[go: up one dir, main page]

WO2024141015A1 - Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof - Google Patents

Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2024141015A1
WO2024141015A1 PCT/CN2023/143223 CN2023143223W WO2024141015A1 WO 2024141015 A1 WO2024141015 A1 WO 2024141015A1 CN 2023143223 W CN2023143223 W CN 2023143223W WO 2024141015 A1 WO2024141015 A1 WO 2024141015A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
cycloalkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/143223
Other languages
French (fr)
Inventor
Jiamin Zheng
Zhisen ZHANG
Xiaosong Liu
Xiao DING
Feng Ren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
InSilico Medicine IP Ltd
Original Assignee
InSilico Medicine IP Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by InSilico Medicine IP Ltd filed Critical InSilico Medicine IP Ltd
Publication of WO2024141015A1 publication Critical patent/WO2024141015A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Protein-Tyrosine Phosphatase non-receptor type 1 PTPN1
  • PTPN2 Protein-Tyrosine Phosphatase non-receptor type 2
  • PTP1 and PTPN2 are both members of the protein tyrosine phosphatase (PTP) family, and members of this family have a highly conserved catalytic motif, which is essential for the catalytic activity.
  • PTPs can be signaling molecules that are able to regulate processes like cell growth, cell differentiation, the mitotic cycle, and oncogenic transformation.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the diabetes is gestational diabetes.
  • Cyano refers to -CN.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated.
  • an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2-6 alkynyl” means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated.
  • an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkylene refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
  • Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene.
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
  • Cycloalkyl refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated.
  • Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C 3 -C 15 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C 3 -C 10 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C 3 -C 8 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C 3 -C 6 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C 3 -C 5 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 5 cycloalkenyl) , or three to four
  • Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe.
  • the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Halo or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
  • Haloalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
  • “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
  • Aminoalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • a heteroalkyl is a C 1 -C 6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g.
  • heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • heteroalkyl are, for example, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 NHCH 3 , or -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
  • the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C 2 -C 15 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C 2 -C 10 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C 2 -C 8 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C 2 -C 7 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C 2 -C 6 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon
  • heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl
  • heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides.
  • heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e., skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) .
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl.
  • a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heteroaryl refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • the heteroaryl comprises one to three nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one or two nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one nitrogen.
  • the heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl.
  • a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
  • any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring B is 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl
  • R B on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R 12 ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
  • X2 is C or N
  • R AN1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  • R AN1 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • R AN1 is hydrogen.
  • R AN1 is C 1 -C 3 alkyl.
  • R AN2 is C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, R AN2 is C 1 -C 6 heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, R AN2 is C 1 -C 6 heteroalkylene (heterocycloalkyl) .
  • R AN3 is C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, R AN3 is C 1 -C 6 heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, R AN3 is C 1 -C 6 heteroalkylene (heterocycloalkyl) .
  • R B4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SF 5 , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R 12 .
  • R B4 is hydrogen.
  • R B4 is -NR c R d .
  • each R a is independently C 1 -C 6 aminoalkyl. In some embodiments, each R a is independently C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments, each R a is independently C 2 -C 6 alkenyl. In some embodiments, each R a is independently C 2 -C 6 alkynyl. In some embodiments, each R a is independently cycloalkyl. In some embodiments, each R a is independently heterocycloalkyl.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  • R b is hydrogen.
  • R b is C 1 -C 6 alkyl.
  • R b is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R b is C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene (cycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (heterocycloalkyl) , C 1 -C 6 alkylene (aryl) , or C 1 -C 6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, ary
  • R is halogen.
  • R is -CN.
  • R is -OH.
  • R is -SH.
  • R is -NH 2 .
  • R is C 1 -C 3 alkyl.
  • R is C 1 -C 3 alkoxy.
  • two R on the same atom form an oxo.
  • each R 11 is independently C 1 -C 6 aminoalkyl. In some embodiments, each R 11 is independently C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments, each R 11 is independently C 2 -C 6 alkenyl. In some embodiments, each R 11 is independently C 2 -C 6 alkynyl.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 1.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one of the compounds in Table 2.
  • mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein.
  • the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers.
  • dissociable complexes are preferred.
  • the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc.
  • the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility.
  • the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.
  • compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure.
  • hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1 H (protium) , 2 H (deuterium) , and 3 H (tritium) .
  • Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and/or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium ( 2 H) , tritium ( 3 H) , iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C) .
  • the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 C, 12 N, 13 N, 15 N, 16 N, 16 O, 17 O, 14 F, 15 F, 16 F, 17 F, 18 F, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 35 Cl, 37 Cl, 79 Br, 81 Br, 131 I, and 125 I.
  • the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • the compound is deuterated in at least one position.
  • the compounds disclosed herein have some or all of the 1 H atoms replaced with 2 H atoms.
  • deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W. ; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32. Pharmaceutically acceptable salts
  • the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate,
  • the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedis
  • those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • a suitable base such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like.
  • bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N + (C 1-4 alkyl) 4 , and the like.
  • Organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
  • the compounds described herein exist as solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates.
  • Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents.
  • Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
  • Also disclosed herein is a method of treating a cancer, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is a method of inhibiting abnormal cell proliferation, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject in need thereof, where the subject may have a disease or disorder.
  • the cancer is selected from bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cardiac cancer, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, fibrosarcoma, gastric cancer, gastrointestinal cancer, head, spine and neck cancer, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, melanoma, multiple myeloma, pancreatic cancer, penile cancer, testicular germ cell cancer, thymoma carcinoma, thymic carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) .
  • the cancer is melanoma.
  • the disease or disorder is a metabolic disease.
  • the metabolic disease is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , liver fibrosis, obesity, heart disease, atherosclerosis, arthritis, cystinosis, diabetes, metabolic syndrome, phenylketonuria, proliferative retinopathy, and Kearns-Sayre disease.
  • diabetes may be Type 1 diabetes.
  • diabetes may be Type 2 diabetes.
  • diabetes may be gestational diabetes.
  • compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments.
  • the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician.
  • the amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
  • the compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition.
  • compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.
  • a summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
  • Step 15 Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 1)
  • Example 7 (16.1 mg, 21%yield) was obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Provided are compounds, methods for modulating or inhibiting PTPN1/2 and pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treatment using such compounds.

Description

PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
This international patent application claims the benefit of International Application No. PCT/CN2022/143991, filed December 30, 2022, which is incorporated herein by reference in its entirety.
