and Compound 42 are more preferred.
  • Compound 1 Compound 2, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 17, Compound 25, Compound 26, Compound 27, Compound 33, Compound 35, Compound 36, Compound 37, Compound 38, Compound 40, and Compound 42 are more preferred.
  • Compound 1 Compound 2, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 17, Compound 35, Compound 36, Compound 37, Compound 38, Compound 40, and Compound 42 are particularly preferred.
  • Compound 1 Compound 2, Compound 3, Compound 4, Compound 5, and Compound 37 are most preferred.
  • the compounds of the present invention also include compounds having the following structure:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 have the same meanings as above;
  • R 8a , R 9a and R A represent a hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the compound of the formula [3A] can be produced by reacting the compound of the formula [2] in the presence of water and an acid, in the presence or absence of a solvent.
  • the acid used in this reaction may be an inorganic acid or an organic acid, preferably an organic acid, specifically, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc., more preferably formic acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 100 times (v/w), preferably 1 to 10 times (v/w), relative to the amount of the compound of the formula [2].
  • the amount of water used may be 0.1 to 100 times (v/w), preferably 0.1 to 10 times (v/w), relative to the amount of the compound of the formula [2].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 0.1 to 50 times (v/w) the amount of the compound of the formula [2]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • the compound of formula [1] can be prepared by reacting a compound of formula [3A] with a compound of formula [4] in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent for example, N,N-diethylethylenediamine and N,N-diethyl-1,3-diaminopropane.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination. Preferred solvents include esters, with ethyl acetate being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound of the formula [3A].
  • the reducing agent used in this reaction includes sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, pyridine borane, 2-picoline borane, and sodium triacetoxyborohydride, with sodium triacetoxyborohydride being more preferred.
  • the amount of the reducing agent used may be 1 to 100 times, preferably 1 to 10 times, the molar amount of the compound of the formula [3A].
  • the amount of the compound of the formula [4] used may be 0.1 to 1 mole per mole of the compound of the formula [3A]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • the compound of formula [5] can be prepared by reacting a compound of formula [3A] with a compound of formula [4] in the presence of a reducing agent. This reaction may be carried out in accordance with the production method (1-2), and the compound of the formula [4] may be used in an amount of 1 to 10 times by mole relative to the compound of the formula [3A].
  • the compound of formula [1] can be prepared by reacting a compound of formula [3B] with a compound of formula [5] in the presence of a reducing agent. This reaction may be carried out in accordance with the production method (1-2), and the compound of the formula [3B] may be used in an amount of 1 to 10 times by mole relative to the compound of the formula [5].
  • R 1 , R 2 , R 9a and R A have the same meanings as above;
  • X 1 and X 2 represent leaving groups.
  • leaving groups include a chloro group, a fluoro group, a bromo group, a trichloromethoxy group, a 4-nitro-phenoxy group, a 2,4-dinitrophenoxy group, a 2,4,6-trichlorophenoxy group, a pentafluorophenoxy group, a 2,3,5,6-tetrafluorophenoxy group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a 3,5-dioxo-4-methyl-1,2,4-oxadiazolidyl group, and an N-hydroxysuccinimidyl group.
  • the compound of formula [9] can be prepared by reacting a compound of formula [7] with a compound of formula [8] in the presence or absence of a base.
  • a compound of the formula [8] include 1,1'-carbonyldi(1,2,4-triazole), 1,1'-carbonyldiimidazole, 4-nitrophenyl chloroformate, triphosgene, and phosgene.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers, with tetrahydrofuran being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound of the formula [7].
  • the base used in this reaction may be an inorganic base or an organic base, preferably an organic base, such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, or N,N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 moles, preferably 1 to 10 moles, based on the amount of the compound of the formula [7].
  • the amount of the compound of the formula [3] used is not particularly limited, but may be 1 to 10 times the molar amount of the compound of the formula [2]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • the compound of formula [2] can be prepared by reacting a compound of formula [6] with a compound of formula [9] in the presence of a base.
  • a compound of the formula [6] for example, dioctylamine is known.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination. Preferred solvents include nitriles, with acetonitrile being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound of the formula [6].
  • the base used in this reaction may be an inorganic base or an organic base, such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate, lithium phosphate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, or N,N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times, preferably 1 to 10 times, the molar amount of the compound of the formula [6].
  • the amount of the compound of the formula [9] used is not particularly limited, but may be 0.1 to 10 times the molar amount of the compound of the formula [6]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • R 2 , R 1a and R 1b have the same meanings as above;
  • X 3 represents a hydroxyl group and a leaving group;
  • X 4 represents a leaving group; the leaving group has the same meaning as above.
  • the compound of formula [12A] can be produced by reacting a compound of formula [10A] with a compound of formula [11A] in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of a condensing agent or an acid halide, and in the presence or absence of a base.
  • Known examples of the compound of the formula [10A] include 5-bromovaleric acid and chloroacetyl chloride.
  • Known examples of the compound of the formula [11A] include 2-butyl-1-octanol, 2-pentyl-1-heptanol, and 1-decanol.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination. Preferred solvents include aromatic hydrocarbons and ethers, with toluene and tetrahydrofuran being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound of the formula [10A].
  • the acid used in this reaction may be an inorganic acid or an organic acid.
  • the acid is preferably a sulfonic acid, specifically, sulfuric acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Examples of the condensing agent used in this reaction include carbodiimides such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; carbonyls such as carbonyldiimidazole; acid azides such as diphenylphosphoryl azide; acid cyanides such as diethylphosphoryl cyanide; 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline; and uroniums such as O-benzotriazol-1-yl-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • carbodiimides such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3-(3-dimethyla
  • the acid halide used in this reaction includes, for example, carboxylic acid halides such as acetyl chloride and trifluoroacetyl chloride; sulfonic acid halides such as methanesulfonyl chloride and tosyl chloride; chloroformates such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate; and the like.
  • the base used in this reaction may be an inorganic base or an organic base, preferably an organic base, such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, or N,N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times, preferably 1 to 10 times, the molar amount of the compound of the formula [10A].
  • the amount of the compound of formula [11A] used is not particularly limited, but may be 0.8 to 10 times (v/w) the amount of the compound of formula [10A].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • the compound of formula [6A] can be produced by reacting a compound of formula [12A] with a compound of formula [13] in the presence or absence of a base and in the presence or absence of an additive.
  • Known examples of the compound of the formula [13] include 1-butylamine and 1-hexylamine.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include nitriles and ethers, with acetonitrile and tetrahydrofuran being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound of the formula [12A].
  • the base used in this reaction may be an inorganic base or an organic base, specifically, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate, lithium phosphate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, or N,N-dimethylaminopyridine, and more preferably potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 moles, preferably 1 to 10 moles, relative to the compound of the formula [12A].
  • the amount of the compound of formula [13] used is not particularly limited, but may be 1 to 10 times the molar amount of the compound of formula [12A].
  • Specific examples of additives used in this reaction include lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide, benzyltriethylammonium iodide, and benzyltriethylammonium bromide.
  • the amount of the additive used may be 0.1 to 10 times the molar amount of the compound of the formula [12A]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C, preferably 0 to 100°C, for 5 minutes to 48 hours.
  • R 2 , R 1a , R 1b , X 3 and X 4 have the same meanings as above.
  • the compound of formula [12B] can be produced in the same manner as in Production Method (3-1), except that the compound of formula [10B] is used in place of formula [10A] and the compound of formula [11B] is used in place of formula [11A].
  • R 1a , R 1b and X 3 have the same meaning as above; R B represents an amino protecting group.
  • the compound of formula [15] can be produced by reacting a compound of formula [10B] with a compound of formula [14] in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of a condensing agent or an acid halide, and in the presence or absence of a base.
  • Known examples of the compound of the formula [10B] include decanoic acid and decanoic acid chloride.
  • a compound of the formula [15] for example, tert-butyl bis(2-hydroxyethyl)carbamate is known. This reaction may be carried out according to the production method (3-1).
  • the compound of the general formula [6C] can be prepared by deprotecting the compound of the general formula [15]. This reaction may be carried out, for example, according to the method described in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
  • R 1a , R 1b and R B have the same meanings as above.
  • the compound of formula [6D] can be produced by reacting a compound of formula [11] with a compound of formula [16] in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of a condensing agent or an acid halide, and in the presence or absence of a base.
  • An example of the compound of the formula [11] is 1-decanol.
  • An example of the compound of the formula [16] is N-(tert-butoxycarbonyl)iminodiacetic acid. This reaction may be carried out according to the production method (3-1).
  • compounds having an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like can have these groups protected in advance with a conventional protecting group, and after the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se.
  • the compounds obtained by the above-mentioned production methods can be derived into other compounds by subjecting them to reactions known per se, such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration, or hydrolysis, or by appropriately combining these reactions.
  • a composition containing the compound of the present invention or a salt thereof can be prepared.
  • at least one lipid selected from the group consisting of sterols and lipids having nonionic hydrophilic polymer chains can be used.
  • the lipid composition can further include a neutral lipid.
  • the lipid composition can further include a nucleic acid.
  • the amount of the compound represented by formula (1) or its salt is preferably 20 mol% to 80 mol% of the total lipid amount, more preferably 30 mol% to 70 mol%, and even more preferably 35 mol% to 65 mol%.
  • the lipid composition of the present invention preferably contains a sterol.
  • a sterol By containing a sterol in the lipid composition of the present invention, it is possible to reduce membrane fluidity and obtain a stabilizing effect of the lipid composition.
  • sterols include, but are not limited to, cholesterol, phytosterol (sitosterol), stigmasterol, fucosterol, spinasterol, brassicasterol, etc.), ergosterol, cholestanone, cholestenone, coprostanol, cholesteryl-2'-hydroxyethyl ether, cholesteryl-4'-hydroxybutyl ether, etc.
  • cholesterol is preferred.
  • the blending amount of sterol is preferably 10 mol% to 70 mol% relative to the total lipid amount, more preferably 20 mol% to 65 mol%, and even more preferably 25 mol% to 60 mol%.
  • the lipid composition of the present invention may contain neutral lipid.
  • the neutral lipid is not particularly limited, but may be phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, sphingomyelin, ceramide, etc., and phosphatidylcholine is preferred.
  • the neutral lipid may be used alone or in combination with a plurality of different neutral lipids.
  • Phosphatidylcholines include, but are not limited to, soybean lecithin (SPC), hydrogenated soybean lecithin (HSPC), egg yolk lecithin (EPC), hydrogenated egg yolk lecithin (HEPC), dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC), dioleoyl phosphatidylcholine (DOPC), etc.
  • SPC soybean lecithin
  • HSPC hydrogenated soybean lecithin
  • EPC egg yolk lecithin
  • HEPC hydrogenated egg yolk lecithin
  • DMPC dimyristoyl phosphatidylcholine
  • DPPC dipalmitoyl phosphatidylcholine
  • DSPC distearoyl phosphatidyl
  • Phosphatidylethanolamines include, but are not limited to, dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE), dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE), distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE), dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE), dilinoleoylphosphatidylethanolamine (DLoPE), diphytanoylphosphatidylethanolamine (D(Phy)PE), 1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylethanolamine (POPE), ditetradecylphosphatidylethanolamine, dihexadecylphosphatidylethanolamine, dioctadecylphosphatidylethanolamine, diphytanylphosphatidylethanolamine, etc.
  • DMPE dimyristoylphosphatidylethanolamine
  • DPPE dipalmitoylphosphatidylethanolamine
  • DSPE di
  • Examples of sphingomyelin include, but are not limited to, egg yolk-derived sphingomyelin and milk-derived sphingomyelin.
  • Examples of ceramides include, but are not limited to, egg yolk-derived ceramide and milk-derived ceramide.
  • the amount of neutral lipid is preferably 0 mol% or more and 55 mol% or less, and more preferably 0 mol% or more and 40 mol% or less, based on the total amount of the constituent lipid components.
  • the lipid composition of the present invention may contain a lipid having a nonionic hydrophilic polymer chain in the oil phase.
  • a dispersion stabilization effect of the lipid composition can be obtained.
  • nonionic hydrophilic polymers include, but are not limited to, nonionic vinyl polymers, nonionic polyamino acids, nonionic polyesters, nonionic polyethers, nonionic natural polymers, nonionic modified natural polymers, and block polymers or graft copolymers having two or more of these polymers as constituent units.
  • nonionic hydrophilic polymers preferred are nonionic polyethers, nonionic polyesters, nonionic polyamino acids or nonionic synthetic polypeptides, more preferred are nonionic polyethers or nonionic polyesters, even more preferred are nonionic polyethers or nonionic monoalkoxy polyethers, and particularly preferred is polyethylene glycol (polyethylene glycol will also be referred to as PEG hereinafter).
  • the lipid having a nonionic hydrophilic polymer chain is not particularly limited, but includes PEG-modified phosphoethanolamine, diacylglycerol PEG derivative, monoacylglycerol PEG derivative, dialkylglycerol PEG derivative, cholesterol PEG derivative, ceramide PEG derivative, etc. Among these, monoacylglycerol PEG or diacylglycerol PEG is preferred.
  • the weight average molecular weight of the PEG chain of the nonionic hydrophilic polymer derivative is preferably 500 to 5,000, and more preferably 750 to 3,000.
  • the non-ionic hydrophilic polymer chain may be branched and may have a substituent such as a hydroxymethyl group.
  • the amount of lipid having a nonionic hydrophilic polymer chain is preferably 0.1 mol% to 12 mol% of the total lipid amount, more preferably 0.3 mol% to 6 mol%, and even more preferably 0.5 mol% to 5 mol%.
  • the lipid composition of the present invention may contain at least one selected from the group consisting of nucleic acids, proteins, peptides and small molecules.
  • nucleic acid include plasmid DNA, nanoplasmid DNA, single-stranded DNA, double-stranded DNA, siRNA (small interfering RNA), miRNA (micro RNA), mRNA, antisense oligonucleotide (also called ASO), ribozyme, aptamer, dsRNA, saRNA, sgRNA, shRNA, tRNA, cyclic RNA, and the like, and any of these may be included.
  • modified nucleic acids may be included.
  • RNA is particularly preferred, and RNA having 5 to 20,000 bases is preferred.
  • the mass ratio of lipid to nucleic acid is preferably 2-1000, more preferably 3-500, even more preferably 5-200, and particularly preferably 5-100.
  • proteins, peptides and small molecules include intracellular proteins, intracellular peptides, transmembrane proteins, transmembrane peptides, secreted proteins, secreted peptides, synthetic proteins, synthetic peptides, natural small molecular weight compounds, synthetic small molecular weight compounds and compounds having antitumor activity. More specifically, the proteins include gene editing-related proteins such as CRISPR-Cas proteins, Zinc Fingers, and TALENs, hormones such as erythropoietin, biological factors such as VEGF, and cancer antigen proteins or antibodies.
  • the peptides include functional domains and recognition domains of the above proteins.
  • the peptides may include mRNA or DNA encoding the above proteins.
  • the peptide is natural.
  • the peptide structure may be linear or cyclic.
  • the linking portion of the ring may be an amide bond, a disulfide bond, or the like.
  • low molecular weight compounds include anticancer agents, antibacterial agents, and antifungal agents. These proteins, peptides, and low molecular weight compounds may or may not have physiological activity in vivo.
  • low molecular weight compounds refer to organic compounds with a molecular weight of about 1,000 or less.
  • the method for producing the lipid composition is not limited, but the lipid composition can be produced by dissolving all or a part of the oil-soluble components of the lipid composition in an organic solvent or the like to form an oil phase, dissolving the water-soluble components in water to form an aqueous phase, and mixing the oil phase and the aqueous phase.
  • a micromixer may be used for mixing, or the lipid composition may be emulsified using an emulsifier such as a homogenizer, an ultrasonic emulsifier, a high-pressure jet emulsifier, or the like.
