[go: up one dir, main page]

WO2024094150A1 - Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof - Google Patents

Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2024094150A1
WO2024094150A1 PCT/CN2023/129502 CN2023129502W WO2024094150A1 WO 2024094150 A1 WO2024094150 A1 WO 2024094150A1 CN 2023129502 W CN2023129502 W CN 2023129502W WO 2024094150 A1 WO2024094150 A1 WO 2024094150A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cycloalkyl
alkyl
haloalkyl
hydroxyalkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/129502
Other languages
French (fr)
Inventor
Yingtao LIU
Jianping Wu
Xiaoyu Ding
Luoheng QIN
Chaopeng LI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
InSilico Medicine IP Ltd
Original Assignee
InSilico Medicine IP Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by InSilico Medicine IP Ltd filed Critical InSilico Medicine IP Ltd
Publication of WO2024094150A1 publication Critical patent/WO2024094150A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure relates to novel compounds and compositions that are useful as inhibitors of NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome pathway.
  • NLRP3 NOD-like receptor protein 3
  • NLRP3 (NOD-, LRR-and pyrin domain-containing protein 3) is an intracellular sensor that detects a broad range of microbial motifs, endogenous danger signals and environmental irritants, resulting in the formation and activation of the NLRP3 inflammasome. Assembly of the NLRP3 inflammasome leads to caspase 1-dependent release of the pro-inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18, as well as to gasdermin D-mediated pyroptotic cell death. Studies have revealed new regulators of the NLRP3 inflammasome, including new interacting or regulatory proteins, metabolic pathways, and a regulatory mitochondrial hub. The aberrant activation of the NLRP3 inflammasome has been linked with several inflammatory disorders, which include cryopyrin-associated periodic syndromes, Alzheimer’s disease, diabetes, and atherosclerosis.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a compound of Formula (I) is a compound is of Formula (I*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula (II) has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVb) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound has a structure of Formula (VII’) ,
  • Z is NR 3 or CR 3 R Z .
  • composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Also disclosed herein is a method of modulating NLRP3 inflammasome in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Also disclosed herein is a method of inhibiting NLRP3 in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Also disclosed herein is a method of treating an auto-immune or auto-inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease or disorder is selected from inflammasome-related diseases/disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases/disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g.
  • autoinflammatory fever syndromes e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome
  • liver related diseases/disorders e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease
  • inflammatory arthritis related disorders e.g.
  • gout gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g., acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I/Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease) , cardiovascular/metabolic diseases/disorders (e.g.
  • CvRR cardiovascular risk reduction
  • POD peripheral artery disease
  • PED peripheral artery disease
  • inflammatory skin diseases e.g. hidradenitis suppurativa, acne
  • wound healing and scar formation e.g. asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases/disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • Carboxyl refers to -COOH.
  • Cyano refers to -CN.
  • Alkyl refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopent
  • a numerical range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1-6 alkyl” means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated.
  • the alkyl is a C 1-10 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-6 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-5 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-4 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-3 alkyl.
  • an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkenyl refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated.
  • an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2-6 alkynyl” means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated.
  • an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkylene refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
  • Alkoxy refers to a radical of the formula -OR a where R a is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
  • Aryl refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom.
  • the aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) ⁇ –electron system in accordance with the Hückel theory.
  • the ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene.
  • the aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems.
  • the aryl is a 6-to 10-membered aryl.
  • the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) .
  • Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene.
  • an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
  • Carbocycle refers to a saturated, unsaturated, or aromatic rings in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic.
  • Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.
  • Cycloalkyl refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated.
  • Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C 3 -C 15 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C 3 -C 10 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C 3 -C 8 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C 3 -C 6 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C 3 -C 5 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 5 cycloalkenyl) , or three to four
  • the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl.
  • Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe.
  • the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Cycloalkenyl refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond.
  • a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms.
  • a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms.
  • the cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • Halo or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
  • haloalkyl or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
  • the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted.
  • halogen substituted alkanes examples include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1, 3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) .
  • halogen substituted alkanes e.g., Cl, Br, F, I, etc.
  • Fluoroalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
  • “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
  • Aminoalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • a heteroalkyl is a C 1 -C 6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g.
  • heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • heteroalkyl are, for example, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 NHCH 3 , or -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heterocycloalkyl refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens.
  • the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen.
  • the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C 2 -C 15 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C 2 -C 10 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C 2 -C 8 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C 2 -C 7 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C 2 -C 6 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon
  • heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl
  • heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides.
  • heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) .
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl.
  • a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heteroaryl refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • the heteroaryl comprises one to three nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one or two nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one nitrogen.
  • the heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl.
  • examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl,
  • a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
  • substituted refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group.
  • substituted is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds.
  • the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched, and unbranched, carbocyclic, and heterocyclic, aromatic, and non-aromatic substituents of organic compounds.
  • the permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds.
  • the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.
  • one or more when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
  • Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
  • Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like.
  • Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.
  • parenteral administration and “administered parenterally” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.
  • phrases “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • phrases “pharmaceutically acceptable excipient” or “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient.
  • materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide;
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
  • treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
  • a “disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome” or, alternatively, “a NLRP3 inflammasome-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which the NLRP3 inflammasome is known or suspected to play a role.
  • Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome.
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is O, S, NR ZN or CR Z R Z ;
  • R 1 is halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; or two R Z are taken together to form an oxo; or R 3 and R Z or R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R 10 ;
  • each R 10 and R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • Ring C is In some embodiments of a compound of Formula (A) , Ring C is
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is O, S, NR ZN or CR Z R Z ;
  • R 1 is halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; or two R Z are taken together to form an oxo;
  • R 3 and R Z or R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R 10 ;
  • each R 10 and R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the compound of Formula (I) has the structure of Formula (I*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is NR ZN .
  • the compound of Formula (I) has the structure of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula (I) has the structure of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a compound of Formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • two R 6 are taken together to form a heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • two R 6 are taken together to form an aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is substituted with one or more R 12 .
  • R 6 is -SF 5.
  • p is 2, 3, or 4. In some embodiments, p is 2.
  • the compound has a structure of
  • R 3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is 4 to 12 membered heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is optionally substituted piperidine.
  • R 3 is C 3 -C 12 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is
  • p is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 2. In some embodiments, of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 1.
  • R ZN is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , R ZN is hydrogen or methyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , R ZN is hydrogen.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is a 5 to 6-membered heteroaryl, C 5 -C 6 cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl;
  • Z is O, S, NR ZN or CR Z R Z ;
  • R 3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; or two R Z are taken together to form an oxo;
  • R 3 and R Z or R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Ring A is 5 to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is furanyl, oxazolyl, pyrrole, or imidazolyl. In some embodiments, Ring A is furanyl. In some embodiments, Ring A is pyrrole. In some embodiments, Ring A is imidazolyl.
  • Ring A is C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C 5 -C 6 cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is cyclohexyl or piperidinyl. In some embodiments, Ring A is cyclohexyl. In some embodiments, Ring A is piperidinyl.
  • q is 0. In some embodiments, q is 1. In some embodiments, q is 2. In some embodiments, q is 3. In some embodiments, q is 4.
  • the compound of Formula (II) has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Y 1 and Y 2 adjusting for valency, are each independently -O-, -S-, -N-, -NR 9a -, or -CR 9b R 9b -;
  • R 9a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R 9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 1 or 2.
  • Y 1 and Y 2 adjusting for valency, are each independently -N-, -NR 9a -, or -CR 9b R 9b -. In some embodiments of Formula (III) , Y 1 and Y 2 , adjusting for valency, are each independently -N-or -CR 9b R 9b -. In some embodiments of Formula (III) , Y 1 and Y 2 , adjusting for valency, are each independently -N-or -NR 9a -.
  • Y 1 is -O-, -S-, or -NR 9a -; and Y 2 is -N-or -CR 9b R 9b -.
  • Y 1 is -NR 9a -; and Y 2 is -N-or -CR 9b R 9b -.
  • Y 1 is -NR 9a -; and Y 2 is -N-.
  • Y 1 is -NR 9a -; and Y 2 is -CR 9b R 9b -.
  • Y 1 is -O-, -S-, or -NR 9a -; and Y 2 is -NR 9a -or -CR 9b R 9b -. In some embodiments, Y 1 is -NR 9a -; and Y 2 is -CR 9b R 9b -.
  • Y 2 is -O-, -S-, or -NR 9a -; and Y 1 is -NR 9a -or -CR 9b R 9b -. In some embodiments, Y 2 is -NR 9a -; and Y 1 is -CR 9b R 9b -.
  • R 9a is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a is C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a is C 3 -C 6 cycloalkyl. In some embodiments, R 9a is cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments, R 9a is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • R 9a is a 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R 9a is methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments, R 9a is hydrogen.
  • each R 9b is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 9b is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9b is independently hydrogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9b is independently hydrogen or -OH. In some embodiments, each R 9b is independently C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9b is independently C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • each R 9b is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments, each R 9b is a independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9b is independently a 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9a is independently a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R 9b is independently a 6-membered heterocycloalkyl.
  • each R 9b is independently hydrogen.
  • n is 1. In some embodiments, n is 2.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is phenyl, 5 to 6-membered heteroaryl, C 5 -C 6 cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl;
  • Z is N or CR Z ;
  • R 1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1- 3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R Z is absent, hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 ;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q2 is 0, 1, 2, or 3.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is phenyl and Z is C;
  • Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl, C 5 -C 6 cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl, and Z is N;
  • R 1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 ;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 1, 2, 3, or 4;
  • q2 is 0, 1, 2, or 3.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (IVb) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • k 1 or 2;
  • R 1 is halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 ;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q2 is 0, 1, 2, or 3.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • Ring B is phenyl, Z is C, and R 3 is hydrogen; or, Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl, Z is N, and R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • Ring B is phenyl, Z is C, and R 3 is hydrogen.
  • Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl
  • Z is N
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • Z is CR z . In some embodiments, Z is N.
  • ring B is phenyl
  • ring B is 5 to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is a 6-membered heteroaryl.
  • ring B is 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a 6-membered heterocycloalkyl.
  • R 1 is halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 .
  • R 1 is hydrogen.
  • the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 16 on the same carbon atom are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 ;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q2 is 0, 1, 2, or 3.
  • each R 16 is independently hydrogen, halogen, -OH, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • two R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 .
  • each R 16 on the same carbon atom is taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 .
  • each R 16 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • two R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R 13 .
  • q2 is 1. In some embodiments, q2 is 2. In some embodiments, q2 is 3. In some embodiments, of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , q2 is 0.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is O, S, NR ZN or CR Z R Z ;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl;
  • each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; or two R Z are taken together to form an oxo;
  • R 3 and R Z or R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • each R 14 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 15 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 6 is -SF 5 , or (R 6 ) p and the phenyl ring it attaches to form
  • R 6 is -SF 5 .
  • the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
  • Z is NR ZN ,
  • p 2, 3, 4, and 5;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl , each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is 5 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • two R 8 are taken together on the same atom to form an oxo.
  • the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
  • Z is NR ZN ,
  • p 2, 3, 4, and 5;
  • R 3 is C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • two R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is -CH 2 CH (OH) CH 3 .
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is O, S, NR ZN or CR Z R Z ;
  • R 1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 ;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl;
  • each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl; or two R Z are taken together to form an oxo;
  • R 3 and R Z or R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • each R 11 is independently halogen, -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • each R 14 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 15 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 6 is -SF 5 , or (R 6 ) p and the phenyl ring it attaches to form
  • R 6 is -SF 5 .
  • the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
  • Z is NR ZN ,
  • p 2, 3, 4, and 5;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is 4 to 12 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 . In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R 3 is C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is 5 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 8 are taken together on the same atom to form an oxo.
  • the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
  • Z is NR ZN ,
  • p 2, 3, 4, and 5;
  • R 3 is C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • two R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is phenyl, 5 to 6-membered heteroaryl, C 5 -C 12 cycloalkyl, or 5 to 12-membered heterocycloalkyl;
  • Z is O, S, NR 3 , or CR 3 R Z ;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 ;
  • R Z is absent, hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl;
  • R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q2 is 0, 1, 2, or 3.
  • the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound has a structure of Formula (VII’) ,
  • Z is NR 3 or CR 3 R Z .
  • each R 14 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 15 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 6 is -SF 5 , or (R 6 ) p and the phenyl ring it attaches to form In some embodiments, is In some embodiments, is
  • Ring B is phenyl. In some embodiments of Formula (VII) , Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl as disclosed herein.
  • Formula (VII) , (VII*) or (VII’) is C 5 -C 12 cycloalkyl as disclosed herein.
  • (VII*) is fused C 5 -C 12 cycloalkyl as disclosed herein.
  • (VII*) is bridged C 5 -C 12 cycloalkyl as disclosed herein.
  • (VII*) is spiro C 5 -C 12 cycloalkyl as disclosed herein.
  • Formula (VII) , (VII*) or (VII’) is fused 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) , is bridged 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , is spiro 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein.
  • Z is O or S. In some embodiments, Z is O. In some embodiments, Z is S. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , or (VI) , (VIa) , Z is NR ZN or CR Z R Z .
  • Z is NR ZN .
  • Z is NH.
  • Z is CR Z R Z .
  • Z is CH 2 .
  • Z is NR 3 or CR 3 R Z . In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , Z is NR 3 . In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , Z is CR 3 R Z .
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 - C 6 aminoalkyl.
  • R ZN is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R ZN is C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R ZN is C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R ZN is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • R ZN is C 1 -C 6 alkyl.
  • R ZN is methyl.
  • R ZN is hydrogen.
  • each R Z is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R Z is independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R Z is independently C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R Z is independently C 1 -C 6 hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R Z is independently C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R Z is independently C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R Z is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R Z is independently hydrogen.
  • each R Z is independently halogen.
  • R 3 and R Z are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 and R Z are taken together to form a cycloalkyl.
  • R 3 and R Z are taken together to form a heterocycloalkyl.
  • R 3 and R Z are taken together to form a bicyclic heterocycloalkyl.
  • R 3 and R Z are taken together to form a spirocycle.
  • R 3 and R ZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 and R ZN are taken together to form a spiro heterocyclic ring.
  • R 3 and R ZN are taken together to form an optimally substituted 6-8 membered spiro heterocycloalkyl.
  • R 1 is halogen, -CN, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R 11 .
  • R 1 is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 1 is halogen or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 1 is fluoro, chloro, bromo, CF 3 , or CHF 2 .
  • R 1 is CF 3 .
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 1 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • R 1 is C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • R 1 is methyl or cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R 1 is methyl.
  • R 1 is cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R 1 is hydrogen.
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R 10 .
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a cycloalkyl.
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a 6 to 10-membered heterocycloalkyl, comprising one or more heteroatoms selected from N, O, or S.
  • R 1 and one of R 6 are taken together to form a 6 to 8-membered heterocycloalkyl, comprising one or more heteroatoms selected from N or O.
  • each R 6 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -SF 5 , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 6 is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • each R 6 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R 6 is halogen.
  • R 6 is fluoro or chloro.
  • R 6 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 6 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • R 6 is methyl or ethyl.
  • R 6 is methyl.
  • R 6 is -OH.
  • each R 6 is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 1 -C 6 hydroxyalkyl, wherein the C 1 -C 6 alkoxyl is optionally substituted with 1-6 halogen.
  • R 6 is CN.
  • R 6 is OR a .
  • R 6 is -O-C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -OCHF 2 ) .
  • R 6 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 6 is CF 3 .
  • two R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • two R 6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • two R 6 are taken together to form a cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 .
  • each R 14 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 6 is -SF 5 , or (R 6 ) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R 15 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 3 is a C 3 -C 12 cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a C 3 -C 6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • R 3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • R 3 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • R 8 is each independently selected from -OH, -OR a , -SH, -SR a , SF 5 , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 3 is a C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is cyclohexyl or piperidine.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, -C 1-3 alkylene-C 3 -C 12 cycloalkyl, -C 1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted.
  • R 3 is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is hydrogen.
  • R 3 is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl.
  • R 3 is optionally substituted C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 3 is optionally substituted C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R 3 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 3 is optionally substituted C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 3 is optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkyl.
  • R 3 is optionally substituted C 3 -C 12 cycloalkyl.
  • R 3 is optionally substituted 4 to 12 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is a C 3 -C 12 cycloalkyl which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In some embodiments, R 3 is monocyclic. In some embodiments, R 3 is bicyclic.
  • R 3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a 4 to 8-membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is a 5 to 6-membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 3 is monocyclic. In some embodiments, R 3 is bicyclic.
  • R 3 is cyclohexyl or piperidine.
  • R 3 is piperidine.
  • R 3 is cyclohexyl.
  • R 3 is
  • R 3 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 3 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 3 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (
  • R 3 is a hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is hydrogen.
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R 8 .
  • R 3 is a C 3 -C 6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • R 3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • R 3 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 8 .
  • each R 8 is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R 8 is independently halogen.
  • each R 8 is independently fluoro, bromo or chloro.
  • each R 8 is independently -OH.
  • each R 8 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 8 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • each R 8 is independently C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 8 is independently C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • each R 8 is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl.
  • each R 8 is independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 8 is independently 4-membered heterocycloalkyl.
  • each R 8 is independently 5-membered heterocycloalkyl.
  • R 8 is each independently selected from -OH, -OR a , -SH, -SR a , SF 5 , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • each R 9 is independently -OH, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently -OH. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • each R 9 is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R 9 is independently 5-membered heterocycloalkyl.
  • each R 10 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 10 is independently C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R 10 is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R 10 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • each R 10 is independently C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R 10 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , at least one R 10 is C 1 -C 6 aminoalkyl, such as CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • each R 16 is independently halogen, -CN, -OH, -OR a , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 16 is independently halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl.
  • each R 16 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R 16 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 16 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 16 is independently halogen, -OH, -O-C 1 -C 6 haloalkyl, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, or C 1 -C 6 heteroalkyl.
  • R 16 is C 1 -C 6 heteroalkyl.
  • R 16 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 16 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments, R 16 is methyl. In some embodiments, R 16 is C 1 -C 6 alkoxy. In some embodiments, R 16 is C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R 16 is halogen. In some embodiments, at least one R 16 is C 1 -C 6 aminoalkyl, such as CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • each R 16 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • R 16 is C 1 -C 6 aminoalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • R 16 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 16 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 16 is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • R 16 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 16 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 16 is oxo. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII
  • two R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 13 .
  • two R 16 are taken together to form a C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • two R 16 are taken together to form a 4 to 8-membered heterocycloalkyl.
  • two R 16 are taken together to form a 5 to 6-membered heterocycloalkyl.
  • two R 16 are taken together with the same atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted.
  • two R 16 are taken together with the same carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted.
  • two R 16 are taken together with different atoms to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted.
  • two R 16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R 13 .
  • two R 16 are taken together with the same atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted.
  • two R 16 are taken together with the same carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, two R 16 are taken together to form an optionally substituted spirocyclic ring.
  • two R 16 are taken together to form an optionally substituted 5 membered spirocyclic ring. In some embodiments, two R 16 are taken together to form an optionally substituted 6 membered spirocyclic ring.
  • two R 16 are taken together with different atoms to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, is
  • each R 11 is independently halogen, -OH, -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 11 is independently halogen, or -OH, -NH 2 .
  • R 11 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 11 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • each R 12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 13 is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R 13 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • r is 3. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 3. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 2. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 1. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 0.
  • s is 2. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 1. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 0. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 0.
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) .
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R a is independently C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R a is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) .
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.
  • each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) .
  • each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently C 1 -C 6 alkyl.
  • R c and R d are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R e .
  • each R e is independently halogen, -CN, -OH, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen, -OH, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen.
  • one or more of R 1 , R 3 , R 6 , R 8 , R 9 , R 9a , R 9b , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 16 , R ZN , R Z , R a , R b , R c , and R d , and R e groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
  • one or more 1 H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R 1 , R 3 , R 6 , R 8 , R 9 , R 9a , R 9b , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 16 , R ZN , R Z , R a , R b , R c , and R d , and R e .
  • the abundance of deuterium in each of R 1 , R 3 , R 6 , R 8 , R 9 , R 9a , R 9b , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 16 , R ZN , R Z , R a , R b , R c , and R d , and R e is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 1.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 2.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 3.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 4.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 5.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 6.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 7.
  • the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti,
  • Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof.
  • mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein.
  • the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers.
  • dissociable complexes are preferred.
  • the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities.
  • the diastereomers are separated by chiral chromatography.
  • the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions.
  • the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes examples include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2 H (D) , 3 H, 13 C, 14 C, l5 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively.
  • Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention.
  • isotopically-labeled compounds for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3 H and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.
  • the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
  • one or more 1 H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
  • the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
  • the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
  • the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt.
  • these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate,
  • the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedis
  • other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • a suitable base such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like.
  • bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N + (C 1-4 alkyl) 4 , and the like.
  • Organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
  • the compounds described herein exist as solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates.
  • Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents.
  • Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
  • Disclosed herein is a method of modulating NLRP3 inflammasome in a subject, the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.
  • a method of inhibiting NLRP3 inflammasome in a subject the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein
  • Disclosed herein is a method of treating an auto-immune or auto-inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.
  • the disease or condition is an auto-immune disease.
  • the disease or condition is an auto-inflammatory disease.
  • the disease or disorder is selected from inflammasome-related diseases/disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases/disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g.
  • autoinflammatory fever syndromes e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome
  • liver related diseases/disorders e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease
  • inflammatory arthritis related disorders e.g.
  • gout gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g., acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I/Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease) , cardiovascular/metabolic diseases/disorders (e.g.
  • CvRR cardiovascular risk reduction
  • POD peripheral artery disease
  • PED peripheral artery disease
  • inflammatory skin diseases e.g. hidradenitis suppurativa, acne
  • wound healing and scar formation e.g. asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases/disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments.
  • the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
  • the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.
  • a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.
  • the amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
  • doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day.
  • the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are from about 0.01 to about 50 mg/kg per body weight.
  • the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.
  • Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration.
  • parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.
  • a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation.
  • long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection.
  • the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody.
  • the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ.
  • the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.
  • the compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.
  • compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.
  • a summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
  • the pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.
  • the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.
  • the additional therapeutic agent is an anti-inflammatory agent. In some embodiments, the additional agent is an anti-autoimmune agent.
  • compound 4 was synthesized by replacing (R) -1-methylpiperidin-3-amine with (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexan-1-ol.
  • the crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 10%) in dichloromethane and further purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 ⁇ m; Mobile phase: from 20%to 50%MeCN in water [0.1%NH 4 OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (40 mg, 39.3%yield) .
  • Step 1 Tert-butyl 1- (6- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-1, 2, 4-triazin-3-yl) -1, 6-diazaspiro [3.3] heptane-6-carboxylate
  • intermediate 7.1 was synthesized by replacing (R) -1-methylpiperidin-3-amine with tert-butyl 1, 6-diazaspiro [3.3] heptane-6-carboxylate. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 20%) in dichloromethane to give the title compound (250 mg, 74.3%yield) .
  • LC-MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H) + .
  • Step 2 2- (5-methyl-3- (1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-1-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 4 (4-bromo-3-methoxyphenyl) pentafluoro- ⁇ 6 -sulfane
  • Step 5 2- (2-methoxy-4- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfaneyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
  • Step 6 (R) -6- (2-methoxy-4- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfaneyl) phenyl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
  • Step 7 (R) -2- (5-methyl-3- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfaneyl) phenol
  • Step 1 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole
  • Step 2 Tert-butyl 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate
  • Step 3 Tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate
  • Step 4 (R) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- (4- (trifluoromethyl) -1H-indol-7-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
  • Step 1 (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) methanol
  • Step 4 (R) -1- (5-chloro-4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazin-1-yl) propan-2-ol
  • Step 5 (R) -2- (1- (2-hydroxypropyl) -4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazin-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 Tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Tert-butyl (R) -3- (5-bromo-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane
  • Step 7 2- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
  • Step 8 Tert-butyl (R) -3- (5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 9 (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine
  • Step 10 (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (1-methylpiperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine
  • Step 11 (R) -3-methyl-2- (1- (1-methylpiperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 (R) -6- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
  • Step 2 (R) -5- (5-methyl-3- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) benzo [b] thiophen-4-ol
  • Step 1 (R) -N- (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) -1-methylpiperidin-3-amine
  • Step 2 (R) -3-chloro-4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 3 (R) -2- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 4- (3- (benzyloxy) propyl) -3, 6-dichloropyridazine
  • Step 4 (R) -N- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) -1-methylpiperidin-3-amine
  • Step 5 (R) -3-chloro-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 6 (R) -3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 7 (R) -3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • the combined organic extracts were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um, mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 ) -ACN] ; B%: 45%-75%, 10 min) to give the title compound (11.63 mg, 0.028 mmol, 10%yield) .
  • Step 1 tert-butyl (R) -3- ( (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) amino) piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl (R) -3- (3-chloro-4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl (R) -3- (3- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 (R) -2- (4-methyl-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 (R) -2- (8- (1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) piperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 2 (R) -2- (8- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 (R) -3- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 2 (R) -5- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzo [b] thiophen-4-ol
  • Step 1 (R) -3- (2-methoxy-4- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 2 (R) -2- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenol
  • the combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40mm*3um, mobile phase: water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 ) -ACN; B%: 60%-90%, 9min) to give the title compound (12.06 mg, 0.025 mmol, 12.1%yield) .
  • LC-MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H) + .
  • Step 2 benzyl 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanoate
  • Step 4 (R) -3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) -N- (1-methylpiperidin-3-yl) propanamide
  • Step 5 (R) -3-chloro-4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 8-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-7 (6H) -one
  • Step 6 (R) -3- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 8-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-7 (6H) -one
  • Step 1 tert-butyl (R) -3- ( (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) amino) piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl (R) -3- (3-chloro-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl (R) -3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 (R) -3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
  • Step 5 (R) -2- (3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidin-1-yl) ethan-1-ol
  • Step 6 (R) -2- (8- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
  • the organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 3-chloro-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
  • Step 2 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
  • Step 3 3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
  • Step 2 7-chloro-3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) cinnoline
  • Step 3 1- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) cinnolin-7-yl) -N, N-dimethylmethanamine
  • Step 4 2- (7- ( (dimethylamino) methyl) cinnolin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 2 methyl 2- (4-chloro-2- (2- (diphenylmethylene) hydrazineyl) phenyl) propanoate
  • Step 6 2- (7-chloro-4-methylcinnolin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 7 2- (7- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylcinnolin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 4 N’- (3-aminopyridin-2-yl) -2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) -benzohydrazide
  • Step 5 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2-dihydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine
  • Step 6 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] -triazine
  • Step 7 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine
  • Step 8 (R) -tert-butyl 3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 9 (R) -3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 10 (R) -3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) .
  • the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude.
  • the crude was purified by Prep-HPLC (Column: C18 150 ⁇ 30mm, Mobilcanhase: water (FA) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 20%B to 50%) and lyophilized to give the title compound.
  • Step 1 4- (2- (benzyloxy) ethyl) -3, 6-dichloropyridazine
  • Step 2 2- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) ethan-1-ol
  • Step 3 4- (2-bromoethyl) -3, 6-dichloropyridazine
  • Step 4 (R) -3-chloro-7- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-c] pyridazine
  • the organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (140.0 mg, crude) as black oil.
  • Step 5 (R) -3-methyl-2- (7- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
  • Step 1 (R) -tert-butyl 3- (3- (4-chloro-2-methoxy-6-methylphenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
  • RuPhos Pd G 3 (4.7 mg, 0.006 mmol) was added into the solution, and the resulting mixture was stirred at 90 °C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. H 2 O (50 mL) was added into the residue and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (191.0 mg, crude) as a black solid.
  • Step 2 (R) -5-chloro-3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
  • Step 3 (R) -5-chloro-3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Described herein are NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said inhibitors. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome pathway.

