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WO2013169082A1 - 보센탄 제어방출성 경구제제 - Google Patents

보센탄 제어방출성 경구제제 Download PDF

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WO2013169082A1
WO2013169082A1 PCT/KR2013/004182 KR2013004182W WO2013169082A1 WO 2013169082 A1 WO2013169082 A1 WO 2013169082A1 KR 2013004182 W KR2013004182 W KR 2013004182W WO 2013169082 A1 WO2013169082 A1 WO 2013169082A1
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WO
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release
sustained
bosentan
active ingredient
controlled
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2013/004182
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English (en)
French (fr)
Inventor
김성욱
최성준
구자성
선상욱
이나영
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanall Biopharma Co Ltd
Original Assignee
Hanall Biopharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CN201380004647.5A priority patent/CN104487057A/zh
Priority to JP2014550035A priority patent/JP2015503555A/ja
Priority to US14/369,406 priority patent/US20140377346A1/en
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a bosentan controlled-release oral formulation, and more particularly to a novel bosentan controlled-release oral formulation that can improve the ease of taking.
  • Bosentane is represented by Formula 1, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (pyrimidine-2- Il) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide is a compound with the chemical name of Endothelin Receptor antagonist (ERA) which prevents the decrease in motor performance due to pulmonary hypertension. It is known from 0526708 A1 and is a representative pulmonary hypertension therapeutic currently marketed under the product name Tracleer tablet (Accelion). It is a drug mainly administered to patients with pulmonary hypertension functional class II, III, IV, twice daily (morning, evening).
  • ERA Endothelin Receptor antagonist
  • Bosentane is a poorly soluble drug that is insoluble in water, especially at pH 1.0, which requires more than 100 mL to dissolve 0.1 mg and at pH 5.0 to 50 mL or more. However, at pH 7.5 it has physicochemical properties that require about 0.3 mL to dissolve 0.1 mg. That is, drugs that increase solubility at high pH.
  • bosentan is taken twice a day because of its short half-life.
  • Korean Patent Laid-Open No. 2008-0014002 discloses a technique related to the production of a dispersed tablet of bosentan that can be provided to pediatric pulmonary hypertension patients. This is a description of the formulation for convenient supply to pediatric patients, to improve the ease of dissolution or solubility.
  • bosentan is a poorly soluble drug, and in general, the formulation technology has been developed in view of improving the convenience of dispensing by improving dispersibility or improving absorption by solubility.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel bosentan controlled release oral formulation that can improve the ease of taking.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing a novel bosentan controlled release oral formulation that can improve the ease of taking.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for treating pulmonary hypertension patients with a novel bosentan controlled release oral formulation.
  • the present inventors have proposed a new oral preparation which can improve the ease of taking the drug by applying a sustained release mechanism to the bosentane, which was merely the development of technology from the viewpoint of the convenience of taking the dose by improving dispersibility or improving the absorption by improving the solubility. Completed.
  • the bosentan controlled-release oral preparation includes bosentan, an active ingredient thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a sustained release base.
  • the active ingredient may be bosentan monohydrate.
  • the sustained-release base may be at least one selected from a hydrophilic polymer, a water insoluble polymer, and a lipid material.
  • the hydrophilic polymer may be at least one selected from hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyethylene oxide, and carbomer.
  • the water-insoluble polymer is one selected from ethyl cellulose, cellulose acetate, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, and poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate) copolymer It may be abnormal.
  • the lipid material may be at least one selected from glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, and cetyl alcohol.
  • the sustained-release base may be in an amount of 0.5 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient.
  • the bosentan controlled-release oral preparation was a pH 7.7 phosphate buffer solution as an eluent, and in a dissolution test by paddle method with a stirring speed of 50 rpm, the dissolution rate after 1 hour of the active ingredient was 10 to 50%, and the dissolution rate after 2 hours. Is 20-70%, and after 12 hours, the dissolution rate may be 60% or more.
  • the bosentan controlled-release oral preparation was prepared by elution using purified water containing 1.0% of sodium lauryl sulfate as the eluent and the paddle method with a stirring speed of 50 rpm.
  • the dissolution rate after 1 hour of the active ingredient was 10-50%. After 10 hours, the dissolution rate may be 50% or more, and after 24 hours, the dissolution rate may be 80% or more.
  • the bosentan controlled release oral formulation may be a tablet.
  • the tablet may be uncoated or coated tablet.
  • the bosentan controlled release oral preparation may be for administration once a day.
  • the bosentan controlled release oral preparation includes a sustained release compartment containing the active ingredient and the sustained release base; And a non-sustained release compartment containing the same active ingredient as the active ingredient contained in the sustained release compartment and separated from the sustained release compartment.
  • the amount of the active ingredient contained in the non-sustained release compartment is 0.1-50 parts by weight, and the active ingredient contained in the sustained release compartment is 50-99.9 parts by weight based on 100 parts by weight of the total active ingredient in the bosentan controlled-release oral preparation. Can be.
  • the non-sustained release compartment may be immediate release.
  • the non-sustained release compartment may further comprise a disintegrant.
  • An enteric coating layer containing an enteric polymer may be further formed on the surface of the sustained-release compartment.
  • the enteric polymer is a hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, 1: 1 copolymer of poly (methacrylic acid, methyl methacrylate), cellulose acetate phthalate, poly (methacryl) Acid, methyl methacrylate) 1: 2 copolymer, and poly (methacrylic acid, ethyl methacrylate) 1: 1 copolymer.
  • the enteric polymer may be 1 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the sustained release compartment.
  • the bosentan controlled release oral formulation may be a tablet.
  • the tablet is a nucleated tablet, wherein the sustained-release compartment may form an inner core, and the non-sustained release compartment may form an outer layer.
  • the tablet is a multi-layer tablet, wherein the sustained release compartment and the non-sustained release compartment may each form a layer.
  • the multilayer tablet may include a placebo layer that does not contain an active ingredient, and the placebo layer may form a separate layer from each layer formed by the sustained release compartment and the non-sustained release compartment.
  • the tablet may be a monolayer tablet.
  • the method for preparing a bosentan controlled release oral preparation comprises preparing a bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; A sustained release compartment preparation step of preparing a sustained release compartment containing a sustained release base and a portion of the active ingredient prepared in the preparation step; A non-sustained release compartment manufacturing step of preparing a non-sustained release compartment containing the remaining amount of the active ingredient except the active ingredient contained in the sustained release compartment prepared in the sustained release compartment manufacturing step of the active ingredient prepared in the preparation step; And a formulation step of formulating the sustained-release compartment prepared in the sustained-release compartment manufacturing step and the non-release sustained-release compartment prepared in the non-sustained release compartment manufacturing step into a single formulation.
  • one modification of the method for preparing a bosentan controlled-release oral preparation comprises the steps of (A) preparing a bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; (B) preparing a sustained release granule containing a sustained release base and a part of the active ingredient prepared in step (A); (C) compressing the granules prepared in step (B) to produce a sustained-release inner core; (D) preparing a non-sustained granule containing the active ingredient of the active ingredient prepared in step (A), except the active ingredient contained in the granules prepared in step (B) as an active ingredient; And (E) compressing the sustained-release inner core prepared in step (C) in a state in which the non- sustained-release granules prepared in step (D) are surrounded to produce a nucleated tablet.
  • the active ingredient of step (B) may be 50 to 99.9 parts by weight, and the active ingredient of step (D) may be 0.1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient prepared in step (A).
  • the sustained-release inner core prepared in step (C) may be further subjected to enteric coating after compressing the granules prepared in step (B).
  • another modification of the method for preparing a bosentan controlled-release oral preparation comprises the steps of (a) preparing a bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient; (b) preparing a sustained release granule containing a sustained release base and a part of the active ingredient prepared in step (a); (c) preparing non-sustained-release granules containing the remaining amount of the active ingredient except the active ingredient contained in the granules prepared in step (b) among the active ingredients prepared in step (a); And (d) compressing each of the sustained-release granules prepared in step (b) and the non-sustained release granules prepared in step (c) in a layered state to prepare a multilayer tablet.
  • the multi-layered tablet comprises a placebo layer, and in step (d), the placebo layer granules are added and compressed together with the sustained-release granules and the non-release-release granules, and the placebo-layer granules are the sustained-release granules and the non-release-release granules. It may be characterized by producing a multi-layered tablet by compressing in a layered state with each granule.
  • another modification of the method for preparing a bosentan controlled-release oral preparation is an active ingredient preparation step of preparing bosentan, its pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof as an active ingredient; Sustained release preparation step of preparing a sustained release mechanism; And a preparation step of contacting the active ingredient prepared in the active ingredient preparation step and the sustained release base prepared in the sustained release base preparation step to form a single formulation.
  • the method for treating pulmonary arterial hypertension comprises administering once daily to a mammal including a human in need of administering the bosentan-controlled release oral formulation according to an embodiment of the present invention. can do.
