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WO2023125877A1 - 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2023125877A1
WO2023125877A1 PCT/CN2022/143665 CN2022143665W WO2023125877A1 WO 2023125877 A1 WO2023125877 A1 WO 2023125877A1 CN 2022143665 W CN2022143665 W CN 2022143665W WO 2023125877 A1 WO2023125877 A1 WO 2023125877A1
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WO
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alkyl
cyano
cycloalkyl
aryl
membered
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PCT/CN2022/143665
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English (en)
French (fr)
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吴建睿
董加强
金芳芳
俞文胜
张历朴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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    • C07D471/16—Peri-condensed systems
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a triacyclic derivative inhibitor and its preparation method and application.
  • MALT1 mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1
  • BCR B cell and T cell receptors
  • MALT1 forms a CBM complex with CARM1 and BCL10, and mutations in these genes can cause constitutive activation of the NF-kB signaling pathway.
  • MALT lymphoma is caused by translocation rearrangement of MALT1 and BCL10 genes, accounting for 9% of lymphoma incidence in China.
  • MALT inhibitors are also expected to be used in CLL patients resistant to BTK inhibitors.
  • MALT1 inhibitors have good application prospects as drugs in the pharmaceutical industry
  • Second It is expected to become a follow-up treatment for BTK-resistant CLL and MCL patients.
  • the main problems of the current inhibitors are that the in vitro activity decreases more from enzyme activity to cell activity, and the druggability of the compound needs to be improved (shorter half-life, etc.).
  • the object of the present invention is to provide a kind of compound shown in general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound structure shown in general formula (I) is as follows:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can optionally be further substituted;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuteroalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, cycloalkoxy, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkane
  • the radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, cycloalkoxy, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkane
  • the radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • any adjacent or non-adjacent two R 4 can be connected to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl Optionally, the group can be further substituted;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy , hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkane Oxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may optionally be further substituted,
  • R aa and R bb form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with adjacent atoms, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further replaced by replace;
  • R cc ⁇ R ee are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxygen, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl , alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • R and R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl , alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy , hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkane Oxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may optionally be further substituted,
  • R 11 and R 22 form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with adjacent atoms, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further replaced by replace;
  • R 33 to R 55 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy , hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkane Oxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • y is an integer of 0-6.
  • ring A is selected from
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N-, -CH 2 -, -CH-, -O- or -S-
  • M 3 is selected from -N-, -NH-, -CH-, -CH 2 -, -C(O)-, -C(S)- or - C(NH)-
  • M 4 is selected from -CH-, -CH 2 - or -N-
  • M 6 is selected from -N-, -CH- or -CH-
  • M 8 is selected from -N-, -NH-, -O-, -S- or -CH-,
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N-, -CH 2 -, -CH-, -O- or -S-
  • M3 is selected from -N-, -NH-, -CH-, -C(O)-, -C(S)- or -C(NH) -;
  • M 4 is selected from -CH-, -CH 2 - or -N-,
  • M 6 is selected from -N- or -CH-, M 5 or M 7 is -CH-, -CH 2 - or does not exist,
  • M 8 is selected from -NH-, -O-, -S- or -CH-,
  • ring A is further substituted by 1-3 R 4 , any two R 4 and adjacent atoms form a C 3-8 cycloalkyl group, 3 containing 1-2 atoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen -8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 3-8 membered heteroaryl group containing 1-2 selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms,
  • ring A is further substituted by 1-3 R 4 , any two R 4 and adjacent atoms form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8-membered group consisting of 1-2 oxygen or nitrogen atoms Heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 3-8 membered heteroaryl group containing 1-2 selected from oxygen or nitrogen atoms;
  • Ring A is selected from
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N-, -CH 2 -, -CH-, -O- or -S-
  • M 3 is selected from -N-, -NH-, -CH-, -CH 2 -, -C(O)-, -C(S)- or -C( NH)-
  • M 4 is selected from -CH-, -CH 2 - or -N-
  • M 5 is -O-, -N-, -CH-, -CH 2 - or absent,
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N-, -CH 2 -, -CH-, -O- or -S-
  • M3 is selected from -N-, -NH-, -CH-, -C(O)-, -C(S)- or -C(NH) -;
  • M 4 is selected from -CH-, -CH 2 - or -N-, M 5 is -CH-, -CH 2 - or does not exist,
  • Ring A is selected from
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N- or -CH-
  • M 3 is selected from -CH- or -N-
  • M 4 is selected from -NH- or -CH-
  • M 6 is selected from -NH- or -CH-
  • M 8 is selected from -S- or -CH-
  • ring A is further substituted by 1-2 R 4 , any two R 4 and adjacent atoms form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 group containing 1-2 selected from oxygen or nitrogen atoms membered heterocyclyl;
  • Ring A is selected from
  • M 1 is selected from -N- or -C-
  • M 2 is selected from -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -NH-, -N-, -CH 2 -, -CH-, -O- or -S-
  • M3 is selected from -N-, -NH-, -CH-, -C(O)-, -C(S)- or -C(NH)-,
  • ring A is further substituted by 1-2 R 4 , any two R 4 and adjacent atoms form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 group containing 1-2 selected from oxygen or nitrogen atoms membered heterocyclic group.
  • ring A is selected from the following groups:
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkane group, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyanide C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkane group, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyanide C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is further shown in the general formula (I-A):
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • ring B is selected from C 6-12 aryl or 5-14 membered heteroaryl containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms and/or sulfur atoms,
  • ring B is selected from phenyl, 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl, benzo 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl, 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl aphenyl, 5-7 membered Heteroaryl and 5-7 membered heteroaryl or tricyclic heteroaryl,
  • ring B is selected from phenyl, pyridyl or pyridazinyl;
  • Ring C is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered heteroaryl,
  • Ring F is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl,
  • C5-6 cycloalkyl Preferably C5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclic group, C6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl;
  • Ring Q is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl,
  • C5-6 cycloalkyl Preferably C5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclic group, C6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclyl, C 6- 14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclyl , C 6- 14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n2 C(O)R a , -(CH 2 ) n2 C(O)OR a , -(CH 2 ) n2 OR a , -(CH 2 ) n2 R a or -(CH 2 ) n2 S(O) m2 R a , the amino, C 1-6 alkyl ,
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, oxo, thio , C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkane Base, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n2 C(O)R a , -(CH 2 ) n2 C(O)OR a , -(CH 2 ) n2 OR a , -(CH 2 ) n2 R a or -(CH 2 ) n2 S(O) m2 R a , the amino group, C 1-3
  • R a is selected from hydrogen deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1- 6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, -O(CH 2 ) n1 R c1 , -OC(R a1 R b1 ) m1 (CH 2 ) n1 R c1 , -NR a1 (CH 2
  • R aa and R bb form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-12 aryl group or a 5-12 membered heteroaryl group, and the C 3- 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted by cyano group, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, - O(CH 2 ) n1 R c
  • Rcc is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, -O(CH 2 ) n1 R c1 , -OC(R a1 R b1 ) n1 (CH 2 ) m R c1 , -NR a1 (CH 2 ) n1 R c1
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, One or more substituents of C 1-6 alkyl and C 3-12 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is selected from 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • x is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • z is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is further shown in the general formula (III):
  • M a , M b , M c or M d are each independently selected from -N-, -NH- or -CH-;
  • Ring C is selected from phenyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heterocyclic group or 5-7 membered heteroaryl;
  • a 5-membered heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms and/or 1-2 oxygen atoms a 6-membered heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms and/or 1-2 oxygen atoms, a 1- 5-membered heteroaryl group with 3 nitrogen atoms or 6-membered heteroaryl group with 1-3 nitrogen atoms;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6- 12 aryl or 5-12 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substitution C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R is preferably selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, oxo, methoxy, ethoxy, di Fluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl or cyclobutyl;
  • z is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • ring B is selected from C 6-12 aryl or 5-14 membered heteroaryl containing 1-3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and/or 1 sulfur atom;
  • ring B is selected from phenyl, 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl, benzo 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl, 5-7 membered nitrogen-containing heteroaryl aphenyl, 5-7 membered Heteroaryl and 5-7 membered heteroaryl or tricyclic heteroaryl;
  • ring B is selected from phenyl, pyridyl or pyridazinyl.
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is further shown in general formula (IV) or (V):
  • Ring D is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl;
  • Ring E is selected from phenyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heterocyclyl or 5-7 membered heteroaryl;
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is further shown in general formula (IV-A) or (V-A):
  • M a , M c , Me , M f or M g are each independently selected from -N- or -CH-.
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is further shown in general formula (IV-B):
  • M a is selected from -N- or -CH-;
  • M c is selected from -N- or -CH-;
  • R is selected from 3-7 membered heterocyclic group or 5-7 membered heteroaryl group, and described 3-7 membered heterocyclic group and 5-7 membered heteroaryl group are optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, Cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted by cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle One or more substituents in the base, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl,
  • R is selected from 4-membered heterocyclic group, 5-membered heterocyclic group, 6-membered heterocyclic group or 5-membered heteroaryl group, the 4-membered heterocyclic group, 5-membered heterocyclic group, 6-membered heterocyclic group
  • the radical and the 5-membered heteroaryl are optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, oxo, Thio, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1 substituted by cyano -3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents,
  • R is selected from Optionally further deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, oxo, thio, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, One or more substituents in ethoxy and trifluoromethoxy are substituted.
  • M a is selected from -N- or -CH-;
  • M c is selected from -N- or -CH-;
  • R is selected from 3-7 membered heterocyclic group or 5-7 membered heteroaryl group, and described 3-7 membered heterocyclic group and 5-7 membered heteroaryl group are optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, Cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted by cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle One or more substituents in the base, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl,
  • R is selected from 4-membered heterocyclic group, 5-membered heterocyclic group, 6-membered heterocyclic group or 5-membered heteroaryl group, the 4-membered heterocyclic group, 5-membered heterocyclic group, 6-membered heterocyclic group
  • the radical and the 5-membered heteroaryl are optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, oxo, Thio, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1 substituted by cyano -3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents,
  • R is selected from Optionally further deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, oxo, thio, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, One or more substituents in ethoxy and trifluoromethoxy are substituted.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group, -(CH 2 ) n2 C(O)R a , -(CH 2 ) n2 C(O)OR a , - (CH 2 ) n2 OR a , -(CH 2 ) n2 R a or -(CH 2 ) n2 S(O) m2 R a , the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl,
  • R a is selected from hydrogen deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C
  • n2 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is selected from 1 or 2;
  • ring C is selected from
  • ring C is selected from
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group, -(CH 2 ) n2 C(O)R a , -(CH 2 ) n2 C(O)OR a , - (CH 2 ) n2 OR a , -(CH 2 ) n2 R a or -(CH 2 ) n2 S(O) m2 R a , the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl,
  • R is preferably selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy , cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl or p-methoxybenzyl;
  • R a is selected from hydrogen deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C
  • n2 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is selected from 1 or 2.
  • the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof further such as general formula (VI-A), (VI-B), (VI-C), (VI-D), (VI-E), (VI-F) or (VI-G):
  • R is more preferably selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl , C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy , C 1-3 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -O(CH 2 ) n R cc , -OC(R aa R bb ) n (CH 2 ) m R cc , -(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n R cc or -(CH 2 ) n OR cc , the amino, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1- 6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, -O(CH 2 ) n1 R c1 , -OC(R a1 R b1 ) m1 (CH 2 ) n1 R c1 , -NR a1 (CH 2
  • R aa and R bb form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-12 aryl group or a 5-12 membered heteroaryl group, and the C 3- 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted by cyano group, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, - O(CH 2 ) n1 R c
  • Rcc is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, -O(CH 2 ) n1 R c1 , -OC(R a1 R b1 ) n1 (CH 2 ) m R c1 , -NR a1 (CH 2 ) n1 R c1
  • R a1 to R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1- 6 alkyl and one or more substituents of C 3-12 cycloalkyl;
  • n 1 0, 1, 2 or 3;
  • n 1 0, 1, 2 or 3.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, oxo , Methoxy, Ethoxy, Difluoromethyl, Trifluoromethyl, Difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oxetanyl, Azetidinyl , triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl or thiazolyl, the cyclopropyl, cyclobutyl, oxetyl, azetidinyl, triazole Base, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl and thiazolyl, optionally deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (X-A), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • M a , M b , M c , M d , R 5 , ring C and z are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (X-B), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R is selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkane Oxygen, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 Aryl or 5-12 membered heteroaryl, said C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl , C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle Base, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally de
  • R is selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl
  • M a , M b , M c , M d , R 2 , R 5 , ring C and z are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (X-C), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (X-D), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R is selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkane Oxygen, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 Aryl or 5-12 membered heteroaryl, said C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl , C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle Base, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally de
  • R is selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl
  • M a , M c and R 7 are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention further relates to a method for preparing a compound described in general formula (X-B), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • M a , M b , M c , M d , R 2 , R 5 , R 8 , ring C and z are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention further relates to a method for preparing a compound described in general formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • the condensing agent is selected from phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, diisopropyl azodicarboxylate, diethyl azodicarbonate, carbodiimide hydrochloride, N,N'-di Isopropylcarbodiimide, Dicyclohexylcarbodiimide, HATU, HBTU, HOBT, TCFH, PyBop, or PyClock;
  • M a , M b , M c , M d , R 2 , R 5 , R 1 , ring B, ring C, x and z are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention further relates to a method for preparing a compound described in general formula (X-D), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • M a , M c , R 2 , R 5 , R 8 and R 7 are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention further relates to a method for preparing a compound described in general formula (VI), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • the compound of general formula (X-H) is subjected to amide condensation under the condition of the presence of a condensing agent to obtain the compound of general formula (VI);
  • the condensing agent is selected from phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, diisopropyl azodicarboxylate, diethyl azodicarbonate, carbodiimide hydrochloride, N,N'-di Isopropylcarbodiimide, Dicyclohexylcarbodiimide, HATU, HBTU, HOBT, TCFH, PyBop, or PyClock;
  • M a , M c , R 2 , R 7 , R 1 , ring B and x are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluent or excipient.
  • a pharmaceutical composition which comprises a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluent or excipient.
  • the present invention further relates to the application of the compound of general formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of MALT1 inhibitor drugs.
  • the present invention further relates to the application of the compound represented by general formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating cancer or autoimmune diseases.
  • the invention also includes a method of treating cancer or autoimmune disease.
  • the cancer or autoimmune disease of the present invention is selected from B-cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease.