BACKGROUND
Protein-Tyrosine Phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) and Protein-Tyrosine Phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2) are enzymes in humans encoded by the PTPN1 and PTPN2 gene, respectively. PTPN1 and PTPN2 are both members of the protein tyrosine phosphatase (PTP) family, and members of this family have a highly conserved catalytic motif, which is essential for the catalytic activity. PTPs can be signaling molecules that are able to regulate processes like cell growth, cell differentiation, the mitotic cycle, and oncogenic transformation.
There is a need for new cancer and metabolic disease therapies, specifically using PTPN1/2 inhibitors.
SUMMARY
Disclosed herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are Protein Tyrosine Phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) and/or Protein Tyrosine Phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2) inhibitors.
In one aspect, described herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein:
Ring A is heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;
each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1- C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
or two RA on the same atom are taken together to form an oxo;
each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
Ring B is 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl;
each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12;
or two RB on the same atom are taken together to form an oxo;
or two RB on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R2 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R3 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R4 is hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and
each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
or two R on the same atom form an oxo.
In some embodiments, described herein is compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a structure of Formula (Ia) as described herein,
In some embodiments, described herein is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a structure of Formula (Ib) ,
In some embodiments, the compound is selected from Table 1.
In another aspect, described herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
In another aspect, described herein is a method of modulating a protein tyrosine phosphatase enzyme, comprising administering to a subject in need of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the disclosure.
In another aspect, described herein is a method of inhibiting a protein tyrosine phosphatase enzyme, comprising administering to a subject in need of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the disclosure.
In some embodiments, the protein tyrosine phosphatase enzyme is protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) , or protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 2 (PTPN2) .
In some embodiments, the subject has a disease or disorder.
In another aspect, described herein is a method of treating a disease or disorder, comprising administering to a subject in need of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the disclosure.
In some embodiments, the disease or disorder is associated with protein tyrosine phosphatase enzyme.
In some embodiments, the disease or disorder is cancer.
In some embodiments, the cancer is selected from bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cardiac cancer, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, fibrosarcoma, gastric cancer, gastrointestinal cancer, head, spine and neck cancer, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, melanoma, multiple myeloma, pancreatic cancer, penile cancer, testicular germ cell cancer, thymoma carcinoma, thymic carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) .
In some embodiments, the cancer is melanoma.
In some embodiments, the disease or disorder is a metabolic disease.
In some embodiments, the metabolic disease is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , liver fibrosis, obesity, heart disease, atherosclerosis, arthritis, cystinosis, diabetes, metabolic syndrome, phenylketonuria, proliferative retinopathy, and Kearns-Sayre disease.
In some embodiments, the diabetes is Type I diabetes.
In some embodiments, the diabetes is Type II diabetes.
In some embodiments, the diabetes is gestational diabetes.
INCORPORATION BY REFERENCE
All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.
DETAILED DESCRIPTION
Definitions
In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.
Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and/or” unless the content clearly dictates otherwise.
The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:
“oxo” refers to =O.
“Carboxyl” refers to -COOH.
“Cyano” refers to -CN.
“Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl,  neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.
“Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.
“Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally  substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.
“Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
“Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
“Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
“Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g.,  C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
“Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
“Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
“Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the  rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen.
Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term  heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e., skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl,  benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and/or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting  the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
As used herein, the term “PTPN1/2” means Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor (PTPN) type 1 (PTPN1) and/or type 2 (PTPN2) .
As used herein, a “disease or disorder associated with PTPN1/2” or, alternatively, “a PTPN1/2-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which PTPN1/2, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.
Compounds
Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with PTPN1/2.
Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein:
Ring A is heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;
each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
or two RA on the same atom are taken together to form an oxo;
each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein  each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
Ring B is 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl;
each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12;
or two RB on the same atom are taken together to form an oxo;
or two RB on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R2 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R3 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
R4 is hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and
each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
or two R on the same atom form an oxo.
In some embodiments of Formula (I) , Ring A is a heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 5 or 6 membered heteroaryl, 5 or 6 membered cycloalkyl, or a 5 or 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a 5 or 6 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 5 or 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 5 membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a 6 membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is a 5 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 6 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 5 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is a 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is fused with ring B.
In some embodiments of Formula (I) , Ring A is pyridine, pyrimidine, or pyrazine. In some embodiments, Ring A is pyridine. In some embodiments, Ring A is pyrimidine. In some embodiments, Ring A is pyrazine. In some embodiments, Ring A is pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, or thiazole. In some embodiments, Ring A is pyrrole. In some embodiments, Ring A is pyrazole. In some embodiments, Ring A is imidazole. In some embodiments, Ring A is triazole. In some embodiments, Ring A is oxazole. In some embodiments, Ring A is thiazole.
In some embodiments of Formula (I) , Ring B is a 5, 6, or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 5 or 6 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 5 or 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 5 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 6 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 7 membered cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 5 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a 6 membered heterocycloalkyl containing 1 to 2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, Ring B is a 7 membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 R11) . In some embodiments, each RA is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RA is halogen (e.g., F) . In some embodiments, RA is C1-C6alkyl. In some embodiments, RA is methyl or isopropyl. In some embodiments, RA is methyl. In some embodiments, RA is isopropyl. In some embodiments, RA is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RA is -CH2CH2CF3. In some embodiments, RA is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA is heterocycloalkyl. In some embodiments, RA isIn some embodiments, RA is C1-C6alkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA is C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA is C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA isIn some embodiments, RA is C1- C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, two RA on the same atom are taken together to form an oxo.
In some embodiments of Formula (I) , each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 R12) . In some embodiments, each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, or -OC (=O) NRcRd. In some embodiments, RB is halogen (e.g., F) . In some embodiments, RB is C1-C6alkyl. In some embodiments, RB is methyl. In some embodiments, RB is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RB is C2-C6alkenyl. In some embodiments, RB is C2-C6alkynyl. In some embodiments, RB is amino. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, two RB on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a cycloalkyl. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a cyclopropyl. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I) , R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, R1 is hydrogen. In some embodiments, R1 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R1 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1 is C2-C6alkenyl. In some embodiments, R1 is C2-C6alkynyl.
In some embodiments of Formula (I) , R2 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, R2 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen. In some embodiments, R2 is -CN. In some embodiments, R2 is -NO2. In some embodiments, R2 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R2 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R2 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, R2 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R2 is C1-C6alkoxy. In some embodiments, R2 is C1-C6haloalkoxy. In some embodiments, R2 is C2-C6alkenyl. In some embodiments, R2 is C2-C6alkynyl.
In some embodiments of Formula (I) , R3 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, R3 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is -CN. In some embodiments, R3 is -NO2. In some embodiments, R3 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3 is C1- C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6alkoxy. In some embodiments, R3 is C1-C6haloalkoxy. In some embodiments, R3 is C2-C6alkenyl. In some embodiments, R3 is C2-C6alkynyl.