  • the lipid-containing solution can be dried under reduced pressure using an evaporator or spray-dried using a spray dryer to prepare a dried mixture containing lipids, and this mixture can be added to an aqueous solvent and further emulsified using the emulsifier described above to produce the lipid-containing solution.
  • An example of a method for producing a lipid composition containing nucleic acid is Step (a): dissolving the components of the lipid composition including the compound of the present invention in an organic solvent to obtain an oil phase, and dissolving the nucleic acid in an aqueous solvent to obtain an aqueous phase; Step (b): mixing the oil phase and aqueous phase obtained in step (a) to obtain a lipid particle dispersion; Step (c): diluting the lipid particle dispersion obtained in step (b); Step (d): removing the organic solvent from the lipid particle dispersion; and Step (e): adjusting the concentration of the lipid particle dispersion.
  • step (a) the components of the lipid composition including the compound of the present invention are dissolved in an organic solvent (an alcohol such as ethanol, or an ester, etc.).
  • the total lipid concentration is not particularly limited, but is generally 1 mmol/L to 100 mmol/L, preferably 5 mmol/L to 50 mmol/L, and more preferably 10 mmol/L to 30 mmol/L.
  • the aqueous phase can be obtained by dissolving nucleic acid (e.g., siRNA, mRNA, antisense nucleic acid, etc.) in water or a buffer solution.
  • the concentration of the nucleic acid is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 ⁇ g/mL, more preferably 10 to 500 ⁇ g/mL.
  • components such as a buffer component for pH adjustment and an antioxidant can be added.
  • the pH of the aqueous phase is preferably 2.0 to 7.0, more preferably 3.0 to 6.0.
  • Acetic acid, citric acid, malic acid, phosphoric acid, MES, HEPES, etc. are preferably used as a buffer component for adjusting the pH.
  • salts such as sodium chloride and potassium chloride may be added for the purpose of adjusting the salt strength
  • sugars or sugar alcohols such as sucrose, trehalose, and mannitol may be added for the purpose of adjusting the osmotic pressure.
  • the oil phase and the aqueous phase may be mixed by any method, including a batch method and an in-line method using a flow path device.
  • a micro flow path device is preferably used, and examples of the micro flow path device that can be used include a Y-shaped mixer, a T-shaped mixer, a herringbone mixer, a ring micro mixer, and an impingement jet mixer.
  • the mixing ratio (volume ratio) of the aqueous phase and the oil phase is preferably 5:1 to 1:1, and more preferably 4:1 to 2:1.
  • the lipid particle dispersion is mixed with a diluent solution to reduce the content of organic solvent and stabilize the lipid particles.
  • the diluent solution may be water, but may also include adjusting the pH or salt strength.
  • the components contained in the diluent solution may be selected arbitrarily depending on the purpose.
  • a buffer solution e.g., citrate buffer, citrate buffered saline, acetate buffer, acetate buffered saline, phosphate buffered saline, Tris buffer, MES buffer, HEPES buffer, etc.
  • a buffer solution e.g., citrate buffer, citrate buffered saline, acetate buffer, acetate buffered saline, phosphate buffered saline, Tris buffer, MES buffer, HEPES buffer, etc.
  • sodium chloride, potassium chloride, sucrose, trehalose, fructose, mannitol, etc. may be included for the purpose of adjusting the salt strength or osmotic pressure, and the buffer solution to which these additives have been further added may also be used.
  • the lipid particle dispersion and the diluted solution may be mixed by any method, including a batch method and an in-line method using a flow path device.
  • the flow path device used during mixing may be a Y-shaped mixer, a T-shaped mixer, or the like.
  • the time from mixing the oil phase and the aqueous phase to mixing the diluted solution is not particularly limited, but it is preferable to perform the dilution within 30 seconds of mixing the oil phase and the aqueous phase, and more preferably within 10 seconds.
  • the mixing ratio (liquid volume ratio) of the lipid particle dispersion and the dilution solution is preferably 1:0.5 to 1:10, and more preferably 1:1 to 1:5.
  • the lipid particle dispersion in step (c), may be mixed with the dilution solution multiple times depending on the purpose.
  • the dilution solutions used may be the same or different.
  • the particle size of the lipid particles may change depending on the pH, so adjusting the pH of the dispersion is important. Therefore, for example, in order to adjust the pH of the lipid particle dispersion after mixing with the dilution solution, a buffer solution having an appropriate concentration and pH, or a buffer solution containing other components, may be used.
  • the interval between one dilution step and the next dilution step may be set arbitrarily, for example, the interval may be 10 seconds, 30 seconds, 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, or 24 hours.
  • the pH of the lipid particle dispersion after step (c) is preferably from pH 3.0 to 10.0, more preferably from pH 3.5 to pH 9.0, and particularly preferably from pH 4.0 to pH 8.5.
  • the lipid composition may be subjected to sizing as necessary.
  • the method of sizing is not particularly limited, but the particle size may be reduced using an extruder or the like.
  • the dispersion containing the lipid composition of the present invention can be subjected to freezing or lyophilization by a general method.
  • the method for removing the organic solvent from the lipid particle dispersion is not particularly limited, and a general method can be used.
  • a pH buffer solution such as phosphate buffered saline or Tris buffer can be used as the dialysis fluid, and additives such as any salt or sugar can be added as necessary to adjust the osmotic pressure or protect the dispersion from freezing.
  • step (e) the concentration of the lipid particle dispersion obtained in step (d) can be adjusted.
  • a solution such as phosphate buffered saline, saline, Tris buffer, or sucrose-containing Tris buffer can be used as a diluent to dilute to an appropriate concentration.
  • the dispersion obtained in step (d) can be concentrated by ultrafiltration using an ultrafiltration membrane. The concentrated dispersion can be used as is, or it can be concentrated and then adjusted to the desired concentration using the diluent.
  • the organic solvent removal step (step (d)) and the concentration adjustment step (step (e)) can be carried out continuously using tangential flow filtration (TFF).
  • TDF tangential flow filtration
  • the organic solvent removal step and the concentration adjustment step may be carried out in any order. If necessary, the organic solvent removal step and the concentration adjustment step may each be carried out multiple times.
  • the solution that can be used for dialysis in step (d) and dilution in step (e) may contain excipients, cryoprotectants, buffers, and antioxidants.
  • excipients and cryoprotectants include, but are not limited to, sugars and sugar alcohols.
  • sugars include sucrose, trehalose, maltose, glucose, lactose, and fructose
  • sugar alcohols include mannitol, sorbitol, inositol, and xylitol.
  • buffers include, but are not limited to, ACES, BES, Bicine, CAPS, CHES, DIPSO, EPPS, HEPES, HEPPSO, MES, MOPS, MOPSO, TAPS, TAPSO, TES, Tricine, Tris, phosphoric acid, acetic acid, and citric acid.
  • antioxidants include EDTA, ascorbic acid, and tocopherol.
  • the lipid particle dispersion of the present invention In order to make the lipid particle dispersion of the present invention into a pharmaceutical composition, it is preferable to carry out sterilization filtration.As a filtration method, it is possible to remove insoluble matter from the lipid particle dispersion using a hollow fiber membrane, a reverse osmosis membrane, a membrane filter, etc.In the present invention, although not particularly limited, it is preferable to carry out filtration using a filter with a pore size that can be sterilized (preferably a 0.2 ⁇ m filtration sterilization filter).In addition, it is preferable to carry out sterilization filtration after step (d) or step (e). Furthermore, the lipid particle dispersion of the present invention can be subjected to freezing or lyophilization, if necessary. The lipid particle dispersion of the present invention can be subjected to freezing or lyophilization by a general method, and the method is not particularly limited.
  • the lipid composition may be a lipid particle.
  • the lipid particle means a particle composed of lipid, and includes a composition having any structure selected from lipid aggregates, micelles, liposomes, lipid nanoparticles (LNPs), and lipoplexes, but the structure of the lipid particle is not limited to these as long as it is a composition containing lipid.
  • the liposome has a lipid bilayer structure, has an aqueous phase inside, and includes a single-layered liposome with a bilayer membrane and a multilayered liposome with multiple layers.
  • the present invention may include either type of liposome.
  • the morphology of lipid particles can be confirmed by electron microscopy or structural analysis using X-rays. For example, by using a cryo-transmission electron microscope (cryo-TEM) it can be confirmed whether the lipid particles have a lipid bilayer structure (lamellar structure) and an inner water layer like liposomes, or whether the particles have a core with high electron density inside and are packed with lipids and other components. Small angle X-ray scattering (SAXS) measurements can also be used to confirm whether lipid particles have a lipid bilayer structure (lamellar structure).
  • SAXS Small angle X-ray scattering
  • the particle size of the lipid particles of the present invention is not particularly limited, but is preferably 10 to 1000 nm, more preferably 30 to 500 nm, and even more preferably 50 to 250 nm.
  • the particle size of the lipid particles can be measured by a general method (e.g., dynamic light scattering method, laser diffraction method, etc.).
  • a lipid composition containing a nucleic acid, a protein, a peptide, or a small molecule can be introduced into a cell to introduce the nucleic acid, protein, peptide, or small molecule into the cell.
  • the lipid composition of the present invention contains a nucleic acid, a protein, a peptide, or a small molecule having a pharmaceutical use
  • the lipid composition can be administered to a living body as a pharmaceutical composition.
  • the lipid composition may be a lipid composition containing only lipid components, without containing nucleic acids, proteins, peptides or small molecules.
  • a lipid composition containing only lipid components can be prepared and then mixed with nucleic acids, proteins, peptides or small molecules to obtain a lipid composition containing nucleic acids, proteins, peptides or small molecules.
  • the lipid composition of the present invention can be administered to a living body alone or in admixture with a pharma- ceutically acceptable administration medium (e.g., physiological saline or phosphate buffer).
  • a pharma- ceutically acceptable administration medium e.g., physiological saline or phosphate buffer.
  • concentration of the lipid composition in the mixture with the pharma- ceutically acceptable carrier is not particularly limited, and can generally be 0.05% by mass to 90% by mass.
  • the pharmaceutical composition containing the lipid composition of the present invention may contain other pharma- ceutically acceptable additives, such as a pH adjusting buffer, an osmotic pressure adjusting agent, etc.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition containing the lipid composition of the present invention is not particularly limited, and the composition can be administered by any method.
  • the administration method include oral administration and parenteral administration (intra-articular administration, intravenous administration, intra-arterial administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intravitreal administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, intravaginal administration, intravesical administration, intrathecal administration, pulmonary administration, rectal administration, colonic administration, buccal administration, nasal administration, intracisternal administration, inhalation, etc.).
  • Parenteral administration is preferred, and the preferred administration methods are intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, or intramuscular injection.
  • the pharmaceutical composition containing the lipid composition of the present invention can also be administered by direct injection into the diseased site.
  • the dosage form of the lipid composition of the present invention is not particularly limited, but when administered orally, the lipid composition of the present invention can be used in the form of tablets, troches, capsules, pills, suspensions, syrups, etc. in combination with an appropriate excipient.
  • preparations suitable for parenteral administration can appropriately contain additives such as antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and isotonic sterile injections, suspending agents, solubilizing agents, thickening agents, stabilizers, or preservatives.
  • the lipid composition of the present invention is very useful as a delivery carrier for nucleic acids because it can hold nucleic acids at a high encapsulation rate.
  • the obtained lipid composition can be mixed with nucleic acids and transfected in vitro or in vivo to introduce nucleic acids into cells.
  • the delivery carrier using the present invention is also useful as a nucleic acid delivery carrier in nucleic acid medicine. That is, the lipid composition of the present invention is useful as a composition for nucleic acid delivery in vitro, ex vivo or in vivo (preferably in vivo).
  • purification by column chromatography was performed using an automatic purification system ISOLERA (Biotage), a medium pressure fractionation purification system Purif-al-2 (Shoko Science Co., Ltd.), or a medium pressure liquid chromatograph YFLC W-prep 2XY (Yamazen Corporation).
  • the carrier used in silica gel column chromatography was Chromatorex Q-Pack SI 50 (Fuji Silysia Chemical Ltd.) or Hi-Flash Column W001, W002, W003, W004 or W005 (Yamazen Corporation).
  • the NH silica gel used was Chromatorex Q-Pack NH 60 (Fuji Silysia Chemical Ltd.).
  • the NMR spectrum was measured using tetramethylsilane as an internal standard with a Bruker AVNEO400 (manufactured by Bruker Corporation), and all ⁇ values are shown in ppm. MS spectra were measured using an ACQUITY SQD LC/MS System (Waters).
  • N,N-diethylethylenediamine (0.145g), acetic acid (74mg) and sodium triacetoxyborohydride (1.58g) were added to a solution of 2-oxoethyl N,N-dioctylcarbamate (0.815g) in ethyl acetate (8mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After adding 20% aqueous potassium carbonate solution (27mL) to the reaction mixture, the organic layer was separated and washed with water and saturated saline, then anhydrous sodium sulfate was added for drying, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Potassium carbonate (1.3 g) was added to a mixture of 2-hexyloctyl 5-bromopentanoate (1.2 g), n-octylamine (1.2 g) and 1-methyl-2-pyrrolidone (6 mL), and the mixture was stirred at 60°C for 5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (12 mL) and water (6 mL) were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated saline, dried by adding anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain 2-hexyloctyl 5-(((2,2-diethoxyethoxy)carbonyl)(octyl)amino)pentanoic acid (0.83 g) as a pale yellow oil.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate-hexane) to obtain bis(2-hexyloctyl) 11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-dioctyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate (0.39 g) as a pale yellow oil.
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-dioctyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 2, except that 2-pentyl-1-heptanol was used instead of 2-hexyl-1-octanol in Example 2(1).
  • 1,1'-carbonyldi(1,2,4-triazole) (18.3 g) was added to a solution of 2,2-diethoxyethanol (10.0 g) in tetrahydrofuran (100 mL), heated to 30°C, and stirred for 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, hexane (100 mL) and saturated sodium bicarbonate water (100 mL) were added, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water (50 mL) and saturated saline, then dried by adding anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Potassium carbonate (1.45 g) was added to a mixture of 2-pentylheptyl 5-bromopentanoate (1.2 g), n-hexylamine (1.05 g) and acetonitrile (6 mL), and the mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (24 mL) and water (12 mL) were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried by adding anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer obtained was washed with saturated ammonium chloride solution and saturated saline, and then dried by adding anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain 2-pentylheptyl 5-(((2,2-diethoxyethoxy)carbonyl)(hexyl)amino)pentanoate (0.95 g) as a colorless oil.
  • N,N-diethylethylenediamine (0.127 g) and sodium triacetoxyborohydride (1.14 g) were added to a solution of the crude 2-pentylheptyl 5-(hexyl((2-oxoethoxy)carbonyl)amino)pentanoic acid from Example 4(5) in ethyl acetate (10 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a 10% aqueous potassium carbonate solution (10 mL) to the reaction mixture, the organic layer was separated and washed with water and saturated saline, and then anhydrous sodium sulfate was added thereto for drying, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a colorless oily substance bis(2-hexyloctyl) 11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-dihexyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 2, except that n-hexylamine was used instead of n-octylamine in Example 2(1).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)4,14-dibutyl-9-(2-(diethylamino)ethyl)-5,13-dioxo-6,12-dioxa-4,9,14-triazaheptadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 2, except that 2-pentylheptyl 3-(butylamino)propanoate was used instead of 2-hexyloctyl 5-(octylamino)pentanoate in Example 2 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)4,14-dibutyl-9-(3-(diethylamino)propyl)-5,13-dioxo-6,12-dioxa-4,9,14-triazaheptadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 6, except that N,N-diethyl-1,3-diaminopropane was used instead of N,N-diethylethylenediamine in Example 6 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)9-(2-(diethylamino)ethyl)-5,13-dioxo-4,14-dipropyl-6,12-dioxa-4,9,14-triazaheptadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 6, except that n-propylamine was used instead of n-butylamine in Example 6 (2).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)8-(2-(diethylamino)ethyl)-4,12-dioxo-3,13-dipropyl-5,11-dioxa-3,8,13-triazapentadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 2, except that in Example 2 (2), 2-pentylheptyl 2-chloroacetate was used instead of 2-hexyloctyl 5-bromopentanoic acid, and n-propylamine was used instead of n-octylamine.