  • the methods of treatment provided herein comprise administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the invention provides a method of treating a mammal including cancer or an autoimmune disease. The method comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms An alkyl group, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl group, 2,3-dimethylbutyl group, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl radical, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, “propylene” refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, and the like.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3- -butenyl etc.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and cycloheptyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation The ⁇ -electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl group can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl, non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered, all-carbon polycyclic group having any two rings sharing two carbon atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete Conjugated ⁇ -electron systems. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene base, benzocycloheptyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), but excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • ring atoms Preferably comprising 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably comprising 3 to 8 ring atoms; further preferably comprising 1-3 nitrogen atoms 3-8 membered heterocyclyl, optionally, 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, oxo substituents, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiroheterocyclic groups or nitrogen-containing condensed heterocyclic groups; further preferably containing 3 to 7 ring atoms, wherein From 1 to 4 are heteroatoms; in one embodiment, the heterocyclyl group contains 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azeptyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, etc., preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, Piperidinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro rings, fused rings and bridged ring heterocyclic groups; the spiro rings, condensed rings and bridged ring heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through single bonds, or through rings Any two or more atoms on the ring are further linked with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (wherein m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyls include:
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bond, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring
  • the atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete shared bond.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group, preferably 6 to 12 membered, having a conjugated ⁇ -electron system, such as benzene base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group with a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing condensed ring containing a benzene ring.
  • ring attached to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 12 members, more preferably 5 to 8 members, further preferably 5 to 7 members, and even more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyryl Azolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazyl Azolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl,
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl,
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy group is as defined above.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, wherein said alkenyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein said alkynyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), wherein alkenyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN refers to acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et2O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi means methyllithium
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • NaOH sodium hydroxide
  • Boc means t-butoxycarbonyl
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has proper biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectroscopy (MS). NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • the determination of NMR is to use Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard is four Methylsilane (TMS).
  • MS was determined with a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.2mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be adopted or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shaoyuan Chemical Technology (Accela ChemBio Inc), Darui chemical companies.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to a hydrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenation instrument and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenation instrument.
  • the hydrogenation reaction is usually vacuumized and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the embodiment adopts thin-layer chromatography (TLC), and the system of developing agent used in the reaction has: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound.
  • TLC thin-layer chromatography
  • the eluent system of the column chromatography and the developer system of the thin-layer chromatography used for purifying the compound include: A: n-hexane and ethyl acetate system, B: n-hexane and tetrahydrofuran system, and the volume ratio of the solvent is based on the polarity of the compound It can also be adjusted by adding a small amount of basic or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid.
  • 6-Bromobenzo[cd]indol-2(1H)-one (10g, 40.3mmol) was dissolved in 200mL dimethylformamide, and 4-methoxybenzyl bromide (12.2g, 61.5mmol) was added with Potassium carbonate (11.3 g, 82 mmol) was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to obtain the title product 6-bromo-1-(4-methoxybenzyl)benzo[cd]indole- 2(1H)-Kone (10.7 g), Yield: 72.1%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to obtain the title product 8-bromo-4-chloro-1-iodoisoquinoline 1d (3.50 g), yield: 58.6% .
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to obtain the title product 1-(1-(4-methoxybenzyl)-2-carbonyl-1,2-dihydro Ethyl pyrrolo[2,3,4-ij]isoquinolin-5-yl)-2-trifluoromethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate 1i (200 mg), yield: 25.9%.
  • Ethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate 1i 200mg, 0.40mmol
  • sodium hydroxide 350mg, 8.75mmol
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title compound 1-(2-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,3,4-ij] Isoquinolin-5-yl)-2-trifluoromethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 1k (75 mg), yield: 65.7%.
  • Disperse 1-cyano-8-bromoisoquinoline 2b (9.90 g, 42.48 mmol) in 50 mL of water, add sodium hydroxide (10 g, 0.25 mol), and react with stirring at 85°C for 6 hours.
  • Example 2 the synthesis method of the seventh step to the eleventh step of Example 1, through 5-bromo-benzo[cd]indol-2(1H)-one 7a (400mg, 1.61mmol, Prepared by the well-known method "patent US2016/0240789A1") to obtain 1-(2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-5-yl)-5-trifluoromethyl-N -(2-Trifluoromethylpyridin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 7 (23 mg), yield: 2.9%.
  • 6-Bromo-1H,3H-benzo[de]isochromene-1,3-dione 9a (5.00g, 18.04mmol) was dissolved in 50mL ammonia water, and stirred at 100°C for 12 hours. Extract with ethyl acetate (50mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with water (50mL ⁇ 1) and saturated sodium chloride solution (50mL ⁇ 1) successively, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain 6 -Bromo-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione 9b (4.50 g), yield: 90.6%.
  • Example 2 the synthesis method of the seventh step to the eleventh step of Example 1, through 6-bromo-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione 9b (4.50g, 16.30mmol) to give 1-(1,3-dicarbonyl-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-6-yl)-2-trifluoromethyl-N -(2-Trifluoromethylpyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 9 (18 mg), yield: 0.2%.
  • Extract with ethyl acetate 50mL ⁇ 3
  • combine the organic phases wash with water (50mL ⁇ 1) and saturated sodium chloride solution (50mL ⁇ 1) successively, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain 1 -(2-(4-methoxybenzyl)-1-carbonyl-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-6-yl)-2-trifluoromethyl-1H-pyrrole -3-Carboxylic acid ethyl ester 10a (300 mg), yield: 61.6%.
  • Extract with ethyl acetate 50mL ⁇ 3
  • combine the organic phases wash with water (50mL ⁇ 1) and saturated sodium chloride solution (50mL ⁇ 1) successively, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain 6-Bromo-1H-benzo[de]quinolin-2(3H)-one 11a (3g), yield: 56.7%.
  • 5-Bromo-pyrazolo[1,5-a]pyridine 13a (1.0g, 5.08mmol) was dissolved in 15mL of anhydrous tetrahydrofuran, and 2M tetrahydrofuran solution of lithium diisopropylamide (3mL , 6mmol), and stirred at -78°C for 1 hour, then added dropwise a solution of 1M hexachloroethane in anhydrous tetrahydrofuran (6mL, 6mmol) at -78°C, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • 6-Bromo-4-(trifluoromethyl)quinazolin-2(1H)-one 22b was dissolved in 10 mL of phosphorus oxychloride, and reacted at 105°C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure under anhydrous environment, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to obtain the title product 6-bromo-2-chloro-4-(trifluoromethyl)quinazole Phenol 22c (573mg), Yield: 95.3%.
  • Methyl (Z)-3-(4-bromophenyl)-2-isocyanoacryloyl ester 23a (1 g, 3.77 mmol, was prepared by the well-known method "Wang, Hao; et al Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2014), 50 (88), 13485-13488 "Synthesis), S-(trifluoromethyl) dibenzothiophene tetrafluoroborate (1.92g, 5.66mmol), (4,4'- Di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl)bis[(2-pyridyl)phenyl]iridium(III) hexafluorophosphate (36mg, 0.04mmol) and disodium hydrogen phosphate (0.8g, 5.66mmol) Dissolve in 10mL of ethanol, and react for 3 hours under the irradiation of 13W white LED light at room temperature.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title product 7-bromo-3-(trifluoromethyl)isoquinolin-1(2H)-one 23b (463mg ), yield: 36.9%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title product 7-bromo-3-chloro-1-(trifluoromethyl)isoquinoline 23d (114 mg). Rate: 36.9%.
  • reaction solution was concentrated to 20 mL under reduced pressure, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), combined the organic phases, washed with saturated sodium chloride solution (20 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and used The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel with eluent system A to give the title product 3-nitro-5,8-bis(trifluoromethyl)-1,6-naphthyridine 25d (0.18 g), yielding Rate: 46.7%.
  • the synthetic method of the seventh step to the eleventh step of reference example 1 obtains 1-(2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl )-N-(2-(Trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 27 (20 mg).
  • the synthetic method of the fifth step to the sixth step of reference example 27 is from 1-(1-(4-methoxybenzyl)-2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indole-6- N-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-1-( 2-Carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 28 (5 mg), yield: 9.9 %.
  • Methyl 6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carboxylic acid 29a (200 mg, 1.04 mmol, obtained by a known method patent "US20200347052”) was dissolved in 10 mL of tert-butanol.
  • tert-butyl 6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carbamate 29b (40mg, 0.15mmol) was dissolved in 2mL ethanol and 1mL (4M) hydrochloric acid and reacted at 20°C for 2 hours. Concentration afforded the title product 6-(trifluoromethyl)pyridazin-4-amine 29c (20 mg), yield: 80.7%.
  • 6-(Trifluoromethyl)pyridazin-4-amine 29c (20 mg, 0.123 mmol) and 1-(1-(4-methoxybenzyl)-2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[ cd] Indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (60 mg, 0.13 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane. Phosphorus oxychloride (60mg, 0.391mmol) and pyridine (30mg, 0.379mmol) were added and reacted at 20°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the solvent was spin-dried.
  • dimethyl ((5-amino-3-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) imino)-6-sulfanilone 30c (38mg, 0.15mmol ), to give N-(6-((dimethyl(carbonyl)-6-sulfanylidene)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-carbonyl-1 , 2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 30 (27 mg), yield: 31.1%.
  • Butyl (6-(4,5-dimethyloxazol-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamate 35d (130 mg, 0.36 mmol) was dissolved in 5 mL of 4M hydrogen chloride In 1,4-dioxane solution, the reaction system was reacted at 25°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated to obtain the title product 6-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-5-(trifluoro Methyl)pyridin-3-amine 35e (80 mg), yield: 85.1%.
  • N-(5-nitro-3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide 1,1-dioxide 38c (219 mg, 0.60 mmol) was dissolved in Potassium carbonate (248 mg, 1.80 mmol) and methyl iodide (256 mg, 1.80 mmol) were added to 5 mL of N,N-dimethylformamide, and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 2-Bromo-5-nitro-3-(trifluoromethyl)pyridine 40a (2 g, 7.38 mmol) was dissolved in 20 mL of ethanol and 5 mL of water. Ammonium chloride (1 g, 18.7 mmol) and reduced iron powder (1 g, 17.9 mmol) were added and reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 50 mL of water.
  • 6-Bromo-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine 40b (1.4 g, 5.8 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (3 g, 13.7 mmol) were dissolved in 20 ml of dichloromethane. Triethylamine (2 g, 19.7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (100 mg, 0.82 mmol) were added and reacted at 20° C. for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 200 mL of water.
  • N-[6-bromo-5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamic acid tert-butyl ester 40c (2.40g, 5.40mmol), potassium carbonate (1.5g , 10.8mmol), palladium acetate (122mg, 0.54mmol), 2,3-dihydrofuran (760mg, 10.8mmol) were dissolved in 15mL N,N-dimethylformamide.
  • Triphenylphosphine (283mg, 1.08mmol) was added and reacted at 110°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and 20 mL of water was added.
  • N-tert-butoxycarbonyl-N-[6-(2,3-dihydrofuran-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]carbamate tert-butyl ester 40d (200mg , 0.47mmol) was dissolved in 10mL tetrahydrofuran. Add Pd/C (200 mg) and react at 20°C for 12 hours in a hydrogen (15 psi) atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • the synthetic method of the 5th step and the 6th step of reference example 29 is by N-tert-butoxycarbonyl-N-[6-tetrahydrofuran-2-yl-5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]amino tert-Butyl formate 40e (60 mg, 0.139 mmol) gave 1-(2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-N-(6-(tetrahydrofuran-2-yl) -5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 40 (10 mg), yield: 12.8%.
  • 5-Nitro-3-trifluoromethylpyridine-2-thiol 42a (2.24 g, 10 mmol) was dissolved in 25 mL of acetonitrile, potassium carbonate (1.52 g, 11.02 mmol) and 3-iodo-1-propylamine 42b were added (2.41g, 12.11mmol, prepared by the known method "Chemistry-A European Journal, 2021, 27(63), 15716-15721”), stirred and reacted at room temperature for 12 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to obtain the title product 1-(5-nitro-3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-1-oxo -3H-4,5-dihydroisothiazole 42d (0.45 g), yield: 23.7%.
  • 5-Bromo-3-chloropicolinic acid 45a (5g, 21.15mmol), ammonium chloride (2g, 37.4mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N', N'-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (8.40g, 22.08mmol) was dissolved in 30mL of N,N-dimethylformamide, and triethylamine (4g, 39.53mmol) was added to react at 20°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 50 mL of water.
  • 5-Bromo-3-chloromethylpicolinamide 45b (3g, 12.74mmol) was dissolved in 20mL N,N-dimethylformamide dimethyl acetal and reacted at 100°C for 2 hours. Spin dry, add hydrazine hydrate (1 g, 20 mmol) and 50 mL of acetic acid, and react at 90° C. for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 100 mL of water.
  • the synthetic method is by 5-bromo-3-chloro-2-(1-methyl-1H-1,2,4 -Triazol-3-yl)pyridine 45d (500 mg, 1.83 mmol) gave N-(5-chloro-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine-3 -yl)-1-(2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 45( 20 mg), yield: 2.0%.
  • 2,3-dichloro-5-nitropyridine 46a (3g, 15.54mmol), cesium carbonate (5g, 15.34mmol), 3-methyl-1H-1,2,4-triazole (1.3g, 15.65 mmol) was dissolved in 30ml N,N-dimethylformamide and reacted at 20°C for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 50 mL of water.
  • the synthetic method consists of 3-chloro-2-(3-methyl-1H-1,2,4-triazole- 1-yl)-5-nitropyridine 46b and 3-chloro-2-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-nitropyridine 47b (2g, 8.35 mmol) to N-(5-chloro-6-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-carbonyl-1,2 -Dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 46 (20 mg), yield: 0.4% and N-(5- Chloro-6-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-carbonyl-1,2-dihydrobenzo
  • the synthetic method of the eleventh step of reference example 1 is passed through intermediate 1 (70mg, 0.22mmol) and 4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-3-(trifluoromethyl ) aniline 50a (100mg, 0.44mmol, synthesized by the known method "patent WO2018020474A1") to obtain the title product N-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-3-( Trifluoromethyl)phenyl)-1-(2-oxo-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-6-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole- 4-Carboxamide 50 (35 mg), yield: 28.5%.

