[go: up one dir, main page]

WO2024076177A1 - 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2024076177A1
WO2024076177A1 PCT/KR2023/015349 KR2023015349W WO2024076177A1 WO 2024076177 A1 WO2024076177 A1 WO 2024076177A1 KR 2023015349 W KR2023015349 W KR 2023015349W WO 2024076177 A1 WO2024076177 A1 WO 2024076177A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mean
week
weeks
difference
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2023/015349
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
송화랑
김영희
나재진
허완
조승아
박미희
이시은
김수영
조보영
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP23875239.8A priority Critical patent/EP4599828A1/en
Priority to JP2025520021A priority patent/JP2025533903A/ja
Priority to CN202380071096.8A priority patent/CN119997945A/zh
Priority to AU2023355275A priority patent/AU2023355275A1/en
Publication of WO2024076177A1 publication Critical patent/WO2024076177A1/ko
Priority to ZA2025/02846A priority patent/ZA202502846B/en
Priority to MX2025004001A priority patent/MX2025004001A/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes and/or renal impairment in patients with or at risk of renal impairment and/or diabetes, containing inavogliflozin as an active ingredient.
  • SGLT-2 sodium glucose cotransporter 2
  • SGLT-1 sodium glucose cotransporter 1
  • Enavogliflozin represented by the following structural formula (Formula 1), and is disclosed in the Korean Patent Publication No. It was disclosed in 2014-0022086 (Patent Document 1).
  • Inavogliflozin (DWP16001) is a drug currently in phase 3 clinical trials. Phase 2 clinical trial results showed a statistically significant blood sugar reduction effect compared to placebo in all inavogliflozin 0.1mg, 0.3mg, and 0.5mg groups. has been confirmed.
  • inavogliflozin has therapeutic efficacy for renal impairment or is useful for treating diabetes in patients with or at risk of renal impairment.
  • the present inventors administered inavogliflozin to patients with or at risk of diabetes and/or kidney disease in order to find a new treatment method and found that inavogliflozin could prevent or treat renal disease.
  • the present invention was completed by confirming that it exists.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of renal impairment and/or diabetes in patients with or at risk of diabetes and/or renal impairment, containing inavogliflozin as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating renal impairment and/or diabetes in patients with or at risk of diabetes and/or renal impairment, comprising inavogliflozin as an active ingredient.
  • the present invention includes the use of inavogliflozin for preventing or treating renal impairment, a pharmaceutical composition for preventing or treating renal impairment comprising inavogliflozin, and administering an effective amount of inavogliflozin to a subject in need thereof.
  • a method of preventing or treating renal disorders Provides a method of preventing or treating renal disorders.
  • renal disorders are not limited thereto, but may include diseases selected from diabetic nephropathy, renal failure, chronic kidney disease, glomerulonephritis, and proteinuria.
  • the pharmaceutical composition continues to reduce the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in patients with chronic kidney disease, reaches end-stage renal disease, and reduces the risk of death due to cardiovascular disease and kidney-related death. It may be for.
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the renal disorder may be diabetic nephropathy.
  • the pharmaceutical composition may be administered to a patient with diabetes or a patient in the pre-diabetes stage.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin can be used in the form of single administration or combined administration.
  • Inavogliflozin alone is sufficient to prevent or treat diabetes and/or renal impairment.
  • drugs for diabetes or renal impairment are administered in combination, and since concurrent administration may have a complementary or synergistic effect, a pharmaceutical composition containing inavogliflozin can be administered in combination with other drugs for diabetes or renal impairment. do.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be for co-administration with metformin.
  • a pharmaceutical composition comprising inavogliflozin may be for combined administration with a DPP4 inhibitor.
  • the DPP4 inhibitor may be gemigliptin.
  • the combined administration may be combined administration with two or more other drugs.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be intended for combined administration with metformin and a DPP4 inhibitor.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be administered in combination with a sulfonylurea-based insulin secretagogue.
  • a pharmaceutical composition comprising inavogliflozin can be administered in combination with insulin.
  • the present invention also relates to the use of inavogliflozin for the prevention or treatment of diabetes in patients with renal impairment, a pharmaceutical composition containing inavogliflozin for the prevention or treatment of diabetes in patients with renal impairment, and an effective amount of inavogliflozin.
  • a method for preventing or treating diabetes in patients with renal impairment comprising administering to a subject in need thereof.
  • renal disorders are not limited thereto, but may include diseases selected from diabetic nephropathy, renal failure, chronic kidney disease, glomerulonephritis, and proteinuria.
  • the renal disorder may be diabetic nephropathy.
  • the pharmaceutical composition may be administered to a patient with diabetes or a patient in the pre-diabetes stage.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin can be used in the form of single administration or combined administration.
  • Inavogliflozin alone is sufficient to prevent or treat diabetes and/or renal impairment.
  • drugs for diabetes or renal disorders are administered in combination, and because concurrent administration may have a complementary or synergistic effect, a pharmaceutical composition containing inavogliflozin can be administered in combination with other drugs for diabetes or renal disorders. do.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be for co-administration with metformin.
  • a pharmaceutical composition comprising inavogliflozin may be for combined administration with a DPP4 inhibitor.
  • the DPP4 inhibitor may be gemigliptin.
  • the combined administration may be combined administration with two or more other drugs.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be intended for combined administration with metformin and a DPP4 inhibitor.
  • a pharmaceutical composition containing inavogliflozin may be administered in combination with a sulfonylurea-based insulin secretagogue.
  • a pharmaceutical composition comprising inavogliflozin can be administered in combination with insulin.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of renal failure and/or diabetes by administering the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • treatment refers to any action in which renal impairment and/or diabetes are improved or beneficially altered by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the dosage of inabogliflozin that can be used for the prevention or treatment of diabetes and/or kidney disease in patients with or at risk of diabetes and/or kidney disease is not particularly limited and is dependent on the severity of the disease, weight, age, and severity of the disease of the patient. It can be adjusted appropriately depending on gender, presence of other complications, etc.
  • the administration period of inavogliflozin can be appropriately adjusted by the clinician based on the effectiveness of preventing or treating diabetes and/or kidney disease in patients who have or are at risk of diabetes and/or kidney disease due to administration of inavogliflozin. .
  • the treatment method may be administering a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes and/or kidney disease in combination with metformin and/or gemigliptin.
  • the method for treating diabetes and/or kidney disease uses a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes and/or kidney disease, overlapping content between the two is omitted to avoid excessive description in the specification.
  • inavogliflozin used as an active ingredient in the present invention can be synthesized through known prior literature.
  • inavogliflozin may be crystalline or amorphous.
  • inavogliflozin is crystalline form A, which is reported to have the following It may be Form B, Form C, Form D, Form E or inavogliflozin amorphous.
  • Form A 2[ ⁇ selected from 6.2° ⁇ 0.2°, 7.2° ⁇ 0.2°, 8.8° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2°, 19.0° ⁇ 0.2°, 22.5° ⁇ 0.2° and 25.1° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form B 2[ ⁇ selected from 7.0° ⁇ 0.2°, 14.9° ⁇ 0.2°, 17.7° ⁇ 0.2°, 18.8° ⁇ 0.2°, 20.6° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2° and 23.5° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form C 2[ ⁇ selected from 5.6° ⁇ 0.2°, 7.3° ⁇ 0.2°, 15.7° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 21.2° ⁇ 0.2° and 21.9° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form D 2[ ⁇ selected from 5.5° ⁇ 0.2°, 7.2° ⁇ 0.2°, 15.3° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2° and 21.1° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form E 4.93° ⁇ 0.2°, 6.12° ⁇ 0.2°, 7.43° ⁇ 0.2°, 8.89° ⁇ 0.2°, 9.74° ⁇ 0.2°, 14.79° ⁇ 0.2°, 15.79° ⁇ 0.2°, 16.11° ⁇ 0.2° , a crystalline form with an
  • the crystalline forms A, B, C, D and E each have an It can be specified as
  • the pharmaceutical composition containing inavogliflozin according to the present invention may have the composition of the pharmaceutical composition of PCT/KR2022/014640.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an excipient, a disintegrant, and a binder as an active ingredient, and the average particle size of the compound of Formula 1 is 15 um or less. It can be.
  • the average particle size of inavogliflozin may be 15 um or less, preferably 10 um or less.
  • the 5-minute dissolution rate is very low, less than 40% of the total content of inavogliflozin, and the 30-minute dissolution rate is also less than 80%, so the final dissolution rate is found to be inadequate.
  • micronization of drug particle size is required, use a conventional mill that can micronize particles, such as a jet mill (Z-mill), hammer mill, ball mill, or fluid energy mill. It can be pulverized. Additionally, the particle size of the drug can be subdivided using a size classification method such as a sieve method or air current classification. Methods for controlling the desired particle size are well known in the art. See, for example, the following literature: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].
  • D This means that the particle diameter at the point where (calculated) is Y.
  • D(10) is the diameter of the particle at 10% by accumulating the particle size of the drug in descending order
  • D(50) is the particle diameter at the point where it is 50% by accumulating the particle size of the drug in descending order.
  • the diameter of D(90) expresses the particle diameter at 90% by accumulating the particle size of the drug in descending order.
  • the particle size distribution D(X) represents a percentage of total accumulated particles by number, volume, or weight depends on the method used to measure the particle size distribution. Methods for measuring particle size distribution and the types of percentages associated therewith are known in the art. For example, when measuring particle size distribution by the well-known laser diffraction method, the value of X in D(X) represents the percentage calculated by volume average. Those skilled in the art are well aware that the particle size distribution measurement results obtained by a particular method may be correlated with those obtained from other techniques based on experience through routine experiments. For example, laser diffraction is sensitive to the volume of the particle and provides volume average particle size, which corresponds to weight average particle size when density is constant.
  • the particle size distribution of drug particles can be measured using a commercially available device based on a laser diffraction/scattering method based on Mie theory.
  • measurement is performed using a commercially available device such as a Mastersizer laser diffraction device from Malvern Instruments.
  • a commercially available device such as a Mastersizer laser diffraction device from Malvern Instruments.
  • a helium-neon laser beam and a blue light-emitting diode are irradiated to particles, scattering occurs and a light scattering pattern appears on the detector, and the particle diameter distribution is obtained by analyzing this light scattering pattern according to Mie theory.
  • the measurement method can be either dry or wet.
  • the particle size of the drug was measured by volume average particle size using laser diffraction.
  • the compound of Formula 1 may be included in less than 1 part by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the optimal once-daily dosage of inavogliflozin identified during clinical trials is 0.1 mg to 0.5 mg, and when the pharmaceutical composition is formulated as a unit dosage form, the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition is 0.1 to 0.5 mg. You can.
  • composition according to the present invention contains pharmaceutically acceptable additives in addition to the compound of Formula 1, which is an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes excipients, disintegrants, and binders as additives.
  • excipients examples include lactose (including hydrates), dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose (e.g., CelphereTM), silicified microcrystalline cellulose (e.g., ProSolveTM) ProsolvTM)], calcium phosphate hydrate, anhydrous calcium phosphate, calcium carbonate, sugars, or mixtures thereof.
  • the preferred excipient is microcrystalline cellulose.
  • disintegrants examples include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the preferred excipient is croscarmellose sodium.
  • binders examples include polyvinylpyrrolidone, povidone, gelatin, starch, sucrose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose (e.g., hydroxypropylmethylcellulose) ), and mixtures thereof.
  • the preferred binder is hydroxypropylcellulose.
  • additives examples include lubricants, colorants, etc.
  • the lubricant includes stearic acid, stearate (e.g., magnesium stearate), light anhydrous silicic acid, talc, corn starch, carnauba wax, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, pewter, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000, and 6000, including isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, and mixtures thereof.
  • stearic acid stearate (e.g., magnesium stearate), light anhydrous silicic acid, talc, corn starch, carnauba wax, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, pewter, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000, and 6000, including isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, and mixtures thereof.
  • the excipient may be included in an amount of 80 to 95 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the disintegrant may be included in an amount of 2 to 8 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition. If the disintegrant is less than 2 parts by weight compared to 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition, the dissolution rate may be delayed due to low initial disintegration power, which may affect Cmax in the body. In addition, if it exceeds 8 parts by weight compared to 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition, the overall flowability of the granules may decrease because the amount of disintegrant in the post-mixing part increases.
  • the binder may be included in an amount of 3 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition. If the binder is less than 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition, it may be difficult to form and maintain suitable dry granules, which may affect the maintenance of homogeneous dispersibility of the main ingredient and the flowability of the granules due to the generation of fine powder. In addition, if the amount exceeds 10 parts by weight compared to 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition, granules with strong binding force are formed, which affects the solubility of the initially disintegrated granule particles upon dissolution, which may also affect Cmax in the body.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be an immediate release preparation.
  • the pharmaceutical composition may have a dissolution rate of 50% or more, preferably 60% or more, of the total content of the active ingredient after 5 minutes.
  • the pharmaceutical composition may have a dissolution rate of 80% or more of the total content of the active ingredient after 15 minutes, preferably 80% or more.
  • the pharmaceutical composition may have a dissolution rate of 85% or more, preferably 90% or more, of the total content of the active ingredient after 30 minutes.
  • the dissolution rate of the active ingredient in the pharmaceutical composition affects the peak blood concentration (Cmax) and the area under the blood concentration-time curve (AUC) when administering the drug, conversely, the dissolution rate of the pharmaceutical composition must be adjusted to achieve appropriate Cmax and AUC. Adjustment is important. Because inavogliflozin has a Tmax of 1 to 2 hours, the drug absorption rate from the stomach is considered important.
  • the dissolution rate was measured under the conditions of dissolution 1.2 by the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method). For specific conditions, refer to the experimental examples below.
  • the present invention also relates to the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising granules mixed with pre-mixed granules and post-mixed granules containing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the granules are prepared by mixing the pre-mixed granules and the post-mixed part.
  • the premixed granules may include the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, excipients, binders, and lubricants.
  • the post-mixing portion may include excipients, disintegrants, and lubricants.
  • the pre-mixed granules and the post-mixed portion may each include excipients. More specifically, the pre-mixed granules and the post-mixed portion may each include microcrystalline cellulose as an excipient.
  • microcrystalline cellulose included in the pre-mixed granules and post-mixed portion affected the uniformity of drug content depending on its particle size and bulk density.
  • the particle size of microcrystalline cellulose in the premixed granules may be 130 um or less, preferably 60 to 130 um.
  • the bulk density of microcrystalline cellulose in the premixed granules may be 0.26 to 0.33.
  • the particle size of microcrystalline cellulose in the premixed granules is 130um or less, the content uniformity of the premixed granules, the content uniformity of the final granule, and the formulation all showed good levels, and the Carr's index value, which indicates the physical properties of the final granule, was also good, showing that the formulation Flowability was also confirmed to be excellent.
  • the particle size of microcrystalline cellulose in the premixed granules exceeded 130um, the content uniformity of the premixed granules and the content uniformity of the final granule both had large deviations and were not suitable, and the uniformity of the formulation was also found to be poor.
  • the particle size of microcrystalline cellulose in the post-mixing unit may be 130 um or more, preferably 130 to 250 um.
  • the bulk density of the excipient in the post-mixing section may be 0.28 to 0.37.
  • the particle size of the microcrystalline cellulose contained in the pre-mixed granules is small, whereas the particle size of the microcrystalline cellulose in the post-mixed part is smaller than that contained in the pre-mixed granules. It was found that it was desirable to have a relatively large particle size compared to the particle size of microcrystalline cellulose.
  • the weight ratio of the excipients in the premixed granules and the excipients in the postmixed portion may be 4:1 to 1:1.
  • the proportion of microcrystalline cellulose in the post-mixing section increases, the flowability of the granules becomes better, while the content deviation increases, so it was found that it is desirable to adjust the weight ratio within the above appropriate range.
  • the binder may be one or more selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, povidone, copovidone, and hypromellose.
  • the binder is hydroxypropyl cellulose, and the weight average molecular weight may be less than 200,000.
  • the weight average molecular weight may be less than 200,000.
  • the Carr's index of the granule is preferably 21 to 25.
  • the granules in the pharmaceutical composition of the present invention may be dry granules.
  • the granule may be a wet granule granule.
  • the pharmaceutical composition may have a dosage form for oral administration such as tablets, capsules, etc.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a tablet.
  • the pharmaceutical composition may include the compound of Formula 1 in a dose of 0.3 mg to 0.5 mg.
  • composition according to the present invention can be administered orally once a day, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition containing inavogliflozin of the present invention as an active ingredient can be usefully used for the prevention or treatment of renal impairment, or the prevention or treatment of diabetes in patients with renal impairment.
  • Figure 1 shows the results of measuring HbA1c at 6, 12, 18, and 24 weeks after administering inavogliflozin or a placebo of inavogliflozin alone for 24 weeks in patients with type 2 diabetes.
  • the test group was administered inavogliflozin at a dose of 0.3mg once a day for 24 weeks, and the control group was administered a placebo of inavogliflozin once a day for 24 weeks.
  • the bar graph represents the mean of each variable, the error bar represents S.D., and a p value of less than 0.05 was considered statistically significant.
  • Figure 2 shows the results of measuring HbA1c 6, 12, 18, and 24 weeks after administering inavogliflozin or dapagliflozin for 24 weeks to type 2 diabetes patients with insufficient glycemic control with metformin.
  • the test group was administered 0.3 mg of inavogliflozin herbal medicine or 10 mg of dapagliflozin placebo, and the control group was administered 0.3 mg of inavogliflozin placebo or 10 mg of dapagliflozin herbal medicine once a day for 24 weeks. .
  • metformin was taken at the same dosage as previously taken.
  • the bar graph represents the mean of each variable, the error bar represents S.D., and a p value of less than 0.05 was considered statistically significant.
  • Figure 3 shows HbA1c measured 6, 12, 18, and 24 weeks after administering inavogliflozin or dapagliflozin for 24 weeks to type 2 diabetes patients with insufficient glycemic control with metformin and gemigliptin.
  • the test group was administered 0.3 mg of inavogliflozin herbal medicine or 10 mg of dapagliflozin placebo, and the control group was administered 0.3 mg of inavogliflozin placebo or 10 mg of dapagliflozin herbal medicine once a day for 24 weeks.
  • metformin and gemigliptin were taken at the same dosage as previously taken.
  • the bar graph represents the mean of each variable, the error bar represents S.D., and a p value of less than 0.05 was considered statistically significant.
  • Figure 4 is a graph showing the UACR change rate at 24 weeks according to the administration of the test drug in a patient group with proteinuria (baseline UACR of 30 to 3500 g/kg).
  • the rate of change in UACR at 24 weeks compared to baseline was significantly reduced compared to the control group in all cases of inavogliflozin alone, combined administration of inavogliflozin and metformin, and combined administration of inavogliflozin, metformin, and gemigliptin.
  • Figure 5 is a graph showing the change in urinary glucose excretion according to the administration of 0.5 mg of inabogliflozin in the patient group with eGFR ⁇ 90, 60 ⁇ eGFR ⁇ 90, 30 ⁇ eGFR ⁇ 60, or 15 ⁇ eGFR ⁇ 30.
  • Figure 6 is a graph showing the change in eGFR according to administration of inabogliflozin 0.5mg in the patient group with eGFR ⁇ 90, 60 ⁇ eGFR ⁇ 90, 30 ⁇ eGFR ⁇ 60, or 15 ⁇ eGFR ⁇ 30.
  • Figure 7 is a graph showing the results of administering test substances to SD rats treated with streptozotocin and measuring urinary albumin concentration at 4, 8, and 12 weeks of administration.
  • Figure 8 is a graph showing the results of administering test substances to SD rats treated with streptozotocin and measuring the GS score and TA score at 12 weeks of administration.
  • Example 1 Administration of inavogliflozin alone to patients with type 2 diabetes
  • test subject voluntarily agreed in writing to participate in this clinical trial, a screening test was performed.
  • Patients with type 2 diabetes who showed inadequate glycemic control (7% ⁇ HbA1c ⁇ 10%) at Visit 1 (screening) were eligible to participate, and patients with type 2 diabetes who were taking hypoglycemic agents at the time of screening were allowed to take a drug-free period before screening. I was able to participate in the test after at least 8 weeks (56 days). However, if the administration of hypoglycemic agents was discontinued before clinical trial Visit 1 (screening), a washout period of at least 8 weeks was required, including the period of discontinuation, and a stable diet and exercise program were to be maintained during this period. Naive patients were screened without a separate medication washout period, and na ⁇ ve was defined as a patient who had not administered hypoglycemic agents within the 24 weeks immediately preceding the date of obtaining written consent.
  • Subjects who met the inclusion/exclusion criteria [1] were administered a placebo of the investigational drug in a single-blind state (blinded to the subject) during the 2-week run-in period. Subjects whose compliance with placebo was 70-130% during the run-in period and who finally met the selection/exclusion criteria were assigned to Visit 2 (random assignment) in the test group (inabogliflozin 0.3 mg) or the control group (Placebo). ) were centrally randomly assigned to one of the groups in a 1:1 ratio.
  • test subjects were administered the clinical trial drug of the assigned group for 24 weeks.
  • Randomly assigned test subjects take one tablet of the investigational drug corresponding to each administration group once a day and then visit the institution at 6, 12, 18, and 24 weeks during the 24-week administration period to check the efficacy and safety. An evaluation was conducted. In addition, they were instructed to maintain regular exercise and diet control, which had been implemented from 8 weeks prior to screening, without changing their daily life patterns during the clinical trial period.
  • test results from the conducting institution at the time of Pre-Visit were 6.5% ⁇ HbA1c ⁇ 10%, and at Visit 1 (screening) after the drug withdrawal period.
  • Visit 1 Screening
  • Test results from the implementing agency or central laboratory are available. The final decision is made based on the results of the central laboratory, but if the test results of the executing agency are suitable before confirming the results of the central laboratory for run-in, run-in can proceed.
  • kidney disease renal vascular occlusive disease, nephrectomy, kidney transplant, etc.
  • Diabetic ketoacidosis diabetic coma, or precoma within the past year
  • Types of diabetes other than type 2 diabetes are types 1 diabetes, secondary diabetes, or congenital nephrogenic diabetes.
  • Symptoms of urinary dysfunction, anuria, oliguria, and urinary retention that cannot be controlled by medication due to stress urinary incontinence, neurogenic bladder, and prostatic hypertrophy.
  • Severe diabetes complications proliferative diabetic retinopathy, stage 4 or higher nephropathy, or severe diabetic neuropathy
  • Severe infection e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • clinically significant trauma e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • Severe gastrointestinal diseases active ulcers, gastrointestinal/rectal bleeding, active inflammatory bowel syndrome, patients with biliary obstruction, active gastritis not controlled with medication, etc.
  • the primary efficacy endpoint of this clinical trial is 'the amount of change in HbA1c at 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline (Visit 2)', which includes baseline and stratification factors (whether or not hypoglycemic agents were administered within 24 weeks immediately before the date of obtaining written consent, Visit 1
  • the least square mean (LS Mean (SE)) of the change in HbA1c was -0.88 (0.10)%p for the test group
  • the control group was 0.11 (0.11)%p
  • the difference between the two groups (LS Mean Difference (95% CI) was -0.99 (-1.24, -0.74)%p, showing a statistically significant difference, proving the superiority of the test group over the control group. (p ⁇ 0.0001).
  • the test group showed a tendency to decrease over time, but the control group showed a tendency to decrease and then increase.
  • the odds ratio (95% CI) of achieving HbA1c ⁇ 7% in the test group compared to the control group was 6.55 (2.92, 14.70) at 6 weeks and 6.53 (2.92, 14.70) at 12 weeks. 3.11, 13.70), 4.85 (2.34, 10.07) at 18 weeks, and 9.08 (4.27, 19.31) at 24 weeks. There was a statistically significant difference between the two groups at all time points (p ⁇ 0.0001).
  • the odds ratio (95% CI) of achieving a therapeutic response in the test group compared to the control group was 12.84 (5.76, 28.63) at 6 weeks and 14.77 (6.57) at 12 weeks. , 33.17), 7.45 (3.48, 15.95) at 18 weeks, and 12.98 (5.78, 29.15) at 24 weeks, there was a statistically significant difference at all time points (p ⁇ 0.0001).
  • the difference between the two groups was -0.11 (-0.17, -0.17, -0.17) at 6 weeks. 0.06) ng/dL at 12 weeks, -0.12(-0.18, -0.06) ng/dL at 18 weeks, -0.11(-0.16, -0.05) ng/dL at 24 weeks, -0.13(-0.18, -0.07) ng/dL, there was a statistically significant difference at all time points.
  • the difference in adiponectin change between the two groups was 0.26 (-0.72, 1.24) ⁇ g/mL at 6 weeks and 1.24 ⁇ g/mL at 12 weeks. 0.67(-0.50, 1.83) ⁇ g/mL, 1.04(0.04, 2.05) ⁇ g/mL at 18 weeks, 0.98(-0.05, 2.00) ⁇ g/mL at 24 weeks, statistically significant between the two groups at 18 weeks. There was one difference.
  • test group was superior to the control group in the change in HbA1c at 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline (Visit 2), which was the primary efficacy endpoint.
  • the items that had statistically significant differences in the test group compared to the control group at all time points after administration of the investigational drug compared to the baseline were all secondary endpoints and exploratory endpoints such as change in fasting C-peptide, change in body weight, and fasting HDL- The changes were C change, HOMA-IR change, UGCR change, and Leptin change.
  • inavogliflozin was effective in controlling blood sugar through HbA1c and FPG evaluation, and the treatment goal recommended in the diabetes treatment guideline, HbA1c ⁇ 7% or HbA1c ⁇ 6.5%, was achieved.
  • the ratio of one subject also showed statistical significance, showing the potential for inavogliflozin as a monotherapy to be an effective diabetes treatment.
  • some exploratory evaluated items showed statistical significance, suggesting that there may be an indirect improvement effect on indicators related to insulin resistance and obesity.
  • inavogliflozin As monotherapy in patients with type 2 diabetes were confirmed, and inavogliflozin is judged to be an effective diabetes treatment when used as monotherapy.
  • Example 2 Combined administration of inavogliflozin and metformin to patients with type 2 diabetes
  • Subjects who met the selection/exclusion criteria continued to receive metformin and were administered a placebo of the investigational drug in a single blind (subject blinding) condition for a 2-week run-in period.
  • subjects who had a compliance rate of 70-130% for both placebo and metformin and who finally met the selection/exclusion criteria were assigned to Visit 2 (random assignment) in the test group (inabogliflozin 0.3 mg) or the control group ( Patients were centrally randomly assigned to one of the following groups (dapagliflozin 10 mg) in a 1:1 ratio. Randomly assigned test subjects are administered 2 tablets of the investigational drug corresponding to each administration group once a day, and then visit the institution at 6, 12, 18, and 24 weeks during the 24-week administration period to determine efficacy and safety. An evaluation was conducted.
  • Type 2 diabetes patients between 19 and 80 years of age as of the date of obtaining written consent
  • test results from the implementing agency or central laboratory are available. The final decision is made based on the results of the central laboratory. However, if the test results from the implementing agency are appropriate before confirming the central laboratory results for run-in, run-in can proceed.
  • kidney disease renal vascular occlusive disease, nephrectomy, kidney transplant, etc.
  • Diabetic ketoacidosis diabetic coma, or precoma within the past year
  • Types of diabetes other than type 2 diabetes are types 1 diabetes, secondary diabetes, or congenital nephrogenic diabetes.
  • Symptoms of urinary dysfunction, anuria, oliguria, and urinary retention that cannot be controlled by medication due to stress urinary incontinence, neurogenic bladder, and prostatic hypertrophy.
  • Severe infection e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • clinically significant trauma e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • Severe gastrointestinal diseases active ulcers, gastrointestinal/rectal bleeding, active inflammatory bowel syndrome, patients with biliary obstruction, active gastritis not controlled with medication, etc.
  • Table 21 shows the summary results for PPS regarding the change in HbA1c at 24 weeks after administration of the investigational drug, which is the primary efficacy endpoint of this clinical trial.
  • the HbA1c change (SD) by administration group was -0.78 (0.73)%p for the test group and -0.71 (0.76)%p for the control group, and there was a statistically significant difference within the group in both groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error
  • UCI upper limit confidence interval.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 22 shows the summary results for PPS regarding the change in HbA1c at 6, 12, and 18 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • HbA1c change (SD) by time point was -0.62 (0.39)%p in the 6-week test group, -0.58 (0.51)%p in the control group, -0.77 (0.55)%p in the 12-week test group, -0.74 (0.69)%p in the control group, At 18 weeks, the test group was -0.71(0.67)%p and the control group was -0.66(0.76)%p, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 23 shows the summary results for PPS of changes in FPG at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • FPG change (SD) by time point was -26.91 (22.00) mg/dL in the 6-week test group, -24.90 (28.02) mg/dL in the control group, -27.74 (24.23) mg/dL in the 12-week test group, -31.89 (31.22) in the control group.
  • mg/dL, 18-week test group -31.78 (23.46) mg/dL, control group -32.55 (26.20) mg/dL, 24-week test group -31.77 (23.03) mg/dL, control group -31.42 (30.03) mg/dL.
  • there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups (p ⁇ 0.0001).
  • FPG fasting plasma glucose
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • the proportion of test subjects who achieved HbA1c ⁇ 7% by time point was 53.68% (51/95 people) in the 6-week test group, 51.69% (46/89 people) in the control group, 68.09% (64/94 people) in the 12-week test group, Control group 63.64% (56/88 people), 18-week test group 62.64% (57/91 people), control group 57.47% (50/87 people), 24-week test group 61.05% (58/95 people), control group 62.22% ( 56/90 people).
  • the proportion of test subjects who achieved HbA1c ⁇ 6.5% by time point was 12.63% (12/95 people) in the 6-week test group, 14.61% (13/89 people) in the control group, 15.96% (15/94 people) in the 12-week test group, Control group 26.14% (23/88 people), 18-week test group 9.89% (9/91 people), control group 25.29% (22/87 people), 24-week test group 13.68% (13/95 people), control group 27.78% ( 25/90 people).
  • the proportion of test subjects who achieved therapeutic response by time point was 78.95% (75/95 people) in the 6-week test group, 79.78% (71/89 people) in the control group, 88.30% (83/94 people) in the 12-week test group, and 88.30% (83/94 people) in the control group. 79.55% (70/88 people), 18-week test group 80.22% (73/91 people), control group 73.56% (64/87 people), 24-week test group 78.95% (75/95 people), control group 75.56% (68 people) /90 people).
  • Fasting c-peptide change (SD) by time point was -0.06 (0.19) ng/mL in the 6-week test group, -0.07 (0.18) ng/mL in the control group, -0.07 (0.21) ng/mL in the 12-week test group, -0.08 in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 28 shows the summary results for PPS of weight change at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Weight change (SD) by time point was 6-week test group -1.56 (2.30) kg, control group -1.60 (1.25) kg, 12-week test group -2.78 (2.48) kg, control group -2.61 (1.66) kg, 18-week test group. -3.17 (2.68) kg, control group -3.19 (1.93) kg, 24-week test group -3.78 (3.77) kg, control group -3.60 (2.14) kg, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Baseline values and stratification factors in mPPS1 (within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent (before discontinuation of hypoglycemic agents other than metformin), existing hypoglycemic agent administration regimen (alone or in combination), Visit 1 (screening) HbA1c level (less than or more than 8%))
  • ANCOVA covariance
  • SE least square mean
  • Total cholesterol change (SD) by time point was 4.34 (17.75) mg/dL in the 6-week test group, 7.71 (22.44) mg/dL in the control group, 5.74 (18.70) mg/dL in the 12-week test group, and 5.47 (18.88) mg/dL in the control group.
  • 18-week test group 6.23 (16.54) mg/dL
  • control group 9.15 (22.59) mg/dL and within-group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • LDL-C change (SD) by time point was -0.67 (15.12) mg/dL in the 6-week test group, 4.87 (19.92) mg/dL in the control group, 0.78 (16.26) mg/dL in the 12-week test group, and 1.33 (16.02) mg in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • the change in HDL-C by time point was 1.18 (5.14) mg/dL in the 6-week test group, 1.94 (5.62) mg/dL in the control group, 2.08 (5.60) mg/dL in the 12-week test group, and 2.65 (5.61) mg/dL in the control group, 18
  • the main test group was 1.89 (6.20) mg/dL
  • the control group was 3.17 (5.82) mg/dL
  • the 24-week test group was 2.75 (6.70) mg/dL
  • the control group was 3.55 (5.30) mg/dL, and statistically within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Triglyceride change (SD) by time point was 9.49 (73.63) mg/dL in the 6-week test group, -11.86 (54.93) mg/dL in the control group, -5.00 (57.85) mg/dL in the 12-week test group, -14.35 (70.12) mg in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • SBP Systolic blood pressure
  • Systolic blood pressure change (SD) by time point was -3.28 (9.34) mmHg for the 6-week test group, -1.98 (11.14) mmHg for the control group, -6.42 (9.73) mmHg for the 12-week test group, -5.86 (11.46) mmHg for the control group, and -5.86 (11.46) mmHg for the 18-week test.
  • group -7.04 (10.51) mmHg, control group -5.43 (12.97) mmHg, 24-week test group -6.34 (9.75) mmHg, control group -6.03 (12.13) mmHg, and intra-group statistical results at all time points and administration groups except the control group at 6 weeks.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Diastolic blood pressure change (SD) by time point was -2.80 (6.99) mmHg for the 6-week test group, -1.10 (7.02) mmHg for the control group, -4.33 (7.69) mmHg for the 12-week test group, -4.06 (8.78) mmHg for the control group, and -4.06 (8.78) mmHg for the 18-week test.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 35 shows the summary results for PPS regarding changes in HOMA-beta at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • HOMA-beta change (SD) by time point was 5.87 (22.04) in the 6-week test group, -2.83 (69.39) in the control group, 5.59 (26.08) in the 12-week test group, 8.97 (32.68) in the control group, 10.63 (28.28) in the 18-week test group,
  • the control group was 13.46 (27.25)
  • the 24-week test group was 6.80 (28.34)
  • the control group was 12.23 (31.72).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 36 shows the summary results for PPS of changes in HOMA-IR at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • HOMA-IR change amount (SD) by time point was 6-week test group -1.35 (3.16), control group -1.46 (1.88), 12-week test group -1.36 (3.30), control group -1.74 (2.16), 18-week test group -1.58. (3.10), control group -1.61 (2.09), 24-week test group -1.69 (2.98), control group -1.47 (2.30), and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 37 shows the summary results for PPS regarding the change in UACR at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • the UACR change amount (SD) by time point was -11.44 (123.47) g/kg in the 6-week test group, 4.49 (84.95) g/kg in the control group, -18.55 (130.70) g/kg in the 12-week test group, -8.38 (40.82) g in the control group. /kg, 18-week test group -17.48 (143.19) g/kg, control group -20.54 (102.64), 24-week test group -18.27 (144.42) g/kg, control group -25.76 (128.93) g/kg, at 6 weeks.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 38 shows the summary results for PPS regarding the change in UGCR at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • the difference (LS Mean Difference / time-zone (95% CI)) between the two groups was 15.62 (8.25, 23.00) mg/mg at 6 weeks, 19.57 (12.55, 26.58) mg/mg at 12 weeks, and 18.25 (12.50, 24.00) at 18 weeks. mg/mg, 15.54 (9.77, 21.31) mg/mg at 24 weeks, and there was a statistically significant difference between the two groups at all time points (p ⁇ 0.0001).
  • the UGCR change (SD) by time point was 63.13 (24.93) mg/mg in the 6-week test group, 47.54 (26.73) mg/mg in the control group, 63.04 (24.63) mg/mg in the 12-week test group, 43.59 (23.33) mg/mg in the control group,
  • the 18-week test group was 59.41 (19.10) mg/mg
  • the control group was 41.06 (21.79) mg/mg
  • the 24-week test group was 58.90 (20.59) mg/mg
  • the control group was 43.01 (20.50) mg/mg.
  • Statistical results within the group were observed at all time points and administration groups. There was a significant difference (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 39 shows the summary results for PPS of changes in Adiponectin at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Adiponectin change (SD) by time point was 0.84 (3.17) ng/mL in the 6-week test group, 0.77 (2.20) ng/mL in the control group, 0.90 (2.61) ng/mL in the 12-week test group, 1.08 (2.33) ng/mL in the control group,
  • the 18-week test group was 1.26 (2.49) ng/mL
  • the control group was 1.28 (2.77) ng/mL
  • the 24-week test group was 1.72 (3.03) ng/mL
  • the control group was 1.72 (2.78) ng/mL.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 40 shows the summary results for PPS of the change in Leptin at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Leptin change (SD) by time point was -2.54 (4.67) ng/mL in the 6-week test group, -1.61 (4.75) ng/mL in the control group, -2.73 (4.67) ng/mL in the 12-week test group, -2.70 (5.87) in the control group.
  • there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • most secondary and exploratory endpoints, including FPG showed similar results between the test and control groups.
  • inavogliflozin in combination therapy with metformin were confirmed in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin, and inavogliflozin is effective in diabetes mellitus in combination therapy with metformin. It is considered a treatment.
  • Example 3 Combined administration of inavogliflozin, metformin, and gemigliptin to patients with type 2 diabetes
  • Metformin ⁇ 1,000 mg/day
  • gemigliptin 50 mg/day
  • Metformin was increased to at least 1,000 mg/day for a maximum of 4 weeks, and metformin ( ⁇ 1,000 mg/day) and gemigliptin (50 mg/day) were administered in combination during the 8-week stabilization period.
  • oral blood sugar The laxative had a withdrawal period.
  • metformin ⁇ 1,000 mg/day
  • oral hypoglycemic agents excluding gemigliptin
  • metformin ⁇ 1,000 mg/day
  • gemigliptin 50 mg/day
  • metformin ⁇ 1,000 mg/day