Description

NLRP3 INFLAMMASOME INHIBITORS AND USES THEREOF
RELATED APPLICATIONS
This international application claims the benefit of PCT application PCT/CN2022/130096 filed on November 4, 2022, PCT application PCT/CN2022/130411 filed on November 7, 2022, and PCT application PCT/CN2022/136223 filed on December 2, 2022, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
BACKGROUND
The present disclosure relates to novel compounds and compositions that are useful as inhibitors of NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome pathway.
NLRP3 (NOD-, LRR-and pyrin domain-containing protein 3) is an intracellular sensor that detects a broad range of microbial motifs, endogenous danger signals and environmental irritants, resulting in the formation and activation of the NLRP3 inflammasome. Assembly of the NLRP3 inflammasome leads to caspase 1-dependent release of the pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18, as well as to gasdermin D-mediated pyroptotic cell death. Studies have revealed new regulators of the NLRP3 inflammasome, including new interacting or regulatory proteins, metabolic pathways, and a regulatory mitochondrial hub. The aberrant activation of the NLRP3 inflammasome has been linked with several inflammatory disorders, which include cryopyrin-associated periodic syndromes, Alzheimer’s disease, diabetes, and atherosclerosis.
Based on the foregoing, there is a need to identify inhibitors of NLRP3 inflammasome.
SUMMARY
In one aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments of a compound of Formula (I) , is a compound is of Formula (I*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments, the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments, the compound of Formula (II) has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments, the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVb) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments, the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein.
In one aspect, the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
as described herein.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In one aspect, the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
as described herein.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
as described herein. In some embodiments of Formula (VII) , the compound has a structure of Formula (VII’) ,
wherein Z is NR3 or CR3RZ.
Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Also disclosed herein is a method of modulating NLRP3 inflammasome in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Also disclosed herein is a method of inhibiting NLRP3 in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
Also disclosed herein is a method of treating an auto-immune or auto-inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the disease or disorder is selected from inflammasome-related diseases/disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases/disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g., acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I/Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease) , cardiovascular/metabolic diseases/disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases/disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .
Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive.
INCORPORATION BY REFERENCE
All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and/or take precedence over any such contradictory material.
DETAILED DESCRIPTION
While various embodiments of the invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed.
Definitions
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference.
Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.
Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and/or” unless the content clearly dictates otherwise.
The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:
“oxo” refers to =O.
“Carboxyl” refers to -COOH.
“Cyano” refers to -CN.
“Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.
“Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.
“Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from  two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.
“Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
“Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
"Aryl" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene,  pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
“Carbocycle” refers to a saturated, unsaturated, or aromatic rings in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic. Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.
“Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen,  methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
"Cycloalkenyl" refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond. In certain embodiments, a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms. The cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
“Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
As used herein, the term "haloalkyl" or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted. Examples of halogen substituted alkanes ( “haloalkanes” ) include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1, 3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) . When an alkyl group is substituted with more than one halogen radicals, each halogen may be independently selected e.g., 1-chloro, 2-fluoroethane.
"Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
“Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
“Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon  atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl,  thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a  6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. In certain embodiments, substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group. As used herein, the term “substituted” is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched, and unbranched, carbocyclic, and heterocyclic, aromatic, and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.
The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is  optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
The term “salt” or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.
The phrases “parenteral administration” and “administered parenterally” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.
The phrase “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
The phrase “pharmaceutically acceptable excipient” or “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and  polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.
An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
As used herein, a “disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome” or, alternatively, “a NLRP3 inflammasome-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which the NLRP3 inflammasome is known or suspected to play a role.
Compounds of the disclosure
Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome.
In one aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
Ring C is
Z is O, S, NRZN or CRZRZ;
R1 is halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is C1-C6alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or two RZ are taken together to form an oxo; or R3 and RZ or RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
or R1 and one of R6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R10;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R10 and R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R11 is independently halogen, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
In some embodiments of a compound of Formula (A) , Ring C isIn some embodiments of a compound of Formula (A) , Ring C is
In another aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
Z is O, S, NRZN or CRZRZ;
R1 is halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is C1-C6alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or two RZ are taken together to form an oxo;
or R3 and RZ or RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
or R1 and one of R6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R10;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R10 and R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; 
each R11 is independently halogen, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (I*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein, Z, R1, R3, R6 and p have the meanings as described herein.
In some embodiments, of Formula (I) or (I*) , Z is NRZN.
In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein, Z, R1, R3, R6, RZN and p have the meanings as described herein.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , when p is 1, then R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , at least one of R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , when p is 2 or 3, then (i) at least one R6 is -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form a heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; or (iii) two R6 are taken together to form an aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , when p is 2, then (i) at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form a  heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; or (iii) two R6 are taken together to form an aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , when p is 2, then at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , two R6 are taken together to form a heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , two R6 are taken together to form an aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is substituted with one or more R12.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 1.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , R6 is -SF5.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 2, 3, or 4. In some embodiments, p is 2.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , the compound has a structure of 
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is 4 to 12 membered heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted piperidine. In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is C3-C12cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments, R3 is 
In some embodiments, of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 2. In some embodiments, of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) or (Ib) , p is 1.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , RZN is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , RZN is hydrogen or methyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , RZN is hydrogen.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein;
Ring A is a 5 to 6-membered heteroaryl, C5-C6cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl;
Z is O, S, NRZN or CRZRZ;
R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or two RZ are taken together to form an oxo;
or R3 and RZ or RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R9 is independently -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd,C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and
q is 0, 1, 2, 3, or 4.
In some embodiments of Formula (II) , Ring A is 5 to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is furanyl, oxazolyl, pyrrole, or imidazolyl. In some embodiments, Ring A is furanyl. In some embodiments, Ring A is pyrrole. In some embodiments, Ring A is imidazolyl.
In some embodiments of Formula (II) , Ring A is C5-C6cycloalkyl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C5-C6cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is cyclohexyl or piperidinyl. In some embodiments, Ring A is cyclohexyl. In some embodiments, Ring A is piperidinyl.
In some embodiments of Formula (II) , isIn some embodiments, isIn some embodiments, is In some embodiments, is
In some embodiments of Formula (II) , q is 0. In some embodiments, q is 1. In some embodiments, q is 2. In some embodiments, q is 3. In some embodiments, q is 4.
In some embodiments, the compound of Formula (II) has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
is a double or single bond;
Y1 and Y2, adjusting for valency, are each independently -O-, -S-, -N-, -NR9a-, or -CR9bR9b-;
R9a is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R9b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and
n is 1 or 2.
In some embodiments of Formula (III) , is a double bond. In some embodiments, is a single bond.
In some embodiments of Formula (III) , Y1 and Y2, adjusting for valency, are each independently -N-, -NR9a-, or -CR9bR9b-. In some embodiments of Formula (III) , Y1 and Y2, adjusting for valency, are each independently -N-or -CR9bR9b-. In some embodiments of Formula (III) , Y1 and Y2, adjusting for valency, are each independently -N-or -NR9a-.
In some embodiments of Formula (III) , is a double bond; Y1 is -O-, -S-, or -NR9a-; and Y2 is -N-or -CR9bR9b-. In some embodiments, Y1 is -NR9a-; and Y2 is -N-or -CR9bR9b-. In some embodiments, Y1 is -NR9a-; and Y2 is -N-. In some embodiments, Y1 is -NR9a-; and Y2 is -CR9bR9b-.
In some embodiments of Formula (III) , is a single bond; Y1 is -O-, -S-, or -NR9a-; and Y2 is -NR9a-or -CR9bR9b-. In some embodiments, Y1 is -NR9a-; and Y2 is -CR9bR9b-.
In some embodiments of Formula (III) , is a single bond; Y2 is -O-, -S-, or -NR9a-; and Y1 is -NR9a-or -CR9bR9b-. In some embodiments, Y2 is -NR9a-; and Y1 is -CR9bR9b-.
In some embodiments, of Formula (III) , R9a is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is C3-C6cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R9a is cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments, R9a is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is a 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a is C1-C6alkyl. In some embodiments, R9a is methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments, R9a is hydrogen.
In some embodiments of Formula (III) , each R9b is independently halogen, -CN, -NO2, -ORa, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently hydrogen, -OH, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently hydrogen or -OH. In some embodiments, each R9b is independently C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments, each R9b is a independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently a 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9a is independently a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R9b is independently a 6-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments, each R9b is independently hydrogen.
In some embodiments of Formula (III) , n is 1. In some embodiments, n is 2.
In some embodiments of Formula (II) , isIn some embodiments of Formula (II) , isIn some embodiments of Formula  (II) , isIn some embodiments of Formula (II) , is 
In some embodiments of Formula (III) , isIn some embodiments of Formula (III) , isIn some embodiments of Formula (III) , isIn some embodiments of Formula (III) , is 
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein;
Ring B is phenyl, 5 to 6-membered heteroaryl, C5-C6cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl;
Z is N or CRZ;
R1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1- 3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZ is absent, hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C2-C6alkynyl; , wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
each R11 is independently halogen, -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and
q2 is 0, 1, 2, or 3.
In one aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (IV*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein;
Ring B is phenyl and Z is C; or
Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl, C5-C6cycloalkyl, or 5 to 6-membered heterocycloalkyl, and Z is N;
R1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C2-C6alkynyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
each R11 is independently halogen, -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl,  wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 1, 2, 3, or 4; and
q2 is 0, 1, 2, or 3.
In one aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (IVb) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein;
k is 1 or 2;
R1 is halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C2-C6alkynyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd,-NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra,-C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
each R11 is independently halogen, -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl,  wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 1, 2, 3, 4, or 5; and
q2 is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) or (IVb) , R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) or (IVb) , Ring B is phenyl, Z is C, and R3 is hydrogen; or, Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl, Z is N, and R3 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments, Ring B is phenyl, Z is C, and R3 is hydrogen. In some embodiments, Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl or 5 to 6-membered heterocycloalkyl, Z is N, and R3 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4  to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) or (IVb) , Z is CRz. In some embodiments, Z is N.
In some embodiments of Formula (IV) or (IV*) , ring B is phenyl.
In some embodiments of Formula (IV) or (IV*) , ring B is 5 to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is a 6-membered heteroaryl.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) or (IVb) , ring B is 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a 6-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , R1 is halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , R1 is hydrogen.
In some embodiments, the compound of Formula (IV) has the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein;
R1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C2-C6alkynyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd,-NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R16 on the same carbon atom are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
each R11 is independently halogen, -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 1, 2, 3, 4, or 5; and
q2 is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , each R16 is independently hydrogen, halogen, -OH, oxo, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , two R16 on the same carbon atom are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , each R16 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
In some embodiments, of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R13.
In some embodiments, of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , q2 is 1. In some embodiments, q2 is 2. In some embodiments, q2 is 3. In some embodiments, of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , or (IVa) , q2 is 0.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
Z is O, S, NRZN or CRZRZ;
R3 is C1-C6alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;
each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or two RZ are taken together to form an oxo;
or R3 and RZ or RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, 6 to 10 membered aryl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
In some embodiments of Formula (V) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to (i.e., ) formwherein each R14 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; each R15 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; r is 0, 1, 2, or 3; and s is 0, 1, or 2.
In some embodiments of Formula (V) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R14 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (V) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R15 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (V) or (Va) , R6 is -SF5, or (R6) p and the phenyl ring it attaches to form
In some embodiments of Formula (V) or (Va) , R6 is -SF5.
In one aspect, the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
wherein
Z is NRZN ,
p is 2, 3, 4, and 5;
R3 is C1-C6alkyl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl , each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (V) or (Va) , R3 is C1-C6alkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , R3 is C5-C6cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , R3 is 5 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , two R8 are taken together on the same atom to form an oxo.
In one aspect, the compound represented by Formula (V) has a structure of Formula (Va) ,
wherein
Z is NRZN ,
p is 2, 3, 4, and 5;
R3 is C5-C6cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (V) or (Va) , when R3 is a 6 membered ring, then (i) at least one R6 is -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , when R3 is a 6 membered ring, then (i) at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , when R3 is a 6 membered ring then at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is C3-C12cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is -CH2CH (OH) CH3.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
Z is O, S, NRZN or CRZRZ;
R1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
R3 is C1-C6alkyl, phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;
each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; or two RZ are taken together to form an oxo;
or R3 and RZ or RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, 6 to 10 membered aryl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R11 is independently halogen, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
In some embodiments of Formula (VI) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to (i.e., ) formwherein each R14 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; each R15 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; r is 0, 1, 2, or 3; and s is 0, 1, or 2.
In some embodiments of Formula (VI) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R14 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (VI) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R15 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R6 is -SF5, or (R6) p and the phenyl ring it attaches to form
In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R6 is -SF5.
In one aspect, the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
wherein
Z is NRZN ,
p is 2, 3, 4, and 5;
R3 is C1-C6alkyl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R3 is 4 to 12 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R3 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R3 is C1-C6alkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R3 is C5-C6cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , R3 is 5 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (V) or (Va) , two R8 are taken together on the same atom to form an oxo.
In one aspect, the compound represented by Formula (VI) has a structure of Formula (VIa) ,
wherein
Z is NRZN ,
p is 2, 3, 4, and 5;
R3 is C5-C6cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , when R3 is a 6 membered ring, then (i) at least one R6 is -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , when R3 is a 6 membered ring, then (i) at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd; or (ii) two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally  substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , when R3 is a 6 membered ring then at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments of Formula (VI) or (VIa) , two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) or (VIa) , at least one R6 is -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) or (VIa) , at least one R6 is -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, or -S (=O) 2NRcRd.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein,
Ring B is phenyl, 5 to 6-membered heteroaryl, C5-C12cycloalkyl, or 5 to 12-membered heterocycloalkyl;
Z is O, S, NR3, or CR3RZ;
R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
RZ is absent, hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;
each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, 6 to 10 membered aryl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl,  wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and
q2 is 0, 1, 2, or 3.
In another aspect, the disclosure provides for a compound represented by Formula (VII*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein, Z, R16, R6, Ring B and q2 have the meanings as described herein.
In some embodiments of Formula (VII) or (VII*) , the compound has a structure of Formula (VII’) ,
wherein Z is NR3 or CR3RZ.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) or (VII’) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form wherein each R14 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; each R15 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, - C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; r is 0, 1, 2, or 3; and s is 0, 1, or 2.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) or (VII’) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R14 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) or (VII’) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R15 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) or (VII’) , R6 is -SF5, or (R6) p and the phenyl ring it attaches to formIn some embodiments, isIn some embodiments,  is
In some embodiments of Formula (VII) or (VII’) , Ring B is phenyl. In some embodiments of Formula (VII) , Ring B is 5 to 6-membered heteroaryl as disclosed herein.
In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , is C5-C12cycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) , is fused C5-C12cycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) , is bridged C5-C12cycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) , is spiro C5-C12cycloalkyl as disclosed herein.
In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , is fused 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) , is bridged 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , is spiro 5 to 12-membered heterocycloalkyl as disclosed herein.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , or (VII*) , Z is O or S. In some embodiments, Z is O. In some embodiments, Z is S. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , or (VI) , (VIa) , Z is NRZN or CRZRZ. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , Z is NRZN. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , Z is NH. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , Z is CRZRZ. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , Z is CH2. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , Z is NR3 or CR3RZ. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , Z is NR3. In some embodiments of Formula (VII) , (VII*) or (VII’) , Z is CR3RZ.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1- C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is methyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , RZN is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently hydrogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each RZ is independently halogen.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (V) , or (VI) , two RZ are taken together to form an oxo.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 and RZ are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 and RZ are taken together to form a cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 and RZ are taken together to form a heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 and RZ are taken together to form a bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (II) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 and RZ are taken together to form a spirocycle.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a cycloalkyl. In some embodiments of  Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a spirocycle.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) or (VI) , R3 and RZN are taken together to form a spiro heterocyclic ring. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , R3 and RZN are taken together to form an optimally substituted 6-8 membered spiro heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (V) , (Va) , (VIa) , or (VI) , is
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is halogen, -CN, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C8cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is halogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is fluoro, chloro, bromo, CF3, or CHF2. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is CF3. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is C1-C6alkyl or C3-C8cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is C3-C8cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is methyl or cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is methyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R1 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (VIa) , or (VI) , R1 and one of R6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more R10. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (VIa) , or (VI) , R1 and one of R6 are taken together to form a cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (VIa) , or (VI) , R1 and one of R6 are taken together to form a 6 to 10-membered heterocycloalkyl, comprising one or more  heteroatoms selected from N, O, or S. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (VIa) , or (VI) , R1 and one of R6 are taken together to form a 6 to 8-membered heterocycloalkyl, comprising one or more heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R6 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R6 is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R6 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is halogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is fluoro or chloro. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is methyl or ethyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is methyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is -OH. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R6 is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the C1-C6alkoxyl is optionally substituted with 1-6 halogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is CN. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is ORa. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is -O-C1-C6haloalkyl (e.g., -OCHF2) .
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula  (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is CF3.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a heteroaryl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a C4-C8 cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a C5-C6 cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a 4 to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R6 are taken together to form a cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, isIn some embodiments,  isIn some embodiments,  iseach of which is optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of Formula (I) , (A) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form wherein each R14 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; each R15 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; r is 0, 1, 2, or 3; and s is 0, 1, or 2.
In some embodiments of Formula (I) , (A) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R14 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (A) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R6 is -SF5, or (R6) p and the phenyl ring it attaches to form and wherein each R15 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a C3-C12cycloalkyl or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) ,  or (VII’) , R3 is a C3-C6cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 iseach of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R8 is each independently selected from -OH, -ORa, -SH, -SRa, SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VIa) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VIa) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is cyclohexyl or piperidine.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted. In some embodiments, R3 is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is hydrogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R3 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) ,  (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted C3-C12cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is optionally substituted 4 to 12 membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a C3-C12cycloalkyl which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In some embodiments, R3 is monocyclic. In some embodiments, R3 is bicyclic.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 12 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R3 is monocyclic. In some embodiments, R3 is bicyclic.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is cyclohexyl or piperidine. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is piperidine. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is cyclohexyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is 
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a hydrogen or C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is hydrogen. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a C3-C6cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R3 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa,  -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently fluoro, bromo or chloro. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently -OH. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently C3-C6cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R8 is independently 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R8 is each independently selected from -OH, -ORa, -SH, -SRa, SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C3-C6cycloalkyl.
In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently -OH, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently -OH. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , each R9 is independently 5-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently C3-C6cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , each R10 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , or (Ib) , at least one R10 is C1-C6aminoalkyl, such as CH2N (CH3) 2.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula  (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently C1-C6alkyl.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments, each R16 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R16 is independently halogen, -OH, -O-C1-C6haloalkyl, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R16 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R16 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R16 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. In some embodiments, R16 is methyl. In some embodiments, R16 is C1-C6alkoxy. In some embodiments, R16 is C3-C6cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R16 is halogen. In some embodiments, at least one R16 is C1-C6aminoalkyl, such as CH2N (CH3) 2. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R16 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 is C1-C6aminoalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 is C1-C6alkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 isIn some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 is oxo. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R16 is -OH.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together to form a C3-C8 cycloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together to form a 4 to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together to form a 5 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) (IV) , (IV*) , (IVb) , two R16 are taken together with the same atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , (VII’) , (IV) , (IV*) , or (IVb) , two R16 are taken together with the same carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together with different atoms to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R13. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together with the same atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together with the same carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, two R16 are taken together to form an optionally substituted spirocyclic ring. In some embodiments, two R16 are taken together to form an optionally substituted 5 membered spirocyclic ring. In some embodiments, two R16 are taken together to form an optionally substituted 6 membered spirocyclic ring. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , two R16 are taken together with different atoms to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, is
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , each R11 is independently halogen, -OH, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , each R11 is independently halogen, or -OH, -NH2. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R11 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VIa) , or (VI) , R11 is C1-C6haloalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl.
In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R13 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , R13 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, or tert-butyl.
In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 5. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 4. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 3. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is at least 3. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 1, 2, or 3. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 1 or 2. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 2. In some embodiments of Formula (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (VI) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , p is 1.
In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 3. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 2. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 1. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , r is 0.
In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 2. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 1. In some embodiments of Formula (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , or (VII’) , s is 0.
In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently C1-C6alkyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more Re.
In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) C1-6alkyl, -S (=O) 2C1-6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-6alkyl, -S (=O) 2N (C1-6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, -C (=O) C1-6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-6alkyl, -NHC (=O) C1-6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, Re is -NHC (=O) C1-3alkyl such as -NHC (=O) CH3. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, -CN, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R1, R3, R6, R8, R9, R9a, R9b, R10, R11, R12, R13, R16, RZN, RZ, Ra, Rb, Rc, and Rd, and Re groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R1, R3, R6, R8, R9, R9a, R9b, R10, R11, R12, R13, R16, RZN, RZ, Ra, Rb, Rc, and Rd, and Re.
In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R1, R3, R6, R8, R9, R9a, R9b, R10, R11, R12, R13, R16, RZN, RZ, Ra, Rb, Rc, and Rd, and Re is independently at  least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.
In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 1.
TABLE 1


