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WO2023210599A1 - Ｄｄｒ１キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬 - Google Patents

Ｄｄｒ１キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬 Download PDF

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WO2023210599A1
WO2023210599A1 PCT/JP2023/016163 JP2023016163W WO2023210599A1 WO 2023210599 A1 WO2023210599 A1 WO 2023210599A1 JP 2023016163 W JP2023016163 W JP 2023016163W WO 2023210599 A1 WO2023210599 A1 WO 2023210599A1
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WO
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difluoromethoxy
trifluoromethoxy
hydroxy
benzamide
ethynyl
Prior art date
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PCT/JP2023/016163
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English (en)
French (fr)
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久晃 材木
純司 浅田
公佑 橋本
洋平 本田
洋太 都築
圭司 古杉
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Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Publication date
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Priority to AU2023261084A priority patent/AU2023261084A1/en
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Priority to IL316519A priority patent/IL316519A/en
Priority to JP2024517324A priority patent/JPWO2023210599A1/ja
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds and medicaments as DDR1 kinase inhibitors.
  • DDR1 transmits collagen signals into cells by binding to collagen, a ligand, through its Discoidin Domain.
  • DDR1 is characterized in that, as a ligand, it recognizes not only fibrous collagen such as type I but also basement membrane collagen such as type IV collagen.
  • specific tyrosine residues of the kinase domain present on the cytoplasmic side of the receptor are phosphorylated, and molecules with Src homology 2 and phosphotyrosine binding domain bind, resulting in various downstream signal pathways. is activated.
  • Non-patent documents 1, 2 Alport syndrome caused by type IV collagen gene mutation
  • IgA nephropathy Non-patent document 3
  • Goodpasture syndrome Non-patent document 4
  • Lupus nephritis Non-patent document 4
  • ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibody
  • Non-patent Document 5 diabetic nephropathy
  • activation of DDR1 is involved in each pathological condition.
  • Th17 cells are involved in the pathogenesis of diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, and Crohn's disease.
  • Non-patent document 10 acute myeloid leukemia
  • Non-patent document 11 acute lymphocytic leukemia
  • chronic lymphocytic leukemia Non-patent document 12
  • Hodgkin's lymphoma Non-patent document 13
  • glioma Non-small cell lung cancer
  • breast cancer Non-patent document 16
  • ovarian cancer Non-patent document 17
  • prostate cancer Non-patent document 18
  • colorectal cancer Non-patent document 14
  • non-small cell lung cancer Non-patent document 15
  • Document 19 is known.
  • Non-patent Document 23 systemic lupus erythematosus (Non-patent document 5), osteoarthritis (Non-patent document 20), heparin-induced thrombocytopenia (Non-patent document 21), atherosclerosis (Non-patent document 22), vulgaris It has been reported that DDR1 is also involved in pathological conditions such as vitiligo (Non-Patent Document 23).
  • An object of the present invention is to provide a compound having DDR1 kinase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present inventors have completed the present invention by discovering that the below-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, or its solvate has excellent DDR1 kinase inhibitory activity.
  • the present invention includes the following inventions (Item 1) to (Item 16).
  • R a is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R b is a hydrogen
  • the compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded are optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , or its solvates.
  • the compound according to item 1 which is spiro[2.4]heptanyl substituted with one or two groups selected from cyclohexyl, halogen, and haloalkoxy substituted with Pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • (Section 6) The compound according to (Item 1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, selected from the group consisting of the following compounds (1) to (47).
  • (Section 7) A pharmaceutical composition containing the compound described in (Item 1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (Section 8) A DDR1 kinase inhibitor containing the compound described in (Item 1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (Section 9) A method for inhibiting DDR1 kinase, which comprises administering the compound described in (Item 1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof to a subject in need thereof.
  • (Section 10) A compound according to (item 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in inhibiting DDR1 kinase.
  • (Section 14) A compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of diseases involving DDR1 kinase.
  • (Section 15) Use of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a preventive or therapeutic agent for a disease involving DDR1 kinase.
  • (Section 16) Alport syndrome, IgA nephropathy, Goodpasture syndrome, anti-glomerular basement membrane nephritis, lupus nephritis, ANCA containing the compound described in (Item 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • nephritis diabetic nephropathy, purpuric nephritis, focal segmental glomerulosclerosis, chronic renal failure, minimal change nephrotic syndrome, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, crescentic nephritis Glomerulonephritis, membranous nephropathy, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, liver fibrosis, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, glioma
  • a therapeutic agent for cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, or osteoarthritis.
  • Alkyl includes, for example, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. can be mentioned. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, tert -Pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, sec-hexyl, 1-ethylbutyl, isohexyl, neohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,2 -dimethylbutyl, etc.
  • Halogen atom refers to fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
  • Amino represents -NH2 .
  • Alkoxy represents a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Mention may be made, for example, of straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy.
  • Cycloalkyl includes a monocyclic to tricyclic cyclic non-aromatic hydrocarbon group. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • non-aromatic hydrocarbon group may be a bridged hydrocarbon group.
  • cross-linked hydrocarbon groups include, for example, ⁇ Bicyclo[2.2.1]heptanyl (e.g., bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, bicyclo[2.2.1]heptane) -7-il), - Bicyclo[1.1.1]pentanyl (e.g., bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl, bicyclo[1.1.1]pentan-2-yl), ⁇ Bicyclo[4.1.0]heptanyl (e.g., bicyclo[4.1.0]heptan-1-yl, bicyclo[4.1.0]heptan-2-yl, bicyclo[4.1.0]heptane) -3-yl, bicyclo[4.1.0]heptane-7-yl), - Bicyclo[2.2.2]octanyl (
  • Carbamoyl represents -CO-NH 2 .
  • 2-pyrazinyl ⁇ Imidazo[1,5-a]pyridyl (e.g., imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl, imidazo[1,5-a]pyridine) -5-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-7-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl), ⁇ Benzothiadiazolyl (e.g., imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl, imidazo[1,5-a]pyridine) -5-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-7-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl), ⁇ Benzothi
  • R 1 in formula [1] is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted amino, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, a haloalkyl, a cyclo Optionally substituted with one or two groups selected from alkyl, optionally substituted sulfonyl, cyano, optionally substituted carbamoyl, heteroaryl, and dialkylphosphoryl.
  • optionally substituted carbamoyl is preferably substituted with one or two groups, more preferably substituted with one or two groups selected from hydrogen atoms, optionally substituted alkyl, optionally substituted amino, and optionally substituted carbamoyl; More preferably, it is substituted with one or two groups selected from a hydrogen atom, alkyl, amino, and carbamoyl, Most preferably, it is substituted with one group selected from a hydrogen atom, alkyl, amino, and carbamoyl.
  • the "optionally substituted aryl" in R 1 above is preferably an aryl substituted with halogen, and more preferably an aryl substituted with fluorine.
  • the "optionally substituted alkoxy" in R 1 above is preferably alkoxy substituted with cycloalkyl, preferably alkoxy substituted with cyclopropyl, and more preferably cyclopropylmethoxy.
  • Het is a 5- to 10-membered heteroaryl.
  • Pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, imidazo[1,5-a]pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, and pyrazyl are preferred, and pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, and imidazo[1,5-a]pyridyl are more preferred.
  • X is N or CR c
  • R c is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • N or C-R c , R c is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, N or C-R c , R c is more preferably a hydrogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom or, together with R 4 and the carbon atom to which they are attached, is an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 3 together with R 4 and the carbon atoms to which they are attached are preferably optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl;
  • R 3 together with R 4 and the carbon atoms to which they are attached are optionally substituted cyclopentyl, cyclohexyl, spiro[2.4]heptanyl are preferred, and optionally substituted cyclopentyl is more preferred.
  • the "optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl" in R 3 above is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two groups selected from halogen and haloalkoxy. , C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two haloalkoxy groups is more preferred, C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two trifluoroalkoxy groups is even more preferred, one C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with a trifluoroalkoxy group is more preferred, and C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one trifluoromethoxy group is most preferred.
  • R 4 is optionally substituted phenyl, or optionally substituted alkyl, or R 4 together with R 3 and the carbon atom to which they are attached represent optionally substituted C 3 - C8 cycloalkyl.
  • R 4 is optionally substituted phenyl, or optionally substituted alkyl, or R 4 together with R 3 and the carbon atom to which they are attached represent optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl is preferred, optionally substituted alkyl, or R 4 together with R 3 and the carbon atom to which they are attached is optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl is more preferred, R 4 together with R 3 and the carbon atom to which they are bonded is further preferably an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, and R 4 is R 3 and the carbon atom to which they are bonded.
  • cyclopentyl cyclohexyl
  • spiro[2.4]heptanyl R 4 together with R 3 and the carbon atom to which they are attached, if Cyclopentyl substituted with is most preferred.
  • the "optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl" in R 4 above is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two groups selected from halogen and haloalkoxy. , C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two haloalkoxy groups is more preferred, C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or two trifluoroalkoxy groups is even more preferred, one C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with a trifluoroalkoxy group is more preferred, and C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one trifluoromethoxy group is most preferred.
  • the compound of the present invention can be produced using a known compound or an intermediate that can be easily synthesized from a known compound, for example, according to the method described below, the Examples described below, or a known method.
  • the reaction is generally carried out after the raw material is protected in advance with an appropriate protecting group by a known method. After the reaction, the protecting group can be deprotected by a known method.
  • the free base of the compound of the present invention can be prepared by adding an aqueous solution of hydrogen chloride (hydrochloric acid), an alcoholic solution of hydrogen chloride, a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane, It can be obtained by dissolving hydrogen chloride in a cyclopentyl methyl ether solution or hydrogen chloride in a diethyl ether solution.
  • hydrogen chloride hydrochloric acid
  • an alcoholic solution of hydrogen chloride a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • solvates include solvates with solvent molecules such as methanolate, ethanolate, isopropyl alcoholate, butanolate, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and monohydrates and dihydrates.
  • solvent molecules such as methanolate, ethanolate, isopropyl alcoholate, butanolate, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and monohydrates and dihydrates.
  • solvent molecules such as methanolate, ethanolate, isopropyl alcoholate, butanolate, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and monohydrates and dihydrates.
  • solvent molecules such as methanolate, ethanolate, isopropyl alcoholate, butanolate, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and monohydrates and dihydrates.
  • solvent molecules such as methanolate, ethanolate, isopropyl alcoholate, butanolate, dimethyl sulfoxide, aceton
  • stereoisomers can be obtained by optically resolving the racemic form by a known method using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing its basicity, or It can also be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the compound of the present invention has DDR1 kinase inhibitory activity, as shown in the test examples described below.
  • one embodiment of the present invention provides a DDR1 kinase inhibitor containing a compound of the present invention.
  • one embodiment of the present invention provides a method for inhibiting DDR1 kinase, which comprises administering a compound of the present invention to a subject in need thereof.
  • one embodiment of the invention provides compounds of the invention for use in inhibiting DDR1 kinase.
  • one embodiment of the present invention provides the use of a compound of the present invention in the manufacture of a DDR1 kinase inhibitor.
  • One embodiment of the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving DDR1 kinase, which contains the compound of the present invention.
  • one embodiment of the present invention provides a method for preventing or treating a disease involving DDR1 kinase, which comprises administering the compound of the present invention to a subject in need thereof.
  • one embodiment of the present invention provides a compound of the present invention for use in the prevention or treatment of diseases involving DDR1 kinase.
  • one embodiment of the present invention provides the use of the compound of the present invention in the production of a preventive or therapeutic agent for a disease involving DDR1 kinase.
  • Diseases to which the compounds of the present invention can be applied include, for example, Alport syndrome, IgA nephropathy, Goodpasture syndrome, antiglomerular basement membrane nephritis, lupus nephritis, ANCA-associated nephritis, diabetic nephropathy, purpuric nephritis, and focal segmental nephritis.
  • Glomerulosclerosis chronic renal failure, minimal change nephrotic syndrome, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, crescentic glomerulonephritis, membranous nephropathy, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, Liver fibrosis, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, glioma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, and ovarian cancer. cancer, prostate cancer, colon cancer, or osteoarthritis.
  • Subject refers to a human or non-human animal that has or is suspected of having a disease involving DDR1 or a disease involving DDR1.
  • the subject is a mammal.
  • the subject is a human.
  • the compound of the present invention may be used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition containing, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90%. Therefore, it can be used as a therapeutic agent for the various diseases mentioned above in mammals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, and monkeys.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered intratissue, orally, intravenously, locally (transdermally, ophthalmically, intraperitoneally, intrathoracically, etc.), or rectally.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the compound of the present invention can be produced from a compound that is known per se or an intermediate that can be easily prepared from a known compound, for example, according to the following method, the Examples described below, or a known method.
  • the solvents, reagents, and raw materials used in each step of the production method below are commercially available, the commercially available products can be used as they are. Further, the compounds obtained in each step of the production method described below and the raw materials used may form salts, and can be converted into other types of salts or educts by known methods. Conversely, if the compound obtained in each step of the production method below or the raw material used is a free form, it can be converted into the desired salt by a known method. Examples of such salts include those similar to the salts used for the above-mentioned compounds of the present invention.
  • protective groups may be introduced into these substituents in advance by a known method, and if necessary after the reaction.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group.
  • protecting groups include, for example, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” by Wuts and Greene, 4th edition, John Wiley & Sons In c. , 2006, or by P.J. Kocienski, "Protecting Groups," 3rd edition, Thieme, 2005, and these groups can be appropriately selected depending on the reaction conditions. Just use it.
  • the compounds obtained in each step of the following production method can be isolated or purified using methods such as solvent extraction, concentration, distillation, sublimation, recrystallization, reprecipitation, chromatography, etc. according to conventional methods, Alternatively, it can be used in the next step in the form of a reaction mixture or crude product.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the general synthesis method shown below. Extraction, purification, etc. may be carried out in the same manner as in ordinary organic chemistry experiments.
  • R AA and R BB both represent a hydroxy group, or R AA and R BB Together, -O-C(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 -O-, -O-(CH 2 ) 3 -O-, or -O-CH 2 -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -O-.
  • LG is a leaving group, such as halogen, trifluoromethanesulfonate.
  • R 11 is alkyl, such as methyl, ethyl, etc. Can be done.
  • Step1 is a step of obtaining compound 3 through a coupling reaction between compound 1 and compound 2 in the presence of a transition metal such as palladium, and can be performed according to a known method.
  • This reaction can be carried out under conditions commonly used in coupling reactions using transition metals.
  • Examples of coupling reactions using transition metals include Suzuki-Miyaura coupling reactions and Heck reactions.
  • Suzuki-Miyaura coupling reaction Suzuki et al., Chem. Rev. , 1995, 95, 2457-2483.
  • Examples include reactions described in literature such as .
  • Heck reaction As an example of the Heck reaction, Heck et al., Org. Synth. 2005, 81, 63-76. , Heck et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 2320-2322. Beletskaya et al., Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066. Examples include reactions described in literature such as .