  • gemigliptin 50 mg/day
  • Pre-Visit was Visit 1 (screening) without a separate stabilization period.
  • Subjects who met the selection/exclusion criteria continued to receive metformin and gemigliptin and were administered a placebo of the investigational drug in a single-blinded (subject blinded) condition for a 2-week run-in period. During the run-in period, subjects who met the selection/exclusion criteria and had compliance rates of 70 to 130% for placebo, metformin, and gemigliptin were randomly assigned to Visit 2 (random allocation).
  • Subjects were centrally randomly assigned in a 1:1 ratio to either the test group (inabogliflozin 0.3 mg) or the control group (dapagliflozin 10 mg) in Visit 2, just before the date of obtaining written consent.
  • Existing within 24 weeks, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (single or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs) and HbA1c (less than or more than 8%) from Visit 1 (screening) measured at a central laboratory ) was stratified according to the criteria.
  • Randomly assigned test subjects take 2 tablets of the investigational drug corresponding to each administration group once a day and then visit the institution at 6, 12, 18, and 24 weeks during the 24-week administration period to check the efficacy and safety. An evaluation was conducted. Additionally, during the clinical trial period, they were instructed to exercise regularly and control their diet without changing their daily life patterns.
  • Type 2 diabetes patients between 19 and 80 years of age as of the date of obtaining written consent
  • test results from the implementing agency or central laboratory are available. The final decision is made based on the results of the central laboratory. However, if the test results from the implementing agency are appropriate before confirming the central laboratory results for run-in, run-in can proceed.
  • kidney disease renal vascular occlusive disease, nephrectomy, kidney transplant, etc.
  • Diabetic ketoacidosis diabetic coma, or precoma within the past year
  • Types of diabetes other than type 2 diabetes are types 1 diabetes, secondary diabetes, or congenital nephrogenic diabetes.
  • Symptoms of urinary dysfunction, anuria, oliguria, and urinary retention that cannot be controlled by medication due to stress urinary incontinence, neurogenic bladder, and prostatic hypertrophy.
  • Severe infection e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • clinically significant trauma e.g. severe infection requiring continued use of antibiotics or immunotherapy
  • Severe gastrointestinal diseases active ulcers, gastrointestinal/rectal bleeding, active inflammatory bowel syndrome, patients with biliary obstruction, active gastritis not controlled with medication, etc.
  • Table 41 shows the summary results for PPS on the change in HbA1c at 24 weeks after administration of the investigational drug, which is the primary efficacy endpoint of this clinical trial.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration regimen of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • the HbA1c change (SD) by administration group was -0.93(0.70)%p for the test group and -0.89(0.65)%p for the control group, and there was a statistically significant difference within the group in both groups (p ⁇ 0.0001).
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error
  • UCI upper limit confidence interval.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 42 shows the summary results for PPS regarding the change in HbA1c at 6, 12, and 18 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • HbA1c change (SD) by time point was -0.74 (0.46)%p in the 6-week test group, -0.72 (0.41)%p in the control group, -0.89 (0.62)%p in the 12-week test group, -0.87 (0.57)%p in the control group, At 18 weeks, the test group was -0.84(0.69)%p and the control group was -0.79(0.61)%p, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 43 shows the summary results for PPS regarding the change in FPG at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration regimen of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Test group inavogliflozin 0.3 mg) -25.96 (1.42) mg/dL, control group (dapagliflozin 10 mg) -22.71 (1.39) mg/dL, 12-week test group -27.17 (1.54) mg/ dL, control group -24.42 (1.50) mg/dL, 18 week test group -27.77 (1.63) mg/dL, control group -23.55 (1.59) mg/dL, 24 week test group -27.21 (1.81) mg/dL, control group - It was 23.72 (1.78) mg/dL.
  • FPG change (SD) by time point was -25.72 (21.79) mg/dL in the 6-week test group, -22.87 (23.96) in the control group, -27.47 (22.64) mg/dL in the 12-week test group, -25.28 (27.86) mg/dL in the control group.
  • FPG fasting plasma glucose
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • HbA1c level As a result of analysis by logistic regression corrected for (less than or more than 8%), HbA1c ⁇ 7% was achieved at each time point in the test group (inabogliflozin 0.3 mg) compared to the control group (dapagliflozin 10 mg).
  • the proportion of test subjects who achieved HbA1c ⁇ 7% by time point was 56.03% (65/116 people) in the 6-week test group, 51.64% (63/122 people) in the control group, 67.52% (79/117 people) in the 12-week test group, Control group 63.41% (78/123 people), 18-week test group 63.25% (74/117 people), control group 56.10% (69/123 people), 24-week test group 66.39% (79/119 people), control group 62.60% ( 77/123 people).
  • HbA1c level As a result of analysis by logistic regression corrected for (less than or more than 8%), HbA1c ⁇ 6.5% was achieved at each time point in the test group (inavogliflozin 0.3 mg) compared to the control group (dapagliflozin 10 mg).
  • the proportion of test subjects who achieved HbA1c ⁇ 6.5% by time point was 11.21% (13/116 people) in the 6-week test group, 15.57% (19/122 people) in the control group, 23.08% (27/117 people) in the 12-week test group, Control group 17.07% (21/123 people), 18-week test group 14.53% (17/117 people), control group 12.20% (15/123 people), 24-week test group 21.01% (25/119 people), control group 17.07% ( 21/123 people).
  • the proportion of test subjects who achieved a therapeutic response by time point was 87.07 (101/116) in the 6-week test group, 81.97% (100/122) in the control group, 89.74% (105/117) in the 12-week test group, and 89.43 in the control group.
  • Therapeutic glycemic response 1 Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 0.5 % at each assessment time point or HbA1c ⁇ 7 %.
  • the proportion of test subjects who achieved therapeutic response by time point was 78.45% (91/116 people) in the 6-week test group, 76.23% (93/122 people) in the control group, 85.47% (100/117 people) in the 12-week test group, and 76.23% (93/122 people) in the control group. 82.11% (101/123 people), 18-week test group 77.78% (91/117 people), control group 76.42% (94/123 people), 24-week test group 81.51% (97/119 people), control group 82.11% (101%) /123 people).
  • Therapeutic glycemic response 2 Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 0.7 % at each assessment time point or HbA1c ⁇ 7 %.
  • the proportion of test subjects who achieved a therapeutic response by time point was 70.69% (82/116 people) in the 6-week test group, 63.93% (78/122 people) in the control group, 78.63% (92/117 people) in the 12-week test group, and 78.63% (92/117 people) in the control group. 73.98% (91/123 people), 18-week test group 74.36% (87/117 people), control group 70.73% (87/123 people), 24-week test group 78.15% (93/119 people), control group 74.80% (92 people) /123 people).
  • Therapeutic glycemic response 3 Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 1 % at each assessment time point or HbA1c ⁇ 7 %.
  • Table 49 shows the summary results for PPS of the change in fasting C-peptide at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was -0.01 (-0.06, 0.04) ng/mL at 6 weeks, -0.02 (-0.06, 0.03) ng/mL at 12 weeks, -0.02 (-0.07, 18% CI) at 18 weeks. 0.03) ng/mL, -0.01 (-0.05, 0.03) ng/mL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Fasting C-peptide change (SD) by time point was -0.06 (0.21) ng/mL in the 6-week test group, -0.04 (0.15) ng/mL in the control group, -0.09 (0.20) ng/mL in the 12-week test group, -0.06 in the control group. (0.19) ng/mL, 18-week test group -0.09 (0.22) ng/mL, control group -0.06 (0.18) ng/mL, 24-week test group -0.09 (0.18) ng/mL, control group -0.07 (0.19) ng /mL, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 50 shows the summary results for PPS of weight change at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Test group inavogliflozin 0.3 mg) -1.92 (0.17) kg, control group (dapagliflozin 10 mg) -1.80 (0.16) kg, 12-week test group -2.72 (0.20) kg, control group -2.71 ( 0.19) kg, 18-week test group -3.16 (0.24) kg, control group -3.01 (0.23) kg, 24-week test group -3.15 (0.23) kg, control group -3.01 (0.22) kg.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was -0.13 (-0.55, 0.30) kg at 6 weeks, -0.01 (-0.51, 0.49) kg at 12 weeks, -0.15 (-0.76, 0.46) kg at 18 weeks, At 24 weeks, the weight was -0.15 (-0.73, 0.44) kg, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Weight change (SD) by time point was 6-week test group -1.87 (1.98) kg, control group -1.68 (1.41) kg, 12-week test group -2.65 (2.23) kg, control group -2.58 (1.79) kg, 18-week test group. -3.10 (2.94) kg, control group -2.84 (1.94) kg, 24-week test group -3.09 (2.72) kg, control group -2.83 (2.02) kg, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • baseline and stratification factors existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately before the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (2 or fewer drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 2.45 (-2.63, 7.53) mg/dL at 6 weeks, 1.40 (-3.85, 6.64) mg/dL at 12 weeks, and 0.61 (-4.36, 5.58) mg/dL at 18 weeks. /dL, -1.09 (-6.43, 4.25) mg/dL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Total cholesterol change (SD) by time point was 4.65 (19.51) mg/dL in the 6-week test group, 1.55 (19.56) mg/dL in the control group, 7.79 (20.63) mg/dL in the 12-week test group, 4.61 (20.98) in the control group, 18 weeks.
  • the test group was 5.06 (19.64) mg/dL
  • the control group was 2.51 (20.37) mg/dL
  • the 24-week test group was 5.59 (17.04) mg/dL
  • the control group was 4.69 (25.08) mg/dL, except for the 6-week and 18-week control groups. There was a statistically significant difference within the group at the time point and administration group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 0.57 (-4.10, 5.24) mg/dL at 6 weeks, 0.24 (-4.37, 4.85) mg/dL at 12 weeks, and -1.10 (-5.28, 3.08) at 18 weeks. mg/dL, -2.27 (-7.13, 2.59) mg/dL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • LDL-C change (SD) by time point was 2.42 (16.77) mg/dL in the 6-week test group, 1.40 (19.16) mg/dL in the control group, 3.76 (15.91) mg/dL in the 12-week test group, and 2.45 (20.28) mg/dL in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 0.83 (-0.63, 2.29) mg/dL at 6 weeks, 0.34 (-1.25, 1.92) mg/dL at 12 weeks, and 0.40 (-1.23, 2.02) mg/dL at 18 weeks. /dL, -0.08 (-1.90, 1.73) mg/dL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • the change in HDL-C by time point was 1.90 (5.34) mg/dL in the 6-week test group, 0.94 (6.05) mg/dL in the control group, 3.17 (6.08) mg/dL in the 12-week test group, 2.65 (6.41) mg/dL in the control group, 18
  • the main test group was 4.09 (6.15) mg/dL
  • the control group was 3.57 (6.53) mg/dL
  • the 24-week test group was 4.53 (6.90) mg/dL
  • the control group was 4.44 (7.34) mg/dL, and all except the control group at 6 weeks There was a statistically significant difference within the group at the time point and administration group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Baseline values and stratification factors in mPPS1 existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately before the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (2 or fewer drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Test group (inavogliflozin 0.3 mg) -6.85 (4.47) mg/dL, control group (dapagliflozin 10 mg) -5.39 (4.38) mg/dL, 12-week test group -3.23 (5.25) mg/ dL, control group -12.02 (5.12) mg/dL, 18 week test group -11.64 (4.46) mg/dL, control group -12.39 (4.34) mg/dL, 24 week test group -8.22 (4.01) mg/dL, control group - It was 8.78 (3.94) mg/dL.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was -1.46 (-12.95, 10.03) mg/dL at 6 weeks, 8.79 (-4.68, 22.27) mg/dL at 12 weeks, and 0.75 (-10.66, 12.16) at 18 weeks. mg/dL, 0.56 (-9.75, 10.87) mg/dL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Triglyceride change (SD) by time point was -4.37 (40.21) mg/dL in the 6-week test group, -10.00 (72.87) mg/dL in the control group, 0.59 (51.73) mg/dL in the 12-week test group, and -16.03 (81.60) mg in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • SBP Systolic blood pressure
  • baseline and stratification factors existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 0.73 (-1.56, 3.02) mmHg at 6 weeks, -1.37 (-3.62, 0.88) mmHg at 12 weeks, -1.66 (-4.00, 0.68) mmHg at 18 weeks, 24 At -0.22 (-2.67, 2.23) mmHg, there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Systolic blood pressure change (SD) by time point was -3.67 (9.93) mmHg for the 6-week test group, -3.23 (8.88) mmHg for the control group, -7.10 (9.09) mmHg for the 12-week test group, -4.43 (9.82) mmHg for the control group, and -4.43 (9.82) mmHg for the 18-week test. group -7.37 (9.35) mmHg, control group -4.63 (10.16) mmHg, 24-week test group -5.20 (9.81) mmHg, control group -3.74 (10.73) mmHg, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • baseline and stratification factors existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (2 or fewer drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was -0.16 (-1.94, 1.62) mmHg at 6 weeks, -2.04 (-3.81, -0.28) mmHg at 12 weeks, and -0.99 (-2.80, 0.82) mmHg at 18 weeks. , -0.66 (-2.50, 1.19) mmHg at 24 weeks, and there was a statistically significant difference between the two groups only at 12 weeks.
  • Diastolic blood pressure change (SD) by time point was -2.76 (8.36) mmHg for the 6-week test group, -1.57 (6.64) mmHg for the control group, -5.07 (7.87) mmHg for the 12-week test group, -1.88 (7.29) mmHg for the control group, and -1.88 (7.29) mmHg for the 18-week test.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 4.93 (-2.95, 12.82) at 6 weeks, 2.55 (-2.42, 7.51) at 12 weeks, 1.48 (-4.31, 7.26) at 18 weeks, -4.69 (-) at 24 weeks. 16.95, 7.56), there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • HOMA-beta change (SD) by time point was 8.74 (39.40) in the 6-week test group, 4.48 (21.23) in the control group, 6.71 (20.59) in the 12-week test group, 4.70 (20.22) in the control group, 6.09 (25.33) in the 18-week test group, and 6.09 (25.33) in the control group.
  • the values were 5.32 (21.88), 2.57 (63.77) in the 24-week test group, and 7.95 (26.82) in the control group, and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 58 shows the summary results for PPS of changes in HOMA-IR at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 0.05 (-0.32, 0.42) at 6 weeks, -0.06 (-0.33, 0.20) at 12 weeks, -0.13 (-0.41, 0.15) at 18 weeks, and -0.16 at 24 weeks. (-0.44, 0.13), there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • HOMA-IR change (SD) by time point was 6-week test group -0.90 (1.94), control group -0.92 (1.49), 12-week test group -1.16 (1.54), control group -1.06 (1.70), 18-week test group -1.16. (1.71), control group -1.00 (1.58), 24-week test group -1.07 (1.52), control group -0.88 (1.72), and there was a statistically significant difference within the group at all time points and administration groups.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Main test group (inavogliflozin 0.3 mg) -8.76 (3.43) g/kg, control group (dapagliflozin 10 mg) -14.85 (3.36) g/kg, 12-week test group -15.12 (4.60) g /kg, control group -11.76 (4.47) g/kg, 18 week test group -11.08 (3.89) g/kg, control group -8.90 (3.79) g/kg, 24 week test group -15.34 (3.93) g/kg, control group It was -16.13(3.84) g/kg.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 6.09 (-2.68, 14.87) g/kg at 6 weeks, -3.35 (-15.10, 8.39) g/kg at 12 weeks, and -2.18 (-12.10, 7.73) at 18 weeks. ) g/kg, 0.79 (-9.26, 10.84) g/kg at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • UACR change (SD) by time point was -11.43 (89.49) g/kg in the 6-week test group, -7.25 (52.04) g/kg in the control group, -18.62 (103.10) g/kg in the 12-week test group, -7.42 (53.04) in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 60 shows the summary results for PPS regarding the change in UGCR at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Test group inavogliflozin 0.3 mg
  • control group inapagliflozin 10 mg
  • 45.75 2.14) mg/mg
  • 12-week test group 58.21 2.07) mg/mg
  • control group It was 44.84 (2.02) mg/mg
  • 18-week test group 58.74 2.33) mg/mg
  • control group 45.40 2.27) mg/mg
  • 24-week test group 60.22 (2.31) mg/mg, control group 43.51 (2.26) mg/mg. .
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 12.35 (6.76, 17.94) mg/mg at 6 weeks, 13.37 (8.06, 18.67) mg/mg at 12 weeks, 13.34 (7.40, 19.27) mg/mg at 18 weeks, There was a statistically significant difference between the two groups at all time points, at 16.71 (10.79, 22.63) mg/mg at 24 weeks.
  • the UGCR change (SD) by time point was 56.38 (24.08) mg/mg in the 6-week test group, 43.58 (21.16) mg/mg in the control group, 57.00 (22.19) mg/mg in the 12-week test group, 43.19 (20.18) mg/mg in the control group,
  • the 18-week test group was 57.23 (24.63) mg/mg
  • the control group was 43.29 (23.42) mg/mg
  • the 24-week test group was 59.39 (24.52) mg/mg
  • the control group was 42.31 (22.51) mg/mg.
  • Statistical results within the group were observed at all time points and administration groups. There was a significant difference.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 61 shows the summary results for PPS of the changes in adiponectin at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration regimen of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Test group inabogliflozin 0.3 mg) -0.10 (0.34) ⁇ g/mL, control group (dapagliflozin 10 mg) 0.37 (0.33) ⁇ g/mL, 12-week test group 0.89 (0.34) ⁇ g/mL, Control group 0.70 (0.33) ⁇ g/mL, 18-week test group 0.78 (0.33) ⁇ g/mL, control group 0.36 (0.32) ⁇ g/mL, 24-week test group 1.42 (0.35) ⁇ g/mL, control group 0.92 (0.35) ⁇ g/mL
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was -0.47 (-1.33, 0.39) ⁇ g/mL at 6 weeks, 0.19 (-0.68, 1.06) ⁇ g/mL at 12 weeks, and 0.42 (-0.41) at 18 weeks. 1.25) ⁇ g/mL, 0.49 (-0.42, 1.40) ⁇ g/mL at 24 weeks, there was no statistically significant difference between the two
  • the change in adiponectin (SD) by time point was -0.08 (4.03) ⁇ g/mL for the 6-week test group, 0.31 (4.15) ⁇ g/mL for the control group, 0.88 (4.15) ⁇ g/mL for the 12-week test group, and 0.63 (3.45) ⁇ g/mL for the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • Table 62 shows the summary results for PPS of leptin changes at 6, 12, 18, and 24 weeks after administration of the investigational drug compared to the baseline.
  • Baseline values and stratification factors in PPS existing (before stopping use of other hypoglycemic agents) within 24 weeks immediately prior to the date of obtaining written consent, administration of hypoglycemic agents (less than 2 drugs (alone or 2 drugs) or combination of 3 or more drugs), Visit 1 (screening) HbA1c
  • ANCOVA covariance
  • level less than or more than 8%
  • SE least square mean
  • Main test group (inabogliflozin 0.3 mg) -1.83 (0.45) ng/mL, control group (dapagliflozin 10 mg) -2.03 (0.45) ng/mL, 12-week test group -1.97 (0.48) ng /mL, control group -1.69 (0.47) ng/mL, 18 week test group -1.46 (0.52) ng/mL, control group -1.06 (0.51) ng/mL, 24 week test group -1.46 (0.52) ng/mL, control group It was -0.57(0.51) ng/mL.
  • the difference (LS Mean Difference (95% CI)) between the two groups was 0.20 (-0.96, 1.36) ng/mL at 6 weeks, -0.28 (-1.51, 0.94) ng/mL at 12 weeks, and -0.40 (-1.74, 0.94) at 18 weeks. ) ng/mL, -0.89 (-2.21, 0.43) ng/mL at 24 weeks, and there was no statistically significant difference between the two groups at any time point.
  • Leptin change (SD) by time point was -1.75 (5.38) ng/mL in the 6-week test group, -2.04 (6.20) ng/mL in the control group, -1.96 (5.27) ng/mL in the 12-week test group, -1.82 (6.56) in the control group.
  • SD standard deviation
  • Min minimum
  • Max maximum
  • ANCOVA analysis of covariance
  • LS Mean least squares mean
  • SE standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
  • HbA1c values measured after the start of rescue medication administration were treated as missing in accordance with Article 12.2 of the statistical analysis plan (SAP) of this study. Because the HbA1c value at 24 weeks was excluded from the PPS analysis group, there were no test subjects who received rescue medication at each time point in the PPS results.
  • the proportion of test subjects who received rescue medication after administration of the investigational drug was 0.74% (1/135 people) in the control group (dapagliflozin 10 mg) at 24 weeks*.
  • the subject who received rescue medication (27S036) started taking rescue medication after the 18-week visit and continued to take it until the end of the clinical trial. At other times, there was no relevant information.
  • inavogliflozin in type 2 diabetes patients with insufficient glycemic control with metformin and gemigliptin were confirmed, and inavogliflozin is judged to be an effective diabetes treatment.
  • Example 4 Analysis of renal impairment patient subgroups of Examples 1 to 3
  • the patient group with proteinuria (baseline UACR of 30 to 3500 g/kg) was further analyzed.
  • Example 1 Among the patients in Example 1, a subgroup with a baseline UACR of 30 to 3500 g/kg was classified as a patient group with proteinuria.
  • Denominator of percentage is the number of subjects in each group.
  • Example 1 the UACR change rate at 24 weeks according to the administration of the test drug and the control drug (placebo) in the patient group with proteinuria (baseline UACR of 30 to 3500 g/kg) is as follows.
  • Example 2 Among the patients in Example 2, a subgroup with a baseline UACR of 30 to 3500 g/kg was classified as a patient group with proteinuria.
  • Example 2 the UACR change rate at 24 weeks according to the administration of the test drug and the control drug (dapagliflozin) in the patient group with proteinuria (baseline UACR of 30 to 3500 g/kg) is as follows.
  • Example 3 Likewise, among the patients in Example 3, a subgroup with a baseline UACR of 30 to 3500 g/kg was classified as a patient group with proteinuria.
  • Example 3 the UACR change rate at 24 weeks according to the administration of the test drug and the control drug (dapagliflozin) in the patient group with proteinuria (baseline UACR of 30 to 3500 g/kg) is as follows.
  • Example 1 (monotherapy)
  • Example 2 (Concurrent use with metformin)
  • Baseline 89.092 88.495 88.149 94.002 91.4522 91.7015 Week 6 88.464 89.574 88.574 92.123 89.3847 90.5384 Change from baseline at week 6 -0.845 -0.077 0.425 -1.908 -1.9291 -1.1439 Week 12
  • 90.142 89.081 90.566 92.274 92.0995 89.8198 Change from baseline at week 12 1.208 0.223 2.488 -1.559
  • Example 6 Phase 1 clinical trial in type 2 diabetes patients with reduced renal function
  • a phase 1 clinical trial was additionally conducted to confirm the effectiveness of inavogliflozin in treating diabetic nephropathy.
  • Subjects were divided into the following four groups according to eGFR levels, and urinary glucose excretion (UGE) and eGFR were confirmed according to administration of 0.5 mg of inavogliflozin, the test drug (Stage 1 and 3 were repeated administration (Stages 1 and 3) 1 week), single administration for stages 2 and 4).
  • UGE urinary glucose excretion
  • urinary glucose excretion increased after administration of the test drug in all renal function groups, but this effectiveness tended to decrease in the group with low renal function.
  • Example 7 Non-clinical testing related to renal impairment
  • SD rats were divided into 8 groups and test substances were orally administered once a day for 12 weeks.
  • the GS score which is used as a measure of glomerulosclerosis
  • the TA score which is used as a measure of tubular atrophy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및/또는 신장병을 갖거나 위험이 있는 환자에서 당뇨병 및/또는 신장병의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병을 갖거나 위험이 있는 환자에서 당뇨병 및/또는 신장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
SGLT-2(sodium glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송제를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생된다.
이와 같은 효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 하기 구조식(화학식 1)로 표시되는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이며, 대한민국 공개특허공보 제2014-0022086호(특허문헌 1)에 개시된 바 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023015349-appb-img-000001
화합물명: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
이나보글리플로진(DWP16001)은 현재 임상 3상 진행 중인 약물로서, 임상 2상 시험 결과 이나보글리플로진 0.1mg, 0.3mg, 0.5mg의 투약군에서 모두 위약 대비 통계적으로 유의한 혈당감소효과를 확인한 바 있다.
이는 동일 계열 약물 대비 100분의 1 용량의 매우 낮은 용량에서 우수한 요당 분비(소변으로 배출되는 포도당) 효능을 보인 것으로 평가된다.
그러나, 이나보글리플로진이 신장애에 대한 치료 효능을 갖거나 신장애를 갖거나 위험이 있는 환자에서 당뇨병을 치료하기 위해 유용하다는 사실은 아직 보고된 바 없다.
본 발명자들은 당뇨병 및/또는 신장병을 갖거나 위험이 있는 환자의 치료에 있어 새로운 치료 방법을 찾기 위해 상기 환자에 이나보글리플로진을 투여해 본 결과, 이나보글리플로진이 신장애를 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및/또는 신장애를 갖거나 위험이 있는 환자에서 신장애 및/또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및/또는 신장애를 갖거나 위험이 있는 환자의 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 신장애 예방 또는 치료를 위한 이나보글리플로진의 용도, 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 예방 또는 치료용 의약 조성물, 유효량의 이나보글리플로진을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 신장애는 이에 제한되는 것은 아니나 당뇨병성 신증, 신부전, 만성 신장병, 사구체신염 및 단백뇨로부터 선택되는 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 의약 조성물은 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망의 위험성 감소를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 신장애는 당뇨병성 신증일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 의약 조성물은 당뇨병을 가진 환자 또는 당뇨병 전 단계의 환자에게 투여되는 것일 수 있다.
이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 단독 투여 혹은 병용 투여의 형태로 사용가능하다.
이나보글리플로진은 단독으로도 당뇨병 및/또는 신장애의 예방 또는 치료를 나타내기에 충분하다. 다만, 여러 목적 하에서 당뇨병 치료제 혹은 신장애 치료제는 병용 투여되고 있고, 병용 투여시 상호보완적 혹은 상승효과를 나타낼 수 있으므로 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 다른 당뇨병 치료제 혹은 신장애 치료제와 병용 투여 가능하다.
일 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 메트포르민과 병용투여를 위한 것일 수 있다.
다른 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 상기 DPP4 저해제는 제미글립틴일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 병용 투여는 2종 이상의 다른 약물과의 병용 투여일 수 있다. 예를 들어, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 메트포르민 및 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것일 수 있다.
다르게는, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 설포닐우레아계 인슐린 분비 촉진제와 병용투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 인슐린과 병용투여될 수 있다.
본 발명은 또한 신장애 환자에서의 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 이나보글리플로진의 용도, 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 환자에서의 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 유효량의 이나보글리플로진을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신장애 환자에서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 신장애는 이에 제한되는 것은 아니나 당뇨병성 신증, 신부전, 만성 신장병, 사구체신염 및 단백뇨로부터 선택되는 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 신장애는 당뇨병성 신증일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 의약 조성물은 당뇨병을 가진 환자 또는 당뇨병 전 단계의 환자에게 투여되는 것일 수 있다.
이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 단독 투여 혹은 병용 투여의 형태로 사용가능하다.
이나보글리플로진은 단독으로도 당뇨병 및/또는 신장애의 예방 또는 치료를 나타내기에 충분하다. 다만, 여러 목적 하에서 당뇨병 치료제 혹은 신장애 치료제는 병용 투여되고 있고, 병용 투여시 상호보완적 혹은 상승효과를 나타낼 수 있으므로 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 다른 당뇨병 치료제 혹은 신장애 치료제와 병용 투여 가능하다.
일 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 메트포르민과 병용투여를 위한 것일 수 있다.
다른 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 상기 DPP4 저해제는 제미글립틴일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 병용 투여는 2종 이상의 다른 약물과의 병용 투여일 수 있다. 예를 들어, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 메트포르민 및 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것일 수 있다.
다르게는, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 설포닐우레아계 인슐린 분비 촉진제와 병용투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 이나보글리플로진을 포함하는 의약 조성물은 인슐린과 병용투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 신장애 및/또는 당뇨병의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 명세서에 사용된 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 신장애 및/또는 당뇨병이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
당뇨병 및/또는 신장병을 갖거나 위험이 있는 환자에서 당뇨병 및/또는 신장병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 이나보글리플로진의 용량은 특별히 제한되지 않으며, 상기 환자의 질환의 중증도, 체중, 연령, 성별, 기타 합병증의 유무 등에 의해 적절히 조절될 수 있다
이나보글리플로진의 투여 기간은 이나보글리플로진의 투여에 따른 당뇨병 및/또는 신장병을 갖거나 위험이 있는 환자의 당뇨병 및/또는 신장병의 예방 또는 치료 효과에 근거하여 임상의에 의해 적절히 조절가능하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 치료 방법은 당뇨병 및/또는 신장병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 메트포르민 및/또는 제미글립틴과 병용 투여하는 것일 수 있다.
상기 당뇨병 및/또는 신장병 치료 방법은 당뇨병 및/또는 신장병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 사용하므로 이 둘 사이에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 생략한다.
본 발명에서 유효성분으로 사용되는 이나보글리플로진은 공지된 선행문헌들을 통해 합성할 수 있다. 본 발명에 있어서, 이나보글리플로진은 결정형 또는 무정형일 수 있다. 예를 들어, 이나보글리플로진은 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호 또는 대한민국 특허출원 제2022-0123673호를 통하여 다음과 같은 X설 회절 스펙트럼을 갖는 것으로 보고된 이나보글리플로진 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E 또는 이나보글리플로진 무정형일 수 있다.
결정형 A: 6.2°±0.2°, 7.2°±0.2°, 8.8°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2° 및 25.1°±0.2°로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 B: 7.0°±0.2°, 14.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.8°±0.2° 및 23.5°±0.2°로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 C: 5.6°±0.2°, 7.3°±0.2°, 15.7°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.9°±0.2°, 21.2°±0.2° 및 21.9°±0.2° 로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 D: 5.5°±0.2°, 7.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.9°±0.2° 및 21.1°±0.2° 로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 E: 4.93°±0.2°, 6.12°±0.2°, 7.43°± 0.2°, 8.89°± 0.2°, 9.74°± 0.2°, 14.79°± 0.2°, 15.79°± 0.2°, 16.11°± 0.2°, 19.79°± 0.2° 및 22.83°±0.2°로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
상기 결정형 A, B, C, D 및 E는 각각 상기 제시된 2[θ]값에서 4개 이상, 예컨대, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 피크를 가지는 X-선 회절 스펙트럼으로 특정 가능하다.
이에 제한되는 것은 아니나 본 발명에 따른 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물은 PCT/KR2022/014640호의 약학 조성물의 구성을 가질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제, 붕해제, 및 결합제를 포함하고, 상기 화학식 1의 화합물의 평균 입도는 15um 이하인 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 이나보글리플로진의 평균 입도는 15um 이하, 바람직하게는 10um 이하일 수 있다.
이나보글리플로진의 평균 입도가 15um를 초과하는 경우, 5분 용출률이 이나보글리플로진의 총 함량의 40% 미만으로 매우 낮고, 30분 용출률도 80% 미만으로 최종 용출률이 부적합한 것으로 파악되었다.
약물 입도의 미분화가 필요한 경우, 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀을 사용하여 분쇄할 수 있다. 또한, 체(sieve)를 사용하여 수행되는 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용하여 약물의 입도를 세분화할 수 있다. 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 하기 문헌 참조: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].
본 명세서에서 약물의 입도는 D(X) = Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로 표현된다. D(X) = Y는 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X%(%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, D(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다.
입도 분포 D(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도 분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, D(X) 중 X 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도 분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음을 당업자는 잘 알고 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.
본 발명에서 약물 입자의 입도 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Malvern Instruments사의 Mastersizer 레이저 회절 장치 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하다.
참고로, 본 발명의 실시예에서는 레이저 회절법에 의한 부피평균입도에 의해 약물의 입도를 측정하였다.
본 발명의 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 1 중량부 미만으로 포함될 수 있다.
임상 시험 과정에서 파악된 이나보글리플로진의 적정 1일 1회 투약 용량은 0.1mg 내지 0.5mg로서, 상기 약학 조성물이 단위 투여 제형으로 제제화될 경우 약학 조성물 내 유효성분의 함량은 0.1 내지 0.5mg일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분인 화학식 1의 화합물 외에 약제학적으로 허용되는 첨가제들을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 첨가제로서 부형제, 붕해제, 및 결합제 등을 포함한다.
부형제의 예로는 락토오스(수화물을 포함), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규화 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 인산칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 구체에에서, 바람직한 부형제는 미결정셀룰로오스이다.
붕해제의 예로는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 구체에에서, 바람직한 부형제는 크로스카르멜로스나트륨이다.
결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 바람직한 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
그 외 첨가제의 예로, 활택제, 착색제 등이 포함된다.
상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염(예를 들어 스테아린산 마그네슘), 경질무수규산, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 부형제는 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 80 내지 95 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 붕해제는 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 2 내지 8 중량부로 포함될 수 있다. 붕해제가 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 2 중량부 미만일 경우 초반 붕해력이 낮아 용출율 지연될 수 있고, 이는 체내 Cmax 에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 8 중량부를 초과할 경우, 후혼합부의 붕해제 양이 많아지기 때문에 과립의 전체적인 흐름성이 저하될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결합제는 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 3 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 결합제가 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 3 중량부 미만일 경우 적합한 건식 과립의 형성 및 유지가 어려울 수 있고, 이는 주성분의 균질한 분산성 유지와 미분 발생에 따른 과립 흐름성 등에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 전체 약학 조성물 100 중량부 대비 10 중량부를 초과할 경우, 강한 결합력을 가진 과립물이 형성되고 이는 용출 시 초반 붕해된 과립 입자들의 용해도에 영향을 미치고 이는 체내 Cmax에도 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 즉시방출형 제제일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 5분 후 용출률이 유효성분의 총 함량의 50 %이상, 바람직하게는 60% 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 15분 후 용출률이 유효성분의 총 함량의 80 %이상, 바람직하게는 80% 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 30분 후 용출률이 유효성분의 총 함량의 85 %이상, 바람직하게는 90% 이상일 수 있다.
약학 조성물 내 유효성분의 용출률은 약물 투약시 최고혈중농도(Cmax)와 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)에 영향을 미치기 때문에, 역으로 말하면 적정한 Cmax와 AUC를 구현하기 위해 약학 조성물의 용출률을 조정하는 것은 중요하다. 이나보글리플로진은 1~2시간의 Tmax를 가지기 때문에 위에서의 약물 흡수율이 중요하다고 판단된다. 상기 용출률은 대한약전 용출시험 제2법 (패들법)에 의해 용출액 1.2의 조건 하에서의 측정된 것이다. 구체적인 조건은 하기 실험예를 참고할 수 있다.
본 발명은 또한
화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 전혼합 과립 및 후혼합부가 혼합된 과립물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 제제화 연구 과정에서, 과립물을 제조하여 이를 정제 등으로 제형화하는 것이 약물의 함량 균일성, 제제균일성 측면에서 유리함을 확인하였다.
상기 약학 조성물에서 상기 과립물은 전혼합 과립과 후혼합부를 혼합하여 제조된다.
상기 전혼합 과립은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제, 결합제 및 활택제를 포함할 수 있다.
또한, 상기 후혼합부는 부형제, 붕해제 및 활택제를 포함할 수 있다.
부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등에 대한 설명은 상술한 내용과 동일하므로 중복기재를 피하기 위해 생략한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 전혼합 과립 및 후혼합부는 각각 부형제를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 전혼합 과립 및 후혼합부는 각각 부형제로서 미결정셀룰로오스를 포함할 수 있다.
하기 실시예에 따르면, 상기 전혼합 과립 및 후혼합부에 포함되는 미결정셀룰로오스는 그 입도 및 부피밀도에 따라 약물의 함량 균일성에 영향을 미치는 것으로 파악되었다.
본 발명의 구체예에서, 상기 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스의 입도는 130um 이하, 바람직하게는 60 내지 130um일 수 있다. 상기 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스의 부피밀도는 0.26 내지 0.33일 수 있다. 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스의 입도 및 부피밀도가 위와 같은 조건일 때 함량 균일성의 편차(SD)가 낮은 제제를 확보할 수 있다. 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스의 입도는 130um 이하인 경우엔 전혼합부 과립의 함량균일성과 최종 과립의 함량 균일성, 제제 모두 양호한 수준을 나타냈고 최종과립의 물성을 나태내는 Carr's index 값 또한 양호하여 제제의 흐름성 또한 우수한 것으로 확인되었다. 반면, 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스의 입도가 130um를 초과하는 경우, 전혼합부 과립의 함량 균일성 및 최종 과립의 함량 균일성 모두 편차가 커져 적합하지 않았으며, 제제 균일성 또한 좋지 않은 것으로 나타났다.
한편, 상기 후혼합부 내 미결정셀룰로오스의 입도는 130um 이상, 바람직하게는 130 내지 250um일 수 있다. 상기 후혼합부 내 부형제의 부피밀도는 0.28 내지 0.37일 수 있다. 후혼합부 내 미결정셀룰로오스의 입도는 130um 미만인 경우, 최종과립의 물성을 나태내는 Carr's index 값이 적절하지 않았으며, 과립 흐름성이 취약해짐을 확인할 수 있었다.
전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스와 후혼합부 내 미결정셀룰로오스를 상대적으로 비교해 보면, 전혼합 과립 내 포함되는 미결정셀룰로오스의 입도가 작은 것이 바람직한 것과 달리, 후혼합부의 미결정셀룰로오스의 입도는 전혼합 과립 내 포함되는 미결정셀룰로오스의 입도에 비해 상대적으로 큰 것이 바람직한 것으로 나타났다.
하기 실시예에 따르면, 전혼합 과립 내 미결정셀룰로오스와 후혼합부 내 미결정셀룰로오스의 입도뿐만 아니라, 전혼합 과립 내 부형제 및 후혼합부 내 부형제의 중량비 또한 약물의 함량 균일성에 영향을 미치는 것으로 확인되었다.
본 발명의 구체예에서, 상기 전혼합 과립 내 부형제 및 후혼합부 내 부형제의 중량비는 4:1 내지 1:1일 수 있다. 후혼합부의 미결정셀룰로오스의 비율이 높아질 수록 과립의 흐름성은 우수해지는 반면 함량 편차는 높아져, 상기 적정 범위의 중량비를 맞추는 것이 바람직한 것으로 파악되었다.
한편, 본 발명에 따른 약학 조성물에서 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이고, 중량평균분자량이 200,000 미만일 수 있다. 중량평균분자량이 200,000 이상의 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하게 되면 5분 용출률과 30분 용출률이 모두 낮아 생체이용률 측면에서 바람직하지 않다.
한편, 제제화에 있어서 흐름성의 척도로 사용되는 Carr's index와 관련하여, 상기 과립물의 Carr's index는 21 내지 25인 것이 바람직하다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 약학 조성물에서 상기 과립물은 건식과립물일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 과립물은 습식 과립 과립물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐제 등과 같은 경구 투여를 위한 제형을 가질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 정제의 제형을 갖는 것일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 화학식 1의 화합물을 0.3mg 내지 0.5mg의 용량으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 신장애의 예방 또는 치료, 또는 신장애 환자에서의 당뇨병의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 제2형 당뇨병 환자들에게 24주 간 이나보글리플로진 또는 이나보글리플로진의 위약을 단독 투여한 후 6, 12, 18, 24주 후 HbA1c를 측정한 결과이다. 시험군은 이나보글리플로진 진약을 0.3mg 용량으로 24주 간 1일 1회 투여하였고, 대조군은 이나보글리플로진의 위약(Placebo)을 24주 간 1일 1회 투여하였다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 2는 메트포르민으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자들에게 24주간 이나보글리플로진 또는 다파글리플로진을 투여한 후 6, 12, 18, 24주 후 HbA1c를 측정한 결과이다. 시험군은 이나보글리플로진 진약 0.3 mg 또는 다파글리플로진 위약 10 mg, 대조군은 이나보글리플로진 위약 0.3 mg 또는 다파글리플로진 진약 10 mg 을 24주 간 1일 1회 투여하였다. 이때 메트포르민은 기존 복용하던 용량 그대로 유지하여 복용하였다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 3은 메트포르민과 제미글립틴으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자들에게 24주간 이나보글리플로진 또는 다파글리플로진을 투여한 후 6, 12, 18, 24주 후 HbA1c를 측정한 결과이다. 시험군은 이나보글리플로진 진약 0.3 mg 또는 다파글리플로진 위약 10 mg, 대조군은 이나보글리플로진 위약 0.3 mg 또는 다파글리플로진 진약 10 mg 을 24주 간 1일 1회 투여하였다. 이때 메트포르민과 제미글립틴은 기존 복용하던 용량 그대로 유지하여 복용하였다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 4는 단백뇨를 가진 환자군(기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg)에서의 시험약 투여에 따른 24주 시점에서 UACR 변화율을 보여주는 그래프이다. 이나보글리플로진 단독 투여, 이나보글리플로진 및 메트포르민의 병용 투여, 이나보글리플로진, 메트포르민 및 제미글립틴의 병용 투여 모두 기저치 대비 24주 시점에서의 UACR 변화율이 대조군 대비 상당히 감소하였다.
도 5는 eGFR≥90, 60≤eGFR<90, 30≤eGFR<60 또는 15≤eGFR<30인 환자군에서의 이나보글리플로진 0.5mg 투약에 따른 뇨당배설량의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 eGFR≥90, 60≤eGFR<90, 30≤eGFR<60 또는 15≤eGFR<30인 환자군에서의 이나보글리플로진 0.5mg 투약에 따른 eGFR의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 7은 스트렙토조토신(streptozotocin)으로 처리된 SD 랫트에 시험물질을 투여하고, 투약 4주, 8주, 12주의 시점에서 뇨 알부민(urinary albumin) 농도를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 스트렙토조토신으로 처리된 SD 랫트에 시험물질을 투여하고, 투약 12주의 시점에서 GS score와 TA score를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 제2형 당뇨병 환자에 대한 이나보글리플로진 단독 투여
1. 연구 과정
시험대상자가 자의로 본 임상시험에 참여할 것을 서면 동의하면, 스크리닝 검사를 진행하였다. Visit 1(스크리닝) 시 부적절한 혈당조절(7%≤ HbA1c ≤ 10%)을 보이는 제 2형 당뇨병 환자는 참여가 가능하였으며, 스크리닝 시 혈당강하제를 투여하고 있던 제 2형 당뇨병 환자는 스크리닝 전 휴약기간을 최소 8주(56일) 이상 거친 후 시험에 참여할 수 있었다. 단, 임상시험 Visit 1(스크리닝) 전 혈당강하제 투여를 중단한 경우, 중단기간을 포함하여 최소 8주간 휴약기간을 가지도록 하였으며, 이 기간 동안 안정적 식이 및 운동 프로그램을 병행하도록 하였다. Naive 환자는 별도 휴약기간 없이 스크리닝을 실시하였으며, naive의 기준은 서면동의서 획득일 직전 24주 이내 혈당강하제를 투여한 적이 없는 환자로 정의하였다.
선정/제외기준[1]에 부합하는 시험대상자는 2주의 Run-in기간 동안 단일눈가림(시험대상자 눈가림) 상태에서 임상시험용의약품의 위약을 투여하였다. Run-in기간 동안 위약에 대한 복약 순응도가 70~130%이면서 최종적으로 선정/제외기준에 적합한 시험대상자는 Visit 2(무작위배정)에 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg), 또는 대조군(Placebo) 중 하나의 군에 1:1의 비율로 중앙무작위배정 되었다. 이 때, 서면동의서 획득일 직전 24주 이내 혈당강하제 투여 여부(Drug naive 또는 이전 혈당강하제 투여함)와 중앙검사실에서 측정한 Visit 1(스크리닝)의 HbA1c 값(8% 미만 또는 이상)에 따라 층화되었으며, 시험대상자는 24주 동안 배정받은 군의 임상시험용의약품을 투여하였다.
무작위배정된 시험대상자는 각 투여군에 해당하는 임상시험용의약품을 1일 1회 1정 투여한 후, 24주의 투여기간 동안 6주, 12주, 18주, 24주 시점에 기관에 방문하여 유효성과 안전성 평가를 실시하였다. 또한, 스크리닝 직전 8주부터 실시한 규칙적인 운동과 식이조절을 임상시험 기간 동안 일상생활 패턴의 변화없이 유지하도록 교육받았다.
이에 대한 결과는 표 1~20 및 도 1에 나타내었다.
[1] [선정기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 또는 Visit 1(스크리닝) 시 선정기준
1. 서면 동의 취득일 기준 만 19세 이상 80세 이하의 성인
2. Visit 1(스크리닝)시 7% ≤ HbA1c* ≤ 10%이며, Visit 1 기준 최소 8주 이전에 제 2형 당뇨병으로 진단 받은 자
(Visit 1(스크리닝) 직전 8주 이내 혈당강하제를 투여하고 있던 대상자의 경우, Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 실시기관 검사결과 6.5% ≤ HbA1c ≤ 10%, 약물 휴약기간 후 Visit 1(스크리닝) 시 7% ≤ HbA1c* ≤ 10% 이어야 함)
* 실시기관 또는 중앙검사실 검사결과 이용가능. 중앙검사실 결과로 최종 결정하나, Run-in 진행 위해 중앙검사실 결과 확인 전 실시기관 검사결과가 적합할 경우 Run-in 진행 가능.
3. Pre-visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 FPG < 270 mg/dL인 자
4. Pre-visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 BMI 20-45 kg/m2인 자
5. Visit 1(스크리닝) 직전 최소 8주 이상의 안정적 식이 및 운동 프로그램을 시행한 자
6. 본 임상시험의 목적과 방법, 효과에 대한 설명을 들은 후, 자의로 참여를 결정하여 서면 동의한 자
Visit 2(무작위배정) 시 선정기준
1. Visit 1(스크리닝)의 중앙검사실 검사결과 HbA1c가 7% ≤ HbA1c ≤ 10%인 자
2. Visit 2(무작위배정)에 확인한 Run-in기간 동안의 위약 복약 순응도가 70~130%인 자
[제외기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 또는 Visit 1(스크리닝) 시 제외기준
1. 본 시험의 임상시험용 의약품 또는 동종 계열을 포함한 약물 및 구성성분에 과민반응을 보이거나 병력이 있는 자(예: SGLT2 inhibitor계열 약물에 대한 과민증의 기왕력 등)
2. 다음의 의학적 병력 또는 수술/요법이력을 가진 자
의학적으로 유의한 신장 질환의 과거력: 신장혈관 폐쇄질환, 신장절제술, 신장 이식 등
중증의 위장관계 수술 이력: 전체 위 절제술, 전체 대장 절제술, 소장 절제술, 위장소장문합술, 위장관 우회술 등
급성 췌장염 과거력 또는 췌장 수술 이력
최근 2년 이내 비만수술(bariatric surgery)을 받은 이력
최근 1년 이내 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병 혼수 또는 전혼수(precoma)
최근 1년 이내 요로 감염 또는 생식기 감염
최근 1년 이내 알코올 또는 약물중독
최근 24주 이내 급성관상동맥증후군, 불안정형협심증, 입원을 필요로 하는 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 부정맥의 발생
(단, 24주 이전에 발생하였고 현재 완치 또는 안정된 상태인 자는 등록 가능함)
최근 12주 이내 전해질 불균형을 초래하는 중대한 수술 이력이 있거나, 임상시험 종료 후12주 이내 중대한 수술이 예정되어 있는 자
3. 다음의 질환 또는 징후를 가지고 있는 자
제2형 당뇨병이 아닌 다른 종류의 당뇨병(제 1형 당뇨병, 이차성 당뇨병 또는 선천적 신장성 당뇨병)
긴장성 요실금, 신경인성 방광, 전립선 비대증 등으로 인해 약물로 조절되지 않는 배뇨장애, 무뇨, 핍뇨, 요폐 증상
중증의 당뇨 합병증(증식성 당뇨망막병증, 제4단계 이상의 신장병증(nephropathy) 또는 심각한 당뇨병성 신경병증)
이뇨제, 전신 스테로이드 또는 면역억제제의 지속적 사용(경구 투여, 주사, 흡입)을 필요로 하는 만성 질환
중증의 감염(예. 지속적인 항생제 또는 면역치료제 등의 사용이 필요한 중증의 감염), 임상적으로 유의한 중대한 외상
약물로 증상이 조절되지 않은 불안정한 정신 질환
중증의 위장관계 질환: 활동성 궤양, 위장관/직장 출혈, 활동성 염증성 대장증후군, 담도 폐쇄 환자, 약물로 조절되지 않는 활동성 위염 등
조절되지 않는 고혈압(SBP > 180 mmHg 또는 DBP > 110 mmHg)
중등도 이상의 신장애 환자(eGFR < 60 mL/min/1.73m2)
중증의 간장애 환자로, 아래 중 하나에 해당하는 자
- AST 또는 ALT > 정상 상한치의 3배
- Total Bilirubin > 정상 상한치의 2배
- 간염 또는 간부전
중증 고중성지방혈증 환자(Triglyceride > 500 mg/dL)
후천성면역결핍증
중증의 심부전(NYHA class III~IV)
지속적인 설사나 구토 등으로 인한 탈수로 치료가 필요한 상태이거나 체액 용적 고갈의 위험이 있는 자
4. 최근 4주 이내 다른 임상시험용 의약품/의료기기를 사용한 이력이 있는 환자(단, 관찰연구, 후향적 연구와 같이 시험자가 판단하기에 본 시험의 유효성과 안전성에 영향이 없을 것으로 판단하는 경우는 등록이 가능함)
5. 최근 5년 이내 악성종양의 병력이 있는 환자
단, 적절히 조절된 기저세포암, 편평세포 피부암 또는 자궁경부상피내암 환자는 참여가능
단, 완치판정(수술을 통한 종양의 완전한 제거 시점 또는 항암치료 등의 종료) 후 재발없이 5년 이상 경과한 경우 참여가능
6. 임부 또는 수유부 또는 임상시험 기간 동안 적절한 피임법 사용에 동의하지 않는 자
*본인 또는 파트너의 적절한 피임법: 아래 중 한가지에 동의해야 함
① 불임수술(정관절제술 등), 자궁 내 장치(구리 루프, 호르몬 함유 자궁 내 시스템) 중 하나에 해당하거나
② 비경구 호르몬 피임제 혹은 살정제 중 하나를 barrier method와 병용
③ 자궁 경부 캡 혹은 피임용 격막을 남성용 콘돔과 함께 병용
7. 시험자가 판단하기에 본 임상시험에 적격하지 않다고 판단되는 자
Visit 1(스크리닝) 시 제외기준
1. 다음 약물의 투여 이력이 있거나 임상시험 기간 동안 지속적 투여가 필요할 것으로 예상되는 자
지난 2주 이내 전신 스테로이드(프레드니솔론 30 mg/일 초과)
지난 8주 이내 당뇨병 치료제
지난 6주 이내 갑상선 기능 이상 치료제의 투여 용량을 변경한 이력이 있는 자(임상시험 등록 전부터 안정적으로 투여하고 있는 경우 시험기간 동안 병용을 허용함. 안정적인 상태 유지되어 용량이 감량되는 것은 허용됨)
지난 12주 이내 체중감량 약물
2. 실험 결과
실험 결과에 대한 설명
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량
본 임상시험의 일차 유효성 평가변수는 '베이스라인(Visit 2) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량'으로 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 혈당강하제 투여 여부, Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, HbA1c 변화량의 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 시험군 -0.88(0.10)%p, 대조군 0.11(0.11)%p 이었으며 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 -0.99(-1.24, -0.74)%p로 통계적으로 유의한 차이를 보여, 대조군 대비 시험군의 우월성을 입증하였다(p<0.0001).
임상시험용의약품 투여 후 각 평가시점 HbA1c 변화양상을 확인한 결과, 시간의 흐름에 따라 시험군은 감소하는 경향을 보였으나 대조군은 감소 후 증가하는 경향을 보였다.
Change from baseline in HbA1c at week 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 7.64(0.66) 7.72(0.63)
Median 7.50 7.60
Min, Max 6.67, 9.52 6.70, 9.68
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 6.80(0.59) 7.84(1.15)
Median 6.79 7.58
Min, Max 5.41, 8.59 5.76, 11.65
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -0.84(0.66) 0.12(1.01)
Median -0.78 0.06
Min, Max -2.72, 0.64 -1.83, 4.08
P-value [1] <0.0001 (t) 0.4836 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.88(0.10) 0.11(0.11)
LS Mean Difference -0.99
95% Confidence Interval for Difference [-1.24, -0.74]
P-value [2] <0.0001
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 각 시점의 HbA1c 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과 HbA1c 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -0.52(-0.65, -0.39)%p, 12주 시점에 -0.71(-0.89, -0.54)%p, 18주 시점에 -0.79(-1.00, -0.58)%p로, 모든 시점에서 두 군 간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in HbA1c at week 6, 12 and 18 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 7.64(0.66) 7.72(0.63)
Median 7.50 7.60
Min, Max 6.67, 9.52 6.70, 9.68
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 7.01(0.59) 7.59(0.74)
Median 7.00 7.43
Min, Max 5.60, 8.74 6.07, 9.73
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) -0.63(0.39) -0.12(0.51)