In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 2.
TABLE 2

In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 3.
TABLE 3

In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 4.
TABLE 4


In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 5.
TABLE 5

In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 6.
TABLE 6






In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 7.
TABLE 7
C. Further Forms of Compounds Disclosed Herein
Isomers/Stereoisomers
In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography.
Labeled compounds
In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as  pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.
In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
Pharmaceutically acceptable salts
In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate,  ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.
Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.
Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
Solvates
In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents.
Tautomers
In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
Method of Treatment
Disclosed herein is a method of modulating NLRP3 inflammasome in a subject, the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein. Disclosed herein is a method of inhibiting NLRP3 inflammasome in a subject, the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein
Disclosed herein are methods of treating a disease modulated at least in part by NLRP3 inflammasome in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.
Disclosed herein is a method of treating an auto-immune or auto-inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.
In some embodiments, the disease or condition is an auto-immune disease.
In some embodiments, the disease or condition is an auto-inflammatory disease.
In some embodiments, the disease or disorder is selected from inflammasome-related diseases/disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases/disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g., acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I/Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy,  hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease) , cardiovascular/metabolic diseases/disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases/disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .
Dosing
In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.
Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.
The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
In some embodiments, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In some embodiments, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg/kg per body weight. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.
Routes of Administration
Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.
In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.
Pharmaceutical Compositions/Formulations
The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.
In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, (N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.
Combination
Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with NLRP3 inflammasome using a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an additional therapeutic agent.
In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.
In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-inflammatory agent. In some embodiments, the additional agent is an anti-autoimmune agent.
EXAMPLES
The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.
The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.
The compounds and salts of Formulas (I) , (I*) , (A) , (Ia) , (Ib) , (II) , (III) , (IV) , (IV*) , (IVb) , (IVa) , (V) , (Va) , (VI) , (VIa) , (VII) , (VII*) , and (VII’) , can be synthesized according to one or more illustrative schemes herein and/or techniques known in the art. Materials used herein are either  commercially available or prepared by synthetic methods generally known in the art. These schemes are not limited to the compounds listed in the examples or by any particular substituents, which are employed for illustrative purposes. Although various steps are described and depicted in the synthesis schemes below, the steps in some cases may be performed in a different order than the order shown below. Numberings or R groups in each scheme do not necessarily correspond to that of the claims or other schemes or tables herein.
Abbreviations
Example 1. Preparation of Compound 4
2- (3- ( ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) (methyl) amino) -5-methyl-1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
In a similar fashion according to the procedure for compound 2, compound 4 was synthesized by replacing (R) -1-methylpiperidin-3-amine with (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexan-1-ol. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 10%) in dichloromethane and further purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 20%to 50%MeCN in water [0.1%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (40 mg, 39.3%yield) .
LC-MS (ESI+) : m/z 383.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 –7.24 (m, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.80 -4.60 (m, 1H) , 3.85 -3.70 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.14 -2.11 (m, 1H) , 1.90 -1.65 (m, 4H) , 1.50 -1.35 (m, 3H) .
Example 2. Preparation of Compound 6
(R) -2- (3- ( (1- (3-methoxycyclobutyl) piperidin-3-yl) amino) -5-methyl-1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -2- (5-methyl-3- (piperidin-3-ylamino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (100 mg, 0.28 mmol) and 3-methoxycyclobutan-1-one (43 mg, 0.4 mmol) in DCM (10 mL) stirred at 25 ℃ was added NaBH (OAc) 3 (120 mg, 0.6 mmol) portion-wise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h under N2. The reaction mixture was poured into ice water (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 20%to 50%MeCN in water [0.1%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (5.4 mg, 3.6%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 438.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 -7.22 (m, 1H) , 7.19 -7.16 (m, 1H) , 4.25 -4.10 (m, 1H) , 3.70 -3.60 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.05 -2.95 (m, 1H) , 2.75 -2.65 (m, 1H) , 2.55 -2.40 (m, 3H) , 2.35 -2.13 (m, 3H) , 2.10 -1.92 (m, 3H) , 1.85 -1.76 (m, 3H) , 1.75 -1.65 (m, 1H) , 1.52 -1.44 (m, 1H) .
Example 3. Preparation of Compound 7
Step 1: Tert-butyl 1- (6- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-1, 2, 4-triazin-3-yl) -1, 6-diazaspiro [3.3] heptane-6-carboxylate
In a similar fashion according to the procedure for compound 2, intermediate 7.1 was synthesized by replacing (R) -1-methylpiperidin-3-amine with tert-butyl 1, 6-diazaspiro [3.3] heptane-6-carboxylate. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 20%) in dichloromethane to give the title compound (250 mg, 74.3%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 452.2 (M+H) +.
Step 2: 2- (5-methyl-3- (1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-1-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of tert-butyl 1- (6- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-1, 2, 4-triazin-3-yl) -1, 6-diazaspiro [3.3] heptane-6-carboxylate (100 mg, 0.22 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (10 mL, 4 mol/L) , and then the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with water (20 mL) . The mixture was basified with NaHCO3 to pH ～8 and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 23%to 28%MeCN in water [0.05%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (20 mg, 25.9%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 352.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.35 -7.15 (m, 2H) , 4.60 -4.60 (m, 2H) , 4.00 -3.87 (m, 2H) , 3.50 -3.35 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) .
Example 4. Preparation of Compound 8
2- (5-methyl-3- (6-methyl-1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-1-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of 2- (5-methyl-3- (1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-1-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (100 mg, 0.28 mmol) and formaldehyde (69.3 mg, 0.85 mmol) in DCM (20 mL) stirred at 25 ℃ was added NaBH (OAc) 3 (90.5 mg, 0.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 23%to 28%MeCN in water [0.05%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (20 mg, 19.5%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 366.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.0  Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .
Example 5. Preparation of Compound 10
Step 1: 2-nitro-5- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenol
To a mixture of t-BuOK (4.53 g, 36.1 mmol) in methylamine (90.3 mL, 2 M in THF) was added a solution of pentafluoro (4-nitrophenyl) -λ6-sulfane (3.0 g, 12.0 mmol) and (2-hydroperoxypropan-2-yl) benzene (2.5 mL, 13.3 mmol) in THF (50 mL) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. Then the reaction mixture was quenched by 1M HCl (60 mL) at -10 ℃ and extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 5%to 20%) in petroleum to give the title compound (1.7 g, 49.1%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m/z 264.1 (M-H) -.
Step 2: Pentafluoro (3-methoxy-4-nitrophenyl) -λ6-sulfane
To a mixture of 2-nitro-5- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenol (1.7 g, 6.4 mmol) in acetone (50 mL) and K2CO3 (2.7 g, 19.6 mmol) stirred at 25 ℃ was added dimethyl sulfate (0.8 mL, 8.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. Then the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 5%to 10%) in petroleum to give the title compound (1.78 g, 6.38 mmol, 97.71%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 280.4 (M+H) +.
Step 3: 2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) aniline
To a mixture of pentafluoro (3-methoxy-4-nitrophenyl) -λ6-sulfane (1.7 g, 6.1 mmol) in MeOH (50 mL) was added 10%Pd/C (200 mg) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hr under H2  atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.5 g, 98.7%yield) .
Step 4: (4-bromo-3-methoxyphenyl) pentafluoro-λ6-sulfane
To a mixture of CuBr2 (1.05 g, 4.70 mmol) and tert-Butyl nitrite (1.6 mL, 11.7 mmol) in MeCN (50 mL) stirred at 0 ℃ under N2 atmosphere was added 2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) aniline (1.17 g, 4.7 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr and then heated to 85 ℃ for another 1 hr. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 10%to 20%) in petroleum ether to give the title compound (970 mg, 66.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) .
Step 5: 2- (2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of (4-bromo-3-methoxyphenyl) pentafluoro-λ6-sulfane (200 mg, 0.6 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (244.3 mg, 1.0 mmol) and KOAc (188 mg, 1.9 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added Pd (dppf) Cl2 (46.7 mg, 0.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was used to next step immediately without further workup.
Step 6: (R) -6- (2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenyl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
To a mixture of 2- (2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (230 mg, 0.64 mmol) , (R) -6-chloro-5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (154.4 mg, 0.6 mmol) and K2CO3 (264.8 mg, 1.9 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added RuPhos Pd G3 (107 mg, 0.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 5%to 20%) in dichloromethane to give the title compound (41 mg, 15.0%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 440.3 (M+H) +.
Step 7: (R) -2- (5-methyl-3- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenol
To a mixture of (R) -6- (2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenyl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (30 mg, 0.07 mmol) in DCM (20 mL) stirred at 0 ℃ under nitrogen was added BBr3 (0.02 mL, 0.2 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h under N2. Then the reaction mixture was poured into ice water (5 mL) , basified with NaHCO3 to pH ～8, and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layer were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 20% to 50%MeCN in water [0.1%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (5 mg, 16.8%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 426.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 -7.38 (m, 1H) , 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.15 (m, 1H) , 3.11 -3.05 (m, 1H) , 2.85 -2.67 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.25 -2.10 (m, 2H) , 2.05 -1.97 (m, 1H) , 1.90 -1.80 (m, 1H) , 1.78 -1.65 (m, 1H) , 1.54 -1.40 (m, 1H) .
Example 6. Preparation of Compound 11
Step 1: 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole
To a mixture of 1-bromo-2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (500 mg, 1.85 mmol) in THF (20 mL) stirred at -78 ℃ under nitrogen was added vinyl magnesium bromide (5.6 mL, 5.6 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h under N2. Then the reaction mixture was poured into ice water (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 0%to 20%) in petroleum ether to give the title compound (230.0 mg, 47.1%yield) as a yellow gum.
Step 2: Tert-butyl 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate
To a mixture of 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole (230 mg, 0.87 mmol) , TEA (264.4 mg, 2.6 mmol) and DMAP (10.6 mg, 0.1 mmol) in DCM (10 mL) stirred at 25 ℃ was added di-tert-butyl dicarbonate (285.1 mg, 1.3 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 0%to 20%) in petroleum ether to give the title compound (300 mg, 94.7%yield) as a yellow gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 -7.31 (m, 1H) , 6.80 -6.75 (m, 1H) , 1.68 (s, 9H) .
Step 3: Tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate
To a mixture of tert-butyl 7-bromo-4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate (100 mg, 0.27 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (69.7  mg, 0.3 mmol) and KOAc (80.9 mg, 0.8 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (20.1 mg, 0.03 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was used in next step immediately without further workup.
Step 4: (R) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- (4- (trifluoromethyl) -1H-indol-7-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
To a mixture of tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-indole-1-carboxylate (112.9 mg, 0.27 mmol) , ( (R) -6-chloro-5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (66.4 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (113.7 mg, 0.8 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added RuPhos Pd G3 (23 mg, 0.03 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 110 ℃ for 12 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 20%) in dichloromethane and further purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 54%to 59%MeCN in water [0.05%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (5.00 mg, 4.7%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 391.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H) , 8.00 -7.45 (m, 3H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.25 -4.05 (m, 1H) , 3.00 -2.85 (m, 1H) , 2.69 -2.63 (m, 1H) , 2.19 (s, 6H) , 1.95 -1.85 (m, 3H) , 1.75 -1.65 (m, 1H) , 1.64 -1.50 (m, 1H) , 1.45 -1.30 (m, 1H) .
Example 7. Preparation of Compound 12
Step 1: (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) methanol
To a mixture of 3, 6-dichloro-4-methylpyridazine (3.0 g, 18.4 mmol) and TBHP (1.7 g, 18.4 mmol) in MeOH (100 mL) stirred at 25 ℃ wad added Titanium (III) chloride (20%in 3%HCl) (2.8 g, 18.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with Ethyl acetate (from 20%to 50%) in petroleum ether to give the title compound (1.90 g, 53.5%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 193.0 (M+H) +.
Step 2: 3, 6-dichloro-5-methylpyridazine-4-carbaldehyde
To a mixture of (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) methanol (1.9 g, 9.8 mmol) in DCM (35 mL) stirred at 25 ℃ was added (1, 1, 1-Triacetoxy) -1, 1-dihydro-1, 2-benziodoxol-3 (1H) -one (4.2 g, 9.8 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. Then the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give title compound (1.5 g, 7.9 mmol, 78.8%yield) as a yellow oil which was used in next step directly without further purification. LC-MS (ESI+) : m/z 191.0 (M+H) +.
Step 3: 5-chloro-4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazine
To a mixture of 3, 6-dichloro-5-methylpyridazine-4-carbaldehyde (1.5 g, 7.9 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added hydrazinium hydroxide (20 mL) , and then the resulting mixture was heated and stirred at 110 ℃ for 4 h. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 30%to 50%) in petroleum to give the title compound (720 mg, 54.1%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 169.2 (M+H) +.
Step 4: (R) -1- (5-chloro-4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazin-1-yl) propan-2-ol
To a mixture of 5-chloro-4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazine (200 mg, 1.2 mmol) and K2CO3 (327.8 mg, 2.4 mmol) in MeCN (5 mL) was added (R) -1-chloropropan-2-ol (200 mg, 2.1 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 3 h. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 50%to 80%) in petroleum to give the title compound (250 mg, 91.7%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 227.1 (M+H) +.
Step 5: (R) -2- (1- (2-hydroxypropyl) -4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazin-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -1- (5-chloro-4-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridazin-1-yl) propan-2-ol (250 mg, 1.1 mmol) , (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (226.5 mg, 1.1 mmol) and K2CO3 (456.1 mg, 3.3 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added Pd (dppf) Cl2 (80.5 mg, 0.1 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 110 ℃ for 12 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 5%to 10%) in dichloromethane and further purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 20%to 50%MeCN in water [0.1%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (6.4 mg, 0.02 mmol, 1.8%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 353.2 (M+H) +. 1H NMR  (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 4.76 -4.63 (m, 2H) , 4.45 -4.40 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .
Example 8. Preparation of Compound 13
Step 1: Tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate
To a mixture of tert-butyl (S) -3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 14.9 mmol) and TEA (4.1 mL, 29.8 mmol) in DCM (30 mL) stirred at 0 ℃ was added MsCl (1.9 g, 16.4 mmol) dropwise during 10 min. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with DCM (3 x 300 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and evaporated to give the title compound (3.8 g, 91.3%) .
Step 2: Tert-butyl (R) -3- (5-bromo-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
To a mixture of tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 7.17 mmol) and Cs2CO3 (2.3 g, 7.1 mmol) in DMF (15 mL) stirred at 25 ℃ was added 5-bromo-1H-imidazo [4, 5-b] pyridine (700 mg, 3.53 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (300 mL) and extracted with DCM (3 x 300 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 10%to 50%) in petroleum and further purified by prep-HPLC (eluted with MeOH in water from 10%to 81%, 0.1%FA) to give the title compound (422 mg, 31.4%) . LC-MS (ESI+) : m/z 381.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H) , 8.25 -8.13 (m, 1H) , 7.53 -7.50 (m, 1H) , 4.64 -4.46 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 3.08 -2.94 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.59 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) .
Step 3: 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of 1-bromo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene (2.7 g, 11.3 mmol) , Bis (pinacolato) diboron (3.7 g, 14.7 mmol) and KOAc (3.3 g, 33.9 mmol) in dioxane stirred at 25 ℃  under nitrogen was added Pd (dppf) Cl2 (0.8 g, 1.1 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 80 ℃ for 18 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum to give the title compound (3.0 g, 92.8%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) .
Step 4: 3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane (3.0 g, 10.5 mmol) and AcOH (0.5 mL) in THF (50 mL) stirred at 0 ℃ was added H2O2 (2.5 mL) . The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by NaHSO3 solution (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 0%to 5%) in petroleum to give the title compound (1.8 g, 97.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) .
Step 5: 2-iodo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of 3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol (1.5 g, 8.5 mmol) in toluene (20 mL) stirred at 0 ℃ was added NaH (0.7 g, 17.03 mmol) portion wise. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, and then iodine (2.2 g, 8.5 mmol) was added to the reaction mixture portion wise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for another 3 h. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) , which was acidified by 1M HCl to pH ～4 and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (from 0%to 5%) in petroleum to give the title compound (788 mg, 30.6%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H) , 5.68 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) .
Step 6: 2-iodo-1-methoxy-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene
To a mixture of 2-iodo-3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol (788 mg, 2.6 mmol) and K2CO3 (1081.7 mg, 7.8 mmol) in DMF (10 mL) stirred at 25 ℃ was added MeI (0.24 mL, 3.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (700 mg, 85.2%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) .
Step 7: 2- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of 2-iodo-1-methoxy-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene (700 mg, 2.2 mmol) , bis (pinacolato) diboron (1.6 g, 12.5 mmol) , Cy-JohnPhos (87.6 mg, 0.3 mmol) and TEA (1.8 mL, 12.5 mmol) in dioxane (20 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added Pd (OAc) 2 (56.1 mg, 0.3 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 18 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined  organic layers were dried over Na2SO4, filtered concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Pre-TLC (PE : EtOAc = 9 : 1) to give the title compound (300 mg, 42.8%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.39 (s, 12H) .
Step 8: Tert-butyl (R) -3- (5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
To a mixture of 2- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (240 mg, 0.76 mmol) , tert-butyl (R) -3- (5-bromo-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate (289.4 mg, 0.76 mmol) and K2CO3 (315 mg, 2.3 mmol) in dioxane (12 mL) and water (1.2 mL) stirred at 25 ℃ under nitrogen was added XPhos Pd G2 (3.9 mg, 0.01 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 2 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Prep-TLC (DCM : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (200 mg, 53.7%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 491.2 (M+H) +.
Step 9: (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine
To a mixture of tert-butyl (R) -3- (5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.2 mmol) in DCM (3 mL) stirred at 0 ℃ was added TFA (1.5 mL) dropwise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was re-dissolved in ethyl acetate (30 mL) , and then washed with saturated NaHCO3 solution (50 mL) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (70 mg, 89.7%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 391.2 (M+H) +.
Step 10: (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (1-methylpiperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine
To a mixture of (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine (70 mg, 0.18 mmol) and 37%formaldehyde (73.4 mg, 0.9 mmol) in MeOH (2 mL) cooled to 0 ℃ was added NaBH (OAc) 3 (190 mg, 0.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (75 mg, crude) . LC-MS (ESI+) : m/z 405.2 (M+H) +.
Step 11: (R) -3-methyl-2- (1- (1-methylpiperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -5- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (1-methylpiperidin-3-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine (50 mg, 0.12 mmol) in DCM (5 mL) stirred at -78 ℃ under nitrogen was added 1M BBr3 (0.6 mL, 0.6 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. Then the reaction mixture was poured into ice water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to  give a residue, which was purified by prep-HPLC (eluted with MeCN in H2O from 20%to 30%, 0.1%FA) to give the title compound (5.0 mg, 10.7%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 391.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.44 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.02 (m, 3H) .
Example 9. Preparation of Compound 19
Step 1: (R) -6- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
A solution of 2- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (300 mg, 1.034 mmol) , K2CO3 (428.6 mg, 3.101 mmol) and (R) -6-chloro-5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (223.6 mg, 0.982 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and then RuPhos Pd G3 (86.5 mg, 0.103 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The mixture was cooled to 25 ℃ and adjusted to pH = 1 with aqueous HCl. The mixture was extracted with EtOAc (25 ml) . The aqueous layer was adjusted to pH = 12 with aqueous Na2CO3. The mixture was extracted with EtOAc (25 ml *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (310 mg, 0.839 mmol, 85.4%) as black oil. LC-MS (ESI+) : m/z 370.2 (M+H) +.
Step 2: (R) -5- (5-methyl-3- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) benzo [b] thiophen-4-ol
To a solution of (R) -6- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (260 mg, 0.704 mmol) in DCM (3 mL) was added BBr3 (1.06 mL, 1.055 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with MeOH (10 mL) , combined with another batch (0.19 equivalents) , and concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl (12 M) . The mixture was extracted with EtOAc (25 mL) . The aqueous layer was adjusted to pH = 12 with aqueous Na2CO3. The mixture was extracted with EtOAc (25 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (290 mg, 0.816 mmol, 97.3%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 356.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.56 -7.45 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.26 -4.13 (m, 1H) , 3.17 -3.02 (m, 1H) , 2.85 -2.67 (m, 1H) , 2.34 (s, 6H) , 2.24 -2.08 (m, 2H) , 2.06 -1.97 (m, 1H) , 1.89 -1.80 (m, 1H) , 1.78 -1.65 (m, 1H) , 1.54 -1.40 (m, 1H) .
Example 10. Preparation of Compound 16
Step 1: (R) -N- (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) -1-methylpiperidin-3-amine
To a mixture of 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanal (0.5 g, 2.282 mmol) in MeOH (15 mL) were added (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (0.52 g, 4.565 mmol) , AcOH (0.274 g) and NaBH3CN (0.29 g, 4.565 mmol) and the reaction was stirred at 25 ℃ for 6 hours. Then the reaction mixture was quenched with NaOH aqueous solution (5 mL, 1M) (pH = 8-9) and then partitioned between H2O (50 mL) and DCM (50 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.77 g, 2.427 mmol, crude) as colorless oil. LC-MS (ESI+) : m/z 317.1 (M+H) +.
Step 2: (R) -3-chloro-4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
To a mixture of 3, 6-dichloro-5- (3- { [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] amino} propyl) -4-methyl-1, 2-diazine (770 mg, 2.427 mmol) in DMF (15 mL) was added K2CO3 (670.83 mg, 4.854 mmol) and the mixture was stirred at 140 ℃ for 5 hours. Then the reaction mixture was quenched with water (50 mL) and partitioned between NaHCO3 (50 mL) and dichloromethane (50 mL) . The aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give the title compound (0.44 g, 1.567 mmol, 64.7%crude yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 281.1 (M+H) +.
Step 3: (R) -2- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A mixture of 3-chloro-4-methyl-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (150 mg, 0.534 mmol) , [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boranediol (121.01 mg, 0.588 mmol) , Pd (PPh3) 4 (66.47 mg, 0.058 mmol) and NaHCO3 aqueous solution (1.336 mL, 1.603 mmol, 1.2 M) in dioxane (5 mL) was heated at 105 ℃ under N2 for 6 hours. The reaction mixture was cooled down and concentrated. The residue was dissolved in DMF (3 mL) and purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 80%-100%, 7min) to give the title compound (0.1 g, 0.246 mmol, 45.45%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 407.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL_d4) δ = 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 5.18 -5.08 (m, 1H) , 3.50 -3.36 (m, 2H) , 3.03 -2.95  (m, 1H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.80 -2.73 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.28 -2.19 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.91 (m, 3H) , 1.89 -1.81 (m, 2H) , 1.80 -1.62 (m, 2H) .