In some embodiments of Formula (I) , R4 is hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4 is hydrogen. In some embodiments, R4 is halogen. In some embodiments, R4 is -OH. In some embodiments, R4 is -CN. In some embodiments, R4 is -NO2. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6alkoxy. In some embodiments, R4 is C1-C6haloalkoxy. In some embodiments, R4 is C2-C6alkenyl. In some embodiments, R4 is C2-C6alkynyl.
In some embodiments, the hydrogen is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , is In some embodiments, is In some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments,  isIn some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments, is 
In some embodiments of Formula (I) , n is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n is 1 or 2. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4.
In some embodiments of Formula (I) , m is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, m is 0, 1, or 2. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3. In some embodiments, m is 4.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , each of R1, R2, R3, and R4 is hydrogen, Ring A is a 5-membered heteroaryl, and Ring B is a 6-membered cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each of R1, R2, R3, and R4 is hydrogen, Ring A is a 5-membered heteroaryl, and Ring B is a 6-membered cycloalkyl, where m is 0 and n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each of R1, R2, R3, and R4 is hydrogen, Ring A is a 5-membered heteroaryl, and Ring B is a 6-membered cycloalkyl, where m is 0, n is 1, and RA is a cycloalkyl or a heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each of R1, R2, R3, and R4 is hydrogen, Ring A is a 5-membered heteroaryl, and Ring B is a 6-membered cycloalkyl, where m is 0, n is 1, and RA is a cycloalkyl or a heterocycloalkyl, further substituted with -C1-C6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound of Formula (I) is of Formula (Ia) :
wherein
A1 is CRA1, N, or NRAN1;
A2 is O, S, CRA2, N, or NRAN2;
A3 is O, S, CRA3, N, or NRAN3;
each of RA1, RA2, and RA3 is independently hydrogen or RA;
each of RAN1, RAN2, and RAN3 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
X1 is C or N;
X2 is C or N;
B1 is C (RB1) (RB2) or NRBN1;
B2 is C (RB3) (RB4) or NRBN2;
each of RB1, RB2, RB3 and RB4 is independently hydrogen or RB; and
each of RBN1 and RBN2 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound of Formula (I) is of Formula (Ib)
wherein
A1 is CRA1, N, or NRAN1;
A2 is O, S, CRA2, N, or NRAN2;
A3 is O, S, CRA3, N, or NRAN3;
each of RA1, RA2, and RA3 is independently hydrogen or RA;
each of RAN1, RAN2, and RAN3 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
X1 is or N;
X2 is C or N;
B1 is C (RB1) (RB2) or NRBN1;
each of RB1 and RB2 is independently hydrogen or RB; and
RBN1 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , A1 is CRA1, N, or NRAN1. In some embodiments, A1 is CRA1. In some embodiments, A1 is N. In some embodiments, A1 is NRAN1.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , A2 is O, S, CRA2, N, or NRAN2. In some embodiments, A2 is O or S. In some embodiments A2 is O. In some embodiments A2 is S. In some embodiments A2 is CRA2. In some embodiments A2 is N. In some embodiments A2 is NRAN2.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , A3 is O, S, CRA3, N, or NRAN3. In some embodiments, A3 is O or S. In some embodiments A3 is O. In some embodiments A3 is S. In some embodiments A3 is CRA3. In some embodiments A3 is N. In some embodiments A3 is NRAN3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , each of RA1, RA2, and RA3 is independently hydrogen or RA. In some embodiments, RA1 is hydrogen. In some embodiments, RA1 is RA. In some embodiments, RA2 is hydrogen. In some embodiments, RA2 is RA. In some embodiments, RA3 is hydrogen. In some embodiments, RA3 is RA.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , RA1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, RA1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RA1 is hydrogen. In some embodiments, RA1 is halogen. In some embodiments, RA1 is C1-C6alkyl. In some embodiments, RA1 is C1-C6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , RA2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RA2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RA2 is cycloalkyl. In some embodiments, RA2 is heterocycloalkyl. In some embodiments, RA2 is C1-C6alkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA2 is C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RA2 is C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA2 is C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) .
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , RA3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, RA3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RA3 is hydrogen. In some embodiments, RA3 is halogen. In some embodiments, RA3 is C1-C6alkyl. In some embodiments, RA3 is C1-C6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , each of RAN1, RAN2, and RAN3 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1- C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RAN1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, RAN1 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments, RAN1 is hydrogen. In some embodiments, RAN1 is C1-C3alkyl. In some embodiments, RAN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RAN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl,C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RAN2 is hydrogen. In some embodiments, RAN2 is C1-C6alkyl. In some embodiments, RAN2 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RAN2 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RAN2 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RAN2 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RAN2 is cycloalkyl. In some embodiments, RAN2 is heterocycloalkyl. In some embodiments, RAN2 is C1-C6alkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RAN2 is C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RAN2 is C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RAN2 is C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RAN3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RAN3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, RAN3 is hydrogen. In some embodiments, RAN3 is C1-C6alkyl. In some embodiments, RAN3 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RAN3 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RAN3 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RAN3 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RAN3 is cycloalkyl. In some embodiments, RAN3 is heterocycloalkyl. In some embodiments, RAN3 is C1-C6alkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RAN3 is C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) . In some  embodiments, RAN3 is C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RAN3 is C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) .
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , X1 is C or N. In some embodiments, X1 is C. In some embodiments, X1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , X2 is C or N. In some embodiments, X2 is C. In some embodiments, X2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , B1 is C (RB1) (RB2) or NRBN1. In some embodiments, B1 is C (RB1) (RB2) . In some embodiments, B1 is NRBN1. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , B2 is C (RB3) (RB4) or NRBN2. In some embodiments, B2 is C (RB3) (RB4) . In some embodiments, B2 is NRBN2.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , each of RB1 and RB2 is independently hydrogen or RB. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each of RB1, RB2, RB3 and RB4 is independently hydrogen or RB. In some embodiments, RB1 is hydrogen. In some embodiments, RB1 is RB. In some embodiments, RB2 is hydrogen. In some embodiments, RB2 is RB. In some embodiments, RB3 is hydrogen. In some embodiments, RB3 is RB. In some embodiments, RB4 is hydrogen. In some embodiments, RB4 is RB. In some embodiments, RB1 and RB2 are taken together to form an oxo. In some embodiments, RB1 and RB2 are taken together to form a cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RB3 and RB4 are taken together to form an oxo. In some embodiments, RB3 and RB4 are taken together to form a cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , RB1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RB1 is hydrogen. In some embodiments, RB1 is halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , RB2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RB2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RB2 is hydrogen. In some embodiments, RB2 is halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , RB3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RB3 is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , RB4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RB4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RB4 is hydrogen. In some embodiments, RB4 is -NRcRd.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or (Ib) , RBN1 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RBN1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RBN1 is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , RBN2 is hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RBN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, RBN2 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) , each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1- C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 R11) . In some embodiments, each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each RA is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RA is C1-C6alkyl. In some embodiments, RA is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RA is heterocycloalkyl. In some embodiments, RA is C1-C6alkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA is C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, RA is C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) . In some embodiments, RA is C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) . In some embodiments, two RA on the same atom are taken together to form an oxo.