  • the amount of Compound 1 used is suitably within the range of 0.5 molar equivalent to 3 molar equivalent relative to Compound 2.
  • organometallic catalyst used in this reaction is not particularly limited.
  • organometallic catalysts include tris(dibenzylideneacetone) bispalladium chloroform adduct (hereinafter referred to as "Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3 "), tris(dibenzylidene acetone) bispalladium (hereinafter referred to as “Pd 2 (dba) 3 ”), tetrakistriphenylphosphine palladium (hereinafter referred to as “Pd(PPh 3 ) 4 ”), [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]-dichloropalladium(II)/dichloromethane adduct (hereinafter referred to as "Pd( dppf ) Cl2.CH2Cl2 " ), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (hereinafter referred to as "
  • the amount of transition metal used is, for example, suitably within the range of 0.01 molar equivalent to 0.3 molar equivalent relative to Compound 1.
  • a base or salt may be used if necessary.
  • the base or salt used include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, potassium acetate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate and solutions thereof, and triethylamine (hereinafter referred to as "TEA”). ), N,N-diisopropylethylamine (hereinafter referred to as "DIPEA”), lithium chloride, and copper(I) iodide.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • the amount of the base used is suitably within the range of, for example, 1 molar equivalent to 4 molar equivalents based on Compound 1.
  • an appropriate ligand may be used as necessary.
  • ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (hereinafter referred to as "dppf”), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl Xanthene (hereinafter referred to as "Xantphos”), 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (hereinafter referred to as "XPhos”), 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1 , 1'-binaphthyl (hereinafter referred to as "BINAP”), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropylbiphenyl (hereinafter referred to as "RuPhos”), triphenylphosphine (hereinafter referred to as "PPh 3 "),
  • the amount of the ligand used is, for example, suitably within the range of 1 molar equivalent to 5 molar equivalents relative to the transition metal used.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials and reagents used, but is usually within the range of 20°C to 200°C. Additionally, a microwave reaction device may be used if necessary.
  • Step2 This step is a step in which Compound 4 is obtained by hydrolyzing the ester moiety in an appropriate solvent in the presence of an appropriate acid or base.
  • the acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as "TFA"), methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the amount of acid or base used is suitably within the range of 1 molar equivalent to 10 molar equivalents relative to compound 3. If necessary, an excess amount of acid or base relative to Compound 3 may be used, and when an acid is used, hydrolysis can be carried out even with a catalytic amount.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, and DME, acetonitrile, Examples include nitrites such as propionitrile, ketones such as acetone, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials and reagents used, but it can usually be carried out within the range of 20°C to 200°C, preferably 20°C to 100°C. Additionally, a microwave reaction device may be used if necessary.
  • Step3 is a step in which compound 1-A is obtained by condensing compound 4 or a reactive derivative thereof with amine compound 5 in the presence of a condensing agent.
  • a base can be used as necessary.
  • bases that can be used include organic bases such as TEA, DIPEA, N,N-dimethylaniline, and DBU.
  • the appropriate amount of the additive to be used is within the range of 0.1 molar equivalent to 10 molar equivalent relative to compound 4.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials and reagents used, but is usually within the range of -20°C to 150°C. Additionally, a microwave reaction device may be used if necessary.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 0.1 to 72 hours.
  • R 11 is alkyl, and examples thereof include methyl and ethyl.
  • Step1 This step is a step in which compound 8 is obtained by condensing compound 6 or its reactive derivative with amine compound 7 in the presence of a condensing agent, and can be produced in the same manner as Step 3 of production method 1.
  • Step1 This step is a step in which compound 12 is obtained by a coupling reaction between compound 10 and compound 11 in the presence of a transition metal such as palladium, and can be produced in the same manner as Step 1 of Production Method 1.
  • Step2 This step is a step to obtain Compound 13 by hydrolyzing the ester moiety of Compound 12 in an appropriate solvent in the presence of an appropriate acid or base, and can be produced in the same manner as Step 2 of Production Method 1. Can be done.
  • Step3 is a step to obtain compound 1-C by condensing compound 13 or its reactive derivative with amine compound 5 in the presence of a condensing agent, and can be produced by the same method as Step 3 of production method 1. can.
  • Compound 12 can also be produced by the following method. (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R a , R b , Het, R AA , R BB , X, and LG have the same meanings as above.)
  • Step1 This step is a step of obtaining compound 12 through a coupling reaction between compound 10a and compound 11a in the presence of a transition metal such as palladium, and can be produced in the same manner as Step 1 of Production Method 1.
  • the amount of compound 15 used is suitably within the range of 0.5 molar equivalent to 3 molar equivalent relative to compound 14.
  • a base or salt may be used if necessary.
  • the base or salt used include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, potassium acetate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate and solutions thereof, and triethylamine (hereinafter referred to as "TEA”). ), N,N-diisopropylethylamine (hereinafter referred to as "DIPEA”), lithium chloride, and copper(I) iodide.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • an appropriate ligand may be used as necessary.
  • ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (hereinafter referred to as "dppf”), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl Xanthene (hereinafter referred to as "Xantphos”), 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (hereinafter referred to as "XPhos”), 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1 , 1'-binaphthyl (hereinafter referred to as "BINAP”), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropylbiphenyl (hereinafter referred to as "RuPhos”), triphenylphosphine (hereinafter referred to as "PPh 3 "),
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include hydrocarbons such as toluene and xylene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as "THF”), and dimethoxyethane.
  • hydrocarbons such as toluene and xylene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as "THF"), and dimethoxyethane.
  • DME N,N-dimethylformamide
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • N-methylpyrrolidone hereinafter referred to as Examples
  • NMP amides such as "NMP”
  • alcohols such as ethanol, 2-propanol, and tert-butanol
  • water and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials and reagents used, but is usually within the range of 20°C to 200°C. Additionally, a microwave reaction device may be used if necessary.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 0.1 hour to 24 hours.
  • Step2 This step is a step of deprotecting Z to obtain compound 17, and is described, for example, in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” by Wuts and Greene, 4th edition, John Wiley & Sons. Inc. , 2006, or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005.
  • Step3 This step is a step in which Compound 19 is obtained by coupling Compound 17 and Compound 18, respectively, in the presence of a transition metal such as palladium, and is produced by the same method as Step 1 of the method for producing Compound 1-D. be able to.
  • Compound 19 can be directly produced from Compound 16 and Compound 18, for example, according to the method of Tolnai et al. (J.Org.Chem., 2018, 83, 8281-8291.)
  • Step4 This step is a step to obtain Compound 20 by hydrolyzing the ester moiety of Compound 19 in an appropriate solvent in the presence of an appropriate acid or base, and can be produced in the same manner as Step 2 of Production Method 1. I can do it.
  • the compound of the present invention has DDR1 kinase inhibitory activity, as shown in the test examples described below. Furthermore, since the compound of the present invention has DDR1 kinase inhibitory activity, it can be used to treat Alport syndrome, IgA nephropathy, Goodpasture syndrome, antiglomerular basement membrane nephritis, lupus nephritis, ANCA-associated nephritis, diabetic nephropathy, purpuric nephritis, Focal segmental glomerulosclerosis, chronic renal failure, minimal change nephrotic syndrome, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, crescentic glomerulonephritis, membranous nephropathy, pulmonary fibrosis, Myelofibrosis, liver fibrosis, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocy
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used, for example, as a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving DDR1 kinase.
  • Pd-C Palladium-carbon Pd (PPh 3 ) 4 : Tetrakistriphenylphosphine Palladium PdCl 2 (PPh 3 ) 2 : Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride
  • PPh 3 Triphenylphosphine Boc 2 O: Dicarbonate Di-tert-butyl HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HBTU: O-(benzotriazol-1-yl) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriphenyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
  • MS was measured by LCMS.
  • the ESI method was used as the ionization method. Observed mass spectrometry values are expressed in m/z.
  • Initiator 60 manufactured by Biotage was used. Temperatures of 40-250°C can be achieved and pressures of up to 20 bar can be reached.
  • optical rotation [ ⁇ ] 589 The measurement conditions for specific optical rotation [ ⁇ ] 589 are as follows.
  • Analytical equipment Automatic polarimeter SEPA-500 (manufactured by Horiba, Ltd.) Measurement solvent: methanol Optical path length: 50mm
  • r and s (lower case) in the compound name indicate the stereochemistry of the pseudo-asymmetric carbon atom according to IUPAC rules.
  • the temperature was brought to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through silica gel, the silica gel was washed with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound (238 g) was obtained by purifying the residue using silica gel column chromatography.
  • Step 3 Production of tert-butyl [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamate ( ⁇ [(1S,2S,4S)-2-azido-4-( A mixture of trifluoromethoxy)cyclopentyl]oxy ⁇ methyl)benzene (15.7 g), 5% Pd-C (4.71 g), methanol (52 mL), and concentrated hydrochloric acid (6.51 mL) was heated under a hydrogen atmosphere (0. 4 MPa) and stirred at 50° C. for 6 hours.
  • Optical resolution using lipase (title compound, lipase B derived from Candida antarctica (acrylic resin supported) (0.05 g/g), vinyl acetic acid, TEA, 1,4-dioxane, with reference to The optical purity was increased to 100% ee by stirring the mixture at 40° C. for 19 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (9.2 g).
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 5-bromopyrimidin-2-amine (115 mg), Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 (54 mg), potassium carbonate ( 183 mg), 1,4-dioxane (2.2 mL), and water (0.22 mL) were added, and the mixture was stirred at 80° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Production of methyl 3-[(Z)-2-bromo-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzoate Methyl 4-(difluoromethoxy)-3-fluoro-5 -
  • a solution of silver(I) nitrate (26.8 mg) in water (1.05 mL) was added to a mixture of [(trimethylsilyl)ethynyl]benzoate (1.00 g), N-bromosuccinimide (703 mg), and acetone (10.5 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was filtered through amino silica gel, and the silica gel was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and to the residue were added silver(I) fluoride (1.00 g), acetonitrile (10.5 mL), and water (0.57 mL), and the mixture was stirred at 80 degrees for 4 hours.
  • the reaction solution was filtered through silica gel, and the silica gel was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (692 mg).
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 8.07 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 6.71 (td, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.95 ( s, 3H).
  • Reference Example 17 4-(difluoromethoxy)-3-fluoro-5-[(Z)-1-fluoro-2-(5-methoxypyridin-3-yl)ethenyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 16 Methyl 3-[(Z)-2-bromo-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzoate (150 mg), (2-aminopyrimidin-5-yl)boronic acid (100 mg) , sodium carbonate (139 mg), Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 (35.7 mg), 1,4-dioxane (2.0 mL), and water (0.4 mL) were degassed and then placed in an argon atmosphere.
  • Step 2 Production of 7-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid 7-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde (3.15 g), tert-butanol ( A separately prepared solution of sodium dihydrogen phosphate (5.04 g) in water (10 mL) was added to a suspension of 32 mL), THF (64 mL), and 2-methyl-2-butene (15.6 mL). In an ice bath, sodium chlorite (3.85 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then the mixture was brought to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Step 3 Production of benzyl N-[(1S,2R)-5,5-difluoro-2-hydroxycyclohexyl]carbamate Benzyl N-(5,5-difluoro-2-oxocyclohexyl)carbamate (9.84 g), [(R,R)-N-(2-amino-1,2-diphenylethyl)-p-toluenesulfonamide]chloro(p-cymene)ruthenium(II) (111 mg), 5:2 formic acid-TEA complex The mixture (35 mL) was stirred at 50° C. for 6 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with hexane, filtered using silica gel, and the silica gel was washed with hexane/ethyl acetate (10/1).
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4,4-bis(iodomethyl)cyclopent-1-ene.
  • the 4,4-bis(iodomethyl)cyclopent-1-ene obtained above, indium (16 g), 1,4-dioxane (118.8 mL), and water (1.2 mL) were stirred at 100°C overnight. did.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain spiro[2.4]hept-5-ene.
  • N-bromosuccinimide (12 g) was added to the spiro[2.4]hept-5-ene obtained above and water (120 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Sodium sulfite was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. It was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.1 g).
  • Example 1 4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzamide
  • Reference example HATU (47 mg) and DIPEA ( 0.054 mL) were added one after another, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol hydrochloride (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (31 mg). MS (m/z): 458.1 [M+H] +
  • Example 2 4-(difluoromethoxy)-3-[2-(5-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy) cyclopentyl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 4, in place of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (Difluoromethoxy)-3-[(5-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]benzoic acid (30 mg) was used to obtain the title compound (35 mg). MS (m/z): 475.1 [M+H] +
  • Example 3 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy) cyclopentyl]benzamide
  • Example 4 3-[2-(5-aminopyrazin-2-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy) cyclopentyl]benzamide
  • 3-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 6 was used instead of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid.
  • Example 5 3-[2-(2-amino-4-methoxypyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-( Trifluoromethoxy)cyclopentyl]benzamide obtained in Step 2 of Reference Example 7 in place of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid by a method according to Example 1. Then, using 3-[(2-amino-4-methoxypyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), the title compound (25 mg) was obtained. MS (m/z): 503.2 [M+H] +
  • Example 6 4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]-3-[2-(1-methyl-1H-pyrazole-4) -yl)ethynyl]benzamide obtained in Step 2 of Reference Example 8 in place of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid by a method according to Example 1. , 4-(difluoromethoxy)-3-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethynyl]benzoic acid (20 mg) to obtain the title compound (27 mg). MS (m/z): 460.2 [M+H] +
  • Example 7 3-[2-(5-aminopyrazin-2-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butane-2- yl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(tri- 3-[(5-aminopyrazin-2-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 6 instead of fluoromethoxy)cyclopentan-1-ol hydrochloride (30 mg) and (2S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)butan-1-ol hydrochloride (23 mg) obtained in Step 3 of Reference Example 12 to obtain the title compound (35 mg).
  • Example 8 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]benzamide Hydrochloride
  • Example 9 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(2S)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propane-2 -yl]benzamide hydrochloride 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4 -(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol Instead of hydrochloride, 3-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy) obtained in Step 2 of Reference Example 5 ) Using benzoic acid (30 mg), (2S)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol (21 mg), 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl ]
  • Example 11 5-[(1Z)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-fluoroethenyl]-6-ethyl-N-[(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4 -(Trifluoromethoxy)cyclopentyl]pyridine-3-carboxamide
  • Reference Example 13 Using 5-[(Z)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-fluoroethenyl]-6-ethylpyridine-3-carboxylic acid (10 mg) obtained in Step 5 of The title compound (3 mg) was obtained.
  • Example 13 4-(difluoromethoxy)-3-fluoro-5-[(1Z)-1-fluoro-2-(5-methoxypyridin-3-yl)ethenyl]-N-[(1S,2S,4S) -2-Hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]benzamide
  • the reference Using 4-(difluoromethoxy)-3-fluoro-5-[(Z)-1-fluoro-2-(5-methoxypyridin-3-yl)ethenyl]benzoic acid (30 mg) obtained in Example 17, , the title compound (22 mg) was obtained.
  • Example 16 N-(2-ethyl-5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ phenyl)-2-phenyl-1,3-oxazole- 5-Carboxamide
  • 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 23 was used instead of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid.
  • Example 17 2-(cyclopropylmethyl)-N-(2-ethyl-5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ phenyl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide obtained in Step 2 of Reference Example 22 in place of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid by a method according to Example 1. Then, using 3- ⁇ [2-(cyclopropylmethyl)-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]-4-ethylbenzoic acid (30 mg), the title compound (33 mg) was obtained. MS (m/z): 498.2 [M+H] +
  • Example 18 4-(difluoromethoxy)-N-[(5S,6S)-6-hydroxyspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-[2-(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzamide
  • (1S,2S,4S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol obtained in Step 2 of Reference Example 24 was used instead of hydrochloride.
  • (5S,6S)-6-aminospiro[2.4]heptan-5-ol hydrochloride (20mg) to obtain the title compound (29mg).
  • Example 19 4-(difluoromethoxy)-3-[2-(5-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]-N-[(5S,6S)-6-hydroxyspiro[2.4]heptane-5- yl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(tri- 4-(difluoromethoxy)-3-[(5-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 4 instead of fluoromethoxy)cyclopentan-1-ol hydrochloride (30 mg), (5S,6S)-6-aminospiro[2.4]heptan-5-ol hydrochloride (19 mg) obtained in Step 2 of Reference Example 24 was used to obtain the title compound (34 mg). . MS (m/z): 417.1 [M+H
  • Example 20 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-N-[(1S,2S)-5,5-difluoro-2-hydroxycyclohexyl]-4-(difluoromethoxy)benzamide p -Toluenesulfonate 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4- (Trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol Instead of hydrochloride, 3-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy) obtained in Step 2 of Reference Example 5 3-[2- (2-Aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-N-[(1S,2S)-5,5-difluoro-2-hydroxycyclohexyl]-4-(di
  • Example 22 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butane-2- yl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(tri- 3-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 5 instead of fluoromethoxy)cyclopentan-1-ol hydrochloride (30 mg) and (2S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)butan-1-ol hydrochloride (25 mg) obtained in Step 3 of Reference Example 12 to obtain the title compound (25 mg).
  • Example 24 4-(difluoromethoxy)-N-[(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butan-2-yl]-3-[2-(1-methyl-1H-pyrazole-4) -yl)ethynyl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4 -(Trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol Instead of hydrochloride, 4-(difluoromethoxy)-3-[(1-methyl-1H-pyrazole-4- yl)ethynyl]benzoic acid (30 mg) and (2S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)butan-1-ol hydrochloride (24 mg) obtained in Step 3 of Reference Example 12, the title A compound (27 mg) was obtained. MS (m/z): 448.2 [M+H
  • Example 25 3-[(1Z)-2-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-fluoroethenyl]-N-[(1S,2S)-5,5-difluoro-2-hydroxycyclohexyl] -4-(difluoromethoxy)benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino -4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol
  • hydrochloride 3-[(Z)-2-(5-aminopyrazin-2-yl) obtained in Step 2 of Reference Example 11 -2-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), (1S,2S)-2-amino-4,4-difluorocyclohexane-1- obtained in Step 6 of Reference Example 23 The title compound (19 mg) was
  • Example 26 3-[(1Z)-2-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(5S,6S)-6-hydroxyspiro [2.4]Heptan-5-yl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S) -2-Amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol
  • hydrochloride 3-[(Z)-2-(5-aminopyrazine- 2-yl)-2-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), (5S,6S)-6-aminospiro[2.4]heptane obtained in Step 2 of Reference Example 24 -5-ol hydrochloride (17 mg) was used to obtain the title compound (32 mg).
  • Example 27 7-(5- ⁇ [(1S,2S)-5,5-difluoro-2-hydroxycyclohexyl]carbamoyl ⁇ -2-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3 - Carboxamide DMF (0 DIPEA (0.045 mL) and HBTU (42 mg) were sequentially added to the .29 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, (1S,2S)-2-amino-4,4-difluorocyclohexan-1-ol hydrochloride (18 mg) obtained in Step 6 of Reference Example 23 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (28 mg). MS (m/z): 483.2 [M+H] +
  • Example 28 7-(5- ⁇ [(5S,6S)-6-hydroxyspiro[2.4]heptan-5-yl]carbamoyl ⁇ -2-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,5-a ] Pyridine-3-carboxamide obtained in Step 2 of Reference Example 24 in place of (1S,2S)-2-amino-4,4-difluorocyclohexan-1-ol hydrochloride by a method according to Example 27. Then, (5S,6S)-6-aminospiro[2.4]heptan-5-ol hydrochloride (15 mg) was used to obtain the title compound (26 mg). MS (m/z): 459.2 [M+H] +
  • Example 29 7-(5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ -2-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,5-a ] Pyridine-3-carboxamide obtained in Step 4 of Reference Example 9 by a method according to Example 27, in place of (1S,2S)-2-amino-4,4-difluorocyclohexan-1-ol hydrochloride. Then, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol hydrochloride (25 mg) was used to obtain the title compound (23 mg). MS (m/z): 517.1 [M+H] +
  • Example 30 5- ⁇ 3-carbamoylimidazo[1,5-a]pyridin-7-yl ⁇ -N-[(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butan-2-yl]-6 -(Trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide
  • Example 31 7-(5- ⁇ [(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butan-2-yl]carbamoyl ⁇ -2-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,5-a ] Pyridine-3-carboxamide obtained in Step 3 of Reference Example 12 in place of (1S,2S)-2-amino-4,4-difluorocyclohexan-1-ol hydrochloride by a method according to Example 27. Then, (2S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)butan-1-ol hydrochloride (23 mg) was used to obtain the title compound (22 mg). MS (m/z): 505.1 [M+H] +
  • Example 32 N-(2-ethyl-5- ⁇ [(2S)-1-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)butan-2-yl]carbamoyl ⁇ phenyl)-5-(3-fluorophenyl)pyridine- 3-Carboxamide
  • Example 33 N-(2-ethyl-5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ phenyl)-5-(3-fluorophenyl)pyridine- 3-Carboxamide
  • 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid obtained in Step 2 of Reference Example 25 was used instead of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid.
  • Ethyl-3-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-3-amido]benzoic acid (30 mg) was used to obtain the title compound (26 mg).
  • Example 35 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-N-[(2S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]-4-(difluoro 4-( difluoromethoxy )-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4- (Trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol Instead of hydrochloride, 3-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy) obtained in Step 2 of Reference Example 5 Using benzoic acid (30 mg) and (3S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)-1-propanol (24 mg), 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-N- [(2S)-1-(4-ch
  • Example 36 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]benzamide hydrochloride
  • Example 1 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S)-2-amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentane- Instead of 1-ol hydrochloride, 3-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), (2S )-2-amino-2-phenylethanol (16 mg), 3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S)-2-hydroxy -1-phenylethyl]benz
  • Example 39 3-[(1Z)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(1S,2S,4S)-2- Hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]benzamide
  • hydrochloride 3-[(Z)-2-(2 -aminopyrimidin-5-yl)-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), (1S,2S,4S)-2-amino obtained in Step 4 of Reference Example 9
  • the title compound (35 mg) was obtained using -4-(triflufluor
  • Example 40 3-[(1Z)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)-N-[(5S,6S)-6-hydroxyspiro [2.4]Heptan-5-yl]benzamide 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid, (1S,2S,4S) -2-Amino-4-(trifluoromethoxy)cyclopentan-1-ol
  • hydrochloride 3-[(Z)-2-(2-aminopyrimidine-) obtained in Step 2 of Reference Example 15 5-yl)-1-fluoroethenyl]-4-(difluoromethoxy)benzoic acid (30 mg), (5S,6S)-6-aminospiro[2.4]heptane obtained in Step 2 of Reference Example 24 -5-ol hydrochloride (18 mg) was used to obtain the title compound (25
  • Example 42 5-(cyclopropylmethoxy)-N-(2-ethyl-5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ phenyl)pyridine-3 - Carboxamide
  • 3-[ obtained in Step 2 of Reference Example 27 was used instead of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid.
  • the title compound (35 mg) was obtained using 5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-amido]-4-ethylbenzoic acid (30 mg).
  • Example 46 2-Cyclopropyl-N-(2-ethyl-5- ⁇ [(1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-(trifluoromethoxy)cyclopentyl]carbamoyl ⁇ phenyl)-1,3-thiazole -5-Carboxamide
  • 3 obtained in Step 2 of Reference Example 29 was used instead of 4-(difluoromethoxy)-3-[(pyrimidin-5-yl)ethynyl]benzoic acid.
  • -(2-Cyclopropyl-1,3-thiazole-5-amido)-4-ethylbenzoic acid (30 mg) was used to obtain the title compound (29 mg).
  • test substance was prepared to 10mM with dimethyl sulfoxide (DMSO, Nacalai Tesque, 13445-74), and 6 concentrations were selected for each compound, with a final concentration of 1000, 100, 10, 1, and 0.1, respectively. , 0.01, and 0.001 ⁇ M with DMSO. Furthermore, this solution was added to 50mM HEPES (Fuji Film Wako Pure Chemical, 340-01371), 1mM EGTA (DOJINDO, G002), 10mM magnesium chloride hexahydrate (Nacalai Tesque, 20908-65), and 2mM dithiothrei.
  • HEPES Fluji Film Wako Pure Chemical, 340-01371
  • 1mM EGTA DOJINDO, G002
  • 10mM magnesium chloride hexahydrate Nacalai Tesque, 20908-65
  • 2mM dithiothrei 2mM dithiothrei.
  • DDR1 protein (Karna Biosciences, 08-113) was added at 2 ⁇ L/well to a final concentration of 0.5 nM.
  • LANCE Ultra ULight TM -poly GAT PerkinElmer, TRF0101
  • ATP Sigma-Aldrich, A6559
  • LANCE Detection Buffer PerkinElmer, CR97-100
  • EDTA DOJINDO, K001
  • Europium PerkinElmer, AD0068
  • fluorescence intensities at 615 nm and 665 nm were measured using Envision (PerkinElmer) or SpectraMax iD5 (Molecular Devices). The test was conducted in duplicate. 3.
  • DDR1 kinase inhibitory effect in DDR1-expressing U2OS cells 20 ⁇ L of DDR1-expressing U2OS cells (Discover DiscoverX, 92-0013) and cultured overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the prepared test substance solutions were added at 5 ⁇ L/well to final concentrations of 10,000, 1,000, 100, 10, 1, and 0.1 nM, respectively. After incubation for 1 hour at 37°C and 5% CO2 , type I collagen (Nitta Gelatin, 631-00771) was added at 5 ⁇ L/well to a final concentration of 50 ⁇ g/mL, and incubated at 37°C and 5% CO2. Cultured overnight.
  • the urinary albumin amount in the anti-glomerular basement membrane antibody-unadministered group and the vehicle-administered group were set as 0% and 100%, respectively, and the ratio of the urinary albumin amount in the test substance-administered group was calculated.
  • the experimental results are shown in Table 7.

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Abstract

本発明は、ＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有する一般式［１］で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル；Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリール、Ｌ１は－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－；ＸはＣ－Ｒｃ；Ｒ２はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキル；Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する）。

Description

ＤＤＲ１キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬
　本発明は、ＤＤＲ１キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬に関する。
　Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１（ＤＤＲ１ともいう）は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎドメイン受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、細胞の増殖、分化の他、遊走や浸潤、接着に関与することが知られている。主に、肺や腎臓、乳腺、消化管などの上皮細胞に発現する。
　ＤＤＲ１は、そのＤｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎによりリガンドであるコラーゲンと結合することでコラーゲンシグナルを細胞内へと伝達する。ＤＤＲ１はリガンドとして、タイプＩ等の線維性コラーゲンの他、タイプＩＶコラーゲンのような基底膜コラーゲンも認識する点が特徴である。コラーゲンと結合したＤＤＲ１において、受容体の細胞質側に存在するｋｉｎａｓｅ　ｄｏｍａｉｎの特定のチロシン残基がリン酸化され、Ｓｒｃ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ　２やｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｍａｉｎを有する分子が結合することで、下流の様々なシグナル経路が活性化される。
　ＤＤＲ１の活性化は、様々な腎疾患に関与している。ＩＶ型コラーゲン遺伝子変異により発症するアルポート症候群（非特許文献１、２）をはじめとして、ＩｇＡ腎症（非特許文献３）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（非特許文献４）、ループス腎炎（非特許文献４）、ＡＮＣＡ（ａｎｔｉ－ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）関連腎炎（非特許文献５）、糖尿病性腎症（非特許文献６）などの腎疾患では、それぞれの病態にＤＤＲ１の活性化が関与している。
　また、ＤＤＲ１の活性化は、様々な線維化疾患に関与していることが報告されている。例えば、肺線維症（非特許文献７）や肝硬変（非特許文献８）などが知られている。
　さらに、自己免疫疾患やアレルギーに関与するＴｈ１７細胞の機能に、ＤＤＲ１が関与することが報告されている（非特許文献９）。Ｔｈ１７細胞は、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病などの疾患の病態形成に関与する。
　癌関連の病態形成にも関与することが報告されている。例えば、急性骨髄性白血病（非特許文献１０）、急性リンパ性白血病（非特許文献１１）、慢性リンパ性白血病（非特許文献１２）、ホジキンリンパ腫（非特許文献１３）、神経膠腫（非特許文献１４）、非小細胞性肺がん（非特許文献１５）、乳がん（非特許文献１６）、卵巣がん（非特許文献１７）、前立腺がん（非特許文献１８）、大腸がん（非特許文献１９）などが知られている。
　その他、全身性エリテマトーデス（非特許文献５）、変形性関節症（非特許文献２０）、ヘパリン起因性血小板減少症（非特許文献２１）、アテローム性動脈硬化症（非特許文献２２）、尋常性白斑（非特許文献２３）などの病態にも、ＤＤＲ１が関与することが報告されている。
　これらの疾患の治療の多くは、対症療法や疾患の進行の抑制、生活の質の向上に留まり、効率的な治療は困難を極める。したがって、これらＤＤＲ１関連の疾患に対して、ＤＤＲ１阻害剤は、新たな治療法を提供することができると考えられる。
Ｇｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍａｔｒｉｘ　Ｂｉｏｌ．　２０１０　Ｊｕｎ；２９（５）：３４６－５６． Ｒｉｃｈｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　ＡＣＳ　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ．　２０１９　Ｊａｎ　１８；１４（１）：３７－４９． Ｈａｈｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ．　２０１０　Ｍａｙ；２５（５）：７８５－９１． Ｋｅｒｒｏｃｈ　ｅｔ　ａｌ．，　ＦＡＳＥＢ　Ｊ．　２０１２　Ｏｃｔ；２６（１０）：４０７９－９１． Ｍｏｌｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ．　２０１８　Ｊｕｎ　１；１６（１）：１４８． Ｓａｌｅｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ．　２０１９　Ｏｃｔ；３０（１０）：２０００－２０１６． Ｍａｔｓｕｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　２００５　Ｍａｙ　１５；１７４（１０）：６４９０－８． Ｓｈａｃｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ．　２００２　Ｆｅｂ；１６０（２）：６４１－５４． Ａｚｒｅｑ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．　２０１６　Ｊｕｌ　１９；７（２９）：４４９７５－４４９９０． Ｆａｖｒｅａｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｄ．　２０１４　Ａｐｒ；３（２）：２６５－７２． Ｇｕｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　Ｍｅｄ．　２０１９　Ｍａｒ；１７（３）：１５９３－１６００． Ｂａｒｉｓｉｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ．　２０１７　Ｊａｎ　６；６（１）：ｅ５１３． Ｃａｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｌｏｏｄ．　２０１３　Ｄｅｃ　１９；１２２（２６）：４２３７－４５． Ｒａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．　２００６　Ｆｅｂ；７６（３）：２３９－４８． Ｍｉａｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｅｄ　Ｏｎｃｏｌ．　２０１３；３０（３）：６２６． Ｚｈｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ．　２０１９　Ｄｅｃ；４２（６）：２８４４－２８５４． Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ－Ｓｃｈｗａｒｚ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００４　Ｊｕｌ　１；１０（１３）：４４２７－３６． Ａｚｉｚｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　２０１９　Ｎｏｖ；２３４（１１）：１９５３９－１９５５２． Ｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆｒｏｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｄｅｖ　Ｂｉｏｌ．　２０２０　Ｊｕｎ　３；８：４１２． Ｈａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．　２０２０　Ａｐｒ　２４；１５（４）：ｅ０２３１５０１． Ｗｉｔｔｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ．　２０１８　Ａｕｇ；９６（８）：７６５－７７５． Ｆｒａｎｃｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ．　２００８　Ｍａｙ　２３；１０２（１０）：１２０２－１１． Ａｌｍａｓｉ－Ｎａｓｒａｂａｄｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇｅｎｅ．　２０１９　Ｊｕｎ　５；７００：１７－２２．
　本発明の目的は、ＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有する化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供することである。
　本発明者らは、後述する化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物が優れたＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の（項１）～（項１６）の発明を挙げることができる。
　　（項１）
　次の式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により置換されているスルホニル、シアノ、場合により置換されているカルバモイル、ヘテロアリール、およびジアルキルホスホリルから選択される１つまたは２つの基であり、
　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
　Ｌ１は、結合手、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
　ここで、－ＣＯ－ＮＨ－のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、Ｈｅｔに結合し、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
　Ｒａは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｒｂは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、
　ここでＲｃは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｒ２は、水素原子、エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子であり、
　Ｒ４は、水素原子、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、
或いは
　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する］で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
　　（項２）
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、－ＣＯ－ＮＨ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
　ここで、－ＣＯ－ＮＨ－のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、Ｈｅｔに結合し、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
　Ｒａは水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｒｂは水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子、またはハロゲン原子であり、
　Ｒ２は、エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子であり、
　Ｒ４は、水素原子、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、
或いは
　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
　　（項３）
　Ｒ１が、水素原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
　ここで－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
　Ｒａは水素原子であり、
　Ｒｂはハロゲン原子であり、
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
　　（項４）
　Ｒ１が、水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
　Ｈｅｔが、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジルであり、
　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
　ここで、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
　Ｒａは水素原子であり、
　Ｒｂはハロゲン原子であり、
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６トリフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルであり、
　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているスピロ［２．４］ヘプタニルである、（項１）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
　　（項５）
　Ｒ１が、水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される基であり、
　Ｈｅｔが、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジルであり、
　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
　ここで、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
　Ｒａは水素原子であり、
　Ｒｂはハロゲン原子であり、
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６トリフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルであり、
　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロペンチル、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロヘキシル、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたスピロ［２．４］ヘプタニルである、（項１）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
　　（項６）
　次の（１）～（４７）の化合物からなる群から選択される、（項１）に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（１）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド、
（２）４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（３）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（４）３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（５）３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド。
（６）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド、
（７）３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
（８）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド、
（９）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］ベンズアミド、
（１０）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（１１）５－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ピリジン－３－カルボキサミド、
（１２）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
（１３）４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（１Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（１４）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（１５）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（１６）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
（１７）２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
（１８）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－［２－（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド、
（１９）４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
（２０）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（２１）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
（２２）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
（２３）３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
（２４）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド、
（２５）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（２６）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
（２７）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（２８）７－（５－｛［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（２９）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（３０）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（３１）７－（５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（３２）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（３３）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（３４）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド、
（３５）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド　ヒドロクロリド、
（３６）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］ベンズアミド　ヒドロクロリド、
（３７）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（３８）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ベンズアミド、
（３９）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
（４０）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
（４１）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（４２）５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（４３）５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
（４４）２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
（４５）２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
（４６）２－シクロプロピル－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
（４７）２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド。
　　（項７）
　上記（項１）に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
　　（項８）
　上記（項１）に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＤＤＲ１キナーゼ阻害剤。
　　（項９）
　上記（項１）に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＤＤＲ１キナーゼの阻害方法。
　　（項１０）
　ＤＤＲ１キナーゼ阻害における使用のための上記（項１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　　（項１１）
　ＤＤＲ１キナーゼ阻害剤の製造における上記（項１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用
　　（項１２）
　上記（項１）に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を含有する、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤。
　　（項１３）
　上記（項１）に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防又は治療方法。
　　（項１４）
　ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防又は治療における使用のための本発明化合物又はその医薬上許容される塩。
　　（項１５）
　ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤の製造における本発明化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
　　（項１６）
　（項１）に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、アルポート症候群、ＩｇＡ腎症、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、抗糸球体基底膜腎炎、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、糖尿病性腎症、紫斑病性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎不全、微小変化型ネフローゼ症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体性糸球体腎炎、膜性腎症、肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、非小細胞性肺がん、小細胞性肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、大腸がんまたは変形性関節症の治療剤。
　以下に本明細書において用いられるそれぞれの用語の意味を説明する。それぞれの用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「アルキル」としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～６個の炭素原子、好ましくは１個～４個の炭素原子、より好ましくは１個～３個の炭素原子を有するアルキルを挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、１－エチルブチル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル、２，２－ジメチルブチル、等を挙げることができる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を表す。
　「アミノ」とは－ＮＨ２を表す。
　「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が、酸素原子に結合した基を表す。例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～６個の炭素原子、好ましくは１個～４個の炭素原子を有するアルコキシを挙げることができる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、及びｎ－ヘキシルオキシ等を挙げることができる。
　「ハロアルコキシ」のアルコキシ部分としては、上記と同様の「アルコキシ」を挙げることができる。
　「アリール」としては、例えば、単環～３環性であって、炭素数が６～１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、１０－フェナントリル等を挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。
　「ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン原子」が、上記「アルキル」の水素原子と置き換わった基を示す。具体的には、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及びトリフルオロエチル等を挙げることができる。
　「シクロアルキル」とは、単環～３環性であって、環状の非芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。
　上記の「非芳香族炭化水素基」は、橋かけ式炭化水素基であってもよい。かかる橋かけ式炭化水素基としては、例えば、
・ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）、
・ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル）、
・ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）、
・ビシクロ［２．２．２］オクタニル（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）、
・ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）、または
・キュバン－１－イルを挙げることができる。
　上記の「非芳香族炭素環式基」は、スピロ環式基であってもよい。かかるスピロ環式基としては、例えば、
・スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）、
・スピロ［２．４］ヘプタニル（例えば、スピロ［２．４］ヘプタン－１－イル、スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル、スピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）、
・スピロ［４．４］ノナニル（例えば、スピロ［４．４］ノナン－１－イル、スピロ［４．４］ノナン－２－イル）、
・スピロ［５．５］ウンデカニル（例えば、スピロ［５．５］ウンデカン－１－イル、スピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）、または
・スピロ［２．５］オクタニル（例えば、スピロ［２．５］オクタン－１－イル、スピロ［２．５］オクタン－４－イル、スピロ［２．５］オクタン－５－イル、スピロ［２．５］オクタン－６－イル）を挙げることができる。
　「カルバモイル」とは－ＣＯ－ＮＨ２を表す。
　「カルボニル」とは－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、単環～３環性であって、構成原子として、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子１～３個を有し、炭素数が６～１４個の芳香環を挙げることができる。具体的には、例えば、
・フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、
・チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、
・ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、
・イミダゾリル（例えば、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、
・ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、
・トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、
・テトラゾリル（例えば、１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、
・オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、
・イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、
・オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、
・チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、
・チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、
・イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、
・ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、
・ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、
・ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、
・ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、
・イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）、
・ベンゾチアジアゾリル（例えば、１，２，３－ベンゾチアジアゾール－４－イル、１，２，３－ベンゾチアジアゾール－５－イル、２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－イル、２，１，３－ベンゾチアジアゾール－５－イル）、
・ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－４－イル、ベンゾチアゾール－５－イル、ベンゾチアゾール－６－イル、ベンゾチアゾール－７－イル）、
・インドリル（例えば、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル、インドール－７－イル）、
・ベンゾチオフェニル（例えば、１－ベンゾチオフェン－２－イル、１－ベンゾチオフェン－３－イル、１－ベンゾチオフェン－４－イル、１－ベンゾチオフェン－５－イル、１－ベンゾチオフェン－６－イル、１－ベンゾチオフェン－７－イル）、
・１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェニル（例えば、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－２－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－３－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－４－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－５－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－６－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－７－イル）、
・キノリル（キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、キノリン－８－イル）、または
・１，３－ベンズオキサゾール－２－イルを挙げることができる。
　以下、式［１］の各記号について説明する。
　式［１］におけるＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により置換されているスルホニル、シアノ、場合により置換されているカルバモイル、ヘテロアリール、およびジアルキルホスホリルから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。
　水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、および場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基で置換されていることが好ましく、
　水素原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、および場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基で置換されていることがより好ましく、
　水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される１つまたは２つの基で置換されていることがさらに好ましく、
　水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される１つの基で置換されていることが最も好ましい。
　上記Ｒ１における、「場合により置換されているアルキル」としては、シクロアルキルが置換したアルキルが好ましく、シクロプロピルが置換したアルキルが好ましく、シクロプロピルメチルがさらに好ましい。
　上記Ｒ１における、「場合により置換されているアリール」としては、ハロゲンが置換したアリールが好ましく、フッ素が置換したアリールがさらに好ましい。
　上記Ｒ１における、「場合により置換されているアルコキシ」としては、シクロアルキルが置換したアルコキシが好ましく、シクロプロピルが置換したアルコキシが好ましく、シクロプロピルメトキシがさらに好ましい。
　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールである。
　ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジルが好ましく、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、がさらに好ましい。
　Ｌ１は、結合手、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒａは水素原子、またはハロゲン原子、Ｒｂは水素原子、またはハロゲン原子である。
　結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－が好ましく、ここでＲａは水素原子が好ましく、Ｒｂはハロゲン原子が好ましい。
　結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－がさらに好ましく、ここでＲａは水素原子がさらに好ましく、Ｒｂはフッ素原子がさらに好ましい。
　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子、またはハロゲン原子である。
　Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子、またはハロゲン原子が好ましく、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子がさらに好ましく、
　Ｒ２は、水素原子、エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
　エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルが好ましく、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルがより好ましく、
　Ｃ１－Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６トリフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルがより好ましく、
　Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルがさらに好ましく、
　Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシがもっとも好ましい。
　Ｒ３は、水素原子、またはＲ４と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
　Ｒ３は、Ｒ４とそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルが好ましく、Ｒ３は、Ｒ４とそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタニルが好ましく、場合により置換されているシクロペンチルがさらに好ましい。
上記Ｒ３における、「場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキル」としては、ハロゲン、ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルが好ましく、１つまたは２つのハロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがより好ましく、１つまたは２つのトリフルオロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがさらに好ましく、１つのトリフルオロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがさらに好ましく、１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルが最も好ましい。
　Ｒ４は、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、もしくはＲ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
　Ｒ４は、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、もしくはＲ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルが好ましく、場合により置換されているアルキル、またはＲ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルがより好ましく、Ｒ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルがさらに好ましく、Ｒ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタニルがさらに好ましく、Ｒ４はＲ３と、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチルが最も好ましい。
上記Ｒ４における、「場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキル」としては、ハロゲン、ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルが好ましく、１つまたは２つのハロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがより好ましく、１つまたは２つのトリフルオロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがさらに好ましく、１つのトリフルオロアルコキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルがさらに好ましく、１つのトリフルオロメトキシ基で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルが最も好ましい。
　本発明化合物は、公知化合物又は公知化合物から容易に合成可能な中間体を用い、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱保護することができる。
　本発明化合物は、そのまま医薬として使用することができるが、公知の方法により医薬上許容される塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物の形にして使用することもできる。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、若しくはリチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩などの有機塩基の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　例えば、本発明化合物が塩酸塩である場合、本発明化合物の遊離塩基を塩化水素の水溶液（塩酸）、塩化水素のアルコール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液、塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液、又は塩化水素のジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
　本発明化合物は、大気中に放置したり、または、再結晶をすることにより、溶媒分子を取り込んで溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明化合物に包含される。このような溶媒和物としては、メタノール和物、エタノール和物、イソプロピルアルコール和物、ブタノール和物、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル和物などの溶媒分子との溶媒和物、および一水和物、二水和物を挙げることができる。
　本発明化合物の一部は不斉炭素を有するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。立体異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
　本発明化合物は、後述の試験例に示すように、ＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有している。
　したがって、本発明の一実施形態では、本発明化合物を含有するＤＤＲ１キナーゼ阻害剤を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、本発明化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＤＤＲ１キナーゼの阻害方法を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、ＤＤＲ１キナーゼ阻害における使用のための本発明化合物を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、ＤＤＲ１キナーゼ阻害剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
　本発明の一実施形態では、本発明化合物を含有する、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、本発明化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防又は治療方法を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防又は治療における使用のための本発明化合物を提供する。
　さらに、本発明の一実施形態では、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
　本発明化合物が適用できる疾患としては、例えば、アルポート症候群、ＩｇＡ腎症、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、抗糸球体基底膜腎炎、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、糖尿病性腎症、紫斑病性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎不全、微小変化型ネフローゼ症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体性糸球体腎炎、膜性腎症、肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、非小細胞性肺がん、小細胞性肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、大腸がんまたは変形性関節症などを挙げることができる。
　「対象」とは、ＤＤＲ１が関与する疾患又はＤＤＲ１が関与する疾患を有する又は有することが疑われるヒトまたは非ヒト動物をいう。本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物である。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
　本発明化合物は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物とすることにより、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなどの哺乳動物に対して、前記、各種疾患の治療剤として用いることができる。
　担体としては、医薬上許容される慣用の、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼、腹腔内、胸腔内等）又は経直腸的に投与することができる。本発明に係る医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与される。
　医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類、塩か否か、塩の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
　本発明化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び３６Ｃｌ、すなわち水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。かかる同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。
（本発明化合物の製造法）
　本発明化合物は、それ自身公知の化合物又は公知の化合物から容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。
　以下の製造方法における各工程で用いられる溶媒、試薬及び原料が市販されている場合には、市販品をそのまま使用することができる。また、後述の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料は、塩を形成していてもよく、公知の方法によって他の種類の塩、又は遊離体に変換することができる。逆に以下の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料が遊離体である場合には、公知の方法によって目的とする塩に変換することができる。かかる塩の例としては、前述の本発明化合物に用いられる塩と同様のものを挙げることができる。
　本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼし得る置換基を有する場合には、これらの置換基に、あらかじめ公知の方法により保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年に示される保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　以下の製造方法の各工程で得られた化合物は、常法に従い、溶媒抽出、濃縮、蒸留、昇華、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどの方法を用いて単離若しくは精製することができ、あるいは、反応混合物若しくは粗生成物の状態で次の工程に使用することもできる。
　以下の製造方法における各工程の反応は、特に記載の無い限り、公知の方法、例えば、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．、１９９９年、日本化学会編「実験化学講座」、第４版、丸善、１９９２年、カーティー（Ｌ．Ｋｕｅｒｔｉ）及びザコー（Ｂ．Ｃｚａｋｏ）著、富岡清監訳「人名反応に学ぶ有機合成戦略」、化学同人、２００６年、ツヴァイフェル（Ｇ．Ｓ．Ｚｗｅｉｆｅｌ）及びナンツ（Ｍ．Ｈ．Ｎａｎｔｚ）著、檜山爲次郎訳「最新有機合成法・設計と戦略」化学同人、２００９年などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法などを適宜改良したり、組み合わせて使用することによって行われる。
本発明化合物は、例えば以下に示す一般合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
化合物１－Ａの製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｈｅｔ、Ｘ、は前記と同義である。ＲＡＡ、およびＲＢＢは、いずれもヒドロキシ基を表すか、又はＲＡＡおよびＲＢＢが一緒になって、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－、または－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－Ｏ－を挙げることができる。ＬＧは脱離基であり、例えば、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナートを挙げることができる。Ｒ１１はアルキルであり、例えば、メチル、エチル等を挙げることができる。
Ｓｔｅｐ１
　本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物１と化合物２とのカップリング反応により、化合物３を得る工程であり、公知の方法に準じて行うことができる。
　本反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件下で行うことができる。遷移金属を使用するカップリング反応としては、鈴木－宮浦（Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ）カップリング反応、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応を挙げることができる。
　鈴木－宮浦カップリング反応の例として、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７－２４８３．などの文献に記載の反応を挙げることができる。
　Ｈｅｃｋ反応の例として、Ｈｅｃｋら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００５，８１，６３－７６．，Ｈｅｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，２３２０－２３２２．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１００，３００９－３０６６．などの文献に記載の反応を挙げることができる。
　使用する化合物１の量は、化合物２に対して０．５モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。
　本反応において使用する有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム・クロロホルム付加体（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３」という）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（以下、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２」という）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」という）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２」という）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２」という）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」という）、および［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、ならびにこれらの金属触媒の混合物を挙げることができる。
　使用する遷移金属の量は、例えば、化合物１に対して０．０１モル当量～０．３モル当量の範囲内が適当である。
　本工程において、必要に応じ、塩基または塩を使用してもよい。使用する塩基、または塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムおよびそれらの溶液ならびにトリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という）、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩を挙げることができる。
　使用する塩基の量は、化合物１に対して、例えば、１モル当量～４モル当量の範囲内が適当である。
　本工程は、必要に応じて適当な配位子を使用してもよい。使用しうる配位子の例としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（以下、「ＸＰｈｏｓ」という）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、「ＢＩＮＡＰ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロピルビフェニル（以下、「ＲｕＰｈｏｓ」という）、トリフェニルホスフィン（以下、「ＰＰｈ３」という）、トリシクロヘキシルホスフィン（以下、「ＰＣｙ３」という）などを挙げることができる。
　使用する配位子の量は、例えば、使用する遷移金属に対して、１モル当量～５モル当量の範囲内が適当である。
　本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」という）などのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡ」という）、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）などのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
　反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。
Ｓｔｅｐ２
　本工程は、エステル部分を適当な酸又は塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、化合物４を得る工程である。
　本工程において、使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸のような有機酸を挙げることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を挙げることができる。
　本工程において、酸、又は塩基の使用量は化合物３に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。必要に応じて、化合物３に対して過剰量の酸、又は塩基を用いてもよく、酸を使用する場合には触媒量でも加水分解することができる。
　使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトンなどのケトン類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃、好ましくは２０℃～１００℃の範囲内で行うことができる。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
　反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常０．５時間～４日間の範囲内が適当である。
Ｓｔｅｐ３
　本工程は縮合剤存在下、化合物４、又はその反応性誘導体と、アミン化合物５とを縮合することにより化合物１－Ａを得る工程である。
　化合物４の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミドなど、アミド縮合反応に通常用いられるものを挙げることができる。
　本工程で使用する縮合剤、アミン化合物５の使用量としては、化合物４に対してそれぞれ１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。
　本工程で使用する縮合剤としては、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」という）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、「ＥＤＣＩ」という）、ジイソプロピルカルボジイミド（以下、「ＤＩＣ」という）、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（以下、「ＨＢＴＵ」という）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（以下、「ＨＡＴＵ」という）などを挙げることができる。
　本工程において、必要に応じて塩基を使用することができる。使用しうる塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ＤＢＵなどの有機塩基を挙げることができる。
　かかる塩基の使用量は化合物４に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。
　本工程において、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＡｔ」という。）等の添加剤を加えることもできる。
　本工程で前記添加剤を使用する場合、かかる添加剤の使用量としては、化合物４に対して０．１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。
　用いられる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、－２０℃～１５０℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
　反応時間は、使用する原料の種類や反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～７２時間の範囲内が適当である。
化合物１－Ｂの製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｈｅｔ、Ｘ、は前記と同義である。Ｒ１１はアルキルであり、例えば、メチル、エチル等を挙げることができる。）
Ｓｔｅｐ１
　本工程は縮合剤存在下、化合物６、又はその反応性誘導体と、アミン化合物７とを縮合することにより化合物８を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ３と同様の方法で製造することができる。
Ｓｔｅｐ２
　本工程は、エステル部分を適当な酸又は塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、化合物９を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ２と同様の方法で製造することができる。
Ｓｔｅｐ３
　本工程は縮合剤存在下、化合物９、又はその反応性誘導体と、アミン化合物５とを縮合することにより化合物１－Ｂを得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ３と同様の方法で製造することができる。
化合物１－Ｃの製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｈｅｔ、ＲＡＡ、ＲＢＢ、Ｘ、ＬＧ、は前記と同義である。）
Ｓｔｅｐ１
　本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物１０と化合物１１とのカップリング反応により、化合物１２を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ１と同様の方法で製造することができる。
Ｓｔｅｐ２
　本工程は、化合物１２のエステル部分を適当な酸又は塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、化合物１３を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ２と同様の方法で製造することができる。
Ｓｔｅｐ３
　本工程は縮合剤存在下、化合物１３、又はその反応性誘導体と、アミン化合物５とを縮合することにより化合物１－Ｃを得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ３と同様の方法で製造することができる。
また、化合物１２は以下の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｈｅｔ、ＲＡＡ、ＲＢＢ、Ｘ、ＬＧ、は前記と同義である。）
Ｓｔｅｐ１
　本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物１０ａと化合物１１ａとのカップリング反応により、化合物１２を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ１と同様の方法で製造することができる。
化合物１－Ｄの製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｈｅｔ、Ｘ、ＬＧは前記と同義である。Ｚは脱離基であり、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリルを挙げることができる。）
　Ｓｔｅｐ１
　本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物１４と、化合物１５とをカップリング反応させることにより、化合物１６を得る工程である。
　本反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件、具体的には薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング反応を適用することができ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｊ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，６５３，４６－４９．、Ｎｅｇｉｓｈｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００３，１０３，１９７９－２０１７．などの文献に記載されている方法などによって行うことができる。
　使用する化合物１５の量は、化合物１４に対して０．５モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。
　使用する遷移金属の量は、例えば、化合物１４に対して０．０１モル当量～０．３モル当量の範囲内が適当である。
　本工程において、必要に応じ、塩基または塩を使用してもよい。使用する塩基、または塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムおよびそれらの溶液ならびにトリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という）、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩を挙げることができる。
　使用する塩基の量は、化合物１４に対して、例えば、１モル当量～４モル当量の範囲内が適当である。
　本工程は、必要に応じて適当な配位子を使用してもよい。使用し得る配位子の例としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（以下、「ＸＰｈｏｓ」という）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、「ＢＩＮＡＰ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロピルビフェニル（以下、「ＲｕＰｈｏｓ」という）、トリフェニルホスフィン（以下、「ＰＰｈ３」という）、トリシクロヘキシルホスフィン（以下、「ＰＣｙ３」という）などを挙げることができる。
　使用する配位子の量は、例えば、使用する遷移金属に対して、１モル当量～５モル当量の範囲内が適当である。
　本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」という）などのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡ」という）、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）などのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
　反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。
　Ｓｔｅｐ２
　本工程は、Ｚを脱保護し、化合物１７を得る工程であり、例えば、ウッツ（Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。
　Ｓｔｅｐ３
　本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物１７と、化合物１８とをそれぞれカップリングさせることにより、化合物１９を得る工程であり、化合物１－Ｄの製法、Ｓｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。
　なお、化合物１９は、例えば、Ｔｏｌｎａｉらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，８３，８２８１－８２９１．）に従い、化合物１６、および化合物１８から直接製造することができる
　Ｓｔｅｐ４
　本工程は、化合物１９のエステル部分を適当な酸又は塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、化合物２０を得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ２と同様の方法で製造することができる。
Ｓｔｅｐ５
　本工程は縮合剤存在下、化合物２０、又はその反応性誘導体と、アミン化合物５とを縮合することにより化合物１－Ｄを得る工程であり、製法１のＳｔｅｐ３と同様の方法で製造することができる。
　本発明化合物は、後述の試験例に示すように、ＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有している。また、本発明化合物は、ＤＤＲ１キナーゼ阻害活性を有することから、アルポート症候群、ＩｇＡ腎症、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、抗糸球体基底膜腎炎、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、糖尿病性腎症、紫斑病性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎不全、微小変化型ネフローゼ症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体性糸球体腎炎、膜性腎症、肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、非小細胞性肺がん、小細胞性肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、大腸がんまたは変形性関節症に有効である。
　したがって、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤として用いることができる。
　以下に、参考例、実施例、及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をこれらのみに限定するものではない。
　本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
　実施例中、以下の略号を使用する。
Ｐｄ－Ｃ：パラジウム－炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＩＰＡ：２－プロパノール
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＬＣＭＳ：高速液体クロマト質量分析
ＥＳＩ：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
　ＭＳは、ＬＣＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法を用いた。観測された質量分析の値をｍ／ｚで表す。
　ＬＣＭＳの測定条件は以下の通りである。
分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＭＳ／ＰＤＡ　システム（ウォーターズ社製）
質量分析計：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＱＤａ検出器、またはＷａｔｅｒｓ　３１００　ＭＳ検出器
フォトダイオードアレイ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＰＤＡ　検出器（ＵＶ検出波長：２１０～４００ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
溶媒；
Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ；以下、同様）
Ｂ液：０．１％ギ酸／アセトニトリル
キラルカラムクロマトグラフィーの測定条件は以下の通りである。
Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ：
分析機器：ｉ－Ｓｅｒｉｅｓ　ＵＨＰＬＣモデル　ＬＣ－２０６０Ｃ　３Ｄ（ＰＤＡモデル）（島津製作所製）
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢ，０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９２／８（ｖ／ｖ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ：
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所製）
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ（島津製作所製）
検出波長：２１０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ，０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
移動相：ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９０／１０（ｖ／ｖ）
　１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（株式会社ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）により測定した。観測されたピークを化学シフト値δ（ｐｐｍ）で表す（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット）。
　マイクロ波実験は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　６０（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を使用した。４０－２５０℃の温度を達成でき、２０バールまでの圧力に達しうる。
　比旋光度［α］５８９の測定条件は以下の通りである。
分析機器：自動旋光計　ＳＥＰＡ－５００　（（株）堀場製作所製）
測定溶媒：メタノール
光路長：５０ｍｍ
　本明細書における化合物名は、ＩＵＰＡＣの規則に準拠した命名ソフトウェア、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）を使用するか、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（バージョン１９．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を使用するか、又はＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　化合物名のｒ及びｓ（小文字）は、ＩＵＰＡＣ規則に従って、擬似不斉炭素原子の立体化学を示す。
参考例１　メチル　３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート
　メチル　３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾアート　（１０．０ｇ）、ＤＭＦ（８７ｍＬ）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３．２ｇ）、炭酸カリウム（８．９７ｇ）を室温で順次加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９．５ｇ）を得た。
参考例２　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート
　メチル　３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（４．０ｇ）、ＤＭＦ（１４ｍＬ）、ＴＥＡ（１４ｍＬ）の混合物に、エチニル（トリメチル）シラン（３ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１６ｍｇ）を室温で順次加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．７４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸
［工程１］　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（４００ｍｇ）、ＤＭＦ（１．３４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ）、水（０．２４ｍＬ）、５－ブロモピリジン（３２０ｍｇ）の混合物に、ヘキサフルオロケイ酸（０．０２０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ）を順次加え脱気後、アルゴン雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別後、濾液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンゾアート（２８３ｍｇ）、メタノール（１．９ｍＬ）、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を室温で加えて、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］安息香酸
［工程１］　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（２５０ｍｇ）、ＤＭＦ（０．８４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）、３－ブロモー５－フルオロピリジン（１４０ｍｇ）の混合物に、ヘキサフルオロケイ酸（０．０１２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ）を順次加え脱気後、アルゴン雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］安息香酸の製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］ベンゾアート（２３９ｍｇ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、メタノール（０．０７４ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を室温で加えて、５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ４とした。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５　３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（６．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＡ（２０ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）、５－ブロモピリミジン－２－アミン（４．５５ｇ）の混合物に、ヘキサフルオロケイ酸（０．１１９ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２３ｍｇ）を順次加え脱気後、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、析出した沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え懸濁させ沈殿を濾取し、表題化合物（４．４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（４．４ｇ）、メタノール（２８ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を室温で加えて、８０℃で３時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別後、濾液を減圧濃縮した。水で希釈後、濃塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（３．９３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６　３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（１．１２ｇ）、ＤＭＦ（４．１ｍＬ）、ＤＩＰＡ（４．１ｍＬ）、水（０．５２ｍＬ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（５００ｍｇ）の混合物に、ヘキサフルオロケイ酸（０．０２５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を順次加え脱気後、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて、析出した沈殿を濾取し、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（６００ｍｇ）、メタノール（３．８ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）を室温で加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水で希釈後、氷冷下、濃塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７　３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（３．２２ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）、５－ブロモ－４－メトキシピリミジン－２－アミン（２．００ｇ）の混合物に、ヘキサフルオロケイ酸（０．１４ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６６ｍｇ）を順次加え脱気後、アルゴン雰囲気下、９５℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加えて、析出した沈殿を濾取した。得られた固体をメタノールに懸濁して１時間撹拌後、濾取し、表題化合物（１．９２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（１．９２ｇ）、ＴＨＦ（２８ｍＬ）、メタノール（５．５ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．３ｍＬ）を室温で加えて、４０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ３とした。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１．７８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］安息香酸
［工程１］　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンゾアートの製造
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（３４４ｍｇ）、４－ヨード－１－メチルピラゾール（２００ｍｇ）、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ）を脱気後、アルゴン雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．２ｍｇ）を加えて再度脱気後、アルゴン雰囲気下とした。ついで、ヘキサフルオロケイ酸（０．０１４ｍＬ）、水（０．１７ｍＬ）を順次加え、８０℃で１１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、セライト（登録商標）濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］安息香酸の製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンゾアート（２３４ｍｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）を室温で加えて、４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（２０４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩
［工程１］　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オールの製造
　ｃｉｓ－１－アセトキシシクロペンタン　３，４－エポキシド（２００ｇ）（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８（２４），４１２２－４１２６．に記載の方法に準じて合成した）、トリメチルシリルアジド（２２８ｍＬ）の混合物に、氷浴下（Ｒ，Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノロジウム（ＩＩＩ）クロリド（９．９ｇ）を加えて、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ヘキサン（７０３ｍＬ）、トリエチルシラン（３３７ｍＬ）を加え、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２．７ｍＬ）を加えた後、ベンズアルデヒド（１７２ｍＬ）滴下し、１時間撹拌した。ついで、炭酸カリウム（２９２ｇ）、メタノール（３５２ｍＬ）を加え８０℃で２時間撹拌した。室温とし、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルろ過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３８ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
［工程２］（｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アジド－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝メチル）ベンゼンの製造
　トリフルオロメタンスルホン酸銀（２２０ｇ）、フッ化カリウム（５４．８ｇ）、トルエン（４２９ｍＬ）を室温で均一になるまで撹拌した。２－フルオロピリジン（１１１ｍＬ）を室温で加えた。２０℃で（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－アジド－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オール（１００ｇ）、セレクトフルオル（登録商標）（２２７ｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（９．４ｇ）、脱水酢酸エチル（１．４３Ｌ）を加えて脱気した。アルゴン雰囲気下、２０－２３℃で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２７ｍＬ）を３時間かけて滴下し、２時間撹拌した。反応溶液をヘキサンで希釈し、シリカゲルろ過し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）でシリカゲルを洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９５ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ）．
［工程３］ｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバメートの製造
　（｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アジド－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］オキシ｝メチル）ベンゼン（１５．７ｇ）、５％Ｐｄ－Ｃ（４．７１ｇ）、メタノール（５２ｍＬ）、濃塩酸（６．５１ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）５０℃で６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却しＴＥＡ（１４．５ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９．０ｇ）を得た。なお、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１３，６９，５４０７－５４１２．を参考とした、リパーゼを用いる光学分割（表題化合物、カンディダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼＢ（アクリル樹脂担持）（０．０５ｇ／ｇ）、ビニル酢酸、ＴＥＡ、１，４－ジオキサンの混合物を４０℃にて１９時間撹拌）により、１００％ｅｅまで光学純度を高めた。（表題化合物、３，５―ジニトロベンゼンクロリド、ピリジン、ＴＨＦの混合物を６０℃で１時間撹拌することで、表題化合物の３，５－ジニトロベンゼンエステル誘導体とし、キラルＨＰＬＣにより光学純度を決定した）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，１Ｈ）　２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ　ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ、ｔ（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ｉｓｏｍｅｒ＝１５．７ｍｉｎ．
［工程４］（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバメート（３．２５ｇ）、メタノール（１１ｍＬ）、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、１．７ｍＬ）を６０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿を濾取することで表題化合物（２．４８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）．［α］５８９ ２０＝＋２４．３°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）
参考例１０　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（Ｚ）－２－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エテニル］ベンゾアート
［工程１］　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－エテニルベンゾアートの製造
　参考例１で得られたメチル　３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（１０．０ｇ）、２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．０ｍＬ）、リン酸三カリウム（１５．１ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４５ｇ）、１，４－ジオキサン（７１ｍＬ）、水（１２ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６．８４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミルベンゾアートの製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－エテニルベンゾアート（６．８４ｇ）、塩化メチレン（６０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）の混合物を－７８℃に冷却し、Ｏ３をバブリングしながら４時間撹拌した。ついで、酸素ガスを１５分バブリングした後、－７８℃でＰＰｈ３（９．４３ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．６ｇ）を得た。
［工程３］メチル　３－（２，２－ジフルオロエテニル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミルベンゾアート（５．６ｇ）、ＰＰｈ３（７．７ｇ）、ＤＭＦ（４９ｍＬ）の混合物に、１００℃でクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５．６ｇ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を滴下漏斗で滴下し、１００℃で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．１ｇ）を得た。
［工程４］メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（Ｚ）－２－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エテニル］ベンゾアートの製造
　メチル　３－（２，２－ジフルオロエテニル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（１．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ）、酢酸カリウム（５５７
ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０６ｍｇ）及び塩化銅（Ｉ）（１９ｍｇ）にＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え４０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて生じた沈殿を濾取し、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
参考例１１　３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例１０の［工程４］で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（Ｚ）－２－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エテニル］ベンゾアート（６００ｍｇ）、５－ブロモピラジン－２－アミン（２８６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５１３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）、水（０．５４ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下９０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（４３０ｍｇ）、メタノール（１．３ｍＬ）、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を室温で加えて、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ３とした。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２　（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩
［工程１］　メチル　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－Ｏ－（トリフルオロメチル）－Ｌ－ホモセリナートの製造
　ナスフラスコに入れたフッ化カリウム（６．７ｇ）を減圧下ヒートガンで１分加熱した。室温とし、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２６．９ｇ）、２－フルオロピリジン（１３．５ｍＬ）、脱水酢酸エチル（２６２ｍＬ）を加えて、室温で１５分撹拌した。この反応液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１．１５ｇ）、セレクトフルオル（登録商標）（２７．８ｇ）、メチル　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－Ｌ－ホモセリナート（１４ｇ）（例えば、ＷＯ２００９１２７５４６に記載の方法に準じて合成した）の酢酸エチル（５２ｍＬ）溶液を加えた。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１３．９ｍＬ）を滴下漏斗で加え、遮光条件にて室温で７２時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］ベンジル　［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバメートの製造
　メチル　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－Ｏ－（トリフルオロメチル）－Ｌ－ホモセリナート（１０．５ｇ）、メタノール（３１ｍＬ）の混合物に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（３．５５ｇ）を加えてそのまま１５分撹拌後、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９．２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程３］（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩の製造
　ベンジル　［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ）、メタノール（３．９ｍＬ）、塩化水素（２Ｍ　メタノール溶液、０．４９ｍＬ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）室温で４時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ）．
参考例１３　５－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチルピリジン－３－カルボン酸
［工程１］　エチル　５－エテニル－６－エチルピリジン－３－カルボキシレートの製造
　エチル　５－ブロモ－６－エチルピリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ）（例えば、ＷＯ２０１３１６４７６９に記載の方法に準じて合成した）、２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン（０．９ｍＬ）、リン酸三カリウム（１．６４ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５８ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］エチル　６－エチル－５－ホルミルピリジン－３－カルボキシレートの製造
　エチル　５－エテニル－６－エチルピリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ）、塩化メチレン（５．７ｍＬ）、メタノール（５．７ｍＬ）の混合物を－７８℃に冷却し、オゾンをバブリングしながら１時間撹拌した。－７８℃でＰＰｈ３（５３７ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程３］エチル　５－（２，２－ジフルオロエテニル）－６－エチルピリジン－３－カルボキシレートの製造
　エチル　６－エチル－５－ホルミルピリジン－３－カルボキシレート（１６５ｍｇ）、ＰＰｈ３（２５１ｍｇ）、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）の混合物に、１００℃でクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１５８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（０．４ｍＬ）をシリンジポンプで３０分かけて滴下し、１００℃で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程４］エチル　５－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチルピリジン－３－カルボキシレートの製造
　エチル　５－（２，２－ジフルオロエテニル）－６－エチルピリジン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３７ｍｇ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７４ｍｇ）及び塩化銅（Ｉ）（１３ｍｇ）にＴＨＦ（４．４ｍＬ）を加え５０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、５－ブロモピリミジン－２－アミン（１１５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ）、１，４―ジオキサン（２．２ｍＬ）、水（０．２２ｍＬ）を加えて８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程５］５－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチルピリジン－３－カルボン酸の製造
　エチル　５－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチルピリジン－３－カルボキシレート（２２ｍｇ）、メタノール（０．０７０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．０７０ｍＬ）、水（０．０７０ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ）を室温で加えて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、１Ｍ塩酸を加えた。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４　メチル　３－「（Ｚ）－２－ブロモ－１－フルオロエテニル」－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート
　参考例２で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（４．９ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．７ｇ）、アセトン（５５ｍＬ）の混合物に硝酸銀（Ｉ）（１４０ｍｇ）の水（１．２ｍＬ）溶液を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液をアミノシリカゲルで濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣にフッ化銀（Ｉ）（６．３ｇ）、アセトニトリル（５５ｍＬ），水（３ｍＬ）を加えて８０度で終夜撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１５　３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例１４で得られた、メチル　３－［（Ｚ）－２－ブロモ－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（３００ｍｇ）、（２－アミノピリミジン５－イル）ボロン酸（１９２ｍｇ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４．６ｍＬ）、水（０．４６ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（２７０ｍｇ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を室温で加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６　メチル　３－［（Ｚ）－２－ブロモ－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾアート
［工程１］　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアートの製造
　メチル　３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾアート（２．４８ｇ）（例えば、ＷＯ２０２０１００９５９に記載の方法に準じて合成した）、ＤＭＦ（８．３ｍＬ）、ＴＥＡ（８．３ｍＬ）の混合物に、エチニル（トリメチル）シラン（１．７ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．８ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６７．７ｍｇ）を室温で順に加え、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．９７ｇ）を得た。
［工程２］メチル　３－［（Ｚ）－２－ブロモ－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾアートの製造
　メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（１．００ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７０３ｍｇ）、アセトン（１０．５ｍＬ）の混合物に硝酸銀（Ｉ）（２６．８ｍｇ）の水（１．０５ｍＬ）溶液を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液をアミノシリカゲルで濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣にフッ化銀（Ｉ）（１．００ｇ）、アセトニトリル（１０．５ｍＬ），水（０．５７ｍＬ）を加えて８０度で４時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６９２ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
参考例１７　４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］安息香酸
　参考例１６の工程２で得られたメチル　３－［（Ｚ）－２－ブロモ－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾアート（１５０ｍｇ）、（２－アミノピリミジン５－イル）ボロン酸（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５．７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、メチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］ベンゾアートを得た。これとメタノール（４ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を室温で加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８　７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
［工程１］　７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒドの製造
　２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（４５％　２－メトキシ－２－メチルプロパン溶液、１１．９ｍＬ），酢酸（９０ｍＬ），酢酸アンモニウム（５．８０ｇ）に水（７．４ｍＬ）、４－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド（５．００ｇ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水および水を加えて室温で３０分撹拌した。沈殿を濾取することで、表題化合物（４．８６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ）．
［工程２］７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸の製造
　７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（３．１５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（３２ｍＬ）、ＴＨＦ（６４ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（１５．６ｍＬ）の懸濁液に別途調製したリン酸二水素ナトリウム（５．０４ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。氷浴下、亜塩素酸ナトリウム（３．８５ｇ）を加えて１時間撹拌後、室温として１時間撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（３８５ｍｇ）を追加してさらに室温で１時間撹拌した。氷浴下、反応液に２Ｍ塩酸を加えてｐＨ５とした。析出した沈殿を濾取することで、表題化合物（３．２３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９　３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
［工程１］　７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの製造
　参考例１８の工程２で得られた、７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６．３４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ）、ＤＭＦ（８８ｍＬ）の混合物に、氷浴下、ＨＢＴＵ（１３．０ｇ）を加えて室温で５分撹拌した。塩化アンモニウム（２．８１ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。氷浴下、反応液に飽和重曹水および水を加えた。生じた沈殿を濾取することで、表題化合物（５．０２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］メチル　３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾアートの製造
　７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．４８ｇ）、メチル　３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾアート（５．５４ｇ）（例えば、ＷＯ２０１６１６１５７２に記載の方法に準じて合成した）、炭酸ナトリウム（４．６１ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５９２ｍｇ）、１，４－ジオキサン（７３ｍＬ）、水（７．３ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下９５℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて生じた沈殿を濾取した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（１／１）に懸濁し、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾取し、表題化合物（４．８６ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程３］３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
　メチル　３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾアート（４．８６ｇ）、ＴＨＦ（６７ｍＬ）、メタノール（１３ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）を室温で加えて、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ５とした。析出した沈殿を濾取し、酢酸エチルに懸濁して、沈殿を濾取することで、表題化合物（４．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０　５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸
［工程１］メチル　５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートの製造
　参考例１９の工程１で得られた７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３５ｍｇ）、酢酸カリウム（４０９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。室温とし、メチル　５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ）（例えば、ＷＯ２００９１４１３９８に記載の方法に準じて合成した）、炭酸ナトリウム（６１６ｍｇ）、水（０．９７ｍＬ）を加えて１００℃で４１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸の製造
　メチル　５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（２１１ｍｇ）、ＴＨＦ（５．８ｍＬ）、メタノール（０．５８ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１６ｍＬ）を室温で加えて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ４とした。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１　４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］安息香酸
［工程１］　メチル　４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］ベンゾアートの製造
　２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸（７０ｍｇ）、メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（７０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ）、ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］安息香酸の製造
　メチル　４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］ベンゾアート（８４ｍｇ）、メタノール（０．２４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２　３－｛［２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－エチル安息香酸
［工程１］　メチル　３－｛［２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－エチルベンゾアートの製造