Example 11. Preparation of Compound 21
Step 1: 4- (3- (benzyloxy) propyl) -3, 6-dichloropyridazine
To a solution of [ (pent-4-ynyloxy) methyl] benzene (1.62 g, 9.275 mmol) in toluene (26 mL) was added 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetraazine (1 g, 6.625 mmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～50%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.22 g, 3.989 mmol, 97.18%purity, 60.22%yield) as orange oil. LC-MS (ESI+) : m/z 297.1 (M+H) +.
Step 2: 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propan-1-ol
To a solution of 4- [3- (benzyloxy) propyl] -3, 6-dichloro-1, 2-diazine (1.2 g, 4.038 mmol) in DCM (15 mL) was added BCl3 (10.095 mL, 10.095 mmol, 1M) dropwise and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the mixture was poured into water (40 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (740 mg, 3.574 mmol, 88.5%yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 207.1 (M+H) +.
Step 3: 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanal
To an oven-dried flask were added DMSO (0.486 mL, 6.839 mmol) and DCM (10 mL) and the solution was cooled to -78 ℃. 2-chloro-2-oxoacetyl chloride (0.362 mL, 4.274 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at -78 ℃ for 1 hour. A solution of 3- (3, 6-dichloro-1, 2-diazin-4-yl) propan-1-ol (590 mg, 2.850 mmol) in DCM (3 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at -78 ℃ for another 1 hour . Then TEA (2.376 mL, 17.097 mmol) was added and the mixture was allowed to stir for 2 hours from -78 ℃ to 25 ℃. The mixture was poured into water (50 mL) and extracted with DCM (60 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (580 mg, 2.524 mmol, 89.2%purity, 88.57%crude yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 205.1 (M+H) +.
Step 4: (R) -N- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) -1-methylpiperidin-3-amine
To a solution of 3- (3, 6-dichloro-1, 2-diazin-4-yl) propanal (450 mg, 2.195 mmol) and (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (300.73 mg, 2.634 mmol) in MeOH (10 mL) was added AcOH (1.014 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then NaBH3CN (358.58 mg, 5.706 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for another 2 hours. The mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (90 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (405.8 mg, 1.338 mmol, 60.98%crude yield) as orange oil. LC-MS (ESI+) : m/z 303.1 (M+H) +.
Step 5: (R) -3-chloro-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
To a solution of 3, 6-dichloro-4- (3- { [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] amino} propyl) -1, 2-diazine (405 mg, 1.336 mmol) in DMA (5 mL) was added K2CO3 (369.17 mg, 2.671 mmol) . The mixture was stirred at 160 ℃ for 1 hour under microwave irradiation. The mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EtOAc (70 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (441 mg, 1.253 mmol, 75.8%purity, 93.82%crude yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 267.1 (M+H) +.
Step 6: (R) -3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
A solution of 3-chloro-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (330 mg, 0.928 mmol) , K2CO3 (384.65 mg, 2.783 mmol) and 2- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (293.29 mg, 0.928 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then RuPhos Pd G3 (25.09 mg, 0.030 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (50 mL x 2) . The organic extracts were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg, 0.257 mmol, 90%purity, 27.68%crude yield) as brown oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 421.2 (M+H) +.
Step 7: (R) -3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 3- [2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (120 mg, 0.285 mmol) in DCM (3 mL) was added BBr3 (0.570 mL, 0.570 mmol, 1M) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The mixture was quenched with H2O (5 mL) and adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to  pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um, mobile phase: [water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 45%-75%, 10 min) to give the title compound (11.63 mg, 0.028 mmol, 10%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 407.3 (M+H) +. 1HNMR: (500 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.08 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.16 -5.08 (m, 1H) , 3.57 -3.43 (m, 2H) , 3.06 -3.00 (m, 1H) , 2.90 -2.85 (m, 1H) , 2.84 -2.79 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.31 -2.23 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.07 -1.98 (m, 1H) , 1.98 -1.83 (m, 4H) , 1.83 -1.65 (m, 2H) .
Example 12. Preparation of Compound 22
Step 1: tert-butyl (R) -3- ( (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) amino) piperidine-1-carboxylate
To a mixture of 3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) propanal (0.2 g, 0.913 mmol) in MeOH (5 mL) were added (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (0.183 g, 0.913 mmol) , AcOH (0.34 g, 5.662 mmol) and NaBH3CN (0.115 g, 1.826 mmol) and the reaction was stirred at 25 ℃ for 6 hours. The reaction was quenched with water (10 mL) and partitioned between water (10 mL) and DCM (20 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL) . The combined organic extracts were washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give the title compound (0.2 g, 0.496 mmol, 54.3%yield) as yellow oil.
Step 2: tert-butyl (R) -3- (3-chloro-4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 2-methylpropan-2-yl (3R) -3- { [3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) propyl] amino} hexahydropyridine-1-carboxylate (78 mg, 0.193 mmol) in DMA (3 mL) was added K2CO3 (53.45 mg, 0.387 mmol) . The mixture was stirred at 160 ℃ for 1 hour under Ar atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (51.7 mg, 0.141 mmol, 73%crude yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 367.2 (M+H) +.
Step 3: tert-butyl (R) -3- (3- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
A solution of tert-butyl (R) -3- (3-chloro-4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.136 mmol) , K2CO3 (56.50 mg, 0.409 mmol) and (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (28.06 mg, 0.136 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.4 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and then RuPhos-Pd-G3 (11.40 mg, 0.014 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (41.6 mg, 0.034 mmol, 40.3%purity, 25%crude yield) as brown oil. LC-MS (ESI+) : m/z 493.3 (M+H) +.
Step 4: (R) -2- (4-methyl-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 2-methylpropan-2-yl (3R) -3- {3- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-8-yl} hexahydropyridine-1-carboxylate (50 mg, 0.102 mmol) in MeOH (1 mL) was added HCl/dioxane (5 mL, 4M) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um, mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 10%-40%, 7min) to give the title compound (15.13 mg, 0.036 mmol, 95.536%purity, 35.40%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 393.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 8.60 -8.47 (m, 1H) , 7.40 -7.36 (m, 1H) , 7.27 -7.22 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.12 -5.07 (m, 1H) , 3.53 -3.33 (m, 4H) , 3.20 -3.11 (m, 1H) , 2.99 -2.89 (m, 1H) , 2.88 -2.71 (m, 2H) , 2.16 -1.80 (m, 9H) .
Example 13. Preparation of Compound 23
Step 1: (R) -2- (8- (1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) piperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of (R) -2- (4-methyl-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (380 mg, 0.968 mmol) and 2- { [dimethyl (2-methylprop-2-yl) silyl] oxy} acetaldehyde (253.2 mg, 1.453 mmol) in MeOH (5 mL) was added AcOH (2.31 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then NaBH3CN (152.0 mg, 2.421 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for another 5 hours. The mixture was basified to pH = 9～10 with NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the compound (210 mg, 0.381 mmol, 39.4%crude yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 551.3 (M+H) +.
Step 2: (R) -2- (8- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of 2- {4-methyl-8- [ (3R) -1- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-3-oxa-4-silahex-1-yl) hexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-3-yl} -5- (trifluoromethyl) phenol (210 mg, 0.381 mmol) in THF (4 mL) was added HCl (4 mL, 2 M) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (column: Phenomenex C18 75*30mm*3um, mobile phase: [water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 33%-63%, 10 min) to give the title compound (48.10 mg, 0.108 mmol, 28.4%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 437.3 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.40 -7.35 (m, 1H) , 7.24 -7.20 (m, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 3.73 -3.65 (m, 2H) , 3.51 -3.36 (m, 2H) , 3.12 -3.06 (m, 1H) , 3.00 -2.93 (m, 1H) , 2.81 -2.72 (m, 2H) , 2.69 -2.53 (m, 2H) , 2.35 -2.27 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 2.00 -1.91 (m, 2H) , 1.89 -1.67 (m, 4H) .
Example 14. Preparation of Compound 24
Step 1: (R) -3- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
A solution of 2- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (155.0 mg, 0.534 mmol) , K2CO3 (147.6 mg, 1.068 mmol) and 3-chloro-4-methyl-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (100 mg, 0.356 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and then RuPhos Pd G3 (29.8 mg, 0.036 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution. The mixture was extracted with EtOAc (10 mL) . The aqueous layer was adjusted to pH = 10 with NaOH aqueous solution and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the title compound (54 mg, 0.132 mmol, 37.1%yield) as black oil. LC-MS (ESI+) : m/z 409.2 (M+H) +.
Step 2: (R) -5- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzo [b] thiophen-4-ol
To a solution of (R) -3- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (54 mg, 0.132 mmol) in DCM (1 mL) was added BBr3 (0.20 mL, 0.20 mmol, 1M) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um, 100A; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 17%-47%, 6min) to give the title compound (6.81 mg, 0.017 mmol, 12.7%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 395.1  (M+H) +. 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.54 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.54 -7.48 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.17 -5.04 (m, 1H) , 3.52 -3.34 (m, 3H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 2.99 -2.90 (m, 1H) , 2.84 -2.76 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.70 -2.64 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 -1.82 (m, 6H) .
Example 15. Preparation of Compound 25
Step 1: (R) -3- (2-methoxy-4- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
A solution of 2- [2-methoxy-4- (pentafluoro-λ6-sulfanyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (160 mg, 0.444 mmol) , K2CO3 (183.6 mg, 1.328 mmol) and 3-chloro-4-methyl-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (124.3 mg, 0.443 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.6 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times and then Pd (dppf) Cl2 (32.4 mg, 0.044 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was basified with NaHCO3 aqueous solution to pH = 9～10 and extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (79.9 mg, 0.167 mmol, 37.7%yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 479.1 (M+H) +.
Step 2: (R) -2- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenol
To a solution of (R) -3- (2-methoxy-4- (pentafluoro-l6-sulfaneyl) phenyl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (100 mg, 0.209 mmol) in DCM (2 mL) was added BBr3 (0.31 mL, 0.31 mmol, 1M) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. Then the mixture was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40mm*3um, mobile phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN; B%: 60%-90%, 9min) to give the title compound (12.06 mg, 0.025 mmol, 12.1%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 465.1 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.38 -7.34 (m, 2H) , 7.33 -7.31 (m, 1H) , 5.18 -5.08 (m, 1H) , 3.52 -3.36 (m, 2H) , 3.04 -2.96 (m, 1H) , 2.92 -2.83 (m, 1H) , 2.81 -2.72 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.31 -2.21 (m, 1H) , 2.07 -2.00 (m, 4H) , 1.99 -1.91 (m, 2H) , 1.89 -1.82 (m, 2H) , 1.80 -1.62 (m, 2H) .
Example 16. Preparation of Compound 26
Step 1: benzyl hex-4-ynoate
To a mixture of hex-4-ynoic acid (4.7 g, 41.927 mmol) and K2CO3 (17.4 g, 125.781 mmol) in DMF (90 mL) was added BnCl (5.3 g, 41.927 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and filtered. The filtrate was washed with brine (100 mL*3) . The organic layer was concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (7.88 g, 38.952 mmol, 92.9%yield) as yellow oil. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 -7.32 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 2.57-2.54 (m, 2H) , 2.49-2.48 (m, 2H) , 1.75 (t, J = 2.4 Hz, 3H) .
Step 2: benzyl 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanoate
A mixture of benzyl hex-4-ynoate (200 mg, 0.989 mmol) and 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetraazine (149.2 mg, 0.989 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (2 mL) was stirred at 160 ℃ under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (99.7 mg, 0.307 mmol, 31%yield) as red oil. 1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.43 -7.30 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 3.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) .
Step 3: 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanoic acid
A mixture of benzyl 3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) propanoate (250 mg, 0.769 mmol) and LiOH (96.9 mg, 4.046 mmol) in THF (1 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The mixture was adjusted to pH = 1 with HCl (12 M) and extracted with DCM (5 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to  give the title compound (240 mg, 1.021 mmol, crude) , which was used in next step without further purification.
Step 4: (R) -3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) -N- (1-methylpiperidin-3-yl) propanamide
To a mixture of 3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) propanoic acid (240 mg, 1.021 mmol) , TEA (0.42 mL, 3.03 mmol) and HATU (388.1 mg, 1.021 mmol) in MeCN (5 mL) was added (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (116.6 mg, 1.021 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～10%MeOH in DCM to give the title compound (340 mg, 1.027 mmol) .
Step 5: (R) -3-chloro-4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 8-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-7 (6H) -one
A mixture of 3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) -N- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] propanamide (300 mg, 0.906 mmol) and K2CO3 (250.4 mg, 1.812 mmol) in DMA (6 mL) was stirred at 160 ℃ under microwave irradiation for 2 hours. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10um, water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN; B%: 23%-53%, 6min) to give the title compound (23 mg, 0.078 mmol, 9%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 295.0 (M+H) +.
Step 6: (R) -3- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 8-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-7 (6H) -one
A solution of 3-chloro-4-methyl-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-7-one (10 mg, 0.034 mmol) , K2CO3 (14.1 mg, 0.102 mmol) and [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boranediol (8.4 mg, 0.041 mmol) in dioxane (1 mL) and H2O (0.2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times and then RuPhos Pd G3 (1.4 mg, 0.002 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, then poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Column: Xtimate C18 150*40mm*10um, Mobile Phase A: water (FA) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 10%B to 40%) and by Prep-SFC (Column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um) , Condition: CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) , Begin B: 30%, Flow Rate: 100 ml/min) to give the title compound (4.7 mg, 0.011 mmol, 33%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 421.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.27 -5.16 (m, 1H) , 3.20 -3.19 (m, 1H) , 2.98 -2.89 (m, 2H) , 2.88 -2.77 (m, 2H) , 2.66 -2.58 (m, 2H) , 2.57 -2.44 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.09 -2.01 (m, 1H) , 1.82 -1.74 (m, 1H) , 1.73 -1.60 (m, 2H) .
Example 17. Preparation of Compound 27
Step 1: tert-butyl (R) -3- ( (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) amino) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3- (3, 6-dichloro-1, 2-diazin-4-yl) propanal (3 g, 14.634 mmol) and 2-methylpropan-2-yl (3R) -3-aminohexahydropyridine-1-carboxylate (3.5 g, 17.476 mmol) in MeOH (30 mL) was added AcOH (0.71 g, 11.829 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. NaBH3CN (2.4 g, 38.049 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hours. Then the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified to pH = 9～10 with NaHCO3 and extracted with EtOAc (120 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7 g, 17.981 mmol, crude) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 411.2 (M+Na) +.
Step 2: tert-butyl (R) -3- (3-chloro-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 2-methylpropan-2-yl (3R) -3- { [3- (3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2-diazin-4-yl) propyl] amino} hexahydropyridine-1-carboxylate (500 mg, 1.240 mmol) in DMA (4 mL) was added K2CO3 (710 mg, 5.137 mmol) and the mixture was stirred at 160 ℃ for 1 hour under microwave irradiation. Then the mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (80 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (220 mg, 0.601 mmol, 96.4%purity, 48.5%yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 353.2 (M+H) +.
Step 3: tert-butyl (R) -3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
A solution of 2-methylpropan-2-yl (3R) -3- (3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-8-yl) hexahydropyridine-1-carboxylate (200 mg, 0.567 mmol) , K2CO3 (235.0 mg, 1.700 mmol) and 2- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (179.1 mg, 0.567 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then RuPhos Pd G3 (47.4 mg, 0.057 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hours. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. H2O (10 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (400 mg, crude) as black oil. LC-MS (ESI+) : m/z 507.3 (M+H) +.
Step 4: (R) -3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
To a solution of 2-methylpropan-2-yl (3R) -3- {3- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-8-yl} hexahydropyridine-1-carboxylate (400 mg, 0.790 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL, 13.07 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (600 mg, crude) as black oil.
Step 5: (R) -2- (3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidin-1-yl) ethan-1-ol
To a mixture of 8- [ (3R) -hexahydropyridin-3-yl] -3- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (560 mg, 1.076 mmol) and TEA (0.30 mL, 2.152 mmol) in MeOH (3 mL) was added oxirane (152.1 mg, 3.450 mmol) and the mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH = 1 with aqueous HCl (2 M) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 and then extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (220 mg, 0.488 mmol, 45.4%yield) as black oil. LC-MS (ESI+) : m/z 451.3 (M+H) +.
Step 6: (R) -2- (8- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 2- [ (3R) -3- {3- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-8-yl} hexahydropyridin-1-yl] ethan-1-ol (220 mg, 0.488 mmol) in DCM (0.5 mL) was added BBr3 (0.5 mL, 0.5 mmol, 1M) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was quenched by adding MeOH (3 mL) and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude was adjusted to pH = 1 with aqueous HCl (2 M) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with saturated aqueous Na2CO3 and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by Prep-HPLC (column: Phenomenex C18 75*30mm*3um, mobile phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN; B%: 38%-68%, 10min) to give the title compound (3.83 mg, 0.009 mmol, 2%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 437.3 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.08 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.15 -5.01 (m, 1H) , 3.75 -3.63 (m, 2H) , 3.59 -3.40 (m, 2H) , 3.16 -3.06 (m, 1H) , 3.01 -2.91 (m, 1H) , 2.87 -2.75 (m, 2H) , 2.70 -2.51 (m, 2H) , 2.36 -2.25 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.14 -2.02 (m, 1H) , 2.00 -1.85 (m, 3H) , 1.85 -1.68 (m, 3H) .
Example 18. Preparation of Compound 28
Step 1: 3-chloro-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
A mixture of 3-chloro-1- (3, 6-dichloro-1, 2-diazin-4-yl) propan-1-ol (550 mg, 2.277 mmol) , (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (520.2 mg, 4.555 mmol) and TEA (0.95 mL, 6.832 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at 150 ℃ for 1 hour under microwave irradiation. Then the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 ml x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～20%MeOH in DCM to give the title compound (250 mg, 0.884 mmol, 38.8%yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 283.2 (M+H) +.
Step 2: 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
A mixture of 3-chloro-8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-5-ol (250 mg, 0.884 mmol) , 2- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (279.4 mg, 0.884 mmol) and K2CO3 (366.5 mg, 2.652 mmol) in dioxane (12 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. Then Pd (dppf) Cl2 (64.7 mg, 0.088 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. Then the mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and washed with 2 M aqueous HCl (50 ml x 2) . The combined aqueous layers was adjusted to pH～10 with NaOH and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give the title compound (310 mg, 0.710 mmol, 80.3%crude yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 437.2 (M+H) +.
Step 3: 3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a mixture of 3- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -8- [ (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazin-5-ol (290 mg, 0.664 mmol) in DCM (14 mL) was added BBr3 (0.66 mL, 0.664 mmol, 1M) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 75*30mm*3um; mobile phase: [water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 30%-60%, 8 min) to give the title compound (64.16 mg, 0.152 mmol, 22.9%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 423.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ = 7.34 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.20 -5.06 (m, 1H) , 4.75 -4.68 (m, 1H) , 3.66 -3.56 (m, 1H) , 3.56 -3.50  (m, 1H) , 3.50 -3.41 (m, 1H) , 3.07 -2.97 (m, 1H) , 2.92 -2.82 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.30 -2.23 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 2.05 -1.96 (m, 1H) , 1.96 -1.82 (m, 3H) , 1.81 -1.65 (m, 2H) .
Example 19. Preparation of Compound 6-2
Step 1: 3-bromo-7-chlorocinnoline
To a solution of 7-chlorocinnolin-3-ol (50 mg, 0.277 mmol) in toluene (1 mL) was added POBr3 (0.06 mL, 0.603 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. Then the reaction mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～33%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (110 mg, 0.267 mmol, 59%purity, 96.3%yield) was obtained. LC-MS (ESI+) : m/z 243.0 (M+H) +.
Step 2: 7-chloro-3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) cinnoline
A solution of 3-bromo-7-chlorocinnoline (80 mg, 0.329 mmol) , 2- [2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (84.6 mg, 0.268 mmol) and K2CO3 (136.2 mg, 0.986 mmol) in dioxane (1 mL) and H2O (0.1 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and RuPhos Pd G3 (27.5 mg, 0.033 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours under Ar atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～10%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (56 mg, 0.159 mmol, 59.3%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 353.1 (M+H) +.
Step 3: 1- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) cinnolin-7-yl) -N, N-dimethylmethanamine
A mixture of 7-chloro-3- [2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] cinnoline (56 mg, 0.159 mmol) , potassium [ (dimethylamino) methyl] trifluoro-λ5-boranuide (52.4 mg, 0.318 mmol) , K2CO3 (65.8 mg, 0.476 mmol) , xphos (7.6 mg, 0.016 mmol) and Xphos Pd G2 (137.75 mg, 0.175 mmol) in dioxane (1 mL) and H2O (0.1 mL) was de-gassed and then heated at 100 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～10%MeOH in DCM to give the title compound (36 mg, 0.096 mmol, 60.4%yield) .
LC-MS (ESI+) : m/z 376.2 (M+H) +.
Step 4: 2- (7- ( (dimethylamino) methyl) cinnolin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 7- [ (dimethylamino) methyl] -3- [2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] cinnoline (36 mg, 0.096 mmol) in DCM (1 mL) was added BBr3 (0.14 mL, 0.14 mmol, 1M) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um, 100A; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 17%-47%, 6min) to give the title compound (7.81 mg, 0.022 mmol, 22.5%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 362.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.04 -3.94 (m, 6H) , 2.86 (s, 3H) .
Example 20. Preparation of Compound 6-3
Step 1: methyl 2- (2-bromo-4-chlorophenyl) propanoate
To a solution of (2-bromo-4-chlorophenyl) acetic acid (5 g, 20.04 mmol) in DCM (100 mL) was added dimethyl sulfate (14.8 g, 117.367 mmol) at 25 ℃. Then KOH (11.2 g, 200.401 mmol) and benzyltriethylammonium chloride (1.4 g, 6.012 mmol) was added at 5 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. Then the reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (50 mL) . The filtrate was quenched with NH3. H2O (10 mL) at 0 ℃ and concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (1 M) and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～20%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (5 g, 18.018 mmol, 89.9%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 276.9 (M+H) +.
Step 2: methyl 2- (4-chloro-2- (2- (diphenylmethylene) hydrazineyl) phenyl) propanoate
To a solution of methyl 2- (2-bromo-4-chlorophenyl) propanoate (1000.0 mg, 3.604 mmol) and (diphenylmethylidene) hydrazine (848.9 mg, 4.324 mmol) in toluene (30 mL) were added Cs2CO3 (1643.7 mg, 5.045 mmol) , BINAP (224.4 mg, 0.360 mmol) and the reaction mixture was degassed with N2 for 3 min. Then Pd (OAc) 2 (40.5 mg, 0.180 mmol) was added and the sealed tube was heated at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. The mixture was quenched with 20 mL of water and extracted with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were concentrated  under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～20%ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound (1 g, 2.545 mmol, 70.6%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 393.1 (M+H) +.
Step 3: 1-amino-6-chloro-3-methylindolin-2-one
To a solution of methyl 2- {4-chloro-2- [2- (diphenylmethylidene) diazanyl] phenyl} propanoate (3500 mg, 8.908 mmol) in EtOH (20 mL) was added concentrated HCl aqueous solution (16 mL, 0.192 mol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. 30 mL of water was added into the residue. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1050 mg, 5.341 mmol, 59.9%yield) .
Step 4: 7-chloro-4-methylcinnolin-3-ol
To a mixture of 1-amino-6-chloro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-indol-2-one (770 mg, 3.917 mmol) in DCM (7 mL) was added lead (IV) acetate (1736.6 mg, 3.917 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was quenched by adding H2O (3 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (3 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (565 mg, 2.903 mmol, 74.1%yield) . 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 -7.66 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) .
Step 5: 7-chloro-4-methylcinnolin-3-yl trifluoromethanesulfonate
To a mixture of 7-chloro-4-methylcinnolin-3-ol (300 mg, 1.542mmol) in Pyridine (4 mL) was added Tf2O (0.26 mL, 1.542 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was quenched with H2O (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 9～17%ethyl acetate in petroleum to give the title compound (350 mg, 1.071 mmol, 69.5%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 327.0 (M+H) +.
Step 6: 2- (7-chloro-4-methylcinnolin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of 7-chloro-4-methylcinnoline-3-yl trifluoromethanesulfonate (340 mg, 1.041 mmol) , [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boranediol (171.4 mg, 0.833 mmol) and K2CO3 (431.5 mg, 3.122 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. RuPhos Pd G3 (87.1 mg, 0.104 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ℃ for 1 hour under Ar atmosphere. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (350 mg, crude) as a black oil. LC-MS (ESI+) : m/z 339.1 (M+H) +.