In some embodiments of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) , each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, - NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, each RB is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 R12) . In some embodiments, RB is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, or -OC (=O) NRcRd. In some embodiments, RB is halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6alkyl. In some embodiments, RB is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, RB is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RB is C2-C6alkenyl. In some embodiments, RB is C2-C6alkynyl. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, In some embodiments, two RB on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a 3-5 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a cycloalkyl. In some embodiments, two RB on the same atom are taken together to form a heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (Ia) or (Ib) , B1 is C (RB1) (RB2) , each of X1 and X2 is C, A1 is CRA1, A2 is NRAN2, and A3 is N. In some embodiments of Formula (Ia) or (Ib) , B1 is C (RB1) (RB2) , each of X1 and X2 is C, A1 is CRA1, A2 is NRAN2, and A3 is N, where each of RB1 and RB2 are is hydrogen, RA1 is hydrogen, and RAN2 is a cycloalkyl or a heterocycloalkyl optionally substituted with C1-C6alkyl and/or C1-C6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each Ra is independently C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each Ra is independently C2-C6alkenyl. In some embodiments, each Ra is independently C2-C6alkynyl. In some embodiments, each Ra is independently cycloalkyl. In some embodiments, each Ra is independently heterocycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, Rb is hydrogen. In some embodiments, Rb is C1-C6alkyl. In some embodiments, Rb is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Rb is C1-C6hydroxyalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, Rc is hydrogen. In some embodiments, Rc is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, Rd is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, Rd is hydrogen. In some embodiments, Rd is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SH, -NH2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, or C1-C3alkoxy. In some embodiments R is halogen. In some embodiments, R is -CN. In some embodiments, R is -OH. In some embodiments, R is -SH. In some embodiments, R is -NH2. In some embodiments, R is -C (=O) C1-C3alkyl. In some embodiments, R is C1-C3alkyl. In some embodiments, R is C1-C3alkoxy. In some embodiments, two R on the same atom form an oxo.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2- C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R11 is halogen. In some embodiments, R11 is -CN. In some embodiments, R11 is -NO2. In some embodiments, R11 is -OH. In some embodiments, R11 is -ORa. In some embodiments, R11 is -OC (=O) Ra. In some embodiments, R11 is -OC (=O) ORb. In some embodiments, R11 is -OC (=O) NRcRd. In some embodiments, R11 is -SF5. In some embodiments, R11 is -SH.In some embodiments, R11 is -SRa. In some embodiments, R11 is -S (=O) Ra. In some embodiments, R11 is -S (=O) 2Ra. In some embodiments, R11 is -S (=O) 2NRcRd. In some embodiments, R11 is -S (=O) (=NRb) Rb. In some embodiments, R11 is -NRcRd. In some embodiments, R11 is -NRbC (=O) NRcRd. In some embodiments, R11 is -NRbC (=O) Ra. In some embodiments, R11 is -NRbC (=O) ORb. In some embodiments, R11 is -NRbS (=O) 2Ra. In some embodiments, R11 is -N=S (=O) (Rb) 2. In some embodiments, R11 is -C (=O) Ra. In some embodiments, R11 is -C (=O) ORb. In some embodiments, R11 is -C (=O) NRcRd. In some embodiments, R11 is -P (=O) (Rb) 2. In some embodiments, each R11 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each R11 is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R11 is independently C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, each R11 is independently C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, each R11 is independently C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R11 is independently C2-C6alkenyl. In some embodiments, each R11 is independently C2-C6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) disclosed herein, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, or -N (C1-C3alkyl) 2. In some embodiments, each R12 is independently halogen. In some embodiments, each R12 is independently C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently C1-C3alkyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R2, R3, R4, R11, R12, RA, RB, RA1, RA2, RA3, RAN1, RAN2, RAN3, RB1, RB2, RB3 RB4, RBN1, RBN2 Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R2, R3, R4, R11, R12, RA, RB, RA1, RA2, RA3, RAN1, RAN2, RAN3, RB1, RB2, RB3 RB4, RBN1, RBN2 Ra, Rb, Rc, and Rd.
In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R2, R3, R4, R11, R12, RA, RB, RA1, RA2, RA3, RAN1, RAN2, RAN3, RB1, RB2 , RB3 RB4, RBN1, RBN2 Ra, Rb,  Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A or Ring B are replaced with one or more deuteriums.
Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.
In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 1.
TABLE 1


In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is one of the compounds in Table 2.
TABLE 2

Further Forms of Compounds Disclosed Herein
Isomers/Stereoisomers
In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.
Isotopically enriched compounds
Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and/or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.
For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.
The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W. ; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32. Pharmaceutically acceptable salts
In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the  final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.
Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.
Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
Solvates
In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents. Tautomers
In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
Method of Treatment
Disclosed herein are methods of modulating the activity of a protein phosphatase enzyme such as by contacting the enzyme with an effective amount of a PTPN1/2 inhibitor described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition thereof.
Also disclosed herein is a method of treating a disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein (e.g., compounds of Formula (I) , (Ia) or (Ib) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition described herein. The disease or disorder can be associated with protein tyrosine phosphatase enzyme. The disease or disorder can be cancer. The disease or disorder can be a metabolic disorder (e.g., diabetes) .
Also disclosed herein is a method of treating a cancer, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of the disclosure to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method of treating a cancer responsive to inhibition of PTPN1/2 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method of inhibiting abnormal cell proliferation, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject in need thereof, where the subject may have a disease or disorder.
Also disclosed herein is a method of inhibiting a protein tyrosine phosphatase enzyme, the method comprising administering a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof. Also disclosed herein is a method of modulating a protein tyrosine phosphatase enzyme, the method comprising administering a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof. In some embodiments, the subject has a disease or disorder.
Also disclosed herein is a method for treating a disease or disorder associated with PTPN1/2 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject in need thereof.