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Abstract

涉及三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(Ⅰ)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗癌症和自身免疫性疾病的用途，其中通式(Ⅰ)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种三并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
MALT1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1，粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)，是一种蛋白酶和支架蛋白，为胞内信号分子，在免疫和炎症上起重要作用。参与B细胞和T细胞受体(BCR,TCR)下游NF-kB的信号转导。MALT1与CARM1和BCL10组成CBM复合体，这些基因的突变能引起NF-kB信号通路组成型激活。
ABC-DLBCL的生长对于NF-kB信号通路的持续性活化有强烈的依赖性。占中国淋巴瘤发病率的16％，占中国DLBCL的40％。MALT淋巴瘤由MALT1和BCL10基因易位重排导致，占中国淋巴瘤发病率的9％。另外MALT抑制剂也有望用于BTK抑制剂耐药的CLL病人。
目前全球仅强生的化合物JNJ-67856633进入临床I。2019年4月的NCT03900598试验为临床I期，2020年12月的NCT04657224试验为临床Ib期，采用和BTK抑制剂的联用。
现已公开的MALT1抑制剂专利申请包括：
强生的专利化合物(WO2018119036,WO2019243964,WO2019243965,WO2020208222)；诺华的MLT-985等(WO2015181747,WO2017081641)；Lupin的LND-700110等(WO2018020474)；Medvir的cmpd A等(WO2018226150)；Takeda的专利化合物(WO2020111087)；康奈尔大学的专利化合物(WO2014074815,WO2018165385,WO2018085247)及Toray的专利化合物(WO2017057695,WO2018021520,WO2018159650)。
MALT1抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，
其一：有望成为ABC-DLBCL的靶向疗法。目前的标准疗法为R-Chop，预后差。
其二：有望成为BTK耐药后的CLL及MCL病人的后续治疗。
目前的抑制剂的主要问题：体外活性从酶活到细胞活性下降较多，化合物成药性有待提高(半衰期较短等)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学 上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2022143665-appb-000001
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
优选地，R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氧代基、硫代基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR 33＝CR 44(CH 2) pR 11、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 11R 22、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 55C(O)R 11、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 55C(O)NR 11R 22、-O(CH 2) pR 33、-OC(R 11R 22) q(CH 2) pR 33、-NR 55(CH 2) pR 33、-(CH 2) p-、-(CH 2) pR 33、-(CH 2) pOR 33、-(CH 2) pSR 33、-(CH 2) pC(O)R 33、-(CH 2) pC(＝NR 55)R 33、-(CH 2) pC(O)OR 33、-(CH 2) pS(O) qR 33、-(CH 2) pNR 11R 22、-(CH 2) pC(O)NR 11R 22、-(CH 2) pNR 55C(O)R 33或-(CH 2) pNR 55S(O) qR 33，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代，
或者，任意相邻或不相邻的两个R 4可以连接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代，
或者，R aa与R bb同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R cc～R ee各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 11和R 22各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代，
或者，R 11与R 22同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 33～R 55各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代 烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
x为0、1、2、3或4；且
y为0～6的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000002
在本发明的一个优选实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000003
其中，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 6选自-N-、-CH-或-CH-，M 5或M 7为-O-、-N-、-CH-、-CH＝CH-、-CH 2-或不存在，M 8选自-N-、-NH-、-O-、-S-或-CH-，
优选地，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 6选自-N-或-CH-，M 5或M 7为-CH-、-CH 2-或不存在，M 8选自-NH-、-O-、-S-或-CH-，
任选地，环A进一步被1-3个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-8环烷基、含1-2个选自氧、硫或氮原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-2个选自氧、硫或氮原子的3-8元杂芳基，
优选地，环A进一步被1-3个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-8环烷基、含1-2个选自氧或氮原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-2个选自氧或氮原子的3-8元杂芳基；
优选地，
环A选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000004
M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 5为-O-、-N-、-CH-、-CH 2-或不存在，
优选地，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 5为-CH-、-CH 2-或不存在，
或者，环A选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000005
M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-或-CH-，M 3选自-CH-或-N-，M 4选自-NH-或-CH-，M 6选自-NH-或-CH-，M 8选自-S-或-CH-，
任选地，环A进一步被1-2个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-6环烷基或含1-2个选自氧或氮原子的3-6元杂环基；
更优选地，
环A选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000006
M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-，
任选地，环A进一步被1-2个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-6环烷基或含1-2个选自氧或氮原子的3-6元杂环基。
在本发明的一个优选实施方案中，环A选自如下基团：
Figure PCTCN2022143665-appb-000007
Figure PCTCN2022143665-appb-000008
在本发明的一个优选实施方案中，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选自氢、氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中所述的C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选自氢、氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中所述的C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(I-A)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000009
其中：
环B选自C 3-12环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环B选自C 6-12芳基或含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-14元杂芳基，
更优选地，环B选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元含氮杂芳基、5-7元含氮杂芳基并苯基、5-7元杂芳基并5-7元杂芳基或三环杂芳基，
更进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或哒嗪基；
环C选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，
优选C 5-6环烷基或5-6元杂环基，
更优选环戊基、环己基、含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的6元杂环基；
环F选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，
优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基；
环Q选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，
优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基；
R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤 代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R a选自氢氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、 硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) m1(CH 2) n1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) m1R c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代，
或者，R aa与R bb同相邻的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) m1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1中的一个或多个取代基所取代；
R cc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代；
R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
m2选自1或2；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
x选自0、1、2、3或4；且
z选自0、1、2或3。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000010
其中：
M a、M b、M c或M d各自独立地选自-N-、-NH-或-CH-；
环C选自苯基、C 3-6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基；
优选含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的6元杂环基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 5优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基或环丁基；
z选自0、1、2或3。
在本发明的一个优选实施方案中，环B选自C 3-12环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环B选自C 6-12芳基或含有1-3个氮原子，1个氧原子和/或1个硫原子的5-14元杂芳基；
更优选地，环B选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元含氮杂芳基、5-7元含氮杂芳基并苯基、5-7元杂芳基并5-7元杂芳基或三环杂芳基；
更进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或哒嗪基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)或(V)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000011
环D选自苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；
优选苯基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
更优选苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；
环E选自苯基、C 3-6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基；
优选苯基、C 5-6环烷基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的6元杂环基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
更优选苯基、环戊基、环己基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IV-A)或(V-A)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000012
其中：
M a、M c、M e、M f或M g各自独立地选自-N-或-CH-。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV-B)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000013
其中：
M a选自-N-或-CH-；
M c选自-N-或-CH-；
R 6选自3-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述的3-7元杂环基和5-7元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R 6选自4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基或5元杂芳基，所述的4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基和5元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
更优选地，R 6选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000014
Figure PCTCN2022143665-appb-000015
Figure PCTCN2022143665-appb-000016
任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、氧代基、硫代基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IV-C)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000017
其中：
M a选自-N-或-CH-；
M c选自-N-或-CH-；
R 6选自3-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述的3-7元杂环基和5-7元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R 6选自4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基或5元杂芳基，所述的4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基和5元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
更优选地，R 6选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000018
Figure PCTCN2022143665-appb-000019
Figure PCTCN2022143665-appb-000020
任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、氧代基、硫代基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022143665-appb-000021
选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000022
所述的M a、M b、M c、M d、R 5、环C和z如上述任一实施方案中所定义；
优选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000023
R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3 烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R a选自氢氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n2选自0、1、2或3；
m2选自1或2；
所述的M a和M c如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022143665-appb-000024
选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000025
Figure PCTCN2022143665-appb-000026
Figure PCTCN2022143665-appb-000027
在本发明的一个优选实施方案中，环C选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000028
Figure PCTCN2022143665-appb-000029
优选地，环C选自
Figure PCTCN2022143665-appb-000030
Figure PCTCN2022143665-appb-000031
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VI)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000032
R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7优选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、苄基或对甲氧基苄基；
R a选自氢氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6 环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n2选自0、1、2或3；
m2选自1或2。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)、(VI-D)、(VI-E)、(VI-F)或(VI-G)所示：
Figure PCTCN2022143665-appb-000033
在本发明的一个优选实施方案中，R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、 -(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R 1独立地优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R 1更优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc或-(CH 2) nOR cc，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤 代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) m1(CH 2) n1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) m1R c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代，
或者，R aa与R bb同相邻的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1中的一个或多个取代基所取代；
R cc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代；
R a1～R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
m 1为0、1、2或3；且
n 1为0、1、2或3。
在本发明的进一步优选实施方案中，R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑 基、吡咯基和噻唑基，任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基和氰基取代的C 1-3烷基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供一种通式(X-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143665-appb-000034
其中，
M a、M b、M c、M d、R 5、环C和z如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种通式(X-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143665-appb-000035
其中，
R 8选自氢、氘、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R 8选自氢、氘、C 1-3烷基；
M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、环C和z如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种通式(X-C)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143665-appb-000036
其中，
M a、M c、R 5、R 7和z如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种通式(X-D)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143665-appb-000037
其中，
R 8选自氢、氘、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R 8选自氢、氘、C 1-3烷基；
M a、M c和R 7如上述任一实施方案中所定义。
本发明进一步涉及制备通式(X-B)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022143665-appb-000038
通式(X-E)化合物与
Figure PCTCN2022143665-appb-000039
反应得到通式(X-B)化合物；
M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、R 8、环C和z如上述任一实施方案中所定义。
本发明进一步涉及制备通式(III)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022143665-appb-000040
通式(X-F)化合物在缩合剂存在条件下进行酰胺缩合得到通式(III)化合物；
所述缩合剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；
M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、R 1、环B、环C、x和z如上述任一实施方案中所定义。
本发明进一步涉及制备通式(X-D)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022143665-appb-000041
通式(X-G)化合物与
Figure PCTCN2022143665-appb-000042
反应得到通式(X-D)化合物；
M a、M c、R 2、R 5、R 8和R 7如上述任一实施方案中所定义。
本发明进一步涉及制备通式(VI)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022143665-appb-000043
通式(X-H)化合物在缩合剂存在条件下进行酰胺缩合得到通式(VI)化合物；
所述缩合剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；
M a、M c、R 2、R 7、R 1、环B和x如上述任一实施方案中所定义。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MALT1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症或自身免疫性疾病中的药物中的应用。
本发明还包含一种治疗癌症或自身免疫性疾病的方法。
本发明所述癌症或自身免疫性疾病是选自B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘和慢性阻塞性肺病。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症或自身免疫性疾病的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000044
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000045
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000046
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000047
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基；更进一步优选包含3至7个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000048
Figure PCTCN2022143665-appb-000049
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000050
Figure PCTCN2022143665-appb-000051
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000052
Figure PCTCN2022143665-appb-000053
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000054
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000055
Figure PCTCN2022143665-appb-000056
Figure PCTCN2022143665-appb-000057
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5至8元，进一步优选为5至7元，更进一步优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基或吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143665-appb-000058
Figure PCTCN2022143665-appb-000059
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“NaOH”指氢氧化钠。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷和乙酸乙酯体系，B：正己烷和四氢呋喃体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
中间体1
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
Figure PCTCN2022143665-appb-000060
第一步
6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
将苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(20g，118.2mmol)溶解于150mL冰醋酸中，冰浴下将液溴(37.8g，236.5mmol)逐滴加入反应液中，室温下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩得到标题产物6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(18.7g)，产率：63.8％。MS m/z(ESI):248[M+1].
第二步
6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
将6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(10g，40.3mmol)溶解于200mL二甲基甲酰胺中，加入4-甲氧苄基溴(12.2g，61.5mmol)与碳酸钾(11.3g，82mmol)，室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(10.7g)，产率：72.1％。
MS m/z(ESI):368[M+1].
第三步
6-肼基-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
将氯化钯(π-肉桂基)二聚物(229.4mg，0.44mmol)与N-[2-二(1-金刚烷)膦苯基]吗啉(415.5mg，0.89mmol)溶解于5mL二氧六环中，室温搅拌反应15分钟。将6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3.3g，8.96mmol)与叔丁醇钠(1.72g，17.90mmol)溶解于50mL二氧六环中加入反应液，室温搅拌反应5分钟。将水合肼(897.3mg，17.92mmol)加入反应液中，50℃搅拌反应2小时。反应液过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液减压浓缩，得到标题产物6-肼基-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2.66g)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI):319[M+1].
第四步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2.66g，8.33mmol)，碳酸钾(2.3g，16.7mmol)与乙氧基-2-亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(4g，16.7mmol)溶解 于50mL乙醇中，在80℃下搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到得到标题产物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(880mg)，产率：21.3％。
MS m/z(ESI):496[M+1].
第五步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(880mg，1.78mmol)与氢氧化钠(350mg，8.9mmol)溶解于2mL四氢呋喃与1mL水中，在60℃搅拌反应16小时。向反应液中加入2M盐酸调节pH小于7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(770mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):468[M+1]
第六步
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(770mg，1.65mmol)溶解于20mL三氟乙酸中，在90℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题中间体1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(450mg)，产率：78.5％。
MS m/z(ESI):348[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.33(s,1H),8.12(d,1H),7.86(dd,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.08(d,1H).
实施例1
1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000061
第一步
8-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮
将8-溴异喹啉-1(2H)-酮1a(5.00g，22.32mmol)溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下将N-氯代丁二酰亚胺(3.15g，23.59mmol)加入反应液中，室温下搅拌反应12小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到8-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮1b(4.70g),产率：81.5％。
MS m/z(ESI):258[M+1]
第二步
8-溴-1,4-二氯异喹啉
将8-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮1b(4.70g，18.18mmol)溶解于50mL三氯氧磷中，100℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物8-溴-1,4-二氯异喹啉1c(4.50g)，产率：89.3％。
MS m/z(ESI):276[M+1]
第三步
8-溴-4-氯-1-碘异喹啉
将8-溴-1,4-二氯异喹啉1c(4.50g，16.25mmol)与碘化钠(4.90g，32.69mmol)溶解于50mL乙腈中加入反应液，室温搅拌反应5分钟。将三甲基氯硅烷(3.30mg，30.37mmol)加入反应液中，80℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物8-溴-4-氯-1-碘异喹啉1d(3.50g)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):368[M+1]
第四步
8-溴-4-氯-1-氰基异喹啉
将8-溴-4-氯-1-碘异喹啉1d(3.50g，9.50mmol)，氰化锌(700mg，5.96mmol)与四(三苯基膦)钯(550mg，0.48mmol)溶解于50mL二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌反应13小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物8-溴-4-氯-1-氰基异喹啉1e(2.00g)，产率：79.1％。
MS m/z(ESI):267[M+1]
第五步
4-氯-8-(4-甲氧苄基)氨基-1-氰基异喹啉
将8-溴-4-氯-1-氰基异喹啉1e(2.00g，7.48mmol)与4-甲氧基苄胺(1.10g，8.02mmol)溶解于10mL二氧六环中，加入碳酸铯(4.9g，15.04mmol)，双(二亚芐基丙酮)钯(430mg，0.76mmol)，然后在90℃搅拌反应16小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物4-氯-8-(4-甲氧苄基)氨基-1-氰基异喹啉1f(2.10g)，产率：86.2％。
MS m/z(ESI):324[M+1]
第六步
5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮
将4-氯-8-((4-甲氧苄基)氨基)异喹啉-1-甲腈1f(2.10g，6.48mmol)溶解于20mL浓硫酸中，在100℃下搅拌反应16小时。将反应液加入冰水中，过滤得到标题产物5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮1g(450mg)，产率：21.3％。
MS m/z(ESI):325[M+1]
第七步
5-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮
将氯化钯(π-肉桂基)二聚物(35mg，0.068mmol)与N-[2-二(1-金刚烷)膦苯基]吗啉(64mg，0.14mmol)溶解于5mL二氧六环中，室温搅拌反应15分钟。将5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮1g(450mg，1.38mmol)与叔丁醇钠(265mg，2.76mmol)溶解于50mL二氧六环中加入反应液，室温搅拌反应5分钟。将水合肼(897mg，17.92mmol)加入反应液中，50℃搅拌反应2小时。将反应液过滤后用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤渣，滤液减压浓缩，得到标题产物5-肼 基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮1h(500mg)，粗品。
MS m/z(ESI):320[M+1]
第八步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将5-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮1h(500mg，1.56mmol)与乙氧基-2-亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(750mg，3.12mmol)溶解于10mL乙醇中，在80℃下搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(200mg)，产率：25.9％。
MS m/z(ESI):496[M+1]
第九步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸
将1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(200mg，0.40mmol)与氢氧化钠(350mg，8.75mmol)溶解于4mL四氢呋喃与2mL水中，30℃搅拌反应16小时。向反应液中加入2M盐酸调节pH小于7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸1j(100mg)，产率：53.0％。
MS m/z(ESI):468[M+1]
第十步
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸1j(100mg，0.21mmol)溶解于10mL三氟乙酸中，在90℃下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸1k(75mg)，产率：65.7％。
MS m/z(ESI):348[M+1]
第十一步
1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
将1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲 酸1k(70mg，0.20mmol)，2-三氟甲基-4-氨基吡啶(31mg，0.19mmol)，吡啶(76mg，0.96mmol)与三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-5-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺1(80mg)，产率：81.24％。
MS m/z(ESI):492[M+1].