Step 7: 2- (7- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylcinnolin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of 2- (7-chloro-4-methylcinnolin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (350 mg, 1.033 mmol) , potassium [ (dimethylamino) methyl] trifluoro-λ5-boranuide (341.0 mg, 2.067 mmol) , K2CO3 (428.4 mg, 3.100 mmol) , Xphos (49.3 mg, 0.103 mmol) and XPhos Pd G2 (81.3 mg, 0.103 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) was degassed and then heated at 100 ℃ for 2 hours under  N2. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um, 100A; water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 42%-72%, 6min) to give the title compound (7.82 mg, 0.021 mmol, 2.1%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 362.2 (M+H) +. 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.37 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) .
Example 21: Preparation of Compound 5-6
Step 1: Methyl-2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) benzoate
To a solution of 2-iodo-1-methoxy-3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene (14.00 g, 44.29 mmol) in MeOH (140 mL) were added TEA (24.6 mL, 177.16 mmol) and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (3.59 g, 4.43 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours under CO (50 Psi) . The volatiles were removed in vacuo to give a residue. To the residue was added H2O (200 mL) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 mL x 2) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～50%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (7.70 g, 70.0%yield) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.09 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , –3.94 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , –2.34 (s, 3H) .
Step 2: 2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) benzoic acid
To a solution of methyl 2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) benzoate (15.4 g, 62.05 mmol) in dioxane (75 mL) and H2O (75 mL) was added NaOH (12.41 g, 310.23 mmol) . the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was adjusted to pH = 3 with HCl aqueous solution (2 M) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL x  2) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (13.80 g, 95.0%yield) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.14 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
Step 3: 2-methoxy-6-methyl-N’- (3-nitropyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -benzohydrazide
To a solution of 2-hydrazineyl-3-nitropyridine (4533.5 mg, 29.41 mmol) , 2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (5300.0 mg, 22.63 mmol) and HOBt (3668.8 mg, 27.15 mmol) in DCM (152 mL) was added EDCI (5205.9 mg, 27.16 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The mixture was adjusted to pH = 2 with HCl aqueous solution (1 M) . Then, the mixture was poured into H2O (200 mL) and extracted with DCM (200 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with water (200 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.10 g, crude) as a white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 371.0 (M+H) +.
Step 4: N’- (3-aminopyridin-2-yl) -2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) -benzohydrazide
To a solution of 2-methoxy-6-methyl-N’- (3-nitropyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -benzohydrazide (4.0 g, 10.80 mmol) in MeOH (50.0 mL) was added Pd/C (10.3 g, 10%w) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours under H2. The mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.10 g, crude) as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 341.1 (M+H) +.
Step 5: 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2-dihydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine
A mixture of N’- (3-aminopyridin-2-yl) -2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) -benzohydrazide (2.20 g, 6.47 mmol) in PPA (10.0 mL) was stirred at 130 ℃ for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was basified to pH = 8～9 with saturated NaHCO3 solution and the aqueous phase was extracted with EtOAc (600 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to the title compound (2.80 g, crude) as a brown oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 323.0 (M+H) +.
Step 6: 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] -triazine
To a solution of 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2-dihydro-pyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine (3.70 g, 11.48 mmol) in H2O (20.0 mL) and EtOAc (20.0 mL) was added K3Fe (CN) 6 (11.34 g, 34.44 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and H2O (20 mL) , and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (500 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～70%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.87 g, 88.7%purity, 45.1%yield) as a pink solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 321.0 (M+H) +.
Step 7: 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine
To a solution of 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine (300.0 mg, 0.94 mmol) in THF (5.0 mL) was added LiAlH4 (0.75 mL, 1.87 mmol, 2.5 M in THF) at 0 ℃over 3 minutes under N2. Then, the reaction mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 2 hours. The mixture was quenched with 5%aqueous KOH solution (20 mL) slowly at 0 ℃ and extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by flash column chromatography eluted with 0～80%ethyl acetate in petroleum ether and by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, Mobile Phase: water (water (NH4HCO3) -cacanACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 35%B to 65%) and lyophilized to give the title compound (52.97 mg, 17.4%yield) as white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 325.1 (M+H) +.
Step 8: (R) -tert-butyl 3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazine (50.0 mg, 0.15 mmol) and (S) -tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (62.0 mg, 0.31 mmol) in toluene (0.5 mL) was added (tributyl-λ5-phosphanylidene) acetonitrile (111.5 mg, 0.46 mmol) under N2. The reaction solution was stirred at 130 ℃ for 2 hours under microwave. The volatiles were removed in vacuo to afford a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～50%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (20.0 mg, 70.7%purity, 18.6%yield) as a yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 508.3 (M+H) +.
Step 9: (R) -3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a socanion of (R) -tert-butyl 3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (120.0 mg, 0.24 mmol) in DCM (2.0 mL) was added BBr3 (68.2 μL, 0.71 mmol) dropwise at 0 ℃. Then, the mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 3 hours. The reaction mixture was quenched with MeOH (10.0 mL) at 0 ℃ and the volatiles were removed in vacuo to give the title compound (93.0 mg, crude) as a yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 394.1 (M+H) +.
Step 10: (R) -3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
Tocanmixture of (R) -3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 2-e] [1, 2, 4] triazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (93.0 mg, crude) in MeOH (2.0 mL) was added TEA (33.3 μL, 0.24 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 10 min. To the mixture were added (CHO) n (28.3 mg, 0.94 mmol) and AcOH (10.0 μL, 0.24 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. Then, NaBH3CN (22.2 mg, 0.35 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃  for 0.5 hours. The mixture was quenched with H2O (10 mL) at 25 ℃ and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The aqueous phase was lyophilized to give a residue [LC-MS (ESI+) : m/z: 410.2 (M+H) +] . The residue was dissolved in EtOAc (15.0 mL) and H2O (15.0 mL) . Then, to the mixture was added K3Fe (CN) 6 (482.3 mg, 1.47 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Column: C18 150×30mm, Mobilcanhase: water (FA) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 20%B to 50%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z: 408.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.10 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.91 -4.69 (m, 1H) , 3.78 -3.69 (m, 2H) , 2.89 -2.82 (m, 3H) , 2.79 -2.74 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.17 -2.07 (m, 4H) , 1.98 -1.86 (m, 3H) , 1.79 -1.72 (m, 2H) , 1.65 -1.57 (m, 2H) .
Example 22: Preparation of Compound 29 and 30
(*R) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidi-n-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol & (*S) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
(R) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (compound 28) was separated by SFC (Column: Chiralpak IE 100*4.6mm 3um, Mobile Phase A: Hexane (0.1%DEA) , Mobile Phase B: EtOH (0.05%DEA) Flow rate: 1 mL/min, gradient condition 20%B) to give the title compound 29 and the title compound 30.
Compound 29 (First peak) : LC-MS (ESI+) : m/z 423.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.35 –7.32 (m, 1H) , 7.09 –7.05 (m, 1H) , 7.02 –6.98 (m, 1H) , 5.19 –5.06 (m, 1H) , 4.73 –4.69 (m, 1H) , 3.66 –3.57 (m, 1H) , 3.51 –3.41 (m, 1H) , 3.05 –2.97 (m, 1H) , 2.91 –2.83 (m, 1H) , 2.37 –2.26 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.13 –1.65 (m, 7H) .
Compound 30 (Second peak) : LC-MS (ESI+) : m/z 423.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.36 -7.32 (m, 1H) , 7.09 -7.05 (m, 1H) , 7.02 -6.98 (m, 1H) , 5.17 -5.08 (m, 1H) , 4.74 -4.68 (m, 1H) , 3.57 -3.50 (m, 2H) , 3.07 -3.00 (m, 1H) , 2.92 -2.83 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.29 -2.21 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.15 -2.06 (m, 1H) , 2.05 -1.96 (m, 1H) , 1.95 -1.84 (m, 3H) , 1.83 -1.70 (m, 2H) .
Example 23: Preparation of Compound 31
(R) -3, 5-dimethyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
A solution of (R) -3-chloro-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (160.0 mg, 0.60 mmol) , K2CO3 (248.6 mg, 1.80 mmol) and (2-hydroxy-4, 6-dimethylphenyl) boronic acid (59.7 mg, 0.36 mmol) in dioxane/H2O (3.0 mL/0.3 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then, RuPhos Pd G3 (24.9 mg, 0.03 mmol) was added into the solution and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. After cooling to room temperature, the volatiles were removed in vacuo to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, 100A; water (FA) -ACN] ; B%: 2%-32%, 7min and HPLC column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm, 100A; water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 60%-90%, 7min) to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 353.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.04 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 3.56 -3.41 (m, 2H) , 3.09 -3.01 (m, 1H) , 2.93 -2.87 (m, 1H) , 2.85 -2.75 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.35 -2.30 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.07 -2.01 (m, 1H) , 1.97 -1.84 (m, 4H) , 1.82 -1.67 (m, 2H) .
Example 24: Preparation of Compound 32
Step 1: 4- (2- (benzyloxy) ethyl) -3, 6-dichloropyridazine
To a solution of ( (but-3-yn-1-yloxy) methyl) benzene (6.00 g, 37.45 mmol) in toluene (60 mL) was added 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetraazine (5.65 g, 37.45 mmol) and the resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～20%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (8.80 g, 98.1%purity, 81.4%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 283.1 (M+H) +.
Step 2: 2- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) ethan-1-ol
To a solution of 4- (2- (benzyloxy) ethyl) -3, 6-dichloropyridazine (4.35 g, 15.36 mmol) in DCM (40 mL) was added BCl3 (1M in DCM, 15.4mL, 15.40 mmol) dropwise at 0 ℃ and the resulting solution was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding MeOH (10.0 mL) at 0 ℃ and the volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was poured into water (100 mL) and the aqueous phase was extracted with DCM (120 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～60%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.63 g, 94.4%purity, 51.9%yield) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 193.1 (M+H) +.
Step 3: 4- (2-bromoethyl) -3, 6-dichloropyridazine
To a solution of 2- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) ethan-1-ol (400.0 mg, 2.07 mmol) in DCM (10.0 mL) were added CBr4 (618.5 mg, 1.87 mmol) and Ph3P (489.3 mg, 1.87 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～40%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (160.0 mg, 33.4%yield) as a black solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 255.0 (M+H) +.
Step 4: (R) -3-chloro-7- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-c] pyridazine
To a solution of 4- (2-bromoethyl) -3, 6-dichloro-1, 2-diazine (140.0 mg, 0.55 mmol) and (3R) -1-methylhexahydropyridin-3-amine (62.5 mg, 0.55 mmol) in DMA (3.0 mL) was added TEA (0.23 mL, 1.64 mmol) and the mixture was stirred at 150 ℃ for 1 hour under microwave. After cooling to room temperature, the volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . Then, the aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (140.0 mg, crude) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 253.2 (M+H) +.
Step 5: (R) -3-methyl-2- (7- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of (R) -3-chloro-7- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-c] pyridazine (140.0 mg, crude) , K2CO3 (229.7 mg, 1.66 mmol) and (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (243.8 mg, 1.11 mmol) in dioxane/H2O (5.0 mL/1.0 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then, to the mixture was added RuPhos Pd G3 (46.3 mg, 0.055 mmol) and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (60 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Column: Phenomenex C18 75*30mm*3um, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 55%B to 85%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 393.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.11 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 4.31 -4.19 (m, 1H) , 3.80 -3.63 (m, 2H) , 3.17 -3.10 (m, 2H) , 3.09 -3.03 (m, 1H) , 2.90 -2.82 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.31 -2.23 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.08 -1.99 (m, 1H) , 1.99 -1.91 (m, 1H) , 1.90 -1.82 (m, 1H) , 1.79 -1.72 (m, 1H) , 1.70 -1.58 (m, 1H) .
Example 25: Preparation of Compound 33
Step 1: (R) -tert-butyl 3- (3- (4-chloro-2-methoxy-6-methylphenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
A solution of (R) -tert-butyl-3- (3-chloro-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (190.0 mg, 0.54 mmol) , K2CO3 (223.2 mg, 1.61 mmol) and 2- (4-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (152.2 mg, 0.54 mmol) in dioxane/H2O (3 mL/0.6 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then RuPhos Pd G3 (4.7 mg, 0.006 mmol) was added into the solution, and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. H2O (50  mL) was added into the residue and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (191.0 mg, crude) as a black solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 473.3 (M+H) +.
Step 2: (R) -5-chloro-3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
To a solution of (R) -tert-butyl 3- (3- (4-chloro-2-methoxy-6-methylphenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (210.0 mg, 0.44 mmol) in dry DCM (3.0 mL) was added BBr3 (1M in DCM, 0.35 mL, 0.35 mmol) dropwise at 0 ℃ and the resulting solution was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding MeOH (3.0 mL) at 0 ℃ and the volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give title compound (150.0 mg, 60.1%purity, 57.1%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 359.2 (M+H) +.
Step 3: (R) -5-chloro-3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
To a solution of (R) -5-chloro-3-methyl-2- (8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol (130.0 mg, 0.36 mmol) and (CHO) n (100.0 mg, 3.33 mmol) in MeOH (3.0 mL) was added HOAc (20 μL, 0.36 mmol) and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. Then, NaBH3CN (56.9 mg, 0.91 mmol) was added into the solution and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. H2O (40 mL) was added into the residue and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Column: Phenomenex C18 80*40mm*3um, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 55%B to 85%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z: 373.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.04 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.16 -5.06 (m, 1H) , 3.54 -3.44 (m, 2H) , 3.05 -2.99 (m, 1H) , 2.91 -2.84 (m, 1H) , 2.83 -2.77 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.30 -2.23 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.05 -1.98 (m, 1H) , 1.96 -1.84 (m, 4H) , 1.81 -1.68 (m, 2H) .
Example 26: Preparation of Compound 34
Step 1: (3R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
A mixture of 3-chloro-1- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propan-1-ol (500.0 mg, 2.07 mmol) , (R) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (414.7 mg, 2.07 mmol) and TEA (0.86 mL, 6.21 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at 150 ℃ for 1 hour under microwave. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) was washed with brine (80 mL x 4) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by flash silica gel chromatography (12gSilica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate/Petroleum ethergradient @35 mL/min) to give the title compound (225.0 mg, 81.7%purity, 24.1%) as brown oil. LC-MS (ESI+) : m/z: 369.2 (M+H) +
Step 2: (3R) -tert-butyl 3- (3-chloro-5-methoxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of (3R) -tert-butyl 3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (400.0 mg, 1.08 mmol) in dry THF (1.0 mL) was added NaH (52.0 mg, 2.17 mmol) at 0 ℃. Then, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. A solution of MeI (0.13 mL, 2.09 mmol) in THF (1.0 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The volatiles were removed in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12gSilica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate/Petroleum ethergradient @40 mL/min) to give the title compound (62.2 mg, 15.0%yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z: 383.2 (M+H) +.
Step 3: (3R) -tert-butyl 3- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methoxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
A solution of (3R) -tert-butyl 3- (3-chloro-5-methoxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (40.0 mg, 0.10 mmol) , K2CO3 (43.3 mg, 0.31 mmol) and (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (68.9 mg, 0.31 mmol) in dioxane/H2O (2.0 mL/0.4 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then, RuPhos Pd G3 (8.7 mg, 0.010 mmol) was added into the solution, and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and concentrated under reduced pressure to give the title compound (88.0 mg, crude) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 523.3 (M+H) +.
Step 4: (R) -2- (5-methoxy-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of (3R) -tert-butyl 3- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methoxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (110.0 mg, 0.21 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.55 mmol) and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (190.0 mg, crude) as a white solid, which was used for the next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m/z: 423.2 (M+H) +.
Step 5: (R) -2- (5-methoxy-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of (R) -2- (5-methoxy-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol (170.0 mg, 0.33 mmol, TFA salt) , TEA (60 μL, 0.43 mmol) and (CH2O) n (170.0 mg, 5.66 mmol) in MeOH (5.0 mL) was added HOAc (20 μL, 0.35 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. Then, NaBH3CN (63.2 mg, 1.01 mmol) was added into the solution and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The volatiles were removed in vacuo to give a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*45mm*3um, mobile phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN; B%: 45%-75%, 10 min) and by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether and 10%MeOH in DCM to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z: 437.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.33 -7.26 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 5.19 -5.09 (m, 1H) , 4.38 -4.30 (m, 1H) , 3.61 -3.46 (m, 2H) , 3.46 -3.42 (m, 3H) , 3.11 -3.04 (m, 1H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.40 -2.38 (m, 3H) , 2.38 -2.33 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.14 -1.99 (m, 3H) , 1.94 -1.86 (m, 2H) , 1.85 -1.72 (m, 2H) .
Example 27. Preparation of Compound 34-1 and Compound 34-2
2- ( (*R) -5-methoxy-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol &2- ( (*S) -5-methoxy-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
Compound 34 was purified by chiral prep-HPLC (System: Waters UPCC (CA-119) , Method: Column: Column size: 100*3mm 3μm; Injection: 1 ul; Mobile phase: EtOH (0.1%DEA) ; Flow rate: 1.5 ml/min; Wave length: UV 214 nm; Temperature: 35 ℃) to give compound 34-1 and compound 34-2.
Compound 34-1 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 437.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.15 (s, 1 H) , 7.21 (s, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.06 (s, 1 H) , 5.05 -4.94 (m, 1 H) , 4.40 -4.28 (m, 1 H) , 3.47 -3.40 (m, 2 H) , 3.31 (s, 3 H) , 2.81 -2.73 (m, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 2.07 -1.95 (m, 2 H) , 1.88 -1.80 (m, 2 H) , 1.75 -1.72 (m, 2 H) , 1.73 -1.57 (m, 2 H) .
Compound 34-2 (Second peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 437.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.20 (s, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.08 (s, 1 H) , 5.15 -5.06 (m, 1 H) , 4.40 -4.25 (m, 1 H) , 3.51 -3.45 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.08 -2.98 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 2.01 -1.91 (m, 2 H) , 1.90 -1.82 (m, 2 H) , 1.80 -1.68 (m, 4 H) .
Example 28: Preparation of Compound 6-12 and 6-12-2
Step 1: 3- ( (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) amino) cyclohexan-1-ol
To a solution of 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanal (800.0 mg, 3.65 mmol) and 3-aminocyclohexan-1-ol (420.6 mg, 3.65 mmol) in MeOH (3.0 mL) was added acetic acid (0.21 mL, 3.65 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min, then NaBH3CN (573.3 mg, 9.12 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The volatiles were removed in vacuo to give a residue. The residue was poured into water (150 mL) and extracted with DCM (120 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (624.0 mg, crude) as a black solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 318.2 (M+H) +.
Step 2: 3- (3-chloro-4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) cyclohexan-1-ol
To a solution of 3- ( (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) amino) cyclohexan-1-ol (360.0 mg, 1.13 mmol) in DMA (10.0 mL) was added K2CO3 (312.7 mg, 2.26 mmol) and the mixture was stirred at 160 ℃ for 1 hour under microwave. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) , washed with brine (60 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (180.0 mg, crude) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 282.2 (M+H) +.
Step 3: cis-2- (8- (3-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol &trans-2- (8- (3-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of 3- (3-chloro-4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) cyclohexan-1-ol (320.0 mg, 1.14 mmol) , K2CO3 (470.8 mg, 3.41 mmol) and [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] boranediol (350.7 mg, 1.70 mmol) ) in dioxane/H2O (5.0 mL/1.0 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then, RuPhos Pd G3 (136.5 mg, 0.16 mmol) was added and the  resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to a residue. The residue was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (80 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～10%ethyl acetate in petroleum ether and by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um, Mobile Phase: water (FA) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 4%B to 44%) and lyophilized to give the title compound (Cis, 30.0 mg, 100%purity, 6.5%yield) as a white solid and the title compound (trans, 5.0 mg, 88.9%purity, 0.96%yield) .
LC-MS (ESI+) : m/z 408.3 (M+H) +.
Step 4: (1*R, 3*S) -2- (8- (3-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol & (1*S, 3*R) -2- (8- (3-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
cis-2- (8- (3-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol was purified by Prep-SFC (Column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) , Mobile Phase: CO2-ethanol, Mobile Phase B: ethanol Flow rate: 70 mL/min, gradient condition from 30%B to 30%) and lyophilized to give Compound 6-12 and Compound 6-12-2.
Compound 6-12 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 408.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 4.97 -4.92 (m, 1H) , 3.75 -3.66 (m, 1H) , 3.45 -3.36 (m, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.08 -2.02 (m, 4H) , 2.01 -1.90 (m, 3H) , 1.90 -1.81 (m, 1H) , 1.78 -1.67 (m, 1H) , 1.60 -1.39 (m, 3H) , 1.24 -1.15 (m, 1H) .
Compound 6-12-2 (Second peak) :
The LC-MS and 1H NMR data of compound 6-12-2 were same as those of compound 6-12, respectively.
Example 29: Preparation of Compound 6-13 and 6-13-2
2- (8- ( (trans) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol and 2- (8- ( (cis) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
In a similar fashion according to the procedure for compound 6-12, compound 6-13 and compound 6-13-2 was synthesized by replacing 3-aminocyclohexan-1-ol with 3-amino-1- methylcyclobutan-1-ol. The crude product was purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um, Mobile Phase: water (FA) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 18%B to 48%) and lyophilized to give compound 6-13 and compound 6-13-2.
compound 6-13 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 394.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.72 -4.62 (m, 1H) , 3.53 -3.40 (m, 2H) , 2.82 -2.75 (m, 2H) , 2.50 -2.40 (m, 2H) , 2.34 -2.20 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.03 -1.96 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) .
compound 6-13-2 (Second peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 394.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 5.30 -5.20 (m, 1H) , 3.45 -3.40 (m, 2H) , 2.84 -2.70 (m, 2H) , 2.45 -2.37 (m, 2H) , 2.32 -2.24 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.02 -1.97 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H) .
Example 30: Preparation of Compound 6-14
2- (8- ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyr-idazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
In a similar fashion according to the procedure for compound 6-12, compound 6-14 was synthesized by replacing 3-aminocyclohexan-1-ol with (1R, 2R) -2-aminocyclohexan-1-ol. The crude product was purified by Prep-HPLC (Column: Phenomenex C18 75*30mm*3um, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 408.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 -7.20 (m, 1H) , 7.17 -7.10 (m, 1H) , 4.83 -4.74 (m, 1H) , 3.86 -3.71 (m, 1H) , 3.54 -3.38 (m, 2H) , 2.90 -2.68 (m, 2H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.96 -1.72 (m, 4H) , 1.70 -1.52 (m, 1H) , 1.51 -1.27 (m, 3H) .
Example 31: Preparation of Compound 6-16
(R) -5-methyl-2- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido- [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
A solution of (R) -3-chloro-4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (75.0 mg, 0.27 mmol) , K2CO3 (110.7 mg, 0.80 mmol) and (2-hydroxy-4-methylphenyl) boranediol (40.6 mg, 0.27 mmol) in dioxane/H2O (3.0 mL/0.6 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times. Then, RuPhos Pd G3 (22.3 mg, 0.027 mmol) was added into the solution and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (2 M) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Column: Phenomenex C18 75*30mm*3um, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 353.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.10 -7.05 (m, 1H) , 6.78 -6.73 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 5.17 -5.07 (m, 1H) , 3.46 -3.35 (m, 2H) , 3.01 -2.95 (m, 1H) , 2.88 -2.82 (m, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.26 -2.19 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.97 (m, 1H) , 1.97 -1.93 (m, 2H) , 1.87 -1.67 (m, 4H) .
Example 32: Preparation of Compound 6-25
Step 1: 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol
To a solution of 5-bromo-2, 3-dihydro-1-benzofuran-4-ol (240.0 mg, 1.12 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1417.1 mg, 5.58 mmol) and KOAc (328.5 mg, 3.35 mmol) in dioxane (6.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (91.2 mg, 0.11 mmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0-10%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (230.0 mg, 79.14%purity, 62.0%yield) as a brown oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 263.2 (M+H) +.