In some embodiments, the disease or disorder is cancer.
In some embodiments, the cancer is selected from bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cardiac cancer, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, fibrosarcoma, gastric cancer, gastrointestinal cancer, head, spine and neck cancer, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, melanoma, multiple myeloma, pancreatic cancer, penile cancer, testicular germ cell cancer, thymoma carcinoma, thymic carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) . In some embodiments, the cancer is melanoma.
In some embodiments, the disease or disorder is a metabolic disease.
In some embodiments, the metabolic disease is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , liver fibrosis, obesity, heart disease, atherosclerosis, arthritis, cystinosis, diabetes, metabolic syndrome, phenylketonuria, proliferative retinopathy, and Kearns-Sayre disease. In some embodiments, diabetes may be Type 1 diabetes. In some embodiments, diabetes may be Type 2 diabetes. In some embodiments, diabetes may be gestational diabetes.
Dosing
In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
Pharmaceutical Compositions/Formulations
The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition.
Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
EXAMPLES
The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.
The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.
Abbreviations used herein are as follows:
ACN: acetonitrile
BrettPhos: dicyclohexyl (2', 4', 6'-triisopropyl-3, 6-dimethoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) phosphine
BrettPhos Pd G3: methanesulfonato (2-dicyclohexylphosphino-3, 6-dimethoxy-2’, 4’, 6’-tri-i-propyl-1, 1’-biphenyl) (2’-amino-1, 1’-biphenyl-2-yl) palladium (II)
DCM: dichloromethane
DIPEA: N, N-diisopropyl ethyl amine
DMF: N, N-dimethylformamide
DMSO: Dimethyl sulfoxide
EA: ethyl acetate
IC50: half inhibition concentration
i-PrOH: isopropyl alcohol
MS: mass spectrometry
NaH: sodium hydride
NH4Cl: ammonium chloride
t-BuBrettPhos Pd G3: methanesulfonato (2-di-t-butylphosphino-3, 6-dimethoxy-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl) (2'-amino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II)
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
Example 1: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of Compound 1-2
To a solution of 2- (4-bromo-2-fluorophenyl) acetic acid (50.0 g, 215 mmol) in dichloromethane (DCM) (500 mL) and N, N-dimethylformamide (DMF) (3.31 mL, 42.9 mmol) was added oxalyl chloride (36.3 mL, 429 mmol) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford Compound 1-2 (54.0 g, crude) which was used for next step without further purification.
Step 2: Preparation of Compound 1-3
To a solution of Compound 1-2 (37.8 g, 150 mmol) in DCM (500 mL) was added dry aluminium chloride (60.1 g, 451 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ under nitrogen atmosphere for 15 minutes. Then ethylene was bubbled into the reaction mixture and the mixture was stirred at 25℃ for 7 hours. The resulting mixture was quenched with ice-water (500 mL) and extracted with ethylacetate  (EA) (200 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Na2SO4) , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford 6-bromo-8-fluoro-3, 4-dihydronaphthalen-2 (1H) -one (30.4 g, 58%yield for 2 steps) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
Step 3: Preparation of Compound 1-4
To a solution of Compound 1-3 (36.6 g, 151 mmol) in toluene (300 mL) were added ethylene glycol (10.1 mL, 181 mmol) and p-toluenesulfonic acid (5.19 g, 30.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110℃ for 16 hours. The resulting mixture was cooled down, diluted with ice-water (500 mL) , and extracted with EA (200 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressured to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-4 (25.8 g, 57%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 4.09 -3.99 (m, 4H) , 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.85 (s, 2H) , 1.92 (t, J =6.8 Hz, 2H) .
Step 4: Preparation of Compound 1-5
To a solution of Compound 1-4 (24.0 g, 83.6 mmol) in DMF (350 mL) and water (3 mL) , t-BuBrettPhos Pd G3 (1.79 g, 2.09 mmol) and cesium carbonate (Cs2CO3) (54.5 g, 167 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled down, diluted with ice-water (500 mL) , and extracted with EA (200 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-5 (16.3 g, 83%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H) , 6.45 -6.26 (m, 2H) , 4.01 -3.87 (m, 4H) , 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 1.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H) .
Step 5: Preparation of Compound 1-6
To a stirring mixture of Compound 1-5 (13.9 g, 62.0 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (150 mL) was added sodium hydride (NaH) (4.96 g, 124 mmol, 60%wt. in mineral oil) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 30 minutes, then 2-methoxyethoxymethyl chloride (11.6 g, 93.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The resulting mixture was quenched with ice-water (300 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified by silica gel chromatography to afford Compound 1-6 (13.3 g, 78%yield) . LCMS: 237.0 [M- (OCH2CH2OCH3) ] +.
Step 6: Preparation of Compound 1-7
To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (8.56 g, 60.6 mmol) in THF (70 mL) was added dropwise n-BuLi (22.0 mL, 2.5 M) at -70℃. The mixture was stirred at -70℃ for 1 hour. Then a solution of Compound 1-6 (8.60 g, 27.5 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise at -70℃. The mixture was stirred at -70℃ for 1 hour. The solution of iodine (12.6 g, 49.6 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise at -70℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. The resulting mixture  was quenched with aqueous Na2S2O3 solution and extracted with EA (30 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified by silica gel chromatography to afford Compound 1-7 (13.3 g, 78%yield) . LCMS: 363.0 [M- (OCH2CH2OCH3) ] +.
Step 7: Preparation of Compound 1-8
To a solution of Compound 1-7 (5.0 g, 11.4 mmol) in methanol (MeOH) (5 mL) was added formic acid (15 mL) and water (2.5 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 4 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was lyophilized to afford Compound 1-8 (3.80 g, 84%yield) which was used directly for next step reaction without further purification. LCMS: 417.0 [M+Na] +.
Step 8: Preparation of Compound 1-9
The mixture of Compound 1-8 (3.80 g, 9.64 mmol) in N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (11.5 g, 96.4 mmol) was stirred at 25℃ for 1 hour. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-9 (3.30 g, 75%yield) . LCMS: 450.0 [M+H] +.
Step 9: Preparation of Compound 1-10
To a solution of Compound 1-9 (3.30 g, 7.34 mmol) in MeOH (50 mL) was added hydrazinium hydroxide (0.92 g, 80%wt. in water) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-10 (2.60 g, 85%yield) . LCMS: 419.0 [M+H] +.