Median -0.59 -0.13
Min, Max -1.86, 0.17 -1.61, 1.59
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0112 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.67(0.05) -0.16(0.05)
LS Mean Difference -0.52
95% Confidence Interval for Difference [-0.65, -0.39]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 6.84(0.53) 7.61(0.87)
Median 6.81 7.48
Min, Max 5.66, 8.86 6.03, 9.75
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -0.80(0.55) -0.11(0.67)
Median -0.74 -0.21
Min, Max -2.47, 0.29 -2.23, 2.51
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0135 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.84(0.07) -0.13(0.07)
LS Mean Difference -0.71
95% Confidence Interval for Difference [-0.89, -0.54]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 6.88(0.54) 7.71(0.97)
Median 6.88 7.52
Min, Max 5.56, 8.78 6.02, 10.14
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -0.77(0.67) -0.01(0.80)
Median -0.68 0.02
Min, Max -2.92, 0.55 -2.09, 2.51
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8781 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.81(0.09) -0.02(0.09)
LS Mean Difference -0.79
95% Confidence Interval for Difference [-1.00, -0.58]
P-value [2] <0.0001
3) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 FPG 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과 FPG 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -26.91(-33.19, -20.63) mg/dL, 12주 시점에 -32.26(-39.69, -24.82) mg/dL, 18주 시점에 -33.40(-41.59, -25.22) mg/dL, 24주 시점에 -40.08(-49.39, -30.77) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in FPG at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 141.00(24.10) 141.47(23.51)
Median 137.50 140.00
Min, Max 97.00, 220.00 90.00, 214.00
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 115.19(14.55) 142.46(30.90)
Median 116.00 139.00
Min, Max 78.00, 157.00 95.00, 278.00
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) -25.86(20.19) 0.77(25.01)
Median -22.00 -1.00
Min, Max -97.00, 50.00 -74.00, 108.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.7975 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -27.78(2.47) -0.88(2.51)
LS Mean Difference -26.91
95% Confidence Interval for Difference [-33.19, -20.63]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 111.66(13.55) 144.18(36.21)
Median 112.00 136.00
Min, Max 67.00, 151.00 89.00, 304.00
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -29.34(20.90) 2.71(30.34)
Median -27.00 -2.00
Min, Max -96.00, 10.00 -59.00, 136.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8327 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -30.66(2.93) 1.60(2.97)
LS Mean Difference -32.26
95% Confidence Interval for Difference [-39.69, -24.82]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 110.48(14.49) 144.04(37.52)
Median 112.50 137.00
Min, Max 64.00, 159.00 87.00, 304.00
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -30.52(22.34) 2.57(34.84)
Median -27.00 -3.00
Min, Max -106.00, 22.00 -69.00, 151.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.3378 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -31.97(3.23) 1.44(3.27)
LS Mean Difference -33.40
95% Confidence Interval for Difference [-41.59, -25.22]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 111.00(14.56) 151.34(44.39)
Median 110.50 142.00
Min, Max 70.00, 150.00 87.00, 322.00
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -30.00(20.73) 9.87(39.42)
Median -27.00 1.00
Min, Max -100.00, 36.00 -47.00, 201.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.1571 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -31.66(3.68) 8.42(3.72)
LS Mean Difference -40.08
95% Confidence Interval for Difference [-49.39, -30.77]
P-value [2] <0.0001
4) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율
층화요인으로 보정한 Logistic regression 분석결과 대조군 대비 시험군에서 HbA1c < 7%를 달성할 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 시점에 6.55(2.92, 14.70), 12주 시점에 6.53(3.11, 13.70), 18주 시점에 4.85(2.34, 10.07), 24주 시점에 9.08(4.27, 19.31)로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 6, N 81 78
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 40(49.38) 12(15.38)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 6.55
95% Confidence Interval [2.92, 14.70]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 12, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 54(65.85) 21(26.58)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 6.53
95% Confidence Interval [3.11, 13.70]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 18, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 47(57.32) 20(25.32)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 4.85
95% Confidence Interval [2.34, 10.07]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 24, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 58(70.73) 19(24.05)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 9.08
95% Confidence Interval [4.27, 19.31]
P-value [1] <0.0001
5) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율
층화요인으로 보정한 Logistic regression 분석결과 대조군 대비 시험군에서 HbA1c < 6.5%를 달성할 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 시점에 3.29(1.00, 10.83), 12주 시점에 7.58(2.43, 23.65), 18주 시점에 5.58(2.09, 14.90), 24주 시점에 12.10(3.90, 37.53)로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 p=0.0498, 12주 p=0.0005, 18주 p=0.0006, 24주 p<0.0001).
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 6, N 81 78
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 12(14.81) 4(5.13)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 3.29
95% Confidence Interval [1.00, 10.83]
P-value [1] 0.0498
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 12, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 22(26.83) 4(5.06)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 7.58
95% Confidence Interval [2.43, 23.65]
P-value [1] 0.0005
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 18, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 24(29.27) 6(7.59)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 5.58
95% Confidence Interval [2.09, 14.90]
P-value [1] 0.0006
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 24, N 82 79
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 29(35.37) 4(5.06)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 12.10
95% Confidence Interval [3.90, 37.53]
P-value [1] <0.0001
6) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
층화요인으로 보정한 Logistic regression 분석결과 대조군 대비 시험군에서 치료적 반응을 달성할 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 시점에 12.84(5.76, 28.63), 12주 시점에 14.77(6.57, 33.17), 18주 시점에 7.45(3.48, 15.95), 24주 시점에 12.98(5.78, 29.15)로, 모든 시점에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Proportion of Subjects achieving a Therapeutic Glycemic Response at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 6, N 81 78
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 61(75.31) 18(23.08)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 12.84
95% Confidence Interval [5.76, 28.63]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 12, N 82 79
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 70(85.37) 24(30.38)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 14.77
95% Confidence Interval [6.57, 33.17]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 18, N 82 79
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 60(73.17) 26(32.91)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 7.45
95% Confidence Interval [3.48, 15.95]
P-value [1] <0.0001
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 24, N 82 79
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 68(82.93) 25(31.65)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 12.98
95% Confidence Interval [5.78, 29.15]
P-value [1] <0.0001
7) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 C-peptide 변화량(FAS)
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, 대조군 대비 시험군의 공복 C-peptide 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -0.11(-0.17, -0.06) ng/dL, 12주 시점에 -0.12(-0.18, -0.06) ng/dL, 18주 시점에 -0.11(-0.16, -0.05) ng/dL, 24주 시점에 -0.13(-0.18, -0.07) ng/dL 로, 모든 시점에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting C-peptide at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 0.75(0.30) 0.76(0.30)
Median 0.71 0.70
Min, Max 0.30, 1.75 0.33, 1.62
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 0.66(0.25) 0.78(0.33)
Median 0.63 0.73
Min, Max 0.20, 1.39 0.30, 2.02
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) -0.09(0.19) 0.02(0.20)
Median -0.10 0.03
Min, Max -0.83, 0.63 -0.63, 0.76
P-value [1] <0.0001 (w) 0.4517 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.02) 0.01(0.02)
LS Mean Difference -0.11
95% Confidence Interval for Difference [-0.17, -0.06]
P-value [2] 0.0002
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 0.64(0.26) 0.77(0.32)
Median 0.60 0.70
Min, Max 0.30, 1.59 0.30, 1.82
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -0.11(0.17) 0.01(0.22)
Median -0.10 0.00
Min, Max -0.79, 0.23 -0.73, 0.89
P-value [1] <0.0001 (w) 0.9711 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.02) 0.02(0.02)
LS Mean Difference -0.12
95% Confidence Interval for Difference [-0.18, -0.06]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 0.65(0.29) 0.77(0.30)
Median 0.56 0.70
Min, Max 0.26, 1.62 0.30, 1.56
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -0.10(0.16) 0.01(0.21)
Median -0.10 0.00
Min, Max -0.50, 0.36 -0.46, 0.96
P-value [1] <0.0001 (t) 0.9175 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.02) 0.01(0.02)
LS Mean Difference -0.11
95% Confidence Interval for Difference [-0.16, -0.05]
P-value [2] 0.0001
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 0.64(0.27) 0.78(0.30)
Median 0.60 0.70
Min, Max 0.20, 1.56 0.30, 1.59
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -0.11(0.19) 0.01(0.19)
Median -0.10 0.00
Min, Max -0.86, 0.33 -0.46, 0.73
P-value [1] <0.0001 (w) 0.6740 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.02) 0.02(0.02)
LS Mean Difference -0.13
95% Confidence Interval for Difference [-0.18, -0.07]
P-value [2] <0.0001
8) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 체중 변화량(FAS)
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, 체중 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -1.45(-1.93, -0.97) kg, 12주 시점에 -1.66(-2.35, -0.96) kg, 18주 시점에 -2.37(-3.14, -1.60) kg, 24주 시점에 -2.47(-3.30, -1.63) kg 으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in body weight at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 68.77(12.55) 69.14(13.66)
Median 68.50 68.20
Min, Max 42.00, 104.00 48.00, 116.20
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 66.81(11.92) 68.48(13.73)
Median 67.00 66.80
Min, Max 41.50, 95.00 46.30, 116.40
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) -2.05(1.80) -0.61(1.31)
Median -1.90 -0.45
Min, Max -9.00, 1.40 -4.80, 6.10
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.03(0.19) -0.58(0.19)
LS Mean Difference -1.45
95% Confidence Interval for Difference [-1.93, -0.97]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 66.12(12.10) 68.14(13.53)
Median 65.60 67.00
Min, Max 42.80, 100.00 47.10, 115.30
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -2.65(2.73) -1.00(1.65)
Median -2.60 -1.10
Min, Max -12.80, 13.00 -7.10, 4.70
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.59(0.27) -0.93(0.27)
LS Mean Difference -1.66
95% Confidence Interval for Difference [-2.35, -0.96]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 65.32(11.77) 68.04(13.90)
Median 64.85 66.30
Min, Max 42.30, 99.40 47.00, 115.60
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -3.44(2.76) -1.11(2.28)
Median -3.05 -1.20
Min, Max -18.00, 1.00 -6.10, 11.10
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.42(0.30) -1.05(0.30)
LS Mean Difference -2.37
95% Confidence Interval for Difference [-3.14, -1.60]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 65.28(11.93) 68.10(14.11)
Median 65.25 66.00
Min, Max 42.70, 98.20 48.10, 118.10
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -3.48(2.96) -1.04(2.42)
Median -3.40 -1.20
Min, Max -20.80, 1.00 -5.70, 10.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.47(0.33) -1.01(0.33)
LS Mean Difference -2.47
95% Confidence Interval for Difference [-3.30, -1.63]
P-value [2] <0.0001
9) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Triglyceride) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, total cholesterol 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 1.95(-4.54, 8.43) mg/dL, 12주 시점에 -4.04(-11.86, 3.77) mg/dL, 18주 시점에 -0.99(-8.33, 6.34) mg/dL, 24주 시점에 -6.40(-14.63, 1.83) mg/dL 로, 모든 시점에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 1) [Total cholesterol]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=77)		 위약
(N=75)
Baseline
n 77 75
Mean(SD) 161.42(36.14) 165.53(35.08)
Median 158.00 170.00
Min, Max 101.00, 280.00 82.00, 249.00
Week 6
n 76 74
Mean(SD) 166.11(39.22) 168.09(36.93)
Median 159.00 168.00
Min, Max 104.00, 313.00 77.00, 263.00
Change from baseline at week 6
n 76 74
Mean(SD) 5.75(20.81) 3.54(19.06)
Median 3.50 1.00
Min, Max -39.00, 72.00 -54.00, 68.00
P-value [1] 0.0185 (t) 0.1145 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 5.76(2.52) 3.81(2.57)
LS Mean Difference 1.95
95% Confidence Interval for Difference [-4.54, 8.43]
P-value [2] 0.5537
Week 12
n 77 75
Mean(SD) 167.40(37.13) 174.99(40.86)
Median 157.00 173.00
Min, Max 99.00, 310.00 81.00, 277.00
Change from baseline at week 12
n 77 75
Mean(SD) 5.99(23.92) 9.45(25.57)
Median 9.00 5.00
Min, Max -45.00, 90.00 -50.00, 100.00
P-value [1] 0.0311 (t) 0.0036 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.75(3.04) 8.79(3.09)
LS Mean Difference -4.04
95% Confidence Interval for Difference [-11.86, 3.77]
P-value [2] 0.3083
Week 18
n 77 75
Mean(SD) 169.82(38.50) 174.45(39.03)
Median 161.00 173.00
Min, Max 107.00, 298.00 104.00, 303.00
Change from baseline at week 18
n 77 75
Mean(SD) 8.40(23.74) 8.92(22.79)
Median 5.00 6.00
Min, Max -53.00, 71.00 -42.00, 84.00
P-value [1] 0.0027 (t) 0.0030 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 6.45(2.86) 7.44(2.90)
LS Mean Difference -0.99
95% Confidence Interval for Difference [-8.33, 6.34]
P-value [2] 0.7890
Week 24
n 77 75
Mean(SD) 168.00(36.92) 177.92(42.51)
Median 159.00 178.00
Min, Max 92.00, 289.00 94.00, 273.00
Change from baseline at week 24
n 77 75
Mean(SD) 6.58(21.82) 12.39(30.02)
Median 6.00 7.00
Min, Max -61.00, 71.00 -49.00, 126.00
P-value [1] 0.0098 (t) 0.0017 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.84(3.21) 11.24(3.25)
LS Mean Difference -6.40
95% Confidence Interval for Difference [-14.63, 1.83]
P-value [2] 0.1267
10) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(LDL-C) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, LDL-C 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 0.64(-5.12, 6.41) mg/dL, 12주 시점에 -6.00(-12.58, 0.57) mg/dL, 18주 시점에 -2.35(-8.59, 3.89) mg/dL, 24주 시점에 -6.91(-13.54, -0.28) mg/dL 로, 24주 시점에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 1) [LDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=77)		 위약
(N=75)
Baseline
n 77 75
Mean(SD) 95.47(33.86) 99.01(33.01)
Median 88.00 98.00
Min, Max 42.00, 204.00 42.00, 181.00
Week 6
n 76 74
Mean(SD) 96.18(36.96) 98.96(34.55)
Median 91.00 94.00
Min, Max 45.00, 231.00 25.00, 187.00
Change from baseline at week 6
n 76 74
Mean(SD) 1.55(18.30) 0.74(17.15)
Median 0.00 -0.50
Min, Max -48.00, 46.00 -51.00, 39.00
P-value [1] 0.4618 (t) 0.7104 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.23(2.24) 0.59(2.29)
LS Mean Difference 0.64
95% Confidence Interval for Difference [-5.12, 6.41]
P-value [2] 0.8264
Week 12
n 77 75
Mean(SD) 95.38(34.18) 104.47(36.39)
Median 89.00 101.00
Min, Max 42.00, 224.00 23.00, 205.00
Change from baseline at week 12
n 77 75
Mean(SD) -0.09(18.99) 5.45(23.10)
Median 0.00 3.00
Min, Max -54.00, 41.00 -53.00, 97.00
P-value [1] 0.9666 (t) 0.1281 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.31(2.56) 3.70(2.60)
LS Mean Difference -6.00
95% Confidence Interval for Difference [-12.58, 0.57]
P-value [2] 0.0733
Week 18
n 77 75
Mean(SD) 97.16(34.89) 102.68(35.85)
Median 92.00 101.00
Min, Max 46.00, 213.00 33.00, 227.00
Change from baseline at week 18
n 77 75
Mean(SD) 1.69(18.80) 3.67(20.91)
Median -3.00 -1.00
Min, Max -47.00, 64.00 -43.00, 92.00
P-value [1] 0.8135 (w) 0.3766 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.32(2.43) 2.03(2.47)
LS Mean Difference -2.35
95% Confidence Interval for Difference [-8.59, 3.89]
P-value [2] 0.4581
Week 24
n 77 75
Mean(SD) 94.44(35.06) 104.49(36.74)
Median 87.00 101.00
Min, Max 39.00, 218.00 33.00, 185.00
Change from baseline at week 24
n 77 75
Mean(SD) -1.03(18.10) 5.48(23.85)
Median -1.00 3.00
Min, Max -55.00, 64.00 -43.00, 102.00
P-value [1] 0.6204 (t) 0.1453 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.92(2.58) 3.99(2.62)
LS Mean Difference -6.91
95% Confidence Interval for Difference [-13.54, -0.28]
P-value [2] 0.0412
11) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(HDL-C) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, HDL-C 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 1.89(0.15, 3.64) mg/dL, 12주 시점에 2.36(0.11, 4.62) mg/dL, 18주 시점에 2.69(0.64, 4.74) mg/dL, 24주 시점에 4.05(1.71, 6.38) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 1) [HDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=77)		 위약
(N=75)
Baseline
n 77 75
Mean(SD) 51.92(10.64) 49.20(11.90)
Median 50.00 47.00
Min, Max 32.00, 84.00 29.00, 91.00
Week 6
n 76 74
Mean(SD) 53.79(11.10) 49.68(11.52)
Median 53.00 47.50
Min, Max 31.00, 85.00 28.00, 79.00
Change from baseline at week 6
n 76 74
Mean(SD) 2.07(5.44) 0.43(5.56)
Median 2.00 0.00
Min, Max -19.00, 16.00 -17.00, 17.00
P-value [1] 0.0001 (w) 0.5445 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.40(0.67) 0.50(0.69)
LS Mean Difference 1.89
95% Confidence Interval for Difference [0.15, 3.64]
P-value [2] 0.0335
Week 12
n 77 75
Mean(SD) 54.14(12.02) 49.41(12.03)
Median 54.00 47.00
Min, Max 29.00, 100.00 30.00, 82.00
Change from baseline at week 12
n 77 75
Mean(SD) 2.22(7.64) 0.21(6.44)
Median 3.00 0.00
Min, Max -19.00, 30.00 -16.00, 24.00
P-value [1] 0.0032 (w) 0.8457 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.35(0.87) -0.01(0.89)
LS Mean Difference 2.36
95% Confidence Interval for Difference [0.11, 4.62]
P-value [2] 0.0404
Week 18
n 77 75
Mean(SD) 55.55(10.83) 50.68(11.07)
Median 55.00 49.00
Min, Max 32.00, 82.00 30.00, 83.00
Change from baseline at week 18
n 77 75
Mean(SD) 3.62(7.86) 1.48(5.43)
Median 4.00 1.00
Min, Max -19.00, 22.00 -10.00, 16.00
P-value [1] 0.0001 (t) 0.0209 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.18(0.79) 1.50(0.81)
LS Mean Difference 2.69
95% Confidence Interval for Difference [0.64, 4.74]
P-value [2] 0.0106
Week 24
n 77 75
Mean(SD) 56.05(11.72) 49.76(11.76)
Median 55.00 47.00
Min, Max 38.00, 86.00 29.00, 83.00
Change from baseline at week 24
n 77 75
Mean(SD) 4.13(8.36) 0.56(6.35)
Median 4.00 1.00
Min, Max -21.00, 36.00 -19.00, 17.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.4476 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.39(0.91) 0.35(0.93)
LS Mean Difference 4.05
95% Confidence Interval for Difference [1.71, 6.38]
P-value [2] 0.0008
12) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Triglyceride) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, Triglyceride 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -17.69(-34.78, -0.60) mg/dL, 12주 시점에 -10.37(-28.69, 7.95) mg/dL, 18주 시점에 -17.74(-39.45, 3.98) mg/dL, 24주 시점에 -28.56(-54.04, -3.07) mg/dL 로, 6주와 24주 시점에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 1) [Triglyceride]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=77)		 위약
(N=75)
Baseline
n 77 75
Mean(SD) 117.44(49.60) 137.88(75.62)
Median 109.00 116.00
Min, Max 45.00, 262.00 45.00, 390.00
Week 6
n 76 74
Mean(SD) 116.13(49.64) 145.61(79.75)
Median 104.00 120.50
Min, Max 53.00, 261.00 41.00, 404.00
Change from baseline at week 6
n 76 74
Mean(SD) -1.21(39.88) 10.97(68.10)
Median -1.00 12.00
Min, Max -133.00, 119.00 -276.00, 229.00
P-value [1] 0.8044 (w) 0.1447 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.05(6.60) 12.64(6.74)
LS Mean Difference -17.69
95% Confidence Interval for Difference [-34.78, -0.60]
P-value [2] 0.0426
Week 12
n 77 75
Mean(SD) 120.34(74.85) 149.63(91.82)
Median 96.00 125.00
Min, Max 40.00, 553.00 38.00, 642.00
Change from baseline at week 12
n 77 75
Mean(SD) 2.90(48.90) 11.75(65.07)
Median -5.00 3.00
Min, Max -131.00, 291.00 -203.00, 264.00
P-value [1] 0.8603 (w) 0.2939 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 6.37(7.08) 16.74(7.20)
LS Mean Difference -10.37
95% Confidence Interval for Difference [-28.69, 7.95]
P-value [2] 0.2649
Week 18
n 77 75
Mean(SD) 113.30(52.73) 146.80(106.25)
Median 108.00 121.00
Min, Max 32.00, 321.00 44.00, 675.00
Change from baseline at week 18
n 77 75
Mean(SD) -4.14(39.69) 8.92(88.46)
Median -9.00 -6.00
Min, Max -138.00, 74.00 -254.00, 571.00
P-value [1] 0.4143 (w) 1.0000 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -8.82(8.40) 8.92(8.54)
LS Mean Difference -17.74
95% Confidence Interval for Difference [-39.45, 3.98]
P-value [2] 0.1086
Week 24
n 77 75
Mean(SD) 119.39(62.72) 166.87(124.09)
Median 101.00 131.00
Min, Max 44.00, 353.00 54.00, 741.00
Change from baseline at week 24
n 77 75
Mean(SD) 1.95(50.74) 28.99(98.32)
Median -1.00 8.00
Min, Max -130.00, 221.00 -232.00, 520.00
P-value [1] 0.7917 (w) 0.0123 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.08(9.86) 28.48(10.02)
LS Mean Difference -28.56
95% Confidence Interval for Difference [-54.04, -3.07]
P-value [2] 0.0284
13) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 혈압(수축기) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, 수축기 혈압 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -4.07(-6.90, -1.23) mmHg, 12주 시점에 -3.06(-6.21, 0.09) mmHg, 18주 시점에 -3.36(-6.62, -0.10) mmHg, 24주 시점에 -5.75(-9.39, -2.11) mmHg 로, 12주를 제외한 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 2) [Systolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=78)		 위약
(N=74)
Baseline
n 78 74
Mean(SD) 127.85(13.39) 129.47(12.31)
Median 128.50 129.00
Min, Max 103.00, 168.00 104.00, 165.00
Week 6
n 77 73
Mean(SD) 123.32(11.13) 128.14(10.75)
Median 123.00 129.00
Min, Max 94.00, 151.00 107.00, 149.00
Change from baseline at week 6
n 77 73
Mean(SD) -4.81(10.69) -1.41(10.63)
Median -5.00 -2.00
Min, Max -32.00, 30.00 -23.00, 28.00
P-value [1] 0.0002 (t) 0.2606 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.38(1.10) -1.31(1.13)
LS Mean Difference -4.07
95% Confidence Interval for Difference [-6.90, -1.23]
P-value [2] 0.0053
Week 12
n 78 74
Mean(SD) 122.06(12.70) 126.15(12.52)
Median 122.50 125.00
Min, Max 94.00, 153.00 105.00, 157.00
Change from baseline at week 12
n 78 74
Mean(SD) -5.78(10.97) -3.32(10.70)
Median -5.00 -2.50
Min, Max -39.00, 21.00 -39.00, 18.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0093 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.37(1.22) -3.31(1.25)
LS Mean Difference -3.06
95% Confidence Interval for Difference [-6.21, 0.09]
P-value [2] 0.0565
Week 18
n 78 74
Mean(SD) 121.63(12.18) 126.00(13.40)
Median 121.00 125.50
Min, Max 95.00, 147.00 100.00, 155.00
Change from baseline at week 18
n 78 74
Mean(SD) -6.22(11.60) -3.47(10.83)
Median -6.50 -2.50
Min, Max -35.00, 23.00 -30.00, 26.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0073 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.56(1.27) -3.20(1.30)
LS Mean Difference -3.36
95% Confidence Interval for Difference [-6.62, -0.10]
P-value [2] 0.0435
Week 24
n 78 74
Mean(SD) 121.29(14.23) 128.03(13.07)
Median 122.50 127.50
Min, Max 90.00, 157.00 98.00, 167.00
Change from baseline at week 24
n 78 74
Mean(SD) -6.55(13.18) -1.45(11.37)
Median -7.00 0.00
Min, Max -35.00, 29.00 -36.00, 22.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.2776 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -7.27(1.41) -1.52(1.45)
LS Mean Difference -5.75
95% Confidence Interval for Difference [-9.39, -2.11]
P-value [2] 0.0022
14) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 혈압(이완기) 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, 이완기 혈압 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -2.43(-4.65, -0.22) mmHg, 12주 시점에 -2.33(-4.53, -0.14) mmHg, 18주 시점에 -1.90(-3.98, 0.18) mmHg, 24주 시점에 -3.12(-5.46, -0.77) mmHg 로, 18주를 제외한 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (modified Full Analysis Set 2) [Diastolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=78)		 위약
(N=74)
Baseline
n 78 74
Mean(SD) 76.23(8.12) 76.80(8.61)
Median 76.00 77.00
Min, Max 59.00, 98.00 59.00, 97.00
Week 6
n 77 73
Mean(SD) 73.81(7.93) 76.34(8.11)
Median 73.00 76.00
Min, Max 48.00, 99.00 62.00, 98.00
Change from baseline at week 6
n 77 73
Mean(SD) -2.65(8.76) -0.29(6.90)
Median -3.00 0.00
Min, Max -20.00, 35.00 -18.00, 16.00
P-value [1] 0.0008 (w) 0.7226 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.99(0.86) -0.56(0.89)
LS Mean Difference -2.43
95% Confidence Interval for Difference [-4.65, -0.22]
P-value [2] 0.0316
Week 12
n 78 74
Mean(SD) 72.83(8.28) 75.58(9.88)
Median 72.50 77.00
Min, Max 49.00, 90.00 55.00, 104.00
Change from baseline at week 12
n 78 74
Mean(SD) -3.40(7.62) -1.22(6.76)
Median -4.00 -1.00
Min, Max -20.00, 21.00 -25.00, 12.00
P-value [1] 0.0002 (t) 0.1262 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.82(0.86) -1.49(0.87)
LS Mean Difference -2.33
95% Confidence Interval for Difference [-4.53, -0.14]
P-value [2] 0.0376
Week 18
n 78 74
Mean(SD) 72.60(7.47) 74.88(9.33)
Median 73.00 76.00
Min, Max 56.00, 89.00 57.00, 93.00
Change from baseline at week 18
n 78 74
Mean(SD) -3.63(7.29) -1.92(6.91)
Median -4.00 -1.50
Min, Max -22.00, 12.00 -19.00, 10.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0194 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.09(0.81) -2.19(0.83)
LS Mean Difference -1.90
95% Confidence Interval for Difference [-3.98, 0.18]
P-value [2] 0.0725
Week 24
n 78 74
Mean(SD) 72.68(8.44) 76.16(9.59)
Median 74.00 76.00
Min, Max 48.00, 92.00 56.00, 101.00
Change from baseline at week 24
n 78 74
Mean(SD) -3.55(8.02) -0.64(7.68)
Median -4.00 0.50
Min, Max -24.00, 29.00 -19.00, 23.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.4791 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.92(0.91) -0.80(0.93)
LS Mean Difference -3.12
95% Confidence Interval for Difference [-5.46, -0.77]
P-value [2] 0.0096
15) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-beta로 측정된 베타-세포 기능 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, HOMA-beta 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 3.30(-3.49, 10.09), 12주 시점에 12.09(-0.52, 24.70), 18주 시점에 22.40(-7.93, 52.73), 24주 시점에 5.88(-2.31, 14.06) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Change from baseline in beta-cell function at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [HOMA-beta]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 46.40(33.07) 51.08(45.47)
Median 36.25 37.90
Min, Max 4.40, 184.20 9.90, 269.00
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 50.65(33.40) 50.34(38.83)
Median 40.10 39.30
Min, Max 9.60, 181.60 8.30, 231.80
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) 3.95(19.40) -0.33(28.22)
Median 3.10 0.85
Min, Max -69.50, 54.50 -181.80, 63.60
P-value [1] 0.0116 (w) 0.5064 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 3.20(2.65) -0.10(2.68)
LS Mean Difference 3.30
95% Confidence Interval for Difference [-3.49, 10.09]
P-value [2] 0.3383
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 58.83(60.44) 50.84(39.63)
Median 42.30 41.20
Min, Max 13.80, 477.00 7.30, 237.70
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) 12.44(50.57) -0.24(28.14)
Median 7.15 -0.60
Min, Max -49.20, 424.40 -175.80, 83.60
P-value [1] 0.0002 (w) 0.9383 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 13.51(4.93) 1.42(4.96)
LS Mean Difference 12.09
95% Confidence Interval for Difference [-0.52, 24.70]
P-value [2] 0.0600
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 70.05(138.49) 53.01(46.64)
Median 43.85 39.00
Min, Max 12.60, 1260.00 7.30, 237.70
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) 23.65(133.90) 1.93(27.37)
Median 5.95 1.50
Min, Max -44.10, 1207.40 -64.00, 133.80
P-value [1] 0.0001 (w) 0.5691 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 28.64(11.87) 6.24(11.93)
LS Mean Difference 22.40
95% Confidence Interval for Difference [-7.93, 52.73]
P-value [2] 0.1465
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 54.64(39.03) 53.24(52.52)
Median 46.65 37.00
Min, Max 14.40, 232.90 5.70, 248.20
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) 8.24(25.60) 2.16(26.46)
Median 6.10 1.00
Min, Max -52.90, 112.50 -58.30, 132.30
P-value [1] 0.0026 (w) 0.9575 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 7.97(3.20) 2.09(3.22)
LS Mean Difference 5.88
95% Confidence Interval for Difference [-2.31, 14.06]
P-value [2] 0.1580
16) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-IR로 측정된 인슐린 저항성의 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, HOMA-IR 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -1.81(-2.73, -0.89), 12주 시점에 -1.72(-2.32, -1.13), 18주 시점에 -1.49(-2.01, -0.96), 24주 시점에 -1.94(-2.52, -1.37)로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in insulin resistance at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [HOMA-IR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 3.47(2.88) 3.61(2.57)
Median 2.67 2.73
Min, Max 0.30, 15.90 0.84, 12.11
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 1.96(1.17) 3.84(4.61)
Median 1.62 2.50
Min, Max 0.22, 6.05 0.81, 36.65
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) -1.53(2.21) 0.23(3.90)
Median -0.96 0.11
Min, Max -9.85, 2.84 -5.95, 28.25
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8860 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.75(0.36) 0.06(0.36)
LS Mean Difference -1.81
95% Confidence Interval for Difference [-2.73, -0.89]
P-value [2] 0.0002
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 1.97(1.59) 3.79(3.33)
Median 1.53 2.78
Min, Max 0.40, 11.14 0.77, 18.44
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -1.50(1.87) 0.18(2.41)
Median -1.09 0.01
Min, Max -8.39, 1.11 -6.09, 13.30
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8884 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.60(0.23) 0.12(0.24)
LS Mean Difference -1.72
95% Confidence Interval for Difference [-2.32, -1.13]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 1.99(1.61) 3.55(2.54)
Median 1.51 2.76
Min, Max 0.32, 10.10 0.80, 12.92
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -1.48(1.94) -0.06(2.43)
Median -1.10 0.05
Min, Max -8.60, 3.24 -5.93, 10.61
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8200 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.55(0.20) -0.06(0.21)
LS Mean Difference -1.49
95% Confidence Interval for Difference [-2.01, -0.96]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 1.94(1.49) 3.97(3.03)
Median 1.58 2.88
Min, Max 0.16, 8.26 0.79, 16.09
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -1.52(2.22) 0.36(2.21)
Median -0.99 0.19
Min, Max -9.18, 5.11 -4.62, 8.88
P-value [1] <0.0001 (w) 0.1820 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.57(0.23) 0.38(0.23)
LS Mean Difference -1.94
95% Confidence Interval for Difference [-2.52, -1.37]
P-value [2] <0.0001
17) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 UACR로 측정된 신기능 관련 지표 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, UACR 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 7.96(-19.51, 35.43) g/kg, 12주 시점에 -15.16(-53.39, 23.06) g/kg, 18주 시점에 -13.39(-37.46, 10.68) g/kg, 24주 시점에 -13.92(-41.03, 13.19) g/kg으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [UACR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 Placebo
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 28.20(68.67) 53.92(190.18)
Median 10.50 11.20
Min, Max 2.90, 472.80 3.00, 1274.70
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 32.12(92.51) 59.97(293.55)
Median 11.30 8.80
Min, Max 2.80, 764.00 1.40, 2456.40
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) 3.66(40.92) 5.60(141.13)
Median 0.80 -1.80
Min, Max -98.50, 291.20 -254.60, 1181.70
P-value [1] 0.3935 (w) 0.0004 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.45(10.64) -6.51(10.88)
LS Mean Difference 7.96
95% Confidence Interval for Difference [-19.51, 35.43]
P-value [2] 0.5678
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 20.43(36.73) 74.59(355.48)
Median 11.15 9.90
Min, Max 2.00, 245.00 2.30, 3018.80
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) -7.76(33.70) 20.67(202.55)
Median 0.60 -0.90
Min, Max -227.80, 22.20 -172.60, 1744.10
P-value [1] 0.8295 (w) 0.0703 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.45(14.86) 10.72(15.10)
LS Mean Difference -15.16
95% Confidence Interval for Difference [-53.39, 23.06]
P-value [2] 0.4345
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 19.48(37.72) 67.26(292.96)
Median 10.50 10.20
Min, Max 2.20, 283.30 2.30, 2276.80
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) -8.72(33.85) 13.34(126.20)
Median -0.75 -1.00
Min, Max -189.50, 27.40 -216.60, 1002.10
P-value [1] 0.0897 (w) 0.0293 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.53(9.36) 7.86(9.51)
LS Mean Difference -13.39
95% Confidence Interval for Difference [-37.46, 10.68]
P-value [2] 0.2734
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 21.44(47.37) 67.74(281.42)
Median 9.00 10.20
Min, Max 2.10, 384.80 2.30, 2288.80
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) -6.75(42.08) 13.82(127.61)
Median -0.15 -0.20
Min, Max -306.20, 51.50 -232.80, 1014.10
P-value [1] 0.3996 (w) 0.7533 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.31(10.54) 9.61(10.71)
LS Mean Difference -13.92
95% Confidence Interval for Difference [-41.03, 13.19]
P-value [2] 0.3120
18) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 UGCR로 측정된 신기능 관련 지표 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, UGCR 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 52.97(46.70, 59.25) mg/mg, 12주 시점에 51.21(45.41, 57.00) mg/mg, 18주 시점에 47.66(42.32, 53.01) mg/mg, 24주 시점에 47.36(42.25, 52.48) mg/mg 으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [UGCR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 79
Mean(SD) 1.42(7.89) 0.18(0.25)
Median 0.11 0.10
Min, Max 0.01, 70.44 0.01, 1.58
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 54.67(29.72) 0.22(0.51)
Median 51.06 0.10
Min, Max 0.03, 199.89 0.01, 4.10
Change from baseline at week 6
n 81 78
Mean(SD) 53.23(28.14) 0.04(0.43)
Median 50.85 0.00
Min, Max -0.03, 199.14 -1.45, 3.14
P-value [1] <0.0001 (w) 0.3750 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 55.38(2.44) 2.40(2.47)
LS Mean Difference 52.97
95% Confidence Interval for Difference [46.70, 59.25]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 53.85(26.89) 1.18(5.08)
Median 51.70 0.11
Min, Max 0.02, 159.79 0.01, 38.30
Change from baseline at week 12
n 82 79
Mean(SD) 52.43(25.29) 1.00(5.08)
Median 51.21 0.00
Min, Max -0.04, 159.73 -0.32, 38.20
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0817 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 52.58(2.26) 1.37(2.27)
LS Mean Difference 51.21
95% Confidence Interval for Difference [45.41, 57.00]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 52.38(25.25) 2.71(11.15)
Median 54.51 0.10
Min, Max 0.03, 157.08 0.01, 78.29
Change from baseline at week 18
n 82 79
Mean(SD) 50.96(22.37) 2.53(11.12)
Median 54.29 0.00
Min, Max -0.04, 89.36 -0.49, 77.75
P-value [1] <0.0001 (w) 0.4498 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 51.70(2.08) 4.04(2.09)
LS Mean Difference 47.66
95% Confidence Interval for Difference [42.32, 53.01]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 50.40(23.40) 1.79(6.21)
Median 50.80 0.12
Min, Max 0.05, 117.44 0.01, 43.67
Change from baseline at week 24
n 82 79
Mean(SD) 48.97(21.97) 1.61(6.20)
Median 50.09 0.02
Min, Max -0.04, 105.40 -1.35, 43.60
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0035 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 49.76(2.00) 2.40(2.01)
LS Mean Difference 47.36
95% Confidence Interval for Difference [42.25, 52.48]
P-value [2] <0.0001
19) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 adiponectin으로 측정된 비만 관련 지표 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, Adiponectin 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 0.26(-0.72, 1.24) ㎍/mL, 12주 시점에 0.67(-0.50, 1.83) ㎍/mL, 18주 시점에 1.04(0.04, 2.05) ㎍/mL, 24주 시점에 0.98(-0.05, 2.00) ㎍/mL 로, 18주 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [Adiponectin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 78
Mean(SD) 7.79(4.94) 8.31(4.79)
Median 6.22 7.34
Min, Max 1.89, 23.95 1.59, 24.71
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 7.91(4.42) 8.06(4.08)
Median 6.67 7.29
Min, Max 2.17, 27.42 1.35, 20.20
Change from baseline at week 6
n 81 77
Mean(SD) 0.31(3.50) -0.23(3.63)
Median 0.48 -0.03
Min, Max -12.69, 11.26 -12.97, 14.42
P-value [1] 0.1448 (w) 0.8034 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.22(0.38) -0.04(0.39)
LS Mean Difference 0.26
95% Confidence Interval for Difference [-0.72, 1.24]
P-value [2] 0.6046
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 8.57(5.06) 8.25(5.28)
Median 6.59 7.29
Min, Max 2.14, 22.90 1.58, 35.29
Change from baseline at week 12
n 82 78
Mean(SD) 0.78(4.03) -0.01(3.80)
Median 0.65 0.02
Min, Max -12.88, 12.32 -8.98, 18.18
P-value [1] 0.0073 (w) 0.9253 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.94(0.46) 0.28(0.46)
LS Mean Difference 0.67
95% Confidence Interval for Difference [-0.50, 1.83]
P-value [2] 0.2620
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 8.62(4.86) 7.92(4.07)
Median 6.76 6.90
Min, Max 1.95, 24.63 1.43, 20.12
Change from baseline at week 18
n 82 78
Mean(SD) 0.83(4.07) -0.35(3.17)
Median 0.61 -0.09
Min, Max -10.98, 17.72 -9.34, 9.51
P-value [1] 0.0045 (w) 0.5192 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.97(0.39) -0.08(0.39)
LS Mean Difference 1.04
95% Confidence Interval for Difference [0.04, 2.05]
P-value [2] 0.0423
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 9.07(5.17) 8.45(4.66)
Median 7.57 6.80
Min, Max 2.47, 26.69 1.43, 26.74
Change from baseline at week 24
n 82 78
Mean(SD) 1.28(3.53) 0.19(3.35)
Median 1.08 0.45
Min, Max -12.64, 9.69 -8.44, 11.42
P-value [1] <0.0001 (w) 0.2453 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.25(0.40) 0.27(0.40)
LS Mean Difference 0.98
95% Confidence Interval for Difference [-0.05, 2.00]
P-value [2] 0.0610
20) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 leptin으로 측정된 비만 관련 지표 변화량
기저치와 층화요인을 공변량으로 하는 공분산분석을 실시한 결과, Leptin 변화량의 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 시점에 -2.89(-4.30, -1.47) ng/mL, 12주 시점에 -3.17(-4.66, -1.68) ng/mL, 18주 시점에 -2.36(-3.58, -1.14) ng/mL, 24주 시점에 -2.99(-4.30, -1.68) ng/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 - LOCF (Full Analysis Set) [Leptin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=82)		 위약
(N=79)
Baseline
n 82 78
Mean(SD) 11.16(11.33) 13.23(10.53)
Median 6.94 10.31
Min, Max 0.96, 62.35 1.85, 58.91
Week 6
n 81 78
Mean(SD) 8.61(8.62) 13.08(10.44)
Median 5.75 10.59
Min, Max 0.80, 44.18 1.75, 57.69
Change from baseline at week 6
n 81 77
Mean(SD) -2.48(4.74) -0.09(5.48)
Median -1.13 0.13
Min, Max -20.68, 9.27 -17.24, 14.95
P-value [1] <0.0001 (w) 0.7437 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.82(0.55) 0.07(0.56)
LS Mean Difference -2.89
95% Confidence Interval for Difference [-4.30, -1.47]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 82 79
Mean(SD) 8.78(9.16) 13.68(11.82)
Median 6.26 11.00
Min, Max 0.65, 51.85 2.07, 66.21
Change from baseline at week 12
n 82 78
Mean(SD) -2.38(4.83) 0.52(5.03)
Median -1.15 -0.10
Min, Max -23.85, 9.64 -15.51, 25.24
P-value [1] <0.0001 (w) 0.6533 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.35(0.58) 0.82(0.58)
LS Mean Difference -3.17
95% Confidence Interval for Difference [-4.66, -1.68]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 82 79
Mean(SD) 8.96(9.20) 12.81(9.27)
Median 6.05 11.40
Min, Max 0.24, 60.49 2.41, 57.25
Change from baseline at week 18
n 82 78
Mean(SD) -2.20(4.87) -0.36(4.36)
Median -1.21 0.28
Min, Max -18.55, 12.75 -15.51, 9.72
P-value [1] <0.0001 (w) 0.8378 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.70(0.48) -0.34(0.48)
LS Mean Difference -2.36
95% Confidence Interval for Difference [-3.58, -1.14]
P-value [2] 0.0002
Week 24
n 82 79
Mean(SD) 9.09(8.95) 13.70(10.82)
Median 6.89 10.71
Min, Max 0.61, 56.42 2.10, 57.25
Change from baseline at week 24
n 82 78
Mean(SD) -2.07(4.73) 0.53(4.40)
Median -0.84 0.54
Min, Max -20.86, 3.70 -15.51, 12.34
P-value [1] 0.0005 (w) 0.0596 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.36(0.51) 0.63(0.51)
LS Mean Difference -2.99
95% Confidence Interval for Difference [-4.30, -1.68]
P-value [2] <0.0001
1. 결론
유효성 평가 결과, 일차 유효성 평가변수인 베이스라인(Visit 2) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에서 시험군이 대조군 대비 우월함을 입증하였다. 또한 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 모든 시점에서 대조군 대비 시험군에서 통계적으로 유의한 차이가 있었던 항목은 이차 평가변수의 모든 항목과 탐색적 평가변수의 공복 C-peptide 변화량, 체중 변화량, 공복 HDL-C 변화량, HOMA-IR 변화량, UGCR 변화량, Leptin 변화량이었다. 더불어 탐색적 평가변수 중 LDL-C 변화량(24주 시점), Triglyceride 변화량(6주, 12주 시점), 수축기 혈압 변화량(6주, 18주, 24주 시점), 이완기 혈압 변화량(6주, 12주, 24주 시점), Adiponectien 변화량(18주 시점)은 일부 시점 대조군 대비 시험군에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
상기 유효성 평가결과를 종합하면, 이나보글리플로진 투여 후 HbA1c와 FPG 평가를 통해 혈당조절 효과가 있음이 확인되었으며, 당뇨병 진료가이드라인에서 권고하는 치료 목표인 HbA1c < 7% 또는 HbA1c < 6.5% 달성한 대상자의 비율도 통계적으로 유의함을 보여 단독요법으로서 이나보글리플로진은 효과적인 당뇨치료제의 가능성을 보였다. 더불어 탐색적으로 평가된 일부 항목에서 통계적 유의성을 보여 인슐린 저항성, 비만 관련 지표 등에 간접적인 개선효과를 보일 수 있음을 시사하였다.
안전성 평가 결과에서는 이상반응 및 약물이상반응, 중대한 이상반응 및 중대한 약물이상반응, 주의깊게 확인할 이상반응에 대한 발현율에서 대조군 대비 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 임상시험용의약품의 투여 중단을 초래한 이상반응 및 약물이상반응, 사망을 초래한 이상반응 및 약물이상반응은 발생하지 않았다. 본 임상시험에서 발생한 약물이상반응(PT) 중 'Periodontitis', 'Myelosuppression', 'Skin ulcer'를 제외한 모든 약물이상반응은 시험약 이나보글리플로진과 유사계열 의약품에서 기보고된 이상반응에 포함되는 이상반응이었으며, 그 중 'Pyelonephritis'과 'Skin ulcer'는 시험군이 아닌 대조군에서 발현된 이상반응이었다.
상기 내용을 바탕으로 제 2형 당뇨병 환자에서 단독요법으로써 이나보글리플로진의 유효성과 안전성이 확인되어, 이나보글리플로진은 단독요법 시 효과적인 당뇨병 치료제로 판단된다.
실시예 2: 제2형 당뇨병 환자에 대한 이나보글리플로진 및 메트포르민 병용 투여
1. 연구 과정
Visit 1(스크리닝) 전 최소 8주 동안 메트포르민을 일정한 용량(≥1,000 mg/day)으로 투여하였음에도 부적절한 혈당 조절(스크리닝 시 7%<HbA1c≤10.5%)을 보이는 제 2형 당뇨병 환자는 참여가 가능하였으며, 스크리닝 시 메트포르민과 다른 혈당강하제를 같이 투여하고 있던 제 2형 당뇨병 환자는 메트포르민 이외 다른 혈당강하제의 휴약기간을 중단기간 포함하여 최소 8주(56일) 이상 거친 후 시험에 참여할 수 있었다.
선정/제외기준에 부합하는 시험대상자는 메트포르민의 투여를 지속하면서 2주의 run-in 기간 동안 단일 눈가림(시험대상자 눈가림) 상태에서 임상시험용의약품의 위약을 투여하였다. Run-in 기간 동안 위약과 메트포르민에 대한 복약 순응도가 모두 70~130% 이면서 선정/제외기준에 최종 적합한 시험대상자는 Visit 2(무작위배정)에 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 또는 대조군(다파글리플로진 10 mg) 중 하나의 군에 1:1의 비율로 중앙무작위배정 되었다. 무작위배정된 시험대상자는 각 투여군에 해당하는 임상시험용의약품을 1일 1회 2정 투여한 후, 24주의 투여 기간 동안 6주, 12주, 18주, 24주 시점에 기관에 방문하여 유효성과 안전성 평가를 실시하였다.
[선정기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 또는 Visit 1(스크리닝) 시 선정기준
1. 서면 동의 취득일 기준 만 19세 이상 80세 이하의 제 2형 당뇨병 환자
2. Visit 1(스크리닝) 직전 최소 8주간 메트포르민을 고정 용량 (≥1,000mg/day), 단일요법으로 투여 받았으며, Visit 1(스크리닝) 시 7%≤ HbA1c* ≤ 10.5%인 자
(메트포르민 고정 용량(≥1,000mg/day)과 다른 혈당강하제를 투여하고 있던 대상자의 경우, Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 6.5% ≤ HbA1c ≤ 10%, 약물 휴약기간 후 Visit 1(스크리닝) 시 7% ≤ HbA1c* ≤ 10.5% 이어야 함)
(* 실시기관 또는 중앙검사실 검사 결과 이용가능. 중앙검사실 결과로 최종 결정하나, Run-in 진행 위해 중앙검사실 결과 확인 전 실시기관 검사결과가 적합할 경우 Run-in 진행 가능.)
3. Pre-visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 FPG < 270 mg/dL 인 자
4. Pre-visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 BMI 20-45 kg/m2 인 자
5. 본 임상시험의 목적과 방법, 효과에 대한 설명을 들은 후, 자의로 참여를 결정하여 서면 동의한 자
Visit 2(무작위배정) 시 선정기준
1. Visit 1(스크리닝)에 중앙검사실 검사 결과 HbA1c가 7% ≤ HbA1c ≤ 10.5%인 자
2. Visit 2(무작위배정)에 확인된 Run-in기간 동안의 위약 및 메트포르민 복약 순응도가 70~130%인 자
[제외기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 또는 Visit 1(스크리닝) 시 제외기준
1. 본 시험의 임상시험용 의약품, 메트포르민 또는 동종 계열을 포함한 약물 및 구성성분에 과민반응을 보이거나 병력이 있는 자(예: Biguanide 및 SGLT2 inhibitor 계열 약물에 대한 과민증의 기왕력 등)
2. 다음의 의학적 병력 또는 수술/요법 이력을 가진 자
의학적으로 유의한 신장 질환의 과거력: 신장혈관 폐쇄질환, 신장절제술, 신장 이식 등
중증의 위장관계 수술 이력: 전체 위 절제술, 전체 대장 절제술, 소장 절제술, 위장소장문합술, 위장관 우회술 등
급성 췌장염 과거력 또는 췌장 수술 이력
최근 2년 이내 비만수술(bariatric surgery)을 받은 이력
최근 1년 이내 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병 혼수 또는 전혼수(precoma)
최근 1년 이내 요로 감염 또는 생식기 감염
최근 1년 이내 알코올 또는 약물 중독
최근 24주 이내 급성관상동맥증후군, 불안정형 협심증, 입원을 필요로 하는 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 부정맥의 발생
(단, 24주 이전에 발생하였고 현재 완치 또는 안정된 상태인 자는 등록 가능함)
최근 12주 이내 전해질 불균형을 초래하는 중대한 수술 이력이 있거나, 임상시험 종료 후 12주 이내 중대한 수술이 예정되어 있는 자
유산증(lactic acidosis)이 있거나, 유산증 병력이 있는 자
3. 다음의 질환 또는 징후를 가지고 있는 자
제2형 당뇨병이 아닌 다른 종류의 당뇨병(제 1형 당뇨병, 이차성 당뇨병 또는 선천적 신장성 당뇨병)
긴장성 요실금, 신경인성 방광, 전립선 비대증 등으로 인해 약물로 조절되지 않는 배뇨장애, 무뇨, 핍뇨, 요폐 증상
중증의 당뇨 합병증(증식성 당뇨망막병증, 제 4단계 이상의 신장병증(nephropathy) 또는 심각한 당뇨병성 신경병증)
이뇨제, 전신 스테로이드 또는 면역억제제의 지속적 사용(경구 투여, 주사, 흡입)을 필요로 하는 만성 질환
뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전
중증의 감염(예. 지속적인 항생제 또는 면역치료제 등의 사용이 필요한 중증의 감염), 임상적으로 유의한 중대한 외상
약물로 증상이 조절되지 않은 불안정한 정신 질환
중증의 위장관계 질환: 활동성 궤양, 위장관/직장 출혈, 활동성 염증성 대장증후군, 담도 폐쇄 환자, 약물로 조절되지 않는 활동성 위염 등
조절되지 않는 고혈압(SBP > 180mmHg 또는 DBP > 110 mmHg)
중등도 이상의 신장애 환자(eGFR < 60mL/min/1.73m2)
중증의 간장애 환자로, 아래 중 하나에 해당하는 자
- AST 또는 ALT > 정상 상한치의 3배
- Total Bilirubin > 정상 상한치의 2배
- 간염 또는 간부전
중증 고중성지방혈증 환자(Triglyceride > 500 mg/dL)
후천성면역결핍증
중증의 심부전(NYHA class III/IV)
폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태
지속적인 설사나 구토 등으로 인한 탈수로 치료가 필요한 상태이거나 체액 용적 고갈의 위험이 있는 자
갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 자
4. 지난 4주 이내 다른 임상시험용 의약품/의료기기를 사용한 이력이 있는 환자(단, 관찰 연구, 후향적 연구와 같이 시험자가 판단하기에 본 시험의 유효성과 안전성에 영향이 없을 것으로 판단하는 경우는 등록이 가능함)
5. 최근5년 이내 악성 종양의 병력이 있는 환자
-단, 적절히 조절된 기저세포암, 편평세포피부암 또는 자궁경부상피내암 환자는 참여가능