Step 2: (R) -5- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol
To a solution of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1-benzofuran-4-ol (70.0 mg, 0.27 mmol) , (3R) -3-chloro-4-methyl-8- [1-methylhexahydropyridin-3-yl] -5, 6, 7, 8- tetrahydropyrido [2, 3-c] [1, 2] diazine (75.0 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (110.7 mg, 0.80 mmol) in dioxane/H2O (4.0 mL/1.0 mL) was added RuPhos Pd G3 (22.4 mg, 0.027 mmol) under N2. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Boston Prime C18 column, 5 μm, 150 x 30 mm; 48-78% (v/v) Mobile Phase A: water (0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 381.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.49 -3.34 (m, 2H) , 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.08 -3.02 (m, 1H) , 2.96 -2.90 (m, 1H) , 2.80 -2.72 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.36 -2.32 (m, 1H) , 2.16 -2.08 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.00 -1.93 (m, 2H) , 1.91 -1.82 (m, 2H) , 1.81 -1.67 (m, 2H) .
Example 33: Preparation of Compound 6-27
(R) -5- (8- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido- [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzo [b] thiophen-4-ol
In a similar fashion according to the procedure for compound 23, compound 6-27 was synthesized by replacing (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid with 2- (4-methoxybenzo [b] thiophen-5-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. The crude product was purified by Prep-HPLC (Column: Phenomenex C18 75*30mm*3μm, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 425.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.51 -7.46 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 3.72 -3.66 (m, 2H) , 3.50 -3.39 (m, 2H) , 3.13 -3.06 (m, 1H) , 3.00 -2.91 (m, 1H) , 2.83 -2.73 (m, 2H) , 2.67 -2.54 (m, 2H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 2.11 -2.04 (m, 4H) , 2.01 -1.92 (m, 2H) , 1.90 -1.69 (m, 4H) .
Example 34: Preparation of Compound 35
Step 1: 3, 6-dichloro-4- (4-chlorobutyl) pyridazine
A mixture of 6-chlorohex-1-yne (3.00 g, 25.73 mmol) and 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetraazine (3.88 g, 25.73 mmol) in toluene (40.0 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～17%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (2.70 g, 98.1%purity, 43.0%yield) as a brown oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 238.9 (M+H) +.
Step 2: (R) -tert-butyl-3- ( (4- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) butyl) amino) piperidine-1-carboxylate
A mixture of 3, 6-dichloro-4- (4-chlorobutyl) -1, 2-diazine (1.30 g, 5.43 mmol) , (R) -tert-butyl-3-aminopiperidine-1-carboxylate (2.20 g, 10.98 mmol) , K2CO3 (1.60 g, 11.58 mmol) , KI (0.90 g, 5.43 mmol) in DMA (13.0 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hours under M. W. The mixture was filtered and the filtrate was purified by Prep-HPLC (Column: Xtimate C18 150*40mm*10um, Mobile Phase: water (FA) , Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 55 mL/min, gradient condition from 13%B to 43%) and lyophilized to give the title compound (1.9 g, 97.9%purity, 85.0%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 403.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (s, 1H) , 4.16 -3.76 (m, 1H) , 3.73 -3.53 (m, 1H) , 2.97 -2.69 (m, 8H) , 1.98 -1.90 (m, 1H) , 1.71 -1.63 (m, 3H) , 1.60 -1.53 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.37 -1.28 (m, 2H) .
Step 3: (R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-9H-pyridazino [3, 4-b] azepin-9-yl) piperidine-1-carboxylate
A mixture (R) -tert-butyl-3- ( (4- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) butyl) amino) piperidine-1-carboxylate (250.0 mg, 0.62 mmol) , DIEA (0.31 mL, 1.86 mmol) and KI (154.4 mg, 0.93 mmol) in DMA (10.0 mL) was stirred at 150 ℃ under microwave for 2 hours. After cooling to room temperature,  the mixture was diluted with ethyl acetate (70.0 mL) and washed with brine (10.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～50%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (17.0 mg, 98.9%purity, 7.4%yield) as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 367.2 (M+H) +.
Step 4: (R) -tert-butyl-3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-9H-pyridazino [3, 4-b] azepin-9-yl) piperidine-1-carboxylate
To a mixture of (R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-9H-pyridazino [3, 4-b] azepin-9-yl) piperidine-1-carboxylate (130.0 mg, 0.35 mmol) , 2- [6-methoxy-2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (168.0 mg, 0.53 mmol) , K2CO3 (146.9 mg, 1.06 mmol) in dioxane/H2O (4.0 mL/0.8 mL) was added RuPhos Pd G3 (29.6 mg, 0.04 mmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude. The crude was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～25%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (180.0 mg, 90.3%purity, 88.6%yield) as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 521.3 (M+H) +.
Step 5: (R) -3-methyl-2- (9- (piperidin-3-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyridazino [3, 4-b] azepin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -tert-butyl-3- (3- (2-methoxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-9H-pyridazino [3, 4-b] azepin-9-yl) piperidine-1-carboxylate (160.0 mg, 0.31 mmol) in DCM (2.0 mL) was added BBr3 (90 μL, 0.93 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The mixture was quenched by adding MeOH (1.0 mL) at 0 ℃ and the volatiles were removed in vacuo to give the title compound (150.0 mg, crude) as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 407.2 (M+H) +.
Step 6: (R) -3-methyl-2- (9- (1-methylpiperidin-3-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyridazino [3, 4-b] azepin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -3-methyl-2- (9- (piperidin-3-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyridazino [3, 4-b] azepin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol (150.0 mg, crude) in MeOH (2.0 mL) were added TEA (60 μL, 0.43 mmol) , HOAc (40 μL, 0.70 mmol) , (CH2O) n (18.5 mg, 0.62 mmol) in sequence. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. NaBH3CN (38.7 mg, 0.62 mmol) was added into the mixture and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was purified by Prep-HPLC (Column: C18 150×30mm, Mobile Phase A: water (FA) , Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 27%B to 57%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 421.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.30 (br. s., 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.57 -4.46 (m, 1H) , 3.43 -3.31 (m, 2H) , 3.13 -3.06 (m, 1H) , 2.86 -2.71 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.19 - 2.13 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) , 1.91 -1.84 (m, 1H) , 1.82 -1.69 (m, 5H) , 1.66 -1.48 (m, 2H) .
Example 35: Preparation of Compound 36
Step 1: (3R, 5R) -N- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine
To a solution of 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanal (668.7 mg, 3.26 mmol) and (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride (550.0 mg, 3.26 mmol) in MeOH (25.0 mL) was added TEA (0.45 mL, 3.26 mmol) and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, acetic acid (0.56 mL, 9.79 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. To the mixture was added NaBH3CN (512.2 mg, 8.15 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 8 with NaHCO3 aqueous solution and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (980.0 mg, crude) as brown oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 321.1 (M+H) +.
Step 2: (3R, 5R) -3-chloro-8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
To a solution of (3R, 5R) -N- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propyl) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine (490.0 mg, 1.53 mmol) in DMA (6.0 mL) was added K2CO3 (421.7 mg, 3.05 mmol) and the mixture was stirred at 160 ℃ for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was lyophilized to give a residue. H2O (30 mL) was added into the residue and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (175.0 mg, crude) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 285.2 (M+H) +.
Step 3: (3R, 5R) -2- (8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of (3R, 5R) -3-chloro-8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (25.0 mg, 0.088 mmol) , K2CO3 (36.4 mg, 0.26 mmol) and (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (19.3 mg, 0.088 mmol) in dioxane (2.0 mL) and H2O (0.40 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and then RuPhos Pd G3 (7.3 mg, 0.009 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hour under microwave. The volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (1 M) and extracted with ethyl acetate (4 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The organic extracts were washed with brine (4 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Column: C18 150×30mm, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 48%B to 78%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 425.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.09 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.49 -5.36 (m, 1H) , 5.10 -4.95 (m, 1H) , 3.55 -3.42 (m, 2H) , 3.15 -3.05 (m, 1H) , 3.04 -2.96 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 2H) , 2.46 -2.36 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.29 -2.24 (m, 1H) , 2.19 -2.15 (m, 4H) , 2.13 -2.00 (m, 1H) , 1.99 -1.91 (m, 2H) .
Example 36: Preparation of Compound 37
The synthetic route for compound 37.1 was similar to that for compound 36 with replacement of (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride by (3R, 5S) -tert-butyl-3-amino-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate. The crude product about compound 37.1 was_purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 509.4 (M+H) +.
Step 1: (3S, 5R) -5- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidin-3-ol hydrochloride
To a solution of (3S, 5R) -tert-butyl 3-hydroxy-5- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (50.0 mg, 0.098 mmol) in MeOH (1.0 mL) was added HCl/MeOH (1.0 mL, 4 M) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The volatiles were removed in vacuo to give the title compound (52.0 mg, crude) as a yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 409.3 (M+H) +.
Step 2: (3S, 5R) -5- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) -1-methylpiperidin-3-ol
To a solution of (3S, 5R) -5- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidin-3-ol hydrochloride (52.0 mg, crude) , TEA (32.0 μL, 0.23 mmol) and (CH2O) n (10.6 mg, 0.35 mmol) in MeOH (2.0 mL) was added HOAc (21.0 mg, 0.35 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. Then, to the mixture was added NaBH3CN (14.7 mg, 0.23 mmol) and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The mixture was adjusted to pH = 8 with NH3·H2O and purified by Prep-HPLC (Column: C18 150×30mm, Mobile Phase: water (NH3·H2O +NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 45%B to 75%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 423.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.09 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.22 -5.11 (m, 1H) , 3.93 -3.81 (m, 1H) , 3.58 -3.43 (m, 2H) , 3.03 -2.91 (m, 2H) , 2.85 -2.78 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.22 -2.12 (m, 5H) , 1.99 -1.91 (m, 2H) , 1.87 -1.79 (m, 1H) , 1.68 -1.57 (m, 1H) .
Example 37: Preparation of Compound 6-1
(R) -2- (8- (2-hydroxypropyl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol.
The synthetic route for compound 6-1 was similar to that for compound 16 by replacing (R) -1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride with (R) -1-aminopropan-2-ol. In the last step, the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether and by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, Mobile Phase: water (NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 368.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.27 -4.16 (m, 1H) , 3.86 -3.76 (m, 1H) , 3.66 -3.59 (m, 1H) , 3.58 -3.47 (m, 2H) , 2.85 -2.75 (m, 2H) , 2.06 -1.98 (m, 5H) , 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
Example 38: Preparation of Compound 38
The synthetic route for compound 38.1 was similar to that for compound 13.7 by replacing iodomethane with (chloromethyl) benzene.
Step 1: (R) -3- (4-methoxy-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -6-methylphenyl) -8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
To a solution of (R) -3-chloro-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (100.0 mg, 0.38 mmol) , K2CO3 (155.4 mg, 1.12 mmol) , Xphos (178.7 mg, 0.37 mmol) and 2- (4-methoxy-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -6-methylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (158.4 mg, 0.41 mmol) in dioxane/H2O (3.0 mL/0.6 mL) was added XPhos Pd G3 (31.7 mg, 0.037 mmol) under N2 and the mixture was stirred at 90 ℃ for 4 hours under N2. The volatiles were removed in vacuo to give a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (1 M) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (154.0 mg, 69.53%purity, 57.7%yield) as a yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 489.3 (M+H) +.
Step 2: (R) -5-methoxy-3-methyl-2- (8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8 -tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
To a solution of (R) -3- (4-methoxy-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -6-methylphenyl) -8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (110.0 mg, 0.23 mmol) in DCM (2.0 mL) was added TFA (1.2 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (Column: DI C18 150×30mm, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 45%B to 75%) and lyophilized to give the title compound (11.37 mg, 95.09%purity, 12.8%yield) as a white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z: 369.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.04 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.13 -5.06 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.54 -3.41 (m, 2H) , 3.05 -2.96 (m, 1H) , 2.90 -2.83 (m, 1H) , 2.83 -2.74 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.28 -2.21 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.03 -1.97 (m, 1H) , 1.97 -1.91 (m, 2H) , 1.90 -1.81 (m, 2H) , 1.81 -1.64 (m, 2H) .
Example 39: Preparation of Intermediate 39.3
Step 1: 2- ( (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) methoxy) ethan-1-ol
To a solution of 2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethan-1-ol (1.00 g, 9.99 mmol) in toluene (30.0 mL) was added 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetrazine (1.50 g, 9.99 mmol) and the mixture was stirred at 120 ℃ for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～65%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (760.0 mg, 92.8%purity, 31.7%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 223.1 (M+H) +.
Step 2: 3, 6-dichloro-4- ( (2-iodoethoxy) methyl) pyridazine
To a solution of I2 (901.0 mg, 3.55 mmol) , Imidazole (604.4 mg, 8.88 mmol) and triphenylphosphane (931.2 mg, 3.55 mmol) in DCM (8.0 mL) was added a solution of 2- ( (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) methoxy) ethan-1-ol (660.0 mg, 2.96 mmol) in DCM (15.0 mL) dropwise at 25 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～15%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (710.0 mg, 72.1%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 333.0 (M+H) +.
Step 3: (R) -tert-butyl 3- (3-chloro-7, 8-dihydropyridazino [3, 4-e] [1, 4] oxazepin-9 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3, 6-dichloro-4- ( (2-iodoethoxy) methyl) pyridazine (300.0 mg, 0.90 mmol) in DMA (6.0 mL) was added (R) -tert-butyl-3-aminopiperidine-1-carboxylate (216.5 mg, 1.08 mmol) and TEA (0.37 mL, 2.70 mmol) and the mixture stirred at 160 ℃ for 2 hour under microwave. After cooling to room temperature, H2O (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (70 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～50%ethyl acetate in petroleum ether to give title compound (40.0 mg, 79%purity, 9.5%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 369.2 (M+H) +.
Example 40: Preparation of Compound 39
(R) -3-methyl-2- (9- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyridazino [3, 4-e] [1, 4] oxa-zepin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
The synthetic route for compound 39 was similar to that for compound 35 by replacing 35.3 with 39.3. In the last step, the crude product was purified by Prep-HPLC (Column: DI C18 150*30mm, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 45%B to 75%) to give title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z: 423.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.34 (s, 1H) , 7.12 -7.06 (m, 1H) , 7.04 -6.98 (m, 1H) , 4.77 -4.71 (m, 1H) , 4.69 -4.66 (m, 2H) , 3.92 -3.84 (m, 2H) , 3.56 -3.48 (m, 2H) , 3.30 -3.24 (m, 1H) , 2.96 -2.88 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32 -2.24 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.14 -2.04 (m, 2H) , 1.91 -1.76 (m, 2H) , 1.71 -1.61 (m, 1H) .
Example 41: Preparation of Compound 40-1 and Compound 40-2
Step 1: 3-chloro-1- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propan-1-ol
To a vigorously stirring solution of 3, 6-dichloropyridazine (10.0 g, 67.11 mmol) , 3-chloropropan-1-ol (98.3 g, 1.04 mol) and tert-Butyl hydroperoxide (26.8 g, 70%, 208.05 mmol) was added Trichlorotitanium (20wt%in 2N aqueous HCl) (160.4 g, 208.05 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 30 minutes and then poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (300 mL) . The mixture was extracted with DCM (300 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on  C18 column eluted with 0～40%ACN in water to give the title compound (1.40 g, 5.80 mmol, 8.6%yield) as white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 243.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.97 (s, 1 H) , 6.15 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) , 5.01 -4.88 (m, 1 H) , 3.89 -3.76 (m, 2 H) , 2.21 -2.06 (m, 1 H) , 2.01 -1.89 (m, 1 H) .
Step 2: (3R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3-chloro-1- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propan-1-ol (1.35 g, 5.57 mmol) in DMF (15 mL) were added tert-butyl- (R) -3-aminopiperidine-1-carboxylate (1.67 g, 8.36 mmol) and TEA (1.69 g, 16.72 mmol) . The reaction was stirred at 150 ℃ for 1 h. To the cooled reaction mixture was added water (40 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with 0～40%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.20 g, 58.4%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 369.2 (M+H) +
Step 3: tert-butyl- (R) -3- (3-chloro-5-oxo-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (3R) -3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (630.0 mg, 1.71 mmol) in ACN (15 mL) was added IBX (717.0 mg, 2.56 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 2 h. The mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with 0～30%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (366.0 mg, 58.3%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 367.1 (M+H) +
Step 4: tert-butyl- (3R) -3- (3-chloro-5-hydroxy-5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (R) -3- (3-chloro-5-oxo-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (362 mg, 0.99 mmol) in THF (10.0 mL) was added methylmagnesium bromide (0.50 mL, 1.50 mmol, 3 mol/L in THF) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 16 h under Ar. The mixture was quenched slowly by NH4Cl aqueous solution (20 mL) at 0 ℃ and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with 0～60%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (200.0 mg, 52.7 %yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 383.2 (M+H) +.
Step 5: tert-butyl- (3R) -3- (5-hydroxy-3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (3R) -3- (3-chloro-5-hydroxy-5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (240.0 mg, 0.63 mmol) in dioxane/H2O (4.0 mL/0.4 mL) were added (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (276.0 mg, 1.25 mmol) , RuPhos Pd G3 (11.0 mg, 0.013 mmol) and K2CO3 (260.0 mg, 1.88 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h. To the cooled reaction mixture was added water (40 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with 0～30%ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (220.0 mg, 66.8%yield) as yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 523.3 (M+H) +
Step 6: 3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
A solution of tert-butyl- (3R) -3- (5-hydroxy-3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piper-idine-1-carboxylate (65.0 mg, 0.12 mmol) in DCM (3 mL) and TFA (1 mL) was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (52.0 mg, crude) as yellow oil, which was used for next step without further work up.
LC-MS (ESI+) : m/z 423.1 (M+H) +.
Step 7: (*R) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol and (*S) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperi-din-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
A solution of 3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-methyl-8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (52.0 mg, crude) , formaldehyde (94.0 mg, 1.25 mmol, 37%～ 40%in water) and AcOH (1.0 mg, 0.017 mmol) in MeOH (2 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. Sodium cyanoborohydride (24.0 mg, 0.38 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for another 1 h. To the reaction mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Prep-HPLC (Column: SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250 mm Column; Mobile Phase: [0.1%FA in water -ACN] ; B%: 10%-95%, 14 min) to give compound 40-1 and compound 40-2. compound 40-1 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 437.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.20 (br. s, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.06 (s, 1 H) , 5.36 (br. s, 1 H) , 5.03 -4.98 (m, 1 H) , 3.53 -3.49 (m, 1 H) , 3.35 -3.28 (m, 1 H) , 2.90 -2.70 (m, 2 H) , 2.23 (s, 3 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.12 -2.05 (m, 1 H) , 1.87 -1.74 (m, 5 H) , 1.64 -1.58 (m, 2 H) , 1.37 (s, 3 H) . compound 40-2 (Second peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 437.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ = 10.29 (br. s, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 7.06 (s, 1 H) , 5.38 (br. s, 1 H) , 5.00 -4.93 (m, 1 H) , 3.50 -3.45 (m, 1 H) , 3.36 -3.31 (m, 1 H) , 2.83 -2.60 (m, 2 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.02 (t, J = 10.4 Hz, 1 H) , 1.86 -1.80 (m, 3 H) , 1.75 -1.70 (m, 2 H) , 1.63 -1.58 (m, 2 H) , 1.36 (s, 3 H) .
Example 42: Preparation of Compound 41
Step 1: (3R, 5R) -N- (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine
To a solution of 3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propanal (500.0 mg, 2.28 mmol) , TEA (0.35 mL, 2.51 mmol) and (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride (385.0 mg, 2.28 mmol) in MeOH (10.0 mL) was added HOAc (205.4 mg, 3.42 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. NaBH3CN (286.6 mg, 4.56 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hours. Then, H2O (5 mL) was added and the organic volatiles were removed in vacuo. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (800.0 mg, crude) as a yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 335.2 (M+H) +.
Step 2: (3R, 5R) -3-chloro-8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine
A mixture of (3R, 5R) -N- (3- (3, 6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl) propyl) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine (800.0 mg, 2.39 mmol) and K2CO3 (659.7 mg, 4.77 mmol) in DMA (8.0 mL) was stirred at 150 ℃ for 1 hour under microwave. After cooling to room temperature, the mixture was lyophilized to give a residue. To the residue was added H2O (4 mL) and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a title compound (400.0 mg, crude) as a black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 299.2 (M+H) +.
Step 3: (3R, 5R) -2- (8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
A solution of (3R, 5R) -3-chloro-8- (5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -4-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine (100.0 mg, 0.33 mmol) , K2CO3 (138.8 mg, 1.00 mmol) and (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (172.4 mg, 0.84 mmol) in dioxane (4.0 mL) and H2O (0.8 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times and then RuPhos Pd G3 (4.3 mg, 0.005 mmol) was added. Then, the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hour under microwave. After cooling to room temperature, the volatiles were removed in vacuo to afford a residue. The residue was adjusted to pH = 1 with HCl aqueous solution (1 M) and extracted with ethyl acetate (4 mL x 2) . The aqueous phase was adjusted to pH = 8 with Na2CO3 aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The organic extracts were washed with brine (4 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, Mobile Phase: water (NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 45%B to 75%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 425.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 5.51 -5.39 (m, 1H) , 5.08 -4.95 (m, 1H) , 3.49 -3.35 (m, 2H) , 3.14 -3.04 (m, 1H) , 3.01 -2.93 (m, 1H) , 2.80 -2.74 (m, 2H) , 2.43 -2.35 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.29 -2.23 (m, 1H) , 2.19 -2.09 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.00 -1.94 (m, 2H)
Example 43: Preparation of Compound 42
N- (4- (3- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) butyl) acetamide
The synthetic route for compound 42 was similar to that for compound 41 by replacing (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride with N- (4-aminobutyl) acetamide. In the last step, the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluted with 0～100%ethyl acetate in petroleum ether and concentrated under reduced pressure and by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, Mobile Phase: water (NH4HCO3) -ACN, Mobile Phase B: acetonitrile Flow rate: 30 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) and lyophilized to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 423.3 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.51 -3.44 (m, 2H) , 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.03 -1.96 (m, 5H) , 1.92 (s, 3H) , 1.77 -1.67 (m, 2H) , 1.61 -1.52 (m, 2H)
Example 44: Preparation of Compound 43
The synthetic route for compound 43.1 was similar to that for compound 22.3 by replacing (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid with (4-cyano-2-methoxyphenyl) boronic acid.
Step 1: (R) -3-hydroxy-4- (4-methyl-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzonitrile
To a solution of (R) -tert-butyl 3- (3- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -4-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (300.0 mg, 0.65 mmol) in DCM (5.0 mL) was added BBr3 (0.50 mL, 5.18 mmol) dropwise at 0 ℃ and the mixture was allowed to stir at 25 ℃ for 1 hour. After quenched by addition MeOH (10.0 mL) , the mixture was stirred for 1 minute and concentrated under reduced pressure to give the title compound (280.0 mg, crude) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z: 350.3 (M+H) +.
Step 2: (R) -3-hydroxy-4- (4-methyl-8- (1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido- [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzonitrile
To a solution of (R) -3-hydroxy-4- (4-methyl-8- (piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) benzonitrile (280.0 mg, crude) and (CH2O) n (120.3 mg, 4.01 mmol) in MeOH (5.0 mL) was added TEA (0.11 mL, 0.80 mmol) , and then HOAc (46 μL, 0.80 mmol) ) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. NaBH3CN (125.8 mg, 2.00 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (Column: DI C18 150*30mm, Mobile Phase: water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN, Flow rate: 25 mL/min, gradient condition from 40%B to 70%) to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z: 364.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 -7.24 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 3.50 -3.35 (m, 2H) , 3.05 -2.95 (m, 1H) , 2.91 -2.83 (m, 1H) , 2.80 -2.71 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.30 -2.22 (m, 1H) , 2.06 -1.98 (m, 4H) , 1.98 -1.92 (m, 2H) , 1.88 -1.80 (m, 2H) , 1.80 -1.63 (m, 2H) .
Example 45: Preparation of Compound 44
Step 1: tert-butyl- (3R) -3- (3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (3R) -3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (100.0 mg, 0.27 mmol) in dioxane/H2O (4 mL/0.4 mL) were added (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) boronic acid (101.0 mg, 0.54 mmol) , RuPhos Pd G3 (23.0 mg, 0.027 mmol) and K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 hr. To the cooled  reaction mixture was added water (15 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by pre-TLC (PE/EtOAc = 1/2) to give the tittle compound (25.0 mg, 19.5%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 475.2 (M+H) +.
Step 2: 3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of tert-butyl- (3R) -3- (3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (25.0 mg, 0.053 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.5 mL) . The reaction was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the tittle compound (19.0 mg, crude) as yellow oil, which was used for next step without further work up.