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)8-(3-(diethylamino)propyl)-4,12-dioxo-3,13-dipropyl-5,11-dioxa-3,8,13-triazapentadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 10, except that N,N-diethyl-1,3-diaminopropane was used instead of N,N-diethylethylenediamine in Example 10(2).
  • Decanoic acid chloride (11 mL) was added dropwise to a solution of tert-butyl N,N-bis(2-hydroxyethyl)carbamate (5.00 g) and triethylamine (8.15 mL) in tetrahydrofuran (50 mL) under ice cooling, and the mixture was then stirred at room temperature for 4 hours. Hexane (50 mL) and water (50 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water (50 mL) and saturated saline, and then dried by adding anhydrous sodium sulfate.
  • a colorless oily substance 2-(2-(2-(bis(2-decanoyloxyethyl)carbamoyloxy)ethyl-(2-(diethylamino)ethyl)amino)ethoxycarbonyl-(2-decanoyloxyethyl)amino)ethyl decanoate, was obtained in the same manner as in Example 4(4), Example 4(5), and Example 4(6), except that azanediylbis(ethane-2,1-diyl)bis(decanoic acid) was used instead of 2-pentylheptyl 5-(hexylamino)pentanoate in Example 4(4).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl) 11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-diisopropyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that isopropylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(2-(diethylamino)ethyl)-7,15-dioxo-6,16-dipropyl-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that n-propylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-butyloctyl) 11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-dihexyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that 2-butyl-1-octanol was used instead of 2-pentyl-1-heptanol in Example 4 (2).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-diisobutyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that isobutylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)-11-(3-(diethylamino)propyl)-6,16-diisobutyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that isobutylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3), and N,N-diethyl-1,3-diaminopropane was used instead of N,N-diethylethylenediamine in Example 4 (6).
  • a colorless oily substance 2-(2-(2-(bis(2-dodecanoyloxyethyl)carbamoyloxy)ethyl-(2-(diethylamino)ethyl)amino)ethoxycarbonyl-(2-dodecanoyloxyethyl)amino)ethyl dodecanoate, was obtained in the same manner as in Example 12, except that dodecanoyl chloride was used instead of decanoyl chloride in Example 12(1).
  • Example 21 A colorless oily substance, bis(2-pentylheptyl) 6,16-dibutyl-11-(2-(diethylamino)ethyl)-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that n-butylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)6,16-dibutyl-11-(3-(diethylamino)propyl)-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (3), n-butylamine was used instead of n-hexylamine, and in Example 4 (6), N,N-diethyl-1,3-diaminopropane was used instead of N,N-diethylethylenediamine.
  • a colorless oily substance bis(2-hexyloctyl)6,16-dibutyl-11-(2-(diethylamino)ethyl)-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 2-hexyl-1-octanol was used instead of 2-pentyl-1-heptanol, and in Example 4 (3), n-butylamine was used instead of n-hexylamine.
  • a colorless oily substance bis(2-hexyloctyl)6,16-dibutyl-11-(3-(diethylamino)propyl)-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 2-hexyl-1-octanol was used instead of 2-pentyl-1-heptanol, in Example 4 (3), n-butylamine was used instead of n-hexylamine, in Example 4 (3), and N,N-diethyl-1,3-diaminopropane was used instead of N,N-diethylethylenediamine.
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)12-(2-(diethylamino)ethyl)-7,17-dihexyl-8,16-dioxo-9,15-dioxa-7,12,17-triazatricosane dioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that 6-bromohexanoic acid was used instead of 5-bromovaleric acid in Example 4 (2).
  • Trifluoroacetic acid (3.0 mL) was added to a mixture of didecyl 2,2'-((tert-butoxycarbonyl)azanediyl)diacetate (2.00 g), toluene (1.0 mL) and water (0.15 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at 30°C for 4 hours and then distilled off under reduced pressure. Toluene (20 mL) was added to the residue, and the operation of distilling off under reduced pressure was repeated three times, and hexane (30 mL) was added to the resulting residue and stirred.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline, dried by adding anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain a colorless oily product, didecyl 2,2'-(((2,2-diethoxyethoxy)carbonyl)azanediyl)diacetate (1.13 g).
  • decyl 2-(2-(2-(bis(2-decoxy-2-oxo-ethyl)carbamoyloxy)ethyl-(2-(diethylamino)ethyl)amino)ethoxycarbonyl-(2-decoxy-2-oxo-ethyl)amino)acetate was obtained in the same manner as in Example 4(5) and Example 4(6), except that didecyl 2,2'-(((2,2-diethoxyethoxy)carbonyl)azanediyl)diacetate was used instead of (((2,2-diethoxyethoxy)carbonyl)(hexyl)amino)pentanoic acid in Example 4(5).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(2-(diethylamino)ethyl)-7,15-dioxo-6,16-dipentyl-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that n-pentylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-diheptyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that n-heptylamine was used instead of n-hexylamine in Example 4 (3).
  • a colorless oily product diundecyl 8-(2-(diethylamino)ethyl)-4,12-dioxo-3,13-bis(2-oxo-2-(undecyloxy)ethyl)-5,11-dioxa-3,8,13-triazapentadecanedioate, was obtained in the same manner as in Example 27, except that 1-undecanol was used instead of 1-decanol in Example 27(1).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)11-(4-(diethylamino)butyl)-6,16-dioctyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (3), n-octylamine was used instead of n-hexylamine, and in Example 4 (6), 4-(diethylamino)butylamine was used instead of N,N-diethylethylenediamine.
  • Example 4(2) A colorless oily product, heptyl 5-bromopentanoate, was obtained in the same manner as in Example 4(2), except that 1-heptanol was used instead of 2-pentyl-1-heptanol in Example 4(2).
  • 1-(2-Hexyloctyl)21-octyl 11-(2-(diethylamino)ethyl)-6,16-dioctyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate was obtained in the same manner as in Example 39, except that 1-octanol was used instead of 1-heptanol in Example 39(1), and 2-hexyloctyl 5-(octyl((2-oxoethoxy)carbonyl)amino)pentanoic acid obtained in Example 2(4) was used instead of 2-pentylheptyl 5-(octyl((2-oxoethoxy)carbonyl)amino)pentanoic acid in Example 39(6).
  • 1-(2-Hexyloctyl) 21-octyl 6-decyl-11-(2-(diethylamino)ethyl)-16-octyl-7,15-dioxo-8,14-dioxa-6,11,16-triazahenicosanedioate was obtained in the same manner as in Example 39, except that 1-octanol was used instead of 1-heptanol in Example 39(1), and 2-hexyloctyl 5-(decyl((2-oxoethoxy)carbonyl)amino)pentanoic acid obtained in the same manner as in Example 4 was used instead of 2-pentylheptyl 5-(octyl((2-oxoethoxy)carbonyl)amino)pentanoic acid in Example 39(6).
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)12-(2-(diethylamino)ethyl)-7,17-diheptyl-8,16-dioxo-9,15-dioxa-7,12,17-triazatricosane dioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 6-bromohexanoic acid was used instead of 5-bromovaleric acid, and in Example 4 (3), n-heptylamine was used instead of n-hexylamine.
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)12-(2-(diethylamino)ethyl)-8,16-dioxo-7,17-dipentyl-9,15-dioxa-7,12,17-triazatricosane dioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 6-bromohexanoic acid was used instead of 5-bromovaleric acid, and in Example 4 (3), n-pentylamine was used instead of n-hexylamine.
  • a colorless oily substance bis(2-hexyloctyl)7,17-dibutyl-12-(2-(diethylamino)ethyl)-8,16-dioxo-9,15-dioxa-7,12,17-triazatricosane dioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 2-hexyl-1-octanol was used instead of 2-pentyl-1-heptanol, and 6-bromohexanoic acid was used instead of 5-bromovaleric acid, and in Example 4 (3), n-butylamine was used instead of n-hexylamine.
  • a colorless oily substance bis(2-pentylheptyl)12-(2-(diethylamino)ethyl)-7,17-dioctyl-8,16-dioxo-9,15-dioxa-7,12,17-triazatricosane dioate, was obtained in the same manner as in Example 4, except that in Example 4 (2), 6-bromohexanoic acid was used instead of 5-bromovaleric acid, and in Example 4 (3), n-octylamine was used instead of n-hexylamine.
  • Test Example 1 Preparation of mRNA-encapsulated lipid nanoparticles and measurement of reporter protein expression rate in mice ⁇ Preparation of EPO mRNA-encapsulated lipid nanoparticles>
  • the neutral lipids used were 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (product name: COATSOME® MC-8080; NOF corporation) (hereafter referred to as DSPC) or L- ⁇ -dioleoylphosphatidylethanolamine (hereafter referred to as DOPE) (product name: COATSOME® ME-8181; NOF corporation).
  • DSPC 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • DOPE L- ⁇ -dioleoylphosphatidylethanolamine
  • EPO mRNA product name: CleanCap EPO mRNA (5 moU); TriLink
  • PBS phosphate-buffered saline
  • Tris buffer pH 7.4
  • This dispersion was dialyzed against 20 mmol/L Tris buffer (pH 7.4) containing 8% sucrose using a dialysis cassette (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) to remove the ethanol, yielding lipid nanoparticles encapsulating EPO mRNA.
  • EPO mRNA was diluted with MilliQ water to prepare a 2-fold dilution series from 100 ⁇ g/mL to 3.1 ⁇ g/mL, and a calibration curve solution was prepared. 50 ⁇ L of the calibration curve solution or mRNA lipid nanoparticles was mixed with 450 ⁇ L of methanol to prepare a measurement solution.
  • the absorbance of each measurement solution was measured at 260 nm and 330 nm using a UV plate reader (Multiskan Go, Thermo Fisher Scientific), and the absorbance of each measurement solution was calculated by subtracting the absorbance at 330 nm from the absorbance at 260 nm.
  • the total aqueous phase nucleic acid concentration was calculated from the calibration curve using the absorbance of each sample measurement solution.
  • the nucleic acid concentration in the external aqueous phase was quantified by the standard addition method using Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit (Thermo Fisher Scientific).
  • the 20x TE buffer included in the above kit was diluted with water to obtain 1x TE buffer.
  • TE stands for Tris/EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid).
  • EPO mRNA was diluted with TE buffer to a final concentration of 0 to 400 ng/mL to prepare a nucleic acid dilution series.
  • mRNA encapsulation rate (%) (total mRNA concentration - mRNA concentration in external aqueous phase) ⁇ total mRNA concentration ⁇ 100
  • ⁇ Measurement of EPO enzyme activity> The dispersion of mRNA lipid nanoparticles prepared in the above ⁇ Preparation of EPO mRNA-encapsulated lipid nanoparticles> was intravenously administered to ICR mice at an mRNA dose of 0.1 mg/kg. Six hours after administration, blood was collected from the posterior vena cava to obtain plasma. Human EPO enzyme activity was quantified using the obtained plasma using an Erythropoietin (EPO) Human Elisa Kit (Abcam). The quantified value was expressed as the relative EPO protein amount when Comparative Example 1 was set to 1. The results are shown in Table 2.
  • EPO Erythropoietin
  • the nucleic acid-lipid composition of the present invention was shown to have a higher EPO protein expression rate.