-단, 완치판정(수술을 통한 종양의 완전한 제거 시점 또는 항암 치료 등의 종료) 후 재발 없이 5년 이상 경과한 경우 참여 가능
6. 임부 또는 수유부 또는 임상시험 기간 동안 적절한 피임법 사용에 동의하지 않는 자
본인 또는 파트너의 적절한 피임법: 아래 중 한가지에 동의해야 함
① 불임수술(정관절제술 등), 자궁 내 장치(구리 루프, 호르몬 함유 자궁 내 시스템) 중 하나에 해당하거나
② 비경구 호르몬 피임제 혹은 살정제 중 하나를 barrier method와 병용
③ 자궁 경부 캡 혹은 피임용 격막을 남성용 콘돔과 함께 병용
7. 시험자가 판단하기에 본 임상시험에 적격하지 않다고 판단되는 자
Visit 1(스크리닝) 시 제외기준
1. 다음 약물의 투여 이력이 있거나 임상시험 기간 동안 지속적 투여가 필요할 것으로 예상되는 자
지난 2주 이내 전신 스테로이드(프레드니솔론 30mg/일 초과)
지난 6주 이내 갑상선 기능 이상 치료제의 투여 용량을 변경한 이력이 있는 자 (임상시험 등록 전부터 안정적으로 투여하고 있는 경우 병용을 허용함. 안정적인 상태 유지되어 용량이 감량되는 것은 허용됨)
지난 8주 이내 메트포르민을 제외한 당뇨병 치료제
지난 12주 이내 체중감량 약물
유효성 평가 변수
[일차 유효성 평가변수]
1. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량
[이차 유효성 평가변수]
1. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 각 시점의 HbA1c 변화량
2. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 FPG 변화량
3. 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율
4. 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율
5. 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
[탐색적 평가변수]
1. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 c-peptide 변화량
2. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 체중 변화량
3. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglyceride) 변화량
4. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 혈압(수축기, 이완기) 변화량
5. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-beta 및 HOMA-IR로 측정된 베타-세포 기능 및 인슐린 저항성의 변화량
6. Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 신기능 관련 지표(UACR, UGCR) 변화량
Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용 의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 비만 관련 지표(adiponectin, leptin) 변화량
1. 실험 결과
1.1.1.1. 일차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량
본 임상시험의 일차 유효성 평가변수인 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 21에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.80(0.06)%p, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.75(0.06)%p 이었으며 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 -0.04(-0.21, 0.12)%p 이었다. [시험군-대조군]에 대한 95% 신뢰구간의 상한은 0.12%p 로 비열등성 마진 0.35보다 작아 시험군이 대조군 대비 비열등함을 입증하였다.
투여군별 HbA1c 변화량(SD)은 시험군 -0.78(0.73)%p, 대조군 -0.71(0.76)%p 이었으며, 두 군 모두에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in HbA1c at week 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
N 95 90
Mean(SD) 7.75(0.82) 7.68(0.73)
Median 7.49 7.49
Min, Max 6.67, 10.21 6.69, 10.83
Week 24
N 95 90
Mean(SD) 6.98(0.61) 6.97(0.72)
Median 6.88 6.84
Min, Max 5.78, 9.26 5.85, 9.85
Change from baseline at week 24
N 95 90
Mean(SD) -0.78(0.73) -0.71(0.76)
Median -0.65 -0.74
Min, Max -2.83, 1.01 -2.85, 0.97
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result [2]
LS Mean(SE) -0.80(0.06) -0.75(0.06)
LS Mean Difference -0.04
95% Confidence Interval for Difference [-0.21, 0.12]
Non-inferiority (UCI < 0.35 %) Yes
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error, UCI = upper limit confidence interval.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
PPS에서 베이스라인(Visit 2) 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 평가시점의 HbA1c 변화양상을 확인한 결과, 시간의 흐름에 따라 두 군 모두 감소 또는 유지되는 경향을 보였다.
이차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 각 시점의 HbA1c 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 시점의 HbA1c 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 22에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HbA1c 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.68(0.04)%p, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.63(0.04)%p, 12주 시험군 -0.83(0.06)%p, 대조군 -0.79(0.05)%p, 18주 시험군 -0.74(0.06)%p, 대조군 -0.70(0.06)%p 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시험군-대조군(이하 '시-대')(95% CI))는 6주 -0.05(-0.16, 0.06)%p, 12주 -0.03(-0.17, 0.11)%p, 18주 -0.05(-0.21, 0.11)%p 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.3806, 12주 p=0.6604, 18주 p=0.5606).
시점별 HbA1c 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.62(0.39)%p, 대조군 -0.58(0.51)%p, 12주 시험군 -0.77(0.55)%p, 대조군 -0.74(0.69)%p, 18주 시험군 -0.71(0.67)%p, 대조군 -0.66(0.76)%p 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in HbA1c at week 6, 12 and 18 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
N 95 90
Mean(SD) 7.75(0.82) 7.68(0.73)
Median 7.49 7.49
Min, Max 6.67, 10.21 6.69, 10.83
Week 6
N 95 89
Mean(SD) 7.13(0.75) 7.10(0.70)
Median 6.98 6.98
Min, Max 6.09, 9.67 6.08, 10.06
Change from baseline at week 6
N 95 89
Mean(SD) -0.62(0.39) -0.58(0.51)
Median -0.57 -0.59
Min, Max -1.79, 0.24 -2.10, 2.04
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.68(0.04) -0.63(0.04)
LS Mean Difference -0.05
95% Confidence Interval for Difference [-0.16, 0.06]
P-value [2] 0.3806
Week 12
N 94 88
Mean(SD) 6.97(0.65) 6.94(0.66)
Median 6.83 6.83
Min, Max 5.74, 9.24 5.74, 9.73
Change from baseline at week 12
N 94 88
Mean(SD) -0.77(0.55) -0.74(0.69)
Median -0.65 -0.66
Min, Max -2.33, 0.47 -2.89, 1.71
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.83(0.06) -0.79(0.05)
LS Mean Difference -0.03
95% Confidence Interval for Difference [-0.17, 0.11]
P-value [2] 0.6604
Week 18
N 91 87
Mean(SD) 7.02(0.55) 7.02(0.73)
Median 6.89 6.90
Min, Max 5.74, 8.80 5.79, 9.78
Change from baseline at week 18
N 91 87
Mean(SD) -0.71(0.67) -0.66(0.76)
Median -0.56 -0.61
Min, Max -2.72, 0.64 -2.99, 1.67
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.74(0.06) -0.70(0.06)
LS Mean Difference -0.05
95% Confidence Interval for Difference [-0.21, 0.11]
P-value [2] 0.5606
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 FPG 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 FPG 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 23에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 FPG 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -28.07(2.14) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -23.81(2.23) mg/dL, 12주 시험군 -29.70(1.96) mg/dL, 대조군 -30.11(2.03) mg/dL, 18주 시험군 -33.44(1.60) mg/dL, 대조군 -31.13(1.63) mg/dL, 24주 시험군 -32.53(1.76) mg/dL, 대조군 -29.14(1.82) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -4.27(-10.08, 1.55) mg/dL, 12주 0.42(-4.90, 5.74) mg/dL, 18주 -2.31(-6.62, 2.00) mg/dL, 24주 -3.38(-8.15, 1.39) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.1491, 12주 p=0.8765, 18주 p=0.2911, 24주 p=0.1633).
시점별 FPG 변화량(SD)은 6주 시험군 -26.91(22.00) mg/dL, 대조군 -24.90(28.02) mg/dL, 12주 시험군 -27.74(24.23) mg/dL, 대조군 -31.89(31.22) mg/dL, 18주 시험군 -31.78(23.46) mg/dL, 대조군 -32.55(26.20) mg/dL, 24주 시험군 -31.77(23.03) mg/dL, 대조군 -31.42(30.03) mg/dL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in FPG at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95) 		다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
N 95 90
Mean(SD) 145.35(26.60) 149.33(31.85)
Median 147.00 142.00
Min, Max 70.00, 235.00 98.00, 240.00
Week 6
N 95 89
Mean(SD) 118.44(22.53) 124.37(26.88)
Median 115.00 122.00
Min, Max 77.00, 217.00 60.00, 271.00
Change from baseline at week 6
N 95 89
Mean(SD) -26.91(22.00) -24.90(28.02)
Median -27.00 -24.00
Min, Max -112.00, 36.00 -137.00, 42.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -28.07(2.14) -23.81(2.23)
LS Mean Difference -4.27
95% Confidence Interval for Difference [-10.08, 1.55]
P-value [2] 0.1491
Week 12
N 94 88
Mean(SD) 117.00(20.52) 117.78(19.08)
Median 115.50 116.50
Min, Max 76.00, 207.00 70.00, 185.00
Change from baseline at week 12
N 94 88
Mean(SD) -27.74(24.23) -31.89(31.22)
Median -26.00 -23.50
Min, Max -113.00, 73.00 -170.00, 25.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -29.70(1.96) -30.11(2.03)
LS Mean Difference 0.42
95% Confidence Interval for Difference [-4.90, 5.74]
P-value [2] 0.8765
Week 18
N 91 87
Mean(SD) 112.95(15.78) 116.53(17.58)
Median 113.00 115.00
Min, Max 75.00, 150.00 72.00, 182.00
Change from baseline at week 18
N 91 87
Mean(SD) -31.78(23.46) -32.55(26.20)
Median -31.00 -26.00
Min, Max -126.00, 21.00 -114.00, 5.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -33.44(1.60) -31.13(1.63)
LS Mean Difference -2.31
95% Confidence Interval for Difference [-6.62, 2.00]
P-value [2] 0.2911
Week 24
N 95 90
Mean(SD) 113.58(17.21) 117.91(19.38)
Median 113.00 116.50
Min, Max 73.00, 179.00 73.00, 176.00
Change from baseline at week 24
N 95 90
Mean(SD) -31.77(23.03) -31.42(30.03)
Median -31.00 -24.00
Min, Max -127.00, 14.00 -160.00, 15.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -32.53(1.76) -29.14(1.82)
LS Mean Difference -3.38
95% Confidence Interval for Difference [-8.15, 1.39]
P-value [2] 0.1633
FPG = fasting plasma glucose, SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
3) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 24에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 HbA1c < 7%를 달성할 오즈비(Odds ratio)(95% CI)는 6주 1.06(0.54, 2.09), 12주 1.21(0.63, 2.34), 18주 1.29(0.67, 2.46), 24주 0.97(0.52, 1.83) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.8592, 12주 p=0.5678, 18주 p=0.4413, 24주 p=0.9366).
시점별 HbA1c < 7%를 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 53.68%(51/95명), 대조군 51.69%(46/89명), 12주 시험군 68.09%(64/94명), 대조군 63.64%(56/88명), 18주 시험군 62.64%(57/91명), 대조군 57.47%(50/87명), 24주 시험군 61.05%(58/95명), 대조군 62.22%(56/90명) 이었다.
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 7 % at week 6, N 95 89
Subjects with achieving HbA1c target of< 7 %, n(%) 51(53.68) 46(51.69)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.06
95% Confidence Interval [0.54, 2.09]
P-value [1] 0.8592
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 7 % at week 12, N 94 88
Subjects with achieving HbA1c target of< 7 %, n(%) 64(68.09) 56(63.64)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.21
95% Confidence Interval [0.63, 2.34]
P-value [1] 0.5678
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 7 % at week 18, N 91 87
Subjects with achieving HbA1c target of< 7 %, n(%) 57(62.64) 50(57.47)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.29
95% Confidence Interval [0.67, 2.46]
P-value [1] 0.4413
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 7 % at week 24, N 95 90
Subjects with achieving HbA1c target of< 7 %, n(%) 58(61.05) 56(62.22)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.97
95% Confidence Interval [0.52, 1.83]
P-value [1] 0.9366
Proportion = The number of subjects with HbA1c less than 7 % at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at Visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
4) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 25에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 HbA1c < 6.5%를 달성할 오즈비(Odds ratio)(95% CI)는 6주 0.83(0.35, 1.97), 12주 0.51(0.24, 1.09), 18주 0.31(0.13, 0.72), 24주 0.40(0.19, 0.86) 으로, 18주와 24주 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 p=0.6733, 12주 p=0.0819, 18주 p=0.0068, 24주 p=0.0188).
시점별 HbA1c < 6.5%를 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 12.63%(12/95명), 대조군 14.61%(13/89명), 12주 시험군 15.96%(15/94명), 대조군 26.14%(23/88명), 18주 시험군 9.89%(9/91명), 대조군 25.29%(22/87명), 24주 시험군 13.68%(13/95명), 대조군 27.78%(25/90명) 이었다.
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 6.5 % at week 6, N 95 89
Subjects with achieving HbA1c target of< 6.5 %, n(%) 12(12.63) 13(14.61)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.83
95% Confidence Interval [0.35, 1.97]
P-value [1] 0.6733
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 6.5 % at week 12, N 94 88
Subjects with achieving HbA1c target of< 6.5 %, n(%) 15(15.96) 23(26.14)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.51
95% Confidence Interval [0.24, 1.09]
P-value [1] 0.0819
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 6.5 % at week 18, N 91 87
Subjects with achieving HbA1c target of< 6.5 %, n(%) 9(9.89) 22(25.29)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.31
95% Confidence Interval [0.13, 0.72]
P-value [1] 0.0068
Proportion of subjects achieving HbA1c target of< 6.5 % at week 24, N 95 90
Subjects with achieving HbA1c target of< 6.5 %, n(%) 13(13.68) 25(27.78)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.40
95% Confidence Interval [0.19, 0.86]
P-value [1] 0.0188
Proportion = The number of subjects with HbA1c less than 7 % at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at Visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
5) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 치료적 반응을 달성한 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 26에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 치료적 반응을 달성할 오즈비(Odds ratio)(95% CI)는 6주 0.98(0.47, 2.02), 12주 2.04(0.89, 4.66), 18주 1.58(0.76, 3.28), 24주 1.30(0.63, 2.68) 으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.9484, 12주 p=0.0917, 18주 p=0.2197, 24주 p=0.4776).
시점별 치료적 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 78.95%(75/95명), 대조군 79.78%(71/89명), 12주 시험군 88.30%(83/94명), 대조군 79.55%(70/88명), 18주 시험군 80.22%(73/91명), 대조군 73.56%(64/87명), 24주 시험군 78.95%(75/95명), 대조군 75.56%(68/90명) 이었다.
Proportion of Subjects achieving a Therapeutic Glycemic Response at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 6, N 95 89
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 75(78.95) 71(79.78)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.98
95% Confidence Interval [0.47, 2.02]
P-value [1] 0.9484
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 12, N 94 88
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 83(88.30) 70(79.55)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 2.04
95% Confidence Interval [0.89, 4.66]
P-value [1] 0.0917
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 18, N 91 87
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 73(80.22) 64(73.56)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.58
95% Confidence Interval [0.76, 3.28]
P-value [1] 0.2197
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week 24, N 95 90
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response, n(%) 75(78.95) 68(75.56)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.30
95% Confidence Interval [0.63, 2.68]
P-value [1] 0.4776
Proportion = The number of subjects achieving a therapeutic glycemic response at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at Visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
탐색적 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 c-peptide 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 공복 c-peptide 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 27에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 공복 c-peptide 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.07(0.02) ng/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.07(0.02) ng/mL, 12주 시험군 -0.08(0.02) ng/mL, 대조군 -0.09(0.02) ng/mL, 18주 시험군 -0.07(0.18) ng/mL, 대조군 -0.06(0.19) ng/mL, 24주 시험군 -0.10(0.16) ng/mL, 대조군 -0.04(0.26) ng/mL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 0.00(-0.05, 0.04) ng/mL, 12주 0.01(-0.05, 0.06) ng/mL, 18주 -0.02(-0.07, 0.03) ng/mL, 24주 -0.06(-0.12, 0.00) ng/mL 으로, 24주 시점에서만 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 p=0.9601, 12주 p=0.8086, 18주 p=0.3689, 24주 p=0.0355).
시점별 공복 c-peptide 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.06(0.19) ng/mL, 대조군 -0.07(0.18) ng/mL, 12주 시험군 -0.07(0.21) ng/mL, 대조군 -0.08(0.18) ng/mL, 18주 시험군 -0.07(0.18) ng/mL, 대조군 -0.06(0.19) ng/mL, 24주 시험군 -0.10(0.16) ng/mL, 대조군 -0.04(0.26) ng/mL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 및 대조군 p=0.0001, 12주 시험군 및 대조군 p<0.0001, 18주 시험군 p=0.0002, 대조군 p=0.0003, 24주 시험군 p<0.0001, 대조군 p=0.0016).
Change from baseline in fasting c-peptide at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 90
Mean(SD) 0.72(0.29) 0.74(0.23)
Median 0.66 0.71
Min, Max 0.30, 1.79 0.33, 1.39
Week 6
n 95 89
Mean(SD) 0.66(0.24) 0.66(0.20)
Median 0.60 0.63
Min, Max 0.23, 1.46 0.26, 1.09
Change from baseline at week 6
n 95 89
Mean(SD) -0.06(0.19) -0.07(0.18)
Median -0.03 -0.07
Min, Max -0.86, 0.60 -0.53, 0.46
P-value [1] 0.0001 (w) 0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.07(0.02) -0.07(0.02)
LS Mean Difference 0.00
95% Confidence Interval for Difference [-0.05, 0.04]
P-value [2] 0.9601
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 0.65(0.28) 0.66(0.23)
Median 0.61 0.65
Min, Max 0.23, 1.92 0.07, 1.49
Change from baseline at week 12
n 94 88
Mean(SD) -0.07(0.21) -0.08(0.18)
Median -0.07 -0.10
Min, Max -0.89, 0.93 -0.50, 0.53
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.08(0.02) -0.09(0.02)
LS Mean Difference 0.01
95% Confidence Interval for Difference [-0.05, 0.06]
P-value [2] 0.8086
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 0.65(0.24) 0.69(0.24)
Median 0.61 0.66
Min, Max 0.26, 1.42 0.13, 1.46
Change from baseline at week 18
n 90 87
Mean(SD) -0.07(0.18) -0.06(0.19)
Median -0.07 -0.03
Min, Max -0.73, 0.33 -0.56, 0.83
P-value [1] 0.0002 (w) 0.0003 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.08(0.02) -0.06(0.02)
LS Mean Difference -0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.07, 0.03]
P-value [2] 0.3689
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 0.62(0.22) 0.70(0.30)
Median 0.56 0.66
Min, Max 0.26, 1.26 0.13, 2.09
Change from baseline at week 24
n 95 90
Mean(SD) -0.10(0.16) -0.04(0.26)
Median -0.07 -0.07
Min, Max -0.66, 0.17 -0.63, 1.26
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0016 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.02) -0.04(0.02)
LS Mean Difference -0.06
95% Confidence Interval for Difference [-0.12, 0.00]
P-value [2] 0.0355
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 체중 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 체중 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 28에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 체중 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -1.56(0.20) kg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.61(0.21) kg, 12주 시험군 -2.81(0.23) kg, 대조군 -2.63(0.23) kg, 18주 시험군 -3.14(0.26) kg, 대조군 -3.16(0.26) kg, 24주 시험군 -3.77(0.33) kg, 대조군 -3.58(0.34) kg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 0.04(-0.51, 0.59) kg, 12주 -0.19(-0.81, 0.44) kg, 18주 0.02(-0.68, 0.71) kg, 24주 -0.18(-1.08, 0.71) kg 으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.8846, 12주 p=0.5548, 18주 p=0.9590, 24주 p=0.6840).
시점별 체중 변화량(SD)은 6주 시험군 -1.56(2.30) kg, 대조군 -1.60(1.25) kg, 12주 시험군 -2.78(2.48) kg, 대조군 -2.61(1.66) kg, 18주 시험군 -3.17(2.68) kg, 대조군 -3.19(1.93) kg, 24주 시험군 -3.78(3.77) kg, 대조군 -3.60(2.14) kg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in body weight at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
N 95 90
Mean(SD) 70.17(11.06) 70.52(11.81)
Median 67.40 69.70
Min, Max 49.00, 97.00 44.60, 105.00
Week 6
N 95 89
Mean(SD) 68.61(11.27) 68.88(11.86)
Median 67.30 66.90
Min, Max 45.00, 95.00 42.90, 103.00
Change from baseline at week 6
N 95 89
Mean(SD) -1.56(2.30) -1.60(1.25)
Median -1.70 -1.50
Min, Max -5.10, 16.20 -6.40, 2.10
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.56(0.20) -1.61(0.21)
LS Mean Difference 0.04
95% Confidence Interval for Difference [-0.51, 0.59]
P-value [2] 0.8846
Week 12
N 94 88
Mean(SD) 67.44(11.05) 68.19(11.65)
Median 65.70 66.90
Min, Max 44.60, 93.00 42.80, 100.20
Change from baseline at week 12
N 94 88
Mean(SD) -2.78(2.48) -2.61(1.66)
Median -2.75 -2.55
Min, Max -9.20, 15.20 -10.00, 0.70
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.81(0.23) -2.63(0.23)
LS Mean Difference -0.19
95% Confidence Interval for Difference [-0.81, 0.44]
P-value [2] 0.5548
Week 18
N 92 87
Mean(SD) 66.72(11.26) 67.54(11.96)
Median 64.30 67.00
Min, Max 44.60, 95.00 41.10, 98.00
Change from baseline at week 18
N 92 87
Mean(SD) -3.17(2.68) -3.19(1.93)
Median -3.20 -3.00
Min, Max -12.00, 15.20 -12.20, 1.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.14(0.26) -3.16(0.26)
LS Mean Difference 0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.68, 0.71]
P-value [2] 0.9590
Week 24
N 95 90
Mean(SD) 66.39(10.90) 66.92(11.89)
Median 64.40 66.05
Min, Max 44.80, 94.00 41.20, 99.80
Change from baseline at week 24
N 95 90
Mean(SD) -3.78(3.77) -3.60(2.14)
Median -3.60 -3.40
Min, Max -27.00, 15.20 -16.00, 1.10
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.77(0.33) -3.58(0.34)
LS Mean Difference -0.18
95% Confidence Interval for Difference [-1.08, 0.71]
P-value [2] 0.6840
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
3) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglyceride) 변화량
① Total cholesterol
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 Total cholesterol 변화량에 대하여 mPPS1(modified Per-Protocol Set 1)을 대상으로 요약한 결과는 표 29에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 total cholesterol 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 4.77(2.19) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 6.87(2.27) mg/dL, 12주 시험군 7.26(1.98) mg/dL, 대조군 4.25(2.04) mg/dL, 18주 시험군 7.80(2.16) mg/dL, 대조군 9.57(2.20) mg/dL, 24주 시험군 9.13(2.22) mg/dL, 대조군 6.74(2.30) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -2.10(-8.16, 3.95) mg/dL, 12주 3.01(-2.45, 8.46) mg/dL, 18주 -1.77(-7.69, 4.15) mg/dL, 24주 2.40(-3.74, 8.53) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.4940, 12주 p=0.2784, 18주 p=0.5560, 24주 p=0.4422).
시점별 total cholesterol 변화량(SD)은 6주 시험군 4.34(17.75) mg/dL, 대조군 7.71(22.44) mg/dL, 12주 시험군 5.74(18.70) mg/dL, 대조군 5.47(18.88) mg/dL, 18주 시험군 6.23(16.54) mg/dL, 대조군 10.18(22.74) mg/dL, 24주 시험군 7.99(20.78) mg/dL, 대조군 9.15(22.59) mg/dL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.0371, 대조군 p=0.0027, 12주 시험군 p=0.0010, 대조군 p=0.0003, 18주 시험군 p=0.0007, 대조군 p<0.0001, 24주 시험군 및 대조군 p<0.0001).
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [Total cholesterol]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 151.43(32.91) 137.87(26.64)
Median 150.00 139.00
Min, Max 98.00, 244.00 89.00, 212.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 155.77(35.37) 145.62(31.91)
Median 147.00 145.50
Min, Max 93.00, 255.00 65.00, 221.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) 4.34(17.75) 7.71(22.44)
Median 3.00 7.00
Min, Max -43.00, 66.00 -35.00, 118.00
P-value [1] 0.0371 (w) 0.0027 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.77(2.19) 6.87(2.27)
LS Mean Difference -2.10
95% Confidence Interval for Difference [-8.16, 3.95]
P-value [2] 0.4940
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 157.39(31.50) 143.19(28.59)
Median 150.00 138.00
Min, Max 101.00, 257.00 84.00, 208.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) 5.74(18.70) 5.47(18.88)
Median 6.00 5.00
Min, Max -56.00, 78.00 -86.00, 38.00
P-value [1] 0.0010 (w) 0.0003 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 7.26(1.98) 4.25(2.04)
LS Mean Difference 3.01
95% Confidence Interval for Difference [-2.45, 8.46]
P-value [2] 0.2784
Week 18
n 88 84
Mean(SD) 156.99(32.54) 148.48(30.10)
Median 149.00 151.50
Min, Max 101.00, 250.00 85.00, 225.00
Change from baseline at week 18
n 88 84
Mean(SD) 6.23(16.54) 10.18(22.74)
Median 6.00 9.00
Min, Max -28.00, 64.00 -79.00, 88.00
P-value [1] 0.0007 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 7.80(2.16) 9.57(2.20)
LS Mean Difference -1.77
95% Confidence Interval for Difference [-7.69, 4.15]
P-value [2] 0.5560
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 159.42(32.17) 147.02(27.55)
Median 157.00 145.00
Min, Max 109.00, 267.00 84.00, 221.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) 7.99(20.78) 9.15(22.59)
Median 11.00 10.00
Min, Max -91.00, 67.00 -78.00, 118.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 9.13(2.22) 6.74(2.30)
LS Mean Difference 2.40
95% Confidence Interval for Difference [-3.74, 8.53]
P-value [2] 0.4422
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② LDL-C
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 LDL-C 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 30에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 LDL-C 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.09(1.89) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 4.20(1.95) mg/dL, 12주 시험군 1.86(1.68) mg/dL, 대조군 0.56(1.73) mg/dL, 18주 시험군 1.42(1.86) mg/dL, 대조군 2.58(1.89) mg/dL, 24주 시험군 1.64(1.92) mg/dL, 대조군 0.93(1.98) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -4.29(-9.49, 0.90) mg/dL, 12주 1.30(-3.31, 5.92) mg/dL, 18주 -1.15(-6.22, 3.91) mg/dL, 24주 0.71(-4.56, 5.99) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.1045, 12주 p=0.5783, 18주 p=0.6536, 24주 p=0.7898).
시점별 LDL-C 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.67(15.12) mg/dL, 대조군 4.87(19.92) mg/dL, 12주 시험군 0.78(16.26) mg/dL, 대조군 1.33(16.02) mg/dL, 18주 시험군 0.50(14.20) mg/dL, 대조군 3.27(20.01) mg/dL, 24주 시험군 0.88(17.04) mg/dL, 대조군 2.68(20.64) mg/dL 이었으며, 6주 시점의 대조군에서만 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.3026, 대조군 p=0.0469, 12주 시험군 p=0.5116, 대조군 p=0.1260, 18주 시험군 p=0.9665, 대조군 p=0.0798, 24주 시험군 p=0.2948, 대조군 p=0.1171).
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [LDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 86.52(30.53) 76.16(26.27)
Median 83.00 75.00
Min, Max 32.00, 182.00 19.00, 157.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 85.85(31.51) 81.20(28.87)
Median 79.00 76.50
Min, Max 28.00, 184.00 23.00, 155.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) -0.67(15.12) 4.87(19.92)
Median -2.00 3.00
Min, Max -45.00, 55.00 -37.00, 107.00
P-value [1] 0.3026 (w) 0.0469 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.09(1.89) 4.20(1.95)
LS Mean Difference -4.29
95% Confidence Interval for Difference [-9.49, 0.90]
P-value [2] 0.1045
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 87.58(30.26) 77.54(25.39)
Median 79.00 77.00
Min, Max 38.00, 181.00 32.00, 130.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) 0.78(16.26) 1.33(16.02)
Median 1.00 2.00
Min, Max -68.00, 58.00 -97.00, 27.00
P-value [1] 0.5116 (w) 0.1260 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.86(1.68) 0.56(1.73)
LS Mean Difference 1.30
95% Confidence Interval for Difference [-3.31, 5.92]
P-value [2] 0.5783
Week 18
n 88 84
Mean(SD) 85.75(29.78) 79.71(26.69)
Median 77.50 80.00
Min, Max 37.00, 166.00 30.00, 142.00
Change from baseline at week 18
n 88 84
Mean(SD) 0.50(14.20) 3.27(20.01)
Median -1.00 3.00
Min, Max -26.00, 60.00 -94.00, 74.00
P-value [1] 0.9665 (w) 0.0798 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.42(1.86) 2.58(1.89)
LS Mean Difference -1.15
95% Confidence Interval for Difference [-6.22, 3.91]
P-value [2] 0.6536
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 87.40(29.52) 78.84(25.81)
Median 84.00 76.00
Min, Max 40.00, 174.00 32.00, 153.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) 0.88(17.04) 2.68(20.64)
Median 3.00 2.00
Min, Max -84.00, 58.00 -93.00, 117.00
P-value [1] 0.2948 (w) 0.1171 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.64(1.92) 0.93(1.98)
LS Mean Difference 0.71
95% Confidence Interval for Difference [-4.56, 5.99]
P-value [2] 0.7898
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
③ HDL-C
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HDL-C 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 31에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HDL-C 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 1.11(0.58) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 1.60(0.61) mg/dL, 12주 시험군 2.31(0.60) mg/dL, 대조군 2.25(0.62) mg/dL, 18주 시험군 2.46(0.66) mg/dL, 대조군 3.08(0.67) mg/dL, 24주 시험군 3.06(0.64) mg/dL, 대조군 3.19(0.66) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -0.49(-2.10, 1.12) mg/dL, 12주 0.06(-1.59, 1.72) mg/dL, 18주 -0.62(-2.42, 1.19) mg/dL, 24주 -0.14(-1.90, 1.63) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.5500, 12주 p=0.9405, 18주 p=0.4996, 24주 p=0.8788).
시점별 HDL-C 변화량은 6주 시험군 1.18(5.14) mg/dL, 대조군 1.94(5.62) mg/dL, 12주 시험군 2.08(5.60) mg/dL, 대조군 2.65(5.61) mg/dL, 18주 시험군 1.89(6.20) mg/dL, 대조군 3.17(5.82) mg/dL, 24주 시험군 2.75(6.70) mg/dL, 대조군 3.55(5.30) mg/dL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.0290, 대조군 p=0.0037, 12주 시험군 p=0.0006, 대조군 p<0.0001, 18주 시험군 p=0.0054, 대조군 p<0.0001, 24주 시험군 p=0.0001, 대조군 p<0.0001).
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [HDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 50.94(10.85) 46.90(9.17)
Median 50.00 46.00
Min, Max 28.00, 84.00 26.00, 68.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 52.12(11.10) 48.83(10.55)
Median 51.00 48.50
Min, Max 29.00, 85.00 28.00, 81.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) 1.18(5.14) 1.94(5.62)
Median 1.00 1.00
Min, Max -11.00, 14.00 -10.00, 21.00
P-value [1] 0.0290 (t) 0.0037 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.11(0.58) 1.60(0.61)
LS Mean Difference -0.49
95% Confidence Interval for Difference [-2.10, 1.12]
P-value [2] 0.5500
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 53.08(10.89) 49.29(9.21)
Median 52.50 49.00
Min, Max 29.00, 91.00 29.00, 78.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) 2.08(5.60) 2.65(5.61)
Median 2.00 2.00
Min, Max -12.00, 16.00 -10.00, 16.00
P-value [1] 0.0006 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.31(0.60) 2.25(0.62)
LS Mean Difference 0.06
95% Confidence Interval for Difference [-1.59, 1.72]
P-value [2] 0.9405
Week 18
n 88 84
Mean(SD) 53.49(11.50) 49.93(9.16)
Median 52.50 49.00
Min, Max 28.00, 95.00 28.00, 70.00
Change from baseline at week 18
n 88 84
Mean(SD) 1.89(6.20) 3.17(5.82)
Median 2.50 2.00
Min, Max -10.00, 17.00 -11.00, 24.00
P-value [1] 0.0054 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.46(0.66) 3.08(0.67)
LS Mean Difference -0.62
95% Confidence Interval for Difference [-2.42, 1.19]
P-value [2] 0.4996
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 53.69(10.72) 50.45(9.72)
Median 53.00 50.00
Min, Max 30.00, 95.00 30.00, 77.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) 2.75(6.70) 3.55(5.30)
Median 3.00 3.00
Min, Max -15.00, 20.00 -8.00, 19.00
P-value [1] 0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 3.06(0.64) 3.19(0.66)
LS Mean Difference -0.14
95% Confidence Interval for Difference [-1.90, 1.63]
P-value [2] 0.8788
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
④ Triglyceride
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 triglyceride 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 32에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 triglyceride 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 8.62(6.88) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -10.14(7.09) mg/dL, 12주 시험군 -7.53(4.80) mg/dL, 대조군 -10.10(4.92) mg/dL, 18주 시험군 -4.99(5.99) mg/dL, 대조군 1.88(6.04) mg/dL, 24주 시험군 -5.07(5.14) mg/dL, 대조군 -6.70(5.28) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 18.76(-0.01, 37.53) mg/dL, 12주 2.57(-10.49, 15.62) mg/dL, 18주 -6.87(-23.09, 9.34) mg/dL, 24주 1.63(-12.36, 15.63) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.0501, 12주 p=0.6984, 18주 p=0.4038, 24주 p=0.8181).
시점별 triglyceride 변화량(SD)은 6주 시험군 9.49(73.63) mg/dL, 대조군 -11.86(54.93) mg/dL, 12주 시험군 -5.00(57.85) mg/dL, 대조군 -14.35(70.12) mg/dL, 18주 시험군 -2.70(78.86) mg/dL, 대조군 -4.10(62.62) mg/dL, 24주 시험군 -2.47(76.88) mg/dL, 대조군 -10.64(52.51) mg/dL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 시험군 p=0.8181, 대조군 p=0.1343, 12주 시험군 p=0.7179, 대조군 p=0.0965, 18주 시험군 p=0.9181, 대조군 p=0.3730, 24주 시험군 p=0.7295, 대조군 p=0.0749).
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [Triglyceride]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 122.10(85.91) 132.92(75.63)
Median 101.00 115.00
Min, Max 53.00, 742.00 47.00, 580.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 131.59(114.93) 120.41(53.12)
Median 97.00 104.50
Min, Max 39.00, 799.00 52.00, 364.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) 9.49(73.63) -11.86(54.93)
Median -3.00 -2.00
Min, Max -101.00, 547.00 -310.00, 135.00
P-value [1] 0.8181 (w) 0.1343 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 8.62(6.88) -10.14(7.09)
LS Mean Difference 18.76
95% Confidence Interval for Difference [-0.01, 37.53]
P-value [2] 0.0501
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 116.23(59.46) 119.06(50.67)
Median 100.00 104.00
Min, Max 47.00, 429.00 46.00, 269.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) -5.00(57.85) -14.35(70.12)
Median 3.00 -6.00
Min, Max -313.00, 116.00 -477.00, 124.00
P-value [1] 0.7179 (w) 0.0965 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -7.53(4.80) -10.10(4.92)
LS Mean Difference 2.57
95% Confidence Interval for Difference [-10.49, 15.62]
P-value [2] 0.6984
Week 18
n 88 84
Mean(SD) 118.10(55.93) 130.88(70.92)
Median 108.00 110.00
Min, Max 49.00, 402.00 47.00, 408.00
Change from baseline at week 18
n 88 84
Mean(SD) -2.70(78.86) -4.10(62.62)
Median -2.50 1.00
Min, Max -485.00, 334.00 -277.00, 232.00
P-value [1] 0.9181 (w) 0.3730 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.99(5.99) 1.88(6.04)
LS Mean Difference -6.87
95% Confidence Interval for Difference [-23.09, 9.34]
P-value [2] 0.4038
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 119.62(58.93) 122.28(58.14)
Median 104.00 110.00
Min, Max 54.00, 404.00 46.00, 351.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) -2.47(76.88) -10.64(52.51)
Median 0.00 -7.00
Min, Max -509.00, 196.00 -312.00, 111.00
P-value [1] 0.7295 (w) 0.0749 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.07(5.14) -6.70(5.28)
LS Mean Difference 1.63
95% Confidence Interval for Difference [-12.36, 15.63]
P-value [2] 0.8181
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
4) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 수축기 및 이완기 혈압 변화량
① 수축기 혈압(SBP)
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 수축기 혈압 변화량에 대하여 mPPS2(modified Per-Protocol Set 2)를 대상으로 요약한 결과는 표 33에 제시하였다.
mPPS2에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 수축기 혈압 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -3.29(1.02) mmHg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -2.71(1.06) mmHg, 12주 시험군 -5.86(1.04) mmHg, 대조군 -6.12(1.07) mmHg, 18주 시험군 -6.69(1.12) mmHg, 대조군 -5.97(1.15) mmHg, 24주 시험군 -5.93(1.01) mmHg, 대조군 -6.57(1.04) mmHg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -0.58(-3.40, 2.23) mmHg, 12주 0.26(-2.59, 3.10) mmHg, 18주 -0.72(-3.78, 2.34) mmHg, 24주 0.63(-2.13, 3.39) mmHg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.6824, 12주 p=0.8582, 18주 p=0.6433, 24주 p=0.6512).
시점별 수축기 혈압 변화량(SD)은 6주 시험군 -3.28(9.34) mmHg, 대조군 -1.98(11.14) mmHg, 12주 시험군 -6.42(9.73) mmHg, 대조군 -5.86(11.46) mmHg, 18주 시험군 -7.04(10.51) mmHg, 대조군 -5.43(12.97) mmHg, 24주 시험군 -6.34(9.75) mmHg, 대조군 -6.03(12.13) mmHg 이었으며, 6주 시점의 대조군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.0010, 대조군 p=0.1035, 12주 시험군 및 대조군 p<0.0001, 18주 시험군 p<0.0001, 대조군 p=0.0002, 24주 시험군 및 대조군 p<0.0001).
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 2) [Systolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 129.72(13.64) 127.44(14.12)
Median 130.00 127.00
Min, Max 91.00, 168.00 87.00, 168.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 126.44(14.45) 125.24(13.01)
Median 128.00 126.00
Min, Max 83.00, 169.00 89.00, 157.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) -3.28(9.34) -1.98(11.14)
Median -4.00 -1.50
Min, Max -24.00, 25.00 -34.00, 27.00
P-value [1] 0.0010 (t) 0.1035 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.29(1.02) -2.71(1.06)
LS Mean Difference -0.58
95% Confidence Interval for Difference [-3.40, 2.23]
P-value [2] 0.6824
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 123.29(13.73) 121.46(12.64)
Median 123.00 123.00
Min, Max 87.00, 153.00 84.00, 152.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) -6.42(9.73) -5.86(11.46)
Median -6.00 -6.00
Min, Max -30.00, 18.00 -42.00, 19.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.86(1.04) -6.12(1.07)
LS Mean Difference 0.26
95% Confidence Interval for Difference [-2.59, 3.10]
P-value [2] 0.8582
Week 18
n 91 84
Mean(SD) 122.70(12.89) 122.27(12.91)
Median 122.00 122.00
Min, Max 81.00, 162.00 91.00, 154.00
Change from baseline at week 18
n 91 84
Mean(SD) -7.04(10.51) -5.43(12.97)
Median -9.00 -5.00
Min, Max -26.00, 26.00 -44.00, 18.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0002 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.69(1.12) -5.97(1.15)
LS Mean Difference -0.72
95% Confidence Interval for Difference [-3.78, 2.34]
P-value [2] 0.6433
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 123.38(12.55) 121.40(11.90)
Median 122.00 122.00
Min, Max 101.00, 159.00 86.00, 153.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) -6.34(9.75) -6.03(12.13)
Median -5.00 -7.00
Min, Max -27.00, 13.00 -34.00, 25.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.93(1.01) -6.57(1.04)
LS Mean Difference 0.63
95% Confidence Interval for Difference [-2.13, 3.39]
P-value [2] 0.6512
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② 이완기 혈압(DBP)
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 이완기 혈압 변화량에 대하여 mPPS2를 대상으로 요약한 결과는 표 34에 제시하였다.
mPPS2에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 이완기 혈압 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -2.75(0.69) mmHg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.47(0.72) mmHg, 12주 시험군 -4.19(0.79) mmHg, 대조군 -4.35(0.81) mmHg, 18주 시험군 -4.80(0.78) mmHg, 대조군 -4.10(0.81) mmHg, 24주 시험군 -5.41(0.65) mmHg, 대조군 -4.26(0.67) mmHg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -1.28(-3.18, 0.63) mmHg, 12주 0.16(-2.00, 2.32) mmHg, 18주 -0.70(-2.85, 1.45) mmHg, 24주 -1.15(-2.94, 0.63) mmHg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.1879, 12주 p=0.8819, 18주 p=0.5201, 24주 p=0.2044).
시점별 이완기 혈압 변화량(SD)은 6주 시험군 -2.80(6.99) mmHg, 대조군 -1.10(7.02) mmHg, 12주 시험군 -4.33(7.69) mmHg, 대조군 -4.06(8.78) mmHg, 18주 시험군 -5.05(6.71) mmHg, 대조군 -3.94(9.82) mmHg, 24주 시험군 -5.40(5.94) mmHg, 대조군 -3.87(7.93) mmHg 이었으며, 6주 시점의 대조군을 제외하고 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.0002, 대조군 p=0.2694, 12주 시험군 및 대조군 p<0.0001, 18주 시험군 p<0.0001, 대조군 p=0.0004, 24주 시험군 및 대조군 p<0.0001).
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 2) [Diastolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=93)		 다파글리플로진 10 mg
(N=87)
Baseline
n 93 87
Mean(SD) 77.04(9.72) 75.92(10.50)
Median 77.00 75.00
Min, Max 55.00, 103.00 49.00, 107.00
Week 6
n 93 86
Mean(SD) 74.25(10.12) 74.57(9.02)
Median 74.00 75.00
Min, Max 36.00, 104.00 50.00, 102.00
Change from baseline at week 6
n 93 86
Mean(SD) -2.80(6.99) -1.10(7.02)
Median -3.00 0.00
Min, Max -19.00, 10.00 -26.00, 14.00
P-value [1] 0.0002 (t) 0.2694 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.75(0.69) -1.47(0.72)
LS Mean Difference -1.28
95% Confidence Interval for Difference [-3.18, 0.63]
P-value [2] 0.1879
Week 12
n 92 85
Mean(SD) 72.66(10.22) 71.86(8.61)
Median 72.00 72.00
Min, Max 48.00, 96.00 50.00, 95.00
Change from baseline at week 12
n 92 85
Mean(SD) -4.33(7.69) -4.06(8.78)
Median -4.00 -3.00
Min, Max -23.00, 15.00 -26.00, 19.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.19(0.79) -4.35(0.81)
LS Mean Difference 0.16
95% Confidence Interval for Difference [-2.00, 2.32]
P-value [2] 0.8819
Week 18
n 91 84
Mean(SD) 71.85(9.37) 72.08(9.06)
Median 71.00 71.00
Min, Max 44.00, 98.00 45.00, 94.00
Change from baseline at week 18
n 91 84
Mean(SD) -5.05(6.71) -3.94(9.82)
Median -5.00 -2.50
Min, Max -19.00, 15.00 -34.00, 14.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0004 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.80(0.78) -4.10(0.81)
LS Mean Difference -0.70
95% Confidence Interval for Difference [-2.85, 1.45]
P-value [2] 0.5201
Week 24
n 93 87
Mean(SD) 71.65(9.39) 72.05(8.44)
Median 71.00 71.00
Min, Max 55.00, 101.00 45.00, 89.00
Change from baseline at week 24
n 93 87
Mean(SD) -5.40(5.94) -3.87(7.93)
Median -6.00 -4.00
Min, Max -18.00, 11.00 -22.00, 14.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -5.41(0.65) -4.26(0.67)
LS Mean Difference -1.15
95% Confidence Interval for Difference [-2.94, 0.63]
P-value [2] 0.2044
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
5) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-beta 및 HOMA-IR로 측정된 베타-세포 기능 및 인슐린 저항성의 변화량
① HOMA-beta로 측정된 베타세포 기능
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HOMA-beta 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 35에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HOMA-beta 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 7.22(5.44), 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.79(5.59), 12주 시험군 5.57(3.08), 대조군 8.75(3.15), 18주 시험군 10.97(3.06), 대조군 13.49(3.08), 24주 시험군 6.94(3.17), 대조군 11.93(3.25) 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 9.01(-5.78, 23.80), 12주 -3.17(-11.52, 5.17), 18주 -2.53(-10.76, 5.71), 24주 -4.99(-13.60, 3.62) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.2307, 12주 p=0.4542, 18주 p=0.5459, 24주 p=0.2545).
시점별 HOMA-beta 변화량(SD)은 6주 시험군 5.87(22.04), 대조군 -2.83(69.39), 12주 시험군 5.59(26.08), 대조군 8.97(32.68), 18주 시험군 10.63(28.28), 대조군 13.46(27.25), 24주 시험군 6.80(28.34), 대조군 12.23(31.72) 이었으며, 6주 시점의 대조군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p<0.0001, 대조군 p=0.1818, 12주 시험군 p=0.0003, 대조군 p=0.0027, 18주 시험군 및 대조군 p<0.0001, 24주 시험군 p=0.0069, 대조군 p=0.0002).
Change from baseline in beta-cell function at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [HOMA-beta]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 90
Mean(SD) 45.53(36.34) 44.44(25.03)
Median 35.00 38.75
Min, Max 7.70, 210.90 13.70, 178.60
Week 6
n 95 89
Mean(SD) 51.39(36.66) 41.10(71.67)
Median 43.00 42.20
Min, Max 12.30, 236.60 -576.00, 154.10
Change from baseline at week 6
n 95 89
Mean(SD) 5.87(22.04) -2.83(69.39)
Median 8.10 1.10
Min, Max -72.30, 71.80 -627.00, 74.70
P-value [1] <0.0001 (w) 0.1818 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 7.22(5.44) -1.79(5.59)
LS Mean Difference 9.01
95% Confidence Interval for Difference [-5.78, 23.80]
P-value [2] 0.2307
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 51.45(35.30) 53.77(37.80)
Median 41.60 45.50
Min, Max 7.10, 192.30 12.20, 288.00
Change from baseline at week 12
n 94 88
Mean(SD) 5.59(26.08) 8.97(32.68)
Median 5.10 4.55
Min, Max -97.10, 95.10 -41.10, 252.00
P-value [1] 0.0003 (w) 0.0027 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 5.57(3.08) 8.75(3.15)
LS Mean Difference -3.17
95% Confidence Interval for Difference [-11.52, 5.17]
P-value [2] 0.4542
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 56.39(44.68) 58.55(35.39)
Median 40.45 51.80
Min, Max 9.80, 223.40 10.00, 168.50
Change from baseline at week 18
n 90 87
Mean(SD) 10.63(28.28) 13.46(27.25)
Median 5.75 9.80
Min, Max -83.70, 102.10 -53.10, 128.90
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 10.97(3.06) 13.49(3.08)
LS Mean Difference -2.53
95% Confidence Interval for Difference [-10.76, 5.71]
P-value [2] 0.5459
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 52.32(40.75) 56.67(38.17)
Median 42.00 46.75
Min, Max 9.90, 189.00 14.00, 228.30
Change from baseline at week 24
n 95 90
Mean(SD) 6.80(28.34) 12.23(31.72)
Median 4.00 5.30
Min, Max -79.80, 127.90 -50.50, 148.70
P-value [1] 0.0069 (w) 0.0002 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 6.94(3.17) 11.93(3.25)
LS Mean Difference -4.99
95% Confidence Interval for Difference [-13.60, 3.62]
P-value [2] 0.2545
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② HOMA-IR로 확인된 인슐린 저항성
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HOMA-IR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 36에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HOMA-IR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -1.47(0.14), 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.31(0.15), 12주 시험군 -1.58(0.17), 대조군 -1.60(0.17), 18주 시험군 -1.79(0.11), 대조군 -1.47(0.12), 24주 시험군 -1.85(0.13), 대조군 -1.31(0.14) 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -0.16(-0.55, 0.22), 12주 0.02(-0.43, 0.47), 18주 -0.32(-0.63, -0.01), 24주 -0.53(-0.90, -0.17) 으로, 18주 및 24주 시점에서만 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 p=0.4053, 12주 p=0.9442, 18주 p=0.0420, 24주 p=0.0041).
시점별 HOMA-IR 변화량(SD)은 6주 시험군 -1.35(3.16), 대조군 -1.46(1.88), 12주 시험군 -1.36(3.30), 대조군 -1.74(2.16), 18주 시험군 -1.58(3.10), 대조군 -1.61(2.09), 24주 시험군 -1.69(2.98), 대조군 -1.47(2.30) 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in insulin resistance at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [HOMA-IR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 90
Mean(SD) 3.45(3.42) 3.85(2.49)
Median 2.67 3.05
Min, Max 0.38, 29.59 0.68, 11.24
Week 6
n 95 89
Mean(SD) 2.10(1.51) 2.34(1.48)
Median 1.72 2.07
Min, Max 0.41, 8.55 0.55, 8.97
Change from baseline at week 6
n 95 89
Mean(SD) -1.35(3.16) -1.46(1.88)
Median -0.91 -1.03
Min, Max -26.74, 6.38 -8.53, 3.61
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.47(0.14) -1.31(0.15)
LS Mean Difference -0.16
95% Confidence Interval for Difference [-0.55, 0.22]
P-value [2] 0.4053
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 2.10(1.97) 2.17(1.29)
Median 1.61 1.89
Min, Max 0.37, 15.90 0.47, 6.76
Change from baseline at week 12
n 94 88
Mean(SD) -1.36(3.30) -1.74(2.16)
Median -0.99 -1.27
Min, Max -24.47, 12.69 -9.52, 2.06
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.58(0.17) -1.60(0.17)
LS Mean Difference 0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.43, 0.47]
P-value [2] 0.9442
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 1.86(1.15) 2.28(1.28)
Median 1.51 2.07
Min, Max 0.39, 6.09 0.36, 6.47
Change from baseline at week 18
n 90 87
Mean(SD) -1.58(3.10) -1.61(2.09)
Median -0.94 -1.07
Min, Max -26.87, 1.34 -8.17, 4.40
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.79(0.11) -1.47(0.12)
LS Mean Difference -0.32
95% Confidence Interval for Difference [-0.63, -0.01]
P-value [2] 0.0420
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 1.76(1.07) 2.39(1.67)
Median 1.48 1.82
Min, Max 0.48, 5.34 0.42, 9.95
Change from baseline at week 24
n 95 90
Mean(SD) -1.69(2.98) -1.47(2.30)
Median -1.06 -1.17
Min, Max -26.66, 0.77 -8.89, 6.19
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.85(0.13) -1.31(0.14)
LS Mean Difference -0.53
95% Confidence Interval for Difference [-0.90, -0.17]
P-value [2] 0.0041
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
6) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 신기능 관련 지표(UACR, UGCR) 변화량
① UACR