实施例2
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000062
第一步
1-氰基-8-溴异喹啉
将氧化-8-溴异喹啉2a(22.50g，0.10mol，采用公知的方法“专利WO2004002992”制备而得)溶解于500mL 1,4-二氧六环中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(33.0mL，0.22mol)和氰化三甲基硅烷(22.5mL，0.18mol)，120℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E(PE/THF＝1:1)纯化所得残余物，得到标题产物1-氰基-8-溴异喹啉2b(9.90g)，产率：42.3％。
MS m/z(ESI):233,235[M+1]
第二步
8-溴异喹啉-1-甲酸
将1-氰基-8-溴异喹啉2b(9.90g，42.48mmol)分散于50mL水中，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，85℃搅拌反应6小时。向反应液中加入15mL浓盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)， 饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8-溴异喹啉-1-甲酸2c(10.50g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):252,254[M+1]
参考“专利US2016/0240789A1”的合成方法，通过粗品8-溴异喹啉-1-甲酸2c(10.50g，41.66mmol)，得到标题产物吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2d(4.00g、)，产率：56.4％。
MS m/z(ESI):171[M+1]
参考实施例1第一步的合成方法，通过吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2d(4.00g，23.51mmol)，得到6-溴吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2e(5.40g)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI):249,251[M+1]
第五步
6-溴-1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮
将6-溴吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2e(5.40g，21.68mmol)溶解于200mL二甲基甲酰胺中，加入4-甲氧苄基溴(12.90g，64.16mmol)与碳酸钾(8.96g，64.83mmol)，80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物6-溴-1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2f(6.49g)，产率：81.0％。
MS m/z(ESI):369,371[M+1]
第六步至第十步
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸2f(1.00g，2.71mmol)，得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺2(32mg)，产率：2.4％。
MS m/z(ESI):493.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.22(broad s,1H),10.98(broad s,1H),8.86(d,1H),8.79(d,1H),8.28(s,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.84(d,1H),6.52(s,1H).
实施例3
1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000063
第一步
8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)异喹啉-1-胺
将8-溴-1,4-二氯异喹啉3a(5.00g，18.05mmol)溶解于50mL乙腈中，再4-甲氧基苄胺(4.90g，35.72mol)加入反应液中，80℃下搅拌反应12小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)异喹啉-1-胺3b(4.7g),产率：68.9％。
MS m/z(ESI):377[M+1]
依次参考实施例1第四步、第六步到第十一步的合成方法，由8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)异喹啉-1-胺3b(4.70g，12.44mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3(10mg),产率：0.2％。
MS m/z(ESI):492[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H).
实施例4
1-(2,2-二甲基-1-羰基-1,2-二氢苊烯-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000064
第一步
5-溴-2,2-二甲基苊烯-1(2H)-酮
将5-溴-苊烯-1(2H)-酮4a(200mg，0.81mmol，采用公知的方法“专利US6667303B1”合成)溶解于4mL四氢呋喃与1mL二甲基甲酰胺中，冰浴下多次少量的加入氢化钠(97.12mg，60％purity，2.43mmol)。量取碘甲烷(230mg，1.62mmol)在60℃搅拌反应4小时。冰浴下向反应液中加入50mL水淬灭氢化钠，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2,2-二甲基苊烯-1(2H)-酮4b(210mg)，产率：94.3％。
MS m/z(ESI):276[M+1]
依次参考实施例1第七步至第九步、第十一步的合成方法得到1-(2,2-二甲基-1-羰基-1,2-二氢苊烯-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺4(8.3mg)，产率：2.1％。
MS m/z(ESI):518[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.37(s,1H),8.72(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),8.11(d,1H),8.02(dd,1H),7.97(dd,2H),7.84(d,1H),7.69(d,1H),1.48(s,6H).
实施例5
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000065
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(18mg，0.052mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-氯吡啶5a(10mg，0.052mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5- 氯吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺5(16mg)，产率58.6％。
MS m/z(ESI):525,527[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.3(broad s,1H),11.0(s,1H),9.11(d,1H),8.93(d,1H),8.59(s,1H),8.22(s,2H),8.10(d,1H),7.84(dd,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),7.13(d,1H).
实施例6
1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000066
第一步
5-溴-8-羟甲基-萘-1-酚
将5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃-2-酮6a(2.48g，10mmol)溶解于30mL四氢呋喃中。0℃下，加入氢化铝锂(760mg，20mmol)。室温下反应2小时。依次加入0.76mL水，0.76mL 15％氢氧化钠溶液和2.28mL水。过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得标题产物5-溴-8-羟甲基-萘-1-酚6b(2.05g)，产率：81.3％。
第二步
5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃
将5-溴-8-羟甲基-萘-1-酚6b(1.50g，5.93mmol)溶解于30mL四氢呋喃中。0℃下，加入三苯基膦(1.57g，6mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.21g，6mmol)，室温下反应2小时。反应液浓缩得粗产品，经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得标题产物5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃6c(1.05g)，产率：70.0％。
依次参考实施例1第七步、第九步至第十一步的合成方法，通过5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃6c(200mg，0.85mmol)反应得到1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺6(50mg)，产率：12.3％。MS m/z(ESI):479[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.26(s,1H),8.31(s,1H),8.10–8.01(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.18(s,1H),6.98(t,1H),6.34–6.27(m,1H),4.98(d, 1H),3.12(s,2H).
实施例7
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000067
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过5-溴-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮7a(400mg，1.61mmol，采用公知的方法“专利US2016/0240789A1”制备而得)，得到1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺7(23mg)，产率：2.9％。
MS m/z(ESI):492[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.28(s,1H),11.08(s,1H),8.72(d,1H),8.60(s,1H),8.25(d,1H),8.19(d,1H),8.03–7.97(m,2H),7.60(dd,1H),7.10(d,1H),7.01(d,1H).
实施例8
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000068
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过6-溴吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-2(1H)-酮8a(1.0g，4.01mmol)，得到1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺8(18mg)，产率：0.9％。
MS m/z(ESI):493.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.30(broad s,1H),10.91(broad s,1H),8.82(d, 1H),8.76(t,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),6.66(s,1H).
实施例9
1-(1,3-二羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000069
第一步
6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮
将6-溴-1H,3H-苯并[de]异色烯-1,3-二酮9a(5.00g，18.04mmol)溶解于50mL氨水中，100℃下搅拌反应12小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮9b(4.50g),产率：90.6％。
MS m/z(ESI):276[M+1]
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮9b(4.50g，16.30mmol)，得到1-(1,3-二羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺9(18mg)，产率：0.2％。
MS m/z(ESI):519[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.35–8.19(m,2H),8.06–7.93(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H).
实施例10
1-(1-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000070
第一步
1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将1-(2-(4-甲氧苄基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯9e(500mg，0.96mmol)溶解于四氢呋喃溶液(20mL)中，在0℃下搅拌下加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M.1.5mL)然后在20℃加入反应2小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10a(300mg),产率：61.6％。
MS m/z(ESI):509[M+1]
参考实施例1第九步至第十一步的合成方法，通过1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10a(300mg，0.59mmol)，得到1-(1-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺10(4mg)，产率：1.3％。
MS m/z(ESI):505[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.30–8.16(m,1H),8.05–7.95(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.32–6.98(m,2H),5.06(s,2H).
实施例11
1-(2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000071
第一步
6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮
将5-溴苊烯-1(2H)-酮4a(5.00g，20.23mmol，采用公知的方法“专利US6667303B1”合成)溶解于20mL多聚磷酸溶液中，在55℃下搅拌下加入叠氮化钠(1.90g，29.23mmol)，55℃反应2小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮11a(3g),产率：56.7％。
MS m/z(ESI):262[M+1]
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮11a(1.05g，4.01mmol)，得到1-(2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺11(20mg)，产率：1.0％。
MS m/z(ESI):505[M+1].
实施例12
1-(3-羰基-2,3–二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000072
依次参考实施例10第一步、实施例1第九步至第十一步的合成方法，通过1-(2-(4-甲氧苄基)-1,3-二羰基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯9e(500mg，0.96mmol)得到1-(3-羰基-2,3–二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺12(4mg)，产率：0.8％。
MS m/z(ESI):505[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.45–8.31(m,2H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.12(s,2H).
实施例13
N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000073
第一步
5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶
将5-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶13a(1.0g，5.08mmol)溶解于15mL无水四氢呋喃中，-78℃下滴加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3mL，6mmol)，-78℃搅拌反应1小时后，-78℃下滴加1M六氯乙烷的无水四氢呋喃(6mL，6mmol)溶液，-78℃搅拌反应1小时。向反应液中加入200mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(750mg)，产率：63.5％。
MS m/z(ESI):231[M+1]
第二步
N-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(750mg，3.24mmol)溶解于10mL 1,4-二氧六环中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(149mg，0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(184mg，0.32mmol)、碳酸铯(3.16g，9.70mmol)和氨基甲酸叔丁酯(756mg，6.45mmol)，100℃搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯13c(750mg)，产率：86.5％。
MS m/z(ESI):268[M+1]
第三步
N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
参考实施例1第一步的合成方法，通过(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯13c(750mg，2.79mmol)，得到(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯13d(400mg)，产率：47.5％。
MS m/z(ESI):302,304[M+1]
第四步
5-氨基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶
将(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯13d(400mg，1.32mmol)溶解于5mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，60℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-氨基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶13e(366mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):202,204[M+1].
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(31mg，0.089mmol)和粗品5-氨基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶13e(18mg，0.089mmol)，得到N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺13(16mg)，产率：33.8％。
MS m/z(ESI):531,533[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(broad s,1H),11.03(broad s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),7.91(t,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.49(d,1H),7.12(d,1H).
实施例14
N-(7-甲基-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000074
第一步
5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶
将5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(320mg，1.38mmol)溶解于10mL甲醇中，加入甲醇钠(375mg，6.95mmol)，回流搅拌反应5小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶14a(292mg)，产率：93.2％。
MS m/z(ESI):227[M+1]
依次参考实施例1第一步、实施例13第二步与第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶14a(292mg，1.29mmol)，得到N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺14(30mg)，产率4.4％。
MS m/z(ESI):527,529[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(broad s,1H),11.06(broad s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),7.91(t,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.49(s,1H),7.12(s,1H),4.35(s,3H).
实施例15
1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000075
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-氯喹啉-3-胺15a(20mg，0.11mmol)反应得到1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺15(23mg)，产率：41.0％。
MS m/z(ESI):508[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.21(s,1H),11.12(s,1H),9.23(d,1H),9.16(s,1H),8.58(s,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.95–7.89(m,1H),7.83(d,1H),7.75–7.67(m,2H),7.62(d,1H),7.13(d,1H).
实施例16
N-(5-氯-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000076
第一步
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
将16a(2.00g，14.0mmol，采用公知的方法“专利US6667303B1”合成得到)溶解于10mL浓硫酸中，60℃搅拌反应12小时。冰浴下向反应液中加入50mL水淬灭氢化钠，过滤，得到标题产物吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸16b(1.20g)，产率：53.0％。
MS m/z(ESI):163[M+1]
第二步
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯
将吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸16b(1.20g，7.40mmol)溶解于10mL叔丁醇中，再加入三乙胺(2.20g，21.74mmol)与叠氮磷酸二苯酯(2.20g，7.99mmol)，100℃搅拌反应2小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯16c(800mg)，产率：46.3％。
MS m/z(ESI):234[M+1]
第三步
7-碘吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯
将吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯16c(800mg，3.43mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入N-碘代二丁酰亚胺(1.67g，7.42mmol)，在100℃搅拌反应2小时。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-碘吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯16d(800mg)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI):360[M+1]
第四步
7-三氟甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯
向三口瓶中加入7-碘吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯16d(800mg，2.23mmol)，碘化亚铜(850mg，4.46mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(865mg，4.50mmol)，10mL N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下，在80℃下加热反应12小时。 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到5-三氟甲基吡唑[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯16e(100mg)，产率：14.9％。
MS m/z(ESI):302[M+1]。
依次参考实施例13第二步与第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过5-三氟甲基吡唑[1,2-b]哒嗪-3-氨基甲酸叔丁酯16e(100mg，0.33mmol)，得到N-(5-氯-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺16(5mg)，产率：2.7％。
MS m/z(ESI):565[M+1].
实施例17
N-(7-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000077
依次参考实施例1第一步、实施例16第三步至第四步、实施例13第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯16c(750mg，3.22mmol)，得到N-(7-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a 1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺17(11mg)，产率：6.0％。
MS m/z(ESI):565[M+1].
实施例18
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000078
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(18mg，0.052mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-三氟甲基吡啶18a(12mg，0.052mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺18(16mg)，产率55.1％。
MS m/z(ESI):559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.4(broad s,1H),11.1(s,1H),9.18(d,1H),8.90(d,1H),8.57(s,1H),8.21(s,2H),8.15(d,1H),7.91(dd,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.12(d,1H).