  • the present invention it is possible to reduce the number of doses of bosentan, its pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, thereby improving the convenience of taking the drug, thereby improving the medication compliance. In addition, there is an effect that can increase the treatment effect as well as reduce the occurrence of side effects. In addition, the present invention can effectively prepare a bosentan controlled release oral formulation.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled release oral formulation of Examples 4 to 5.
  • Figure 3 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled release oral formulation of Examples 6 to 7.
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled release oral formulation of Examples 11 to 12.
  • Figure 5 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled release oral formulation of Examples 13 to 14.
  • Figure 6 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled release oral formulation of Examples 18 and 20.
  • FIG. 8 is a flow chart illustrating a method for preparing bosentan controlled release oral preparation according to an embodiment of the present invention.
  • bosentan' is a bosentan ⁇ 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy) -Phenoxy) -2- (pyrimidin-2-yl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide ⁇ , its pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof.
  • bosentan monohydrate includes a salt form such as bosentan sulfate and bosentan maleate, and a solvate form including a hydrate form such as bosentan monohydrate, and bosentan monohydrate is generally used. Used but is not limited to this.
  • Controlled release oral formulation' refers to a pharmaceutical formulation that is orally administered to mammals, including humans, in which the release of the active ingredient is controlled as desired.
  • Sustained release means that the active ingredient is released in the form of slowly releasing the active ingredient for a long time, for example in the form of zero-order release, so that the drug can be maintained for a long time.
  • Sustained release base is a substance added in the formulation to release the formulation containing the active ingredient in a sustained release manner, and means a hydrophilic polymer, a water insoluble polymer, a lipid substance, etc. according to the solubility and properties of water.
  • Hydrophilic polymer' refers to a pharmaceutical additive that dissolves in water or absorbs water to generate a viscosity, but is not limited thereto, and preferably, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, poly At least one selected from vinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyethylene oxide, and carbomer.
  • Water-insoluble polymer' means a pharmaceutical additive that is almost insoluble in water, but is not limited thereto, but preferably, ethyl cellulose, cellulose acetate, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, and poly ( Ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate) copolymer.
  • 'Lipid' refers to a substance having properties that are not mixed with water, such as glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, cetyl alcohol, and the like. Can be.
  • Non-sustained release' means not 'sustained release', and means a form in which the release of the active ingredient proceeds and is absorbed for a short time compared to the sustained release.
  • it may be immediate release, and rapid release means that the preparation disintegrates rapidly, so that the dissolution or absorption of the active ingredient proceeds rapidly.
  • Disintegrants may be further included in the formulation to be immediate release.
  • the enteric polymer is a pH-dependent polymer that does not melt at low pH, but melts with increasing pH, but is not limited thereto.
  • HPMC-AS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • HPPMCP hydroxypropylmethylcellulose 1: 1 copolymer of phthalate
  • HPPMCP hydroxypropylmethylcellulose 1: 1 copolymer of phthalate
  • HPPMCP hydroxypropylmethylcellulose 1: 1 copolymer of phthalate
  • cellulose acetate phthalate poly (methacrylic acid, methyl methacrylate)
  • 1: 2 copolymer of cellulose acetate phthalate poly (methacrylic acid, methyl methacrylate)
  • It may be one or more selected from 1: 1 copolymer of poly (methacrylic acid, ethyl methacrylate).
  • the bosentan controlled-release oral preparation comprises an active ingredient which is bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and preferably comprises a sustained release base
  • An active ingredient which is bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof
  • a sustained release base preferably comprises a sustained release base
  • Adult bosentans are capable of sustained release by the sustained release mechanism.
  • the sustained release base can obtain a desired sustained release pattern by avoiding the solubility of bosentan in the rate step, and varying the release rate. It is also possible to control the emission control.
  • the sustained-release base may be 0.5 to 200 parts by weight, preferably 1 to 150 parts by weight, based on 100 parts by weight of the active ingredient. There is a concern that it is difficult to exhibit a sustained release pattern below the above range, and when the above range is exceeded, the release may be excessively delayed and excreted without being absorbed, resulting in loss of the active ingredient.
  • the bosentan-controlled release oral formulation according to one embodiment of the present invention can reduce the number of doses, and preferably, may be used once daily. .
  • the bosentane controlled release oral preparation may be sustained by containing the active ingredient and the sustained release base.
  • the active ingredient and the sustained release base may be contacted to formulate into a single formulation, thereby exhibiting sustained release.
  • the bosentan controlled release oral formulation may be a tablet.
  • the tablet may be uncoated tablet or coated tablet.
  • the bosentan controlled release oral preparation comprises a sustained release compartment containing the active ingredient and the sustained release base; And it may contain the same active ingredient as the active ingredient contained in the sustained release compartment, but may comprise a non-sustained release compartment separated from the sustained release compartment.
  • the active ingredient of the sustained release compartment is released in preference to the active ingredient of the sustained release compartment, and then the active ingredient of the sustained release compartment is continuously released to exhibit a sustained efficacy.
  • the active ingredient contained in the non-sustained release compartment may be preferably 0.1 to 50 parts by weight, and more preferably 10 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the total active ingredient in the bosentan controlled-release oral preparation.
  • the active ingredient contained in the sustained-release compartment with respect to 100 parts by weight of the total active ingredient in the bosentan controlled-release oral formulation may preferably be 50 to 99.9 parts by weight, more preferably 50 to 90 parts by weight. .
  • the rapid increase in blood concentration in the above range can reduce the risk of side effects, and can reduce the fear of shortening the duration of drug efficacy.
  • the non-sustained release compartment may further include a disintegrant and the like to promote disintegration, thereby increasing the release rate of the active ingredient so that the non-release sustained release compartment is a rapid release release.
  • an enteric coating layer comprising an enteric polymer on the surface of the sustained-release compartment
  • the active ingredient included in the sustained-release compartment may be released in the intestine rather than the stomach upon oral administration.
  • the enteric coating layer the active ingredient in the sustained-release compartment reaches a high pH field without disintegration, while the active ingredient in the non-sustained release compartment reaches the intestine in a disintegrated state. Since bosentan has a better dissolving property at a high pH, it is preferable that bosentan of a non-sustained release compartment that reaches the intestine in a rapidly disintegrated state is rapidly dissolved and absorbed in the intestine and is not disintegrated.
  • the active ingredient in the sustained-release compartment which reaches the furnace intestine is released in the intestine and is gradually released and absorbed for a long time.
  • the enteric polymer may be preferably 1 to 40 parts by weight, more preferably 3 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the sustained release compartment.
  • the release may be excessively slow and bioavailability may be reduced.
  • the initial blood concentration may be excessively increased as release is initiated in the gastrointestinal tract, which may cause side effects.
  • the bosentan controlled-release oral preparation preferably has a pH 7.7 phosphate buffer solution as an eluent, and in a dissolution test by paddle method with a stirring speed of 50 rpm, the dissolution rate after 1 hour of the active ingredient is 10 to 50%, 2 After the dissolution rate is 20 ⁇ 70%, after 12 hours dissolution rate may be more than 60%.
  • the dissolution rate after 1 hour of the active ingredient was 10-50%, and the dissolution rate after 10 hours. Is at least 50% and the elution rate may be at least 80% after 24 hours. After reaching the effective blood concentration in the above range within a short time, it is possible to maintain the concentration for a long time to sustain the drug effect for a long time, preferably reducing the number of doses once a day. It can also reduce the likelihood of side effects.
  • the bosentan controlled release oral formulation may be in various formulations such as powder, granules, tablets, pallets, capsules, kits, etc.
  • the sustained release compartment may be a sustained release powder, sustained release granules, sustained release pallets, and the like.
  • Non-sustained release compartments may be non-sustained release powders, non-sustained release granules, non-sustained release pallets, and the like.
  • the sustained release compartment and the non-sustained release compartment may be formulated together into a single formulation by a method such as mixing together, filling a single capsule after mixing, or tableting.
  • the bosentan controlled release oral formulation may be a tablet, and the tablet may be a monolayer tablet, a nucleated tablet, or a multilayer tablet.
  • the monolayer tablet may be a tablet forming a single layer by mixing the sustained-release granules constituting the sustained release compartment and the non-release granules constituting the non-sustained release compartment together and tableting.
  • the nucleated tablet is preferably such that the sustained-release compartment forms the inner core and the non-sustained release compartment forms the outer layer, so that the blood concentration of bosentan having a short half-life can be kept constant for a long time, preferably for 24 hours.
  • the multi-layer tablet is a tablet in which the sustained-release compartment and the non-sustained release compartment form a layer, and the release control of the sustained release and non-sustained release is easy, so that the blood concentration of bosentan can be kept constant for a long time, preferably for 24 hours. have.
  • the active ingredient included in the bosentan controlled-release oral preparation is different depending on the weight, age, sex and symptoms of the patient, but in the case of adults, 32.25mg, 62.5mg, 125mg, 250mg will be administered on a daily basis as bosentan.
  • bosentan controlled-release oral preparation alone or in combination with other pharmaceutically acceptable binders, excipients, disintegrants, surfactants, solubilizers, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavors, flavorings, coatings, etc. It can be included and formulated according to.
  • additives such as pharmaceutically suitable and physiologically acceptable excipients, disintegrants, sweeteners, binders, coatings, swelling agents, lubricants, lubricants, fragrances and the like.
  • sodium starch glycolate for example, sodium starch glycolate, corn starch, potato starch, starch gelatinized starch, bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, or Alginic acid, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium bicarbonate, citric acid and the like may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • sodium starch glycolate for example, sodium starch glycolate, corn starch, potato starch, starch gelatinized starch, bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, or Alginic acid, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium bicarbonate, citric acid and the like may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • a binder may be further included for improving the tableting ability of the granules and the dissolution rate of the tablet.
  • the binder for example, microcrystalline cellulose, gelatin, polyethylene glycol, natural and synthetic gum, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol, copovidone, pregelatinized starch, starch, hydroxypropyl cellulose And hydroxypropylmethylcellulose may be used, but is not limited thereto.
  • a diluent for example, starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used, but not limited thereto.
  • a lubricant for example, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, glyceryl behenate, glyceryl monool Latex, glyceryl monostearate and the like can be used, but is not limited thereto.
  • emulsifiers such as sodium lauryl sulfate, poloxamer, polysorbate, sorbitan derivatives, solubilizers such as surfactants, polyethylene glycols, medium chain triglycerides, isopropyl derivatives and pyrrolidone derivatives It may include.
  • antioxidants include antioxidants, colorants, flavors, preservatives, sweeteners and the like.
  • FIG. 8 is a flow chart illustrating a method for preparing bosentan controlled release oral preparation according to an embodiment of the present invention.
  • the method for preparing bosentan controlled-release oral formulation according to an embodiment of the present invention may be carried out through an active ingredient preparation step, a sustained release compartment preparation step, a non-sustained release compartment preparation step, and a single formulation formulation step.
  • an active ingredient preparation step a sustained release compartment preparation step
  • a non-sustained release compartment preparation step a single formulation formulation step.
  • a preparation step of preparing bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient A sustained release compartment preparation step of preparing a sustained release compartment containing a sustained release base and a portion of the active ingredient prepared in the preparation step; A non-sustained release compartment manufacturing step of preparing a non-sustained release compartment containing the remaining amount of the active ingredient except the active ingredient contained in the sustained release compartment prepared in the sustained release compartment manufacturing step of the active ingredient prepared in the preparation step; And a formulation step of formulating the sustained release compartment prepared in the sustained-release compartment manufacturing step and the non-sustained release compartment prepared in the non-sustained release compartment manufacturing step into a single formulation.
  • the sustained-release compartment manufacturing step and the non-sustained release compartment manufacturing step may be performed simultaneously or in a reversed order regardless of the order.
  • nucleated tablets as an example, (A) preparing bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; (B) preparing a sustained release granule containing a sustained release base and a part of the active ingredient prepared in step (A); (C) compressing the granules prepared in step (B) to produce a sustained-release inner core; (D) preparing a non-sustained granule containing the active ingredient of the active ingredient prepared in step (A), except the active ingredient contained in the granules prepared in step (B) as an active ingredient; And (E) preparing a nucleated tablet by compressing the sustained-release inner core prepared in step (C) in a state surrounded by the non-release sustained-release granules prepared in step (D). It can manufacture.
  • the active ingredient in step (A) can be prepared by purchasing a commercially available bosentan monohydrate.
  • the step (B) it is possible to prepare a granule capable of tableting by mixing a portion of the bosentan monohydrate, a sustained release base and an appropriate additive.
  • the tablet may be prepared by a method such as tableting the sustained-release granules prepared in step (B), and the coating may be performed for controlling the release time of the tablet and improving stability.
  • non-sustained release preferably immediate release with one or more additives including a disintegrant
  • granules may be prepared by adding and mixing the active ingredients and additives as necessary.
  • step (E) the sustained-release inner core prepared in step (C) and the non-release sustained-release granules prepared in step (D) may be supplied to a nucleated tablet tablet press to prepare tablets. At this stage, coating can be carried out to improve the quality of the product.
  • the steps (B) and (C) and (D) may be performed simultaneously or in a reverse order regardless of the order.
  • the active ingredient of step (B) may be 50 to 99.9 parts by weight, and the active ingredient of step (D) may be 0.1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient prepared in step (A).
  • the sustained-release inner core prepared in step (C) may be further subjected to enteric coating after compressing the granules prepared in step (B). That is, after compressing the granules prepared in step (B) or additionally coated with a water-soluble polymer, etc., the surface may be coated with enteric polymer to impart enteric properties.
  • a multi-layered tablet may include (a) preparing bosentan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; (b) preparing a sustained release granule containing a sustained release base and a part of the active ingredient prepared in step (a); (c) preparing non-sustained-release granules containing the remaining amount of the active ingredient except the active ingredient contained in the granules prepared in step (b) among the active ingredients prepared in step (a); And (d) compressing each of the sustained-release granules prepared in step (b) and the non-sustained-release granules prepared in step (c) in a layered state to prepare a multi-layered tablet.
  • Oral formulations may be prepared. Steps (a), (b) and (c) correspond to steps (A), (B) and (D), respectively.
  • the granules prepared in each of the steps (b) and (c) may be compressed using a multi-layer tablet press or the like to form a layer, respectively.
  • the multilayer tablet may be prepared as a double tablet, or may be prepared as a triple tablet including a placebo layer containing no active ingredient. Steps (b) and (c) may be performed simultaneously or in reverse order regardless of the order.
  • the multi-layered tablet includes a placebo layer, and in step (d), the placebo layer granules are compressed together with the sustained-release granules and the non- sustained-release granules, and the placebo-layer granules are the sustained-release granules. And compressing in a layered state with each of the non-sustained release granules to prepare a multilayer tablet.
  • the active ingredient preparation step corresponds to the preparation step of the embodiment of the present invention
  • the sustained-release base preparation step and formulation step corresponds to the sustained-release compartment preparation step and formulation step of one embodiment. That is, except for the non-sustained release compartment, it can be carried out in the same manner as in one embodiment to prepare a bosentan controlled release oral formulation.
  • the bosentane controlled release oral formulation formulated by this method may exhibit only sustained release.
  • the preparation of granules in the above formulation is directly formed by mixing the components, pressing them with a roller, or by wet-granulation, melt-granulated, melt congealed, or extrusion. can do.
  • formulations of the present invention may be prepared by any suitable method in the art, for example, see Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • bosentan controlled-release oral preparations The matters mentioned in the above-mentioned bosentan controlled-release oral preparations and the matters mentioned in the above-described method for preparing the bosentan-controlled release oral formulations are equally applicable.
  • 1,000T amount was prepared with the composition and content of the slow release layer described in Example 1 of Table 1.
  • Bosentan monohydrate, carbomer, corn starch, pregelatinized starch were sieved through No. 20 sieve, and then mixed for 10 minutes.
  • Glyceryl behenate and magnesium stearate which were sieved through a No. 35 sieve, were added to the mixture, followed by mixing for 3 minutes, thereby preparing sustained-containing granules containing bosentan.
  • the granules were compressed into a rotary tablet press (ZPS-8, China) equipped with a 6.5 mm round punch to prepare a sustained-release inner core.
  • hydroxypropylmethylcellulose 2910 and polyethylene glycol 6,000 were dissolved in 80% ethanol to prepare a primary coating solution.
  • the sustained-release inner core prepared above was put into a coating machine (SFC-30, Korea) and coated with a primary coating solution.
  • HPMC-AS was dissolved in an ethanol-methylene chloride (1: 1) mixture to prepare an enteric coating solution.
  • the tablets with the primary coating were coated with an enteric coating solution to complete the preparation of the sustained-release inner core containing bosentane having the enteric coating layer formed on its surface.
  • 1,000T amount was prepared with the composition and content of the rapid release layer described in Example 1 of Table 1.
  • Bosentan monohydrate, corn starch, and pregelatinized starch were sieved through a No. 20 sieve and mixed for 10 minutes.
  • polyvinylpyrrolidone was dissolved in water to prepare a binder solution, and then the mixture was combined with the binder solution. The union was dried at 50 degrees Celsius until the moisture content was less than 3.0%, and then sieved to No. 24 sieve.
  • Sodium starch glycolate and glyceryl behenate were sieved through the No. 24 sieve and mixed for 10 minutes, and then magnesium stearate, which had been sifted through the No. 35 sieve, was added and mixed for 3 minutes.
  • Antiseptic granules were prepared.
  • the bosentan-containing sustained-release inner core of 1) and the bosentan-containing immediate-release granule of 2) were fed to a nucleated tablet tableting machine (RUD-1, Germany) equipped with a 12 mm circular punch and compressed into nucleated tablets.
  • a nucleated tablet tableting machine ROD-1, Germany
  • hydroxypropylmethylcellulose 2910, titanium oxide, polyethylene glycol 400, and yellow iron oxide were dissolved in 80% ethanol to prepare a coating solution. Tableting finished tablets were put in a coating machine (SFC-30F, Korea), and the coating was completed with a coating solution.
  • Example 2 of Table 1 As in the composition and content of Example 2 of Table 1, the same preparation as in Example 1 was carried out except that hydroxypropylmethylcellulose 2208 was used instead of carbomer when preparing bosentane-containing sustained-release inner core.
  • Example 3 of Table 1 when preparing bosentane-containing sustained-release inner core, it was prepared in the same manner as in Example 1 except that polyethylene oxide was used instead of carbomer.
  • composition was prepared in the same manner as in Example 1, except that the contents of the sustained-release inner core and the immediate release granules, such as the compositions and contents of Tables 6 and 7, were changed.
  • 1,000T amount was prepared with the composition and content of the slow release layer described in Example 8 of Table 2.
  • Bosentan monohydrate, polyvinylpyrrolidone (66.7% by weight of total usage), colloidal silicon oxide, pregelatinized starch, mannitol, sodium lauryl sulfate were sieved through No. 20 sieve, and then mixed for 10 minutes.
  • polyvinylpyrrolidone (33.3 wt% of the total amount used) was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and then added to the mixture.
  • the combined granules are dried in a fluidized bed dryer (SFC-lab, Freund, Japan) so that the moisture content is less than 3%.
  • the dried granules were sized in No. 20 sieve.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 4,000 mPa s), which was sieved through No. 20 sieve, was added to the above formulation, followed by mixing for 20 minutes. After the mixing was completed, magnesium stearate and glyceryl behenate sieved through No. 35 were added thereto, followed by mixing for 10 minutes to prepare sustained-containing granules containing bosentan.
  • 1,000T amount was prepared with the composition and content of the rapid release layer described in Example 8 of Table 2.
  • Bosentan monohydrate, mannitol (81.1 wt% of the total usage) and colloidal silicon oxide (50.0 wt% of the total usage) were sieved through a No. 20 sieve and mixed for 10 minutes.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water to prepare a binding solution, and then added to the mixture.
  • the combined granules are dried in a fluidized bed dryer (SFC-lab, Freund, Japan) so that the moisture content is less than 3%.
  • the dried granules are sized in a No. 20 sieve.
  • mannitol (18.9 wt% in total amount), crospovidone and colloidal silicon oxide (50.0 wt% in total amount), which were sieved through No. 20, were added and mixed for 5 minutes. After mixing was completed, magnesium stearate sieved through No. 35 sieve was added and mixed for 3 minutes to prepare bosentane-containing non-sustained granules.
  • the bosentan-containing sustained-release granules of 1) and the bosentan-containing rapid-release granules of 2) were supplied to a multi-layer tablet press tablet machine (MRC37T, Sejong, Korea) equipped with a long axis 15.3 mm rectangular punch and compressed into double tablets.
  • MRC37T multi-layer tablet press tablet machine
  • Kollicoat IR White II BASF was dissolved in purified water to prepare a coating solution. Tableting finished tablets were put in a coating machine (SFC-30F, Korea), and the coating was completed with a coating solution.
  • Example 9 As in the composition and content of Example 9 in Table 2, except that hydroxypropylmethylcellulose (100 mPa s) was used instead of hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 4,000 mPa s) when preparing bosentan-containing sustained-release granules. It prepared in the same manner as in Example 8.
  • Example 10 As in the composition and content of Example 10 in Table 2, except that hydroxypropylmethylcellulose (15,000 mPa s) was used instead of hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 4,000 mPa s) when preparing bosentan-containing sustained-release granules. It prepared in the same manner as in Example 8.
  • Example 11 As in the composition and content of Example 11 in Table 2, except that hydroxypropylmethylcellulose (100,000 mPa s) was used instead of hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 4,000 mPa s) when preparing bosentan-containing sustained-release granules. It prepared in the same manner as in Example 8.
  • Example 12 As in the composition and content of Example 12 in Table 2, except that hydroxypropylmethylcellulose (200,000 mPa s) was used instead of hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 4,000 mPa s) when preparing bosentan-containing sustained-release granules. It prepared in the same manner as in Example 8.
  • Example 12 In the same manner as in Example 12, except that the amount of hydroxypropyl methyl cellulose (200,000 mPa s) was used differently when preparing bosentane-containing sustained-release granules as in Examples 13 and 14 of Table 2. It was.
  • bosentane-containing sustained-release granules such as the composition and content of Example 15 in Table 2, was prepared in the same manner as in Example 12, except that hydroxyethylcellulose was used instead of hydroxypropylmethylcellulose (200,000 mPa s). It was.
  • Example 16 of Table 2 As in the composition and content of Example 16 of Table 2, the same procedure as in Example 12 was performed except that the polyethylene oxide was additionally used to prepare the sustained-release-containing granules containing bosentan.
  • Example 21 of Table 3 With the composition and content of Example 21 of Table 3, a triple tablet including a placebo layer was prepared.
  • mannitol and microcrystalline cellulose were sieved through a No. 20 sieve and mixed for 20 minutes. After mixing, magnesium stearate sieved through No. 35 sieve was added and mixed for 3 minutes to prepare a placebo layer granule.
  • a multi-layer tablet press (MRC37T, Sejong, Korea) prepared in the same manner as the sustained-release granules of Example 12, one-layer sustained-release granules, placebo layer granules were produced in the same manner as the rapid-release granules of Example 12
  • One rapid-release granule was fed to three layers, and then triple tablets were prepared. Since the coating process was the same as in Example 12.
  • T portions were prepared with the composition and content described in Example 22 of Table 4.
  • Bosentan monohydrate, polyvinylpyrrolidone (66.7% by weight of total usage), colloidal silicon oxide, pregelatinized starch, mannitol, sodium lauryl sulfate were sieved through No. 20 sieve, and then mixed for 10 minutes.
  • polyvinylpyrrolidone (33.3 wt% of the total amount used) is dissolved in purified water to prepare a binding solution, and then added to the mixture.
  • the combined granules are dried in a fluidized bed dryer (SFC-lab, Freund, Japan) so that the moisture content is less than 3%.
  • the dried granules are sized in a No. 20 sieve.
  • Glyceryl behenate sieved through a No. 35 sieve, is added to the above formulation and mixed for 30 minutes. After the mixing was completed, magnesium stearate sieved through a No. 35 sieve was added and mixed for 3 minutes to prepare a sustained release granule. Tablets were prepared by mounting a 11.0 mm circular punch on a rotary tablet press (ZPS-8, China). Separately, Kollicoat IR White II (BASF) was dissolved in purified water to prepare a coating solution. Tableting finished tablets were put in a coating machine (SFC-30F, Korea), and the coating was completed with a coating solution.
  • a coating machine SFC-30F, Korea
  • Example 23 It was prepared in the same manner as in Example 22, except that hydroxypropylmethylcellulose (200,000 mPa s) was used instead of glyceryl behenate as in Example 23 of Table 4.
  • Example 23 It prepared in the same manner as in Example 23, except that the viscosity of the hydroxypropylmethyl cellulose was used as in the compositions and contents of Examples 25, 26, and 27 of Table 4.
  • Example 22 It was prepared in the same manner as in Example 22 except for using the ethyl cellulose instead of glyceryl behenate as in the composition and content of Example 28 in Table 4.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (nucleated tablet) prepared in Examples 1 to 7 of the present invention was measured by the following liquid chromatograph method (HPLC), and the content uniformity value between the formulations was measured. It summarized as Table 5.
  • pH4.2 Buffer Dissolve 6.73 g of citric anhydride in 1,000 mL of water and adjust to pH 4.2 with sodium hydroxide solution.
  • the bosentan controlled release oral preparation (nucleated tablet) prepared according to the present invention has a constant content despite the process of mixing after the immediate release compartment and the sustained release compartment, respectively. I could confirm that. In particular, as a result of the content uniformity test, it was confirmed that all nucleated tablets according to the present invention exhibited a uniform content, thereby minimizing the occurrence of deviations between patients.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (double tablet, triple tablet) prepared in Examples 8 to 21 of the present invention was measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the content uniformity value between the formulations was measured and the results are shown. Summarized as shown in 6.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (double tablet, triple tablet) prepared according to the present invention also showed similar results as in Experiment 1.
  • the bosentan controlled-release oral formulation prepared in Examples 22 to 28 of the present invention was measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the content uniformity value between the formulations was measured. Summarized together.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (monolayer) prepared according to the present invention also showed similar results as in Experimental Examples 1 and 2.
  • the content of the oral preparation prepared according to the preparation method of the present invention was constant. Therefore, it was confirmed that all faults in accordance with the present invention also exhibited a homogeneous content, thereby minimizing the occurrence of deviations between patients.
  • the bosentan controlled-release oral preparation (nucleated tablet) prepared in Examples 1 to 7 was tested according to the following dissolution test conditions, and the results are shown in FIGS. 1 to 3.
  • Dissolution test method Dissolution test method 2 (paddle method)
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled-release oral formulations of Examples 1 to 3
  • Figure 2 shows the results of dissolution test of the bosentan controlled-release oral formulations of Examples 4 to 5.
  • 3 is a graph showing the results of the dissolution test of the bosentan controlled-release oral formulation of Examples 6 to 7.
  • the x axis represents time and the y axis represents dissolution rate (%).
  • the nucleated tablet embodiment of the present invention has a total dissolution rate according to the type and the amount of the sustained-release base, the amount of the active ingredient included in the non-sustained release (sustained release) compartment and the sustained release compartment.
  • the dissolution rate of the active ingredient after 1 hour is 10-50%
  • the dissolution rate is 20-70% after 2 hours
  • the dissolution rate after 12 hours At least 60%. It can be seen that the dissolution rate of the immediate release compartment appearing up to 1 hour is rapidly eluted without being affected by the sustained release compartment.
  • the elution of the slow release compartment appearing after 1 hour achieved an elution pattern with a zero order release rate pattern in which the amount of active ingredient eluted per unit time was constant.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (multilayer tablet) prepared in Examples 8 to 21 was tested according to the following dissolution test conditions, and the results are shown in FIGS. 4 to 6.
  • Dissolution test method Dissolution test method 2 (paddle method)
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled-release oral formulation of Examples 11 to 12
  • Figure 5 shows the results of dissolution test of the bosentan controlled-release oral formulation of Examples 13-14
  • 6 is a graph showing the results of dissolution test of the bosentan-controlled release oral formulation of Example 18 and Example 20.
  • the multi-layered tablet embodiment of the present invention is the type and amount of the sustained-release base, the amount of the active ingredient contained in the non-sustained release (sustained release) compartment and the sustained release compartment, the total amount of the active ingredient
  • the total dissolution rate varies depending on the weight, in the dissolution test of Experimental Example 5, the dissolution rate of the active ingredient after 1 hour is 10 to 50%, the dissolution rate is 50% or more after 10 hours, and the dissolution rate is 80% or more after 12 hours.
  • the dissolution rate of the immediate release compartment is rapidly eluted without being affected by the sustained release compartment until 1 hour appearing through the manufacture of the multilayer tablet.
  • the elution of the slow release compartment appearing after 1 hour achieved an elution pattern with a zero order release rate pattern in which the amount of active ingredient eluted per unit time was constant.
  • the bosentan controlled-release oral formulation (monolayer tablet) prepared in Examples 22 to 28 was tested under the same conditions as in Experimental Example 5, and the results are shown in FIG. 7.
  • FIG. 7 is a graph showing the dissolution test results for the bosentan controlled-release oral formulation of Examples 22 to 23.
  • the x axis represents time and the y axis represents dissolution rate (%).
  • the monolayer tablet embodiment of the present invention has a difference in the total dissolution rate according to the type of the sustained-release base, the dissolution rate after 10 hours of the active ingredient is 10 to 50%, the dissolution rate after 10 hours is 50% The elution rate is more than 80% after 12 hours. From this, it can be confirmed that bosentan-containing sustained-release preparations exhibiting a zero order release rate aspect can also be prepared by preparing monolayer tablets.
  • the formulation of the present invention not only increases the patient's medication compliance through reducing the number of doses, such as by extending the half-life of the drug and reaching the peak blood concentration through the sustained release of the active ingredient, It can be seen that the likelihood of developing side effects may be lowered by missing the appropriate dose.
  • the present invention by developing a novel controlled-release oral formulation having an excellent effect for 24 hours in a once-a-day dose, the convenience of taking the patients with pulmonary hypertension, which is the main object of the present invention, and thus increasing medication compliance and treatment In addition, it is possible to achieve an increased effect and a reduction in the incidence of side effects, as well as to suggest a new method of treating pulmonary hypertension with bosentane.
  • the present invention can improve the convenience of taking the drug by applying a sustained release mechanism to the bosentane, which was merely the development of technology from the viewpoint of the convenience of taking the dose due to the improvement of dispersibility or the improvement of absorption due to the improvement of the solubility. It can be seen that a novel oral preparation, a preparation method and a treatment method thereof are provided.
  • the present invention can reduce the number of doses of bosentan, its pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, thereby improving the convenience of taking the drug, and thus having the industrial applicability because of the effect of improving the medication compliance. .

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Description

보센탄 제어방출성 경구제제
본 발명은 보센탄 제어방출성 경구제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제에 관한 것이다.
보센탄은 화학식 1로 표시되며, 4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드의 화학명을 갖는 화합물로, 폐동맥고혈압으로 인한 운동능력 저하 및 악화를 예방하는 최초의 엔도텔린수용체길항제(Endothelin Receptor antagonist, ERA) 약물로서 유럽특허 0526708 A1에 공지되어 있으며, 현재 트라클리어정(Tracleer tablet, Actelion)이라는 제품명으로 시판되고 있는 대표적인 폐동맥고혈압 치료제이다. 주로 폐동맥고혈압 기능성 분류 II, III, IV 단계 환자의 치료제로서, 1일 2회(아침, 저녁) 투여되는 약물이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000001
보센탄은 물에는 녹지 않는 난용성 약물로, 특히 pH 1.0에서는 0.1mg을 녹이는데 100mL 이상, pH 5.0에서는 0.1mg을 녹이는데 50mL이상이 필요하다. 그러나, pH 7.5에서는 0.1mg을 녹이는 데 0.3mL 정도가 필요한 물리화학적인 특성을 가지고 있다. 즉, 높은 pH에서 용해도가 증가하는 약물이다.
또한, 보센탄은 반감기가 짧기 때문에 1일 2회로 복용되고 있다.
이러한 1일 2회 복용은 복약이 불편하여, 환자의 복약 순응도를 감소시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 부작용 발생 가능성은 더욱 높아질 수 밖에 없어 해결 방법이 필요한 실정이다. 그러나, 보센탄 약물의 낮은 용해도 때문에 이를 개선한 치료제제 개발에 많은 어려움이 있었다.
한편, 대한민국 공개특허 제2008-0014002호에는 소아 폐동맥고혈압 환자에게 제공할 수 있는 보센탄의 분산형 정제의 제조와 관련된 기술을 게재하고 있다. 이는 소아 환자에게 편하게 공급하기 위한 제형에 대한 기술로, 복용의 편의성 내지 용해성 개선을 위한 것이었다. 이와 같이 보센탄은 난용성 약물로, 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 제제화 기술의 개발이 이루어지는 것이 일반적이었다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제에 의한 폐동맥고혈압 환자의 치료방법을 제공하는 것이다.
이하, 전술한 과제에서 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재 사항으로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 기술의 개발이 이루어지는 것에 불과했던 보센탄에 오히려 서방성 기제를 적용함으로써 복용 편의성을 개선할 수 있는 신규한 경구제제를 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 서방성 기제를 포함한다.
상기 활성성분은 보센탄 일수화물(Bosentan Monohydrate)일 수 있다.
상기 서방성 기제는 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 및 지질물질 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 친수성 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 지질물질은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 및 세틸알코올 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부의 함량일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 라우릴황산나트륨 1.0%를 함유한 정제수를 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이며, 24시간 후 용출율은 80% 이상일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다.
상기 정제는 나정 또는 코팅정일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 1일 1회 투여용일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 0.1~50 중량부이고, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 50~99.9 중량부일 수 있다.
상기 비서방성 구획은 속방성일 수 있다.
상기 비서방성 구획은 붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층이 추가로 형성될 수 있다.
상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 1~40중량부일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다.
상기 정제는 유핵정으로, 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이룰 수 있다.
상기 정제는 다층정으로, 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이룰 수 있다.
상기 다층정은 활성성분을 포함하지 않는 위약층을 포함할 수 있으며, 상기 위약층이 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 이루는 각각의 층과 별도의 층을 형성할 수 있다.
상기 정제는 단층정일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법은 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계; 서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계; 상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 일 변형예는 (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계; (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부일 수 있다.
상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 다른 변형예는 (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 다른 변형예는 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계; 서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및 상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 폐동맥 고혈압 치료방법은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제를 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 복용횟수를 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다. 더불어, 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 의해 보센탄 제어방출성 경구제제를 효과적으로 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4 내지 5의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 6 내지 7의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 11 내지 12의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 13 내지 14의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 18 및 실시예 20의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 22 및 실시예 23의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 별도 언급이 없는 한, '보센탄'은 하기 화학식 1의 보센탄{4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드}, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 포괄하는 의미이다. 즉, 보센탄은 물론 보센탄황산수소염, 보센탄말레산염 등과 같은 염류 형태와, 보센탄일수화물 등과 같은 수화물 형태를 포함하는 용매화물(solvate) 형태를 포괄하며, 보센탄일수화물(Bosentan Monohydrate)이 일반적으로 사용되나 이로써 한정되지 않는다.
화학식 1
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'제어방출성 경구제제'는 인간을 포함한 포유류에게 경구로 투여가능한 약학적 제제 중, 활성성분의 방출이 목적하는 바에 따라 제어된 제제를 의미한다.
'서방성'은 약효가 긴 시간 동안 유지될 수 있도록, 활성성분을 긴 시간 동안 서서히 방출되는 형태, 예를 들어, 0차 방출(Zero-order release) 형태의 방출성을 나타내는 것을 의미한다.
'서방성 기제'는 활성성분을 함유하는 제제가 서방성으로 방출이 되게 하기 위하여 제제 내에 첨가하는 물질로, 물에 대한 용해도 및 특성에 따라 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 지질 물질 등을 의미한다.
'친수성 고분자'는 물에 녹거나 물을 흡수하여 점도가 발생하는 약제학적 첨가제를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'수불용성 고분자'는 물에는 거의 녹지 않는 약제학적 첨가제를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'지질(Lipid) 물질'은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 세틸알코올 등과 같이 물과 섞이지 않는 특성을 갖는 물질을 의미하며, 상기에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'비서방성'은 '서방성'이 아닌 것을 의미하고, 서방성에 비해 짧은 시간 동안 활성성분의 방출이 진행되어 흡수되는 형태를 의미한다. 바람직하게는 속방성일 수 있으며, 속방성은 제제가 빠르게 붕해되어, 활성성분의 용출이나 흡수가 빠르게 진행되는 것을 의미한다. 속방성이 될 수 있도록 제제에 붕해제를 더 포함할 수 있다.
'장용성 고분자'는 낮은 pH에서는 녹지 않으나, pH가 높아짐에 따라 녹는 pH 의존성 고분자로, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMC-AS), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분을 포함하고, 또한 바람직하게는 서방성 기제를 포함함으로써, 난용성인 보센탄이 서방성 기제에 의해 서방성 방출이 가능하다. 이 때 서방성 기제를 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 지질 물질 중 선택된 1종 이상을 적용함으로써, 보센탄의 용해도가 율속단계가 되는 것을 피함으로써 원하는 서방화 양상을 얻을 수 있고, 방출속도를 다양하게 조절하는 것도 가능하여 방출제어가 가능하게 된다.
상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부, 바람직하게는 1~150중량부의 함량일 수 있다. 상기 범위 미만에서 서방형 방출 패턴을 나타내기 어려울 염려가 있고, 상기 범위 초과시 방출이 지나치게 지연되어 흡수되지 않고 배설되어 활성성분이 손실될 염려가 있다.
상기의 구성으로 말미암아 보센탄의 서방화 방출이 가능하므로, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 복용횟수를 줄이는 것이 가능하며, 바람직하게는 1일 1회 투여용일 수 있다.
1일 1회 투여를 가능하게 하기 위해, 바람직하게는 본 발명의 일 실시예에 따른 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하여 서방성을 나타내도록 할 수 있다. 즉, 활성성분과 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화함으로써, 서방성을 나타내도록 할 수 있다. 이 때, 상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다. 상기 정제는 나정 또는 코팅정 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어지도록 할 수 도 있다.
후자의 경우 비서방성 구획의 활성성분이 서방성 구획의 활성성분 보다 우선하여 방출된 후, 서방성 구획의 활성성분이 지속적으로 방출되어 지속적인 약효를 나타내는 것이 가능하다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 바람직하게는 0.1~50 중량부, 보다 바람직하게는 10~50중량부일 수 있다. 또한, 상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 바람직하게는 50~99.9 중량부, 보다 바람직하게는 50~90중량부일 수 있다. 상기 범위에서 혈중 농도의 급속한 증가로 인해 부작용이 발생할 염려를 감소시킬 수 있고, 약효 지속시간이 짧아질 염려를 감소시킬 수 있다.
상기 비서방성 구획은 붕해제 등을 추가로 포함하여 붕해를 촉진하는 등의 방법에 의해, 활성성분의 방출속도를 증가시켜 속방성의 비서방성 구획이 되도록 할 수 있다.
상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층을 추가로 형성함으로써, 서방성 구획에 포함되는 활성성분이 경구투여시 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 할 수 있다. 상기 장용코팅층에 의해 서방성 구획의 활성성분은 붕해되지 않은 상태로 pH가 높은 장에 도달하게 되고, 한편 비서방성 구획의 활성성분은 붕해된 상태로 장에 도달하게 된다. 보센탄은 높은 pH에서 보다 잘 용해되는 특성을 가지고 있으므로, 바람직하게는 속방출되어 붕해된 상태로 장에 도달한 비서방성 구획의 보센탄은 빠른 속도로 장에서 용해되어 흡수되고, 붕해되지 않은 상태로 장에 도달한 서방성 구획의 활성성분은 장에서 방출이 개시되어 장시간에 걸쳐 서서히 방출되어 흡수되게 된다. 그 결과 활성성분의 초기 혈중 농도를 유효한 범위가 되도록 하며, 그 농도를 일정시간 지속시킬 수 있어 바람직하게는 1일 1회 투여용인 제제의 효과를 상승시킬 수도 있다. 상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 바람직하게 1~40중량부, 보다 바람직하게는 3~30중량부일 수 있다. 상기 범위를 초과하는 경우에는 지나치게 방출이 느려져, 생체이용률이 감소할 우려가 있고, 상기 범위 미만일 경우에는 위장에서 방출이 개시되면서 초기 혈중농도가 지나치게 상승되어 부작용이 발생할 염려가 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 바람직하게는 pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상일 수 있다. 또 다른 조건으로는 라우릴황산나트륨 1%를 포함한 정제수를 용출액으로 하고, 교반 속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50% 이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이고, 24시간 후 용출율은 80% 이상일 수 있다. 상기 범위에서 빠른 시간 내에 유효 혈중 농도에 도달한 후, 오랜시간 그 농도를 유지하여 약효를 장시간 지속시켜, 복용횟수를 바람직하게는 1일 1회로 줄이는 것이 가능하다. 또한, 부작용 발생 가능성도 줄일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 산제, 과립제, 정제, 팰릿, 캡슐제, 키트제 등 다양한 제형일 수 있으며, 상기 서방성 구획은 서방성 산제, 서방성 과립, 서방성 팰릿 등일 수 있고, 상기 비서방성 구획은 비서방성 산제, 비서방성 과립, 비서방성 팰릿 등일 수 있다. 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획을 함께 혼합하거나, 혼합 후 단일 캡슐에 충진하거나, 타정하는 등의 방법에 의해 단일 제제로 제제화할 수 있다.
이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있으며, 상기 정제는 단층정, 유핵정 또는 다층정일 수 있다.
상기 단층정은 바람직하게는 서방성 구획을 이루는 서방성 과립과, 비서방성 구획을 이루는 비성방성 과립을 함께 혼합한 후 타정하여 하나의 층을 이루는 정제일 수 있다.
상기 유핵정은 바람직하게는 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이루도록 하여, 반감기가 짧은 보센탄의 혈중 농도를 장시간 바람직하게는 24시간 동안 일정하게 유지시키는 것이 가능하다. 상기 다층정은 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이루는 정제로, 서방성과 비서방성의 방출제어가 용이하여, 보센탄의 혈중농도를 장시간 바람직하게는 24시간 동안 일정하게 유지시킬 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 포함되는 활성성분은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 상이하나, 통상 성인의 경우 보센탄으로서 1일기준 32.25mg, 62.5mg, 125mg, 250mg을 투여할 수 있다. 종래 1일 2회 투여하였으나, 본 발명에 의해 1일 1회 투여가 가능하여 복약의 편의성 등이 증가되었다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 의한 폐동맥고혈압의 치료방법은 본 발명의 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제의 일 실시예를 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 1일 1회 경구투여 함으로써 폐동맥고혈압 질환의 치료가 가능하며, 복용편의성을 향상시켜 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다. 더불어, 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 상기 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류는 폐동맥고혈압 등이 발병한 대상을 의미한다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제에는 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용된 결합제, 부형제, 붕해제, 계면활성제, 가용화제, 활택제, 분산제, 완충용액, 보존제, 풍미제, 향료, 코팅제 등이 필요에 따라 포함되어 제제화될 수 있다.
즉, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 방향제 등과 같은 첨가제를 사용하여 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
붕해제로는 예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 전젤라틴화전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 또는 알긴산, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 중탄산나트륨, 시트르산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 과립의 타정성 및 정제의 용출율 개선을 위해 결합제를 더 포함할 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 미결정셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 천연 및 합성 검류(gum), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올, 코포비돈, 전젤라틴화전분, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 희석제를 더 포함할 수 있다. 희석제로는 예를 들어, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알칼리토금속염류, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 활택제를 더 포함할 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨스테아릴푸마레이트, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노스테아레이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
그 밖에도 라우릴황산나트륨, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄유도체와 같은 유화제나 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄 중성지방 (Medium chain triglyceride), 이소프로필 유도체, 피롤리돈 유도체 등의 가용화제를 선택적으로 포함할 수 있다.
또한 포함 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제 등이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 도 8을 참조하여 보다 상세히 설명한다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법은 도 8에서 보는 바와 같이, 활성성분 준비단계, 서방성 구획 제조단계, 비서방성 구획 제조단계 및 단일제제 제제화 단계를 거쳐 실시할 수 있다. 즉, 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계; 서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계; 상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하여 제제화할 수 있다. 상기 서방성 구획 제조단계와 상기 비서방성 구획 제조단계는 순서에 관계 없이 동시 또는 서로 순서를 바꾸어 실시할 수 있다.
상기 제제화를 유핵정을 예로 들어 보다 상세히 설명하면, (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계; (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다.
상기 (A)단계의 활성성분은 시판되는 보센탄 일수화물을 구입하여 준비할 수 있다. 상기 (B)단계에서 상기 보센탄 일수화물 일부와 서방성 기제 및 적절한 첨가제를 혼합하는 등의 방법으로 타정이 가능한 과립을 제조할 수 있다. 상기 (C)단계에서 상기 (B)단계에서 제조된 서방성 과립을 타정하는 등의 방법으로 정제를 제조할 수 있으며, 정제의 방출시간 조절 및 안정성 향상을 위해 코팅을 진행할 수 있다. 상기 (D)단계에서 활성성분 및 필요에 따라 첨가물을 첨가하고 혼합하는 등의 방법으로 비서방성(바람직하게는, 붕해제를 포함한 1종 이상의 첨가물로 속방성으로 함) 과립을 제조할 수 있다. 상기 (E)단계에서 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵과 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립을 유핵정 타정기에 공급하여 정제를 제조할 수 있다. 이 단계에서 제품의 품질 향상을 위해 코팅을 진행할 수 있다. 상기 (B) 및 (C)단계와 (D) 단계는 순서에 관계없이, 동시 또는 순서를 서로 바꾸어 실시할 수 있다.
상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9 중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부일 수 있다.
또한, 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것일 수 있다. 즉, 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축한 후 또는 부가적으로 수용성 고분자 등으로 코팅한 후, 장용성의 성질을 부여하기 위해 장용성고분자로 표면을 코팅하는 과정을 거칠 수 있다.
또한, 다층정을 예로 들면, (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다. 상기 (a)단계, (b)단계, (c)단계는 각각 (A)단계, (B)단계, (D)단계와 대응된다. 상기 (d)단계는 상기 (b)단계와 (c)단계 각각에서 제조된 과립을 다층정 타정기 등을 이용하여 각각이 층을 이루도록 타정하여 다층정을 제조할 수 있다. 상기 다층정은 이중정으로 제조할 수 있고, 활성성분을 포함하지 않은 위약층을 포함하는 삼중정으로 제조할 수도 있다. 상기 (b)단계와 (c) 단계는 순서에 관계없이, 동시 또는 순서를 서로 바꾸어 실시할 수 있다.
예를 들어, 상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조할 수 있다.
또한, 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계; 서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및 상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하도록 하여 보센탄 제어방출성 경구제제의 또 다른 변형예를 제조할 수도 있다. 상기 활성성분 준비단계는 본 발명 일 실시예의 준비단계와 대응되고, 서방성기제 준비단계 및 제제화 단계는 일 실시예의 서방성 구획 제조단계 및 제제화 단계에 대응된다. 즉, 비서방성 구획을 제외하고, 일 실시예와 동일하게 실시하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다. 이와 같은 방법에 의해 제제화된 보센탄 제어방출성 경구제제는 서방성만을 나타낼 수 있다.
상기 제제화에서 과립의 제조는 직접적으로 해당 성분들을 혼합하거나, 롤러로 압착하여 형성하거나 습식-과립화, 용융-과립화(melt-granulated), 용융 응고(melt congealed), 또는 압출 등의 방법에 의할 수 있다.
이 외에도 본 발명의 제제는 당 분야의 적절한 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA을 참조할 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제에서 언급된 사항과 상기 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 실시예 1~28과 실험예1~6을 통하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예와 실험예에서 사용한 화합물은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였으며, 별도 언급이 없는 한 Handbook of Pharmaceutical Excipient에 등재된 원료를 구입하여 사용하였다.
<실시예 1> 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정) 제조
1)보센탄 함유 서방성 내핵의 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 서방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 카보머, 옥수수전분, 전젤라틴화전분을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 상기의 혼합물에 35호체로 체과한 글리세릴베헤네이트, 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 서방성과립을 제조하였다. 제조한 과립을 6.5mm 원형펀치가 장착된 로타리타정기(ZPS-8, 중국)로 타정하여 서방성 내핵을 제조하였다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000을 80% 에탄올에 녹여 1차 코팅액을 제조하였다. 상기에서 제조한 서방성 내핵을 코팅기(SFC-30, 한국)에 넣고 1차 코팅액으로 코팅하였다. 따로, HPMC-AS를 에탄올-염화메틸렌(1:1) 혼액에 녹여 장용성코팅액을 제조하였다. 1차 코팅이 완료된 정제를 장용성코팅액으로 코팅하여 장용코팅층이 표면에 형성된 보센탄 함유 서방성 내핵 제조를 완료하였다.
2)보센탄 함유 비서방성(속방성) 과립의 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 속방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 옥수수전분, 전젤라틴화전분을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로, 폴리비닐피롤리돈을 물에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물을 결합액으로 연합하였다. 연합물을 섭씨 50도에서 수분함유율이 3.0% 미만이 될 때까지 건조한 후, 24호체로 정립하였다. 상기의 정립물에 전분글리콘산나트륨, 글리세릴베헤네이트를 24호체로 체과한 후 추가하여 10분간 혼합하고 난 후, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 속방성 과립을 제조하였다.
3)보센탄 함유 제어방출성 정제의 제조
상기 1)의 보센탄 함유 서방성 내핵, 2)의 보센탄 함유 속방성 과립을 12mm 원형 펀치가 장착된 유핵정 타정기(RUD-1, 독일)에 공급하여 유핵정으로 타정하였다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜400, 황색산화철을 80% 에탄올에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
<실시예 2> 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정) 제조
표 1의 실시예 2의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스2208을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
<실시예 3> 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정) 제조
표 1의 실시예 3의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머 대신 폴리에틸렌옥사이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
<실시예 4, 5> 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정) 제조
표 1의 실시예 4, 5의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머의 사용량을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
<실시예 6, 7> 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정) 제조
표 1의 실시예 6, 7의 조성 및 함량과 같이 서방성 내핵과 속방성 과립의 보센탄일수화물 함유량을 변경 시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
<표 1>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000002
<실시예 8> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
1)보센탄 함유 서방성 과립의 제조
표 2의 실시예 8에 기재된 서방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 66.7 중량%), 콜로이드성이산화규소, 전젤라틴화전분, 만니톨, 라우릴황산나트륨을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 33.3중량%)을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합하였다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립하였다. 상기의 정립물에 20호체로 체과한 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s)를 넣고 20분간 혼합하였다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트를 투입하고 10분간 혼합하여 보센탄 함유 서방성과립을 제조하였다.
2)보센탄 함유 비서방성(속방성) 과립의 제조
표 2의 실시예 8에 기재된 속방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 만니톨(총 사용량 중 81.1 중량%), 콜로이드성이산화규소(총 사용량 중 50.0 중량%)를 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합한다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립한다. 상기의 정립물에 20호체로 체과한 만니톨(총 사용량 중 18.9 중량%), 크로스포비돈, 콜로이드성이산화규소(총 사용량 중 50.0 중량%)를 넣고 5분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 비서방성과립을 제조하였다.
3)보센탄 함유 제어방출성 정제의 제조
상기 1)의 보센탄 함유 서방성 과립, 2)의 보센탄 함유 속방성 과립을 장축 15.3mm 장방형 펀치가 장착된 다층정 타정기(MRC37T, 세종, 한국)에 공급하여 이중정으로 타정하였다. 따로, 콜리코트 아이알 화이트 II(Kollicoat IR White II, BASF)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
<실시예 9> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 9의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
<실시예 10> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 10의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(15,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
<실시예 11> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 11의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
<실시예 12> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 12의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
<실시예 13, 14> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 13, 14의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)의 사용량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<표 2>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000003
<실시예 15> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 15의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s) 대신 히드록시에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<실시예 16> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 2의 실시예 16의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 폴리에틸렌옥사이드를 추가로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<실시예 17 - 19> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 3의 실시예 17, 18, 19의 조성 및 함량과 같이 속방출층과 서방출층에 포함된 보센탄일수화물의 함량비율을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<실시예 20> 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정) 제조
표 3의 실시예 20의 조성 및 함량과 같이 속방출층에 포함된 보센탄일수화물의 함량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<실시예 21> 보센탄 제어방출성 경구제제(삼중정) 제조
표 3의 실시예 21의 조성 및 함량으로, 위약층을 포함하는 삼중정을 제조하였다.