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 UACR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 37에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서의 UACR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -12.75(10.48) g/kg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 8.13(10.88) g/kg, 12주 시험군 -21.65(7.38) g/kg, 대조군 -3.38(7.57) g/kg, 18주 시험군 -23.05(5.06) g/kg, 대조군 -12.95(5.11) g/kg, 24주 시험군 -24.29(3.38) g/kg, 대조군 -17.37(3.48) g/kg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -20.88(-49.57, 7.82), 12주 -18.27(-38.36, 1.82), 18주 -10.10(-23.81, 3.61), 24주 -6.93(-16.14, 2.29) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.1528, 12주 p=0.0744, 18주 p=0.1479, 24주 p=0.1399).
시점별 UACR 변화량(SD)은 6주 시험군 -11.44(123.47) g/kg, 대조군 4.49(84.95) g/kg, 12주 시험군 -18.55(130.70) g/kg, 대조군 -8.38(40.82) g/kg, 18주 시험군 -17.48(143.19) g/kg, 대조군 -20.54(102.64), 24주 시험군 -18.27(144.42) g/kg, 대조군 -25.76(128.93) g/kg 이었으며, 6주 시점의 시험군 및 대조군, 18주 시점의 시험군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.7353, 대조군 p=0.7282, 12주 시험군 p=0.0070, 대조군 p=0.0090, 18주 시험군 p=0.0656, 대조군 p=0.0067, 24주 시험군 p=0.0270, 대조군 p=0.0013).
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [UACR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95) 		다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 89
Mean(SD) 38.19(163.98) 57.42(198.64)
Median 10.10 15.50
Min, Max 2.80, 1600.00 2.10, 1474.70
Week 6
n 95 87
Mean(SD) 26.76(57.01) 62.95(236.30)
Median 11.40 13.90
Min, Max 3.70, 433.30 2.20, 1752.20
Change from baseline at week 6
n 95 87
Mean(SD) -11.44(123.47) 4.49(84.95)
Median 0.00 0.00
Min, Max -1166.70, 221.90 -375.80, 639.50
P-value [1] 0.7353 (w) 0.7282 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -12.75(10.48) 8.13(10.88)
LS Mean Difference -20.88
95% Confidence Interval for Difference [-49.57, 7.82]
P-value [2] 0.1528
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 19.80(37.19) 49.42(183.74)
Median 11.05 11.95
Min, Max 1.90, 341.00 1.70, 1402.80
Change from baseline at week 12
n 94 87
Mean(SD) -18.55(130.70) -8.38(40.82)
Median -1.40 -1.80
Min, Max -1259.00, 74.90 -311.30, 113.00
P-value [1] 0.0070 (w) 0.0090 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -21.65(7.38) -3.38(7.57)
LS Mean Difference -18.27
95% Confidence Interval for Difference [-38.36, 1.82]
P-value [2] 0.0744
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 20.32(34.13) 37.26(113.12)
Median 9.80 11.60
Min, Max 3.30, 260.90 1.40, 983.60
Change from baseline at week 18
n 90 86
Mean(SD) -17.48(143.19) -20.54(102.64)
Median -0.70 -1.75
Min, Max -1339.10, 129.10 -775.20, 78.60
P-value [1] 0.0656 (w) 0.0067 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -23.05(5.06) -12.95(5.11)
LS Mean Difference -10.10
95% Confidence Interval for Difference [-23.81, 3.61]
P-value [2] 0.1479
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 19.93(29.10) 31.37(76.71)
Median 10.20 11.10
Min, Max 2.50, 207.40 3.20, 650.70
Change from baseline at week 24
n 95 89
Mean(SD) -18.27(144.42) -25.76(128.93)
Median -1.10 -1.70
Min, Max -1392.60, 131.90 -850.60, 48.60
P-value [1] 0.0270 (w) 0.0013 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -24.29(3.38) -17.37(3.48)
LS Mean Difference -6.93
95% Confidence Interval for Difference [-16.14, 2.29]
P-value [2] 0.1399
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② UGCR
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 UGCR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 38에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 UGCR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(DWP16001 0.3 mg) 65.72(2.70) mg/mg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 50.10(2.80) mg/mg, 12주 시험군 64.70(2.58) mg/mg, 대조군 45.14(2.66) mg/mg, 18주 시험군 60.97(2.13) mg/mg, 대조군 42.72(2.15) mg/mg, 24주 시험군 60.48(2.12) mg/mg, 대조군 44.94(2.18) mg/mg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 15.62(8.25, 23.00) mg/mg, 12주 19.57(12.55, 26.58) mg/mg, 18주 18.25(12.50, 24.00) mg/mg, 24주 15.54(9.77, 21.31) mg/mg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
시점별 UGCR 변화량(SD)은 6주 시험군 63.13(24.93) mg/mg, 대조군 47.54(26.73) mg/mg, 12주 시험군 63.04(24.63) mg/mg, 대조군 43.59(23.33) mg/mg, 18주 시험군 59.41(19.10) mg/mg, 대조군 41.06(21.79) mg/mg, 24주 시험군 58.90(20.59) mg/mg, 대조군 43.01(20.50) mg/mg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [UGCR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95) 		다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 89
Mean(SD) 1.54(8.70) 1.83(7.49)
Median 0.14 0.15
Min, Max 0.02, 82.79 0.01, 66.03
Week 6
n 95 87
Mean(SD) 64.66(25.06) 48.64(27.88)
Median 58.45 43.08
Min, Max 23.06, 152.75 0.04, 177.89
Change from baseline at week 6
n 95 87
Mean(SD) 63.13(24.93) 47.54(26.73)
Median 57.91 42.30
Min, Max 10.38, 149.85 -0.06, 164.09
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 65.72(2.70) 50.10(2.80)
LS Mean Difference 15.62
95% Confidence Interval for Difference [8.25, 23.00]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 64.53(24.11) 45.57(27.08)
Median 62.30 40.89
Min, Max 4.01, 131.80 0.03, 186.83
Change from baseline at week 12
n 94 87
Mean(SD) 63.04(24.63) 43.59(23.33)
Median 58.91 40.62
Min, Max 3.37, 131.66 -1.61, 120.80
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 64.70(2.58) 45.14(2.66)
LS Mean Difference 19.57
95% Confidence Interval for Difference [12.55, 26.58]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 60.98(18.79) 43.00(20.49)
Median 58.42 40.86
Min, Max 20.09, 105.73 0.02, 101.64
Change from baseline at week 18
n 90 86
Mean(SD) 59.41(19.10) 41.06(21.79)
Median 57.54 40.72
Min, Max 13.05, 105.51 -38.93, 95.28
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 60.97(2.13) 42.72(2.15)
LS Mean Difference 18.25
95% Confidence Interval for Difference [12.50, 24.00]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 60.43(20.76) 45.27(20.91)
Median 57.88 43.81
Min, Max 23.67, 118.49 0.05, 103.17
Change from baseline at week 24
n 95 89
Mean(SD) 58.90(20.59) 43.01(20.50)
Median 56.43 42.01
Min, Max 14.79, 118.34 -0.05, 103.03
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 60.48(2.12) 44.94(2.18)
LS Mean Difference 15.54
95% Confidence Interval for Difference [9.77, 21.31]
P-value [2] <0.0001
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
7) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 비만 관련 지표(adiponectin, leptin) 변화량
① Adiponectin
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 Adiponectin 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 39에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 Adiponectin 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 0.92(0.28) ng/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 0.80(0.29) ng/mL, 12주 시험군 0.84(0.27) ng/mL, 대조군 1.02(0.27) ng/mL, 18주 시험군 1.33(0.28) ng/mL, 대조군 1.29(0.29) ng/mL, 24주 시험군 1.67(0.31) ng/mL, 대조군 1.69(0.32) ng/mL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 0.13(-0.65, 0.90) ng/mL, 12주 -0.19(-0.91, 0.54) ng/mL, 18주 0.04(-0.74, 0.81) ng/mL, 24주 -0.02(-0.87, 0.84) ng/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.7474, 12주 p=0.6107, 18주 p=0.9266, 24주 p=0.9688).
시점별 Adiponectin 변화량(SD)은 6주 시험군 0.84(3.17) ng/mL, 대조군 0.77(2.20) ng/mL, 12주 시험군 0.90(2.61) ng/mL, 대조군 1.08(2.33) ng/mL, 18주 시험군 1.26(2.49) ng/mL, 대조군 1.28(2.77) ng/mL, 24주 시험군 1.72(3.03) ng/mL, 대조군 1.72(2.78) ng/mL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 시험군 p=0.0010, 대조군 p=0.0007, 12주, 18주 및 24주 시험군 및 대조군 p<0.0001).
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [Adiponectin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95) 		다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 89
Mean(SD) 6.96(4.84) 6.60(4.23)
Median 5.99 5.94
Min, Max 2.14, 42.19 1.06, 27.09
Week 6
n 95 89
Mean(SD) 7.80(4.79) 7.40(4.41)
Median 6.87 6.36
Min, Max 2.32, 38.80 1.43, 26.28
Change from baseline at week 6
n 95 88
Mean(SD) 0.84(3.17) 0.77(2.20)
Median 0.58 0.51
Min, Max -11.28, 12.35 -4.43, 10.81
P-value [1] 0.0010 (w) 0.0007 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.92(0.28) 0.80(0.29)
LS Mean Difference 0.13
95% Confidence Interval for Difference [-0.65, 0.90]
P-value [2] 0.7474
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 7.87(5.03) 7.76(5.01)
Median 6.91 6.53
Min, Max 2.38, 45.25 1.45, 33.98
Change from baseline at week 12
n 94 87
Mean(SD) 0.90(2.61) 1.08(2.33)
Median 0.68 0.83
Min, Max -10.52, 8.35 -3.53, 10.38
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.84(0.27) 1.02(0.27)
LS Mean Difference -0.19
95% Confidence Interval for Difference [-0.91, 0.54]
P-value [2] 0.6107
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 8.30(4.95) 7.98(4.70)
Median 7.33 7.08
Min, Max 2.70, 40.68 1.33, 27.32
Change from baseline at week 18
n 90 86
Mean(SD) 1.26(2.49) 1.28(2.77)
Median 1.14 0.73
Min, Max -6.25, 8.37 -4.73, 17.48
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.33(0.28) 1.29(0.29)
LS Mean Difference 0.04
95% Confidence Interval for Difference [-0.74, 0.81]
P-value [2] 0.9266
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 8.68(5.52) 8.35(5.52)
Median 7.64 7.19
Min, Max 2.83, 45.18 1.76, 39.40
Change from baseline at week 24
n 95 89
Mean(SD) 1.72(3.03) 1.72(2.78)
Median 1.21 1.06
Min, Max -7.29, 11.46 -5.08, 12.31
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.67(0.31) 1.69(0.32)
LS Mean Difference -0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.87, 0.84]
P-value [2] 0.9688
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② Leptin
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 Leptin 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 40에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내(메트포르민 이외 다른 혈당강하제 휴약 전) 기존 혈당강하제 투여 용법(단독 또는 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서의 Leptin 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -2.43(0.46) ng/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.62(0.47) ng/mL, 12주 시험군 -2.64(0.49) ng/mL, 대조군 -2.70(0.51) ng/mL, 18주 시험군 -2.49(0.52) ng/mL, 대조군 -1.23(0.53) ng/mL, 24주 시험군 -2.40(0.51) ng/mL, 대조군 -1.28(0.53) ng/mL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시-대(95% CI))는 6주 -0.81(-2.05, 0.44) ng/mL, 12주 0.07(-1.28, 1.41) ng/mL, 18주 -1.26(-2.68, 0.16) ng/mL, 24주 -1.12(-2.51, 0.27) ng/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.2035, 12주 p=0.9233, 18주 p=0.0825, 24주 p=0.1151).
시점별 Leptin 변화량(SD)은 6주 시험군 -2.54(4.67) ng/mL, 대조군 -1.61(4.75) ng/mL, 12주 시험군 -2.73(4.67) ng/mL, 대조군 -2.70(5.87) ng/mL, 18주 시험군 -2.50(4.99) ng/mL, 대조군 -1.20(5.47) ng/mL, 24주 시험군 -2.53(4.17) ng/mL, 대조군 -1.31(6.08) ng/mL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [Leptin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=95)		 다파글리플로진 10 mg
(N=90)
Baseline
n 95 89
Mean(SD) 12.21(11.08) 11.76(10.51)
Median 8.00 8.32
Min, Max 0.74, 46.07 0.32, 62.65
Week 6
n 95 89
Mean(SD) 9.66(8.89) 9.85(10.35)
Median 5.99 5.51
Min, Max 0.41, 34.04 0.54, 55.17
Change from baseline at week 6
n 95 88
Mean(SD) -2.54(4.67) -1.61(4.75)
Median -1.36 -1.46
Min, Max -18.64, 16.55 -20.22, 16.61
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.43(0.46) -1.62(0.47)
LS Mean Difference -0.81
95% Confidence Interval for Difference [-2.05, 0.44]
P-value [2] 0.2035
Week 12
n 94 88
Mean(SD) 9.56(8.48) 9.07(10.18)
Median 6.60 6.05
Min, Max 0.53, 41.85 0.35, 65.39
Change from baseline at week 12
n 94 87
Mean(SD) -2.73(4.67) -2.70(5.87)
Median -1.45 -1.94
Min, Max -23.19, 6.88 -27.30, 23.09
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.64(0.49) -2.70(0.51)
LS Mean Difference 0.07
95% Confidence Interval for Difference [-1.28, 1.41]
P-value [2] 0.9233
Week 18
n 90 87
Mean(SD) 9.71(8.27) 10.72(11.35)
Median 7.22 6.16
Min, Max 0.48, 38.62 0.20, 65.25
Change from baseline at week 18
n 90 86
Mean(SD) -2.50(4.99) -1.20(5.47)
Median -1.32 -1.37
Min, Max -20.85, 7.76 -18.32, 22.95
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.49(0.52) -1.23(0.53)
LS Mean Difference -1.26
95% Confidence Interval for Difference [-2.68, 0.16]
P-value [2] 0.0825
Week 24
n 95 90
Mean(SD) 9.68(8.31) 10.37(11.37)
Median 7.45 6.69
Min, Max 0.70, 36.17 0.54, 75.67
Change from baseline at week 24
n 95 89
Mean(SD) -2.53(4.17) -1.31(6.08)
Median -1.77 -1.17
Min, Max -16.62, 7.69 -17.60, 33.37
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.40(0.51) -1.28(0.53)
LS Mean Difference -1.12
95% Confidence Interval for Difference [-2.51, 0.27]
P-value [2] 0.1151
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen [monotherapy or combination] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %])) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
3. 결론
유효성 평가 결과 1차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에서 두 군간 차이(LS Mean Difference / 시험군-대조군)에 대한 95% 신뢰구간의 상한은 0.12%p로 비열등성 마진 0.35보다 작아 시험군은 대조군 대비 비열등함을 입증하였다. 또한 FPG를 포함한 대부분의 2차 및 탐색적 평가변수에서 시험군과 대조군 간 유사한 결과를 보였다.
안전성 평가 결과에서는 이상반응과 중대한 이상반응에 대한 발현율에서 시험군과 대조군 간 유의미한 없었으며, 약물이상반응 발현율에서는 군간 유의미한 차이가 있었으나 대조군에서 발현율이 높았다(시험군 1건, 대조군 7건). 더불어 중대한 이상반응, 주의깊게 확인할 이상반응(저혈당, 요로 감염, 생식기 감염, 다뇨, 빈뇨)의 발현율은 유의미한 차이는 아니나 대조군 대비 시험군에서 낮은 경향을 보였고, 발현된 약물이상반응은 모두 SGLT2 inhibitor 계열 약물에서 기보고된 이상반응이었다. 다만, 본 임상시험에서 임상시험용의약품의 투여 중단을 초래한 이상반응이 대조군에서 1건(PT명: Prostate cancer)이 발생하였으나, 이는 임상시험용의약품과 관련성이 없는 것으로 확인되었다. 이 외 중대한 약물이상반응, 임상시험용의약품의 투여 중단을 초래한 약물이상반응, 사망을 초래한 이상반응 및 약물이상반응은 발생하지 않았다. 기타 안전성 평가 항목에서 활력징후 관련 이상반응 1건(PT명: Hypertension)을 제외하고는 임상적으로 유의할 만한 사항은 없었다.
상기 내용을 바탕으로 메트포르민으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과의 병합요법 시 이나보글리플로진의 유효성과 안전성이 확인되어, 이나보글리플로진은 메트포르민과의 병용요법 시 효과적인 당뇨병 치료제로 판단된다.
실시예 3: 제2형 당뇨병 환자에 대한 이나보글리플로진, 메트포르민 및 제미글립틴 병용 투여
1. 연구 과정
1) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day)을 일정한 용량으로 투여한 경우
: 8주의 안정화 기간 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day)과 gemigliptin(50 mg/day)을 병용 투여하였다.
2) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(<1,000 mg/day) 및 경구용 혈당강하제를 일정한 용량으로 병용한 경우
: 최대 4주의 증량 기간 동안 메트포르민을 최소 1,000 mg/day으로 증량하였으며, 이후 8주의 안정화 기간 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day)과 gemigliptin(50 mg/day)을 병용 투여하였고, 이 외 경구용 혈당강하제는 휴약기간을 가졌다.
3) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day) 및 경구용 혈당강하제(gemigliptin 제외)를 일정한 용량으로 병용한 경우
: 8주의 안정화 기간 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day)과 gemigliptin(50 mg/day)을 병용 투여하였고, 메트포르민과 병용 투여 중이던 다른 경구용 혈당강하제는 휴약기간을 가졌다.
4) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day) 및 gemigliptin(50 mg/day)을 일정한 용량으로 병용한 경우
: 별도의 안정화 기간 없이, Pre-Visit(사전 스크리닝)이 Visit 1(스크리닝) 이었다.
각 경우에 따라 스크리닝 진행 후 Visit 1(스크리닝) 시 부적절한 혈당 조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자는 본 임상시험에 참여하였다.
[Run-in period]
선정/제외기준에 부합하는 시험대상자는 메트포르민과 gemigliptin의 투여를 지속하면서 2주의 run-in 기간 동안 단일 눈가림(시험대상자 눈가림) 상태에서 임상시험용의약품의 위약을 투여하였다. Run-in 기간 동안 위약과 메트포르민, gemigliptin 각각에 대한 복약 순응도가 모두 70~130% 이면서 선정/제외기준에 최종 적합한 시험대상자는 Visit 2(무작위배정)에 무작위배정 되었다.
[Treatment period]
시험대상자는 Visit 2에 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 또는 대조군(다파글리플로진 10 mg) 중 하나의 군에 1:1의 비율로 중앙무작위배정 되었고, 이때 서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용) 및 중앙검사실에서 측정한 Visit 1(스크리닝)의 HbA1c(8 % 미만 또는 이상)에 따라 층화되었다.
무작위배정된 시험대상자는 각 투여군에 해당하는 임상시험용의약품을 1일 1회 2정 투여한 후, 24주의 투여기간 동안 6주, 12주, 18주, 24주 시점에 기관에 방문하여 유효성과 안전성 평가를 실시하였다. 또한, 임상시험 기간 동안 일상 생활 패턴의 변화 없이 규칙적인 운동과 식이 조절을 하도록 교육받았다.
[선정기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 또는 Visit 1(스크리닝) 시 선정기준
1. 서면 동의 취득일 기준 만 19세 이상 80세 이하의 제 2형 당뇨병 환자
2. Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 확인된 HbA1c가 다음에 해당하는 자
1) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000 mg/day)을 일정한 용량으로 투여한 경우: 7.5% ≤ HbA1c ≤ 11%
2) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(<1,000mg/day) 및 경구용 혈당강하제를 일정한 용량으로 병용한 경우: 7.5% ≤ HbA1c ≤ 11%
3) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000mg/day) 및 경구용 혈당강하제(gemigliptin 제외)를 일정한 용량으로 병용한 경우: 7% ≤ HbA1c ≤ 11%
4) Pre-Visit(사전 스크리닝) 직전 최소 8주 동안 메트포르민(≥1,000mg/day) 및 gemigliptin(50 mg/day)를 일정한 용량으로 병용한 경우: 7% ≤ HbA1c ≤ 11%
3. Visit 1(스크리닝) 시 HbA1c가 7% ≤ HbA1c* ≤ 11%
(* 실시기관 또는 중앙검사실 검사 결과 이용가능. 중앙검사실 결과로 최종 결정하나, Run-in 진행 위해 중앙검사실 결과 확인 전 실시기관 검사결과가 적합할 경우 Run-in 진행 가능.)
4. Pre-Visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 FPG < 270 mg/dL 인 자
5. Pre-Visit(사전 스크리닝) 및 Visit 1(스크리닝) 시 BMI 20-45 kg/m2 인 자
6. 본 임상시험의 목적과 방법, 효과에 대한 설명을 들은 후, 자의로 참여를 결정하여 서면 동의한 자
Visit 2(무작위배정) 시 선정기준
1. Visit 1(스크리닝)에 중앙검사실 검사 결과 HbA1c가 7% ≤ HbA1c ≤ 10.5%인 자
2. Visit 2(무작위배정)에 확인된 Run-in기간 동안의 위약, 메트포르민 및 gemigliptin 각각의 복약 순응도가 70~130%인 자
[제외기준]
Pre-Visit(사전 스크리닝) 시 또는 Visit 1(스크리닝)시 제외기준
1. 본 시험의 임상시험용 의약품, 메트포르민, gemigliptin 또는 동종 계열을 포함한 약물 및 구성성분에 과민반응을 보이거나 병력이 있는 자(예: Biguanide, DPP-4 inhibitor 및 SGLT2 inhibitor 계열 약물에 대한 과민증의 기왕력)
2. 다음의 의학적 병력 또는 수술/요법 이력을 가진 자
의학적으로 유의한 신장 질환의 과거력: 신장혈관 폐쇄질환, 신장절제술, 신장 이식 등
중증의 위장관계 수술 이력: 전체 위 절제술, 전체 대장 절제술, 소장 절제술, 위장소장문합술, 위장관 우회술 등
급성 췌장염 과거력 또는 췌장 수술 이력
최근 2년 이내 비만수술(bariatric surgery)을 받은 이력
최근 1년 이내 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병 혼수 또는 전혼수(precoma)
최근 1년 이내 치료가 필요한 반복되는 요로 감염 또는 생식기 감염
최근 1년 이내 알코올 또는 약물 중독
최근 24주 이내 급성관상동맥증후군, 불안정형 협심증, 입원을 필요로 하는 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 부정맥의 발생
(단, 24주 이전에 발생하였고 현재 완치 또는 안정된 상태인 자는 등록 가능함)
최근 12주 이내 전해질 불균형을 초래하는 중대한 수술 이력이 있거나, 임상시험 종료 후 12주 이내 중대한 수술이 예정되어 있는 자
유산증(lactic acidosis)이 있거나, 유산증 병력이 있는 자
스티븐스-존슨 증후군 병력이 있는 자
3. 다음의 질환 또는 징후를 가지고 있는 자
제2형 당뇨병이 아닌 다른 종류의 당뇨병(제 1형 당뇨병, 이차성 당뇨병 또는 선천적 신장성 당뇨병)
긴장성 요실금, 신경인성 방광, 전립선 비대증 등으로 인해 약물로 조절되지 않는 배뇨장애, 무뇨, 핍뇨, 요폐 증상
중증의 당뇨 합병증(증식성 당뇨망막병증, 제 4단계 이상의 신장병증(nephropathy) 또는 심각한 당뇨병성 신경병증)
이뇨제, 전신 스테로이드 또는 면역억제제의 지속적 사용(경구 투여, 주사, 흡입)을 필요로 하는 만성 질환
뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전
중증의 감염(예. 지속적인 항생제 또는 면역치료제 등의 사용이 필요한 중증의 감염), 임상적으로 유의한 중대한 외상
약물로 증상이 조절되지 않은 불안정한 정신 질환
중증의 위장관계 질환: 활동성 궤양, 위장관/직장 출혈, 활동성 염증성 대장증후군, 담도 폐쇄 환자, 약물로 조절되지 않는 활동성 위염 등
조절되지 않는 고혈압(SBP > 180mmHg 또는 DBP > 110 mmHg)
중등도 이상의 신장애 환자(eGFR < 60mL/min/1.73m2)
중증의 간장애 환자로, 아래 중 하나에 해당하는 자
- AST 또는 ALT > 정상 상한치의 3배
- Total Bilirubin > 정상 상한치의 2배
- 간염 또는 간부전
중증의 고중성지방혈증 환자(Triglyceride > 500 mg/dL)
후천성면역결핍증
중증의 심부전(NYHA class II~IV)
폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태
지속적인 설사나 구토 등으로 인한 탈수로 치료가 필요한 상태이거나 체액 용적 고갈의 위험이 있는 자
갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 자
4. 지난 4주 이내 다른 임상시험용 의약품/의료기기를 사용한 이력이 있는 환자(단, 관찰 연구, 후향적 연구와 같이 시험자가 판단하기에 본 시험의 유효성과 안전성에 영향이 없을 것으로 판단하는 경우는 등록이 가능함)
5. 최근5년 이내 악성 종양의 병력이 있는 환자
-단, 적절히 조절된 기저세포암, 편평세포피부암, 자궁경부상피내암 또는 갑상선암 환자는 참여 가능
-단, 완치판정(수술을 통한 종양의 완전한 제거 시점 또는 항암 치료 등의 종료) 후 재발 없이 5년 이상 경과한 경우 참여 가능
6. 임부 또는 수유부 또는 임상시험 기간동안 적절한 피임법 사용에 동의하지 않는 자
본인 또는 파트너의 적절한 피임법: 아래 중 한가지에 동의해야 함
① 불임수술(정관절제술 등), 자궁 내 장치(구리 루프, 호르몬 함유 자궁 내 시스템) 중 하나에 해당하거나
② 비경구 호르몬 피임제 혹은 살정제 중 하나를 barrier method와 병용
③ 자궁 경부 캡 혹은 피임용 격막을 남성용 콘돔과 함께 병용
7. 시험자가 판단하기에 본 임상시험에 적격하지 않다고 판단되는 자
Visit 1(스크리닝) 시 제외기준
1. 다음 약물의 투여 이력이 있거나 임상시험 기간 동안 지속적 투여가 필요할 것으로 예상되는 자
지난 2주 이내 전신 스테로이드(프레드니솔론 30mg/일 초과)
지난 6주 이내 갑상선 기능 이상 치료제의 투여 용량을 변경한 이력이 있는 자(임상시험 등록 전부터 안정적으로 투여하고 있는 경우 병용을 허용함. 안정적인 상태 유지되어 용량이 감량되는 것은 허용됨)
지난 8주 이내 메트포르민 및 gemigliptin을 제외한 당뇨병 치료제
지난 12주 이내 체중감량 약물
임상시험용 의약품, 병용약물(메트포르민, gemigliptin) 및 구제약을 제외한 경구용 혈당강하제를 임상시험 기간 동안 지속적 투여가 필요할 것으로 예상되는 자
일차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량
이차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 각 시점의 HbA1c 변화량
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 FPG 변화량
3) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율
4) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율
5) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
6) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.7% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
7) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 1% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
탐색적 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 C-peptide 변화량
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 체중 변화량
3) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglyceride) 변화량
4) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 혈압(수축기, 이완기) 변화량
5) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-beta 및 HOMA-IR로 측정된 베타-세포 기능 및 인슐린 저항성의 변화량
6) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 신기능 관련 지표(UACR, UGCR) 변화량
7) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 비만 관련 지표(adiponectin, leptin) 변화량
8) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점 구제약물을 투여한 시험대상자 비율
2. 실험 결과
일차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량
본 임상시험의 일차 유효성 평가변수인 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 41에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.92(0.05)%p, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.86(0.05)%p 이었으며 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 -0.06(-0.19, 0.06)%p 이었다. [시험군-대조군]에 대한 95% 신뢰구간의 상한은 0.06%p로 비열등성 마진 0.35보다 작아 시험군이 대조군 대비 비열등함을 입증하였다.
투여군별 HbA1c 변화량(SD)은 시험군 -0.93(0.70)%p, 대조군 -0.89(0.65)%p 이었으며, 두 군 모두에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.0001).
Change from baseline in HbA1c at week 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 7.79(0.77) 7.83(0.81)
Median 7.60 7.64
Min, Max 6.81, 10.54 6.73, 10.30
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 6.86(0.54) 6.94(0.64)
Median 6.76 6.81
Min, Max 5.44, 8.62 5.78, 9.87
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -0.93(0.70) -0.89(0.65)
Median -0.83 -0.86
Min, Max -3.64, 0.95 -3.05, 1.59
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result [2]
LS Mean(SE) -0.92(0.05) -0.86(0.05)
LS Mean Difference -0.06
95% Confidence Interval for Difference [-0.19, 0.06]
Non-inferiority (UCI < 0.35 %) Yes
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error, UCI = upper limit confidence interval.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
이차 유효성 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 각 시점의 HbA1c 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주 시점의 HbA1c 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 42에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HbA1c 변화량의 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.73(0.03)%p, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.70(0.03)%p, 12주 시험군 -0.87(0.04)%p, 대조군 -0.83(0.04)%p, 18주 시험군 -0.83(0.05)%p, 대조군 -0.75(0.04)%p 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -0.03(-0.11, 0.06)%p, 12주 -0.04(-0.15, 0.06)%p, 18주 -0.07(-0.19, 0.04)%p 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.5606, 12주 p=0.4085, 18주 p=0.1951).
시점별 HbA1c 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.74(0.46)%p, 대조군 -0.72(0.41)%p, 12주 시험군 -0.89(0.62)%p, 대조군 -0.87(0.57)%p, 18주 시험군 -0.84(0.69)%p, 대조군 -0.79(0.61)%p 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in HbA1c at week 6, 12 and 18 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 7.79(0.77) 7.83(0.81)
Median 7.60 7.64
Min, Max 6.81, 10.54 6.73, 10.30
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 7.06(0.58) 7.10(0.67)
Median 6.94 6.96
Min, Max 6.22, 9.38 5.90, 9.48
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -0.74(0.46) -0.72(0.41)
Median -0.65 -0.65
Min, Max -3.06, -0.06 -2.15, 0.19
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.73(0.03) -0.70(0.03)
LS Mean Difference -0.03
95% Confidence Interval for Difference [-0.11, 0.06]
P-value [2] 0.5606
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 6.90(0.55) 6.96(0.60)
Median 6.83 6.84
Min, Max 5.71, 8.86 5.93, 9.32
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -0.89(0.62) -0.87(0.57)
Median -0.75 -0.85
Min, Max -3.66, 0.25 -2.88, 0.30
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.87(0.04) -0.83(0.04)
LS Mean Difference -0.04
95% Confidence Interval for Difference [-0.15, 0.06]
P-value [2] 0.4085
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 6.95(0.53) 7.04(0.56)
Median 6.87 6.97
Min, Max 5.75, 8.49 6.03, 9.51
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -0.84(0.69) -0.79(0.61)
Median -0.72 -0.72
Min, Max -3.61, 0.79 -2.97, 0.99
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.83(0.05) -0.75(0.04)
LS Mean Difference -0.07
95% Confidence Interval for Difference [-0.19, 0.04]
P-value [2] 0.1951
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 FPG 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 FPG 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 43에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 FPG 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -25.96(1.42) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -22.71(1.39) mg/dL, 12주 시험군 -27.17(1.54) mg/dL, 대조군 -24.42(1.50) mg/dL, 18주 시험군 -27.77(1.63) mg/dL, 대조군 -23.55(1.59) mg/dL, 24주 시험군 -27.21(1.81) mg/dL, 대조군 -23.72(1.78) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -3.24(-6.84, 0.36) mg/dL, 12주 -2.75(-6.64, 1.14) mg/dL, 18주 -4.22(-8.33, -0.11) mg/dL, 24주 -3.49(-8.08, 1.10) mg/dL 로, 18주 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다(6주 p=0.0773, 12 주 p=0.1651, 18 주 p=0.0444, 24 주 p=0.1354).
시점별 FPG 변화량(SD)은 6주 시험군 -25.72(21.79) mg/dL, 대조군 -22.87(23.96), 12주 시험군 -27.47(22.64) mg/dL, 대조군 -25.28(27.86) mg/dL, 18주 시험군 -28.00(26.03) mg/dL, 대조군 -24.80(27.29) mg/dL, 24주 시험군 -26.31(25.46) mg/dL, 대조군 -23.70(29.86) mg/dL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in FPG at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 139.34(27.95) 140.52(29.73)
Median 135.00 136.00
Min, Max 87.00, 240.00 85.00, 265.00
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 114.21(17.63) 117.64(17.75)
Median 113.00 116.50
Min, Max 65.00, 157.00 58.00, 169.00
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -25.72(21.79) -22.87(23.96)
Median -24.50 -18.50
Min, Max -87.00, 13.00 -123.00, 41.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -25.96(1.42) -22.71(1.39)
LS Mean Difference -3.24
95% Confidence Interval for Difference [-6.84, 0.36]
P-value [2] 0.0773
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 112.29(17.27) 115.24(17.60)
Median 110.00 112.00
Min, Max 72.00, 154.00 70.00, 166.00
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -27.47(22.64) -25.28(27.86)
Median -25.00 -20.00
Min, Max -94.00, 15.00 -181.00, 21.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -27.17(1.54) -24.42(1.50)
LS Mean Difference -2.75
95% Confidence Interval for Difference [-6.64, 1.14]
P-value [2] 0.1651
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 111.10(15.80) 115.72(19.61)
Median 109.00 114.00
Min, Max 81.00, 168.00 48.00, 175.00
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -28.00(26.03) -24.80(27.29)
Median -24.00 -19.00
Min, Max -119.00, 25.00 -156.00, 23.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -27.77(1.63) -23.55(1.59)
LS Mean Difference -4.22
95% Confidence Interval for Difference [-8.33, -0.11]
P-value [2] 0.0444
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 113.03(17.63) 116.82(21.31)
Median 110.00 114.00
Min, Max 60.00, 180.00 66.00, 226.00
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -26.31(25.46) -23.70(29.86)
Median -20.00 -20.00
Min, Max -102.00, 28.00 -151.00, 79.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -27.21(1.81) -23.72(1.78)
LS Mean Difference -3.49
95% Confidence Interval for Difference [-8.08, 1.10]
P-value [2] 0.1354
FPG = fasting plasma glucose, SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
3) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HbA1c < 7% 달성 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 44에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 HbA1c < 7%를 달성한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 1.22(0.66, 2.25), 12주 1.20(0.66, 2.19), 18주 1.36(0.78, 2.38), 24주 1.17(0.66, 2.09) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.5326, 12주 p=0.5560, 18주 p=0.2743, 24주 p=0.5862).
시점별 HbA1c < 7%를 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 56.03%(65/116명), 대조군 51.64%(63/122명), 12주 시험군 67.52%(79/117명), 대조군 63.41%(78/123명), 18주 시험군 63.25%(74/117명), 대조군 56.10%(69/123명), 24주 시험군 66.39%(79/119명), 대조군 62.60%(77/123명) 이었다.
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 6, N 116 122
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 65(56.03) 63(51.64)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.22
95% Confidence Interval [0.66, 2.25]
P-value [1] 0.5326
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 12, N 117 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 79(67.52) 78(63.41)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.20
95% Confidence Interval [0.66, 2.19]
P-value [1] 0.5560
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 18, N 117 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 74(63.25) 69(56.10)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.36
95% Confidence Interval [0.78, 2.38]
P-value [1] 0.2743
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 7 % at week 24, N 119 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 7 %, n(%) 79(66.39) 77(62.60)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.17
95% Confidence Interval [0.66, 2.09]
P-value [1] 0.5862
Proportion = The number of subjects with HbA1c less than 7 % at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
4) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HbA1c < 6.5% 달성 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 45에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg )에서 각 시점에 HbA1c < 6.5%를 달성한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 0.65(0.30, 1.41), 12주 1.44(0.74, 2.80), 18주 1.20(0.56, 2.58), 24주 1.27(0.66, 2.46) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.2729, 12주 p=0.2784, 18주 p=0.6372, 24주 p=0.4729).
시점별 HbA1c < 6.5%를 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 11.21%(13/116명), 대조군 15.57%(19/122명), 12주 시험군 23.08%(27/117명), 대조군 17.07%(21/123명), 18주 시험군 14.53%(17/117명), 대조군 12.20%(15/123명), 24주 시험군 21.01%(25/119명), 대조군 17.07%(21/123명) 이었다.
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 6, N 116 122
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 13(11.21) 19(15.57)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.65
95% Confidence Interval [0.30, 1.41]
P-value [1] 0.2729
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 12, N 117 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 27(23.08) 21(17.07)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.44
95% Confidence Interval [0.74, 2.80]
P-value [1] 0.2784
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 18, N 117 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 17(14.53) 15(12.20)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.20
95% Confidence Interval [0.56, 2.58]
P-value [1] 0.6372
Proportion of subjects achieving HbA1c target of < 6.5 % at week 24, N 119 123
Subjects with achieving HbA1c target of < 6.5 %, n(%) 25(21.01) 21(17.07)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.27
95% Confidence Interval [0.66, 2.46]
P-value [1] 0.4729
Proportion = The number of subjects with HbA1c less than 6.5 % at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥8 %]) as covariates).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
5) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.5% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 46 에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 치료적 반응을 달성한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 1.52(0.74, 3.13), 12주 1.09(0.47, 2.55), 18주 1.02(0.52, 2.02), 24주 1.15(0.55, 2.40) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.2571, 12주 p=0.8399, 18주 p=0.9545, 24주 p=0.7187).
시점별 치료적 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 87.07(101/116명), 대조군 81.97%(100/122명), 12주 시험군 89.74%(105/117명), 대조군 89.43%(110/123명), 18주 시험군 82.91%(97/117명), 대조군 82.93%(102/123명), 24주 시험군 86.55%(103/119명), 대조군 85.37%(105/123명) 이었다.
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week 6, N 116 122
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 1, n(%) 101(87.07) 100(81.97)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.52
95% Confidence Interval [0.74, 3.13]
P-value [1] 0.2571
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week 12, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 1, n(%) 105(89.74) 110(89.43)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.09
95% Confidence Interval [0.47, 2.55]
P-value [1] 0.8399
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week 18, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 1, n(%) 97(82.91) 102(82.93)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.02
95% Confidence Interval [0.52, 2.02]
P-value [1] 0.9545
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week 24, N 119 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 1, n(%) 103(86.55) 105(85.37)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.15
95% Confidence Interval [0.55, 2.40]
P-value [1] 0.7187
Proportion = The number of subjects achieving a therapeutic glycemic response 1 at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Therapeutic glycemic response 1 = Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 0.5 % at each assessment time point or HbA1c < 7 %.
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
6) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.7% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 0.7% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 47에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 치료적 반응을 달성한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 1.16(0.62, 2.15), 12주 1.30(0.65, 2.60), 18주 1.09(0.60, 2.00), 24주 0.98(0.51, 1.91) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.6458, 12주 p=0.4581, 18주 p=0.7760, 24주 p=0.9633).
시점별 치료적 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 78.45%(91/116명), 대조군 76.23%(93/122명), 12주 시험군 85.47%(100/117명), 대조군 82.11%(101/123명), 18주 시험군 77.78%(91/117명), 대조군 76.42%(94/123명), 24주 시험군 81.51%(97/119명), 대조군 82.11%(101/123명) 이었다.
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week 6, N 116 122
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 2, n(%) 91(78.45) 93(76.23)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.16
95% Confidence Interval [0.62, 2.15]
P-value [1] 0.6458
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week 12, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 2, n(%) 100(85.47) 101(82.11)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.30
95% Confidence Interval [0.65, 2.60]
P-value [1] 0.4581
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week 18, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 2, n(%) 91(77.78) 94(76.42)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.09
95% Confidence Interval [0.60, 2.00]
P-value [1] 0.7760
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week 24, N 119 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 2, n(%) 97(81.51) 101(82.11)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 0.98
95% Confidence Interval [0.51, 1.91]
P-value [1] 0.9633
Proportion = The number of subjects achieving a therapeutic glycemic response 2 at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Therapeutic glycemic response 2 = Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 0.7 % at each assessment time point or HbA1c < 7 %.
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
7) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 1% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율
임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 치료적 반응(Visit 2(무작위배정) 대비 각 평가시점에서 HbA1c 변화량(Visit 2의 HbA1c - 각 평가시점의 HbA1c) > 1% 또는 HbA1c < 7%))을 달성한 시험대상자 비율에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 48 에 제시하였다.
PPS에서 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 각 시점에 치료적 반응을 달성한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 6주 1.38(0.78, 2.43), 12주 1.31(0.71, 2.42), 18주 1.22(0.68, 2.17), 24주 1.22(0.67, 2.25) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(6주 p=0.2640, 12주 p=0.3950, 18주 p=0.5063, 24주 p=0.5130).
시점별 치료적 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 6주 시험군 70.69%(82/116명), 대조군 63.93%(78/122명), 12주 시험군 78.63%(92/117명), 대조군 73.98%(91/123명), 18주 시험군 74.36%(87/117명), 대조군 70.73%(87/123명), 24주 시험군 78.15%(93/119명), 대조군 74.80%(92/123명) 이었다.
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week 6, N 116 122
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 3, n(%) 82(70.69) 78(63.93)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.38
95% Confidence Interval [0.78, 2.43]
P-value [1] 0.2640
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week 12, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 3, n(%) 92(78.63) 91(73.98)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.31
95% Confidence Interval [0.71, 2.42]
P-value [1] 0.3950
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week 18, N 117 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 3, n(%) 87(74.36) 87(70.73)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.22
95% Confidence Interval [0.68, 2.17]
P-value [1] 0.5063
Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week 24, N 119 123
Subjects with achieving a therapeutic glycemic response 3, n(%) 93(78.15) 92(74.80)
Logistic Regression Model
Odds Ratio 1.22
95% Confidence Interval [0.67, 2.25]
P-value [1] 0.5130
Proportion = The number of subjects achieving a therapeutic glycemic response 3 at week n / the number of subjects with available data at week n in the efficacy analysis set * 100, n = 6, 12, 18, 24.[1] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (Logistic regression model with treatment group as a factor and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Therapeutic glycemic response 3 = Change from Visit 2 [randomization] in HbA1c [HbA1c at Visit 2 - HbA1c at each assessment time point] > 1 % at each assessment time point or HbA1c < 7 %.
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
탐색적 평가변수
1) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 C-peptide 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 공복 C-peptide 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 49 에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 공복 C-peptide 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.05(0.02) ng/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.04(0.02) ng/mL, 12주 시험군 -0.09(0.02) ng/mL, 대조군 -0.07(0.02) ng/mL, 18주 시험군 -0.08(0.02) ng/mL, 대조군 -0.06(0.02) ng/mL, 24주 시험군 -0.09(0.02) ng/mL, 대조군 -0.08(0.02) ng/mL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -0.01(-0.06, 0.04) ng/mL, 12주 -0.02(-0.06, 0.03) ng/mL, 18주 -0.02(-0.07, 0.03) ng/mL, 24주 -0.01(-0.05, 0.03) ng/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 공복 C-peptide 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.06(0.21) ng/mL, 대조군 -0.04(0.15) ng/mL, 12주 시험군 -0.09(0.20) ng/mL, 대조군 -0.06(0.19) ng/mL, 18주 시험군 -0.09(0.22) ng/mL, 대조군 -0.06(0.18) ng/mL, 24주 시험군 -0.09(0.18) ng/mL, 대조군 -0.07(0.19) ng/mL 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting C-peptide at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 0.73(0.25) 0.69(0.21)
Median 0.70 0.70
Min, Max 0.30, 1.46 0.20, 1.42
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 0.67(0.29) 0.65(0.21)
Median 0.63 0.63
Min, Max 0.23, 1.92 0.17, 1.36
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -0.06(0.21) -0.04(0.15)
Median -0.07 -0.03
Min, Max -0.66, 0.79 -0.56, 0.33
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0045 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.05(0.02) -0.04(0.02)
LS Mean Difference -0.01
95% Confidence Interval for Difference [-0.06, 0.04]
P-value [2] 0.6602
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 0.64(0.23) 0.63(0.23)
Median 0.63 0.60
Min, Max 0.20, 1.22 0.20, 1.56
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -0.09(0.20) -0.06(0.19)
Median -0.10 -0.03
Min, Max -0.83, 0.60 -0.66, 0.70
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.09(0.02) -0.07(0.02)
LS Mean Difference -0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.06, 0.03]
P-value [2] 0.4519
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 0.64(0.26) 0.63(0.22)
Median 0.60 0.60
Min, Max 0.26, 1.92 0.13, 1.46
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -0.09(0.22) -0.06(0.18)
Median -0.10 -0.07
Min, Max -0.89, 1.29 -0.56, 0.60
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.08(0.02) -0.06(0.02)
LS Mean Difference -0.02
95% Confidence Interval for Difference [-0.07, 0.03]
P-value [2] 0.4398
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 0.64(0.20) 0.62(0.24)
Median 0.63 0.56
Min, Max 0.26, 1.26 0.13, 1.42
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -0.09(0.18) -0.07(0.19)
Median -0.07 -0.10
Min, Max -0.73, 0.56 -0.60, 0.40
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.09(0.02) -0.08(0.02)
LS Mean Difference -0.01
95% Confidence Interval for Difference [-0.05, 0.03]
P-value [2] 0.6760
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
2) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 체중 변화량
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 체중 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 50에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 체중 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -1.92(0.17) kg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.80(0.16) kg, 12주 시험군 -2.72(0.20) kg, 대조군 -2.71(0.19) kg, 18주 시험군 -3.16(0.24) kg, 대조군 -3.01(0.23) kg, 24주 시험군 -3.15(0.23) kg, 대조군 -3.01(0.22) kg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -0.13(-0.55, 0.30) kg, 12주 -0.01(-0.51, 0.49) kg, 18주 -0.15(-0.76, 0.46) kg, 24주 -0.15(-0.73, 0.44) kg 으로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 체중 변화량(SD)은 6주 시험군 -1.87(1.98) kg, 대조군 -1.68(1.41) kg, 12주 시험군 -2.65(2.23) kg, 대조군 -2.58(1.79) kg, 18주 시험군 -3.10(2.94) kg, 대조군 -2.84(1.94) kg, 24주 시험군 -3.09(2.72) kg, 대조군 -2.83(2.02) kg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in body weight at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set)
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 69.28(12.11) 67.22(11.40)
Median 67.90 64.80
Min, Max 49.60, 107.30 47.50, 109.20
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 67.13(11.90) 65.20(10.46)
Median 66.80 63.90
Min, Max 46.40, 104.50 46.00, 97.70
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -1.87(1.98) -1.68(1.41)
Median -1.90 -1.55
Min, Max -8.10, 9.40 -5.20, 1.20
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.92(0.17) -1.80(0.16)
LS Mean Difference -0.13
95% Confidence Interval for Difference [-0.55, 0.30]
P-value [2] 0.5627
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 66.54(11.79) 64.64(11.16)
Median 65.80 63.20
Min, Max 44.00, 102.10 45.00, 106.20
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -2.65(2.23) -2.58(1.79)
Median -2.90 -2.50
Min, Max -11.10, 7.40 -10.70, 1.00
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.72(0.20) -2.71(0.19)
LS Mean Difference -0.01
95% Confidence Interval for Difference [-0.51, 0.49]
P-value [2] 0.9748
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 66.18(11.64) 64.37(11.11)
Median 65.40 62.30
Min, Max 44.50, 101.80 45.00, 104.50
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -3.10(2.94) -2.84(1.94)
Median -2.90 -2.70
Min, Max -14.90, 7.60 -8.90, 5.30
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.16(0.24) -3.01(0.23)
LS Mean Difference -0.15
95% Confidence Interval for Difference [-0.76, 0.46]
P-value [2] 0.6226
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 66.19(11.58) 64.38(11.03)
Median 65.10 62.90
Min, Max 46.50, 101.40 44.00, 105.70
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -3.09(2.72) -2.83(2.02)
Median -3.00 -2.60
Min, Max -16.00, 7.50 -8.50, 1.40
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.15(0.23) -3.01(0.22)
LS Mean Difference -0.15
95% Confidence Interval for Difference [-0.73, 0.44]
P-value [2] 0.6226
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
3) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 공복 지질농도(Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglyceride) 변화량
① Total cholesterol
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 total cholesterol 변화량에 대하여 mPPS1(modified Per-Protocol Set 1)을 대상으로 요약한 결과는 표 51에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 total cholesterol 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 5.07(1.97) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 2.63(1.93) mg/dL, 12주 시험군 6.80(2.04) mg/dL, 대조군 5.40(1.98) mg/dL, 18주 시험군 4.27(1.94) mg/dL, 대조군 3.66(1.88) mg/dL, 24주 시험군 4.48(2.07) mg/dL, 대조군 5.57(2.03) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 2.45(-2.63, 7.53) mg/dL, 12주 1.40(-3.85, 6.64) mg/dL, 18주 0.61(-4.36, 5.58) mg/dL, 24주 -1.09(-6.43, 4.25) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 total cholesterol 변화량(SD)은 6주 시험군 4.65(19.51) mg/dL, 대조군 1.55(19.56) mg/dL, 12주 시험군 7.79(20.63) mg/dL, 대조군 4.61(20.98), 18주 시험군 5.06(19.64) mg/dL, 대조군 2.51(20.37) mg/dL, 24주 시험군 5.59(17.04) mg/dL, 대조군 4.69(25.08) mg/dL 이었으며, 6주 및 18주 대조군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [Total cholesterol]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=118) 		다파글리플로진 10 mg
(N=120)
Baseline
n 118 120
Mean(SD) 134.47(24.91) 143.80(35.51)
Median 132.00 138.00
Min, Max 90.00, 199.00 77.00, 265.00
Week 6
n 115 119
Mean(SD) 138.43(30.14) 145.04(38.88)
Median 134.00 136.00
Min, Max 76.00, 230.00 71.00, 279.00
Change from baseline at week 6
n 115 119
Mean(SD) 4.65(19.51) 1.55(19.56)
Median 3.00 2.00
Min, Max -37.00, 111.00 -94.00, 41.00
P-value [1] 0.0174 (w) 0.2378 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 5.07(1.97) 2.63(1.93)
LS Mean Difference 2.45
95% Confidence Interval for Difference [-2.63, 7.53]
P-value [2] 0.3438
Week 12
n 116 120
Mean(SD) 142.09(27.82) 148.41(36.32)
Median 136.00 140.50
Min, Max 79.00, 228.00 77.00, 278.00
Change from baseline at week 12
n 116 120
Mean(SD) 7.79(20.63) 4.61(20.98)
Median 7.00 6.00
Min, Max -35.00, 82.00 -78.00, 66.00
P-value [1] 0.0001 (w) 0.0177 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 6.80(2.04) 5.40(1.98)
LS Mean Difference 1.40
95% Confidence Interval for Difference [-3.85, 6.64]
P-value [2] 0.5998
Week 18
n 116 120