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Abstract

本発明の課題は、高い核酸内包率および優れた核酸送達を実現できる脂質組成物を構成する化合物またはその塩を提供すること、並びに上記の化合物またはその塩を用いた、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリアを提供することである。本発明によれば、下記式（１）で示される化合物またはその塩が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、炭素数２～８の炭化水素基を示し、Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は一緒になって４～７員環を形成してもよい。

Description

化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
　本発明は、核酸を細胞内等に導入することを容易にする化合物またはその塩に関する。本発明はさらに、上記化合物またはその塩を含む脂質組成物、医薬組成物および送達キャリアに関する。
　核酸医薬は、疾患に対する作用機序が明確で、副作用も少なく、次世代の医薬品として期待されている。例えば、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）を用いた核酸医薬は、細胞内で配列特異的に標的遺伝子の発現を阻害することができる。その結果、特定の遺伝子または遺伝子群の異常な発現が原因となって生じる疾患および症状を軽減または治療することができる。これらの核酸の機能を発現させるためには、核酸医薬を細胞内に送達することが必要である。
　核酸を細胞内に効率よく送達する方法として、レトロウイルスまたはアデノウイルスなどのウイルスベクターを用いる方法がある。ウイルスベクターを用いる方法では、遺伝子導入効率が高い反面、導入する遺伝子の大きさに制限があることや、免疫原性および安全性の面で懸念がある。一方、脂質組成物による遺伝子導入は、導入遺伝子に制限がなく、上記の問題を解消できるため、その開発が活発に行われている。
　特許文献１には、脂質組成物に含有させる化合物として、脂肪族基とアミノ基とを繋ぐ連結基としてエステル基を有する化合物が開示されている。特許文献１には、上記化合物を含む脂質組成物を用いて核酸をマウス細胞に送達することが記載されている。
　特許文献２には、所定の式（１）で表されるアミノ脂質又はその塩が記載されており、上記アミノ脂質又はその塩を含む脂質組成物も記載されている。特許文献２には、上記脂質組成物を用いて核酸をマウス細胞に送達することが記載されている。
　特許文献３には、所定の式（１）で表されるアミノ脂質又はその塩、非イオン性脂質、非イオン性親水性高分子構造を有する脂質および核酸を含み、双性イオン性脂質を含むか、または含まない、脂質組成物が記載されている。特許文献３には、上記脂質組成物を用いて核酸をマウス細胞に送達することが記載されている。
国際公開ＷＯ２０１０／０５４４０１号公報 国際公開ＷＯ２０１９／２３５６３５号公報 国際公開ＷＯ２０２０／２４６５８１号公報
　ベクターとして機能しうる脂質組成物およびこれを構成する化合物については、さらに探索が行われており、優れた核酸送達を実現できる化合物の開発が望まれている。
　本発明は、かかる状況に鑑み、高い核酸内包率および優れた核酸送達を実現できる脂質組成物を構成する化合物またはその塩を提供することを解決すべき課題とした。さらに本発明は、上記の化合物またはその塩を用いた、高い核酸内包率および優れた核酸送達を実現できる、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリアを提供することを解決すべき課題とした。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記式（１）で示される化合物またはその塩を使用して調製した脂質組成物が高い核酸内包率および優れた核酸送達を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞　下記式（１）で示される化合物またはその塩。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、－Ｓ－Ｒ１７で置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ１７は、炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２５、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、－Ｎ（Ｒ３６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３７）Ｒ３８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）Ｒ４０、または－Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２を示し、
　Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～２０のアリール基、ヘテロ環基、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、またはＮＲ５１Ｒ５２を示し、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、炭素数２～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は一緒になって４～７員環を形成してもよい。
＜２＞　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基、またはヘテロ環基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す、＜１＞に記載の化合物またはその塩。
＜３＞　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、炭素数１～１０の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す、＜１＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞　以下の化合物から選ばれる化合物またはその塩：
　（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（ジオクチルカルバメート）；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）　４，１４－ジブチル－９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）４，１４－ジブチル－９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）　９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）　９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）８－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
　２－（２－（２－（ビス（２－デカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デカノイルオキシエチル）アミノ）エチルデカノエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ブチルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　２－（２－（２－（ビス（２－ドデカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－ドデカノイルオキシエチル）アミノ）エチルドデカノエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）　６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート；
　デシル２－（２－（２－（ビス（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）アミノ）アセテート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ジドデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３，１３－ビス（２－（ドデシルオキシ）－２－オキソエチル）－４，１２－ジオキソ－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
　ジウンデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（ウンデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
　ジトリデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（トリデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　１－ヘプチル　２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　１－ヘプチル２１－（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　１－オクチル２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　１－（２－ヘキシルオクチル）２１－オクチル１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　２１－ヘプチル１－（２－ヘキシルオクチル）６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
　１－（２－ヘキシルオクチル）２１－オクチル６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ヘキシルオクチル）７，１７－ジブチル－１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
＜５＞　＜１＞～＜４＞の何れか一に記載の化合物またはその塩と、脂質とを含む、脂質組成物。
＜６＞　上記脂質が、中性脂質および非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質である、＜５＞に記載の脂質組成物。
＜７＞　ステロールをさらに含む、＜５＞又は＜６＞に記載の脂質組成物。
＜８＞　核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子からなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、＜５＞から＜７＞の何れか一に記載の脂質組成物。
＜９＞　＜５＞から＜８＞の何れか一に記載の脂質組成物を含有する、医薬組成物。
＜１０＞　＜５＞から＜８＞の何れか一に記載の脂質組成物を含有する、送達キャリア。
　本発明の化合物を使用することにより、高い核酸内包率および優れた核酸送達を実現できる脂質組成物、医薬組成物および送達キャリアを製造することができる。本発明の脂質組成物、医薬組成物および送達キャリアは、高い核酸内包率および優れた核酸送達を実現できる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
＜本発明の化合物＞
　本発明は、下記式（１）で示される化合物またはその塩に関する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、－Ｓ－Ｒ１７で置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ１７は、炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２５、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、－Ｎ（Ｒ３６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３７）Ｒ３８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）Ｒ４０、または－Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２を示し、
　Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～２０のアリール基、ヘテロ環基、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、またはＮＲ５１Ｒ５２を示し、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、炭素数２～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は一緒になって４～７員環を形成してもよい。
　炭素数１～２４の炭化水素基、炭素数１～１８の炭化水素基、炭素数１～１２の炭化水素基、及び炭素数１～８の炭化水素基は、それぞれアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であることが好ましい。
　アルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基）、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、２－ブチルヘキシル基、２－ブチルオクチル基、１－ペンチルヘキシル基、２－ペンチルヘプチル基、３－ペンチルオクチル基、１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、２－ヘキシルオクチル基、２－ヘキシルデシル基、３－ヘキシルノニル基、１－ヘプチルオクチル基、２－ヘプチルノニル基、２－ヘプチルウンデシル基、３－ヘプチルデシル基、１－オクチルノニル基、２－オクチルデシル基、２－オクチルドデシル基、３－オクチルウンデシル基、２－ノニルウンデシル基、３－ノニルドデシル基、２－デシルドデシル基、２－デシルテトラデシル基、３－デシルトリデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル基などが挙げられる。
　アルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。具体的には、アリル基、プレニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基（好ましくは、（Ｚ）－２－ノネニル基または、（Ｅ）－２－ノネニル基）、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－トリデカ－８－エニル基）、テトラデセニル基（好ましくは、テトラデカ－９－エニル基）、ペンタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ペンタデカ－８－エニル基）、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）などが挙げられる。
　アルキニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。具体的には、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基などが挙げられる。
　上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましく、アルキニル基はいずれも三重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が示す炭素数２～８の炭化水素基は、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であることが好ましい。
　炭素数２～８のアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。
　具体的には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基などが挙げられる。
　炭素数６～２０のアリール基は、炭素数６～１８のアリール基が好ましく、炭素数６～１０のアリール基がより好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基などが挙げられる。
　ヘテロ環基とは、ヘテロアリール基又はヘテロ脂肪族環基を意味する。
　ヘテロアリール基とは、芳香族ヘテロ環基を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環した芳香族ヘテロ環基であってもよく、単環の含窒素ヘテロアリール基、単環の含酸素ヘテロアリール基、単環の含硫黄ヘテロアリール基、単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基、単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素ヘテロアリール基、二環式の含酸素ヘテロアリール基、二環式の含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基又は二環式の含窒素含硫黄ヘテロアリール基であることが好ましい。５員環のヘテロアリール基とは、単環のヘテロアリール基であって、環を構成する原子の数が５個のものである。
　また、芳香族ヘテロ環とは、環員にヘテロ原子を有する芳香環を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環していてもよく、単環の含窒素芳香族ヘテロ環、単環の含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含硫黄芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素芳香族ヘテロ環、二環式の含酸素芳香族ヘテロ環、二環式の含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環又は二環式の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環であることが好ましい。
　単環の含窒素ヘテロアリール基とは、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含酸素ヘテロアリール基とは、フラニル又はピラニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基とは、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　二環式の含窒素ヘテロアリール基とは、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロフタラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロシンノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル及びクロメニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、ジヒドロピリドオキサジエニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び５，６－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子と少なくとも１つの酸素原子とを含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　ヘテロ脂肪族環基とは、含窒素ヘテロ脂肪族環基、含酸素ヘテロ脂肪族環基、含硫黄ヘテロ脂肪族環基、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基、ヘテロ架橋環基又はヘテロスピロ環基を意味する。
　また、ヘテロ脂肪族環とは、環員にヘテロ原子を有する脂肪族環を意味し、含窒素ヘテロ脂肪族環、含酸素ヘテロ脂肪族環、含硫黄ヘテロ脂肪族環、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環、ヘテロ架橋環、及び、ヘテロスピロ環が好ましいものとして挙げられる。
　含窒素ヘテロ脂肪族環基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有さないヘテロ脂肪族環基を意味する。この含窒素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又は１，３－ジオキサニル基などを意味する。この含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、モルホリニル又は１，４－オキサゼパニル基などを意味する。この含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　ヘテロ脂肪族環Ｃ１－８アルキル基とは、ピロリジニルメチル基、ピロリジニルエチル基、ピロリジニルプロピル基、ピロリジニルオクチル基、ピペリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基などのヘテロ脂肪族環基が結合した直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ１－８アルキル基を意味する。
　式（１）において、好ましくは、
　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基、またはヘテロ環基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す。
　式（１）においてさらに好ましくは、
　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、炭素数１～１０の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す。
　式（１）において最も好ましくは、
　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～５の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を示し、Ｒ１ｂが炭素数７～１４の炭化水素基を示し、
　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～５の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を示し、Ｒ３ｂが炭素数７～１４の炭化水素基を示し、
　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、炭素数３～８の炭化水素基を示し、
　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、炭素数２の炭化水素基を示し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～４の整数を示す。
　本発明の化合物は塩を形成していてもよい。
　塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　本発明の化合物の好ましい具体例としては、後記する実施例１～実施例５１に記載の化合物が挙げられるが、本発明がこれにより限定して解釈されるものではない。
　実施例１～実施例５１に記載の化合物は、それぞれ化合物１～化合物５１と称する。
　上記の中でも、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物２０、化合物２１、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物４０、および化合物４２が好ましい。
　化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物１７、化合物２０、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３３、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物４０、および化合物４２がより好ましい。
　化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物１７、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３３、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物４０、および化合物４２がさらに好ましい。
　化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物１７、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物４０、および化合物４２が特に好ましい。
　化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物３７が最も好ましい。
　また、本発明の化合物には、下記構造の化合物も含まれる。
＜製造方法＞
　本発明の化合物の製造法について説明する。
　本発明の化合物は、公知の方法を組み合わせることにより製造することができるが、例えば、以下に示す製造法に従い、製造することができる。
［製造法１］
式［２］の化合物から式［１］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記と同じ意味を有し；Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲＡは炭素数１～７の炭化水素基を意味する。
（１－１）
　式［３Ａ］の化合物は、式［２］の化合物を、水および酸の存在下、溶媒の存在下もしくは不存在下に反応させることにより製造することができる。
　この反応に用いられる酸としては、無機酸または有機酸が挙げられる。有機酸が好ましく、具体的には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、４－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、ギ酸がより好ましい。
　酸の使用量は、式［２］の化合物に対して、１～１００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは、１～１０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　水の使用量は、式［２］の化合物に対して、０．１～１００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは、０．１～１０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物に対して、０．１～５０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
（１－２）
　式［１］の化合物は、還元剤の存在下、式［３Ａ］の化合物を式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［４］の化合物として、例えば、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン、およびＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンなどが知られている。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エステル類が挙げられ、酢酸エチルがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［３Ａ］の化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ピリジンボラン、２－ピコリンボラン、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
還元剤の使用量は、式［３Ａ］の化合物に対して、１～１００倍モル、好ましくは、１～１０倍モルであればよい。
　式［４］の化合物の使用量は、式［３Ａ］の化合物に対して、０．１～１倍モルであればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
（１－３）
　式［５］の化合物は、還元剤の存在下、式［３Ａ］の化合物を式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応は、製造法（１－２）に準じて行えばよく、式［４］の化合物を式［３Ａ］の化合物に対して、１～１０倍モル使用すればよい。
（１－４）
　式［１］の化合物は、還元剤の存在下、式［３Ｂ］の化合物を式［５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応は、製造法（１－２）に準じて行えばよく、式［３Ｂ］の化合物を式［５］の化合物に対して、１～１０倍モル使用すればよい。
［製造法２］
式［６］および式［７］の化合物から式［２］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａおよびＲＡは上記と同じ意味を有し；Ｘ１およびＸ２は脱離基を意味する。
　脱離基として、例えば、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、トリクロロメトキシ基、４－ニトロ－フェノキシ基、２，４－ジニトロフェノキシ基、２，４，６－トリクロロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、３，５－ジオキソ－４－メチル－１，２，４－オキサジアゾリジル基、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル基などが挙げられる。
（２－１）
　式［９］の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式［７］の化合物を式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［８］の化合物として、例えば、１，１'－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）、１，１'－カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４－ニトロフェニル、トリホスゲンおよびホスゲンなどが知られている。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［７］の化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基は有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、 ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　塩基の使用量は、式［７］の化合物に対して、１～５０倍モル、好ましくは、１～１０倍モルであればよい。
　式［３］の化合物の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物に対して、１～１０倍モルであればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
（２－２）
　式［２］の化合物は、塩基の存在下、式［６］の化合物を式［９］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［６］の化合物として、例えば、ジオクチルアミンなどが知られている。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ニトリル類が挙げられ、アセトニトリルがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［６］の化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、 ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　塩基の使用量は、式［６］の化合物に対して、１～５０倍モル、好ましくは、１～１０倍モルであればよい。
　式［９］の化合物の使用量は、特に限定されないが、式［６］の化合物に対して、０．１～１０倍モルであればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
［製造法３］
式［６Ａ］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ２、Ｒ１aおよびＲ１bは上記と同じ意味を有し；Ｘ３は水酸基および脱離基を；Ｘ４は脱離基を意味し；脱離基は上記と同じ意味を有する。
（３－１）
　式［１２Ａ］の化合物は、酸の存在下もしくは不存在下、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下もしくは不存在下、塩基の存在下もしくは不存在下、式［１０Ａ］の化合物を式［１１Ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［１０Ａ］の化合物として、例えば、５－ブロモ吉草酸、クロロアセチルクロリドなどが知られている。