实施例19
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000079
第一步
7-溴-1-(三氟甲基)异喹啉
依次参考实施例16第四步、实施例13第二步与第四步、实施例1第十一步，通过7-溴-1-碘异喹啉19a(1.00g，2.99mmol)，得到标题产物1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺19(0.11g)，产率：6.8％。
MS m/z(ESI):544.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.33(s,1H),10.82(s,1H),8.32(s,1H),8.45(d,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,2H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),6.83(m,1H),6.23(m,1H).
实施例20
N-(5-氯-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000080
第一步
7-溴-1-氯异喹啉-5-胺
将7-溴-1-氯-5-硝基异喹啉20a(3.50g，12.2mmol)溶解于30mL乙醇和10mL水中。加入铁粉(6.83g，122mmol)和氯化铵(6.81g，127.31mmol)，60℃下反应2小时。反应液冷却至室温，过滤。滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品7-溴-1-氯异喹啉-5-胺20b(2.51g)，产率，80.1％。
MS m/z(ESI):257[M+1]
第二步
7-溴-1,5-二氯异喹啉
将7-溴-1-氯异喹啉-5-胺20b(2.51g，9.81mmol)溶解于30mL浓盐酸中。0℃下加入亚硝酸钠(1.35g，19.62mmol)。0℃下反应1小时。加入氯化亚铜(1.94g，19.62mmol)。室温下反应2小时。过滤，滤液用10M氢氧化钠溶液调节pH至7。二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-溴-1,5-二氯异喹啉20c(1.1g)，产率，40.7％。
MS m/z(ESI):276[M+1]
依次参考实施例1第三步、实施例16第四步、实施例14第三步至第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过7-溴-1,5-二氯异喹啉20c(500mg，1.81mmol)反应得到N-(5-氯-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺20(45mg)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI):576[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.41(s,1H),11.15(s,1H),9.27(d,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.16(d,1H),7.95–7.89(m,1H),7.82(dd,1H),7.74(d,1H),7.64–7.53(m,2H),7.13(d,1H).
实施例21
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)-4a,8a-二氢-1,6-二氮杂萘-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000081
依次参考实施例1第三步、实施例16第四步、实施例14第三步至第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过3-溴-5-氯-1,6-萘啶21a(1.00g，4.11mmol)反应得到1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)-4a,8a-二氢-1,6-二氮杂萘-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺21(101mg)，产率：4.5％。MS m/z(ESI):547[M+1].
实施例22
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000082
第一步
6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
冰浴下将4-溴-2-三氟乙酰基苯胺22a(1g，3.73mmol，采用公知的方法“专利US20140107096”合成)与氰酸钾(605mg，7.46mmol)溶解于1mL醋酸与10mL水的混合溶剂之中，室温搅拌反应16小时。将反应液倒入100mL水中，过滤取滤渣并干燥。将滤渣溶于甲苯之中，加热回流4小时并用分水器将反应液中的水除去。反应液旋干后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮22b(566mg)，产率：51.7％。
MS m/z(ESI):293[M+1]
第二步
6-溴-2-氯-4-三氟甲基喹唑啉
将6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮22b(566mg，1.93mmol)溶解于10mL三氯氧磷中，在105℃反应16小时。将反应液在无水的环境下减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹唑啉22c(573mg)，产率：95.3％。
MS m/z(ESI):311[M+1]
参考实施例14第三步的合成方法，通过6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹唑啉22c(573mg，1.84mmol)，得到2-氯-4-三氟甲基-6-氨基甲酸叔丁酯22d(321mg)，产率50.2％：。
MS m/z(ESI):348[M+1].
第四步
4-三氟甲基喹唑啉-6-氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-4-三氟甲基-6-氨基甲酸叔丁酯22d(321mg，0.92mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，氮气保护下加入钯碳(约1g，10％纯度)在室温下反应1小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物4-三氟甲基-6-氨基甲酸叔丁酯22e(220mg)，产率：76.1％。
MS m/z(ESI):314[M+1].
依次参考实施例13第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过4-三氟甲基喹唑啉-6-氨基甲酸叔丁酯22e(220mg，0.70mmol)，得到1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺22(8.3mg)，产率：2.2％。
MS m/z(ESI):545[M+1].
实施例23
N-(3-氯-1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000083
第一步
甲基7-溴-1-(三氟甲基)异喹啉-3-羧酸酯
将甲基(Z)-3-(4-溴苯基)-2-异氰基丙烯酰酸酯23a(1g，3.77mmol，采用公知的方法“Wang,Hao；et al Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom)(2014),50(88),13485-13488”合成)，S-(三氟甲基)二苯并噻吩嗡四氟硼酸盐(1.92g，5.66mmol)，(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐(36mg,0.04mmol)与磷酸氢二钠(0.8g，5.66mmol)溶解于10mL乙醇之中，在室温下经13W白色LED灯照射下反应3小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物7-溴-3-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮23b(463mg)，产率：36.9％。
MS m/z(ESI):334[M+1]
参考实施例16第二步的合成方法，通过甲基7-溴-1-(三氟甲基)异喹啉-3-羧酸酯23b(463mg，1.39mmol)得到7-溴-1-(三氟甲基)异喹啉-3-胺23c(238mg)， 产率：59.1％。
MS m/z(ESI):291[M+1].
第三步
7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)异喹啉
冰浴下将7-溴-1-(三氟甲基)异喹啉-3-胺23c(238mg，0.82mmol)溶解于3mL 2M盐酸之中，将亚硝酸钠(67mg，0.98mmol)溶解于2mL水中加入反应液中，在室温下搅拌反应1小时。将氯化亚铜(162mg，1.64mmol)溶解于2mL水中加入反应液中，在65℃下加热搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)异喹啉23d(114mg)，产率：36.9％。
MS m/z(ESI):310[M+1]
依次参考实施例13第二步与第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)异喹啉23d(114mg，0.37mmol)，得到N-(3-氯-1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺23(12mg)，产率：5.6％。
MS m/z(ESI):578[M+1].
实施例24
N-(4-甲氧基-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000084
第一步
7-溴-4-甲氧基异喹啉-N-氧化物
将7-溴-4-甲氧基异喹啉24a(1g，4.20mmol)溶解于30mL二氯甲烷中。加入间氯过氧苯甲酸(860mg，5mmol)，室温反应2小时。反应液用饱和碳酸钠溶液洗(50mL×2)和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗 产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-溴-4-甲氧基异喹啉-N-氧化物24b(900mg)，产率：84.3％。
MS m/z(ESI):254[M+1]
第二步
7-溴-1-氯-4-甲氧基异喹啉
将7-溴-4-甲氧基异喹啉-N-氧化物24b(900mg，3.60mmol)溶解于10mL三氯氧磷中，100℃下反应2小时。反应液浓缩至干，残留物倾入50mL冰水中。10N氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-溴-1-氯-4-甲氧基异喹啉24c(650mg)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI):272[M+1]
依次参考实施例1第三步、实施例16第四步、实施例14第三步至第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过7-溴-1-氯-4-甲氧基异喹啉24c(500mg，1.83mmol)反应得到N-(5-氯-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺24(55mg)，产率：5.3％。
MS m/z(ESI):572[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),10.87(s,1H),9.27(d,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,1H),8.01–7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.69(d,1H),7.52–7.33(m,2H),7.03(d,1H),4.13(s,3H).
实施例25
N-(5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a 1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000085
第一步
(4-氨基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将4-氨基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁酸乙酯25a(1.00g，3.31mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，抽换氮气三次，体系冰水浴冷却至0℃，向反应体系中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(6.62mL，6.62mmol),反应体系在0℃下搅拌反应1小 时。加入20％氢氧化钠水溶液0.5mL淬灭反应，将反应液过滤，滤液旋干，滤渣用水(20mL×2)洗涤，将滤渣滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4-氨基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇25b(0.45g)，产率：52.3％。
MS m/z(ESI):261.1[M+1]
第二步
4-氨基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛
将(4-氨基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇25b(0.45g，1.73mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入二氧化锰(1.50g，17.30mmol)，搅拌反应2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氨基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛25c(0.33g)，产率：73.9％。
MS m/z(ESI):259.2[M+1]
第三步
3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘
在反应瓶中加入10M氢氧化钠溶液(3.0mL，30mmol),冰水浴冷却至0℃，滴加硝基甲烷(0.5mL，9.25mmol)，体系在0℃下搅拌反应15分钟，再在室温下反应20分钟，反应体系置于室温水浴中，向体系中缓慢滴加硝基甲烷(0.5mL，9.25mmol)，体系在室温下搅拌反应25分钟，倒入50mL冰水中，加入3mL浓盐酸和50mL乙醚，体系搅拌至冰块融化，分液，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤出物、25mL冰水和5mL 5M盐酸混合，将4-氨基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛25c(0.32g，1.24mmol)溶于乙醇35mL、30mL水和1mL 5M盐酸的混合溶剂中，然后滴加至反应体系中，加完后反应升温至50℃并搅拌反应16小时。反应液减压浓缩至20mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘25d(0.18g)，产率：46.7％。
MS m/z(ESI):312.4[M+1]
第四步
5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-3-胺
将3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘25d(0.18g，0.58mmol)，铁粉(0.16g，2.89mmol)和氯化铵(0.15g，2.89mmol)溶解于3mL乙醇、3mL四氢呋喃和2mL水的混合溶剂中，80℃搅拌反应2小时。反应液过滤，浓缩，得到标题产物5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-3-胺25e(110mg)，产率：67.5％。
MS m/z(ESI):282.1[M+1]
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-3- 胺25e(60mg，0.21mmol)，得到N-(5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮杂萘-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a 1,5a-四氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺25(36mg)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI):613.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.28(s,1H),11.12(s,1H),9.47(d,1H),8.82(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,2H).
实施例26
N-(4-三氟甲氧基-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000086
第一步
7-溴-4-三氟甲氧基异喹啉
将7-溴-4-羟基异喹啉26a(2g，8.91mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中。加入氟化钾(1.09g，18.82mmol)，碘化亚铜(3.97g，20.89mmol)和1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(11.3g，35.60mmol)，90℃反应16小时。反应液冷却至室温，倾入200mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-溴-4-三氟甲氧基异喹啉26b(1.20g)，产率：46.2％。
MS m/z(ESI):292[M+1]
依次参考实施例24第一步至第二步、实施例1第三步、实施例16第四步、实施例14第三步至第四步、实施例1第十一步的合成方法，通过7-溴-4-三氟甲氧基异喹啉26b(1.20g，4.11mmol)，得到N-(4-三氟甲氧基-1-三氟甲基异喹啉-7-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺26(45mg)，产率：1.8％。
MS m/z(ESI):626[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.31(s,1H),11.17(s,1H),9.47(d,1H),9.39(s,1H),8.80(s,1H),8.66(d,1H),8.21–7.95(m,1H),7.92(s,1H),7.75(d,1H),7.52–7.33(m,2H),7.03(d,1H).
实施例27
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000087
第一步
6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
将6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1g，4.10mmol)溶解于20ml乙腈中，加入4-甲氧苄基溴(1.22g，6.15mmol)与碳酸钾(1.13g,8.2mmol)，室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮27b(1.07g)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI):368[M+1].
参考实施例1的第七步至第十一步的合成方法得到1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺27(20mg)。
MS m/z(ESI):492[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.27(s,1H),11.12(s,1H),8.72(d,1H),8.54(s,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),7.99(dd,1H),7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.12(d,1H).
实施例28
N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000088
参考实施例27的第五步至第六步的合成方法由1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸28a(50mg，0.107mmol)得到N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺28(5mg)，产率：9.9％。
MS m/z(ESI):474[M+1].
实施例29
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000089
第一步
6-(三氟甲基)哒嗪-4-氨基甲酸叔丁酯
将甲基6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸29a(200mg，1.04mmol，采用公知方法专利“US20200347052”得到)溶解于10mL叔丁醇中。加入叠氮磷酸二苯酯(573mg，2.08mmol)和三乙胺(210mg，2.08mmol)后在100℃反应2小时。反应液冷却至室温，旋干溶剂。加入20mL并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题6-(三氟甲基)哒嗪-4-氨基甲酸叔丁酯29b(40mg)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI):264[M+1]
第二步
6-(三氟甲基)哒嗪-4-胺
将6-(三氟甲基)哒嗪-4-氨基甲酸叔丁酯29b(40mg，0.15mmol)溶解于2mL乙醇和1mL(4M)盐酸中后在20℃反应2小时。浓缩得标题产物6-(三氟甲基)哒嗪-4-胺29c(20mg)，产率：80.7％。
MS m/z(ESI):164[M+1]
第三步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将6-(三氟甲基)哒嗪-4-胺29c(20mg，0.123mmol)和1-(1-(4-甲氧苄基)-2- 羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(60mg，0.13mmol)溶解10mL二氯甲烷中。加入三氯氧磷(60mg，0.391mmol)和吡啶(30mg，0.379mmol)后在20℃反应2小时。反应液冷却至室温，旋干溶剂。加入20mL并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺29d(4mg)，产率：5.3％。
MS m/z(ESI):613[M+1]。
第四步
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺29d(4mg，0.0065mmol)溶解3mL三氟乙酸中后在100℃反应12小时。反应液冷却至室温，旋干溶剂。加入20mL并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺29(2mg)，产率：62.2％。
MS m/z(ESI):493[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.27(s,1H),11.12(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.15(d,1H),7.99(dd,1H),7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.12(d,1H).
实施例30
N-(6-((二甲基(羰基)-6-硫烷亚基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000090
第一步
二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-磺胺酮
将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶30a(150mg，0.66mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(67mg，0.73mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.06mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(38mg,0.06mmol)与碳酸铯(323mg，0.99mmol)溶解于5mL四氢呋喃之中，在氮气保护下，在60℃下加热反应16小时。将反应液减压 浓缩，，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-磺胺酮30b(100mg)，产率：53.3％。MS m/z(ESI):284[M+1]
第二步
二甲基((5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-磺胺酮
将二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-硫烷30b(100mg，0.35mmol)，溶解于5mL四氢呋喃之中，在氮气保护下加入5％钯碳(375mg)，氢气环境在室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，取滤液减压浓缩得到标题产物二甲基((5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-磺胺酮30c(79mg)，产率：88.9％。
MS m/z(ESI):254[M+1]
参考实施例1第十一步的合成方法，通过二甲基((5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)-6-磺胺酮30c(38mg，0.15mmol)，得到N-(6-((二甲基(羰基)-6-硫烷亚基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺30(27mg)，产率：31.1％。
MS m/z(ESI):583.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.71(s,1H),8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),3.44(s,6H).
实施例31
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000091
依次参考实施例30第一步至第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶31a(150mg，0.66mmol)反应得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺31(27mg)，产率：7.3％。
MS m/z(ESI):558[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(d,J＝5.8Hz,1H),11.26(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.0,6.5,1.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,5.8Hz,1H),5.65(d,J＝7.3Hz,1H).
实施例32
N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000092
第一步
1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑
将2-氯-5-硝基3-三氟甲基吡啶32a(2.26g，10mmol)溶解于25mL乙腈中，加入5-氰基-1H-吡唑32b(0.8mL，11mmol)和碳酸钾(1.79g，13mmol)，40℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A(PE/EA＝2:1)纯化所得残余物，得到标题产物1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32c(1.15g)，产率：40.6％。
MS m/z(ESI):284[M+1]
第二步
1-(5-氨基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑
将1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32c(1.15g，4.06mmol)分散于18mL乙醇和3mL水的混合溶剂中，加入铁粉(1.36g，24.36mmol)和氯化铵(1.30g，24.36mmol)，80℃搅拌反应1小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，向所得残余物中加入30mL乙酸乙酯充分溶解，过滤，滤出液减压浓缩，得到标题产物1-(5-氨基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32d粗品(0.88g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):254[M+1]
第三步
N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第十一步的合成方法，通过粗品1-(5-氨基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32d(40mg，0.16mmol)和中间体1(56mg，0.16mmol)，得到标题产物N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(10mg)，产率：10.7％。
MS m/z(ESI):583[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(br.s,1H),11.14(s,1H),9.16(d,1H),8.88 (d,1H),8.61(d,1H),8.57(s,1H),8.16(d,1H),7.92(t,1H),7.74(d,1H),7.61(t,1H),7.32(t,1H),7.13(t,1H).
实施例33
1-(2-氧代-1,2-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000093
第一步
2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑
将2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶33a(1g，3.70mmol)和2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑33b(1.87g，4.99mmol)溶解于10mL甲苯中，加入四(三苯基膦)钯(577mg，0.50mmol)，100℃搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑33c(510mg)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI):276[M+1].
参考实施例25的第四步和实施例1的第十一步的合成方法由2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑33c(510mg，1.85mmol)得到1-(2-氧代-1,2-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺33(31mg)，产率：2.9％。
MS m/z(ESI):575[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.31(s,1H),11.13(s,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例34
N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000094
第一步
2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑
将2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶34a(302mg,1.12mmol)溶于10mL甲苯中，加入三丁基(噁唑-2-基)锡烷(0.20g,0.56mmol,0.1mL)和四三苯基膦钯(64mg,0.056mmol)，抽换氮气三次，反应加热至110℃反应15小时。反应冷却至室温，浓缩。残余物加入水10mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得到标题产物2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑34b(20mg)，产率：13.8％。
MS m/z(ESI):260[M+1]
第二步
6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑34b(0.20g,0.77mmol)溶于(5mL)乙醇和(2mL)水中，加入铁粉(215mg,3.85mmol)和氯化铵(199mg,3.85mmol)抽换氮气三次，反应加热至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤(10mL×3)，滤液浓缩。残余物溶于(DCM/MeOH＝10/1，30mL)，搅拌1小时，过滤，浓缩得到标题产物6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺34c(50mg)，产率：28.3％。
MS m/z(ESI):230[M+1]
第三步
N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(20mg,0.058mmol)，6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺34c(16mg,0.069mmol)和DMAP(3mg,0.024mmol)溶于5mL二氯甲烷中，抽换氮气三次，冷却至0℃，加入吡啶(14mg,0.17mmol)和三氯氧磷(26mg,0.17mmol)，反应升温至25℃反应2小时。反应加入水淬灭，浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺34(1.8mg)，产率：5.2％。
MS m/z(ESI):559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.34(s,1H),11.13(s,1H),9.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例35
N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd] 吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000095
第一步
5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶酰胺
将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸35a(0.60g,2.22mmol)，HATU(1.68g,4.44mmol)，丁-3-炔-2-胺(307mg,4.44mmol)溶于10mL乙腈中，抽换氮气三次，加入三乙胺(675mg,6.67mmol,0.93mL)，反应在25℃反应1小时。反应加入水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶酰胺35b(0.65g)，产率：91.1％。
MS m/z(ESI):322[M+1]
第二步
2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁唑
向微波反应管中加入5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶酰胺35b(0.65g,2.02mmol)，乙腈(5mL)和三乙胺(205mg,2.02mmol)，通入氮气3分钟，再快速加入三氯化金(184mg,0.61mmol)，封好。反应在微波反应器中80℃反应4小时。反应加入水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁唑35c(0.32g),产率：49.2％。
MS m/z(ESI):322[M+1]
第三步
(6-(4,5-二甲基恶唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸丁酯
将2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁35c(0.32g,1.00mmol)和5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(58mg,0.10mmol)溶于1，4-二氧六环10mL，抽换氮气三次，加入(二亚芐基丙酮)钯(57mg,0.10mmol)，反应升温至100℃反应2小时。体系降至室温，通大气淬灭反应，反应液过滤，浓缩旋干。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸丁酯35d(0.14g)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI):358[M+1]
第四步
6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将(6-(4,5-二甲基恶唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸丁酯35d(130mg,0.36mmol)溶于5mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，反应体系在25℃反应1小时。将反应液浓缩得到标题产物6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺35e(80mg)，产率：85.1％。
MS m/z(ESI):258[M+1]
第五步
N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(35mg，0.10mmol)和6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺35e(52mg，0.20mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺35(24mg)，产率40.1％。
MS m/z(ESI):587[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.29(s,1H),11.12(s,1H),9.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.14(s,3H).
实施例36
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000096
第一步
5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶
将向单口瓶中加入2-溴-3-三氟甲基-5-硝基-吡啶36a(1.40g,5.18mmol)和碳酸钾(1.43g,10.36mmol)溶于10mL乙腈中，再加入1,2,3-三氮唑(537mg,7.77mmol)，体系抽换氮气三次，反应加热至40℃搅拌反应2小时。冷却至室温，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶36b(0.50g),产率：42.7％。MS m/z(ESI):226[M+1]
第二步
6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶36b(0.25g,1.11mmol)，还原铁粉(309mg,5.54mmol)，氯化铵(285mg,5.54mmol)溶于乙醇10mL和水5mL，抽换氮气三次，反应加热至70℃反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(10mL×3)，浓缩。残渣溶于(DCM/MeOH＝10/1 30mL)，搅拌1小时，过滤，浓缩得到标题产物6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺36c(150mg)产率：69.4％。
MS m/z(ESI):196[M+1]
第三步
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(80mg，0.23mmol)和6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺36c(64mg，0.27mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺36(21mg)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI):559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.40(s,1H),11.12(s,1H),9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例37
N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000097
第一步
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
将2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37a(1g，3.70mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯37b(1.04g，5mmol)溶解于10mL甲苯和2mL水中，加入四(三苯基膦)钯(577mg，0.50mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)，100℃搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得 残余物得到标题产物2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37c(620mg)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI):273[M+1].
参考实施例25的第四步和实施例1的第十一步的合成方法由2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37c(620mg，2.27mmol)得到N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺37(30mg)，产率：2.3％。
MS m/z(ESI):572[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(d,J＝5.1Hz,2H),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),3.92(s,3H).
实施例38
N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000098
第一步
四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物38a(1.59g，8.92mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(4.5mL，53.53mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入5mL氨水，过滤，滤出物用水洗涤两次(5mL×2)，干燥，得到标题产物四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38b(900mg)，产率：56.9％。
MS m/z(ESI):178[M+1]
第二步
N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将氢化钠(320mg，13.33mmol)分散于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38b(704mg，3.97mmol)，0℃搅拌反应1小时后，加入2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(900mg，3.97mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并 有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38c(219mg)，产率：15.0％。
MS m/z(ESI):368[M+1]
第三步
N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38c(219mg，0.60mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(248mg，1.80mmol)和碘甲烷(256mg，1.80mmol)，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38d(66mg)，产率：29.0％。
MS m/z(ESI):382[M+1]
第四步至第五步
N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
依次参考实施例32第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物38d(66mg，0.17mmol)，得到标题产物N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺38(20mg)，产率：17.0％。
MS m/z(ESI):681[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47-11.02(br.s,1H),11.13(s,1H),9.06(s,1H),8.86(d,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),7.92(t,1H),7.73(d,1H),7.61(d,1H),7.12(t,1H),3.08(s,3H),3.05-2.87(m,3H),2.40-1.73(m,6H).
实施例39
N-(6-(2H-四氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000099
第一步
5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶39a(1g，4.42mmol)和四氮唑(350mg，5mmol)溶解于20mL乙腈中，加入三乙胺(1g，10mmol)，室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶39b(420mg)，产率：36.0％。
MS m/z(ESI):261[M+1].
参考实施例25的第四步和实施例1的第十一步的合成方法由5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶39b(420mg，1.62mmol)得到得到N-(6-(2H-四氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺39(20mg)，产率：2.3％。
MS m/z(ESI):560[M+1]
实施例40
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000100
第一步
6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶40a(2g，7.38mmol)溶解于20mL乙醇和5ml水中。加入氯化铵(1g，18.7mmol)和还原铁粉(1g，17.9mmol)后在80℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题 产物6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺40b(1.4g)，产率：78.7％。
MS m/z(ESI):242[M+1]
第二步
N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺40b(1.4g，5.8mmol),二碳酸二叔丁酯(3g，13.7mmol)溶解于20ml二氯甲烷中。加入三乙胺(2g，19.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(100mg，0.82mmol)后在20℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入200mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯40c(2.4g)，产率：93.6％。
MS m/z(ESI):442[M+1]
第三步
N-叔丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氢呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯40c(2.40g，5.40mmol),碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，醋酸钯(122mg，0.54mmol)，2,3-二氢呋喃(760mg，10.8mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中。在加入三苯基膦(283mg，1.08mmol)在110℃反应2小时。反应液冷却至室温，加人20mL水。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物N-叔丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氢呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯40d(200mg)，产率：8.5％。
MS m/z(ESI):431[M+1].
第四步
N-叔丁氧基羰基-N-[6-四氢呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-叔丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氢呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯40d(200mg，0.47mmol)溶解于10mL四氢呋喃中。加入Pd/C(200mg)在氢气(15psi)氛围中20℃反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题N-叔丁氧基羰基-N-[6-四氢呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯40e(60mg)，产率：29.8％。
MS m/z(ESI):433[M+1].
参考实施例29的第五步和第六步的合成方法由N-叔丁氧基羰基-N-[6-四氢 呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯40e(60mg，0.139mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺40(10mg)，产率：12.8％。
MS m/z(ESI):562[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,6.3Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),5.38–5.23(m,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,1H),3.97(td,J＝7.6,5.5Hz,1H),2.32(td,J＝7.5,4.0Hz,1H),2.26–1.96(m,3H).
实施例41
1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000101
第一步至第三步
1-(2-氧化-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
依次参考实施例32第一步至第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过5-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑(137mg，1mmol，采用公知的方法“专利US2020/102311A1”制备而得)和2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(230mg，1mmol)，得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(11mg)，产率：1.8％。
MS m/z(ESI):627[M+1]
实施例42
N-(6-(1-氧化-4,5-二氢-3H-1λ 6-异噻唑-1-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000102
第一步
3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺
将5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-硫酚42a(2.24g，10mmol)溶解于25mL乙腈中，加入碳酸钾(1.52g，11.02mmol)和3-碘-1-丙胺42b(2.41g，12.11mmol，采用公知的方法“Chemistry-A European Journal,2021,27(63),15716-15721”制备而得)，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺42c(1.81g)，产率：64.3％。
MS m/z(ESI):282[M+1]
第二步
1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-氧代-3H-4,5-二氢异噻唑
将3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺42c(1.81g，6.44mmol)溶解于25mL甲醇中，加入甲酸铵(1.22g，19.30mmol)和醋酸碘苯(6.21g，19.30mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-氧代-3H-4,5-二氢异噻唑42d(0.45g)，产率：23.7％。
MS m/z(ESI):296[M+1]
第三步至第四步
依次参考实施例32第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-氧代-3H-4,5-二氢异噻唑42d(0.15g，0.51mmol)，得到标题产物N-(6-(1-氧化-4,5-二氢-3H-1λ 6-异噻唑-1-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺42(31mg)，产率：10.0％。
MS m/z(ESI):595[M+1]
实施例43
1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000103
第一步
4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑
将4-溴甲基-2H-1,2,3-三唑43a(1.62g，10mmol，采用公知的方法“Tetrahedron,2005,61(21),4983-4987”制备而得)溶解于25mL乙腈中，加入三氟甲磺酸三氟甲 酯(4.4g，20mmol)和三氟甲磺酸银(5.14g，20mmol)，室温搅拌反应12小时。过滤，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑43b(1.81g)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):167[M+1]
第二步至第四步
依次参考实施例32第一步至第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过粗品4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑43b(0.49g，3mmol)，得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(15mg)，产率：0.8％。
MS m/z(ESI):657[M+1]
实施例44
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000104
参考实施例30第一步的合成方法，通过2,3-二氯-5-硝基吡啶44a(150mg，0.79mmol)反应得到3-氯-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44b(110mg)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI):225[M+1].
第二步
3-氯-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
将3-氯-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44b(110mg，0.49mmol)，溶解于5mL乙醇与5mL水之中，加入铁粉(82mg,1.47mmol)与氯化铵(261mg,4.90mmol)，在85℃下加热搅拌反应1小时。将反应液过滤，取滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物3-氯-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44c(89mg)，产率：93.4％。
MS m/z(ESI):195[M+1]
参考实施例1第十一步的合成方法，通过3-氯-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44c(89mg，0.45mmol)反应得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺44(21mg)，产率：8.9％。
MS m/z(ESI):524[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(d,J＝11.2Hz,2H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H), 7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(t,J＝2.2Hz,1H).
实施例45
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000105
第一步
5-溴-3-氯甲基吡啶酰胺
将5-溴-3-氯邻吡啶甲酸45a(5g，21.15mmol)，氯化铵(2g，37.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.40g，22.08mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中后加入三乙胺(4g，39.53mmol)在20℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物5-溴-3-氯甲基吡啶酰胺45b(3g)，产率：60.2％。
MS m/z(ESI):236[M+1]
第二步
5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将5-溴-3-氯甲基吡啶酰胺45b(3g，12.74mmol),溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中后在100℃反应2小时。旋干加入水合肼(1g，20mmol)和50mL醋酸后在90℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入100mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45c(1g)，产率：30.2％。
MS m/z(ESI):260[M+1].
第三步
5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45c(1g，3.85mmol),溶于20mL  N,N-二甲基甲酰胺中后加入碳酸铯(1.40g，4.30mmol)和碘甲烷(540mg，3.80mmol)，在20℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入30mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45d(500mg)，产率：47.4％。
MS m/z(ESI):274[M+1].
参考实施例13的第二步和实施例29的第五步和第六步的合成方法的合成方法由5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45d(500mg，1.83mmol)得到N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺45(20mg)，产率：2.0％。
MS m/z(ESI):539[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,5.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,3H).
实施例46和47
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000106
第一步
3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶
将2,3-二氯-5-硝基吡啶46a(3g，15.54mmol)，碳酸铯(5g，15.34mmol)，3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.3g，15.65mmol)溶解于30ml N,N-二甲基甲酰胺中后在20℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶46b和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶47b(2g)，产率：53.7％。
MS m/z(ESI):240[M+1]
参考实施例40的第一步和实施例29的第五步和第六步的合成方法的合成方法由3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶46b和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶47b(2g,8.35mmol)得到N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺46(20mg)，产率：0.4％和N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺47(10mg)，产率：0.2％。
MS m/z(ESI):539[M+1].
实施例46：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),11.13(s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例47：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,2H),8.91(s,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),2.39(s,3H).
实施例48
N-(6-(吖丁啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000107
依次参考实施例30第一步的合成方法，实施例44第二步、实施例1第十一步的合成方法，通过2,3-二氯-5-硝基吡啶48a(150mg，0.70mmol)反应得到N-(6-(吖丁啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺48(5mg)，产率：1.4％。
MS m/z(ESI):513[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.59(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝6.9Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(t,J＝7.5Hz,4H),2.32–2.20(m,2H).
实施例49
N-(5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000108
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(21mg，0.10mmol，采用公知的方法“WO2018020474”制备而得)和中间体1(34mg，0.10mmol)，得到标题产物N-(5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(21mg)，产率：38.8％。
MS m/z(ESI):541[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(bs,2H),9.07(d,1H),8.78(d,1H),8.56(s,1H),8.25(s,2H),8.16(d,1H),7.92(dd,1H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.40(t,1H),7.13(t,1H).
实施例50
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000109
参考实施例1的第十一步的合成方法通过中间体1(70mg，0.22mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺50a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺50(35mg)，产率：28.5％。
MS m/z(ESI):558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(d,J＝4.4Hz,2H),8.54(s,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),8.17–8.12(m,3H),7.92(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例51
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000110
第一步
1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
向大微波管中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯51a(1.00g,4.78mmol)，碳酸钾(661mg,4.78mmol)，吡唑(488mg,7.17mmol)和DMF(3mL)，反应在微波反应器加热至100℃反应2小时。反应过滤，浓缩，残渣用乙酸乙酯100mL溶解，水洗涤(20mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑51b(1.00g)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI):258[M+1]
参考实施例36第二步至第三步的合成方法，通过1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑51b(0.30g，1.17mmol)，得到N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺51(29mg)，产率：32.5％。
MS m/z(ESI):558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.12(s,1H),11.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.19–8.12(m,2H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.63(dd,J＝13.5,8.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H).
实施例52
1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000111
参考实施例45的第一步和实施例46的第二步到第四步的合成方法的合成方法由4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸52a(2g,8.50mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(20mg)，产率：0.4％。
MS m/z(ESI):588[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.30(s,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.2,7.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),3.22(t,J＝6.7Hz,2H),2.04–1.84(m,5H).
实施例53
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000112
将中间体1(70mg，0.22mmol)，3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯胺53a(85mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，吡啶(76mg，0.96mmol)与三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺53(36mg)，产率：31.2％。
MS m/z(ESI):524[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),11.00(s,1H),8.52(s,1H),8.19–8.13(m,4H),7.95–7.84(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例54
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000113
第一步
3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
将向三口瓶中加入3-氯-4-碘-苯胺54a(1.00g,3.95mmol)，吡唑(564mg,8.29mmol)，碳酸铯(2.44g,7.50mmol)，碘化亚铜(75mg,0.39mmol)，(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(168mg,1.18mmol)，抽换氮气三次，再加入10mL DMF,体系加热至140℃反应3小时。反应冷却至室温，过滤，浓缩，残余物用乙酸乙酯 100mL溶解后，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54b(650mg)，产率：85.1％。
MS m/z(ESI):194[M+1]
第二步
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过中间体1(30mg，0.09mmol)和6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺54b(35mg，0.18mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺54(15mg)，产率：31.9％。
MS m/z(ESI):523[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.12(s,1H),11.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.19–8.12(m,2H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.63(dd,J＝13.5,8.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H).
实施例55
5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000114
第一步
5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(5.10g，15.99mmol)，碳酸钾(4.14g，30mmol)与2-(环丙羰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(6.33g，30mmol)溶解于50mL乙醇中，在80℃下搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到得到标题产物5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯55a(1.60g)， 产率：21.4％。
MS m/z(ESI):468[M+1].
第二步
5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯55a(1.6g，3.42mmol)与氢氧化钠(673mg，17.11mmol)溶解于10mL四氢呋喃与5mL水中，在60℃搅拌反应16小时。向反应液中加入2M盐酸调节pH小于7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55b(1.45g)，产率：96.5％。
MS m/z(ESI):440[M+1]
第三步
5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将5-环丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55b(1.45g，3.30mmol)溶解于20mL三氟乙酸中，在90℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(794mg)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI):320[M+1]
第四步
5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(64mg，0.20mmol)，2-三氟甲基-4-氨基吡啶(31mg，0.19mmol)，吡啶(76mg，0.96mmol)与三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺55(32mg)，产率：34.4％。
MS m/z(ESI):464[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.05(s,1H),10.63(s,1H),8.67(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),8.01(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.70(dd,J＝24.2,7.9Hz,2H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H), 2.01(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),0.75–0.50(m,4H).
实施例56
N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000115
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过55c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-三氟甲基吡啶56a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺56(31mg)，产率26.6％。
MS m/z(ESI):531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.05(s,1H),10.74(s,1H),9.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(s,2H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.72(dd,J＝20.8,7.9Hz,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),2.10–1.98(m,1H),0.77–0.67(m,2H),0.66–0.54(m,2H).
实施例57
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000116
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)与3-三氟甲基-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶31c(35mg，0.16mmol)反应得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺57(23mg)，产率：25.6％。
MS m/z(ESI):530[M+1].
实施例58
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000117
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)与3-二氟甲基-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶49a(34mg，0.16mmol)反应得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺57(17mg)，产率：20％。
MS m/z(ESI):513[M+1].
实施例59
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000118
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)与5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺59a(31mg，0.16mmol)反应得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺59(13mg)，产率：16.3％。
MS m/z(ESI):496[M+1].
实施例60
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000119
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过55c(35mg，0.10mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-氯吡啶60a(20mg，0.10mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺60(25mg)，产率50.3％。
MS m/z(ESI):497[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(s,1H),10.61(s,1H),8.88(d,1H),8.70(d, 1H),8.33(s,1H),8.18(s,2H),8.13(d,1H),7.88(dd,1H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),7.11(d,1H),2.02(ddd,1H),0.77-0.68(m,2H),0.64-0.55(m,2H).
实施例61
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000120
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)与3-氯-5-氨基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶50c(36mg，0.16mmol)反应得到N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺61(21mg)，产率：24.8％。
MS m/z(ESI):530[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.50(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.14(d,J＝13.5Hz,3H),7.88(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.76(dd,J＝10.3,8.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),2.09–1.97(m,1H),0.76–0.68(m,2H),0.63–0.55(m,2H).
实施例62
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000121
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过55c(35mg，0.10mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺62a(23mg，0.10mmol，采用公知的方法“专利WO2006122806”合成得到)，得到标题产物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺62(18mg)，产率34.1％。
MS m/z(ESI):529[M+1]
实施例63
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000122
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过55c(35mg，0.10mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺63a(19mg，0.10mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺63(19mg)，产率38.3％。
MS m/z(ESI):496[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.03(s,1H),10.35(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,1H),8.14(s,2H),8.12(d,1H),7.92-7.84(m,2H),7.75(d,1H),7.67(dd,2H),7.11(d,1H),2.06-1.95(m,1H),0.75-0.66(m,2H),0.65-0.54(m,2H).
实施例64
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000123
参考实施例1第十一步的合成方法，通过5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)与3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54b(31mg，0.16mmol)反应得到N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺64(13mg)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI):495[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.66(s,1H),8.63–8.54(m,1H),8.27(s,1H),8.15–8.05(m,2H),7.93–7.83(m,3H),7.83–7.75(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.62–6.54(m,1H),2.04(tt,J＝8.5,5.5Hz,1H),0.77–0.66(m,2H),0.64–0.55(m,2H).
实施例65
5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000124
参考实施例1的第八步至第十一步的合成方法，通过6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(320mg，1mmol)和(Z)-2-乙氧基亚甲基-4,4-双氟-3-氧代丁酸乙酯65a(444mg，2mmol，采用公知的方法“专利WO2019039429A1”合成得到)，得到标题产物5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺65(19mg)，产率4.0％。
MS m/z(ESI):474[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),11.02(s,1H),8.72(d,1H),8.62(s,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),8.03(d,1H),7.87(dd,1H),7.67(d,1H),7.62(d,2H),7.50(t,1H).
实施例66
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000125
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过65d(35mg，0.10mmol)和3-三氟甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺66a(23mg，0.10mmol)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺66(19mg)，产率35.1％。
MS m/z(ESI):541[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,2H),9.22(d,1H),8.94(d,1H),8.64(s,1H),8.22(s,2H),8.14(d,1H),7.88(dd,1H),7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.63(t,1H),7.12(d,1H).
实施例67
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000126
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过65d(35mg，0.10mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺67a(20mg，0.10mmol)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺67(17mg)，产率38.3％。
MS m/z(ESI):507[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),11.02(s,1H),8.91(d,1H),8.70(d,1H),8.63(s,1H),8.20(s,2H),8.13(d,1H),7.87(dd,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.59(t,1H),7.11(d,1H).
实施例68
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000127
参考实施例3的第十一步和第十二步的合成方法由6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺68a(50mg,0.22mmol)得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺68(20mg)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI):560[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.30(s,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.2,7.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例69
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000128
参考实施例3的第十一步和第十二步的合成方法由6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺69a(50mg,0.22mmol)得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酰胺69(20mg)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI):559[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(s,1H).
实施例70
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000129
参考实施例3的第十一步和第十二步的合成方法由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺70a(50mg,0.26mmol)得到N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺70(20mg)，产率：14.9％。
MS m/z(ESI):526[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,1H),6.57(s,1H).
实施例71
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000130
依次参考实施例36第一步至第二步，实施例73的第三步至第四步，通过5-硝基-2,3-二氯吡啶71a(1.00g，5.18mmol)，得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺71(13mg)，产率：0.5％。
MS m/z(ESI):525[M+1]
实施例72
N-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij] 异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000131
第一步
2-溴-5-硝基尼古丁醛
将2-溴-5-硝基尼古丁酸72a(2.00g,8.10mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，抽换氮气三次，冷却至-78℃，向体系中滴加二异丁基氢化铝(12.15mL,12.15mmol,1M in hexane)，加完后在-78℃下反应2小时。加入饱和氯化铵10mL淬灭反应,用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-5-硝基尼古丁醛72b(1.50g)，产率：80.1％。
MS m/z(ESI):232[M+1]
第二步
2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶
将2-溴-5-硝基尼古丁醛72b(1.20g,5.19mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，抽换氮气三次，冷却至-78℃，向体系中滴加二乙胺基三氟化硫(1.67g,10.39mmol,1.4mL)，加完后，将体系自然升温至25℃，搅拌反应2小时。加入碳酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶72c(1.10g)，产率：83.7％。MS m/z(ESI):254[M+1]
第三步至第六步
参考实施例73第一步至第四步的合成方法，通过2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶72c(1.10g，4.35mmol)，得到N-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺72(11mg)，产率：0.5％。
MS m/z(ESI):541[M+1]
实施例73
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000132
第一步
2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑
向反应瓶中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯73a(3.00g,14.35mmol),碳酸钾(5.95g,43.04mmol)，1,2,3-三氮唑(1.49g,21.52mmol)和DMF(40mL)，抽换氮气三次，反应加热至100℃反应2小时。冷却至室温，过滤，浓缩，残渣用乙酸乙酯100mL溶解，水洗涤(20mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑73b(2.20g)，产率：59.4％。
MS m/z(ESI):259[M+1]
第二步
4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺
参考实施例34第二步的合成方法，通过2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑73b(2.20g，8.52mmol)，得到4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺73c(1.50g)，产率：77.1％。
MS m/z(ESI):229[M+1]
第三步
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(80mg,0.17mmol),4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺73c(77.94mg,0.34mmol)和DMAP(4.17mg,0.034mmol)溶于二氯甲烷(5mL)溶解，抽换氮气三次，冷却至-10℃，加入吡啶(68mg,0.85mmol,69μL)和三氯氧磷(131mg,0.85mmol,80μL)，反应升温至25℃反应2小时。反应加入水淬灭，浓缩。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺73d(56mg)，产率：48.3％。
MS m/z(ESI):679[M+1]
第四步
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺73d(56mg,0.082mmol)溶于乙腈(5mL)和水(1mL)中，加入硝酸铈铵(88mg,0.17mmol)，体系在25℃反应1小时。反应加入水淬灭，浓缩。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺73(18mg)，产率：39.1％。
MS m/z(ESI):559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(d,1H),11.15(s,1H),8.58(s,1H),8.41(m,2H),8.20(m,4H),8.09(dd,1H),7.83(d,1H),7.68(d,1H).
实施例74
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000133
参考实施例73第一步至第二步，通过1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸74a(50mg，0.11mmol)，得到标题产物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺74(15mg)，产率：24.5％。
MS m/z(ESI):558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.09(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,1H),8.13–8.07(m,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(dd,J＝14.3,8.4Hz,2H),6.53(t,J＝2.1Hz,1H).
实施例75
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000134
参考实施例3的第十一步和第十二步的合成方法由3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺75a(50mg,0.26mmol)得到N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰75(12mg)，产率：8.9％。
MS m/z(ESI):525[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.33(d,J＝12.5Hz,2H),8.23–8.12(m,2H),8.06(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.99(s,2H),7.81(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H).
实施例76
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000135
参考实施例73第一步至第二步，通过1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸76a(50mg，0.11mmol)，得到标题产物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺76(13mg)，产率：21.2％。
MS m/z(ESI):524[M+1]
实施例77
5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000136
参考实施例55的第一步、中间体1第五步、第六步和实施例1第十一步的合成方法，通过6-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-2(1H)-酮3e(400mg， 1.25mmol)得到5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺77(51mg)，产率8.8％。
MS m/z(ESI):465[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.64(s,1H),10.64(s,1H),8.67(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),2.13–2.03(m,1H),0.82–0.71(m,2H),0.62–0.53(m,2H).