Step 10: Preparation of Compound 1-11
To a solution of Compound 1-10 (2.60 g, 6.21 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (0.5 g, 12.5 mmol, 60%wt. in mineral oil) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for half hour, then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (1.30 g, 8.08 mmol) was added. The reaction was stirred at 25℃for 2 hours. The resulting mixture was quenched with saturated ammonium chloride (NH4Cl) aqueous solution (100 mL) , and the aqueous layer was extracted with EA (100 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-11 (3.3 g, 97%yield) . LCMS: 549.0 [M+H] +.
Step 11: Preparation of Compound 1-12
The mixture of tert-butyl glycinate (167 mg, 1.27 mmol) , BrettPhos Pd G3 (165 mg, 0.18 mmol) , BrettPhos (146 mg, 0.27 mmol) and Cs2CO3 (891 mg, 2.73 mmol) was added to the solution of Compound 1-11 (500 mg, 0.91 mmol) in toluene (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled down and diluted with ice-water (20 mL) . The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-12 (330 mg, 66%yield) . LCMS: 552.0 [M+H] +.
Step 12: Preparation of Compound 1-13
To a solution of Compound 1-12 (110 mg, 0.20 mmol) in DCM (10 mL) was added benzyl (chlorosulfonyl) carbamate (74.8 mg, 0.23 mmol) and DIEA (77.3 mg, 0.60 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. The resulting mixture was diluted with ice-water (10 mL) , and the aqueous layer was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-13 (110 mg, 72%yield) . LCMS: 765.2 [M+H] +.
Step 13: Preparation of Compound 1-14
To a solution of Compound 1-13 (180 mg, 0.24 mmol) in isopropanol (i-PrOH) (5 mL) and DCM (1 mL) was added palladium on carbon (Pd/C) (20 mg, 10%wt., 55%H2O) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford Compound 1-14 (120 mg, 81%yield) which was used directly for next step reaction without further purification. LCMS: 631.4 [M+H] +.
Step 14: Preparation of Compound 1-15
To a solution of Compound 1-14 (120 mg, 0.19 mmol) in MeOH (3 mL) was added sodium methoxide (NaOMe) (0.18 mL, 5.4 M in MeOH) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. The resulting mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (2 mL) . The layers were separated and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-15 (80 mg, 76%yield) . LCMS: 557.2 [M+H] +.
Step 15: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 1)
The solution of Compound 1-15 (80.0 mg, 0.14 mmol) in DCM (1 mL) and trifluoroacetic acid (TFA) (1 mL) was stirred at 25℃ for 4 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with prep-HPLC to afford 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 1) (28.3 mg, 44%yield) . LCMS: 339.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) .
Example 5: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of Compound 5-2a and Compound 5-2b
To a mixture of Compound 1-10 (430 mg, 1.02 mmol) and Cs2CO3 (1005 mg, 3.08 mmol) in DMF (5 mL) was added 2-iodopropane (210 mg, 1.23 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 4 hours. The resulting mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (25 mL) and extracted with EA (25 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (25 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford a mixture of Compound 5-2a and Compound 5-2b (375 mg, 78%yield) . LCMS: 461.0 [M+H] +.
Step 2: Preparation of Compound 5-3a and Compound 5-3b
The mixture of tert-butyl glycinate (159 mg, 1.21 mmol) , BrettPhos Pd G3 (158 mg, 0.17 mmol) , BrettPhos (140 mg, 0.26 mmol) and Cs2CO3 (850 mg, 2.60 mmol) was added to the solution of Compound 5-2a and Compound 5-2b (400 mg, 0.86 mmol) in toluene (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled down and diluted with ice-water (20 mL) . The mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with prep-HPLC to afford Compound 5-3a (177 mg, 44%yield) and Compound 5-3b (124 mg, 31%yield) . LCMS: 464.2 [M+H] +.
Step 3: Preparation of Compound 5-4
To the solution of Compound 5-3a (230 mg, 0.49 mmol) in DCM (10 mL) was added benzyl (chlorosulfonyl) carbamate (185 mg, 0.74 mmol) and DIEA (192 mg, 1.49 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. The resulting mixture was diluted with ice-water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was  purified with silica gel chromatography to afford Compound 5-4 (180 mg, 53%yield) . LCMS: 677.2 [M+H] +.
Step 4: Preparation of Compound 5-5
To a solution of Compound 5-4 (180 mg, 0.26 mmol) in i-PrOH (5 mL) and DCM (1 mL) was added Pd/C (20 mg, 10%wt., 55%H2O) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford Compound 5-5 (120 mg, 85%yield) which was used for next step without further purification. LCMS: 543.0 [M+H] +.
Step 5: Preparation of Compound 5-6
To the solution of Compound 5-5 (120 mg, 0.22 mmol) in MeOH (3 mL) was added NaOMe (0.18 mL, 5.4 M in MeOH) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. The resulting mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (2 mL) and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 5-6 (90.0 mg, 87%yield) . LCMS: 469.2 [M+H] +.
Step 6: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-2-isopropyl-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Compound 5)
The solution of Compound 5-6 (90.0 mg, 0.19 mmol) in DCM (1 mL) and TFA (1 mL) was stirred at 25℃ for 4 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified by prep-HPLC to afford 5- (9-fluoro-7-hydroxy-2-isopropyl-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Compound 5) (6.30 mg, 8.7%yield) . LCMS: 381.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.57 -4.47 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Example 6: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-3-isopropyl-4, 5-dihydro-3H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-3-isopropyl-4, 5-dihydro-3H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 6)
The title compound was prepared in analogy to the preparation of Example 5 by using Compound 5-3b instead of Compound 5-3a. Example 6 (6.4 mg, 14%yield) was obtained. LCMS: 381.4 [M+H] +. 1H  NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.62 -4.55 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 3.04 -2.95 (m, 2H) , 2.95 -2.85 (m, 2H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Example 7: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of 5- (2- (cyclopropylmethyl) -9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 7)
The title compound was prepared in analogy to the preparation of Example 5 by using (bromomethyl) cyclopropane instead of 2-iodopropane. Example 7 (16.1 mg, 21%yield) was obtained. LCMS: 393.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.98 -2.94 (m, 2H) , 2.85 -2.82 (m, 2H) , 1.36 -1.24 (m, 1H) , 0.65 -0.56 (m, 2H) , 0.45 -0.36 (m, 2H) .
Example 8: Preparation of 5- (3- (cyclopropylmethyl) -9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-3H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of 5- (3- (cyclopropylmethyl) -9-fluoro-7-hydroxy-4, 5-dihydro-3H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 8)
The title compound was prepared in analogy to the preparation of Example 5 by using Compound 7-4b instead of Compound 5-4. Example 8 (7.47 mg, 13%yield) was obtained. LCMS: 393.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.03 -2.95 (m, 2H) , 2.93 -2.87 (m, 2H) , 1.31 -1.18 (m, 1H) , 0.62 -0.53 (m, 2H) , 0.40 -0.36 (m, 2H) .