　式［１１Ａ］の化合物として、例えば、２－ブチル－１－オクタノール、２－ペンチル－１－ヘプタノール、１－デカノールなどが知られている。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類およびエーテル類が挙げられ、トルエンおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１０Ａ］の化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる酸としては、無機酸または有機酸が挙げられる。酸はスルホン酸類が好ましく、具体的には、硫酸、４－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。
　この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン；Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートならびにＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどのウロニウム類などが挙げられる。
　この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、例えば、塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類などが挙げられる。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、 ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　塩基の使用量は、式［１０Ａ］の化合物に対して、１～５０倍モル、好ましくは、１～１０倍モルであればよい。
　式［１１Ａ］の化合物の使用量は、特に限定されないが、式［１０Ａ］の化合物に対して、０．８～１０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
（３－２）
　式［６Ａ］の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、添加剤の存在下もしくは不存在下、式［１２Ａ］の化合物を式［１３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［１３］の化合物として、例えば、１－ブチルアミン、１－ヘキシルアミンなどが知られている。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ニトリル類およびエーテル類が挙げられ、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１２Ａ］の化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。具体的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、 ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。
　塩基の使用量は、式［１２Ａ］の化合物に対して、１～５０倍モル、好ましくは、１～１０倍モルであればよい。
　式［１３］の化合物の使用量は、特に限定されないが、式［１２Ａ］の化合物に対して、１～１０倍モルであればよい。
　この反応に用いられる添加剤としては、具体的には、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが挙げられる。
　添加剤の使用量は、式［１２Ａ］の化合物に対して、０．１～１０倍モルであればよい。
　この反応は、－３０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で５分間～４８時間実施すればよい。
［製造法４］
式［６Ｂ］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｘ３およびＸ４は上記と同じ意味を有する。
（４－１）
　式［１２Ｂ］の化合物は、式［１０Ａ］の代わりに式［１０Ｂ］の化合物を用い、式［１１Ａ］の代わりに式［１１Ｂ］の化合物を用いることで、製造法（３－１）と同様の方法により製造することができる。
（４－２）
　式［６Ｂ］の化合物は、式［１２Ａ］の代わりに式［１２Ｂ］の化合物を用いることで、製造法（３－２）と同様の方法により製造することができる。
［製造法５］
式［６Ｃ］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＸ３は上記と同じ意味を有し；ＲＢはアミノ保護基を意味する。
（５－１）
　式［１５］の化合物は、酸の存在下もしくは不存在下、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下もしくは不存在下、塩基の存在下もしくは不存在下、式［１０Ｂ］の化合物を式［１４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［１０Ｂ］の化合物として、例えば、デカン酸、デカン酸クロリドなどが知られている。
　式［１５］の化合物として、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルビス（２－ヒドロキシエチル）カルバメートなどが知られている。
　この反応は、製造法（３－１）に準じて行えばよい。
（５－２）
　一般式［６Ｃ］の化合物は、一般式[１５]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
　この反応は、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法に準じて行えばよい。
［製造法６］
式［６Ｄ］の化合物を製造する方法。
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲＢは上記と同じ意味を有する。」
（６－１）
　式［６Ｄ］の化合物は、酸の存在下もしくは不存在下、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下もしくは不存在下、塩基の存在下もしくは不存在下、式［１１］の化合物を式［１６］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　式［１１］の化合物は、例えば、１－デカノールなどが知られている。
　式［１６］の化合物は、例えば、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ二酢酸などが知られている。
　この反応は、製造法（３－１）に準じて行えばよい。
（６－２）
　式［６Ｄ］の化合物は、式[１７]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
　この反応は、製造法（３－２）に準じて行えばよい。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。
　また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　上記した製造法で使用される化合物において、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
　上記した製造法で得られる化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
＜脂質組成物＞
　本発明においては、本発明の化合物またはその塩を含む組成物を調製することができる。脂質組成物を調製する際には、本発明の化合物に加えて、ステロールおよび非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質を使用することができる。脂質組成物は、さらに中性脂質を含むことができる。脂質組成物は、さらに核酸を含むことができる。
　本発明の脂質組成物において、本発明の式（１）で示される化合物またはその塩の配合量は、全脂質量に対して２０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％であることが好ましく、３０ｍｏｌ％～７０ｍｏｌ％であることがより好ましく、３５ｍｏｌ％～６５ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。
＜ステロール＞
　本発明における脂質組成物は、ステロールを含むことが好ましい。本発明の脂質組成物において、ステロールを含むことで、膜流動性を低下させ、脂質組成物の安定化効果を得ることができる。
　ステロールとしては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール（シトステロール）、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル－２’－ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル－４’－ヒドロキシブチルエーテルなどを挙げることができる。これらの中でも、コレステロールが好ましい。
　本発明の脂質組成物において、ステロールの配合量は、全脂質量に対して１０ｍｏｌ％～７０ｍｏｌ％であることが好ましく、２０ｍｏｌ％～６５ｍｏｌ％であることがより好ましく、２５ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。
＜中性脂質＞
　本発明における脂質組成物は、中性脂質を含んでもよい。中性脂質としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミドなどが挙げられ、ホスファチジルコリンが好ましい。また、中性脂質としては、単独でも、複数の異なる中性脂質を組み合わせても良い。
　ホスファチジルコリンとしては、特に限定されないが、大豆レシチン（ＳＰＣ）、水添大豆レシチン（ＨＳＰＣ）、卵黄レシチン（ＥＰＣ）、水添卵黄レシチン（ＨＥＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）などが挙げられる。
　ホスファチジルエタノールアミンとしては特に限定されないが、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬｏＰＥ）、ジフィタノイルホスファチジルエタノールアミン（Ｄ（Ｐｈｙ）ＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジテトラデシルホスファチジルエタノールアミン、ジヘキサデシルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタデシルホスファチジルエタノールアミン、ジフィタニルホスファチジルエタノールアミンなどが挙げられる。
　スフィンゴミエリンとしては、特に限定されないが、卵黄由来スフィンゴミエリン、牛乳由来スフィンゴミエリンなどが挙げられる。
　セラミドとしては、特に限定されないが、卵黄由来セラミド、牛乳由来セラミドなどが挙げられる。
　本発明の脂質組成物において、中性脂質の配合量は、構成脂質成分全量に対して０ｍｏｌ％以上５５ｍｏｌ％以下であることが好ましく、０ｍｏｌ％以上４０ｍｏｌ％であることがより好ましい。
＜非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質＞
　本発明における脂質組成物は、油相に非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質を含んでもよい。本発明において、油相に非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質を含むことで、脂質組成物の分散安定化効果を得ることができる。
　非イオン性親水性高分子の例としては、特に限定されないが、非イオン性のビニル系高分子、非イオン性ポリアミノ酸、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリエーテル、非イオン性天然高分子、非イオン性改変天然高分子、これらの２種以上の高分子を構成単位とするブロック重合体またはグラフト共重合体が挙げられる。
　これらの非イオン性親水性高分子のうち、好ましくは非イオン性ポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリアミノ酸もしくは非イオン性合成ポリペプチドであり、さらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性ポリエステル、よりさらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性モノアルコキシポリエーテルであり、特に好ましくはポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールは、以下においてＰＥＧとも称する）である。
　非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質としては、特に限定されないが、ＰＥＧ修飾ホスホエタノールアミン、ジアシルグリセロールＰＥＧ誘導体、モノアシルグリセロールＰＥＧ誘導体、ジアルキルグリセロールＰＥＧ誘導体、コレステロールＰＥＧ誘導体、セラミドＰＥＧ誘導体などが挙げられる。これらの中でも、モノアシルグリセロールＰＥＧもしくはジアシルグリセロールＰＥＧが好ましい。
　上記非イオン性親水性高分子誘導体のＰＥＧ鎖の重量平均分子量は、５００～５０００が好ましく、７５０～３０００がより好ましい。
　非イオン性親水性高分子鎖は分岐していてもよく、ヒドロキシメチル基のような置換基を有していてもよい。
　本発明の脂質組成物において、非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質の配合量は、全脂質量に対して０．１ｍｏｌ％～１２ｍｏｌ％であることが好ましく、０．３ｍｏｌ％～６ｍｏｌ％であることがより好ましく、０．５ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。
＜核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子＞
　本発明の脂質組成物は、核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子からなる群から選択される少なくとも一種を含んでいても良い。
　核酸としてはプラスミドＤＮＡ、ナノプラスミドＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ） 、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ　ＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯとも言う)、リボザイム、アプタマー、ｄｓＲＮＡ、ｓａＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｔＲＮＡ、環状ＲＮＡ等が挙げられ、いずれを含んでもよい。また、修飾化された核酸を含んでもよい。核酸としては、ＲＮＡが特に好ましく、塩基数としては５～２００００塩基であるＲＮＡが好ましい。
　本発明の脂質組成物において、核酸に対する脂質の質量比は２～１０００であることが好ましく、３～５００であることがより好ましく、５～２００であることがさらに好ましく、５～１００であることが特に好ましい。
　タンパク質、ペプチドおよび低分子としては、細胞内タンパク質、細胞内ペプチド、膜貫通タンパク質、膜貫通ペプチド、分泌タンパク質、分泌ペプチド、合成タンパク質、合成ペプチド、天然低分子化合物、合成低分子化合物および抗腫瘍活性を有する化合物等が挙げられる。
　より具体的には、タンパク質としてはＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓタンパク質やＺｉｎｃ－Ｆｉｎｇｅｒ、ＴＡＬＥＮなどの遺伝子編集関連タンパク質、エリスロポエチンなどのホルモン、ＶＥＧＦなどの生体内因子、がん抗原タンパク質または抗体などが挙げられる。ペプチドとしては上記タンパク質の機能性ドメインや被認識ドメインなどが挙げられる。上述のタンパク質をコードするｍＲＮＡやＤＮＡを含んでいてもよい。
　ペプチドとしては、天然であることが望ましい。また、ペプチド構造は直鎖状であっても環状であってもよい。ペプチドが環状の場合、その環の連結部分は、アミド結合、ジスルフィド結合等が挙げられる。
　低分子化合物としては抗がん剤、抗菌剤および抗真菌剤などが挙げられる。これらタンパク質、ペプチドおよび低分子は、生体内で生理活性を有するものであってもよいし、生理活性を有さないものでもよい。ここで、低分子とは、分子量が約１,０００以下の有機化合物を指す。
＜脂質組成物の製造方法＞
　本発明の脂質組成物の製造方法について説明する。
　脂質組成物の製造方法は限定されないが、脂質組成物の構成成分全てまたは一部の油溶性成分を有機溶媒等に溶解させ油相とし、水溶性成分を水に溶解させ水相とし、油相と水相を混合して製造することができる。混合にはマイクロミキサーを使用してもよく、ホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化してもよい。
　あるいは、脂質を含む溶液をエバポレータなどによる減圧乾固または噴霧乾燥機などによる噴霧乾燥などにより脂質を含む乾燥した混合物を調製し、この混合物を水系溶媒に添加し、さらに前述の乳化機などで乳化することで製造することもできる。
　核酸を含む脂質組成物の製造方法の一例としては、
　工程（ａ）；本発明の化合物を含む脂質組成物の構成成分を有機溶媒に溶解して油相を、核酸を水性溶媒に溶解して水相を、それぞれ得る工程
　工程（ｂ）；工程（ａ）で得た油相と水相を混合して脂質粒子の分散液を得る工程
　工程（ｃ）；工程（ｂ）で得た脂質粒子の分散液を希釈する工程
　工程（ｄ）；脂質粒子の分散液から上記有機溶媒を除去する工程
　工程（ｅ）；脂質粒子の分散液の濃度を調節する工程
　を含む方法が挙げられる。
　工程（ａ）においては、本発明の化合物を含む脂質組成物の構成成分を、有機溶媒（エタノールなどのアルコール、またはエステルなど）に溶解させる。総脂質濃度は特に限定されないが、一般的には１ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは５ｍｍｏｌ／Ｌ～５０ｍｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／Ｌ～３０ｍｍｏｌ／Ｌである。
　水相は、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、アンチセンス核酸など）を、水または緩衝液に溶解することで得ることができる。核酸の濃度は特に限定されないが、１～１０００μｇ／ｍＬが好ましく、１０～５００μｇ／ｍＬがより好ましい。必要に応じてｐＨ調整のための緩衝成分や酸化防止剤などの成分を添加することができる。水相のｐＨは２．０～７．０であることが好ましく、３．０～６．０であることがより好ましい。前記ｐＨに調整するために緩衝成分として酢酸、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳなどが好ましく用いられ、必要に応じて塩強度を調製することを目的に、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩や、浸透圧を調製することを目的に、スクロース、トレハロース、マンニトールなどの糖や糖アルコールを添加してもよい。
　工程（ｂ）において、油相と水相は任意の方法で混合してよく、バッチ式でも流路デバイスを用いたインライン方式でもよい。インライン方式としてはマイクロ流路デバイスを用いることが好ましく、用いるマイクロ流路デバイスとしては、Ｙ字ミキサー、Ｔ字ミキサー、ヘリンボーンミキサー、リングマイクロミキサー、インピンジメントジェットミキサーなどを用いることができる。水相と油相を混合する比率（体積比）は、５：１～１：１が好ましく、４：１～２：１がより好ましい。
　工程（ｃ）において、脂質粒子の分散液を希釈溶液と混合することにより、有機溶媒の含率を下げ、脂質粒子を安定化することができる。希釈溶液は、水でもよいが、ｐＨや塩強度を調整することを含んでもよい。希釈溶液に含まれる成分は目的に応じて任意に選択することができる。例えば、ｐＨを調整する目的で、緩衝液（例えばクエン酸緩衝液、クエン酸緩衝生理食塩水、酢酸緩衝液、酢酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、ＭＥＳ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液など）を用いてもよい。また、塩強度や浸透圧を調整することを目的として塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、トレハロース、フルクトースまたはマンニトールなどを含んでもよく、前記緩衝液にこれらの添加剤をさらに添加したものも使用できる。
　脂質粒子の分散液と希釈溶液は任意の方法で混合してよく、バッチ式でも流路デバイスを用いたインライン方式でもよい。混合時に用いる流路デバイスは、Ｙ字ミキサー、Ｔ字ミキサーなどを用いることができる。また、油相と水相を混合してから希釈溶液を混合するまでの時間は特に限定されないが、油相及び水相を混合した３０秒以内に希釈を実施することが好ましく、１０秒以内に希釈を実施することがより好ましい。
　脂質粒子の分散液と希釈溶液を混合する比率（液量比）は、１：０．５～１：１０が好ましく、１：１～１：５がより好ましい。
　いくつかの実施形態では、工程（ｃ）において脂質粒子の分散液は目的に応じて複数回希釈溶液と混合してもよい。また用いる希釈溶液は同一であっても異なっていてもよい。脂質粒子の分散液では、ｐＨによって脂質粒子の粒径が変化することがあり、分散液のｐＨ調整は重要となる。そのため、例えば希釈溶液との混合後の脂質粒子の分散液のｐＨを調整するために、それに適した濃度およびｐＨを有する緩衝液や、さらに他の成分を含む緩衝液を用いてもよい。
　さらに、複数の希釈工程は連続的に実施してもよく、希釈工程と次の希釈工程の間隔を任意に設定することができ、例えば、その間隔は１０秒、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、１２時間または２４時間であってもよい。
　また、工程（ｃ）を行った後の脂質粒子の分散液のｐＨはｐＨ３．０～１０．０が好ましく、ｐＨ３．５～ｐＨ９．０がより好ましく、ｐＨ４．０～ｐＨ８．５が特に好ましい。
　脂質組成物には、必要に応じてサイジングを施すことができる。サイジングの方法は、特に限定されないが、エクストルーダーなどを用いて粒子径を小さくすることができる。
　また、本発明の脂質組成物を含む分散液には、一般的な方法により、凍結や凍結乾燥を施すことができる。
　工程（ｄ）において、脂質粒子の分散液から有機溶媒を除去する方法としては、特に限定されず、一般的な手法を使用することができる。例えば、透析液としてはリン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液などのｐＨ緩衝液を用いることができ、必要に応じて浸透圧の調整や凍結からの保護を目的として任意の塩や糖などの添加剤を加えることができる。
　工程（ｅ）において、工程（ｄ）で得られた脂質粒子の分散液の濃度を調整することができる。希釈する場合は、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、トリス緩衝液、スクロース含有トリス緩衝液などの溶液を希釈液として用いて適切な濃度に希釈することができる。濃縮する場合は、工程（ｄ）で得られた分散液を、限外ろ過膜を用いた限外ろ過などにより濃縮することができる。濃縮した分散液をそのまま用いても好ましく、濃縮した後に前記希釈液を用いて所望の濃度に調整しても好ましい。
　また、いくつかの実施形態では、接線流ろ過（ＴＦＦ）を用いて有機溶媒除去工程（工程（ｄ））、濃度調整工程（工程（ｅ））を連続的に行うことができる。本工程において有機溶媒除去工程と濃度調整工程を任意の順番で実施してもよい。必要に応じて有機溶媒除去工程と濃度調整工程をそれぞれ複数回ずつ実施してもよい。
　工程（ｄ）における透析や、工程（ｅ）における希釈において用いることのできる溶液としては、賦形剤、凍結保護剤、緩衝剤や酸化防止剤を添加してもよい。賦形剤や凍結保護剤としては、特に限定されないが、糖類や糖アルコール類が挙げられる。糖類としては、例えばスクロース、トレハロース、マルトース、グルコース、ラクトース、フルクトースなどが、糖アルコール類としては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、Ｂｉｃｉｎｅ、ＣＡＰＳ、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳＯ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、トリス、リン酸、酢酸、クエン酸などが挙げられる。酸化防止剤としては、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、トコフェロールなどが挙げられる。
　本発明の脂質粒子の分散液を医薬組成物とするために、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜、メンブレンフィルターなどを用いて、脂質粒子の分散液から不溶なものを除去することができる。本発明では、特に限定されないが、滅菌できる孔径を有するフィルター（好ましくは０．２μｍのろ過滅菌フィルター）によってろ過することが好ましい。また、無菌ろ過を行うのは、工程（ｄ）または工程（ｅ）のあとが好ましい。
　さらに必要に応じて本発明の脂質粒子の分散液を、凍結や凍結乾燥を施すことができる。本発明の脂質粒子の分散液は、一般的な方法により凍結や凍結乾燥を施すことができ、その手法は特に限定されない。
＜脂質組成物について＞
　本発明において、脂質組成物は脂質粒子でもよい。脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、脂質が凝集している脂質凝集体、ミセル、リポソーム、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポプレックスから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームとしては、脂質二重層構造を有し、内部に水相を有し、二重膜が単層のリポソーム、多数層状に重なった多重層リポソームがある。本発明にはどちらのリポソームが含まれてもよい。
　脂質粒子の形態は、電子顕微鏡観察またはエックス線を用いた構造解析などにより確認できる。例えば、Ｃｒｙｏ透過型電子顕微鏡観察（ＣｒｙｏＴＥＭ法）を用いた方法により、リポソームのように脂質粒子が脂質二分子膜構造（ラメラ構造）および内水層を持つ構造であるか、粒子内部に電子密度が高いコアを持ち、脂質をはじめとする構成成分が詰まった構造を有しているか、などが確認できる。エックス線小角散乱（ＳＡＸＳ）測定によっても、脂質粒子についての脂質二分子膜構造（ラメラ構造）の有無を確認できる。
　本発明の脂質粒子の粒子径は特に限定されないが、好ましくは１０～１０００ｎｍであり、より好ましくは３０～５００ｎｍであり、さらに好ましくは５０～２５０ｎｍである。脂質粒子の粒子径は、一般的な方法（例えば、動的光散乱法、レーザー回折法など）により測定することができる。
＜脂質組成物の利用＞
　本発明における脂質組成物の利用の一例としては、核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子を含む脂質組成物を細胞に導入することによって、細胞に核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子を導入することができる。また、本発明における脂質組成物に、医薬用途を有する、核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子を含む場合、脂質組成物は医薬組成物として生体に投与することができる。
　また、脂質組成物としては、核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子を含まず、脂質成分のみの脂質組成物であってもよい。脂質成分のみの脂質組成物を調製し、後から核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子と混合することで、核酸、タンパク質、ペプチドまたは低分子を含む脂質組成物を得ることもできる。
　本発明における脂質組成物を医薬組成物として使用する場合には、本発明の脂質組成物は単独でまたは薬学的に許容される投与媒体（例えば、生理食塩水またはリン酸緩衝液）と混合して、生体に投与することができる。
　薬学的に許容される担体との混合物中における脂質組成物の濃度は、特に限定されず、一般的には０．０５質量％から９０質量％とすることができる。また、本発明の脂質組成物を含む医薬組成物には、薬学的に許容される他の添加物質、例えば、ｐＨ調整緩衝剤、浸透圧調整剤などを添加してもよい。
　本発明の脂質組成物を含む医薬組成物を投与する際の投与経路は、特に限定されず、任意の方法で投与することができる。投与方法としては、経口投与、非経口投与（関節内投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、硝子体内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、膀胱内投与、髄腔内投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、頬投与、鼻投与、大槽内投与、吸入など）が挙げられる。非経口投与が好ましく、投与方法としては静脈注射、皮下注射、皮内注射または筋肉内注射が好ましい。本発明の脂質組成物を含む医薬組成物は、疾患部位に直接注射することにより投与することもできる。
　本発明の脂質組成物の剤形は、特に限定されないが、経口投与を行う場合には、本発明の脂質組成物は、適当な賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で使用することができる。また、非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および等張滅菌注射剤、懸濁化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、安定化剤または保存料などの添加剤を適宜含めることができる。
＜送達キャリア＞
　本発明の脂質組成物は、高い内包率で核酸を保持することが可能であるため、核酸のための送達キャリアとして非常に有用である。本発明を利用した送達キャリアによれば、例えば、得られた脂質組成物を核酸などと混合して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏでトランスフェクションをすることにより、細胞に核酸などを導入することができる。また、本発明を利用した送達キャリアは、核酸医薬における核酸送達キャリアとしても有用である。すなわち、本発明の脂質組成物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏ（好ましくはｉｎ　ｖｉｖｏ）での核酸送達のための組成物として有用である。
　次に本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）、中圧分取精製装置Purif-espoir-2（昭光サイエンス株式会社）または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY （山善株式会社）を使用した。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、Chromatorex Q-Pack SI 50（富士シリシア化学株式会社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
　ＮＨシリカゲルは、Chromatorex Q-Pack NH 60（富士シリシア化学株式会社）を使用した。
　ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＮＥＯ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
［比較例１］
　ＷＯ２０２０／２４６５８１に記載の実施例（２－ヘキシルオクチル３－エチル－６－（２－（オクタノイルオキシ）エチル）－１１－オクチル－１０－オキソ－９－オキサ－３，６，１１－トリアザヘニコサン－２１－オエート）に従って、合成した。
［実施例１］
（１）
　２，２－ジエトキシエタノール(5.0g)、テトラヒドロフラン(25mL)およびトリエチルアミン(15.6mL)の混合物に、氷冷下でクロロギ酸４－ニトロフェニル(11.3g)を２分割して添加し、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水(25mL)およびヘキサン(25mL)を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を、水(25mL)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２，２－ジエトキシエチル（４－ニトロフェニル）カーボネート(12.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.30-8.26 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.79 (1H, t, J=5.3Hz), 4.28 (2H, d, J=5.3Hz), 3.80-3.72 (2H, m), 3.66-3.58 (2H, m), 1.26 (6H, t, J=7.0Hz).