위약층 과립 제조를 위해, 만니톨,미결정셀룰로오스를 20호 체로 체과한 후 20분간 혼합하였다. 혼합 후, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 넣고, 3분간 혼합하여 위약층 과립을 제조하였다. 다층정 타정기(MRC37T, 세종, 한국)에 실시예 12의 서방성 과립과 동일한 방법으로 제조한 서방성 과립을 1층, 위약층 과립을 2층, 실시예 12의 속방성 과립과 동일한 방법으로 제조한 속방성 과립을 3층에 공급한 후 삼중정을 제조하였다. 이후 코팅 공정 역시 실시예 12에서와 동일하게 진행 하였다.
<표 3>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000004
<실시예 22> 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 제조
표 4의 실시예 22에 기재된 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 66.7 중량%), 콜로이드성이산화규소, 전젤라틴화전분, 만니톨, 라우릴황산나트륨을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 33.3 중량%)을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합한다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립한다. 상기의 정립물에 35호체로 체과한 글리세릴베헤네이트를 넣고 30분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 서방성 과립을 제조하였다. 로타리 타정기(ZPS-8, 중국)에 11.0mm 원형 펀치를 장착한 후, 타정하여 정제를 제조하였다. 따로, 콜리코트 아이알 화이트 II(Kollicoat IR White II, BASF)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
<실시예 23> 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 제조
표 4의 실시예 23의 조성 및 함량과 같이 글리세릴베헤네이트 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 22와 동일하게 제조하였다.
<실시예 24> 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 제조
표 4의 실시예 24의 조성 및 함량과 같이 보센탄일수화물의 함량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일하게 제조하였다.
<실시예 25 -27> 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 제조
표 4의 실시예 25, 26, 27의 조성 및 함량과 같이 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 다른 것을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23와 동일하게 제조하였다.
<실시예 28> 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 제조
표 4의 실시예 28의 조성 및 함량과 같이 글리세릴베헤네이트 대신 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일하게 제조하였다.
<표 4>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000005
<실험예 1> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험(1)
본 발명의 실시예 1 내지 7에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)를 아래와 같은 액체크로마토그래프법(HPLC)으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 5와 같이 정리하였다.
<HPLC 분석 조건>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 272nm)
칼럼: 4.6mm×150 mm, 5um의 C8컬럼 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도: 약 섭씨 30도의 일정한 온도
이동상: pH4.2 완충액 / 아세토니트릴 혼합액(43/57)
pH4.2 완충액: 시트르산무수물 6.73g을 물 1,000mL에 녹이고 수산화나트륨용액으로 pH 4.2로 조정한다.
유속: 1.0mL/min
시료주입량: 10uL
분석시간: 40분
<표 5>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000006
위의 표 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)는 속방성 구획과 서방성 구획이 각각 제조된 후에 혼합되는 공정에도 불구하고, 일정한 함량이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 특히 함량균일성시험 결과, 본 발명에 따른 모든 유핵정이 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험(2)
본 발명의 실시예 8 내지 21에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정, 삼중정)를 실험예 1과 동일한 방법으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 6과 같이 정리하였다.
<표 6>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000007
위의 표 6에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정, 삼중정) 또한 실험예 1의 결과와 유사한 결과를 나타내었다. 특히, 서방화 기제의 종류 및 활성성분의 함량 비율에 관계없이 균질한 함량을 갖는 제품 생산이 가능하였다. 따라서 본 발명에 따른 모든 다층정 또한 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험(3)
본 발명의 실시예 22 내지 28에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정)를 실험예 1과 동일한 방법으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 7과 같이 정리하였다.
<표 7>
Figure PCTKR2013004182-appb-I000008
위의 표 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 또한 실험예 1, 2의 결과와 유사한 결과를 나타내었다. 특히, 서방성 기제가 달라짐에도 불구하고, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 경구제제의 함량은 일정하였다. 따라서 본 발명에 따른 모든 단층정 또한 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (1)
실시예 1 내지 실시예 7에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)를 다음의 용출시험 조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도1 내지 도3에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
용출액: pH 7.7 인산염완충액 900ml
샘플채취 시간: 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간
도 1은 실시예 1 내지 3의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2는 실시예 4 내지 5의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 3은 실시예 6 내지 7의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 1, 2, 3 에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 유핵정 실시예는 서방성 기제의 종류 및 사용량, 비서방성(속방성) 구획과 서방성 구획에 포함된 활성성분의 양에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 이용한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상임을 나타낸다. 이로부터 1시간 까지 나타나는 속방성 구획의 용출률은 서방성 구획에 의해 영향을 받지 않고 빠르게 용출됨을 확인할 수 있다. 또한, 1시간 이후에 나타나는 서방출성 구획의 용출은 단위 시간 당 용출되는 활성성분의 양이 일정한 0차 방출 속도 양상의 용출패턴을 달성하였다.
<실험예 5> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (2)
실시예 8 내지 실시예 21에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(다층정)를 다음의 용출시험 조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 4 내지 도 6에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
용출액: 라우릴황산나트륨 1%를 함유한 정제수 900ml
샘플채취 시간: 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간
도 4는 실시예 11 내지 12의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 5는 실시예 13 내지 14의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 6은 실시예 18 과 실시예 20의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 4, 5, 6에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 다층정 실시예는 서방성 기제의 종류 및 사용량, 비서방성(속방성) 구획과 서방성 구획에 포함된 활성성분의 양, 활성성분의 총 중량에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, 실험예 5의 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상 이고, 12시간 후 용출율은 80% 이상임을 나타낸다. 이로부터 다층정 제조를 통해 나타나는 1시간 까지 속방성 구획의 용출률은 서방성 구획에 의해 영향을 받지 않고 빠르게 용출됨을 확인할 수 있다. 또한, 1시간 이후에 나타나는 서방출성 구획의 용출은 단위 시간 당 용출되는 활성성분의 양이 일정한 0차 방출 속도 양상의 용출패턴을 달성하였다.
<실험예 6> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (3)
실시예 22 내지 실시예 28에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정)를 상기 실험예 5와 동일한 조건으로 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7은 실시예 22 내지 23의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 단층정 실시예는 서방성 기제의 종류에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상 이고, 12시간 후 용출율은 80% 이상임을 나타낸다. 이로부터 단층정 제조를 통해서도 0차 방출 속도 양상을 나타내는 보센탄 함유 서방성 제제를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제제는 활성성분의 서방형 방출을 통해, 약물의 혈중 반감기와 최고혈중농도 도달시간을 연장시키는 등에 의해, 복용 횟수 감소를 통한 환자의 복약 순응도를 증가시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 발생할 수 있는 부작용 발생 가능성은 더욱 낮출 수 있음을 알 수 있다.
즉, 본 발명에 의해 1일 1회 복용으로 24시간 동안, 탁월한 효과를 나타내는 신규한 제어방출성 경구제제를 개발함으로써, 본 발명의 주요한 목적인 폐동맥고혈압 환자의 복용 편의성 및 그에 따른 복약 순응도 상승, 치료효과 상승 및 부작용 발생률 감소 등을 달성할 수 있음은 물론, 보센탄을 통한 폐동맥고혈압 치료의 새로운 방법을 제시하였다 할 수 있다.
결과적으로, 본 발명에 의해 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 기술의 개발이 이루어지는 것에 불과했던 보센탄에 오히려 서방성 기제를 적용함으로써 복용 편의성 등을 개선할 수 있는 신규한 경구제제, 그 제조방법 및 치료방법이 제공됨을 알 수 있다.
본 발명은 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 복용횟수를 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있으므로 산업상 이용가능성을 갖는다.

Claims (31)

  1. 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 서방성 기제를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분은 보센탄 일수화물(Bosentan Monohydrate)인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 기제는 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 및 지질물질 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 지질물질은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 및 세틸알코올 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부의 함량인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  8. 제1항에 있어서,
    pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  9. 제1항에 있어서,
    라우릴황산나트륨 1.0%를 함유한 정제수를 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이며, 24시간 후 용출율은 80% 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는
    상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및
    상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어지는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 0.1~50 중량부이고, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 50~99.9 중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 비서방성 구획은 속방성인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비서방성 구획은 붕해제를 추가로 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층이 추가로 형성된 보센탄 제어방출성 경구제제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 1~40중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 정제는 유핵정으로, 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이루는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  21. 제19항에 있어서, 상기 정제는 다층정으로, 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이루는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 다층정은 활성성분을 포함하지 않는 위약층을 포함하며, 상기 위약층이 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 이루는 각각의 층과 별도의 층을 형성하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  23. 제19항에 있어서, 상기 정제는 단층정인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  24. 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계;
    서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계;
    상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및
    상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  25. (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계;
    (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계;
    (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계;
    (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및
    (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것인 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  28. (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계;
    (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  30. 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계;
    서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및
    상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  31. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 보센탄 제어방출성 경구제제를 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 폐동맥 고혈압 치료방법.
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