Example 9: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-2- (2-methoxyethyl) -4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide
Step 1: Preparation of 5- (9-fluoro-7-hydroxy-2- (2-methoxyethyl) -4, 5-dihydro-2H-benzo [e] indazol-8-yl) -1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Example 9)
The title compound was prepared in analogy to the preparation of Example 5 by using 1-bromo-2-methoxyethane instead of 2-iodopropane. Example 9 (22.7 mg, 33%yield) was obtained. LCMS: 397.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H) .
Example 100: PTPN2 Enzymatic assay
For PTPN2 inhibition assay using 6, 8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate (DiFMUP) as a substrate, 5 μL PTPN2 solution (diluted to 0.2 nM in reaction buffer: 50 mM Tris-HCl, pH 7.2, 50 mM NaCl, 0.01%Triton X-100, 1 mM DTT) was incubated with compounds or dimethylsulfoxide (DMSO) (0.5%v/v) for 10 minutes at room temperature in 384 well plate. Reactions were initiated by the addition of 5 μL DiFMUP (10 μM) , and the fluorescence (excitation at 360 nm, emission at 460 nm) of the resulting solutions was measured on CLARIO Star Plusacu microplate reader (BMG) after 30 min incubation at room temperature. The experiment is carried out in duplicate. The value for the low control (DMSO and buffer) was set to 100%inhibition, and the value for high control (DMSO and PTPN2) was set to 0%inhibition. The %inhibition was calculated by 100* (average high control -compound well) / (average high control -average low control) . IC50 values were determined from non-linear regression equation fitting by XLfit.
The results are found in Table 3.
TABLE 3
0 < A ≤ 20 nM; 20 nM < B ≤ 50 nM; 50 nM < C ≤ 500 nM; 500 nM < D ≤ 1000 nM ; E > 1000 nM NT: not tested
It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims (102)

  1. A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    wherein:
    Ring A is heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;
    each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
    or two RA on the same atom are taken together to form an oxo;
    each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
    n is 0, 1, 2, 3 or 4;
    Ring B is 5, 6 or 7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl;
    each RB is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein  each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12;
    or two RB on the same atom are taken together to form an oxo;
    or two RB on the same atom or adjacent atoms are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;
    each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
    m is 0, 1, 2, 3 or 4;
    R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
    R2 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
    R3 is hydrogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
    R4 is hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;
    or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and
    each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , - NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
    or two R on the same atom form an oxo.
  2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is heteroaryl.
  3. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is a 6-membered heteroaryl.
  4. The compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is pyridine, pyrimidine, or pyrazine.
  5. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is a 5-membered heteroaryl.
  6. The compound of any one of claims 1, 2, or 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, or thiazole.
  7. The compound of any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is 5 or 6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  8. The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is 6 membered cycloalkyl.
  9. The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is 6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring nitrogen atoms.
  10. The compound of any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is hydrogen.
  11. The compound of any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen or C1-C3alkyl.
  12. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen.
  13. The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the hydrogen is deuterium.
  14. The compound of any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen or C1-C3alkyl.
  15. The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is hydrogen.
  16. The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the hydrogen is deuterium.
  17. The compound of any one of claims 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  18. The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is hydrogen.
  19. The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is halogen.
  20. The compound of any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinis
  21. The compound of any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 or 2.
  22. The compound of any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1.
  23. The compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0, 1, or 2.
  24. The compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.
  25. The compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1 or 2.
  26. The compound of any one of claims 1, 2, 5 to 18, or 20 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ia) ,
    wherein,
    A1 is CRA1, N, or NRAN1;
    A2 is O, S, CRA2, N, or NRAN2;
    A3 is O, S, CRA3, N, or NRAN3;
    each of RA1, RA2, and RA3 is independently hydrogen or RA;
    each of RAN1, RAN2, and RAN3 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, - NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
    X1 is C or N;
    X2 is C or N;
    B1 is C (RB1) (RB2) or NRBN1;
    B2 is C (RB3) (RB4) or NRBN2;
    each of RB1, RB2, RB3 and RB4 is independently hydrogen or RB; and
    each of RBN1 and RBN2 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
  27. The compound of any one of claims 1, 2, 5 to 7, 10 to 18, or 20 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a structure of Formula (Ib) ,
    wherein,
    A1 is CRA1, N, or NRAN1;
    A2 is O, S, CRA2, N, or NRAN2;
    A3 is O, S, CRA3, N, or NRAN3;
    each of RA1, RA2, and RA3 is independently hydrogen or RA;
    each of RAN1, RAN2, and RAN3 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;
    X1 is C or N;
    X2 is C or N;
    B1 is C (RB1) (RB2) or NRBN1;
    each of RB1 and RB2 is independently hydrogen or RB; and
    RBN1 is independently hydrogen, -CN, -NO2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
  28. The compound of claim 26 or 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A1 is CRA1.
  29. The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 is hydrogen.
  30. The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 is RA.
  31. The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  32. The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  33. The compound of claim 26 or 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A1 is NRAN1.
  34. The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  35. The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN1 is hydrogen or C1-C3alkyl.
  36. The compound of any one of claims 26 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A2 is O or S.
  37. The compound of any one of claims 26 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A2 is N.
  38. The compound of any one of claims 26 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A2 is CRA2.
  39. The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is hydrogen.
  40. The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is RA.
  41. The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11.
  42. The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  43. The compound of any one of claims 26 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A2 is NRAN2.
  44. The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11.
  45. The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  46. The compound of any one of claims 26 to 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A3 is O or S.
  47. The compound of any one of claims 26 to 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A3 is N.
  48. The compound of any one of claims 26 to 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A3 is CRA3.
  49. The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA3 is hydrogen.
  50. The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA3 is RA.
  51. The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  52. The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  53. The compound of any one of claims 26 to 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A3 is NRAN3.
  54. The compound of claim 53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11.
  55. The compound of claim 53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RAN3 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  56. The compound of any one of claims 26 to 55, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1 is C.
  57. The compound of any one of claims 26 to 55, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1 is N.
  58. The compound of any one of claims 26 to 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is C.
  59. The compound of any one of claims 26 to 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is N.
  60. The compound of any one of claims 26 to 59, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B1 is C (RB1) (RB2) .
  61. The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 and RB2 are taken together to form an oxo.
  62. The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 and RB2 are taken together to form a cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
  63. The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  64. The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 is hydrogen.