（２）
　２，２－ジエトキシエチル（４－ニトロフェニル）カーボネート(1.0g)、アセトニトリル(5mL)、ジオクチルアミン(0.84g)およびトリエチルアミン(0.93mL)の混合物を、60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、酢酸エチル(5mL)、ヘキサン(5mL)および水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を、水(25mL)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２，２－ジエトキシエチルＮ，Ｎ－ジオクチルカルバメート(1.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 24.69 (1H, t, J=5.5Hz), 4.08 (2H, d, J=5.5Hz), 3.75-3.67 (2H, m), 3.61-3.53 (2H, m), 3.22-3.15 (4H, m), 1.55-1.47 (4H, m), 1.33-1.20 (26H, m), 0.90-0.85 (6H, m).
（３）
　２，２－ジエトキシエチルＮ，Ｎ－ジオクチルカルバメート(1.0g)、ギ酸(10mL)および水(2.5mL) の混合物を、50℃で4時間撹拌した後に、トルエンを添加し減圧留去した。再度トルエンを添加し、減圧留去する操作を２回繰り返し、淡黄色油状物のＮ，Ｎ－ジオクチルカルバミン酸２－オキソエチル(0.98g)を粗体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.63 (1H, s), 4.63 (2H, s), 3.27-3.21 (4H, m), 1.61-1.48 (4H, m), 1.32-1.22 (20H, m), 0.90-0.86 (6H, m).
（４）
　Ｎ，Ｎ－ジオクチルカルバミン酸２－オキソエチル(0.815g) の酢酸エチル(8mL)溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン(0.145g)、酢酸(74mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.58g)を室温で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に20%炭酸カリウム水溶液(27mL)を添加した後、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（ジオクチルカルバメート）(0.574g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.11 (4H, t, J=6.3Hz), 3.23-3.11 (8H, m), 2.80 (4H, t, J=6.3Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.55-2.49 (6H, m), 1.65-1.43 (8H, m), 1.34-1.18 (40H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.85 (12H, m).
MS m/z(M+H):740.
［実施例２］
（１）
　２－ヘキシル－１－オクタノール(5.0g)、５-ブロモ吉草酸(4.6g)のトルエン(25mL)混合物に、硫酸(0.5mL)を添加し、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の２－ヘキシルオクチル５－ブロモペンタン酸(8.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.98 (2H, d, J=5.7Hz), 3.42 (2H, t, J=6.5Hz), 2.34 (2H, t, 7.2Hz), 1.94-1.87 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.65-1.57 (1H, m), 1.32-1.23 (20H, m), 0.90-0.86 (6H, m).
（２）
　２－ヘキシルオクチル５－ブロモペンタン酸(1.2g)、ｎ－オクチルアミン(1.2g)および１－メチル－２－ピロリドン(6mL)の混合物に、炭酸カリウム(1.3g)を添加し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、酢酸エチル(12mL)および水(6mL)を添加し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２－ヘキシルオクチル　５－（オクチルアミノ）ペンタン酸(1.25g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.96 (2H, d, J=5.8Hz), 2.63-2.52 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.4Hz), 2.06-1.98 (1H, m), 1.70-1.40 (7H, m), 1.34-1.20 (30H, m), 0.90-0.87 (9H, m).
（３）
　２－ヘキシルオクチル５－（オクチルアミノ）ペンタン酸(1.25g)、アセトニトリル(4mL)、２，２－ジエトキシエチル（４－ニトロフェニル）カーボネート(0.49g)およびトリエチルアミン(0.46mL)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、酢酸エチル(4mL)および水(4mL)を加え、有機層を分取した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２－ヘキシルオクチル５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（オクチル）アミノ）ペンタン酸(0.83g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.69 (1H, t, J=5.4Hz), 4.08 (2H, d, J=5.5Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.74-3.62 (2H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.26-3.14 (4H, m), 2.36-2.30 (2H, m), 1.65-1.46 (7H, m), 1.33-1.19 (36H, m), 0.90-0.85 (9H, m).
（４）
　２－ヘキシルオクチル５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（オクチル）アミノ）ペンタン酸(0.83g)、ギ酸(6mL)および水(1.5mL) の混合物を、50℃で3時間撹拌した後に、トルエンを添加し減圧留去した。再度トルエンを添加し、減圧留去する操作を２回繰り返し、淡黄色油状物の２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸(0.94g)を粗体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.7Hz), 3.25-3.11 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.56-2.47 (6H, m), 2.36-2.29 (4H, m), 1.64-1.49 (14H, m), 1.32-1.21 (60H, m), 1.01 (6H, t, J=7.0Hz), 0.90-0.85 (18H, m).
（５）
　２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸(0.73g)の酢酸エチル(8mL)溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン(0.083g)、酢酸(43mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.91g)を室温で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に20%炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加した後、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物のビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート(0.39g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.7Hz), 3.25-3.11 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.56-2.47 (6H, m), 2.36-2.29 (4H, m), 1.64-1.49 (14H, m), 1.32-1.21 (60H, m), 1.01 (6H, t, J=7.0Hz), 0.90-0.85 (18H, m).
MS m/z(M+H):1108.
［実施例３］
　実施例２（１）において、２－ヘキシル－１－オクタノールを用いた代わりに２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いること以外は実施例２と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.11 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.54-2.48(6H, m), 2.36-2.29 (4H, m), 1.65-1.45 (14H, m), 1.35-1.91 (52H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):1052.
［実施例４］
（１）
　２，２－ジエトキシエタノール(10.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、１，１'－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(18.3g)を添加し、30℃に加熱し1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヘキサン(100mL)および飽和重曹水(100mL)を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を、水(50mL)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の２，２－ジエトキシエチル１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシラート(10.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.83 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.87 (1H, t, J=5.3Hz), 4.49 (2H, d, J=5.3Hz), 3.80-3.73 (2H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 1.23 (6H, t, J=7.0Hz).
（２）
　２－ペンチル－１－ヘプタノール(6.0g)、５-ブロモ吉草酸(6.4g)のトルエン(30mL)混合物に、４－トルエンスルホン酸・一水和物(168mg)を室温で添加した後、加熱還流下、ディーン・スターク装置で水を除きながら2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の２－ペンチルヘプチル５－ブロモペンタン酸(10.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.98 (2H, d, J=5.8Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6Hz), 2.35 (2H, t, 7.2Hz), 1.94-1.87 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.65-1.59 (1H, m), 1.34-1.23 (16H, m), 0.89 (6H, t, J=6.9Hz).
（３）
　２－ペンチルヘプチル５－ブロモペンタン酸(1.2g)、ｎ－ヘキシルアミン(1.05g)およびアセトニトリル(6mL)の混合物に、炭酸カリウム(1.45g)を添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、酢酸エチル(24mL)および水(12mL)を添加し、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の５－（ヘキシルアミノ）ペンタン酸２－ペンチルヘプチル (0.864g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.96 (2H, d, J=5.8Hz), 2.62-2.55 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.43 (8H, m),  1.34-1.20 (22H, m), 0.90-0.85 (9H, m).
（４）
　５－（ヘキシルアミノ）ペンタン酸２－ペンチルヘプチル (0.86g)、２，２－ジエトキシエチル１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシラート(0.53g)、アセトニトリル(4.3mL)、トリエチルアミン(0.65mL)およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン(10mg)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の２－ペンチルヘプチル　５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（ヘキシル）アミノ）ペンタン酸(0.95g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.69 (1H, t, J=5.5Hz), 4.08 (2H, d, J=5.5Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.74-3.67 (2H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.26-3.14 (4H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.65-1.48 (7H, m), 1.33-1.19 (28H, m), 0.90-0.86 (9H, m).
（５）
　２－ペンチルヘプチル５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（ヘキシル）アミノ）ペンタン酸(0.95g)、ギ酸(4mL)および水(1mL) の混合物を、40℃で2時間撹拌した後に、トルエンを添加し減圧留去した。再度トルエンを添加し、減圧留去する操作を２回繰り返し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプチル　５－（ヘキシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を粗体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.62 (1H, s), 4.63-4.60 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.30-3.17 (4H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 1.66-1.50 (7H, m), 1.34-1.21 (22H, m), 0.90-0.86 (9H, m).
（６）
　実施例４（５）の粗体の２－ペンチルヘプチル５－（ヘキシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸の酢酸エチル(10mL)溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン(0.127g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を室温で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加した後、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート(0.67g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.25-3.10 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.54-2.49 (6H, m), 2.35-2.29 (4H, m), 1.64-1.45 (14H, m), 1.33-1.21 (44H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):996.
［実施例５］
　実施例２（１）において、ｎ－オクチルアミンを用いた代わりにｎ－ヘキシルアミンを用いること以外は実施例２と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ヘキシルオクチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.7Hz), 3.25-3.12 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.69-2.64 (2H, m), 2.54-2.49 (6H, m), 2.35-2.29 (4H, m), 1.64-1.45 (14H, m), 1.34-1.20 (52H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):1052.
［実施例６］
（１）
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに３－クロロプロピオン酸を用いること以外は実施例４（２）と同様の方法で、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプチル　３－クロロプロパン酸を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.04 (2H, d, J=5.7Hz), 3.76 (2H, t, J=6.7Hz), 2.80 (2H, t, J=6.7Hz), 1.67-1.60 (1H, m), 1.35-1.21 (16H, m), 0.89 (6H, t, J=6.9Hz).
（２）
　実施例４（３）において、２－ペンチルヘプチル５－ブロモペンタン酸を用いた代わりに２－ペンチルヘプチル３－クロロプロパン酸を用い、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用い、臭化ベンジルトリエチルアンモニウムを添加剤として用いること以外は実施例４（３）と同様の方法で、淡黄色油状物の３－（ブチルアミノ）プロパン酸２－ペンチルヘプチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.99 (2H, d, J=5.7Hz), 2.88 (2H, t, J=6.5Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 2.52 (2H, t, J=6.5Hz), 1.65-1.21 (22H, m), 0.93-0.86 (9H, m).
（３）
　実施例２（３）において、２－ヘキシルオクチル５－（オクチルアミノ）ペンタン酸を用いた代わりに３－（ブチルアミノ）プロパン酸２－ペンチルヘプチルを用いること以外は実施例２と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）４，１４－ジブチル－９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.14-4.08 (4H, m), 3.98 (4H, d, J=5.8Hz), 3.54-3.45 (4H, m), 3.27-3.16 (4H, m), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.67-2.48 (12H, m), 1.66-1.45 (6H, m), 1.36-1.21 (36H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.94-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):884.
［実施例７］
　実施例６（３）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例６と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）４，１４－ジブチル－９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.14-4.08 (4H, m), 3.98 (4H, d, J=5.8Hz), 3.53-3.45 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 2.76 (4H, t, J=6.6Hz), 2.63-2.48 (10H, m), 2.43-2.38 (2H, m), 1.66-1.45 (8H, m), 1.35-1.21 (36H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.94-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):898.
［実施例８］
　実施例６（２）において、ｎ－ブチルアミンを用いた代わりにｎ－プロピルアミンを用いること以外は実施例６と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13-4.09 (4H, m), 3.98 (4H, d, J=5.8Hz), 3.54-3.45 (4H, m), 3.24-3.14 (4H, m), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.67-2.48 (12H, m), 1.65-1.50 (6H, m), 1.34-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.94-0.85 (18H, m).
MS m/z(M+H):856.
［実施例９］
　実施例６（２）において、ｎ－ブチルアミンを用いた代わりにｎ－プロピルアミンを用い、実施例６（３）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例６と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13-4.09 (4H, m), 3.98 (4H, d, J=5.8Hz), 3.54-3.44 (4H, m), 3.24-3.14 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.4Hz), 2.63-2.47 (10H, m), 2.44-2.38 (2H, m), 1.65-1.50 (8H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):870.
［実施例１０］
（１）
　２－ペンチル－１－ヘプタノール(2.00g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、クロロアセチルクロリド(1.82g)を添加し、氷冷下でピリジン(2.6mL)を添加した。室温で20分間撹拌し、反応混合物に水(20mL)およびヘキサン(10mL)を添加した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、粗体の２－ペンチルヘプチル２－クロロアセテート(3.85g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (2H, d, J=5.8Hz), 4.06 (2H, s), 1.79-1.61 (1H, m), 1.35-1.22 (16H, m), 0.89 (6H, t, J=7.0Hz).
（２）
　実施例２（２）において、２－ヘキシルオクチル５－ブロモペンタン酸を用いた代わりに２－ペンチルヘプチル２－クロロアセテートを用い、ｎ－オクチルアミンを用いた代わりにｎ－プロピルアミンを用いること以外は実施例２と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13-4.06 (4H, m), 4.04-3.92 (8H, m), 3.29-3.21 (4H, m), 2.84-2.71 (4H, m), 2.69-2.60 (2H, m), 2.56-2.45 (6H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.58-1.50 (4H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.0Hz), 0.91-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):828.
［実施例１１］
　実施例１０（２）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例１０と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）８－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.14-4.06 (4H, m), 4.04-3.92 (8H, m), 3.29-3.21 (4H, m), 2.81-2.68 (4H, m), 2.58-2.47 (6H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 1.64-1.49 (8H, m), 1.34-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.91-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H):842.
［実施例１２］
（１）
　Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.00g)、トリエチルアミン(8.15mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、氷冷下でデカン酸クロリド(11mL)を滴下し、その後室温にて4時間撹拌した。反応混合物にヘキサン(50mL)および水(50mL)を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を、水(50mL)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、黄色油状の（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（デカン酸）(13.1g)を粗体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.21-4.13 (4H, m), 3.52-3.44 (4H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.67-1.55 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.33-1.23 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
（２）
　（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（デカン酸）(13.0g)と水(1mL)の混合物に、室温にてトリフルオロ酢酸(20mL)を添加し1晩撹拌した。減圧留去し、残留物にヘキサン(60mL)、酢酸エチル(30mL)および20%炭酸カリウム水溶液(40mL)を添加し、有機層を分取した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物のアザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（デカン酸）(7.39g)を得た。
MS m/z(M+H):415.
（３）
　実施例４（４）において、５－（ヘキシルアミノ）ペンタン酸２－ペンチルヘプチルを用いた代わりにアザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（デカン酸）を用いること以外は実施例４（４）、実施例４（５）および実施例４（６）と同様の方法で、無色油状物の２－（２－（２－（ビス（２－デカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デカノイルオキシエチル）アミノ）エチルデカノエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.22-4.11 (12H, m), 3.56-3.49 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.68-2.63 (2H, m), 2.54-2.47 (6H, m), 2.30 (8H, t, J=7.5Hz), 1.64-1.54 (8H, m), 1.33-1.22 (48H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H):1084.
［実施例１３］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにイソプロピルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.32-4.05 (2H, m), 4.11 (4H, t, J=6.3Hz), 4.00 (4H, d, J=5.8Hz), 3.15-3.02 (4H, m), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.54-2.49 (6H, m), 2.32 (4H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.53 (10H, m), 1.34-1.21 (32H, m), 1.13 (12H, d, J=6.8Hz), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.86 (12H, m).
MS m/z(M+H):912.
［実施例１４］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにイソプロピルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.30-4.05 (2H, m), 4.11 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.16-3.00 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.4Hz), 2.57-2.47 (6H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.32 (4H, t, J=7.0Hz), 1.66-1.53 (12H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.13 (12H, d, J=6.8Hz), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.88 (12H, t, J=6.9Hz).
MS m/z(M+H):926.
［実施例１５］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－プロピルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.54-2.49 (6H, m), 2.34-2.31 (4H, m), 1.66-1.49 (14H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.85 (18H, m).
MS m/z(M+H):912.
［実施例１６］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－プロピルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.09 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.57-2.48 (6H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.34-2.31 (4H, m), 1.66-1.49 (16H, m), 1.36-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.84 (18H, m).
MS m/z(M+H):926.
［実施例１７］
　実施例４（２）において、２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いた代わりに２－ブチル－１－オクタノールを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ブチルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.25-3.12 (8H, m), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.62 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.34-2.31 (4H, m), 1.65-1.45 (14H, m), 1.35-1.21 (44H, m), 1.07-0.97 (6H, m), 0.90-0.86 (18H, m).
MS m/z(M+H): 997.
［実施例１８］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにイソブチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13-4.07 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.09 (4H, m), 3.06-2.99 (4H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.54-2.49 (6H, m), 2.35-2.30 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.51 (10H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.85 (24H, m).
MS m/z(M+H):940.
［実施例１９］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにイソブチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13-4.07 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.12 (4H, m), 3.05-2.99 (4H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.57-2.48 (6H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.35-2.30 (4H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.65-1.51 (12H, m), 1.35-1.21 (32H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.90-0.85 (24H, m).
MS m/z(M+H):954.
［実施例２０］
　実施例１２（１）において、デカン酸クロリドを用いた代わりにドデカン酸クロリドを用いること以外は実施例１２と同様の方法で、無色油状物の２－（２－（２－（ビス（２－ドデカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－ドデカノイルオキシエチル）アミノ）エチル　ドデカノエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.22-4.11 (12H, m), 3.56-3.49 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.68-2.63 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.30 (8H, t, J=7.5Hz), 1.64-1.54 (8H, m), 1.33-1.22 (64H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
［実施例２１］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）　６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.25-3.13 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.55-2.49 (6H, m), 2.34-2.31 (4H, m), 1.66-1.44 (14H, m), 1.35-1.20 (36H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.92-0.87 (18H, m).
MS m/z(M+H):940.
［実施例２２］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.24-3.13 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.55-2.48 (6H, m), 2.43-2.40 (2H, m), 2.34-2.31 (4H, m), 1.66-1.44 (16H, m), 1.35-1.20 (36H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.93-0.87 (18H, m).
MS m/z(M+H):954.
［実施例２３］
　実施例４（２）において、２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いた代わりに２－ヘキシル－１－オクタノールを用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.96 (4H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.12 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.60-2.44 (6H, m), 2.32 (4H, t, J=6.2Hz), 1.66-1.44 (14H, m), 1.36-1.20 (44H, m), 1.08-0.96 (6H, m), 0.95-0.83 (18H, m).
MS m/z(M+H):996.
［実施例２４］
　実施例４（２）において、２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いた代わりに２－ヘキシル－１－オクタノールを用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.12 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.66-2.36 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.2Hz), 1.66-1.43 (16H, m), 1.36-1.18 (44H, m), 1.08-0.95 (6H, m), 0.95-0.83(18H, m).
MS m/z(M+H):1010.
［実施例２５］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.7Hz), 3.25-3.10 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.2Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.58-2.43 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=7.4Hz), 1.69-1.44 (14H, m), 1.36-1.19 (48H, m), 1.07-0.96 (6H, m), 0.93-0.82 (18H, m).
MS m/z(M+H):1024.
［実施例２６］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.24-3.08 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.64-2.35 (8H, m), 2.30 (4H, t, J=7.4Hz), 1.68-1.44 (16H, m), 1.35-1.18 (48H, m), 1.09-0.95 (6H, m), 0.93-0.84 (18H, m).
MS m/z(M+H):1038.
［実施例２７］
（１）
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ二酢酸(2.00g)および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.97g)のジクロロメタン(20mL)混合物に、室温下で１－デカノール(2.71g)、トリエチルアミン(5.98mL)およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン(1.05g)を添加し10分間撹拌した。この反応混合物に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.97g)を追加し、40℃にて6時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、有機層を分取した。水層に酢酸エチル(20mL)を添加し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、先に得られた有機層と合わせた後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物のジデシル２，２’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジアセテート(3.70g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.16-3.98 (8H, m), 1.68-1.54 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.37-1.23 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
（２）
　ジデシル２，２’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジアセテート(2.00g)、トルエン(1.0mL)および水(0.15mL)の混合物に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3.0mL)を添加し、30℃にて4時間撹拌して減圧留去した。残留物にトルエン(20mL)を添加し、減圧留去する操作を3回繰り返し、得られた残留物にヘキサン(30mL)を添加し撹拌した。析出した固体をろ取し、白色固体のジデシル２，２’－アザンジイルジアセテートのトリフルオロ酢酸塩(2.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.24 (2H, brs), 4.21 (4H, t, J=6.8Hz), 4.01 (4H, s), 1.70-1.58 (4H, m), 1.40-1.19 (28H, m), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
（３）
　ジデシル２，２’－アザンジイルジアセテートのトリフルオロ酢酸塩(1.50g)、２，２－ジエトキシエチル１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシラート(0.65g)、アセトニトリル(6mL)、トリエチルアミン(1.19mL)およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン(0.35g)の混合物を、50℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、酢酸エチル(10mL)および水(5mL)を加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物のジデシル　２，２’－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）アザンジイル）ジアセテート(1.13g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.65 (1H, t, J=5.5Hz), 4.17-4.07 (10H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 1.69-1.50 (8H, m), 1.39-1.17 (30H, m), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
（４）
　実施例４（５）において、（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（ヘキシル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりにジデシル２，２’－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）アザンジイル）ジアセテートを用いること以外は実施例４（５）および実施例４（６）と同様の方法で、無色油状物のデシル２－（２－（２－（ビス（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）アミノ）アセテートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.19-4.04 (20H, m), 2.83-2.72 (4H, m), 2.66-2.58 (2H, m), 2.56-2.43 (6H, m), 1.67-1.49 (16H, m), 1.37-1.19 (48H, m), 1.06-0.95 (6H, m), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H):1084.
［実施例２８］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ペンチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10, (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.27-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.2Hz), 2.73-2.41 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.4Hz), 1.67-1.44 (14H, m), 1.38-1.16 (40H, m), 1.10-0.96 (6H, m), 0.94-0.82 (18H, m).
MS m/z(M+H):968.
［実施例２９］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ペンチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.10 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.63-2.37 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.6Hz), 1.70-1.44 (16H, m), 1.38-1.17 (40H, m), 1.10-0.95 (6H, m), 0.92-0.84 (18H, m).
MS m/z(M+H):982.
［実施例３０］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ヘプチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.28-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.73-2.60 (2H, m), 2.59-2.41 (6H, m), 2.32 (4H, t, J=6.3Hz), 1.68-1.44 (14H, m), 1.36-1.18 (48H. m), 1.07-0.95 (6H, m), 0.92-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):1025.
［実施例３１］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ヘプチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.6Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.09 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.65-2.36 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.3Hz), 1.67-1.43 (16H, m), 1.37-1.17 (48H, m), 1.07-0.95 (6H, m), 0.93-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):1039.
［実施例３２］
　実施例２７（１）において、１－デカノールを用いた代わりに１－ドデカノールを用いること以外は実施例２７と同様の方法で、無色油状物のジドデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３，１３－ビス（２－（ドデシルオキシ）－２－オキソエチル）－４，１２－ジオキソ－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.20-4.03 (20H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 2.67-2.58 (2H, m), 2.57-2.43 (6H, m), 1.68-1.51 (16H, m), 1.37-1.19 (64H, m), 1.07-0.95 (6H, m), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H):1196.
［実施例３３］
　実施例２７（１）において、１－デカノールを用いた代わりに１－ウンデカノールを用いること以外は実施例２７と同様の方法で、無色油状物のジウンデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（ウンデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.21-4.06 (20H, m), 2.85-2.72 (4H, m), 2.66-2.57 (2H, m), 2.56-2.41 (6H, m), 1.69-1.48 (16H, m), 1.37-1.19 (56H, m), 1.06-0.94 (6H, m), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H):1140.
［実施例３４］
　実施例２７（１）において、１－デカノールを用いた代わりに１－トリデカノールを用いること以外は実施例２７と同様の方法で、無色油状物のジトリデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（トリデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.19-4.06 (20H, m), 2.84-2.71 (4H, m), 2.68-2.56 (2H, m), 2.55-2.41 (6H, m), 1.69-1.49 (16H, m), 1.38-1.18 (72H, m), 1.07-0.95 (6H, m), 0.88 (12H, t, J=6.8Hz).
［実施例３５］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－オクチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.5Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.27-3.09 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.66-2.36 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.2Hz), 1.68-1.43 (16H, m), 1.36-1.18 (52H, m), 1.08-0.95 (6H, m), 0.93-0.83 (18H, m).
MS m/z(M+H):1067.
［実施例３６］
　実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－オクチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりに４－（ジエチルアミノ）ブチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.08 (4H, t, J=6.5Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.10 (8H, m), 2.75 (4H, t, J=6.4Hz), 2.62-2.36 (8H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.66-1.37 (18H, m), 1.36-1.18 (52H, m), 1.09-0.95 (6H, m), 0.92-0.82 (18H, m).
MS m/z(M+H):1081.
［実施例３７］
　実施例４（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（ヘキシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用い、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４（６）と同様の方法で、ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.09 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 3.27-3.07 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.67-2.36 (8H, m), 2.32 (4H, t, J=6.4Hz), 1.67-1.44 (16H, m), 1.36-1.16 (60H, m), 1.06-0.96 (6H, m), 0.92-0.82 (18H, m).
MS m/z(M+H):1123.
［実施例３８］
　実施例４（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（ヘキシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用い、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりに４－（ジエチルアミノ）ブチルアミンを用いること以外は実施例４（６）と同様の方法で、ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.08 (4H, t, J=6.4Hz), 3.96 (4H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.08 (8H, m), 2.75 (4H, t, J=6.5Hz), 2.64-2.37 (8H, m), 2.36-2.27 (4H, m), 1.68-1.36 (18H, m), 1.35-1.17 (60H, m), 1.06-0.95 (6H, m), 0.93-0.80 (18H, m).
MS m/z(M+H):1137.
［実施例３９］
（１）
　実施例４（２）において、２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いた代わりに１－ヘプタノールを用いること以外は実施例４（２）と同様の方法で、無色油状物の５－ブロモペンタン酸ヘプチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.06 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6Hz), 2.34 (2H, t, J=7.3Hz), 1.93-1.87 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.37-1.24 (8H, m), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz).
（２）
　実施例４（３）において、２－ペンチルヘプチル５－ブロモペンタン酸を用いた代わりに５－ブロモペンタン酸ヘプチルを用い、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－オクチルアミンを用いること以外は実施例４（３）と同様の方法で、無色油状物の５－（オクチルアミノ）ペンタン酸ヘプチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.06 (2H, t, J=6.8Hz), 2.66-2.59 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7.3Hz), 1.71-1.48 (9H, m), 1.36-1.22 (18H, m), 0.90-0.86 (6H, m).
（３）
　実施例４（４）において、５－（ヘキシルアミノ）ペンタン酸２－ペンチルヘプチルを用いた代わりに５－（オクチルアミノ）ペンタン酸ヘプチルを用いること以外は実施例４（４）と同様の方法で、無色油状物の５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（オクチル）アミノ）ペンタン酸ヘプチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.71-4.67 (1H, m), 4.09-4.03 (4H, m), 3.75-3.67 (2H, m), 3.61-3.53 (2H, m), 3.26-3.14 (4H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 1.64-1.46 (8H, m), 1.33-1.19 (24H, m), 0.90-0.85 (6H, m).
（４）
　実施例４（５）において、２－ペンチルヘプチル５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（ヘキシル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに５－（（（２，２－ジエトキシエトキシ）カルボニル）（オクチル）アミノ）ペンタン酸ヘプチルを用いること以外は実施例４（５）と同様の方法で、無色油状物の５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸ヘプチル得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.63 (1H, s), 4.61 (2H, d, J=3.6Hz), 4.06 (2H, t, J=6.7Hz), 3.32-3.22 (4H, m), 2.36-2.32 (2H, m), 1.66-1.50 (8H, m), 1.36-1.22 (18H, m), 0.90-0.86 (6H, m).
（５）
　５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸ヘプチル(0.60g)の酢酸エチル(6mL)溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン(0.33g)、酢酸(0.10mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.92g)を室温で添加し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物のヘプチル３－エチル－１１－オクチル－１０－オキソ－９－オキサ－３，６，１１－トリアザヘキサデカン－１６－オエート(0.57g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.19 (2H, t, J=5.5Hz), 4.05 (2H, t, J=6.7Hz), 3.29-3.10 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=5.4Hz), 2.83-2.50 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=6.8Hz), 1.88-1.46 (10H, m), 1.37-1.19 (16H, m), 1.14-0.96 (6H, m), 0.91-0.82 (6H, m).