Mean(SD) 139.38(29.27) 146.31(32.64)
Median 134.00 141.00
Min, Max 88.00, 237.00 81.00, 247.00
Change from baseline at week 18
n 116 120
Mean(SD) 5.06(19.64) 2.51(20.37)
Median 3.00 1.00
Min, Max -46.00, 119.00 -67.00, 51.00
P-value [1] 0.0086 (w) 0.1377 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.27(1.94) 3.66(1.88)
LS Mean Difference 0.61
95% Confidence Interval for Difference [-4.36, 5.58]
P-value [2] 0.8088
Week 24
n 118 120
Mean(SD) 140.06(26.82) 148.49(36.41)
Median 134.00 145.00
Min, Max 86.00, 217.00 73.00, 265.00
Change from baseline at week 24
n 118 120
Mean(SD) 5.59(17.04) 4.69(25.08)
Median 5.50 3.00
Min, Max -42.00, 73.00 -103.00, 113.00
P-value [1] 0.0002 (w) 0.0440 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.48(2.07) 5.57(2.03)
LS Mean Difference -1.09
95% Confidence Interval for Difference [-6.43, 4.25]
P-value [2] 0.6885
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② LDL-C
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 LDL-C 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 52에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 LDL-C 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 2.49(1.81) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 1.91(1.78) mg/dL, 12주 시험군 2.95(1.79) mg/dL, 대조군 2.71(1.75) mg/dL, 18주 시험군 0.29(1.63) mg/dL, 대조군 1.38(1.59) mg/dL, 24주 시험군 0.85(1.89) mg/dL, 대조군 3.12(1.85) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 0.57(-4.10, 5.24) mg/dL, 12주 0.24(-4.37, 4.85) mg/dL, 18주 -1.10(-5.28, 3.08) mg/dL, 24주 -2.27(-7.13, 2.59) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 LDL-C 변화량(SD)은 6주 시험군 2.42(16.77) mg/dL, 대조군 1.40(19.16) mg/dL, 12주 시험군 3.76(15.91) mg/dL, 대조군 2.45(20.28) mg/dL, 18주 시험군 0.94(14.64) mg/dL, 대조군 0.93(18.49) mg/dL, 24주 시험군 1.75(14.83) mg/dL, 대조군 2.72(23.25) mg/dL 이었으며, 12주 시점의 시험군에서만 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [LDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=118) 		다파글리플로진 10 mg
(N=120)
Baseline
n 118 120
Mean(SD) 71.41(22.84) 77.41(29.44)
Median 68.00 71.00
Min, Max 29.00, 129.00 24.00, 177.00
Week 6
n 115 119
Mean(SD) 73.35(27.86) 78.50(33.38)
Median 68.00 70.00
Min, Max 23.00, 171.00 29.00, 193.00
Change from baseline at week 6
n 115 119
Mean(SD) 2.42(16.77) 1.40(19.16)
Median -1.00 1.00
Min, Max -28.00, 103.00 -107.00, 80.00
P-value [1] 0.5573 (w) 0.2588 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.49(1.81) 1.91(1.78)
LS Mean Difference 0.57
95% Confidence Interval for Difference [-4.10, 5.24]
P-value [2] 0.8092
Week 12
n 116 120
Mean(SD) 75.11(25.25) 79.86(31.47)
Median 72.00 72.50
Min, Max 25.00, 160.00 25.00, 191.00
Change from baseline at week 12
n 116 120
Mean(SD) 3.76(15.91) 2.45(20.28)
Median 3.00 4.00
Min, Max -24.00, 67.00 -86.00, 78.00
P-value [1] 0.0353 (w) 0.0542 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 2.95(1.79) 2.71(1.75)
LS Mean Difference 0.24
95% Confidence Interval for Difference [-4.37, 4.85]
P-value [2] 0.9179
Week 18
n 116 120
Mean(SD) 72.10(26.14) 78.33(28.02)
Median 68.00 73.00
Min, Max 16.00, 165.00 36.00, 167.00
Change from baseline at week 18
n 116 120
Mean(SD) 0.94(14.64) 0.93(18.49)
Median 0.00 1.50
Min, Max -29.00, 74.00 -82.00, 44.00
P-value [1] 0.9464 (w) 0.2481 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.29(1.63) 1.38(1.59)
LS Mean Difference -1.10
95% Confidence Interval for Difference [-5.28, 3.08]
P-value [2] 0.6056
Week 24
n 118 120
Mean(SD) 73.15(25.01) 80.13(31.18)
Median 70.50 71.50
Min, Max 25.00, 145.00 28.00, 182.00
Change from baseline at week 24
n 118 120
Mean(SD) 1.75(14.83) 2.72(23.25)
Median 0.50 1.50
Min, Max -31.00, 71.00 -114.00, 113.00
P-value [1] 0.5077 (w) 0.1251 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.85(1.89) 3.12(1.85)
LS Mean Difference -2.27
95% Confidence Interval for Difference [-7.13, 2.59]
P-value [2] 0.3580
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
③ HDL-C
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HDL-C 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 53에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HDL-C 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 1.96(0.57) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 1.13(0.56) mg/dL, 12주 시험군 3.18(0.62) mg/dL, 대조군 2.84(0.60) mg/dL, 18주 시험군 3.82(0.64) mg/dL, 대조군 3.42(0.62) mg/dL, 24주 시험군 4.32(0.71) mg/dL, 대조군 4.40(0.69) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 0.83(-0.63, 2.29) mg/dL, 12주 0.34(-1.25, 1.92) mg/dL, 18주 0.40(-1.23, 2.02) mg/dL, 24주 -0.08(-1.90, 1.73) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 HDL-C 변화량은 6주 시험군 1.90(5.34) mg/dL, 대조군 0.94(6.05) mg/dL, 12주 시험군 3.17(6.08) mg/dL, 대조군 2.65(6.41) mg/dL, 18주 시험군 4.09(6.15) mg/dL, 대조군 3.57(6.53) mg/dL, 24주 시험군 4.53(6.90) mg/dL, 대조군 4.44(7.34) mg/dL 이었으며, 6주 시점의 대조군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [HDL-C]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=118) 		다파글리플로진 10 mg
(N=120)
Baseline
n 118 120
Mean(SD) 46.06(9.88) 47.43(10.83)
Median 43.00 47.00
Min, Max 30.00, 69.00 27.00, 86.00
Week 6
n 115 119
Mean(SD) 47.99(11.09) 48.39(11.63)
Median 46.00 48.00
Min, Max 26.00, 75.00 28.00, 101.00
Change from baseline at week 6
n 115 119
Mean(SD) 1.90(5.34) 0.94(6.05)
Median 2.00 1.00
Min, Max -12.00, 16.00 -15.00, 23.00
P-value [1] 0.0002 (t) 0.0895 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.96(0.57) 1.13(0.56)
LS Mean Difference 0.83
95% Confidence Interval for Difference [-0.63, 2.29]
P-value [2] 0.2652
Week 12
n 116 120
Mean(SD) 49.21(11.35) 50.08(11.22)
Median 47.50 49.00
Min, Max 31.00, 82.00 30.00, 99.00
Change from baseline at week 12
n 116 120
Mean(SD) 3.17(6.08) 2.65(6.41)
Median 3.00 2.00
Min, Max -12.00, 21.00 -10.00, 24.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 3.18(0.62) 2.84(0.60)
LS Mean Difference 0.34
95% Confidence Interval for Difference [-1.25, 1.92]
P-value [2] 0.6765
Week 18
n 116 120
Mean(SD) 50.17(11.21) 50.99(11.88)
Median 49.50 51.00
Min, Max 29.00, 78.00 28.00, 102.00
Change from baseline at week 18
n 116 120
Mean(SD) 4.09(6.15) 3.57(6.53)
Median 3.00 3.00
Min, Max -11.00, 22.00 -12.00, 20.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 3.82(0.64) 3.42(0.62)
LS Mean Difference 0.40
95% Confidence Interval for Difference [-1.23, 2.02]
P-value [2] 0.6317
Week 24
n 118 120
Mean(SD) 50.58(11.93) 51.87(11.84)
Median 48.50 50.50
Min, Max 28.00, 92.00 29.00, 106.00
Change from baseline at week 24
n 118 120
Mean(SD) 4.53(6.90) 4.44(7.34)
Median 4.00 4.00
Min, Max -12.00, 29.00 -15.00, 34.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 4.32(0.71) 4.40(0.69)
LS Mean Difference -0.08
95% Confidence Interval for Difference [-1.90, 1.73]
P-value [2] 0.9279
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
④ Triglyceride
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 triglyceride 변화량에 대하여 mPPS1을 대상으로 요약한 결과는 표 54에 제시하였다.
mPPS1에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 triglyceride 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -6.85(4.47) mg/dL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -5.39(4.38) mg/dL, 12주 시험군 -3.23(5.25) mg/dL, 대조군 -12.02(5.12) mg/dL, 18주 시험군 -11.64(4.46) mg/dL, 대조군 -12.39(4.34) mg/dL, 24주 시험군 -8.22(4.01) mg/dL, 대조군 -8.78(3.94) mg/dL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -1.46(-12.95, 10.03) mg/dL, 12주 8.79(-4.68, 22.27) mg/dL, 18주 0.75(-10.66, 12.16) mg/dL, 24주 0.56(-9.75, 10.87) mg/dL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 triglyceride 변화량(SD)은 6주 시험군 -4.37(40.21) mg/dL, 대조군 -10.00(72.87) mg/dL, 12주 시험군 0.59(51.73) mg/dL, 대조군 -16.03(81.60) mg/dL, 18주 시험군 -9.60(49.20) mg/dL, 대조군 -17.31(70.25) mg/dL, 24주 시험군 -6.05(42.91) mg/dL, 대조군 -13.81(71.91) mg/dL 이었으며, 18주 시점의 시험군 및 대조군에서만 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in fasting lipid parameters at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 1) [Triglyceride]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=118) 		다파글리플로진 10 mg
(N=120)
Baseline
n 118 120
Mean(SD) 119.06(58.44) 132.49(94.92)
Median 106.00 103.00
Min, Max 47.00, 385.00 42.00, 754.00
Week 6
n 115 119
Mean(SD) 112.71(51.53) 121.81(65.42)
Median 101.00 98.00
Min, Max 44.00, 312.00 46.00, 435.00
Change from baseline at week 6
n 115 119
Mean(SD) -4.37(40.21) -10.00(72.87)
Median -1.00 1.00
Min, Max -112.00, 115.00 -559.00, 147.00
P-value [1] 0.2178 (w) 0.3894 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.85(4.47) -5.39(4.38)
LS Mean Difference -1.46
95% Confidence Interval for Difference [-12.95, 10.03]
P-value [2] 0.8024
Week 12
n 116 120
Mean(SD) 118.98(69.11) 116.46(54.96)
Median 98.50 104.50
Min, Max 45.00, 420.00 46.00, 347.00
Change from baseline at week 12
n 116 120
Mean(SD) 0.59(51.73) -16.03(81.60)
Median -3.00 -6.00
Min, Max -104.00, 233.00 -574.00, 121.00
P-value [1] 0.6211 (w) 0.1008 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.23(5.25) -12.02(5.12)
LS Mean Difference 8.79
95% Confidence Interval for Difference [-4.68, 22.27]
P-value [2] 0.1997
Week 18
n 116 120
Mean(SD) 109.52(62.14) 115.18(53.02)
Median 95.50 103.00
Min, Max 42.00, 443.00 37.00, 322.00
Change from baseline at week 18
n 116 120
Mean(SD) -9.60(49.20) -17.31(70.25)
Median -2.00 -8.50
Min, Max -152.00, 216.00 -432.00, 122.00
P-value [1] 0.0318 (w) 0.0238 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -11.64(4.46) -12.39(4.34)
LS Mean Difference 0.75
95% Confidence Interval for Difference [-10.66, 12.16]
P-value [2] 0.8965
Week 24
n 118 120
Mean(SD) 113.01(50.84) 118.68(55.61)
Median 101.00 104.00
Min, Max 51.00, 322.00 46.00, 352.00
Change from baseline at week 24
n 118 120
Mean(SD) -6.05(42.91) -13.81(71.91)
Median -1.00 -6.00
Min, Max -131.00, 112.00 -402.00, 145.00
P-value [1] 0.1283 (t) 0.1593 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -8.22(4.01) -8.78(3.94)
LS Mean Difference 0.56
95% Confidence Interval for Difference [-9.75, 10.87]
P-value [2] 0.9148
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
4) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점의 수축기 및 이완기 혈압 변화량
① 수축기 혈압(SBP)
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 수축기 혈압 변화량에 대하여 mPPS2(modified Per-Protocol Set 2)를 대상으로 요약한 결과는 표 55에 제시하였다.
mPPS2에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 수축기 혈압 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -2.76(0.90) mmHg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -3.49(0.87) mmHg, 12주 시험군 -6.43(0.88) mmHg, 대조군 -5.06(0.85) mmHg, 18주 시험군 -6.82(0.92) mmHg, 대조군 -5.16(0.88) mmHg, 24주 시험군 -4.49(0.96) mmHg, 대조군 -4.27(0.93) mmHg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 0.73(-1.56, 3.02) mmHg, 12주 -1.37(-3.62, 0.88) mmHg, 18주 -1.66(-4.00, 0.68) mmHg, 24주 -0.22(-2.67, 2.23) mmHg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 수축기 혈압 변화량(SD)은 6주 시험군 -3.67(9.93) mmHg, 대조군 -3.23(8.88) mmHg, 12주 시험군 -7.10(9.09) mmHg, 대조군 -4.43(9.82) mmHg, 18주 시험군 -7.37(9.35) mmHg, 대조군 -4.63(10.16) mmHg, 24주 시험군 -5.20(9.81) mmHg, 대조군 -3.74(10.73) mmHg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 2) [Systolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=114) 		다파글리플로진 10 mg
(N=121)
Baseline
n 114 121
Mean(SD) 127.49(12.74) 123.94(11.74)
Median 127.50 123.00
Min, Max 91.00, 166.00 97.00, 153.00
Week 6
n 111 120
Mean(SD) 124.04(13.24) 120.64(11.35)
Median 123.00 119.00
Min, Max 93.00, 152.00 96.00, 153.00
Change from baseline at week 6
n 111 120
Mean(SD) -3.67(9.93) -3.23(8.88)
Median -3.00 -3.50
Min, Max -35.00, 20.00 -30.00, 20.00
P-value [1] 0.0002 (t) 0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.76(0.90) -3.49(0.87)
LS Mean Difference 0.73
95% Confidence Interval for Difference [-1.56, 3.02]
P-value [2] 0.5318
Week 12
n 112 121
Mean(SD) 120.73(12.13) 119.51(11.32)
Median 121.00 120.00
Min, Max 92.00, 148.00 91.00, 147.00
Change from baseline at week 12
n 112 121
Mean(SD) -7.10(9.09) -4.43(9.82)
Median -8.00 -4.00
Min, Max -31.00, 19.00 -33.00, 22.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.43(0.88) -5.06(0.85)
LS Mean Difference -1.37
95% Confidence Interval for Difference [-3.62, 0.88]
P-value [2] 0.2306
Week 18
n 112 121
Mean(SD) 119.95(12.98) 119.31(10.95)
Median 119.00 118.00
Min, Max 82.00, 153.00 91.00, 149.00
Change from baseline at week 18
n 112 121
Mean(SD) -7.37(9.35) -4.63(10.16)
Median -7.00 -4.00
Min, Max -33.00, 19.00 -34.00, 22.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -6.82(0.92) -5.16(0.88)
LS Mean Difference -1.66
95% Confidence Interval for Difference [-4.00, 0.68]
P-value [2] 0.1634
Week 24
n 114 121
Mean(SD) 122.29(12.63) 120.20(11.96)
Median 121.00 119.00
Min, Max 89.00, 152.00 93.00, 157.00
Change from baseline at week 24
n 114 121
Mean(SD) -5.20(9.81) -3.74(10.73)
Median -5.00 -4.00
Min, Max -34.00, 18.00 -25.00, 53.00
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.49(0.96) -4.27(0.93)
LS Mean Difference -0.22
95% Confidence Interval for Difference [-2.67, 2.23]
P-value [2] 0.8568
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for diff erence between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② 이완기 혈압(DBP)
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 이완기 혈압 변화량에 대하여 mPPS2를 대상으로 요약한 결과는 표 56에 제시하였다.
mPPS2에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 이완기 혈압 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -2.04(0.70) mmHg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -1.88(0.67) mmHg, 12주 시험군 -4.30(0.69) mmHg, 대조군 -2.26(0.66) mmHg, 18주 시험군 -3.41(0.71) mmHg, 대조군 -2.42(0.68) mmHg, 24주 시험군 -2.55(0.72) mmHg, 대조군 -1.89(0.70) mmHg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -0.16(-1.94, 1.62) mmHg, 12주 -2.04(-3.81, -0.28) mmHg, 18주 -0.99(-2.80, 0.82) mmHg, 24주 -0.66(-2.50, 1.19) mmHg 로, 12주 시점에서만 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
시점별 이완기 혈압 변화량(SD)은 6주 시험군 -2.76(8.36) mmHg, 대조군 -1.57(6.64) mmHg, 12주 시험군 -5.07(7.87) mmHg, 대조군 -1.88(7.29) mmHg, 18주 시험군 -4.03(7.86) mmHg, 대조군 -2.12(7.17) mmHg, 24주 시험군 -3.19(7.31) mmHg, 대조군 -1.60(7.95) mmHg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in blood pressures at week 6, 12, 18 and 24 (modified Per-Protocol Set 2) [Diastolic Blood Pressure]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=114) 		다파글리플로진 10 mg
(N=121)
Baseline
n 114 121
Mean(SD) 76.60(9.25) 73.87(8.58)
Median 76.00 74.00
Min, Max 53.00, 103.00 51.00, 99.00
Week 6
n 111 120
Mean(SD) 73.72(9.48) 72.20(8.45)
Median 74.00 72.00
Min, Max 49.00, 93.00 51.00, 93.00
Change from baseline at week 6
n 111 120
Mean(SD) -2.76(8.36) -1.57(6.64)
Median -3.00 -2.00
Min, Max -32.00, 23.00 -21.00, 16.00
P-value [1] 0.0007 (t) 0.0109 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.04(0.70) -1.88(0.67)
LS Mean Difference -0.16
95% Confidence Interval for Difference [-1.94, 1.62]
P-value [2] 0.8618
Week 12
n 112 121
Mean(SD) 71.61(8.54) 71.99(8.70)
Median 72.00 72.00
Min, Max 49.00, 91.00 52.00, 92.00
Change from baseline at week 12
n 112 121
Mean(SD) -5.07(7.87) -1.88(7.29)
Median -5.00 -1.00
Min, Max -36.00, 24.00 -26.00, 22.00
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0055 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -4.30(0.69) -2.26(0.66)
LS Mean Difference -2.04
95% Confidence Interval for Difference [-3.81, -0.28]
P-value [2] 0.0234
Week 18
n 112 121
Mean(SD) 72.53(9.81) 71.75(8.24)
Median 72.00 71.00
Min, Max 50.00, 98.00 52.00, 92.00
Change from baseline at week 18
n 112 121
Mean(SD) -4.03(7.86) -2.12(7.17)
Median -5.00 -2.00
Min, Max -29.00, 20.00 -21.00, 19.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0015 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -3.41(0.71) -2.42(0.68)
LS Mean Difference -0.99
95% Confidence Interval for Difference [-2.80, 0.82]
P-value [2] 0.2825
Week 24
n 114 121
Mean(SD) 73.40(9.39) 72.27(9.11)
Median 73.50 73.00
Min, Max 52.00, 97.00 53.00, 107.00
Change from baseline at week 24
n 114 121
Mean(SD) -3.19(7.31) -1.60(7.95)
Median -3.00 -2.00
Min, Max -25.00, 14.00 -21.00, 28.00
P-value [1] <0.0001 (t) 0.0293 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -2.55(0.72) -1.89(0.70)
LS Mean Difference -0.66
95% Confidence Interval for Difference [-2.50, 1.19]
P-value [2] 0.4842
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
5) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 HOMA-beta 및 HOMA-IR로 측정된 베타-세포 기능 및 인슐린 저항성의 변화량
① HOMA-beta로 측정된 베타세포 기능
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HOMA-beta 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 57에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HOMA-beta 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 8.13(3.08), 대조군(다파글리플로진 10 mg) 3.20(3.04), 12주 시험군 7.78(1.94), 대조군 5.23(1.90), 18주 시험군 5.97(2.27), 대조군 4.49(2.22), 24주 시험군 1.09(4.79), 대조군 5.78(4.72) 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 4.93(-2.95, 12.82), 12주 2.55(-2.42, 7.51), 18주 1.48(-4.31, 7.26), 24주 -4.69(-16.95, 7.56) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 HOMA-beta 변화량(SD)은 6주 시험군 8.74(39.40), 대조군 4.48(21.23), 12주 시험군 6.71(20.59), 대조군 4.70(20.22), 18주 시험군 6.09(25.33), 대조군 5.32(21.88), 24주 시험군 2.57(63.77), 대조군 7.95(26.82) 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in beta-cell function at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [HOMA-beta]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 42.91(27.09) 40.47(27.30)
Median 37.50 33.30
Min, Max 6.10, 141.80 6.90, 204.90
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 51.08(43.59) 44.56(29.07)
Median 38.70 36.75
Min, Max 7.80, 360.00 -72.00, 164.00
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) 8.74(39.40) 4.48(21.23)
Median 4.35 5.30
Min, Max -87.50, 321.40 -99.80, 75.60
P-value [1] 0.0097 (w) 0.0024 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 8.13(3.08) 3.20(3.04)
LS Mean Difference 4.93
95% Confidence Interval for Difference [-2.95, 12.82]
P-value [2] 0.2191
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 49.46(30.06) 45.17(27.17)
Median 41.50 38.20
Min, Max 5.70, 180.00 9.90, 166.80
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) 6.71(20.59) 4.70(20.22)
Median 4.80 3.50
Min, Max -43.30, 82.40 -80.40, 62.00
P-value [1] 0.0009 (w) 0.0057 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 7.78(1.94) 5.23(1.90)
LS Mean Difference 2.55
95% Confidence Interval for Difference [-2.42, 7.51]
P-value [2] 0.3136
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 49.26(29.93) 45.79(30.81)
Median 40.00 36.80
Min, Max 9.70, 174.60 -12.00, 226.70
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) 6.09(25.33) 5.32(21.88)
Median 4.10 2.20
Min, Max -88.40, 97.40 -113.00, 65.80
P-value [1] 0.0040 (w) 0.0067 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 5.97(2.27) 4.49(2.22)
LS Mean Difference 1.48
95% Confidence Interval for Difference [-4.31, 7.26]
P-value [2] 0.6155
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 45.48(67.01) 48.41(31.90)
Median 41.40 36.70
Min, Max -576.00, 295.20 7.50, 159.20
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) 2.57(63.77) 7.95(26.82)
Median 5.70 7.20
Min, Max -607.10, 252.70 -113.10, 93.40
P-value [1] 0.0002 (w) 0.0003 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.09(4.79) 5.78(4.72)
LS Mean Difference -4.69
95% Confidence Interval for Difference [-16.95, 7.56]
P-value [2] 0.4513
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② HOMA-IR로 확인된 인슐린 저항성
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 HOMA-IR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 58에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 HOMA-IR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.94(0.15), 대조군(다파글리플로진 10 mg) -0.99(0.14), 12주 시험군 -1.11(0.10), 대조군 -1.05(0.10), 18주 시험군 -1.14(0.11), 대조군 -1.01(0.11), 24주 시험군 -1.09(0.11), 대조군 -0.93(0.11) 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 0.05(-0.32, 0.42), 12주 -0.06(-0.33, 0.20), 18주 -0.13(-0.41, 0.15), 24주 -0.16(-0.44, 0.13) 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 HOMA-IR 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.90(1.94), 대조군 -0.92(1.49), 12주 시험군 -1.16(1.54), 대조군 -1.06(1.70), 18주 시험군 -1.16(1.71), 대조군 -1.00(1.58), 24주 시험군 -1.07(1.52), 대조군 -0.88(1.72) 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in insulin resistance at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [HOMA-IR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 2.90(1.91) 2.86(1.84)
Median 2.42 2.38
Min, Max 0.45, 9.40 0.21, 10.08
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 2.00(2.26) 1.90(1.05)
Median 1.54 1.66
Min, Max 0.27, 21.81 0.14, 5.47
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -0.90(1.94) -0.92(1.49)
Median -0.68 -0.72
Min, Max -5.66, 13.12 -7.71, 3.03
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.94(0.15) -0.99(0.14)
LS Mean Difference 0.05
95% Confidence Interval for Difference [-0.32, 0.42]
P-value [2] 0.7912
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 1.76(1.09) 1.80(1.32)
Median 1.46 1.55
Min, Max 0.16, 5.17 0.22, 9.87
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -1.16(1.54) -1.06(1.70)
Median -0.79 -0.76
Min, Max -6.94, 1.54 -7.81, 4.83
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.11(0.10) -1.05(0.10)
LS Mean Difference -0.06
95% Confidence Interval for Difference [-0.33, 0.20]
P-value [2] 0.6426
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 1.74(1.23) 1.85(1.34)
Median 1.42 1.53
Min, Max 0.36, 8.84 0.06, 7.92
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -1.16(1.71) -1.00(1.58)
Median -0.82 -0.75
Min, Max -7.20, 6.25 -7.26, 2.88
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.14(0.11) -1.01(0.11)
LS Mean Difference -0.13
95% Confidence Interval for Difference [-0.41, 0.15]
P-value [2] 0.3553
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 1.84(1.10) 1.97(1.49)
Median 1.56 1.55
Min, Max 0.36, 5.35 0.11, 8.65
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -1.07(1.52) -0.88(1.72)
Median -0.80 -0.70
Min, Max -7.03, 2.76 -6.59, 3.94
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.09(0.11) -0.93(0.11)
LS Mean Difference -0.16
95% Confidence Interval for Difference [-0.44, 0.13]
P-value [2] 0.2767
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
6) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 신기능 관련 지표(UACR, UGCR) 변화량
① UACR
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 UACR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 59에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서의 UACR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -8.76(3.43) g/kg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -14.85(3.36) g/kg, 12주 시험군 -15.12(4.60) g/kg, 대조군 -11.76(4.47) g/kg, 18주 시험군 -11.08(3.89) g/kg, 대조군 -8.90(3.79) g/kg, 24주 시험군 -15.34(3.93) g/kg, 대조군 -16.13(3.84) g/kg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 6.09(-2.68, 14.87) g/kg, 12주 -3.35(-15.10, 8.39) g/kg, 18주 -2.18(-12.10, 7.73) g/kg, 24주 0.79(-9.26, 10.84) g/kg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 UACR 변화량(SD)은 6주 시험군 -11.43(89.49) g/kg, 대조군 -7.25(52.04) g/kg, 12주 시험군 -18.62(103.10) g/kg, 대조군 -7.42(53.04) g/kg, 18주 시험군 -12.07(46.16) g/kg, 대조군 -8.84(63.74) g/kg, 24주 시험군 -19.52(108.55) g/kg, 대조군 -11.12(70.82) g/kg 이었으며, 12주, 18주, 24주 시점의 시험군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [UACR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 47.15(129.16) 34.70(97.22)
Median 12.30 10.10
Min, Max 2.50, 1262.90 1.50, 816.40
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 36.67(71.37) 23.20(39.05)
Median 14.80 11.20
Min, Max 1.80, 450.90 2.00, 328.70
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -11.43(89.49) -7.25(52.04)
Median -0.50 -0.40
Min, Max -812.00, 309.10 -487.70, 78.50
P-value [1] 0.3557 (w) 0.6266 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -8.76(3.43) -14.85(3.36)
LS Mean Difference 6.09
95% Confidence Interval for Difference [-2.68, 14.87]
P-value [2] 0.1726
Week 12
n 116 123
Mean(SD) 29.37(67.19) 27.28(64.60)
Median 11.20 11.80
Min, Max 1.20, 501.70 2.60, 567.10
Change from baseline at week 12
n 116 123
Mean(SD) -18.62(103.10) -7.42(53.04)
Median -1.05 0.20
Min, Max -978.90, 360.80 -536.90, 87.80
P-value [1] 0.0017 (w) 0.7070 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -15.12(4.60) -11.76(4.47)
LS Mean Difference -3.35
95% Confidence Interval for Difference [-15.10, 8.39]
P-value [2] 0.5740
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 25.02(50.17) 25.86(63.91)
Median 11.30 10.20
Min, Max 2.10, 460.70 2.70, 640.00
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) -12.07(46.16) -8.84(63.74)
Median -1.50 0.20
Min, Max -248.10, 118.00 -658.10, 87.50
P-value [1] 0.0062 (w) 0.3524 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -11.08(3.89) -8.90(3.79)
LS Mean Difference -2.18
95% Confidence Interval for Difference [-12.10, 7.73]
P-value [2] 0.6651
Week 24
n 118 123
Mean(SD) 27.90(53.69) 23.58(47.43)
Median 11.10 10.20
Min, Max 2.00, 432.40 2.20, 416.80
Change from baseline at week 24
n 118 123
Mean(SD) -19.52(108.55) -11.12(70.82)
Median -1.55 -0.70
Min, Max -1116.40, 132.30 -695.50, 168.30
P-value [1] 0.0008 (w) 0.0538 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -15.34(3.93) -16.13(3.84)
LS Mean Difference 0.79
95% Confidence Interval for Difference [-9.26, 10.84]
P-value [2] 0.8774
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② UGCR
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 UGCR 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 60에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 UGCR 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) 58.10(2.18) mg/mg, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 45.75(2.14) mg/mg, 12주 시험군 58.21(2.07) mg/mg, 대조군 44.84(2.02) mg/mg, 18주 시험군 58.74(2.33) mg/mg, 대조군 45.40(2.27) mg/mg, 24주 시험군 60.22(2.31) mg/mg, 대조군 43.51(2.26) mg/mg 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 12.35(6.76, 17.94) mg/mg, 12주 13.37(8.06, 18.67) mg/mg, 18주 13.34(7.40, 19.27) mg/mg, 24주 16.71(10.79, 22.63) mg/mg 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
시점별 UGCR 변화량(SD)은 6주 시험군 56.38(24.08) mg/mg, 대조군 43.58(21.16) mg/mg, 12주 시험군 57.00(22.19) mg/mg, 대조군 43.19(20.18) mg/mg, 18주 시험군 57.23(24.63) mg/mg, 대조군 43.29(23.42) mg/mg, 24주 시험군 59.39(24.52) mg/mg, 대조군 42.31(22.51) mg/mg 이었으며, 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in renal function parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [UGCR]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 0.72(3.49) 1.53(7.42)
Median 0.12 0.12
Min, Max 0.00, 37.51 0.01, 75.38
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 57.09(23.82) 45.12(20.73)
Median 54.57 43.37
Min, Max 0.06, 122.83 0.62, 137.45
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) 56.38(24.08) 43.58(21.16)
Median 54.10 42.62
Min, Max -0.14, 122.64 -20.53, 135.53
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 58.10(2.18) 45.75(2.14)
LS Mean Difference 12.35
95% Confidence Interval for Difference [6.76, 17.94]
P-value [2] <0.0001
Week 12
n 116 123
Mean(SD) 57.71(21.94) 44.72(19.93)
Median 57.43 41.80
Min, Max 6.96, 123.90 0.07, 129.39
Change from baseline at week 12
n 116 123
Mean(SD) 57.00(22.19) 43.19(20.18)
Median 57.05 41.69
Min, Max 6.84, 122.30 -12.39, 124.69
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 58.21(2.07) 44.84(2.02)
LS Mean Difference 13.37
95% Confidence Interval for Difference [8.06, 18.67]
P-value [2] <0.0001
Week 18
n 117 123
Mean(SD) 57.96(24.33) 44.82(22.53)
Median 54.71 42.32
Min, Max 0.05, 120.36 0.11, 120.52
Change from baseline at week 18
n 117 123
Mean(SD) 57.23(24.63) 43.29(23.42)
Median 54.56 41.28
Min, Max -0.08, 120.26 -24.44, 120.27
P-value [1] <0.0001 (t) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 58.74(2.33) 45.40(2.27)
LS Mean Difference 13.34
95% Confidence Interval for Difference [7.40, 19.27]
P-value [2] <0.0001
Week 24
n 118 123
Mean(SD) 60.12(24.59) 43.84(22.15)
Median 57.96 42.85
Min, Max 11.30, 124.74 0.07, 134.82
Change from baseline at week 24
n 118 123
Mean(SD) 59.39(24.52) 42.31(22.51)
Median 55.98 42.35
Min, Max 11.23, 124.33 -13.64, 130.12
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (t)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 60.22(2.31) 43.51(2.26)
LS Mean Difference 16.71
95% Confidence Interval for Difference [10.79, 22.63]
P-value [2] <0.0001
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
7) Visit 2(무작위배정) 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점에서 비만 관련 지표(adiponectin, leptin) 변화량
① Adiponectin
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 adiponectin 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 61에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서 adiponectin 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -0.10(0.34) ㎍/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) 0.37(0.33) ㎍/mL, 12주 시험군 0.89(0.34) ㎍/mL, 대조군 0.70(0.33) ㎍/mL, 18주 시험군 0.78(0.33) ㎍/mL, 대조군 0.36(0.32) ㎍/mL, 24주 시험군 1.42(0.35) ㎍/mL, 대조군 0.92(0.35) ㎍/mL 이었으며, 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 -0.47(-1.33, 0.39) ㎍/mL, 12주 0.19(-0.68, 1.06) ㎍/mL, 18주 0.42(-0.41, 1.25) ㎍/mL, 24주 0.49(-0.42, 1.40) ㎍/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 adiponectin 변화량(SD)은 6주 시험군 -0.08(4.03) ㎍/mL, 대조군 0.31(4.15) ㎍/mL, 12주 시험군 0.88(4.15) ㎍/mL, 대조군 0.63(3.45) ㎍/mL, 18주 시험군 0.80(4.50) ㎍/mL, 대조군 0.30(3.21) ㎍/mL, 24주 시험군 1.39(4.63) ㎍/mL, 대조군 0.84(3.23) ㎍/mL 이었으며, 6주 시점을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [Adiponectin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 6.22(4.07) 6.34(3.42)
Median 5.01 5.61
Min, Max 1.00, 24.78 1.35, 23.79
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 6.20(3.39) 6.69(3.86)
Median 5.40 5.80
Min, Max 1.00, 17.27 1.58, 29.02
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -0.08(4.03) 0.31(4.15)
Median 0.50 0.34
Min, Max -21.27, 8.20 -16.13, 23.71
P-value [1] 0.0976 (w) 0.0862 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -0.10(0.34) 0.37(0.33)
LS Mean Difference -0.47
95% Confidence Interval for Difference [-1.33, 0.39]
P-value [2] 0.2844
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 7.13(4.38) 6.97(3.60)
Median 6.24 6.27
Min, Max 1.00, 23.70 1.22, 23.79
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) 0.88(4.15) 0.63(3.45)
Median 1.00 0.43
Min, Max -21.16, 15.47 -18.49, 9.53
P-value [1] 0.0008 (w) 0.0062 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.89(0.34) 0.70(0.33)
LS Mean Difference 0.19
95% Confidence Interval for Difference [-0.68, 1.06]
P-value [2] 0.6708
Week 18
n 117 122
Mean(SD) 7.03(4.24) 6.65(2.95)
Median 6.26 6.21
Min, Max 1.00, 24.75 1.22, 14.77
Change from baseline at week 18
n 117 122
Mean(SD) 0.80(4.50) 0.30(3.21)
Median 0.60 0.36
Min, Max -21.28, 19.86 -18.82, 7.34
P-value [1] 0.0019 (w) 0.0147 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 0.78(0.33) 0.36(0.32)
LS Mean Difference 0.42
95% Confidence Interval for Difference [-0.41, 1.25]
P-value [2] 0.3223
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 7.62(4.55) 7.18(3.53)
Median 6.49 6.39
Min, Max 1.00, 27.76 1.34, 17.81
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) 1.39(4.63) 0.84(3.23)
Median 1.11 0.78
Min, Max -20.88, 23.22 -18.39, 9.90
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) 1.42(0.35) 0.92(0.35)
LS Mean Difference 0.49
95% Confidence Interval for Difference [-0.42, 1.40]
P-value [2] 0.2868
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
② Leptin
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 leptin 변화량에 대하여 PPS를 대상으로 요약한 결과는 표 62에 제시하였다.
PPS에서 기저치와 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2제 이하(단독 또는 2제) 또는 3제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 실시한 결과, 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 각 시점에서의 leptin 변화량에 대한 최소제곱평균(LS Mean(SE))은 6주 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg) -1.83(0.45) ng/mL, 대조군(다파글리플로진 10 mg) -2.03(0.45) ng/mL, 12주 시험군 -1.97(0.48) ng/mL, 대조군 -1.69(0.47) ng/mL, 18주 시험군 -1.46(0.52) ng/mL, 대조군 -1.06(0.51) ng/mL, 24주 시험군 -1.46(0.52) ng/mL, 대조군 -0.57(0.51) ng/mL 이었다. 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 6주 0.20(-0.96, 1.36) ng/mL, 12주 -0.28(-1.51, 0.94) ng/mL, 18주 -0.40(-1.74, 0.94) ng/mL, 24주 -0.89(-2.21, 0.43) ng/mL 로, 모든 시점에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
시점별 Leptin 변화량(SD)은 6주 시험군 -1.75(5.38) ng/mL, 대조군 -2.04(6.20) ng/mL, 12주 시험군 -1.96(5.27) ng/mL, 대조군 -1.82(6.56) ng/mL, 18주 시험군 -1.63(5.66) ng/mL, 대조군 -1.36(6.68) ng/mL, 24주 시험군 -1.52(4.96) ng/mL, 대조군 -0.74(6.26) ng/mL 이었으며, 24주 시점의 대조군을 제외한 모든 시점 및 투여군에서 군내 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
Change from baseline in obesity parameters at week 6, 12, 18 and 24 (Per-Protocol Set) [Leptin]
이나보글리플로진 0.3 mg
(N=119) 		다파글리플로진 10 mg
(N=123)
Baseline
n 119 123
Mean(SD) 10.48(10.49) 10.85(9.19)
Median 6.58 8.52
Min, Max 0.68, 55.00 0.46, 55.99
Week 6
n 116 122
Mean(SD) 8.88(8.22) 8.78(7.23)
Median 6.26 7.03
Min, Max 0.29, 36.83 0.25, 51.59
Change from baseline at week 6
n 116 122
Mean(SD) -1.75(5.38) -2.04(6.20)
Median -0.94 -1.26
Min, Max -29.17, 18.32 -36.30, 23.71
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.83(0.45) -2.03(0.45)
LS Mean Difference 0.20
95% Confidence Interval for Difference [-0.96, 1.36]
P-value [2] 0.7371
Week 12
n 117 123
Mean(SD) 8.56(8.44) 9.03(7.42)
Median 5.74 7.69
Min, Max 0.20, 42.32 0.42, 56.24
Change from baseline at week 12
n 117 123
Mean(SD) -1.96(5.27) -1.82(6.56)
Median -1.28 -0.96
Min, Max -33.77, 10.57 -40.67, 21.07
P-value [1] <0.0001 (w) <0.0001 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.97(0.48) -1.69(0.47)
LS Mean Difference -0.28
95% Confidence Interval for Difference [-1.51, 0.94]
P-value [2] 0.6525
Week 18
n 117 122
Mean(SD) 8.87(8.98) 9.52(7.77)
Median 5.86 7.80
Min, Max 0.20, 46.50 0.20, 63.92
Change from baseline at week 18
n 117 122
Mean(SD) -1.63(5.66) -1.36(6.68)
Median -0.89 -0.75
Min, Max -35.90, 14.75 -40.40, 19.16
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0066 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.46(0.52) -1.06(0.51)
LS Mean Difference -0.40
95% Confidence Interval for Difference [-1.74, 0.94]
P-value [2] 0.5560
Week 24
n 119 123
Mean(SD) 8.95(9.07) 10.10(9.33)
Median 6.03 8.14
Min, Max 0.39, 52.43 0.20, 78.57
Change from baseline at week 24
n 119 123
Mean(SD) -1.52(4.96) -0.74(6.26)
Median -0.91 -0.46
Min, Max -28.49, 20.68 -40.76, 22.58
P-value [1] <0.0001 (w) 0.0621 (w)
ANCOVA Result
LS Mean(SE) -1.46(0.52) -0.57(0.51)
LS Mean Difference -0.89
95% Confidence Interval for Difference [-2.21, 0.43]
P-value [2] 0.1845
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, ANCOVA = analysis of covariance, LS Mean = least squares mean, SE = standard error.[1] Testing for within-treatment group (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for difference between DWP16001 and Dapagliflozin (ANCOVA with treatment group as a factor, baseline value and stratification factors (regimen ['Doublet and/or less combination' or 'Triplet and/or more combination'] and HbA1c level at visit 1 [screening][< 8 % or ≥ 8 %]) as covariates).
Note: Baseline is Visit 2 (randomization).
Data Source: Listing 16.2.3:1, Listing 16.2.6:1.
8) 임상시험용의약품 투여 후 6주, 12주, 18주, 24주 각 시점 구제약물을 투여한 시험대상자 비율
구제약물을 투여한 경우, 본 연구의 통계분석계획서(SAP) 12.2항에 따라 구제약물 투여 시작 시점 이후에 측정한 HbA1c값을 결측처리 하였다. 24주 시점의 HbA1c 값이 결측처리됨에 따라 PPS 분석군에서 제외되었으므로, PPS 결과에서 각 시점의 구제약물을 투여한 시험대상자는 없었다.
FAS 결과에서 임상시험용의약품 투여 후 구제약물을 투여한 시험대상자 비율은 24주 시점*의 대조군(다파글리플로진 10 mg)에서 0.74%(1/135명) 이었다. 구제약물을 투여한 대상자(27S036)는 18주 방문 후 구제약물 투여를 시작하여 임상 종료시점까지 지속적으로 복용하였다. 이 외 시점에서는 해당사항이 없었다. 층화요인(서면동의서 획득일 직전 24주 이내 기존(다른 혈당강하제 휴약 전) 혈당강하제 투여 용법(2 제 이하(단독 또는 2 제) 또는 3 제 이상 병용), Visit 1(스크리닝) HbA1c level(8% 미만 또는 이상))으로 보정한 Logistic regression으로 분석한 결과, 대조군 대비 시험군(이나보글리플로진 0.3 mg)에서 24주 시점*에 구제약물을 투여한 오즈비(Odds ratio(95% CI))는 0.36(0.02, 5.14) 로, 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.4497)
(*18주부터 24주 전일까지 구제약물을 투여한 경우 24주 시점에 제시함.)
3. 결론
본 임상시험은 메트포르민과 Gemigliptin으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자에서 이나보글리플로진의 치료효과가 다파글리플로진과 비교하여 비열등함을 입증하고, 안전성을 평가하기 위해 실시되었다.
유효성 평가 결과 일차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 후 24주 시점의 HbA1c 변화량에서 두 군간 차이(LS Mean Difference(95% CI))는 -0.06(-0.19, 0.06)%p 로, [시험군-대조군]에 대한 95% 신뢰구간의 상한이 0.06%p로 비열등성 마진 0.35보다 작아 시험군이 대조군 대비 비열등함을 입증하였다. 또한 FPG를 포함한 대부분의 2차 및 탐색적 평가변수에서 시험군과 대조군 간 유사한 결과를 보였다.
안전성 평가 결과에서는 이상반응 및 약물이상반응, 주의깊게 확인할 이상반응 및 약물이상반응, 중대한 이상반응에 대한 발현율에서 대조군 대비 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 중대한 약물이상반응, 임상시험용의약품의 투여 중단을 초래한 이상반응 및 약물이상반응, 사망을 초래한 이상반응 및 약물이상반응은 발생하지 않았다. 본 임상시험에서 발생한 약물이상반응(PT) 중 'Lethargy', 'Ocular discomfort'를 제외한 모든 약물이상반응은 시험약 이나보글리플로진과 유사계열 의약품에서 기보고된 이상반응에 포함되는 이상반응이었으며, 그 중 'Ocular discomfort'는 시험군이 아닌 대조군에서 발현된 이상반응이었다. 기타 안전성 평가 항목에서 실험실 검사, 활력징후, 심전도 검사 결과 상 이상으로 인해 보고된 이상반응은 모두 임상시험용의약품과 인과관계가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 실험실 검사, 활력징후, 신체검사 상 일부 통계적으로 유의한 변화가 관찰되었으나 임상적으로 유의미한 변화는 아니었다. 이 외 임상적으로 유의할 만한 사항은 없었다. 안전성 평가결과를 종합하면, 시험군에서 대조군과 비교하여 안전성 측면에서 주목해야 할 특이사항은 발견되지 않았다.
상기 내용을 바탕으로 메트포르민과 제미글립틴으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자에서 이나보글리플로진의 유효성과 안전성이 확인되어, 이나보글리플로진은 효과적인 당뇨병 치료제로 판단된다.
실시예 4: 실시예 1 내지 3의 신장애 환자 서브 그룹 분석
실시예 1 내지 3의 시험약과 대조약을 투약 받은 환자군 중 단백뇨를 가진 환자군(기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg)을 추가로 분석하였다.
실시예 1의 환자들 중 기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg 인 서브그룹을 단백뇨를 가진 환자군으로 구분하였다.
Proportion of subjects UACR at baseline (Full Analysis Set)
　 이나보글리플로진 0.3 mg Placebo Total
(N=82) (N=79) (N=161)
UACR Baseline Characteristics, n(%) 82 79 161
Normoalbuminuria (<30) 68 (82.93) 63 (79.75) 131 (81.37)
Microalbuminuria (30<=, <=300) 12 (14.63) 14 (17.72) 26 (16.15)
Macroalbuminuria (300<, <=3500) 2 (2.44) 2 (2.53) 4 (2.48)
p-value [1] 　 　 0.8747 (f)
Note: Denominator of percentage is the number of subjects in each group.
[1] Testing for difference among treatment groups (chi-square test (c) or Fisher's exact test (f)).
실시예 1에서 단백뇨를 가진 환자군(기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg)에서의 시험약과 대조약(placebo) 투여에 따른 24주 시점에서 UACR 변화율은 다음과 같다.
Percent change from baseline in UACR at week 24 (Full Analysis Set) [UACR 30-3500 g/kg at baseline]
　 이나보글리플로진 0.3 mg Placebo
(N=14) (N=16)
Baseline
n 14 16
Mean(SD) 118.76 (136.45) 222.13 (387.39)
Median 55.05 64.15
Min, Max 32.90, 472.80 32.20, 1274.70
　
Week 24
n 14 16
Mean(SD) 70.29 (101.88) 257.80 (594.37)
Median 26.05 31.00
Min, Max 2.10, 384.80 8.80, 2288.80
　
Percent change from baseline at week 24
n 14 16
Mean(SD) -46.06 (38.60) 4.83 (130.49)
Median -64.48 -23.35
Min, Max -94.55, 48.13 -96.36, 466.77
p-value [1] 0.0017 (w) 0.1439 (w)
　
Difference (이나보글리플로진 0.3 mg - Placebo) -50.89
p-value [2] 0.1095 (w)
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum.
[1] Testing or change within-treatment groups (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w))
[2] Testing for percent change between DWP16001 and Placebo (two sample t-test (t) or Wilcoxon rank sum test (w)).
실시예 2의 환자들 중 기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg 인 서브그룹을 단백뇨를 가진 환자군으로 구분하였다.
Proportion of subjects UACR at baseline (Per-Protocol Set)
　 이나보글리플로진 0.3 mg 다파글리플로진 10 mg Total
(N=95) (N=90) (N=185)
　
UACR Baseline Characteristics, n(%) 95 89 184
Normoalbuminuria (<30) 77 (81.05) 67 (75.28) 144 (78.26)
Microalbuminuria (30<=, <=300) 17 (17.89) 19 (21.35) 36 (19.57)
Macroalbuminuria (300<, <=3500) 1 (1.05) 3 (3.37) 4 (2.17)
p-value [1] 0.4778 (f)
Note: Denominator of percentage is the number of subjects in each group.
[1] Testing for difference among treatment groups (chi-square test (c) or Fisher's exact test (f)).
실시예 2에서 단백뇨를 가진 환자군(기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg)에서의 시험약과 대조약(다파글리플로진) 투여에 따른 24주 시점에서 UACR 변화율은 다음과 같다.
Percent Change from baseline in UACR at week 24 (Per-Protocol Set) [UACR 30-3500 g/kg at baseline]
　 이나보글리플로진 0.3 mg 다파글리플로진 10 mg
(N=18) (N=22)
Baseline
n 18 22
Mean (SD) 153.59 (362.03) 193.97 (373.15)
Median 66.00 55.20
Min, Max 30.60, 1600.00 30.90, 1474.70
　
Week 24
n 18 22
Mean (SD) 45.64 (46.71) 93.37 (139.39)
Median 27.65 45.70
Min, Max 4.70, 207.40 8.30, 650.70
　
Percent Change from Baseline at Week 24
n 18 22
Mean (SD) -47.35 (33.42) -26.01 (41.52)
Median -48.74 -39.48
Min, Max -92.46, 36.98 -76.44, 68.07
p-value [1] <.0001 (t) 0.0074 (w)
Difference (이나보글리플로진 0.3 mg - 다파글리플로진 10 mg) -21.33
p-value [2] 0.1261 (w)
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum, NC = not calculated.
[1] Testing for change within-treatment groups (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for percent change between DWP16001 and Dapagliflozin (two sample t-test (t) or Wilcoxon rank sum test (w)).
마찬가지로, 실시예 3의 환자들 중 기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg 인 서브그룹을 단백뇨를 가진 환자군으로 구분하였다.
Proportion of subjects UACR at baseline (Per-Protocol Set)
　 이나보글리플로진 0.3 mg 다파글리플로진 10 mg Total
(N=119) (N=123) (N=242)
　 　 　 　
UACR Baseline Characteristics, n(%) 119 123 242
Normoalbuminuria (<30) 89(74.79) 101(82.11) 190(78.51)
Microalbuminuria (30<=, <=300) 27(22.69) 19(15.45) 46(19.01)
Macroalbuminuria (300<, <=3500) 3(2.52) 3(2.44) 6(2.48)
p-value [1] 0.3767 (f)
Note: Denominator of percentage is the number of subjects in each group.
[1] Testing for difference among treatment groups (chi-square test (c) or Fisher's exact test (f)).
실시예 3에서 단백뇨를 가진 환자군(기저치 UACR이 30 ~ 3500 g/kg)에서의 시험약과 대조약(다파글리플로진) 투여에 따른 24주 시점에서 UACR 변화율은 다음과 같다.
Percent change from baseline in UACR at week 24 (Per-Protocol Set) [UACR 30-3500 g/kg baseline]
　 이나보글리플로진 0.3 mg 다파글리플로진 10 mg
(N=30) (N=22)
　
Baseline
n 30 22
Mean(SD) 151.87(229.25) 144.92(198.12)
Median 77.70 59.80
Min, Max 32.40, 1262.90 32.10, 816.40
　
Week 24
n 30 22
Mean(SD) 75.40(90.58) 80.60(92.63)
Median 46.80 43.10
Min, Max 6.70, 432.40 16.40, 416.80
　
Percent change from baseline at week 24
n 30 22
Mean(SD) -36.03(51.50) -13.09(105.67)
Median -55.97 -39.84
Min, Max -94.58, 116.67 -85.19, 430.43
p-value [1] 0.0006 (w) 0.0094 (w)
　
Difference (이나보글리플로진 0.3 mg - 다파글리플로진 10 mg) -22.94
p-value [2] 0.3040 (w)
SD = standard deviation, Min = minimum, Max = maximum.
[1] Testing for change within-treatment groups (paired t-test (t) or Wilcoxon signed rank test (w)).
[2] Testing for percent change between DWP16001 and Dapagliflozin (two sample t-test (t) or Wilcoxon rank sum test (w)).
종합하면, 24주 시점에서 UACR로 측정된 신기능 관련 지표 변화율을 확인한 결과, 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 이나보글리플로진의 단독 투여시 기저치 대비 24주 시점에서의 UACR이 46.06% 감소하였으며, 메트포르민과의 2제 병용 요법 및 메트포르민 및 제미글립틴과의 3제 병용 요법에서도 기저치 대비 24주 시점에서의 UACR 변화율이 각각 평균 47.35% 및 36.03% 감소하였다.
메트포르민과의 2제 병용 요법 및 메트포르민 및 제미글립틴과의 3제 병용 요법의 경우, 대조군으로 사용된 SGLT2 저해제 계열의 다파글리플로진을 복용한 환자군에서의 UACR 감소율보다 이나보글리플로진을 복용한 환자군에서 더 감소한 경향을 나타내었다.
또한 두 연구를 통합 분석한 경우에도, 다파글리플로진을 복용한 환자군보다 이나보글리플로진을 복용한 환자군에서의 UACR 변화율이 20.72% 더 감소한 것을 확인하였다.
실시예 5: 신기능 관련 안전성
실시예 1 내지 3의 임상 3상 시험에서, 신기능 관련 안전성의 지표로서 eGFR 변화를 확인하였다. 그 결과, 하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 시험약 투약에 따른 eGFR의 유의한 변화는 발견되지 않아 시험약의 안전성을 확인하였다.
실시예 1
(단독요법)		 실시예 2
(메트포르민 병용)		 실시예 3
(메트포르민/제미글립틴 병용)
이나보글리플로진 0.3mg (N=83) 위약 (N=84) 이나보글리플로진 0.3mg (N=101) 다파글리플로진 (N=99) 이나보글리플로진 0.3mg (N=134) 다파글리플로진 (N=136)
Baseline 89.092 88.495 88.149 94.002 91.4522 91.7015
Week 6 88.464 89.574 88.574 92.123 89.3847 90.5384
Change from baseline at week 6 -0.845 -0.077 0.425 -1.908 -1.9291 -1.1439
Week 12 90.142 89.081 90.566 92.274 92.0995 89.8198
Change from baseline at week 12 1.208 0.223 2.488 -1.559 0.9308 -1.7177
Week 18 91.088 90.214 88.185 94.828 89.9269 90.9546
Change from baseline at week 18 2.072 1.356 0.105 0.897 -1.3048 0.0571
Week 24 91.387 87.248 88.056 93.739 91.9246 91.6344
Change from baseline at week 24 2.371 -1.092 -0.024 -0.193 0.7726 0.5790
P-value
(within arm)		 0.1678 0.4864 0.9817 0.8708 0.6386 0.6287
P-value (between arm) 0.1701 0.9150 0.9905
실시예 6: 신기능이 저하된 2형 당뇨병 환자 대상 임상 1상 시험
이나보글리플로진의 당뇨병성 신장애 치료 효과를 확인하기 위한 임상 1상 시험을 추가로 수행하였다.
피험자를 eGFR 수치에 따라 다음과 같은 4개의 그룹으로 나누고, 시험약인 이나보글리플로진 0.5mg 투약에 따른 뇨당배설량(Urinary Glucose Excretion, UGE)과 eGFR을 확인하였다(Stage 1, 3은 반복투여(1주), stage 2, 4는 단회투여).
Stage 1: eGFR≥90 (n=6)
Stage 2: 60≤eGFR<90 (n=7)
Stage 3: 30≤eGFR<60 (n=4)
Stage 4: 15≤eGFR<30 (n=5)
시험약 투약 후 1일 및 7일째의 뇨당배설량 값을 확인한 결과, 도 5와 같이 모든 신기능 군에서 시험약 투약 후 뇨당배설량이 증가하였지만, 신기능이 낮은 군에서는 이러한 유효성이 감소하는 경향이 확인되었다.
또한 시험약 투약에 따른 eGFR 변화를 확인한 결과, 도 6과 같이 30≤eGFR<60 의 환자군에서 eGFR 감소가 확인되었으며, 투약 중단시 eGFR 회복 경향을 확인할 수 있었다.
따라서, 이나보글리플로진의 당뇨병성 신장애에 대한 치료 효과를 확인할 수 있다.
실시예 7: 신장애 관련 비임상 시험
이나보글리플로진의 신장애 관련 효과를 확인하기 위한 비임상 시험을 추가로 수행하였다.
스트렙토조토신(streptozotocin)으로 처리된 SD 랫트는 고혈당, 신장기능 이상(단백뇨 발생), 형태학적 이상(사구체 간질 확장) 등이 관찰된다. 이에, SD 랫트에 60mg/kg의 스트렙토조토신을 정맥투여하여 당뇨병성 신질환 동물 모델로 사용하였다.
하기 표 70과 같이 SD 랫트를 8개의 그룹으로 나누고 12주 동안 1일 1회 시험물질을 경구투여하였다.
그룹 시험물질 투여용량 투여경로 투여횟수 마리수 비고
G1 Sham N/A PO QD 9
G2 Vehicle N/A PO QD 9
G3 이나보글리플로진 0.03 PO QD 10 상용량 0.3mg에 해당
G4 이나보글리플로진 0.3 PO QD 8
G5 이나보글리플로진 1 PO QD 9
G6 다파글리플로진 1　 PO QD 9 상용량 10mg에 해당
(CKD 적응증 승인 용량)
G7 엠파글리플로진 1　 PO QD 10 상용량 10mg에 해당
(허가용량 10mg, 25mg)
G8 로잘탄 30　 PO QD 9
① G5:　Dapa (G6) 및 Empa (G7)과 동일한 용량을 투여하였을 때, 효능차이를 대비할 수 있음
② G6:　사람 용량으로 환산하였을 때　약 10mg에 해당되며 이는 CKD 허가용량에 해당함
③ G7:　사람 용량으로 환산하였을 때　약 10mg에 해당되며 이는 당뇨 허가용량에 해당함
④ G8: Losartan은 당뇨병성 신질환 환자에서 단백뇨 감소를 확인하며 적응증 보유
(ARBs, ACEi가 1차 치료제로 사용되고 있음)
실험 결과, 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 투약 4주, 8주, 12주의 시점에서 뇨 알부민(urinary albumin) 농도를 측정한 결과, 이나보글리플로진 투여군에서 용량 의존적인 단백뇨 감소 경향성이 관찰되었다. 또한, 이나보글리플로진과 타 SGLT2 억제제의 동일 용량군 (1mg/kg)을 비교하였을 때, 이나보글리플로진의 단백뇨 감소 효과가 가장 우수하였다.
투약 12주의 시점에서 사구체 경화증(glomerulosclerosis)의 척도로 사용되는 GS score와 세뇨관 위축의 척도로 사용되는 TA score를 측정하였다. 그 결과, 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 이나보글리플로진 투여군에서 GS score의 감소 경향성(0.3 mg/kg 투여군에서 유의적 감소)과 용량의존적으로 유의미한 세뇨관 위축(tubular atrophy) 감소가 관찰되었다.
이나보글리플로진이 SGLT2 저해제 계열의 다른 약물들에서는 발견되지 않았던 사구체 경화증 개선 효과를 나타낸다는 점은 신장애에 대한 이나보글리플로진의 우수한 약리 효과를 확인하게 해 준다. 이나보글리플로진은 세뇨관 위축에 대한 개선 효능 또한 보인다는 점에서 타 약물 대비 상대적으로 매우 적은 용량으로 우수한 신장애 예방 및 치료 효과를 나타내는 것으로 확인된다.

Claims (22)

  1. 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 신장애는 당뇨병성 신증, 신부전, 만성 신장병, 사구체신염 및 단백뇨로부터 선택되는 질환을 포함하는 것인 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망의 위험성 감소를 위한 것인 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 신장애는 당뇨병성 신증인 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 당뇨병을 가진 환자 또는 당뇨병 전 단계의 환자에게 투여되는 것인 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 단독 투여를 위한 것인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 메트포르민과 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 DPP4 저해제는 제미글립틴인 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 메트포르민 및 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 설포닐우레아계 인슐린 분비 촉진제와 병용투여되는 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 인슐린과 병용투여되는 의약 조성물.
  13. 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 환자에서의 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 신장애는 당뇨병성 신증, 신부전, 만성 신장병, 사구체신염 및 단백뇨로부터 선택되는 질환을 포함하는 것인 의약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 신장애는 당뇨병성 신장애인 의약 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 단독 투여를 위한 것인 의약 조성물.
  17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 메트포르민과 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  18. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 DPP4 저해제와 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 DPP4 저해제는 제미글립틴인 의약 조성물.
  20. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 메트포르민 및 DPP4저해제와 병용투여를 위한 것인 의약 조성물.
  21. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 설포닐우레아계 인슐린 분비 촉진제와 병용투여되는 의약 조성물.
  22. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 인슐린과 병용투여되는 의약 조성물.
PCT/KR2023/015349 2022-10-05 2023-10-05 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 Ceased WO2024076177A1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP23875239.8A EP4599828A1 (en) 2022-10-05 2023-10-05 Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nephropathy and/or diabetes mellitus, comprising enavogliflozin
JP2025520021A JP2025533903A (ja) 2022-10-05 2023-10-05 エナボグリフロジンを含む腎障害及び／又は糖尿病の予防又は治療用薬学組成物｛ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ａｎｄ／ｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ， ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｎａｖｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ｝
CN202380071096.8A CN119997945A (zh) 2022-10-05 2023-10-05 用于预防或治疗肾病和/或糖尿病的包含依那格列净的药物组合物
AU2023355275A AU2023355275A1 (en) 2022-10-05 2023-10-05 Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nephropathy and/or diabetes mellitus, comprising enavogliflozin
ZA2025/02846A ZA202502846B (en) 2022-10-05 2025-04-02 Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nephropathy and/or diabetes mellitus, comprising enavogliflozin
MX2025004001A MX2025004001A (es) 2022-10-05 2025-04-03 Composicion farmaceutica para la prevencion o el tratamiento de nefropatia y/o diabetes mellitus, que comprende enavogliflozina

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20220127340 2022-10-05
KR10-2022-0127340 2022-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024076177A1 true WO2024076177A1 (ko) 2024-04-11

Family

ID=90608375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/015349 Ceased WO2024076177A1 (ko) 2022-10-05 2023-10-05 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4599828A1 (ko)
JP (1) JP2025533903A (ko)
KR (1) KR20240047952A (ko)
CN (1) CN119997945A (ko)
AU (1) AU2023355275A1 (ko)
CL (1) CL2025001006A1 (ko)
MX (1) MX2025004001A (ko)
WO (1) WO2024076177A1 (ko)
ZA (1) ZA202502846B (ko)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100055422A (ko) * 2007-08-16 2010-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－ｉｖ 억제제와 병용된 ｓｇｌｔ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
KR20100103874A (ko) * 2008-01-17 2010-09-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 Ｓｇｌｔ 억제제 및 ｄｐｐ4 억제제를 포함하는 조합 치료요법
KR20130137628A (ko) * 2010-11-02 2013-12-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 병용물
KR20140022086A (ko) 2011-06-01 2014-02-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
KR20150130177A (ko) * 2014-05-13 2015-11-23 한미약품 주식회사 Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20170142904A (ko) 2016-06-17 2017-12-28 주식회사 대웅제약 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
WO2021207723A2 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating diabetic kidney disease
KR20220123673A (ko) 2020-01-29 2022-09-08 아틀라스 콥코 인더스트리얼 테크니크 에이비 토크가 펄스로 전달되는 조임 공정을 수행하도록 구성된 전기 공구

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100055422A (ko) * 2007-08-16 2010-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－ｉｖ 억제제와 병용된 ｓｇｌｔ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
KR20100103874A (ko) * 2008-01-17 2010-09-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 Ｓｇｌｔ 억제제 및 ｄｐｐ4 억제제를 포함하는 조합 치료요법
KR20130137628A (ko) * 2010-11-02 2013-12-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 병용물
KR20140022086A (ko) 2011-06-01 2014-02-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
KR20150130177A (ko) * 2014-05-13 2015-11-23 한미약품 주식회사 Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20170142904A (ko) 2016-06-17 2017-12-28 주식회사 대웅제약 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
KR20220123673A (ko) 2020-01-29 2022-09-08 아틀라스 콥코 인더스트리얼 테크니크 에이비 토크가 펄스로 전달되는 조임 공정을 수행하도록 구성된 전기 공구
WO2021207723A2 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating diabetic kidney disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pharmaceutical dosage forms", vol. 2, article "SIZE REDUCTION"

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025533903A (ja) 2025-10-09
KR20240047952A (ko) 2024-04-12
ZA202502846B (en) 2025-12-17
CN119997945A (zh) 2025-05-13
CL2025001006A1 (es) 2025-05-30
MX2025004001A (es) 2025-05-02
AU2023355275A1 (en) 2025-04-24
EP4599828A1 (en) 2025-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021246797A1 (ko) 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2012124973A2 (en) Combined formulation with improved stability
WO2021162451A1 (ko) 담즙산 또는 이의 유도체, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 중 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2009134079A9 (ko) 약제학적 제제
WO2009125981A9 (ko) 약제학적 제제
WO2010008244A2 (ko) 약제학적 제제
WO2019031898A2 (ko) 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2009104916A2 (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
WO2014030972A1 (ko) 항암용 조성물
WO2024076177A1 (ko) 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2016209061A1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
WO2009125987A9 (ko) 약제학적 제제
WO2021040257A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising sodium palmitoyl-l-prolyl-l-prolyl-glycyl-l-tyrosinate and methods for preparing the same
WO2020204609A1 (ko) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물
WO2018151580A1 (ko) 이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제
WO2009125944A9 (ko) 비디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 및 안지오텐신-2 수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
WO2024117797A1 (ko) 자스타프라잔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 연관 소화성 궤양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2009134056A9 (ko) 약제학적 제제
WO2021100897A1 (ko) 바이구아나이드 계열, 및 페로센 또는 페로센 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2024063568A1 (en) Composition and combination therapy for treatment of type 2 diabetes mellitus
WO2018147685A1 (ko) 우르소데옥시콜산을 함유하는 시각장애 예방 또는 치료용 조성물
WO2013169082A1 (ko) 보센탄 제어방출성 경구제제
WO2021251644A1 (ko) 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제
WO2022203432A1 (ko) 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
WO2022255760A1 (ko) 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23875239

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 820212

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P2025-00994

Country of ref document: AE

Ref document number: 202380071096.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2025108431

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2025520021

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2025520021

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: AU2023355275

Country of ref document: AU

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112025006772

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2025/0341.1

Country of ref document: KZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023355275

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20231005

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2025000479

Country of ref document: DZ

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023875239

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023875239

Country of ref document: EP

Effective date: 20250506

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 202380071096.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11202502294X

Country of ref document: SG

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11202502294X

Country of ref document: SG

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2025108431

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2023875239

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112025006772

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20250404