  65. The compound of any one of claims 60, 63 or 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
  66. The compound of any one of claims 60, 63 or 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12.
  67. The compound of any one of claims 60, 63 or 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB2 is hydrogen.
  68. The compound of any one of claims 26 to 59, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B1 is NRBN1.
  69. The compound of claim 68, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RBN1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12.
  70. The compound of any one of claims 26, or 28 to 69, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B2 is C (RB3) (RB4) .
  71. The compound of claim 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB3 and RB4 are taken together to form an oxo.
  72. The compound of claim 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB3 and RB4 are taken together to form a cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
  73. The compound of claim 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  74. The compound of claim 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB3 is hydrogen.
  75. The compound of any one of claims 70, 73 or 74, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R12.
  76. The compound of any one of claims 70, 73 or 74, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB4 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12.
  77. The compound of any one of claims 70, 73 or 74, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB4 is hydrogen.
  78. The compound of any one of claims 26, or 28 to 69, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B2 is NRBN2.
  79. The compound of claim 78, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RBN2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12.
  80. The compound of any one of claims 1 to 79, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  81. The compound of any one of claims 1 to 80, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1- C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  82. The compound of any one of claims 1 to 81, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6heteroalkylene (cycloalkyl) , or C1-C6heteroalkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, heteroalkyl, alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R11.
  83. The compound of any one of claims 1 to 82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two RB on the same atom are taken together to form an oxo.
  84. The compound of any one of claims 1 to 83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two RB on the same atom are taken together to form a 3-5 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.
  85. The compound of any one of claims 1 to 82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RB is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R12.
  86. The compound of any one of claims 1 to 82, or 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RB is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  87. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from Table 1.
  88. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  89. A method of modulating a protein tyrosine phosphatase enzyme, comprising administering to a subject in need of a compound of any one of claims 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 88.
  90. A method of inhibiting a protein tyrosine phosphatase enzyme, comprising administering to a subject in need of a compound of any one of claims 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 88.
  91. The method of claim 89 or 90, wherein the protein tyrosine phosphatase enzyme is protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) , or protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 2 (PTPN2) .
  92. The method of any one of claims 89 to 91, wherein the subject has a disease or disorder.
  93. A method of treating a disease or disorder, comprising administering to a subject in need of a compound of any one of claims 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 88.
  94. The method of claim 92 or 93, wherein the disease or disorder is associated with protein tyrosine phosphatase enzyme.
  95. The method of any one of claims 92 to 94, wherein the disease or disorder is cancer.
  96. The method of claim 95, wherein the cancer is selected from bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cardiac cancer, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, fibrosarcoma, gastric cancer, gastrointestinal cancer, head, spine and neck cancer, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, melanoma, multiple myeloma, pancreatic cancer, penile cancer, testicular germ cell cancer, thymoma carcinoma, thymic carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, marginal zone lymphoma (MZL) , follicular lymphoma (FL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) .
  97. The method of claim 95, wherein the cancer is melanoma.
  98. The method of one of claims 92 to 94, wherein the disease or disorder is a metabolic disease.
  99. The method of claim 98, wherein the metabolic disease is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , liver fibrosis, obesity, heart disease, atherosclerosis, arthritis, cystinosis, diabetes, metabolic syndrome, phenylketonuria, proliferative retinopathy, and Kearns-Sayre disease.
  100. The method of claim 99, wherein the diabetes is Type I diabetes.
  101. The method of claim 99, wherein the diabetes is Type II diabetes.
  102. The method of claim 99, wherein the diabetes is gestational diabetes.
PCT/CN2023/143223 2022-12-30 2023-12-29 Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof Ceased WO2024141015A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2022/143991 2022-12-30
CN2022143991 2022-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024141015A1 true WO2024141015A1 (en) 2024-07-04

Family

ID=91716541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/143223 Ceased WO2024141015A1 (en) 2022-12-30 2023-12-29 Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024141015A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025011570A1 (en) * 2023-07-11 2025-01-16 深圳众格生物科技有限公司 Protein tyrosine phosphatase inhibitor, composition comprising same, and medical use thereof
US12503464B2 (en) 2025-06-05 2025-12-23 Kumquat Biosciences Inc. 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide containing compounds and uses thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082841A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-`1,2,5!thiazolidine-3-one derivatives as ptpase 1b inhibitors
WO2007067615A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Thiadiazole derivatives as antidiabetic agents
WO2007067612A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag 1-orthofluorophenyl substituted 1, 2, 5-thiazolidinedione derivatives as ptp-as inhibitors
WO2014130608A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2020186199A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2022056281A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2022192598A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2023150150A1 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Nerio Therapeutics, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082841A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-`1,2,5!thiazolidine-3-one derivatives as ptpase 1b inhibitors
WO2007067615A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Thiadiazole derivatives as antidiabetic agents
WO2007067612A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag 1-orthofluorophenyl substituted 1, 2, 5-thiazolidinedione derivatives as ptp-as inhibitors
WO2014130608A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2020186199A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2022056281A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2022192598A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2023150150A1 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Nerio Therapeutics, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025011570A1 (en) * 2023-07-11 2025-01-16 深圳众格生物科技有限公司 Protein tyrosine phosphatase inhibitor, composition comprising same, and medical use thereof
US12503464B2 (en) 2025-06-05 2025-12-23 Kumquat Biosciences Inc. 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide containing compounds and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12209101B2 (en) Prolyl hydroxylase domain-containing protein (PHD) inhibitors and uses thereof
WO2023066283A1 (en) Methionine adenosyltransferase 2a (mat2a) inhibitors and uses thereof
WO2023155892A1 (en) Membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
EP2970100A1 (en) Ship1 modulators and methods related thereto
WO2023174397A1 (en) Pyrazole membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof
WO2024255795A1 (en) Kras inhibitors and uses thereof
WO2024153217A1 (en) Inhibitors of kif18a and uses thereof
WO2024131939A1 (en) Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
AU2023227010A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023165509A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023241627A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
WO2024140799A1 (en) Inhibitors of kif18a and uses thereof
WO2024141015A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
WO2023165528A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023165525A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
US12103915B2 (en) TEAD inhibitors and methods of uses thereof
WO2024240153A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
EP4619397A1 (en) Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof
WO2024193542A1 (en) Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof
WO2025232848A1 (en) Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof
WO2024183726A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
WO2025201397A1 (en) Tead inhibitors and methods of uses thereof
WO2024061300A1 (en) Inhibitors of trex1 and uses thereof
WO2025007859A1 (en) Substituted thiazole compounds as cdk2/4/6 inhibitors and methods of use thereof
WO2025232877A1 (en) Salt-inducible kinases (sik) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23910929

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE