FR2943674A1 - Derives d'azacarbolines,leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Abstract

Nouvelles azacarbolines de formule : et leur application en thérapeutique pour le traitement du cancer.

Description

DERIVES D'AZACARBOLINES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'a-aza-13-carbolines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. On définit les a-aza-13-carbolines par les dérivés du 1,7 diaza carbazole ou de la 8-aza -(3-carboline ; en nomenclature IUPAC française (utilisation de ACD/Name 12.00) le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.

La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple : CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, FIt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.

Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.

Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains :

Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Nat/. Acad. Sci., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Hüttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)). Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)). 10 De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la 15 prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est 20 associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques 25 (Oncogene, 25, 70-78 (2006)). Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de 30 la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 û 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., 35 J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)).5 Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.

Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants : La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des a-aza-G3-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée : / R2 2 R7~Z5 N H Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et - Z et Z2 peuvent aussi représenter C, - Z1 peut enfin représenter C ou N et - R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(C1-05)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles. Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 25 5. Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante : R5 3\ 5 Z2~Z 1 811' R6~~Z Z \ ~\ R4 Il. 20 5 R7 B ~Bs /Bs:B/CNRS 1 9 Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, mais R7 ne représente jamais un hétéroaryle. L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques. La présente invention concerne des composés de formule générale suivante : Ra 10 dans laquelle -Z2,Z3,Z4=CouN; - R3 est choisi parmi : 15 1. H ; 2. halogène (F, Cl, Br, I) ; 3. CF3, CHF2 ; 4. OH 4 5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7. C(0)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 8. CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9. C,-C,o alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; 10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;

- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c ;

- Ra étant obligatoirement : 1. CONH2, 2. CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 3. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 4. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; Rs étant choisi parmi les groupes suivants :

1. H; 2. F; Cl;Br;l 3. OH ; 4. O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 5. NH2 ; 6. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 7. 8. 9. 10. 11. 12. Ra et Rs peuvent éventuellement former un cycle Les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 15 1. F ; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. CF3 ; CHF2 20 6. C,-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 7. C3-C; cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 8. OH ; 25 9. O-alkyle(C,-C1o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 11. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a; 30 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 15. NO2 NHC(0)R3a; N(alkyle(C,-C,o)C(0)R3a; NHS(O2)R3a ; N(alkyle(C,-C,o)S(O2)R3a ; CO2R3a ; SR3a ; S(0)R3a ;S(O2)R3a 16. NH2 ; 17. NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 18. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 19. NHC(0)R3a; 20. N(alkyle(C,-C,o)C(0)R3a; 21. NHS(02)R3a ; 22. N(alkyle(C,-C,o)S(02)R3a ; 23. CO2R3a ; 24. SR3a ; S(0)R3a ; S(02)R3a ;

Les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c ou les groupes R3a sont choisis parmi : 1. F; Cl; Br ;I 2. CF3 ; 3. C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié 4. C3-C7 cycloalkyle; 5. C2-C6 aikenyle; 6. C2-C6 alkynyle ; 7. OH ; 8. O-alkyle(C,-C,o) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ; 9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 10. NH2 ; 11. NH-(alkyle(C1-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)); 12. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 13. NH-(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); 14. N(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur. Alkyle, alkyle(C,-C,o) ou C,-C,o alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées. Aryle signifie phényle ou naphtyle.

Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène... Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde....

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leur mélanges, font partie de l'invention.

20 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels 25 d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie 30 de l'invention.

Le procédé de préparation des composés possédant un motif (3'-pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape à préparer le 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine à partir du 2-(3'-pyridyl)-5- 35 chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 2002, (16), 1847-1849): 5 N Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 5 : Ne SnMe3 LDA, THF, -78 °C CI~~ puis Me3SnCI Pd(PPh3)4 Cul dioxanne 95°C 1 nuit N Y Brou R3 N~\ H,N/\N Cl R3 Dans une troisième étape, le motif tricyclique est obtenu par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysé soit par un complexe de palladium, soit 10 par de l'iodure de cuivre (I) : Pd(OAc)2, Josiphos tBuOK, dioxanne 95 °C 1 nuit ou micro-onde 120°C 1h où le Josiphos est un composé de formule suivante : 15 Dans une quatrième étape à réaliser la fonctionnalisation de la position 4 : R3 N ou Cul Cl K2CO3, DMSO 170°C une nuit R3 La fin de la synthèse s'effectue en 4 étapes : un couplage de type Suzuki, une déprotection par action de lithine, une activation de la fonction acide par le chlorure 5 de thionyle puis la réaction avec l'amine choisie : R3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 120-130°C 1 h 0 B so R3 LiOH, H2O THF, MeOH 1 °) SOCl2 reflux R3 2°) RR'NH CH2Cl2, 25 °C OH Selon la disponibilité commerciale des dérivés boroniques, le même type de structure peut être obtenu avec un dérivé boronique comportant déjà un motif carboxamido : 10 R3 LiOH, H2O THF, McOH N Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 120-130 °C 1 h R, N 1 R' Le procédé de préparation des composés possédant un motif (1'-methyl-l'H-pyrazol-4'-yle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape : \ / ~Sn

CI ON Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) : ON LiTMP, Me3SnCI THF, -78°C 0 N Pd(OAc)2, Josiphos tBuOK, dioxanne 95 °C 1 nuit ou micro-onde 120°C 1h ou Cul K2CO3, DMSO 170°C une nuit R4 R3 R3 N NH,10 L'installation du motif (1'-methyl-1'H-pyrazol-4'-yle) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation, la formation d'un dérivé triflate et une réaction de couplage de type Suzuki : R4 HCI, AcOH R4 HO R3 O R3 micro-onde 1 h 120°C-150°C (CF3S02)2O Pyridine 1 ,N B-O PdCl2(dppf) dioxanne/eau Cs2CO3 R3 R3 L'introduction du motif phénylcarboxamido a lieu comme précédemment par un couplage pallado-catalysé de type Suzuki à partir d'un triflate ou d'un iodure : Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 120-130 °C 1 h Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme 15 du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.

Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

GENERALITES : Abbréviations : 1H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde35 DCM : dichlorométhane

DME : 1,2-diméthoxyéthane

DMF : diméthylformamide

DMSO : diméthylsulfoxyde ELSD : détecteur à diffusion de lumière

HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance LC : chromatographie liquide

LDA : diisopropylamidure de lithium

LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine MS : spectrométrie de masse

THF : tétrahydrofuranne

Tr : temps de rétention - Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice VWR-MERCK (Silica gel 60 15-40pm). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-1 ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil C18) avec des éluants appropriés. - Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : 0 Analyse LC-MS-DAD-ELSD :MS=Waters ZQ; electrospray mode +/-; domaine de masse m/z=100-1200; LC= Agilent HP 1100; colonne LC= X Bridge 18 C Waters 3.0 x 50 mm -2,5 pm; four LC=60 °C; débit =1,1 ml/min.

Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile, avec le gradient suivant : Temps A% B% 0.0 95 5 5.0 0 100 5.5 0 100 6.5 95 5 7.0 95 5 O Analyse LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Platform Il Waters Micromass; electrospray +/-; domaine de masse m/z=100-1100; LC Alliance 2695 Waters; colonne X Terra 18C Waters 4.6 mm x 75 mm - 2,5 pm; four LC=60 °C; débit=l.0 ml/min.

Temps A% B% 0 95 5 6.0 5 95 8.0 5 95 9.0 95 5 13.0 95 5 - Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : 10 O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters; electrospray +1-

; domaine de masse m/z=100-1100; UPLC Waters; colonne Acquity UPLC BeH C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 pm; four UPLC=70 °C; débit=0,7 ml/min.

Eluants: A= Eau +0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec 15 le gradient : 20 O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z=100-1100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 m; four UPLC=70 °C; débit =1 ml/min. Temps A% B% 0 95 5 0.8 50 50 1.2 0 100 1.85 0 100 1.95 95 5 2.00 95 5 Pour la détection : DAD longueur d'onde considérée À=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 °C ; pression de nébulisation =3,7 bars 40 N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont : diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane. 15 Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B= Acétonitrile, avec le gradient suivant : Temps A% B% 0 95 5 5 0 100 5.5 95 5 6.0 95 5 25 Eluants: A= Eau + 0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient : 30 35 EXEMPLES 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A 5 LDA, Me3SnCl THF, 78°C \ ~\/\ A Un mélange de 15 ml de diisopropylamine et 40 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -74 °C puis sont ajoutés 64 ml de n-butyllithium 1,6 N dans l'hexane en 20 min en maintenant la température inférieure à -70 °C. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 10 16,2 g de 2-(3'-pyridyl)-5-chloropyridine préparé selon la référence Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 16, 1847-1849 en solution dans 170 ml de tétrahydrofuranne en maintenant toujours la température inférieure à -70 °C. Le mélange est agité à -74 °C pendant 1 h 30 min puis sont ajoutés progressivement 19,47 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne en 15 maintenant la température inférieure à -70 °C. Le mélange réactionnel est agité de nouveau 1 h à une température inférieure à -72 °C puis sont ajoutés 100 ml d'eau. Le mélange revenu à température ambiante est versé sur 300 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de potassium puis extrait par 2 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec 20 sous pression réduite puis le résidu est purifié sur cartouche VARIAN SCX en éluant par du méthanol pur puis du méthanol ammoniacal 2 N puis par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100: 0 à 50 : 50 pour donner 19,22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A sous forme de poudre beige. 25 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=4,29 ; [M+H]+ : m/z 355 ; pureté : 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 30 Exemple 1 : 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine FBr ~NNH, Pd(PPh3)a Cul dioxanne micro-onde 120°C l h ci A 1

Un mélange de 10 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 19,2 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A, 4,24 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2,095 g d'iodure de cuivre (I) dans 120 ml de 1,4-dioxanne est porté au reflux 18 heures. Le milieu réactionnel est traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichiorométhane : méthanol 83 : 17 puis est essoré pour donner 11,67 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige.

Le filtrat est concentré sous pression réduite puis repris dans le dichlorométhane et additionné de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à 90 : 10 pour donner 1,98 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=2,71 ; [M+H]+ : m/z 301 ; pureté : 95%

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):ppm : 5.78 (s, 2 H) 7.47 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 8.06(s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) Exemple 2 : 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine Pd(OAc)2, Josiphos tBuOK, dioxanne 100 °C 1 nuit 1 2 Dans un réacteur de 100 ml, on place 1,574 g de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethylditerbutylphosphine et 0,558 g d'acétate de palladium (Il) dans 40 ml de 1,4-dioxanne anhydre sous atmosphère d'argon et agite 10 min à 40 °C. Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 11,6 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine dans 160 ml de 1,4-dioxanne anhydre et ajoute la solution préparée précédemment puis 5,97 g de terbutylate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux 18 h. Le mélange est dilué par un mélange dichlorométhane : méthanol 71 : 29 puis est filtré sous vide. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à 92 : 8 pour donner 6,5 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide brun. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,42 ; [M+H]+ : m/z 265 ; [M-1-1y: m/z 263 ; pureté : 98%

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; ppm 7.54 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.65 - 8.68 (m, 1 H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.2 Hz,1 H) 9.34 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H) Exemple 3 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine TsCI, NaH DMF N SOZToI 3 Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 3,20 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 80 ml de diméthylformamide et 0,847g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 4,61 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante puis traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le

résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 95 : 5 pour donner 4,75 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5, 4-c']dipyridine.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,90 ; [M+H]+: m/z 419 ; pureté : 98 %

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.32 (s, 3 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.51 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (dd, J=8.3, 2.9

Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.9, 1.2 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.70 (d, J=0.7 Hz,1 H) Exemple 4 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5, 4-c']dipyridine 2 1°) LDA. THF -78°C 2')1, N 1 SO,ToI 4 3 Dans un ballon, on charge 0,43 ml de diisopropylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 °C, on ajoute 1,15 ml de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -78 °C puis est ajouté 0,800 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5, 4-c']dipyridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 °C, on ajoute 0,776 g d'iode dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 150 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 50 ml d'eau, extrait par deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1,03 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,05 ; [M+H]+ : m/z 545 ; pureté : 66 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.33 (s, 3 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.47 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1H) 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) Exemple 5 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle o 4 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/ eau 5 Dans un réacteur, on place 800 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 847 mg de 4- methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester, 170 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 718 mg de carbonate de césium dans 12 ml de 1,4-dioxanne et 3 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 120 °C pendant 1 h. Au milieu réactionnel sont ajoutés 3 ml de méthanol et 100 ml d'eau puis celuiûci est extrait par 5 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 97 : 3 pour donner 793 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,10 ; [M+H]': m/z 553 ; pureté : 40 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6j ppm : 2.35 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.47 - 7.52 (m,2 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.59 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.77 (s, 1 H) Exemple 6 : acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl] benzoïque LiOH MeOH/THF/eau o 5 OH H 6 Dans un ballon, on place 790 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne puis 479 mg d' hydroxyde de lithium dissous dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis sont ajoutés 30 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M. Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 340 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl] benzoïque. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,56 ; [M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383 ; pureté : 95 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6[ ppm : 7.48 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1H) 9.09 (s, 1 H) 12.65 (s, 1 H) 13.24 (br. s., 1 H) Exemple 7 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N- (4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide -N N--NH, O DCM N OH 6 7 Dans un ballon, un mélange de 150 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 928 mg de chlorure de thionyle est chauffé au reflux pendant 12 h puis évaporé sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 450 mg de 1-amino-4-méthylpipérazine dissous dans 5 ml de dichlorométhane. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, repris dans le dichlorométhane et additionné de 150 g de silice. Le dépôt est concentré sous pression réduite puis est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à 90 : 10 pour donner 34 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1- yl)benzamide.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,38 ; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). ppm : 2.21 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 4 H) 2.96 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.46 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H) Exemple 8 : 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N SOZToI 4 H 8 LiOH MeOH/THF/eau Dans un ballon, on place 2,2 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 50 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne puis 2,1 g d' hydroxyde de lithium dissous dans 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante puis sont ajoutés 200 ml d'eau et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M jusqu'à pH 6. Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 1,16 g de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,91 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 ; pureté : 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; ppm 7.56 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (s,1 H) 8.62 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.63 (br. s., 1 H) Exemple 9 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b: 5,4-c']d i pyri d i n-4-yl] benzam ide ùN H 8 Pd(PPh3)4 Cs2c03 dioxanne/ eau 9 Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 1,9 g N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide, 326 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1,84 g de carbonate de césium dans 15 ml de 1,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 1 heure à 130 °C. Le mélange réactionnel est filtré puis versé sur 100 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol : ammoniaque aqueux à 28 % 100: 0 : 0 à 90 : 10 : 0,2 ; le produit est mis en suspension dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Après 16 h sous forte agitation à température ambiante, le solide est essoré sous vide pour donner 1,02 g de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,41 ; [M+H]+ : 455 m/z ; [M-H]- : 453 m/z ; pureté : 95% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.22 (s, 6 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.44 (q, 10 J=6.5 Hz, 2 H) 7.46(dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.11 - 8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.61 (br. s., 1 H) Exemple 10 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-15 pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]benzamide

VAS.AMS2.046 : Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau 20 De façon analogue à l'exemple 9, l'exemple 10 est obtenu à partir de 150 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine et de 383 mg de N-(3-dimethylaminopropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,21 ; [M+H]+: m/z 469 ; [M-H]-: m/z 467 ; pureté: 25 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; ppm 1.72 (quin, J=7.1 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 2.31 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 8.12 -8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.73 - 8.77 (m, 1 H) 8.77 (d, J=2.4Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.09 30 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H) Procédure qénérale pour les exemples 11 à 17: ,OR' OR" Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/ eau H 8 Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 0,4 mmol de réactif boronique dans 2 ml de 1,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, sous argon 0,02 mmol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et mis sous agitation à 110 °C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 6 ml de 1,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice pendant 4 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1,4-dioxanne : méthanol 4:1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative. Les amides 11 à 17 sont détaillés dans le tableau 1. 20 Tableau 1 : Réactif : Acide ou ester boronique Nom du composé neutre Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,37 ; [M+H]' : m/z 424,09 ; pureté : 100 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.11 (s, Structure obtenue 11 N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide 1 H) 12.63 (s, 1H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,10 ; [M+H]+ : m/z 455,11 ; pureté : 100 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : 8 ppm 2.84 (s, 6 H) 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.63 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.96 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 9.03 (br. s., 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H) 12.75 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,55 ; [M+H]+ : m/z 454,07 ; pureté : 100 % 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) : 8 ppm 3.63 - 3.78 (m masqué , 8 H) 7.62 (dd, J=8.3, 5.2 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.83 - 7.93 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=6.1 Hz,1 H) 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 12.69 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,34 ; [M+H]+ : m/z 442,05 ; pureté : 100 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 3.30 (s, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 4 H) 7.73 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=4.3 Hz, 1H) 8.82 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.11 (br. s., 1 H) 9.19 (s, 1 13 12 N-[2-(diméthylamino) éthyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzamide {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yI]phényl}(morp holin-4-yl)méthanone 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-(2- méthoxyéthyl)b enzamide H 14 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,05 ; [M+H]+ : m/z 467,12 ; pureté : 100 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.88 (s, 3 H) 3.36 - 3.80 (m masqué, 8 H) 7.55 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.01 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H) 12.71 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,39 ; [M+H]+ : m/z 456,09 ; pureté 93 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ô ppm 1.81 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H) 7.47 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.12 - 8.22 (m, 3 H) 8.56 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.71 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.64 (s, 1 H) H) 12.77 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,35 ; [M+H]+ : m/z 454,07 ; pureté : 94 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):âppm3.54- 3.89 (m masqué, 8 H) 7.70 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 4 H) 8.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 8.83 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.20 (br. s., 1 H) 12.73 (s, 1 H) {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yI]phényl}(morp holin-4-yI)méthanone -o 15 {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]phényl}(4-méthylpipérazin -1- yl)méthanone 16 F 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-N-(3-méthoxypropyl) benzamide 17 Exemple 18 : chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl] benzoyle hi 6 Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzo"ique et de 12 ml de chlorure de thionyle est chauffé à 70 °C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune. Le produit est caractérisé par ajout de méthanol pour donner l'ester correspondant. Procédure qénérale pour les exemples 19 à 28 : H R'N'R' CH2Cl2 H 18 Un mélange de 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl] benzoyle, 10 équivalents d'amine (cf tableau 2) et 10 ml de dichlorométhane est agité à température ambiante pendant 20 h puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous pression réduite.

Les amides sont détaillés dans le tableau 2 (rendement entre 10 et 79 % selon les réactifs).

Tableau 2 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,44 ; [M+H]+ : m/z 595; pureté : 70 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.64 - 1.70 (m, 4 H) 1.76 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.10 - 8.18 (m, 3 H) 8.53 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.77 1- 8.82 (m, 1 H) 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.42 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,23 ; [M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 ; pureté : 95 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.44 - 2.57 (m, 8 H) 3.48 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.60 Réactif Structure obtenue Nom Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,42 ; [M+H]+ : m/z 511 ; [M-H]- : m/z 509 ; pureté : 95 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.76 (quin, J=7.2 Hz, 2 H) 2.35 - 2.41 (m, 6 H) 3.38 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.57 (t, J=4,7 Hz, 4 H) 7.46 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H) /NH2 4-[3-fluoro-6- 7 (pyridin-3-yl)-9H- ''N pyrrolo[2,3-b:5,4- JH c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(morpholin-4-yI)propyl]benzamid e 19 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3- (pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamid e O ,NH2 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]benzamide (t, J=4.4 Hz, 2H) 7.46 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 8.16 (d, J=7.8Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,42 ; [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 ; pureté : 80% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 1.55 - 1.72 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.74 - 3.91 (m, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.86 (d, J=7.6Hz, 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.43 - 8.49 (m, 1 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 8.77 (s, 1 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,41 ; [M+H]+ : m/z 469 ; [M-H]- : m/z 467 ; pureté : 95 % 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6+ ACOD) : S ppm 2.89 (br. s., 6 H) 3.12 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.90 (br. s., 2 H) 7.46 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (br. s., 1 H) 9.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 21 22 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1- méthylpipéridin-4-yI)benzamide 23 N-[2-(diméthylamino)éth yI]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl] -N-méthylbenzamide H N N UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,41 ; [M+H]+: m/z 510 ; [M-H]- : m/z 508 ; pureté : 90% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.15 (s, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 4 H) 2.45 - 2.58 (m, 6 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.10 - 8.19 (m, 3H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.61 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,23 ; [M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493 ; pureté : 97 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.24 (qd, J=12.1, 3.2 Hz, 2H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 2H) 1.80 - 1.94 (m, 2H) 2.17 (s, 3H) 2.74 - 2.85 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=8.1,4.6 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.13 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H)8.54 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.68 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,21 ; [M+H]+ : m/z 455 ; [M-Hr : m/z 453 ; pureté : 97 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.08 (s, 6 H) 3.25 - 3.28 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.13 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 N H NH2 24 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2- (4- méthylpipérazin-1- yI)éthyl]benzamid e 25 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[ (1-méthylpipéridin-4- yl)méthyl]benzamid e H2N N-(2-amino-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yljbenzamide 26 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,12 ; [M+H]+ : m/z 471 ; [M-H]- : m/z 469 ; pureté : 95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 4 H) 4.46 (br. s., 1 H) 7.47 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.6 Hz, 2H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.64 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,39 ; [M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425 ; pureté : 95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : â ppm 2.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.14 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.62 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.74 - 8.77 (m, 1 H) 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine B : H H2N N~~\OH 27 ,o 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2- [(2-hydroxyéthyl)ami no]éthyl}benzami de N-(2-aminoéthyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yI]benzamide 28 ,~,NH2 H2N 33 _-Sn CI LiTMP, Me SnCI ~CI THF, -78°C 0Ni ON B Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 °C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 °C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine B sous forme d' une huile incolore. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,24 ; [M+H]+: m/z 308 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H) Exemple 29 : 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine Pd(PPh3)4 Cul dioxanne micro-ondes 120°C l h ON B 29 OI Un mélange de 13,2 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine , 7,5 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 3,1 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 1,6 g d'iodure de cuivre dans 100 ml de 1,4-dioxanne est chauffé au reflux pendant 18 h. Le mélange réactionnel est hydrolysé par un mélange de 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % et de 100 ml d'eau puis est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans 120 ml d'acétate d'éthyle pour donner 8,7 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'- bipyridin-2-amine sous forme d'une huile incolore.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,94 ; [M+H]+: m/z 253 ; pureté : 72% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); ppm 3.89 (s, 3 H) 5.65 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H) 8.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) Exemple 30 : 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine I H2N~N O F 1 NCIPd(OAc)2, Josiphos tBuOK, DME 100 °C 1 nuit 30 29 Dans un tube sec, on place sous atmosphère d'argon 1,12 g de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethyldi-terbutylphosphine et 0,40 g d'acétate de palladium (II) dans 15 ml de 1,2-dimethoxyéthane anhydre et agite pendant 10 min à 40 °C. 25 Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 6,38 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre et ajoute la solution préparée précédemment puis 5,64 g de terbutylate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 h puis sont rajoutés 3 ml 30 d'une solution de catalyseur fraîchement préparée de même concentration et 1,41 g de terbutylate de potassium. Après 6 heures à reflux, sont ajoutés au mélange 20 réactionnel 10 ml de méthanol et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans 100 ml d'acétate d'éthyle pour donner 2,23 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,58 ; [M+H]+: m/z 218 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.91 (s, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.54 - 8.61 (m, 2 H) 11.85 (br. s., 1 H) Exemple 31 : 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol Dans un réacteur, on place 600 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 3 ml d'acide acétique et 2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 30 min à 20 130 °C. Le mélange réactionnel est essoré sous vide puis lavé par de l'éther éthylique pour donner 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme de solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 0,45 ; [M+H]+: m/z 204 ; pureté : 91 % 25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.47 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=2.7, 1.7Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 12.52 (s, 1 H) Exemple 32 : trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle15 (CF3SO2)20 Pyridine HO 31 32 Un mélange de 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol dans 15 ml de pyridine et 4,32 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique est agité à température ambiante pendant 30 min. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour donner 978 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle sous forme de solide brun.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,22 ; [M+H]+ : m/z 336; [M-H]- : m/z 334 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ppm 8.41 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.71 - 8.78 (m, 3 H) 12.69 (br. s., 1 H) Exemple 33 : 3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine o. PdC12(dppf)

N __N Dioxanne / eau H c5,co, 32 33 Dans un réacteur, on place 960 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, 43,7 mg de 1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll), 372 mg de 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 1,17 g de carbonate de césium dans 10 ml de 1,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 125 °C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,24 ; [M+H]+ : m/z 268; [M-H]" : m/z 266 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.91 (s, 3 H) 7.96 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.OHz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.59 - 8.61 (m, 1 H) 8.86 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.14 (br. S., 1 H)

Exemple 34 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine TsCI, NaH /F DMF

NUI N H o=s=o 33 34 Dans un ballon de 100 ml, on place, sous argon 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 10 ml de diméthylformamide et

ajoute 11 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante puis sont ajoutés 240 mg de chlorure de paratoluènesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à température ambiante puis est versé sur un mélange d'eau et de solution d'hydrogénocarbonate de sodium : un précipité blanc apparaît. Après agitation, celui-ci est essoré sous vide puis lavé par de l'éther diéthylique. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 225 mg de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide blanc.30 UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1,26 ; [M+H]+: m/z 422,26; pureté : 93 %

Exemple 35 : 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 34 35 Un mélange de 53 pI de 2,2,6,6-tetramethylpiperidine et 2 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 °C puis sont ajoutés 100 pI de n-butyllithium 2,7 N dans l'hexane. 10 Après 15 min sont ajoutés au mélange réactionnel 75 mg de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b:5,4-c']dipyridine en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne et celuiûci est agité à -78 °C 1 heure puis sont ajoutés 72 mg d'iode en solution dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'une solution aqueuse 15 saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 20 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1,37 ; [M+H]+: m/z 548; pureté : 71 % 25 Exemple 36 : 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine5 LiOH MeOH/THF 35 36 Dans un ballon, on place 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 5 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne puis ajoute 60 mg d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis sont ajoutés un peu d'eau et quelques ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, à l'acétate d'éthyle et à l'éther diéthylique puis séché sous vide pour donner 25 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridine.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):. ppm 3.94 (s, 3 H) 8.03 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 12.73 (br. s., 1 H) Exemple 37 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-(3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl) -9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide Pd(PPh,)_ Dioxanne/eau CsCO, 36 Dans un réacteur, on place 55 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 16 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 134 mg de N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide, 68 mg de carbonate de césium dans 2 ml de 1,4-dioxanne et 500 pl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 120 °C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis le précipité jaune formé est essoré sous vide et lavé avec de l'acétate d'éthyle, de l'eau et de l'éther diéthylique pour donner 45 mg N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,38 ; [M+H]+ : m/z 458; ; [M-H]- : m/z 456; 5 pureté : 98 %

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 2.23 (s, 6 H) 2.46 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.85 (s,3 H) 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3Hz, 2 H) 8.61 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H) 10 Exemple 38 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide De façon analogue à l'exemple 37, à partir de 55 mg de produit de l'exemple 36 sont obtenus 35 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune pâle. 20 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,39 ; [M+H]+ : m/z 472 ; pureté : 95 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 1.73 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.17 (s, 6 H) 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) 25 Exemple 39 : 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 15 Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine B, 250 mg de 3-iodo-4-methoxy-pyridin-2-ylamine, 304 mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 125 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine sous forme d'un solide blanc.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,44 ; [M+H]+: m/z 266 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H) Exemple 40 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine Me0` ^ SnMe, fYNI Cl Pd(PPh3)4 Cul / CsF Cl N~\o B DMF 39 Pd(OAc)2 / Josiphos N~~\CI tBuOK / dioxanne 39 40 Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (Il) dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 °C. Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1,4- dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation microonde pendant 1 h à 130 °C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane : méthanol 90 : 10 puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à 94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,40 ; [M+H]+ : m/z 230 ; pureté : 95 0/0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); ppm 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.0Hz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H) Exemple 41 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol HO HO N H H CIH 40 41 Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 2 heures à 140 °C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 heures pour donner 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol sous forme de solide beige foncé. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,14 ; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]- : m/z 200 ; 25 pureté : 98 %

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H)

12.48 (br. s., 11-1) 30 Exemple 42 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle Tf20 Py / TEA 41 42 Un mélange de 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 °C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0-5 °C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100: 0 à 80 : 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle sous forme de solide rouille.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H)

Exemple 43 : trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{(2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-6-yle i 42 43 Dans un réacteur, on place 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle, 85 mg de N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide, 130 mg de carbonate de césium dans 1,2 ml de 1,4-dioxanne puis sous argon 19 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll) et 0,12 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 140 °C pendant 15 min. Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 30 ml de mélange dichlorométhane : méthanol 90 : 10, additionné de 600 mg de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 90 : 10 pour donner 56 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-6-yle sous forme de solide beige.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ; pureté : 98 % 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :. ppm 2.36 (s, 6 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 3.48 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 7.33 -7.38 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.61 - 8.67 (m, 1 H) 8.74 - 8.78 (m, 2 H) 12.86 (br. s., 1 H) Exemple 44 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2, 3-b:5,4-c']d i pyrid i n-4-yl] benzam i de H 43 H 44 Dans un réacteur, on place 53 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-6-yle, 33 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 51 mg de carbonate de césium dans 0,8 ml de 1,4-dioxanne puis sous argon 8 mg de 1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 85 pl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 140 °C pendant 30 min. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 21 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole et 8 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) puis le mélange est de nouveau soumis à irradiation micro onde à 140 °C pendant 30 min.

Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et traité par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 88 : 12 ; le solide obtenu est lavé par 1 ml d'éther diéthylique pour donner 7 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide beige.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,01 ; [M+H]+ : m/z 440 ; [M-HI" : m/z 438 ; pureté : 90 % 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : ppm 2.22 (s, 6 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.86 (s,3 H) 7.26 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (d,J=8.2 Hz, 2 H) 8.60 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H) Procédures de test biochimique ln Vitro Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.

Exemple 1 Dosage TR-FRET Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved- Fluorescence Resonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Ser112 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés : Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; a-His6-APC û anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLightTM dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ; a-PûBad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCETM Eu-W1024.

Le dosage est basé sur la technologie LANCETM de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Ser112 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : tex = 340 nm, 2,,eml = 615 nm, Xem2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la CI50 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en oeuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 pM. La concentration d'ATP est égale à 40 pM.

Exemple 2 Dosage de la viabilité cellulaire 5 10 15 20 25 30 35 Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :

Modèles de cancers hématologiques : TF-1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ; KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ; KG-1 a (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) ; EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ; PL-21 (AML ; M3) ; ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ; HL-60 (AML, M3) ; Kasumi-1 (AML) ; GDM-1 (AML) ; K-562 (CML ù leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ; JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ; DND-41 (T-ALL ù leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ; Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL ùALL à cellules B) ; CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ; Jeko-1 (B-NHL ù lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ; WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ; RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ; OCI-Ly10 (B-NHL) ; DoHH-2 (B-NHL) ; RPMI-8226 (MM ù myélome multiple) ; JVM-2 (B-CLL ù leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et JVM-3 (B-CLL).

Modèles de tumeurs solides : HCT-116 (cancer du côlon) ; HT-29 (cancer du côlon) ; HC-15 (cancer du côlon) ; H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ; A375 (mélanome) ; B16F10 (mélanome) ; MDA-A1 (cancer du sein) ; MDA-MB231 (cancer du sein) ; MDA-MB231 adr (cancer du sein) ; PAN C-1 (cancer du pancréas) ; et PC-3 (cancer de la prostate).

Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 pM ou 30 pM. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CeIlTiter-Blue (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CeIlTiter-Blue mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.

Exemple 3 L'activité des molécules est évaluée sur la lignée cellulaire JEKO en mesurant le niveau de phosphorylation de Bad et le taux de Bad total, et ce, par la technique Elisa.

Les cellules JEKO sont remises en suspension à une concentration de 500 000 cellules par ml. Les cellules sont ensuite diluées dans du milieu RPMI-1640 contenant 20% de sérum de veau foetal. 225 pl de cellules sont placés dans une plaque. Les dilutions sérielles des molécules sont ensuite effectuées (8 points, dilution au tiers, début de gamme à 10 mM). Chaque point de dilution est ensuite dilué au 1/100 dans du milieu. Ensuite, 25 pl de chacune des concentrations sont ajoutées aux cellules puis incubés pendant 3 heures à 37°C. 100 pl des cellules sont transférés dans une plaque traitée poly-D-Lysine. La plaque est ensuite incubée 5-10 minutes à 37°C puis centrifugée pendant 5 minutes à 1500 rpm. Un volume de 100 pL de solution de fixation à 8% (solution de formaldehyde dans du tampon PBS) est ajouté dans chacun des puits. Après avoir été recouverte d'un film autocollant et d'un couvercle, la plaque est incubée 20 minutes à température ambiante puis stockée à 4°C pendant une nuit. Ensuite, le liquide est éliminé et deux lavages successifs sont effectués avec du tampon de lavage. 100 pl de tampon de quenching sont ajoutés puis incubés pendant 15 minutes à température ambiante. Après un lavage, 100 pl de tampon d'arrêt sont ajoutés suivis d'une incubation de 1 heure à température ambiante. Après un lavage, 50 pl de l'anticorps primaire dilué au 1/250 pour pBAD (Cell Signaling Cat# 5284) et au 1/500 pour Bad (MBL Cat# 591) sont ajoutés dans chacune des plaques. Chacune des plaques est incubée pendant 2 heures à température ambiante. Après deux lavages, 50 pl de l'anticorps secondaire (dilué au 1/16) sont ajoutés à la plaque Pbad (tebu-bio ref: FE-021) et 50 pl de l'anticorps secondaire IgG conjugué à la HRP (Santa Cruz Cat # SC-2004 ; dilué au 1/1000) sont ajoutés à la plaque Bad. Une incubation de 1 heure à température ambiante est effectuée. 4 lavages avec la solution de lavage sont effectués suivis de 3 lavages au PBS. Enfin, 100 pI de la solution de révélation sont ajoutés suivi d'une incubation de 10 minutes. Finalement, 100 pI de la solution d'arrêt sont ajoutés avant lecture à 450 nm.

RESULTATS BIOCHIMIQUES Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante :

Classe A : IC50 inférieur à 100 nM Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou l pM) 30 Classe C : IC50 compris entre 1 pM et 5 pM Classe D : IC50 supérieur à 5pM Composé n° IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 CDK1 IC50 PLK1 7 A B A C B 9 A A A B B 10 A B A C C 11 A C B 12 A C A C C 13 A C B 14 A C B 15 B D C 16 A C B 17 A C B 19 A B A C B 20 A B A B B 21 A C A B C 22 A B A C C 23 A A A C B 24 A C A C C 25 A C A C C 26 A A A C B 27 A A A C B 28 A A A B B 37 A A A B C 38 A A A B C 44 A A A B B RESULTATS CELLULAIRES Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante :

10 Classe A : IC50 inférieur à 100 nM Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou l pM) Classe C : IC50 compris entre 1 pM et 5 pM Composé n° EC50 EOL-1 IC50 MV4-11 IC50 MOLM-13 IC50 NM pM pM phosphoBAD (lymphome) (myélome) (myélome) (JEKO) 7 A B B 9 A B B 10 B B B 11 B 12 B C B 19 B B 20 B B 21 B B B 23 A5

Claims (26)

1. REVENDICATIONS1. Composés de formule générale suivante : Ra dans laquelle -Z2,Z3,Z4=CouN; - R3 est choisi parmi : 10 1. H ;
2. 2. halogène (F, Cl, Br, I) ;
3. 3. CF3, CHF2 ;
4. 4. OH
5. 5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 15
6. 6. NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. 7. C(0)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
8. 8. CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 20
9. 9. C,-C,o alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
10. 10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;5- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué; - Ra étant obligatoirement : 1. CONH2i 2. CONHalkyle,CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué; 3. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué; 4. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué; 5. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué; 6. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ; - Rs étant choisi parmi les groupes suivants : 1. H; 2. F; Cl;Br;l 3. OH ; 4. O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué; 5. NH2 ; 6. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué; 7. NHC(0)R3a; 8. N(alkyle(C,-C,o)C(0)R3a; 9. NHS(02)R3a ; 10. N(alkyle(C,-C,o)S(02)R3a ;
11. 11. CO2R3a ;
12. 12. SR3a ; S(0)R3a ;S(02)R3a Ra et Rs peuvent éventuellement former un cycle 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les éventuels substituant de R3, R6 et Ra sont choisi parmi les groupes R2a, R2b ou R2c choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. CF3 ; CHF2 6. CI-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué ; 7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 8. OH ; 9. O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué; 10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué ; 11. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
13. 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
15. 15. NO2;
16. 16.NH2;
17. 17. NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
18. 18. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. 19. NHC(0)substitué;
20. 20. N(alkyle(C,-C,o)C(0)substitué;
21. 21. NHS(O2)substitué ;
22. 22. N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué ;
23. 23. CO2substitué ;
24. 24. Ssubstitué ;
25. 25. S(O2)substitué ;
26. 26. S(0) substitué ; 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que les éventuels substituants de tous les groupes substitués et des groupes R2a, R2b et R2c ou les groupes R3a sont choisis parmi : 1. F; Cl;Br;I2. CF3 ; 3. C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié 4. C3-C7 cycloalkyle; 5. C2-C6 alkenyle; 6. C2-C6 alkynyle ; 7. OH ; 8. O-alkyle(C,-C,o) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ; 9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 10.NH2; 11. NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,)); 12. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 13. NH-(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); 14. N(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; 4. Composés selon les revendications précédentes caractérisés en ce que dans laquelle -Z2,Z3,Z4=CouN; - R3 est choisi parmi : 1-H 2- halogène (F, Cl, Br, I) ; 3- CF3, CHF2 ; 4- OH 5- alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6- NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7- C(0)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 8- CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9-C,-C,o alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;10-aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; - R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c ; - Ra étant obligatoirement : 1. CONH2, 2. CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 3. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 4. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; - Rs étant choisi parmi les groupes suivants : 1.H, 2. F; Cl;Br;1 3. OH; 4. O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 5. NH2 ; 6. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 7. NHC(0)R3a; 8. N(alkyle(C,-C,o)C(0)R3a; 9. NHS(02)R3a ; 10. N(alkyle(C,-C,o)S(02)R3a ; 11. CO2R3a ; 12. SR3a ; S(0)R3a ;S(02)R3aRa et Rs peuvent éventuellement former un cycle. les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1.F, 2. Cl; 3. Br ; 4. I; 5. CF3 ; CHF2 6. C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 8. OH; 9. O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 11. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 15. NO2 16. NH2 ; 17. NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 18. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a; 19. NHC(0)R3a; 20. N(alkyle(C,-C,o)C(0)R3a; 21. NHS(O2)R3a ; 22. N(alkyle(C,-C,o)S(O2)R3a ; 23. CO2R3a ; 24. SR3a ; S(0)R3a ; S(O2)R3a ;les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c où les groupes R3a sont choisis parmi : 1. F; Cl;Br;1 2. CF3 ; 3. C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié 4. C3-C7 cycloalkyle; 5. C2-C6 alkenyle; 6. C2-C6 alkynyle ; 7. OH; 8. O-alkyle(C,-C,o) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ; 9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ; 10. NH2 ; 11. NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,)); 12. N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 13. NH-(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); 14. N(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; 5. Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible. 6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.