（６）
　ヘプチル３－エチル－１１－オクチル－１０－オキソ－９－オキサ－３，６，１１－トリアザヘキサデカン－１６－オエート(0.15g)の酢酸エチル(2mL)溶液に、実施例（３）の合成中間体２－ペンチルヘプチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸(0.21g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.12g)を室温で添加し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の１－ヘプチル２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート(0.21g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.8Hz), 3.27-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.2Hz), 2.73-2.61 (2H, m), 2.60-2.42 (6H, m), 2.38-2.26 (4H, m), 1.68-1.44 (17H, m), 1.38-1.19 (42H, m), 1.09-0.95 (6H, m), 0.93-0.82 (15H, m).
MS m/z(M+H):982.
［実施例４０］
　実施例３９（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに実施例２（４）で得られた２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いること以外は実施例３９と同様の方法で、無色油状物の１－ヘプチル２１－（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.8Hz), 3.27-3.08 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.2Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.60-2.42 (6H, m), 2.36-2.27 (4H, m), 1.68-1.44 (17H, m), 1.37-1.17 (46H, m), 1.10-0.96 (6H, m), 0.94-0.82 (15H, m).
MS m/z(M+H):1010.
［実施例４１］
　実施例３９（１）において、１－ヘプタノールを用いた代わりに１－オクタノールを用いること以外は実施例３９と同様の方法で、無色油状物の１－オクチル２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.06 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.60-2.44 (6H, m), 2.38-2.27 (4H, m), 1.70-1.43 (17H, m), 1.36-1.15 (44H, m), 1.09-0.95 (6H, m), 0.92-0.81 (15H, m).
MS m/z(M+H):996.
［実施例４２］
　実施例３９（１）において、１－ヘプタノールを用いた代わりに１－オクタノールを用い、実施例３９（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに実施例２（４）で得られた２－ヘキシルオクチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いること以外は実施例３９と同様の方法で１－（２－ヘキシルオクチル）２１－オクチル１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.0HZ), 2.72-2.61 (2H, m), 2.60-2.42 (6H, m), 2.37-2.28 (4H, m), 1.68-1.43 (17H, m), 1.38-1.17 (48H, m), 1.06-0.96 (6H, m), 0.93-0.81 (15H, m).
MS m/z(M+H):1024.
［実施例４３］
　実施例３９（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに、実施例４と同様の方法で得られた２－ヘキシルオクチル５－（デシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いること以外は実施例３９（６）と同様の方法で、無色油状物の２１－ヘプチル　１－（２－ヘキシルオクチル）６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.26-3.08 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.59-2.44 (6H, m), 2.36-2.27 (4H, m), 1.71-1.43 (17H, m), 1.36-1.17 (50H, m), 1.07-0.95 (6H, m), 0.94-0.82 (15H, m).
MS m/z(M+H):1038.
［実施例４４］
　実施例３９（１）において、１－ヘプタノールを用いた代わりに１－オクタノールを用い、実施例３９（６）において、２－ペンチルヘプチル５－（オクチル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いた代わりに実施例４と同様の方法で得られた２－ヘキシルオクチル５－（デシル（（２－オキソエトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸を用いること以外は実施例３９と同様の方法で１－（２－ヘキシルオクチル）　２１－オクチル６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.27-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.73-2.60 (2H, m), 2.59-2.43 (6H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.69-1.41 (17H, m), 1.38-1.17 (52H, m), 1.07-0.96 (6H, m), 0.93-0.81 (15H, m).
MS m/z(M+H):1052.
［実施例４５］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ヘプチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.28-3.08 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.59-2.42 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.41 (14H, m), 1.38-1.16 (52H. m), 1.08-0.95 (6H, m), 0.95-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):1053.
［実施例４６］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ペンチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.28-3.08 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.59-2.42 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=6.2Hz), 1.70-1.41 (14H, m), 1.38-1.16 (44H. m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.95-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):996.
［実施例４７］
　実施例４（２）において、２－ペンチル－１－ヘプタノールを用いた代わりに２－ヘキシル－１－オクタノールを用い、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ブチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ヘキシルオクチル）７，１７－ジブチル－１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.3Hz), 3.97 (4H, d, J=5.7Hz), 3.26-3.09 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.3Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.57-2.45 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.66-1.44 (14H, m), 1.38-1.17 (48H, m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.95-0.83 (18H, m).
MS m/z(M+H):1024.
［実施例４８］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ヘプチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.28-3.08 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.61-2.45 (6H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.41 (16H, m), 1.38-1.16 (52H. m), 1.00 (6H, t, J=7.1), 0.95-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):1066.
［実施例４９］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－ペンチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.28-3.08 (8H, m), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.61-2.45 (6H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=6.6Hz), 1.70-1.41 (16H, m), 1.38-1.16 (44H. m), 1.01 (6H, t, J=7.1), 0.95-0.81 (18H, m).
MS m/z(M+H):1010.
［実施例５０］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－オクチルアミンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=5.9Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.07 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.56-2.45 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.40 (14H, m), 1.38-1.16 (56H. m), 1.01 (6H, t, J=7.1Hz), 0.93-0.83 (18H, m).
MS m/z(M+H):1080.
［実施例５１］
　実施例４（２）において、５-ブロモ吉草酸を用いた代わりに６-ブロモヘキサン酸を用い、実施例４（３）において、ｎ－ヘキシルアミンを用いた代わりにｎ－オクチルアミンを用い、実施例４（６）において、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミンを用いた代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジアミノプロパンを用いること以外は実施例４と同様の方法で、無色油状物のビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.10 (4H, t, J=6.4Hz), 3.97 (4H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.07 (8H, m), 2.79 (4H, t, J=6.4Hz), 2.76 (4H, t, J=6.4Hz), 2.60-2.45 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.40 (16H, m), 1.38-1.16 (56H. m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.93-0.83 (18H, m).
MS m/z(M+H):1094.
試験例１：ｍＲＮＡ内包脂質ナノ粒子の調製とマウスにおけるレポータータンパク発現率の測定
＜ＥＰＯ　ｍＲＮＡ内包脂質ナノ粒子の調製＞
　表１に記載の化合物、中性脂質、コレステロール（製品名：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ＨＰ；日本精化株式会社）、１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－（メチルポリオキシエチレン２０００）（以下、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）（製品名：ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（Ｒ）ＧＭ－０２０；ＮＯＦ　ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、イオン化脂質：中性脂質：コレステロール：ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００＝５０：１０：３８．５：１．５ｍｏｌ％のモル比で、総脂質濃度が１２．５ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにエタノールに溶解させ、油相を得た。
　中性脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン(製品名：ＣＯＡＴＳＯＭＥ（Ｒ）ＭＣ－８０８０；ＮＯＦ　ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ) （以下、ＤＳＰＣ）、または、Ｌ-α-ジオレオイル ホスファチジルエタノールアミン（以下、ＤＯＰＥ）(製品名：ＣＯＡＴＳＯＭＥ（Ｒ）ＭＥ－８１８１；ＮＯＦ　ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)を使用した。
　ＥＰＯ　ｍＲＮＡ（製品名：ＣｌｅａｎＣａｐ　ＥＰＯ　ｍＲＮＡ（５ｍｏＵ）；ＴｒｉＬｉｎｋ）をｐＨ４．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸バッファーで、総脂質濃度のｍＲＮＡ濃度に対する重量比が約２０：１～６４：１になるように希釈して水相を得た。つづいて水相と油相の体積比が水相：油相＝３：１となるようにＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して混合した。混合液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、水、もしくは２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）の何れかを用いて２倍希釈してｍＲＮＡ脂質ナノ粒子の分散液を得た。この分散液を８％スクロースを含む２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）にて透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，　ＭＷＣＯ：１０ｋＤ，　Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて透析することによりエタノールの除去を行い、ＥＰＯ　ｍＲＮＡ内包脂質ナノ粒子を得た。
＜粒子径の測定＞
　ｍＲＮＡ内包脂質ナノ粒子の粒子径は、脂質ナノ粒子分散液について、粒径測定装置ＮａｎｏＳＡＱＬＡ（大塚電子）を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で５倍希釈し、測定した。結果を表１に示す。
＜ｍＲＮＡの内包率の評価＞
（総ｍＲＮＡ濃度定量）
　ＥＰＯ　ｍＲＮＡをＭｉｌｌｉＱ水で希釈して１００μｇ／ｍＬから３．１μｇ／ｍＬまでの２倍希釈系列で希釈サンプルを調製し、検量線溶液を調製した。検量線溶液もしくはｍＲＮＡ脂質ナノ粒子５０μＬをメタノール４５０μＬと混合して測定溶液を調製した。
　ＵＶプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　Ｇｏ，　Ｔｈｅｒｍｏ　ｆｉｓｈｅｒ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて各測定溶液の２６０ｎｍおよび３３０ｎｍにおける吸光度を測定し、２６０ｎｍの吸光度から３３０ｎｍの吸光度を差し引き、各測定溶液の吸光度とした。各サンプル測定溶液の吸光度を用いて、検量線から全水相核酸濃度を算出した。
（外水相におけるｍＲＮＡ濃度の定量）
　Ｑｕａｎｔ－ｉＴ　ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ　ＲＮＡ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、標準添加法により外水相核酸濃度を定量した。まず、上述のキットに含まれる２０×ＴＥバッファーを水で希釈し、１×ＴＥバッファーとした。なお、ＴＥは、Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を示す。ＥＰＯ ｍＲＮＡを終濃度が０～４００ｎｇ/ｍＬになるようにＴＥバッファーで希釈し、核酸希釈系列を調製した。ＴＥバッファーで５倍希釈したｍＲＮＡ脂質ナノ粒子１０μＬと核酸希釈系列９０μＬを９６ウェルプレートで混合後、ＴＥバッファーで２００倍に希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試薬１００μＬを各ウェルに加え，蛍光プレートリーダー（Ｉｎｆｉｔｉｔｅ　２００　Ｐｒｏ　Ｍ　ｎａｎｏ　＋、ＴＥＣＡＮ）を用いて蛍光 (励起波長：４８５ｎｍ，蛍光波長：５３５ｎｍ) を測定した。得られた結果から標準添加法に則り、各測定溶液の外水相核酸濃度を算出した。
（内包率の算出）
　上述の工程で得られた総ｍＲＮＡ濃度および外水相でのｍＲＮＡ濃度の定量結果を用いて、下記式に従って、ｍＲＮＡ脂質ナノ粒子のｍＲＮＡ内包率を算出した。結果を表１に示す。
ｍＲＮＡ内包率（％）＝（総ｍＲＮＡ濃度－外水相におけるｍＲＮＡ濃度）÷総ｍＲＮＡ濃度×１００
＜ＥＰＯ酵素活性測定＞
　ＩＣＲマウスに上記＜ＥＰＯ　ｍＲＮＡ内包脂質ナノ粒子の調製＞において調製したｍＲＮＡ脂質ナノ粒子の分散液をｍＲＮＡ投与量として０．１ｍｇ／ｋｇになるように静脈内投与した。投与６時間後に後大静脈より採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いてＥｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ （ＥＰＯ） Ｈｕｍａｎ Ｅｌｉｓａ Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を使用してヒトＥＰＯ酵素活性を定量した。定量値は比較例１を１としたときの相対的ＥＰＯタンパク量で記載した。
　結果を表２に示す。
　比較例の核酸脂質組成物と比べて、本発明の核酸脂質組成物は、ＥＰＯタンパク発現率が高いことが示された。

Claims (10)

  1. 下記式（１）で示される化合物またはその塩。
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
    　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、－Ｓ－Ｒ１７で置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ１７は、炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２５、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、－Ｎ（Ｒ３６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３７）Ｒ３８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）Ｒ４０、または－Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２を示し、
    　Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が示す置換されていてもよい炭素数１～２４の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～２０のアリール基、ヘテロ環基、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、またはＮＲ５１Ｒ５２を示し、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、炭素数２～８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は一緒になって４～７員環を形成してもよい。
  2. 　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｓ－Ｓ－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ４が示す置換されていてもよい炭素数１～１８の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｏ－Ｒ１３、－ＣＯ－Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１５、または－Ｓ－Ｓ－Ｒ１６を示し、
    　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
    　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基、またはヘテロ環基を示し、
    　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ１が－Ｒ１ａ－Ｌ１－Ｒ１ｂを示し、Ｒ１ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ１ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ３が－Ｒ３ａ－Ｌ３－Ｒ３ｂを示し、Ｒ３ａが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）－を示し、Ｒ３ｂが炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
    　Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立に、炭素数１～１０の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６が示す置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基上の置換基はそれぞれ独立に、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ２６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、または－ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を示し、
    　Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が示す置換されていてもよい炭素数１～１２の炭化水素基上の置換基は、炭素数６～１０のアリール基を示し、
    　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ｎは２～８の整数を示す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 以下の化合物から選ばれる化合物またはその塩：
    　（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（ジオクチルカルバメート）；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）　４，１４－ジブチル－９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）４，１４－ジブチル－９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）９－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）９－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－５，１３－ジオキソ－４，１４－ジプロピル－６，１２－ジオキサ－４，９，１４－トリアザヘプタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）８－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ジプロピル－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
    　２－（２－（２－（ビス（２－デカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デカノイルオキシエチル）アミノ）エチルデカノエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）　１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソプロピル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジプロピル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ブチルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘキシル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジイソブチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　２－（２－（２－（ビス（２－ドデカノイルオキシエチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－ドデカノイルオキシエチル）アミノ）エチルドデカノエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）　６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）６，１６－ジブチル－１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート；
    　デシル２－（２－（２－（ビス（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）カルバモイルオキシ）エチル－（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エトキシカルボニル－（２－デコキシ－２－オキソ－エチル）アミノ）アセテート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１５－ジオキソ－６，１６－ジペンチル－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジヘプチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ジドデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３，１３－ビス（２－（ドデシルオキシ）－２－オキソエチル）－４，１２－ジオキソ－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
    　ジウンデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（ウンデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
    　ジトリデシル８－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４，１２－ジオキソ－３，１３－ビス（２－オキソ－２－（トリデシルオキシ）エチル）－５，１１－ジオキサ－３，８，１３－トリアザペンタデカンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ペンチルヘプチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　ビス（２－ヘキシルオクチル）１１－（４－（ジエチルアミノ）ブチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　１－ヘプチル　２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　１－ヘプチル２１－（２－ヘキシルオクチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　１－オクチル２１－（２－ペンチルヘプチル）１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　１－（２－ヘキシルオクチル）２１－オクチル１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－６，１６－ジオクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　２１－ヘプチル１－（２－ヘキシルオクチル）６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    　１－（２－ヘキシルオクチル）２１－オクチル６－デシル－１１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－１６－オクチル－７，１５－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－６，１１，１６－トリアザヘニコサンジオエート；
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ヘキシルオクチル）７，１７－ジブチル－１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジヘプチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－８，１６－ジオキソ－７，１７－ジペンチル－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
    ビス（２－ペンチルヘプチル）１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－７，１７－ジオクチル－８，１６－ジオキソ－９，１５－ジオキサ－７，１２，１７－トリアザトリコサンジオエート
  5. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物またはその塩と、脂質とを含む、脂質組成物。
  6. 前記脂質が、中性脂質および非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質である、請求項５に記載の脂質組成物。
  7. ステロールをさらに含む、請求項５又は６に記載の脂質組成物。
  8. 核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子からなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、請求項５から７の何れか一項に記載の脂質組成物。
  9. 請求項５から８の何れか一項に記載の脂質組成物を含有する、医薬組成物。
  10. 請求項５から８の何れか一項に記載の脂質組成物を含有する、送達キャリア。
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