　２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（３００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７４７ｍｇ）、ＤＭＦ（３．３ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（３２３ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）　３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－｛［２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－エチル安息香酸の製造
　メチル　４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］ベンゾアート（６００ｍｇ）、メタノール（５．８ｍＬ）、ＴＨＦ（５．８ｍＬ）、水（５．８ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）　３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３　（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩
［工程１］　（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）アミノ　４－メチルベンゼン－１－スルホナートの製造
　４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２０ｇ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）の混合物に、氷浴下５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、氷浴下で１時間撹拌した。水浴３５℃にて減圧濃縮し、残留物に水を加えて濾取、乾燥しＮ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）ヒドロキシルアミン（２３．６ｇ）を得た。
　続いて、上記で得られたＮ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）ヒドロキシルアミン（１３ｇ）、アセトニトリル（８７ｍＬ）の混合物に氷浴下２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７．０ｇ）を加えて、氷浴下で１時間撹拌した。水浴３０℃にて減圧濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿物を濾取した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）でスラリー撹拌し、濾取、乾燥することで表題化合物（２２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　ベンジル　Ｎ－（５，５－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキシル）カルバマートの製造
（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）アミノ　４－メチルベンゼン－１－スルホナート（２９ｇ）、トルエン（６４０ｍＬ）の混合物に、氷浴下カリウムエトキシド（４８　ｍＬ、２４％ｗ／ｗエタノール溶液）を加えて氷浴下１時間撹拌した。不溶物を濾過、ジエチルエーテルで洗いこみを行った。濾液に炭酸水素ナトリウム（８．０ｇ）、水（１５０ｍＬ）、ベンジルクロロホルマート（１７．７ｍＬ）を加えて氷浴下３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷浴下ＴＨＦ（４８ｍＬ）、濃塩酸（１６ｍＬ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２１．４ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８９　（ｍ，　１Ｈ）．
［工程３］ベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバマートの製造
ベンジル　Ｎ－（５，５－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキシル）カルバマート（９．８４ｇ）、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）、５：２のギ酸－ＴＥＡ複合体（３５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．７８ｇ、９４％ｅｅ）を得た。なお、得られた立体については例えば、日本プロセス化学会２０１７サマーシンポジウム講演要旨集，２Ｐ－０６,２０１７，１７８－１７９．およびＯｒｇ．　Ｌｅｔｔ．，２００６，８，１，１２７－１３０．およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３，６７５５―６７６３．を参考とした。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．７３（ｍ，７Ｈ）、ＨＰＬＣ　ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ、ｔ（１Ｓ，２Ｒ）ｉｓｏｍｅｒ＝８．３ｍｉｎ．　ｔ（１Ｒ，２Ｓ）ｉｓｏｍｅｒ＝１０．２ｍｉｎ．
［工程４］ベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバマートの製造
　ベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバマート（５．７８ｇ）、トルエン（５８ｍＬ）、トリメチルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ）、ＴＥＡ（８．４７ｍＬ）の混合物に、氷浴下メタンスルホニルクロリド（２．６ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンでスラリー撹拌し、濾取、乾燥することで表題化合物（７．３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程５］ベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバマートの製造
　酢酸（４．６ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）の混合物にＤＢＵ（６ｍＬ）を加えて、室温で５分撹拌した。そこにベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバマート（７．３ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌後、室温で２日間撹拌後、１２０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル　アセタートを得た。
　続いて、上記で得られた（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル　アセタート、メタノール（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（５．５５ｇ）を室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に飽和塩化アンモニア水溶液を加えて酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて再結晶を行い、表題化合物（２．５３ｇ、１００％ｅｅ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１７－４．９３（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６６（ｍ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ　ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ、ｔ（１Ｓ，２Ｓ）ｉｓｏｍｅｒ＝１０．１ｍｉｎ．
［工程６］　（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩
　ベンジル　Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバマート（４．２ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）、塩化水素（２Ｍ　メタノール溶液、１５ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ）を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し表題化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
参考例２４　（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール塩酸塩
［工程１］　（５Ｓ，６Ｓ）－６－ブロモスピロ［２．４］ヘプタン－５－オールの製造
　シクロペンター３－エン－１，１－ジイルジメタノール（７．４ｇ）（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，１１６２－１１７０．に記載の方法に準じて合成した）、ＰＰｈ３（３８ｇ）、イミダゾール（１２ｇ）、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）の混合物にヨウ素（３７ｇ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、シリカゲルを用いて濾過後、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）でシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮することにより、４，４－ビス（ヨードメチル）シクロペンタ－１－エンを得た。
　続いて、上記で得られた４，４－ビス（ヨードメチル）シクロペンタ－１－エン、インジウム（１６ｇ）、１，４－ジオキサン（１１８．８ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を１００℃で終夜撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、スピロ［２．４］ヘプタ－５－エンを得た。
　続いて、上記で得られたスピロ［２．４］ヘプタ－５－エン、水（１２０ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（１２ｇ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え３０分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．１ｇ）を得た。
［工程２］　　（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩の製造
　（５Ｓ，６Ｓ）－６－ブロモスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール（７．１ｇ）、ジエチルエーテル（７４ｍＬ）の混合物に水酸化ナトリウム（４．５ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルを用いて濾過し、シリカゲルをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧濃縮することにより、６－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，１’－シクロプロパン］を得た。
　続いて、上記で得られた６－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，１’－シクロプロパン］、トリメチルシリルアジド（９．８ｍＬ）の混合物に、（Ｒ，Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノロジウム（III）クロリド（５２０ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液をアミノシリカゲルゲルを用いて濾過し、アミノシリカゲルゲルをヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で洗浄した。濾液を減圧濃縮することにより、｛［（５Ｓ，６Ｓ）－６－アジドスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］オキシ｝トリメチルシランを得た。
　続いて、上記で得られた｛［（５Ｓ，６Ｓ）－６－アジドスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］オキシ｝トリメチルシラン、メタノール（３７ｍＬ）、５％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ）、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、９．３ｍＬ）を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（３．３ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．２９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
参考例２５　４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］安息香酸
［工程１］　メチル　４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］ベンゾアートの製造
　５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ）、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（１３６ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重用水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］安息香酸の製造
　メチル　４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］ベンゾアート（２００ｍｇ）、メタノール（１．１ｍＬ）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
［工程１］　メチル　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアートの製造
　参考例１０の工程４で得られたメチル　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（Ｚ）－２－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エテニル］ベンゾアート（１．５０ｇ）、５－ブロモピリミジン－２－アミン（７００ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ）、ＤＭＦ（１３ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下８５℃で４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸の製造
　メチル　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（８２０ｍｇ）、メタノール（２．４ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（５３０ｍｇ）を室温で加えて、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７　３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチル安息香酸
［工程１］　メチル　３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチルベンゾアートの製造
　５－（シクロプロピルメトキシ）ニコチン酸（３００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７０９ｍｇ）、ＤＭＦ（３．１ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（３０６ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチル安息香酸の製造
　メチル　３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチルベンゾアート（５００ｍｇ）、メタノール（４．７ｍＬ）、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）、水（４．７ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８　３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチル安息香酸
［工程１］　メチル　３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチルベンゾアートの製造
　メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（４３１ｍｇ）、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
［工程２］メチル　３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチルベンゾアートの製造
　メチル　３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチルベンゾアート（１００ｍｇ）、シクロプロピルメタンアミン（９６ｍｇ）、ＮＭＰ（０．９ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程３］３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチル安息香酸の製造
　メチル　３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチルベンゾアート（６５ｍｇ）、メタノール（０．７２ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９　３－（２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチル安息香酸
［工程１］　メチル　３－（２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチルベンゾアートの製造
　２－シクロプロピルー１，３－チアゾールー５－カルボン酸（７０ｍｇ）、メチル　３－アミノ－４－エチルベンゾアート（７８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ）、ＤＭＦ（０．８３ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［工程２］３－（２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチル安息香酸の製造

　メチル　３－（２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチルベンゾアート（１２０ｍｇ）、メタノール（０．３６ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３６ｍＬ）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド
　参考例３の工程２で得た、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．３４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ）を順次加え、室温で１５分撹拌した。ついで、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩（２７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例４の工程２で得られた、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４　３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例６の工程２で得られた、３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３５ｍｇ）を用い、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５　３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例７の工程２で得られた、３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例８の工程２で得られた、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］安息香酸（２０ｍｇ）を用い、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７　３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例６の工程２で得られた、３－［（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２３ｍｇ）を用い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
＋
実施例８　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド　塩酸塩
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロフェニル）エタノール（１８ｍｇ）を用い、３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（３４ｍｇ）を得た。得られた３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（３４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、０．０２０ｍＬ）を加えて室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］ベンズアミド　塩酸塩
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－１－オール（２１ｍｇ）を用い、３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］ベンズアミド（４１ｍｇ）を得た。得られた３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］ベンズアミド（４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、０．０２２ｍＬ）を加えて室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０　３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例１１の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１　５－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例１３の工程５で得られた、５－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチルピリジン－３－カルボン酸（１０ｍｇ）を用い、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１５の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２１ｍｇ）を用い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３　４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（１Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例１７で得られた、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
＋
実施例１４　７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
　参考例１９の工程３で得た、３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２２ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（１４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５　５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
　参考例２０の工程２で得た、５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ）、塩化メチレン（０．２９ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０４８ｍＬ）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１６４ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（１２ｍｇ）を順次加え、室温で５分撹拌した。ついで、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩（２５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６　Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２３の工程２で得られた、４－エチル－３－［（２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボニル）アミノ］安息香酸（４０ｍｇ）を用い、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７　２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２２の工程２で得られた、３－｛［２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－エチル安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－［２－（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（２０ｍｇ）を用い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９　４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例４の工程２で得られた、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１９ｍｇ）を用い、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２３の工程６で得られた、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（２２ｍｇ）を用い、３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミドを得た。これを少量のメタノールに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去した。２－プロパノール／酢酸エチルで粉末化させ、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（２００ｍｇ）、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１６１ｍｇ）を用い、表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２５ｍｇ）を用い、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３　３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例７の工程２で得られた、３－［（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１８ｍｇ）を用い、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例８の工程２で得られた、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２４ｍｇ）を用い、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５　３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１１の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２３の工程６で得られた、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（２１ｍｇ）を用い、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６　３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１１の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１７ｍｇ）を用い、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７　７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
　参考例１９の工程３で得られた、３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．２９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ）、およびＨＢＴＵ（４２ｍｇ）を順次加え、室温で１５分撹拌した。ついで、参考例２３の工程６で得られた、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（１８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８　７－（５－｛［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例２７に準じた方法により、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１５ｍｇ）を用い、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９　７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例２７に準じた方法により、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例９の工程４で得られた、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩（２５ｍｇ）を用い、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０　５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１５に準じた方法により、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２３ｍｇ）を用い、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１　７－（５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例２７に準じた方法により、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２３ｍｇ）を用い、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２　Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２５の工程２で得られた、４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（１９ｍｇ）を用い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３　Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２５の工程２で得られた、４－エチル－３－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－アミド］安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２６の工程２で得られた、３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、（２Ｓ）－２－アミノ－（３－フルオロフェニル）エタノール（１７ｍｇ）を用い、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド　塩酸塩
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、（３Ｓ）ー３－アミノー３－（４－クロロフェニル）ー１－プロパノール（２４ｍｇ）を用い、３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（４３ｍｇ）を得た。得られた３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（４３ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、０．０２３ｍＬ）を加えて室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６　３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］ベンズアミド　塩酸塩
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例５の工程２で得られた、３－［（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、（２Ｓ）ー２－アミノー２－フェニルエタノール（１６ｍｇ）を用い、３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］ベンズアミド（３３ｍｇ）を得た。得られた３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（３３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、０．０２０ｍＬ）を加えて室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２６の工程２で得られた、３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（６０ｍｇ）、参考例２３の工程６で得られた、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（４２ｍｇ）を用い、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ベンズアミド
　参考例２６の工程２で得られた、３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（２０ｍｇ）のＤＭＦ（０．１２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ）を順次加え、室温で５分撹拌した。ついで、（１Ｓ，２Ｓ）ー２－アミノシクロヘキサノール　塩酸塩（１１ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、生じた沈殿を濾取することで、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド
　実施例２７に準じた方法により、３－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１５の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例９の工程４で得られた、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩（２５ｍｇ）を用い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０　３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例１５の工程２で得られた、３－［（Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｍｇ）、参考例２４の工程２で得られた、（５Ｓ，６Ｓ）－６－アミノスピロ［２．４］ヘプタン－５－オール　塩酸塩（１８ｍｇ）を用い、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１　５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
　参考例２０の工程２で得た、５－（３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（１０ｍｇ）、塩化メチレン（０．０９５ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０１６ｍＬ）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（５５ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（４ｍｇ）を順次加え、室温で５分撹拌した。ついで、参考例２３の工程６で得られた、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール　塩酸塩（７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２　５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２７の工程２で得られた、３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチル安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３　５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２７の工程２で得られた、３－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－アミド］－４－エチル安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２２ｍｇ）を用い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４　２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２８の工程３で得られた、３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチル安息香酸（２０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（１３ｍｇ）を用い、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５　２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２８の工程３で得られた、３－｛２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－アミド｝－４－エチル安息香酸（２０ｍｇ）を用い、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６　２－シクロプロピル－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸の代わりに、参考例２９の工程２で得られた、３－（２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－アミド）－４－エチル安息香酸（３０ｍｇ）を用い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７　２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
　実施例１に準じた方法により、４－（ジフルオロメトキシ）－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］安息香酸、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンタン－１－オール　塩酸塩の代わりに、参考例２２の工程２で得られた、３－｛［２－（シクロプロピルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－エチル安息香酸（３０ｍｇ）、参考例１２の工程３で得られた、（２Ｓ）－２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－１－オール　塩酸塩（２３ｍｇ）を用い、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
　実施例１～実施例４７の構造式を表１～表４に表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　以下に、本発明に用いられる化合物の生物試験例を示す。
＜試験例１　ＤＤＲ１キナーゼ阻害作用の評価＞
１．被検物質の調製
　被検物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ナカライテスク、１３４４５－７４）で１０ｍＭに調製し、化合物ごとに６濃度を選択し、それぞれ終濃度１０００、１００、１０、１、０．１、０．０１、０．００１μＭの濃度になるようにＤＭＳＯで希釈した。さらに、この溶液を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（富士フィルム　和光純薬、３４０－０１３７１）、１ｍＭのＥＧＴＡ（ＤＯＪＩＮＤＯ、Ｇ００２）、１０ｍＭの塩化マグネシウム六水和物（ナカライテスク、２０９０８－６５）、２ｍＭのジチオトレイトール（ナカライテスク、１４１１２－５２）、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０（東京化成工業、Ｔ０５４３）含有のバッファーで、３３００００、３３０００、３３０、３３、３，０．３、０．０３ｎＭになるように化合物ごとに６濃度を選択して希釈し、被験物質溶液とした。
２．ＤＤＲ１キナーゼのキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
　化合物ごとに６濃度を選択し、調製した被検物質溶液を、それぞれ終濃度１００００、１０００、１００、１０、１、０．１、０．０１ｎＭになるよう、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１２）に３μＬ／ｗｅｌｌで添加した。ＤＤＲ１蛋白（カルナバイオサイエンス、０８―１１３）を終濃度０．５ｎＭになるよう、２μＬ／ｗｅｌｌで添加した。基質としてＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ　ＵＬｉｇｈｔＴＭ－ｐｏｌｙ　ＧＡＴ（パーキンエルマー、ＴＲＦ０１０１）とＡＴＰ（シグマアルドリッチ、Ａ６５５９）をそれぞれ終濃度５０ｎＭ、１００μＭになるように混和し、５μＬ／ｗｅｌｌで添加した。室温で２時間インキュベート後、終濃度１０ｍＭのＥＤＴＡ（ＤＯＪＩＮＤＯ、Ｋ００１）および終濃度１ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ（パーキンエルマー、ＡＤ００６８）を含むＬＡＮＣＥ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー、ＣＲ９７－１００）を１０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。室温で１時間インキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）もしくはＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　ｉＤ５（モレキュラーデバイス）で６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光強度を測定した。試験は、Ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。
３．測定結果の解析
　６６５ｎＭの蛍光強度を６１５ｎＭの蛍光強度で除した値を算出し、各被験物質における最大阻害率を１００％、最低阻害率を０％として、被験物質による阻害率を算出した。被験物質のＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は、ロジスティック回帰分析により算出した。各実施例化合物の結果を以下の表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
＜試験例２　ＤＤＲ１発現Ｕ２ＯＳ細胞におけるＤＤＲ１キナーゼ阻害作用の評価＞
１．被検物質の調製
　被検物質はＤＭＳＯで１０ｍＭに調製し、それぞれ終濃度１０００、１００、１０、１、０．１μＭの濃度になるようにＤＭＳＯで希釈した。さらに、この溶液を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１０２７０１０６）含有Ｅ－ＭＥＭ培地（富士フィルム和光純薬、０５１－０７６１５）で、６００００、６０００、６００、６０、６、０．６ｎＭになるように希釈し、被験物質溶液とした。
２．ＤＤＲ１発現Ｕ２ＯＳ細胞におけるＤＤＲ１キナーゼ阻害作用の測定
１０％ＦＢＳ＋Ｅ－ＭＥＭ培地に２．５×１０＾５　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁したＤＤＲ１発現Ｕ２ＯＳ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９３―０８９４Ｃ３）を２０μＬずつ３８４ウェルプレート（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９２－００１３）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。
　翌日に、調製した被検物質溶液を、それぞれ終濃度１００００、１０００、１００、１０、１、０．１ｎＭになるよう、５μＬ／ｗｅｌｌで添加した。３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベーション後、Ｉ型コラーゲン（新田ゼラチン、６３１－００７７１）を終濃度５０μｇ／ｍＬになるよう、５μＬ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。
　翌日に、プレートを１時間室温においた後、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９３－０００１）の取扱い手順書に従い、検出溶液を５μＬ／ｗｅｌｌで添加し、室温で２時間インキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で発光強度を測定した。試験は、Ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。
３．測定結果の解析
　Ｂｌａｎｋ（Ｉ型コラーゲン刺激のみ）を１００％、陰性対照群（Ｉ型コラーゲン刺激なし）を０％として、被験物質による阻害率を算出した。被験物質のＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は、ロジスティック回帰分析により算出した。各実施例化合物の結果を以下の表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
＜試験例３　抗糸球体基底膜抗体誘発腎炎モデルを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ薬効の検討＞
１．被験物質の調製
　被験物質を秤量し、０．５％　メチルセルロース（信越化学工業）＋９９．５％　大塚蒸留水（大塚製薬工場）に懸濁することで、被験物質投与液を調製した。
２．動物モデルの作製
　ＷＫＹ／ＮＣｒｌＣｒｌｊラット（７週齢オス）に、３３．３μｇ／ｍＬの抗糸球体基底膜抗体（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、７０２２１）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（Ｗａｋｏ、０４５－２９７９５）を３００μＬずつ尾静脈内投与した。７日後より７日間、被験物質を１日２回投与し、投与開始６日目から７日目にかけてラットを代謝・採尿ケージに移動させ、２４時間尿を採取した。採取した尿の重量を測定した。
３．尿中アルブミン量の測定
　尿１５０μＬをサンプルカップ（６５０－Ｍ、ＢＭＢｉｏ　ＳＴ）に移した。ＪＣＡ－ＢＭ６０５０自動分析装置（ＪＥＯＬ）を用いて、尿中のアルブミン濃度の定量を行った。測定した尿重量で補正し、尿中アルブミン量を算出した。
４．測定結果の解析
　抗糸球体基底膜抗体未投与群および媒体投与群の尿中アルブミン量をそれぞれ０％および１００％として、被験物質投与群での尿中アルブミン量の比率を算出した。実験結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020

Claims (11)

  1. 　次の式［１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により置換されているスルホニル、シアノ、場合により置換されているカルバモイル、ヘテロアリール、およびジアルキルホスホリルから選択される１つまたは２つの基であり、
    　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
    　Ｌ１は、結合手、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    　ここで、－ＣＯ－ＮＨ－のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、Ｈｅｔに結合し、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
    　Ｒａは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｒｂは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、
    　ここでＲｃは、水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｒ２は、水素原子、エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    　Ｒ３は、水素原子であり、
    　Ｒ４は、水素原子、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、
    或いは
    　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する］で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  2. 　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール、ハロアルキル、場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
    　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
    　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、－ＣＯ－ＮＨ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    　ここで、－ＣＯ－ＮＨ－のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、Ｈｅｔに結合し、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
    　Ｒａは水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｒｂは水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子、またはハロゲン原子であり、
    　Ｒ２は、エチル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    　Ｒ３は、水素原子であり、
    　Ｒ４は、水素原子、場合により置換されているフェニル、または場合により置換されているアルキルであり、
    　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  3. 　Ｒ１が、水素原子、場合により置換されているアルキル、場合に置換されているアミノ、場合により置換されているカルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
    　Ｈｅｔは、５員～１０員のヘテロアリールであり、
    　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    　ここで、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
    　Ｒａは水素原子であり、
    　Ｒｂはハロゲン原子であり、
    　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
    　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  4. 　Ｒ１が、水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される１つまたは２つの基であり、
    　Ｈｅｔが、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジルであり、
    　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    　ここで、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
    　Ｒａは水素原子であり、
    　Ｒｂはハロゲン原子であり、
    　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
    　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６トリフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルであり、
    　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、または場合により置換されているスピロ［２．４］ヘプタニルである、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  5. 　Ｒ１が、水素原子、アルキル、アミノ、カルバモイルから選択される基であり、
    　Ｈｅｔが、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジルであり、
    　Ｌ１は、結合手、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    　ここで、－ＣＲａ＝ＣＲｂ－の－ＣＲａは、Ｈｅｔに結合し、
    　Ｒａは水素原子であり、
    　Ｒｂはハロゲン原子であり、
    　Ｘは、Ｎ、またはＣ－Ｒｃであり、Ｒｃは水素原子であり、
    　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６トリフルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジフルオロアルキル、またはＣ１－Ｃ６トリフルオロアルキルであり、
    　Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロペンチル、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロヘキシル、ハロゲン、およびハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたスピロ［２．４］ヘプタニルである、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  6. 次の（１）～（４７）の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
    （１）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド、
    （２）４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （３）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （４）３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （５）３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド。
    （６）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド、
    （７）３－［２－（５－アミノピラジン－２－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
    （８）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド、
    （９）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］ベンズアミド、
    （１０）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （１１）５－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－６－エチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （１２）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
    （１３）４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－［（１Ｚ）－１－フルオロ－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）エテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （１４）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （１５）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （１６）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－２－フェニル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
    （１７）２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
    （１８）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－［２－（ピリミジン－５－イル）エチニル］ベンズアミド、
    （１９）４－（ジフルオロメトキシ）－３－［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
    （２０）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    （２１）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
    （２２）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］ベンズアミド、
    （２３）３－［２－（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
    （２４）４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－３－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル］ベンズアミド、
    （２５）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    （２６）３－［（１Ｚ）－２－（５－アミノピラジン－２－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
    （２７）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （２８）７－（５－｛［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （２９）７－（５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （３０）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （３１）７－（５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    （３２）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （３３）Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （３４）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド、
    （３５）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド　ヒドロクロリド、
    （３６）３－［２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］ベンズアミド　ヒドロクロリド、
    （３７）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    （３８）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ベンズアミド、
    （３９）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］ベンズアミド、
    （４０）３－［（１Ｚ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１－フルオロエテニル］－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（５Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］ベンズアミド、
    （４１）５－｛３－カルバモイルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （４２）５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （４３）５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    （４４）２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
    （４５）２－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
    （４６）２－シクロプロピル－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
    （４７）２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－エチル－５－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ブタン－２－イル］カルバモイル｝フェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド。
  7. 　請求項１に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 　請求項１に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＤＤＲ１キナーゼ阻害剤。
  9. 　請求項１に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＤＤＲ１キナーゼの阻害方法。
  10. 　請求項１に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＤＤＲ１キナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤。
  11. 　請求項１に記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、アルポート症候群、ＩｇＡ腎症、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、抗糸球体基底膜腎炎、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、糖尿病性腎症、紫斑病性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎不全、微小変化型ネフローゼ症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体性糸球体腎炎、膜性腎症、肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、非小細胞性肺がん、小細胞性肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、大腸がんまたは変形性関節症の治療剤。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127546A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2009141398A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
WO2010062038A2 (ko) * 2008-11-27 2010-06-03 한국과학기술연구원 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2011090738A2 (en) * 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2013164769A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
JP2014528903A (ja) * 2011-05-31 2014-10-30 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2020100959A1 (ja) 2018-11-15 2020-05-22 日本新薬株式会社 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127546A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2009141398A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
WO2010062038A2 (ko) * 2008-11-27 2010-06-03 한국과학기술연구원 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2011090738A2 (en) * 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
JP2014528903A (ja) * 2011-05-31 2014-10-30 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
WO2013164769A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2020100959A1 (ja) 2018-11-15 2020-05-22 日本新薬株式会社 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

Non-Patent Citations (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.
"The Chemical Society of Japan", 1992, article "Experimental Chemistry"
2017 SUMMER SYMPOSIUM OF THE JAPANESE SOCIETY FOR PROCESS CHEMISTRY, 2017, pages 178 - 179
ALMASI-NASRABADI ET AL., GENE, vol. 700, 5 June 2019 (2019-06-05), pages 17 - 22
AZIZI ET AL., J CELL PHYSIOL., vol. 234, no. 11, November 2019 (2019-11-01), pages 19539 - 19552
AZREQ ET AL., ONCOTARGET, vol. 7, no. 29, 19 July 2016 (2016-07-19), pages 44975 - 44990
BARISIONE ET AL., BLOOD CANCER, vol. 6, no. 1, 6 January 2017 (2017-01-06), pages e513
BELETSKAYA ET AL., CHEM. REV., vol. 100, 2000, pages 3009 - 3066
CADER ET AL., BLOOD, vol. 122, no. 26, 19 December 2013 (2013-12-19), pages 4237 - 45
FAVREAU ET AL., CANCER MED., vol. 3, no. 2, April 2014 (2014-04-01), pages 265 - 72
FRANCO ET AL., CIRC RES., vol. 102, no. 10, 23 May 2008 (2008-05-23), pages 1202 - 11
GROSS ET AL., MATRIX BIOL., vol. 29, no. 5, June 2010 (2010-06-01), pages 346 - 56
GUO ET AL., EXP THER MED., vol. 17, no. 3, March 2019 (2019-03-01), pages 1593 - 1600
HAHN ET AL., INT J MOL MED., vol. 25, no. 5, May 2010 (2010-05-01), pages 785 - 91
HAN ET AL., PLOS ONE, vol. 15, no. 4, 24 April 2020 (2020-04-24), pages e0231501
HECK ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 37, 1972, pages 2320 - 2322
HECK ET AL., ORG. SYNTH., vol. 81, 2005, pages 63 - 76
HEINZELMANN-SCHWARZ ET AL., CLIN CANCER RES., vol. 10, no. 13, 1 July 2004 (2004-07-01), pages 4427 - 36
J. ORG. CHEM., vol. 38, no. 24, 1973, pages 4122 - 4126
JIANMING ZHANG, FRANCISCO J. ADRIáN, WOLFGANG JAHNKE, SANDRA W. COWAN-JACOB, ALLEN G. LI, ROXANA E. IACOB, TAEBO SIM, JOHN PO: "Targeting Bcr–Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors", NATURE, vol. 463, 28 January 2010 (2010-01-28), pages 501 - 506, XP055177766, DOI: 10.1038/nature08675 *
KERROCH ET AL., FASEB J., vol. 26, no. 10, October 2012 (2012-10-01), pages 4079 - 91
LE ET AL., FRONT CELL DEV BIOL., vol. 8, 3 June 2020 (2020-06-03), pages 412
MATSUYAMA ET AL., J IMMUNOL., vol. 174, no. 10, 15 May 2005 (2005-05-15), pages 6490 - 8
MIAO ET AL., MED ONCOL., vol. 30, no. 3, 2013, pages 626
MOLL ET AL., J TRANSL MED., vol. 16, no. 1, 1 June 2018 (2018-06-01), pages 148
NEGISHI ET AL., CHEM. REV., vol. 103, 2003, pages 1979 - 2017
ORG. LETT., vol. 8, no. 1, 2006, pages 127 - 130
P. J. KOCIENSKI: "Protecting Groups", 2005, THIEME
RAM ET AL., J NEUROONCOL., vol. 76, no. 3, February 2006 (2006-02-01), pages 239 - 48
RICHTER ET AL., ACS CHEM BIOL., vol. 14, no. 1, 18 January 2019 (2019-01-18), pages 37 - 49
SALEM ET AL., J AM SOC NEPHROL., vol. 30, no. 10, October 2019 (2019-10-01), pages 2000 - 2016
SHACKEL ET AL., AM J PATHOL., vol. 160, no. 2, February 2002 (2002-02-01), pages 641 - 54
SONOGASHIRA ET AL., J. ORGANOMET. CHEM., vol. 653, 2002, pages 46 - 49
SUZUKI ET AL., CHEM. REV., vol. 95, 1995, pages 2457 - 2483
TETRAHEDRON, vol. 63, 2007, pages 6755 - 6763
TETRAHEDRON, vol. 65, 2009, pages 1162 - 1170
TETRAHEDRON, vol. 69, 2013, pages 5407 - 5412
TOLNAI ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 83, 2018, pages 8281 - 8291
WITTEN ET AL., J MOL MED., vol. 96, no. 8, August 2018 (2018-08-01), pages 765 - 775
ZHONG ET AL., ONCOL REP., vol. 42, no. 6, December 2019 (2019-12-01), pages 2844 - 2854

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