LC-MS (ESI+) : m/z 375.1 (M+H) +.
Step 3: 3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of 3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (19.0 mg, crude) in MeOH (3 mL) was added formaldehyde (35.1 μL, 0.510 mmol, 40wt %in water) and AcOH (3.0 mg, 0.050 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Then, to the mixture was added sodium cyanoborohydride (10.0 mg, 0.16 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for another 1 h. The pH was adjusted = 9 by saturated aqueous NaHCO3 solution. To the reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by pre-HPLC (Column: Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm; Mobile Phase: [0.1%NH4HCO3 in water -ACN] ; B%: 5%-95%, 8.13 min) to give the tittle compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 389.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 6.90 -6.76 (m, 2 H) , 5.73 -5.63 (m, 1 H) , 5.01 -4.92 (m, 1 H) , 4.62 -4.54 (m, 1 H) , 3.50 -3.44 (m, 1 H) , 3.42 -3.37 (m, 1 H) , 2.83 -2.72 (m, 2 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.15 -2.08 (m, 1 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.01 -1.85 (m, 2 H) , 1.75 -1.72 (m, 3 H) , 1.68 -1.58 (m, 2 H) .
Example 46: Preparation of Compound 44-1 and Compound 44-2
(*R) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetr-ahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol and (*S) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
Compound 44 was purified by chiral prep-HPLC (System: Waters UPCC (CA-119) , Method: Column: Column size: 100*3mm 3um; Injection: 1 ul; Mobile phase: EtOH (0.1%DEA) ; Flow rate: 1.5 ml/min; Wave length: UV 214 nm; Temperature: 35 ℃) to give compound 44-1 and compound 44-2.
Compound 44-1 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 389.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 6.90 -6.76 (m, 2 H) , 5.73 -5.65 (m, 1 H) , 5.01 -4.92 (m, 1 H) , 4.62 -4.54 (m, 1 H) , 3.50 -3.38 (m, 1 H) , 3.42 -3.37 (m, 1 H) , 2.83 -2.70 (m, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.10 -1.98 (m, 4 H) , 1.95 -1.85 (m, 2 H) , 1.84 -1.69 (m, 3 H) , 1.68 -1.58 (m, 2 H) .
Compound 44-2 (Second peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 389.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 6.90 -6.76 (m, 2 H) , 5.70 -5.65 (m, 1 H) , 5.01 -4.92 (m, 1 H) , 4.62 -4.54 (m, 1 H) , 3.50 -3.37 (m, 2 H) , 2.82 -2.72 (m, 2 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.01 -1.75 (m, 3 H) , 1.75 -1.72 (m, 3 H) , 1.68 -1.58 (m, 2 H) .
Example 47: Preparation of Compound 45-1 and Compound 45-2
Step 1: 5-iodo-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol
To a solution of 6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (4.82 g, 32.10 mmol) in toluene (100 mL) was added NIS (7.22 g, 32.10 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. To the reaction mixture was added water (30 mL) and the mixutre was extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with ethyl acetate (from 0%to 5%) in petroleum ether to give the title compound (5.70 g, 20.65 mmol, 64.3%yield) as white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 277.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.40 (s, 1 H) , 5.49 (s, 1 H) , 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) .
Step 2: (3R) -tert-butyl-3- (5-hydroxy-3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 5-iodo-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (200.0 mg, 0.72 mmol) in toluene (5 mL) were added XPHOS (10.0 mg, 0.021 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (278.0 mg, 2.17 mmol) , Pd2 (dba) 3 (6.6 mg, 7.24 μmol) and TEA (220.0 mg, 2.17 mmol) . The reaction was stirred at 110 ℃ for 3 h. Then, to the mixture were added (3R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5-hydroxy-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (214.0 mg, 0.58 mmol) , RuPhos Pd G3 (61.0 mg, 0.073 mmol) and a solution of K2CO3 (300.0 mg, 2.17 mmol) in water (1 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 5 h. To the cooled reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by pre-TLC (PE/EtOAc=1/4) to give a crude of the tittle compound (100 mg, crude) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 483.2 (M+H) +.
Step 3: 3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of (3R) -tert-butyl-3- (5-hydroxy-3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (100.0 mg, 0.21 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.5 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 1 hr. The volatiles were removed under reduced pressure to give the tittle compound (79.0 mg, crude) as yellow oil, which was used for next step directly.
LC-MS (ESI+) : m/z 383.2 (M+H) +.
Step 4: (*R) -3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol and (*S) -3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of 3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (79.0 mg, crude) in MeOH (5 mL) were added formaldehyde (155.0 mg, 2.07 mmol, 40wt%in water) and AcOH (12.0 mg, 0.20 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Then, sodium cyanoborohydride (39.0 mg, 0.62 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The pH was adjusted to around 9 by progressively adding saturated aqueous NaHCO3 solution and the mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by pre-HPLC (column: SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250 mm  Column; mobile phase: 0.1%FA in water, 9 min/10.8 min) to give the title compound 45-1 (FA salt) and compound 45-2 (FA salt) .
Compound 45-1 (Second peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 397.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.51 (br. s, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 6.27 (s, 1 H) , 5.15 -5.01 (m, 1 H) , 4.78 -4.71 (m, 1 H) , 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.64 -3.55 (m, 2 H) , 3.52 -3.46 (m, 1 H) , 3.42 -3.35 (m, 2 H) , 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.97 -2.82 (m, 1 H) , 2.70 (s, 3 H) , 2.66 -2.61 (m, 1 H) , 2.10 -2.03 (m, 5 H) , 2.02 -1.88 (m, 4 H) .
Compound 45-2 (First peak) :
LC-MS (ESI+) : m/z 397.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.49 (br. s, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 6.27 (s, 1 H) , 5.16 -5.01 (m, 1 H) , 4.75 -4.70 (m, 1H) , 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.67 -3.58 (m, 1 H) , 3.57 -3.50 (m, 2 H) , 3.48 -3.35 (m, 2 H) , 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.06 -2.98 (m, 1 H) , 2.88 -2.76 (m, 4 H) , 2.17 -2.09 (m, 2 H) , 2.07 (s, 3H) , 2.01 -1.97 (m, 2 H) , 1.91 -1.89 (m, 2 H) .
Example 48: Preparation of Compound 46-1 and Compound 46-2
Step 1: (3R) -tert-butyl-3- (3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-hydroxy-5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of (3R) -tert-butyl-3- (3-chloro-5-hydroxy-5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (120.0 mg, 0.31 mmol) in dioxane/H2O (5 mL/0.5 mL) were added (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) boronic acid (58.0 mg, 0.31 mmol) , K2CO3 (128.5 mg, 0.93 mmol) and RuPhos Pd G3 (25 mg, 0.030 mmol) under N2. The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h. To the cooled reaction mixture was added water (15 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with 0～10%MeOH in DCM and re-purified by flash chromatography on C18 column eluted with ACN (from 0%to 61.7%) in water to give the title compound (48.0 mg, 31.7%yield) as yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 489.1 (M+H) +
Step 2: 3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-methyl-8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of (3R) -tert-butyl-3- (3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-hydroxy-5-methyl-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (48.0 mg, 0.10 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (0.5 mL) . The reaction was stirred at rt for 2 h. The volatiles were removed under reduced pressure to give title compound (35.0 mg, crude) as yellow oil, which was used for next step without further purification.
LC-MS (ESI+) : m/z 389.0 (M+H) +
Step 3: (*R) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol and (*S) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
To a solution of 3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -5-methyl-8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (35.0 mg, crude) in MeOH (3 mL) were added AcOH (5.0 mg, 0.083 mmol) and Formaldehyde (40wt %in water) (68.0 mg, 0.91 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 0.5 h. Sodium cyanoborohydride (17.0 mg, 0.27 mmol) was added to the mixutre and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was adjusted to pH = 9 by progressively adding saturated aqueous NaHCO3 solution. To the reaction mixture was added water (10 mL) and the mixutre was extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire Prep C18 OBD 19*250mm 10μm; mobile phase: 0.1%FA in water, 7.8min/9.8min) to give the compound 46-1 and compound 46-2.
Compound 46-1 (First peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 403.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 7.44 (s, 1 H) , 6.82 (s, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 5.15 -5.08 (m, 1 H) , 3.64 -3.59 (m, 1 H) , 3.48 -3.38 (m, 2 H) , 3.23 -3.20 (m, 1 H) , 2.85 -2.82 (m, 1 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.56 -2.52 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.03 -1.87 (m, 6 H) , 1.51 (s, 3 H) .
Compound 46-2 (Second peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 403.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 7.45 (s, 1 H) , 6.82 (s, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 5.15 -5.07 (m, 1 H) , 3.57 -3.47 (m, 2 H) , 3.37 -3.31 (m, 1 H) , 3.29 -3.20 (m, 1 H) , 2.93 -2.75 (m, 1 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.68 -2.50 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.02 -1.84 (m, 6 H) , 1.49 (s, 3 H) .
Example 49: Preparation of Compound 47
Step 1: benzyl 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanoate
The solution of benzyl pent-4-ynoate (12.47 g, 66.23 mmol) and 3, 6-dichloro-1, 2, 4, 5-tetrazine (10.0 g, 66.23 mmol) in toluene (70 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (eluted with ethyl acetate from 0%to 18%in petroleum ether) to give the title compound (15.40 g, 74.7 %yield) as black oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 310.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40 -7.30 (m, 6 H) , 5.13 (s, 2 H) , 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) .
Step 2: 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanoic acid
To a solution of benzyl 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanoate (15.40 g, 49.50 mmol) in THF (70 mL) and water (70 mL) was added LiOH (5.91 g, 247.00 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was adjusted to pH = 1 with HCl (12 M) and the mixture was extracted with DCM (80 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (14.00 g, crude) as yellow solid, which was used for next step without further purification.
LC-MS (ESI+) : m/z 220.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 12.40 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) .
Step 3: tert-butyl- (R) -3- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanamido) piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanoic acid (5.00 g, 22.62 mmol) , TEA (6.88 g, 67.90 mmol) and HATU (8.60 g, 22.62 mmol) in Acetonitrile (80 mL) was added tert-butyl- (R) -3-aminopiperidine-1-carboxylate (4.53 g, 22.62 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (eluted with ethyl acetate from 0%to 70%in petroleum ether) to give the title compound (5.00 g, 12.40 mmol, 54.8 %yield) as white solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 403.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (s, 1 H) , 5.76 (br. s, 1 H) , 3.93 -3.82 (m, 1 H) , 3.47 -3.35 (m, 4 H) , 3.12 -3.04 (m, 2 H) , 2.63 -2.50 (m, 2 H) , 1.83 -1.70 (m, 2 H) , 1.58 -1.46 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) .
Step 4: tert-butyl- (R) -3- (3-chloro-7-oxo-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (R) -3- (3- (3, 6-dichloropyridazin-4-yl) propanamido) piperi-dine-1-carboxylate (11.80 g, 29.26 mmol) in toluene (120 mL) was added Cs2CO3 (13.35 g, 40.97 mmol) , BINAP (911.0 mg, 1.46 mmol) and Pd (OAc) 2 (223.0 mg, 0.99 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr under N2. To the cooled reaction mixture was added water (100 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (eluted with ethyl acetate from 0%to 40%in petroleum ether) to give the title compound (1.05 g, 9.8%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 389.1 (M+Na) +.
Step 5: methyl-8- ( (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -3-chloro-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine-6-carboxylate
To a solution of tert-butyl- (R) -3- (3-chloro-7-oxo-6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (500.0 mg, 1.36 mmol) in THF (10 mL) was added LiHMDS (2.73 mL, 2.73 mmol, 1M in THF) at -78 ℃. After stirred at -78 ℃ for 15 min, methyl carbonochloridate (142.0 mg, 1.50 mmol) was added to the mixture and stirred at -78 ℃ for another 1 h. To the reaction mixture was added NH4Cl (30 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (eluted with ethyl acetate from 0%to 35%in petroleum ether) to give the title compound (190.0 mg, 0.45 mmol, 32.9%yield) as yellow oil.
LC-MS (ESI+) : m/z 425.0 (M+H) +.
Step 6: methyl-8- ( (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridaz-ine-6-carboxylate
To a solution of methyl 8- ( (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -3-chloro-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine-6-carboxylate (190.0 mg, 0.45 mmol) in water (0.4 mL) and 1, 4-dioxane (4 mL) were added (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (150.0 mg, 0.68 mmol) , RuPhos Pd G3 (37.0 mg, 0.044 mmol) and K2CO3 (185.2 mg, 1.34 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. To the cooled reaction mixture was added water (10 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (eluted with ethyl acetate from 0%to 40%in petroleum ether) to give the title compound (37.0 mg, 14.6%yield) as yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 565.1 (M+H) +.
Step 7: tert-butyl- (3R) -3- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (hydroxymethyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carb-oxylate
To a solution of methyl-8- ( (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazine-6-carboxylate (34.0 mg, 0.060 mmol) in THF (1 mL) was slowly added borane-methyl sulfide complex (0.12 mL, 0.24 mmol, 2 mmol/L in THF) at room temperature. The mixture was stirred at 70 ℃ under Ar for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (0.5 mL) and then heated to reflux for 10 min. To the cooled reaction mixture was added water (10 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by pre-TLC (PE/EA = 1/1) to give the title compound (5.0 mg, 15.9%yield) as yellow solid.
LC-MS (ESI+) : m/z 523.1 (M+H) +.
Step 8: 2- (6- (hydroxymethyl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of tert-butyl- (3R) -3- (3- (2-hydroxy-6-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (hydroxymethyl) -6, 7-dihydropyrido [2, 3-c] pyridazin-8 (5H) -yl) piperidine-1-carboxylate (7.0 mg, 0.013 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.25 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give title compound (crude) as yellow oil, which was used for next step without any further work up.
LC-MS (ESI+) : m/z 423.1 (M+H) +.
Step 9: 2- (6- (hydroxymethyl) -8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 2- (6- (hydroxymethyl) -8- ( (R) -piperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) -3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenol (5.0 mg, 0.012 mmol) in MeOH (2 mL) was added AcOH (1.0 mg, 0.017 mmol) and formaldehyde (9.0 mg, 0.12 mmol, 40wt %in water) . After stirred at room temperature for 0.5 h, sodium cyanoborohydride (2.5 mg, 0.040 mmol) was added and the mixture was stirred for another 1 h. The reaction mixture was adjusted pH to around 9 by progressively adding saturated aqueous NaHCO3 solution. To the reaction mixture was added water (10 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire Prep C18 OBD 19*250mm 10μm; mobile phase: 0.1%FA in water, 8.53min/16min) to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 437.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.19 (s, 1 H) , 7.08 (s, 1 H) , 7.00 (s, 1 H) , 5.21 -5.13 (m, 1 H) , 3.66 -3.41 (m, 6 H) , 2.94 -2.88 (m, 2 H) , 2.84 -2.76 (m, 3 H) , 2.75 -2.60 (m, 2 H) , 2.17 (s, 3 H) , 2.13 -2.06 (m, 2 H) , 1.99 -1.91 (m, 3 H) .
Example 50: Preparation of Compound 48
5-chloro-3-methyl-2- (5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-3-yl) phenol
To a solution of 46.3 (30.0 mg, 0.074 mmol) in dry DCM (2 mL) was added triethylsilane (24.0 mg, 0.21 mmol) under Ar. The reaction was cooled to -78 ℃. To the mixture was added boron trifluoride diethyl etherate (31.0 mg, 0.22 mmol) and the reaction was stirred at 50 ℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was adjusted pH to 9 by progressively adding saturated aqueous NaHCO3 solution. To the reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude as yellow solid, which was used for next step without further purification. LC-MS (ESI+) : m/z 385.0 (M+H) +. To a solution of the crude in THF (4 mL) was added platinum (IV) oxide (2.0 mg, 0.0088 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 2 hours under H2 atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc (15 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by Pre-HPLC (column: SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250 mm Column; mobile phase: 0.1%FA in water, 8.55 min) to give the title compound.
LC-MS (ESI+) : m/z 387.0 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ= 7.20 -7.12 (m, 1 H) , 6.81 (s, 1 H) , 6.78 -6.74 (m, 1 H) , 5.11 -5.06 (m, 1 H) , 4.85 -4.80 (m, 1 H) , 3.56 -3.45 (m, 2 H) , 3.27 -3.26 (m, 1 H) , 3.21 -3.13 (m, 1 H) , 2.96 -2.89 (m, 1 H) , 2.78 -2.74 (m, 1 H) , 2.70 -2.58 (m, 3 H) , 2.52 -2.50 (m, 1 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.07 -1.96 (m, 2 H) , 1.91 -1.83 (m, 2 H) , 1.74 -1.62 (m, 1 H) , 1.33 -1.30 (m, 3 H) .
Example 51: Preparation of Compound 49-1 and Compound 49-2
(*R) -3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol and (*S) -3- (4-hydroxy-6-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -5-methyl-8- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
The synthetic route for compound 49-1 &49-2 was similar to that for compounds 45-1 &45-2 by replacing 34.1 with 40.4. In the last step, the crude product was purified by pre-HPLC (column: SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250 mm Column; mobile phase: 0.1%FA in water, 6.95 min/8.80 min) to give the title compound.
Compound 49-1 (First peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 411.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.47 (s, 1 H) , 6.27 (s, 1 H) , 5.11 -5.07 (m, 1H) , 4.83 -4.80 (m, 1 H) , 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.65 -3.60 (m, 1 H) , 3.48 -3.41 (m, 3 H) , 3.30 -3.27 (m, 1 H) , 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) , 2.99 -2.92 (m, 1 H) , 2.73 (s, 3 H) , 2.68 -2.64 (m, 1 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.03 -1.90 (m, 5 H) , 1.52 (s, 3 H) .
Compound 49-2 (Second peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 411.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.48 (s, 1 H) , 6.28 (s, 1 H) , 5.08 -5.07 (m, 1 H) , 4.83 -4.80 (m, 1 H) , 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.57 -3.44 (m, 3 H) , 3.37 -3.34 (m, 1 H) , 3.31 -3.30 (m, 1 H) , 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.00 -2.96 (m, 1 H) , 2.79 (s, 3 H) , 2.77 -2.75 (m, 1 H) , 2.11 -2.09 (m, 1 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.02 -1.93 (m, 4 H) , 1.50 (s, 3 H) .
Example 52: Preparation of Compound 50-1 and Compound 50-2
(*R) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -1-ethylpiperidin-3-yl) -5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol (*S) -3- (4-chloro-2-hydroxy-6-methylphenyl) -8- ( (R) -1-ethylpiperidin-3-yl) -5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-c] pyridazin-5-ol
The synthetic route for compounds 50-1&50-2 was similar to that for compound compounds 46-1&46-2 by replacing formaldehyde with acetaldehyde. In the last step, the crude product was purified by chiral prep-HPLC (System: Waters UPCC (CA-119) , Method: Column: Column size: 100*3mm 3um; Injection: 5 μL; Mobile phase: EtOH (0.1%DEA) ; Flow rate: 1.5 mL/min; Wave length: UV 214 nm; Temperature: 35 ℃) and lyophilized to give the title compounds (compound 50-2 was re-purified by pre-HPLC (column: SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250 mm Column; mobile phase: 0.1%FA in water, 9.57 min) ) .
Compound 50-1 (First peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 417.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.42 (s, 1 H) , 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 5.14 -4.85 (m, 1 H) , 3.64 -3.60 (m, 1 H) , 3.48 -3.43 (m, 1 H) , 3.30 -3.29 (m, 1 H) , 3.17 - 3.12 (m, 1 H) , 2.76 -2.71 (m, 2 H) , 2.63 -2.49 (m, 1 H) , 2.31 -2.23 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.99 -1.87 (m, 4 H) , 1.84 -1.82 (m, 2 H) , 1.50 (s, 3 H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) .
Compound 50-2 (Second peak)
LC-MS (ESI+) : m/z 417.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.45 (s, 1 H) , 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J =2.0 Hz, 1 H) , 5.14 -5.09 (m, 1 H) , 3.59 -3.53 (m, 1 H) , 3.50 -3.47 (m, 2 H) , 3.42 -3.38 (m, 1 H) , 3.05 -3.03 (m, 2 H) , 2.89 -2.84 (m, 1 H) , 2.68 -2.63 (m, 1 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.07 -1.97 (m, 5 H) , 1.92 -1.85 (m, 1 H) , 1.50 (s, 3 H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) .
Example 53: Preparation of Compound 2
Step 1: (R) -6-chloro-5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine
To a mixture of 3, 6-dichloro-5-methyl-1, 2, 4-triazine (200 mg, 1.2 mmol) and DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) stirred at 25℃ was added (R) -1-methylpiperidin-3-amine (209 mg, 1.8 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 100 ℃ for 3 h. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with methyl alcohol (from 0%to 20%) in dichloromethane to give the title compound (180 mg, 61.5%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m/z 242.2 (M+H) +.
Step 2: (R) -2- (5-methyl-3- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -5- (trifluoromethyl) phenol
To a mixture of (R) -6-chloro-5-methyl-N- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 4-triazin-3-amine (60 mg, 0.25 mmol) , (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (56.2 mg, 0.27 mmol) and K2CO3 (103 mg, 0.8 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) stirred at 25℃ under nitrogen was added RuPhos Pd G3 (21 mg, 0.03 mmol) . The resulting mixture was heated and stirred at 110 ℃ for 12 h under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol (from 0%to 10%) in dichloromethane. The residue was further purified by prep-HPLC (Column: Waters Xbridge Prep OBD C18 20 x 250 mm x 10 μm; Mobile phase: from 20%to 50%MeCN in water [0.1%NH4OH] ; Wavelength: 220 nm; Flow rate: 20 ml/min, 20 min) to give the title compound (30 mg, 32.0%yield) . LC-MS (ESI+) : m/z 368.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 -7.43 (m, 2H) , 7.14 -7.09 (m, 2H) , 4.0 (bs, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.0 -2.85 (m, 1H) , 2.70 -2.60 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.91 -1.82 (m, 3H) , 1.73 -1.68 (m, 1H) , 1.57 -1.52 (m, 1H) , 1.38 -1.25 (m, 1H) .
Example B-1: NLRP3 inflammasome assay
Reagent and Material
Assay Procedure
1) Compound dilutions for IC50s test: Starting at 100 μM, 3 fold dilutions were conducted. Next 11 doses were dispensed at 1%DMSO concentration. 9 μL of compound (10mM stock from compound management team) as added to 384LDV plate. Echo was used for the dilution and transfer the compounds to assay the plate at 100 μM (top concentration at 1%DMSO, 1.25 μL) .
2) Radioligand dilution: working concentration was 25nM [3H] -MCC950.1 μL [3H] -MCC950 (23 μM stock) was added to 919 μL assay buffer.
3) Prepare and transfer 100 μl of insect cell lysate to a 96-well assay plate. Final concentration: 15 μg/well for IC50 test.
4) Transfer 25 μL of diluted ligand to the assay plate.
5) Cover assay plates with foil tape and incubate 1.5 hour, at room temperature with gentle shaking.
6) Using the Packard Harvester, filter the wells of the assay plate through the wells of the GF/B filter plates. Wash 8 times with cold washing buffer (4℃, 0.4 mL per well per wash) .
7) Place the filter plates in an oven for 0.5 hours at 50 ℃.
8) Seal the bottom of the dry filter plates with backing tape. Dispense 50 μL Microscint-20 to each well of the filter plate and cover GF/B plate with TopSeal-A.
9) Microbeta was used to count the signal.
10) Microbeta Setting: Count Time was 30 seconds per well.
Example B-2: Detection of NLRP3 inflammasome activation and inhibition in PBMC
1) Materials and Reagents
Complete Medium-1 (CM-1) : RPMI 1640 + 5%heat inactivated FBS + 1%P/S
Cell Plate 1
2) Prepare PBMC cells
PBMC cells were collected in 50mL tube, and then centrifuge cells at 350g 5min. Cells were resuspended in CM-1, and count cell number. Adjust the cell density at 2M/mL, seed 50uL PBMC cells (0.1 M/well) in 96 flat wells plate.
LPS stimulation
For Cpds wells: add 100 μL 2*Cpds
For LPS+Nigericin+DMSO wells: add 100 μL 2*DMSO-CM
For DMSO wells: add 100 μL 2*DMSO-CM
Culture cells for 0.5h at 37℃, 5%CO2
3) Add Compounds
For Cpd1/Cpd2/Cpd3/Cpd4/Cpd5: Drug concentration are C1 (10000 nM) , C2 (1000 nM) , C3 (100 nM) , C4 (10 nM) , C5 (1 nM) :
200uL 2*C2=20uL 2*C1+180uL 2*DMSO-CM
200uL 2*C3=20uL 2*C2+180uL 2*DMSO-CM
200uL 2*C4=20uL 2*C3+180uL 2*DMSO-CM
200uL 2*C5=20uL 2*C4+180uL 2*DMSO-CM
Dilution Plate
For Cpds wells: add 100ul 2*Cpds
For LPS+Nigericin+DMSO wells: add 100ul 2*DMSO-CM
For DMSO wells: add 100ul 2*DMSO-CM
Culture cells for 0.5h at 37℃, 5%CO2
4. Add Nigericin
For Cpds wells: add 10 μl 20*NIG
For LPS+Nigericin+DMSO wells: add 10 μl 20*NIG
For DMSO wells: add 10μl CM-1
Culture cells for 1h at 37℃, 5%CO2.
5. Collect and detect
Centrifuge the plate at the condition of 350g, 5min. And then collect 150μL supernatant.
Detect IL-1b in supernatant by ELISA. (150μL supernatant)
Example B-3: IL-1β release THP-1 assay
THP-1 cells Culture RPMI1640 medium, 10%FBS, 1%PS, 55uM β-Mer at 37℃ &5%CO2 incubator.
IL-1β release detection
1) Seed THP-1 in complete RPMI 1640 medium containing PMA into 96 well plate coated with poly-L-lysin incubate for 24 hours.
2) Remove medium, wash the differentiated THP-1 cells with PBS, add FBS free RPMI 1640 medium.
3) Add LPS and incubate for 3 hours at 37℃ &5%CO2 incubator.
4) Add compounds and incubate for 30 minutes at 37℃ &5%CO2 incubator.
5) Add Nigericin and incubate for 1 hour at 37℃ &5%CO2 incubator.
6) Collect supernatant to test IL-1β by Elisa.
Data analysis
a) Assay robustness check with DMSO and Low control data:
H=Ave (DMSO)
L= Ave (Low control)
SD (H) =STDEV (DMSO)
SD (L) =STDEV (Low control)
CV% (H) =100* (SD_H/Ave_H)
CV% (L) =100*SD_L/Ave_L
Z'=1-3* (SD_H+ SD_L) / (Ave_H -Ave_L)
change%=Sample/Ave_L*100
b) Fit the cpd IC50 from non-linear regression equation:
Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )
X: cpd concentration
Y: change%
Top and Bottom: Plateaus in same units as Y
logIC50: same log units as X
HillSlope: Slope factor or Hill slope
Example B-4: NLRP3 Enzymatic Activity ADP-Glo Assay
NLRP3 activity test experiment, measuring the hydrolysis of NLRP3 on the substrate ATP using the ADP-Glo assay. First, after adding an inhibitor containing 0.5%DMSO with Echo, add 5 μL of NLRP3 (ICE, YM2306T-H06MHS) enzyme solution to each well, centrifuge at 1000 rpm for 1 min at room temperature and react for 10 min. Then add 5 μL of ATP (Promega, V915A) substrate solution to each well for 90 min at room temperature; NLRP3 and ATP were prepared in 50 mM HEPES, 10 mM  MgCl2, 0.01%Brij-35, 1 mM EGTA, and 2 mM DTT buffers at final concentrations of 15 nM and 1 μM, respectively. Subsequently, 10μL ADP-Glo reagent solution (Promega, V9102) was added into each assay well, centrifuged at 1000 rpm for 1 min, and then incubated at room temperature for 45 min. Finally, 20uL ADP-Glo detection solution (Promega, V9102) is added to each well, centrifuged at 1000 rpm for 1 min and reacted for 45 min at room temperature. The luminescence signal values were read using a BMG instrument and the IC50 values were determined by fitting the data to an S-shaped dose-response curve using nonlinear regression. The Enzymatic ADP-Glo Assay data for select compounds are shown in in Table 8.
The in vitro data for Examples B-1 through B-4 is shown in Table 8.
TABLE 8.
NLRP3 Inflammasome IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤100; 100<C≤1000; 1000<D.
THP-1 IL-1β IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤100; 100<C≤1000; 1000<D.
Enzymatic Activity ADP-Glo Assay IC50 (nM) : 0<A≤50; 50<B≤100; 100<C≤1000; 1000<D.

Example B-5: Pharmacokinetics in CD-1 mouse
Male CD-1 mice received either a single intravenous injection or single oral administration of the compound in a cocktail preparation. Doses of 1 mg/kg (per compound, intravenous administration) and 5 mg/kg (per compound, orally) were given as solutions in different formulations as needed, e.g., 20%HP-β-CD in water) . Consecutive blood samples were taken via a submandibular vein or other suitable veins from n = 3 animals per route of administration after 0.083 (iv only) , 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 h and were further processed to obtain plasma.
Table 9. In vivo mouse PK profiles

* Compound 2 is the control compound.

Claims (52)

  1. A compound having the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    wherein;
    R1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C8cycloalkyl, or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11;
    R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
    each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C2-C6alkynyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl or alkynyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
    each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or two R16 on the same carbon atom are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
    each R11 is independently halogen, -OH, NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;
    each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
    each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
    p is 1, 2, 3, 4, or 5; and
    q2 is 0, 1, 2, or 3.
  2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q2 is 0.
  3. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q2 is 1.
  4. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q2 is 2.
  5. The compound of any one of claim 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R16 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
  6. The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two R16 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R13.
  7. The compound of any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
  8. The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl.
  9. The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the C1-C6alkoxyl is optionally substituted with 1-6 halogen.
  10. The compound of any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
  11. The compound of any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is a C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8.
  12. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R3 is a C3-C6cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
  13. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
  14. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R3 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
  15. The compound of any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is each independently selected from -OH, -ORa, -SH, -SRa, SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C3-C6cycloalkyl.
  16. The compound of any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is a hydrogen.
  17. The compound of any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8.
  18. The compound of any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C8cycloalkyl.
  19. The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is methyl or cyclopropyl.
  20. The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is hydrogen.
  21. A compound of Formula (VII*) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    wherein,
    Ring B is 5 to 12-membered heterocycloalkyl;
    Z is O, S, NR3, or CR3RZ;
    R3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -C1-3 alkylene-C3-C12cycloalkyl, -C1-3 alkylene-4 to 12 membered heterocycloalkyl, C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;
    RZ is absent, hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl;
    each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
    each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each R16 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered  heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or two R16 are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R13;
    each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
    each R13 is independently halogen, -OH, CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
    p is 0, 1, 2, 3, or 4; and
    q2 is 0, 1, 2, or 3.
  22. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is CR3RZ.
  23. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is O.
  24. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is S.
  25. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is NR3.
  26. The compound of any one of claims 21 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring B is a 5 to 6-membered heterocycloalkyl.
  27. The compound of any one of claims 21 to 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 2.
  28. The compound of any one of claims 21 to 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 3.
  29. The compound of any one of claims 21 to 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
  30. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl.
  31. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R6 is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the C1-C6alkoxyl is optionally substituted with 1-6 halogen.
  32. The compound of any one of claims 21 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two R6 are taken together to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
  33. The compound of any one of claims 21 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is a C3-C12cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8.
  34. The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R3 is a C3-C6cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
  35. The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R3 is a 4 to 6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R8.
  36. The compound of any one of claims 21 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is each independently selected from -OH, -ORa, -SH, -SRa, SF5, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C3-C6cycloalkyl.
  37. The compound of any one of claims 21 to 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is a hydrogen.
  38. The compound of any one of claims 21 to 37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R8.
  39. The compound of any one of claims 21 to 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C8cycloalkyl.
  40. The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is methyl or cyclopropyl.
  41. The compound of any one of claims 21 to 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein (R6) p and the phenyl ring it attaches to form wherein each R14 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; each R15 is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; r is 0, 1, 2, or 3; and s is 0, 1, or 2.
  42. The compound of claim 41, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R14 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
  43. The compound of claim 41, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R15 is independently -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl.
  44. A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from Table 1, Table 2, Table 3, Table 4, Table 5, Table 6, and Table 7.
  45. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration to a mammal by oral administration, intravenous administration, or subcutaneous administration.
  47. The pharmaceutical composition of claim 45 or 46, wherein the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, a pill, a capsule, a liquid, a suspension, a dispersion, a solution, or an emulsion.
  48. A method of modulating NLRP3 inflammasome activity in a subject, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of any one of claims 45-47.
  49. A method of inhibiting NLRP3 inflammasome activity in a subject, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of any one of claims 45-47.
  50. A method of treating a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and/or symptoms, and/or progression, of the disease or disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of any one of claims 45-47.
  51. The method of claim 50, wherein the disease or disorder is an auto-immune or auto-inflammatory disease.
  52. The method of claim 50, wherein the disease or disorder is selected from inflammasome-related diseases/disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases/disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy (e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I/Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease) , cardiovascular/metabolic diseases/disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases/disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .
PCT/CN2023/129502 2022-11-04 2023-11-03 Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof Ceased WO2024094150A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022130096 2022-11-04
CNPCT/CN2022/130096 2022-11-04
CN2022130411 2022-11-07
CNPCT/CN2022/130411 2022-11-07
CN2022136223 2022-12-02
CNPCT/CN2022/136223 2022-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024094150A1 true WO2024094150A1 (en) 2024-05-10

Family

ID=90929783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/129502 Ceased WO2024094150A1 (en) 2022-11-04 2023-11-03 Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024094150A1 (en)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024251073A1 (en) * 2023-06-03 2024-12-12 成都赜灵生物医药科技有限公司 Pyridazine compound and use thereof
US12168657B2 (en) 2022-03-25 2024-12-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
WO2024249389A3 (en) * 2023-06-02 2025-04-17 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 saturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
US12281112B2 (en) 2021-04-07 2025-04-22 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US12312351B2 (en) 2022-10-31 2025-05-27 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025180453A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 纽欧申医药(上海)有限公司 Pyridazine ring derivative and use thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873543A (en) * 1972-05-05 1975-03-25 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives
GB1492073A (en) * 1975-08-05 1977-11-16 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pyrido(3,2-e)-as-triazine derivatives
CN113784957A (en) * 2019-05-17 2021-12-10 诺华股份有限公司 NLRP3 inflammasome inhibitor
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022166890A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 Substituted pyridazine phenol derivatives
TW202231281A (en) * 2020-12-25 2022-08-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 A class of pyridazine containing compounds and medicinal uses thereof
WO2022230912A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 アステラス製薬株式会社 Substituted triazine compound
CN116102535A (en) * 2021-10-22 2023-05-12 索智生物科技（浙江）有限公司 Nitrogen-containing compound, preparation method and application thereof
CN116410140A (en) * 2022-01-07 2023-07-11 药捷安康(南京)科技股份有限公司 NLRP3 inflammasome inhibitor and its application

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873543A (en) * 1972-05-05 1975-03-25 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives
GB1492073A (en) * 1975-08-05 1977-11-16 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pyrido(3,2-e)-as-triazine derivatives
CN113784957A (en) * 2019-05-17 2021-12-10 诺华股份有限公司 NLRP3 inflammasome inhibitor
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
TW202231281A (en) * 2020-12-25 2022-08-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 A class of pyridazine containing compounds and medicinal uses thereof
WO2022166890A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 Substituted pyridazine phenol derivatives
WO2022230912A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 アステラス製薬株式会社 Substituted triazine compound
CN116102535A (en) * 2021-10-22 2023-05-12 索智生物科技（浙江）有限公司 Nitrogen-containing compound, preparation method and application thereof
CN116410140A (en) * 2022-01-07 2023-07-11 药捷安康(南京)科技股份有限公司 NLRP3 inflammasome inhibitor and its application

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12441728B2 (en) 2021-04-07 2025-10-14 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyridazine compounds for inhibiting NLRP3
US12281112B2 (en) 2021-04-07 2025-04-22 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US12312350B2 (en) 2021-04-07 2025-05-27 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US12351578B2 (en) 2021-04-07 2025-07-08 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US12410167B2 (en) 2021-04-07 2025-09-09 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyridazine compounds for inhibiting NLRP3
US12168657B2 (en) 2022-03-25 2024-12-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
US12195460B2 (en) 2022-03-25 2025-01-14 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
US12398136B2 (en) 2022-10-31 2025-08-26 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
US12312351B2 (en) 2022-10-31 2025-05-27 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
WO2024249389A3 (en) * 2023-06-02 2025-04-17 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 saturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2024251073A1 (en) * 2023-06-03 2024-12-12 成都赜灵生物医药科技有限公司 Pyridazine compound and use thereof
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025180453A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 纽欧申医药(上海)有限公司 Pyridazine ring derivative and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2024094150A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
EP4422623A1 (en) Prolyl hydroxylase domain-containing protein (phd) inhibitors and uses thereof
WO2023155892A1 (en) Membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
AU2022373595A1 (en) Methionine adenosyltransferase 2a (mat2a) inhibitors and uses thereof
EP4558504A1 (en) Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
WO2024255795A1 (en) Kras inhibitors and uses thereof
WO2023174397A1 (en) Pyrazole membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
WO2020219448A1 (en) Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
EP4426682A1 (en) Sars-cov-2 inhibitors for treating coronavirus infections
WO2023155871A1 (en) Membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
WO2023241627A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
JP2025507292A (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
WO2023165509A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2024131939A1 (en) Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
WO2024240153A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2023165528A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023165525A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
AU2024241125A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2024141015A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
EP4547669A1 (en) Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof
WO2025232839A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2024251212A1 (en) Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof
JP4655276B2 (en) Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound, its crystal and production method thereof
TWI890929B (en) Pyrimidine compound as wee-1 inhibitor
WO2024183726A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23885075

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 23885075

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1