实施例78
N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000137
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-三氟甲基吡啶78a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺78(41mg)，产率35.2％。
MS m/z(ESI):531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),10.76(s,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.21–8.15(m,3H),8.08–8.02(m,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),2.15–2.04(m,1H),0.85–0.72(m,2H),0.66–0.55(m,2H).
实施例79
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000138
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-氨基79a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利 WO2018020474A1”合成得到)得到标题产物N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺79(35mg)，产率30.1％。
MS m/z(ESI):530[M+1]
实施例80
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000139
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-氯吡啶80a(86mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)得到标题产物N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺80(36mg)，产率32.9％。
MS m/z(ESI):498[M+1]
实施例81
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000140
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺81a(85mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)得到标题产物N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺81(35mg)，产率32.1％。
MS m/z(ESI):497[M+1]
实施例82
5-环丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000141
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-3-胺49a(93mg，0.44mmol)得到标题产物5-环丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺82(31mg)，产率27.5％。
MS m/z(ESI):514[M+1]
实施例83
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000142
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺50a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺83(37mg)，产率31.7％。
MS m/z(ESI):531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.50(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.14(d,J＝13.5Hz,3H),7.88(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.76(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),2.09–1.97(m,1H),0.76–0.68(m,2H),0.63–0.55(m,2H).
实施例84
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000143
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡 咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺51c(100mg，0.44mmol)得到标题产物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺84(35mg)，产率30.1％。
MS m/z(ESI):530[M+1]
实施例85
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000144
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯胺53a(85mg，0.44mmol)得到标题产物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺85(40mg)，产率34.4％。
MS m/z(ESI):497[M+1]
实施例86
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000145
参考实施例1的第十一步的合成方法，通过2-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54a(85mg，0.44mmol)得到标题产物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-环丙基-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺86(45mg)，产率41.4％。
MS m/z(ESI):496[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.66(s,1H),8.63–8.54(m,1H),8.27(s,1H),8.15–8.05(m,2H),7.93–7.83(m,2H),7.83–7.75(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.62–6.54(m,1H),2.04(tt,J＝8.5,5.5Hz,1H),0.77–0.66(m,2H),0.64–0.55(m,2H).
实施例87
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-脱]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000146
参考实施例73第三步至第四步的合成方法，通过N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-脱]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺87a(45mg,0.096mmol)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[2,3,4-脱]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰87(15mg)，产率：27.9％。
MS m/z(ESI):560[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.47(s,1H),11.27(s,1H),9.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.42(d,J＝6.9Hz,1H),8.21(d,J＝9.9Hz,3H),8.12–8.04(m,2H).
实施例88
1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000147
参考实施例1第十步的合成方法，通过乙基1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯27d(2g，4.04mmol)反应得到乙基1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(1.49g)，产率：98％。
MS m/z(ESI):376[M+1].
第二步
乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将乙基1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(200mg,0.53mmol)溶解于5mL氯仿中，冰浴下将液溴(170mg，1.07mmol)逐滴加入反应液中，室温下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩得标题产物乙 基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(240mg)，产率：99.2％。
MS m/z(ESI):455[M+1].
第三步
1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(160mg,0.35mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(89mg,0.53mmol),四三苯基膦钯(32mg,0.03mmol),磷酸钾(149.55mg,0.70mmol),2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(29mg,0.07mmol)溶解于4mL二氧六环与2ml水中，氮气保护下微波100℃加热反应2小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺88d(110mg)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI):416[M+1].
第四步
乙基1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺88d(110mg,0.26mmol)，溶解于5mL四氢呋喃之中，在氮气保护下加入5％钯碳(56.3mg，0.03mmol)，氢气环境在室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，取滤液减压浓缩得到标题产物乙基1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88e(108mg)，产率：98.2％。
MS m/z(ESI):418[M+1].
参考实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88e(108mg,0.26mmol)，得到1-(8-异丙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺30(12mg)，产率：8.6％。
MS m/z(ESI):534[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,2H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),3.39(p,J＝6.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例89
1-(8-乙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000148
参考实施例88第三步至第四步与实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(100mg,0.22mmol)，得到1-(8-乙基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺89(15mg)，产率：13.2％。
MS m/z(ESI):520[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),11.28(s,1H),9.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),2.92–2.81(m,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例90
1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000149
第一步
乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将乙基1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(300mg，0.80mmol)溶解于4mL羧酸中，冰浴下加入硫酰氯(323mg,2.4mmol)在60℃下加热反应3小时。向反应液中加入少量甲醇淬灭多余的酰氯，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯90b(320mg)，产率：97.7％。
MS m/z(ESI):410[M+1].
参考实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯90b(80mg,0.20mmol)，得到1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺90(21mg)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI):526[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),11.28(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),8.00(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.97–7.88(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H).
实施例91
1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000150
第一步
乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(180mg，0.40mmol)与四三苯基膦钯(92mg,0.08mmol)溶解于1mL四氢呋喃中，冰浴下加入2mL二甲基锌的四氢呋喃溶液(1M)，让反应在60℃下加热反应16小时。向反应液中加入少量甲醇淬灭多余的二甲基锌，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯91b(100mg)，产率：64.8％。
MS m/z(ESI):390[M+1].
参考实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯91b(100mg,0.26mmol)，得到1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺91(8mg)，产率：6.1％。
MS m/z(ESI):506[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.14(s,2H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例92
1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000151
第一步
乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(100mg，0.22mmol)，氰化锌(31mg,0.26mmol)与四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol)溶解于4mL二甲基甲酰胺中，让反应在氮气保护下60℃微波加热反应16小时。将反应液倒入50mL乙酸乙酯中并用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯92b(60mg)，产率：68.1％。
MS m/z(ESI):401[M+1].
参考实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯92b(60mg,0.15mmol)，得到1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰92(6mg)，产率：8.0％。
MS m/z(ESI):517[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),11.28(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.28–8.20(m,2H),8.11(s,1H),8.06–7.97(m,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H).
实施例93
1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000152
参考实施例1第九步和第十一步的合成方法，通过乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(210mg,0.20mmol)，得到1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟 甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺93c(108mg)，产率：41.1％。
MS m/z(ESI):570[M+1]
第三步
1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯93c(100mg，0.18mmol)，甲醇钠(96mg,1.79mmol)与氯化亚铜(100mg,1.01mmol)溶解于4mL二甲基甲酰胺与2mL甲醇中，让反应在氮气保护下100℃封管加热反应16小时。将反应液倒入50mL乙酸乙酯中并用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺93(6mg)，产率：6.6％。
MS m/z(ESI):522[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(d,J＝76.0Hz,2H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(dt,J＝8.3,5.8Hz,2H),7.02(s,1H),4.15(s,3H).
实施例94
1-(2-亚胺-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000153
第一步
1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，4.04mmol)溶解于10mL三氟乙酸中，70℃下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94a(1.50g)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI):376[M+1]
第二步
1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94a(1.50g，4mmol)和4-甲氧基苄胺(822mg，6mmol)溶解于1mL三氯氧磷和10mL甲苯中，100℃下搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94b(900mg)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI):495[M+1]
依次参考实施例1第九步、第十一步到第十步的合成方法，由1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94b(300mg，0.61mmol)得到1-(2-亚胺-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺94(35mg),产率：11.8％。
MS m/z(ESI):491[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.29(s,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.29–8.21(m,2H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.99(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),7.79–7.70(m,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.79–3.51(m,1H).
实施例95
1-(2-硫代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000154
第一步
1-(2-硫代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95a(50mg，0.14mmol)，劳森试剂(100mg，0.25mmol)溶解于10mL甲苯中后在100℃反应1小时(微波)。反应液冷却至室温，倾入10mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物1-(2-硫代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95b(30mg)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):364[M+1]
参考实施例1的第十一步合成方法由1-(2-硫代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95b(30mg，0.083mmol)得到1-(2-硫代-1,2-二 氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺95(8mg)，产率：19.1％。
MS m/z(ESI):508[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(dd,J＝4.6,2.6Hz,2H),7.98(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),7.67(dd,J＝10.8,7.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例96
1-(1-氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000155
第一步
N-(8-溴萘-1-基)-叔丁基亚磺酰胺
将8-溴-1-萘胺96a(5g，22.62mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，依次加入吡啶(3.95g，50mmol)和叔丁基亚磺酰氯(4.20g，30mmol)，室温下搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物N-(8-溴萘-1-基)-叔丁基亚磺酰胺96b(4g)，产率：54.4％。
MS m/z(ESI):326[M+1]
第二步
1-氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑
将N-(8-溴萘-1-基)-叔丁基亚磺酰胺96b(4g，12.31mmol)和偶氮二异丁腈(2.46g，15mmol)溶解于100mL甲苯中。90℃下滴加三正丁基氢锡(4.41g，15mmol)，90℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物1-氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑96c(1.20g)，产率：51.6％。
MS m/z(ESI):190[M+1]
依次参考中间体1第一步到第六步和实施例1第十一步的合成方法，由1- 氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑96c(1.20g，6.32mmol)得到1-(1-氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺96(41mg),产率：1.3％。
MS m/z(ESI):512[M+1].
实施例97
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000156
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步到第十一步的合成方法，由6-溴吡咯[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮97a(2.49g，10mmol，采用公知的方法“专利WO2022081928A1”制备而得)得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺97(126mg),产率：2.6％。
MS m/z(ESI):493[M+1]
实施例98
1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-脱]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000157
依次参考实施例8第一步，实施例34第二步，实施例8第四步，中间体1第一步至第六步，实施例34第三步的合成方法，通过4-溴-5-硝基异喹啉98a(10.00g，39.68mmol)反应得到1-(2-羰基-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-脱]异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺98(6mg)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI):493[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.36(s,1H),11.17(s,1H),9.66(s,1H),9.32(s,1H),8.37(d,J＝6.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.12(m,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H).
实施例99
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000158
第一步
5-硝基喹啉-4-甲酸
将4-羧基喹啉99a(10g，57.80mmol)溶解于30mL浓硫酸中，0℃下加入10mL浓硝酸，0℃下搅拌反应1小时。将反应液倒入200mL碎冰中，用50％氢氧化钠水溶液调节pH至2，过滤收集固体，减压干燥得到标题产物5-硝基喹啉-4-甲酸99b(6g)，产率：47.6％。
MS m/z(ESI):219[M+1]
第二步
5-氨基喹啉-4-甲酸
将5-硝基喹啉-4-甲酸99b(6g，27.52mmol)溶解于500mL甲醇中。加入5％钯碳(1g)。排除空气并通入氢气，重复三次。40℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-氨基喹啉-4-甲酸99c(3g)，产率：58.0％。MS m/z(ESI):189[M+1]
第三步
2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉
将5-氨基喹啉-4-甲酸99c(3g，15.96mmol)溶解于50mL醋酸中。100℃下搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉99d(600mg)，产率：22.1％。
MS m/z(ESI):171[M+1]
依次参考中间体1第一步到第六步和实施例1第十一步的合成方法，由2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉99d(600mg，3.53mmol)得到1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺99(21mg),产率：1.2％。
MS m/z(ESI):493[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,2H),9.25(d,J＝4.4Hz,1H),9.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝4.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H).
实施例100
1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000159
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步到第十一步的合成方法，由6-溴吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮100a(2.50g，10.00mmol，采用公知的方法“专利WO2022081928A1”制备而得)得到标题产物1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺100(213mg),产率：4.3％。
MS m/z(ESI):494[M+1]
实施例101
1-(4-氧代-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]噌啉-8-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000160
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步到第十一步的合成方法，由8-溴吡咯[4,3,2-de]噌啉-4(5H)-酮101a(2.50g，10mmol，采用公知的方法“专利 WO2022081928A1”制备而得)得到标题产物1-(4-氧代-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]噌啉-8-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺101(263mg),产率：5.3％。
MS m/z(ESI):494[M+1]
实施例102
1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000161
第一步
6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
参考中间体1第一步的合成方法，通过苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102a(5.00g，29.55mmol)，得到标题产物6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102b(6.80g)，产率：93.2％。MS m/z(ESI):248[M+1]
第二步
6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
将6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102b(3g,12.09mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，抽换氮气三次，反应冷却至0℃，在氮气流下向体系加入钠氢(967mg,24.19mmol,60％purity)，反应体系在0℃下搅拌0.5小时，将碘甲烷(2.06g,14.51mmol)滴加至反应体系中，体系在0℃反应3小时。加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102c(2g)，产率：63.1％。MS m/z(ESI):263[M+1]
第三步至第六步
依次参考中间体1第三步至第五步，实施例34第三步的合成方法，通过6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102c(2.00g，7.63mmol)反应得到1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺102(41mg)，产率：1.1％。
MS m/z(ESI):506[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.30(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.54(s,1H), 8.25(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),3.44(s,3H).
实施例103
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000162
参考实施例1第十一步，由1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸100f(35mg，0.10mmol)得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺103(23mg),产率：41.0％。
MS m/z(ESI):561[M+1]
实施例104
1-(1,2-二氢苊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000163
参考实施例1的第七步到第九步，第十一步的合成方法由5-溴-1,2-二氢苊烯104a(2g，8.6mmol)得到1-(1,2-二氢苊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺104(10mg)，产率：0.2％。
MS m/z(ESI):477[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝7.2,3.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.48(s,4H).
实施例105
1-(2-羰基-1,2,3,4-四氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000164
第一步
7-溴-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
将2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚105a(10g，42.91mmol，采用公知的方法“Charifson,Paul S.；et al Journal of MedicinalChemistry,2008,vol.51,#17,p.5243-5263”合成)和碳酸钾(18.00g,130.43mmol)溶于DMF(100mL),抽换氮气三次，向体系中滴加二溴乙烷(9.62g,51.72mmol),体系升温至100℃反应5小时。体系冷却至室温，过滤，浓缩，残余物加入200mL乙酸乙酯溶解，依次用水洗涤(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-溴-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪105b(5.20g)，产率：46.8％。MS m/z(ESI):260[M+1]
第二步
7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺
参考实施例34第二步的合成方法，通过7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105b(5.20g，20.07mmol)，得到标题产物7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105c(3.81g)，产率：82.6％。
MS m/z(ESI):230[M+1]
第三步
6-溴-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮
将7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105c(3.81g,16.63mmol)溶于四氢呋喃(50mL),抽换氮气三次，冰水浴冷却至0℃，向体系中滴加三乙胺(5.05g,49.90mmol),将三光气(2.47g,8.32mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加至体系中，加完后在0℃下反应2小时。加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，依次用水洗涤(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮105d(1.92g)，产率：45.3％。
MS m/z(ESI):256[M+1]
第四步至第八步
1-(2-羰基-1,2,3,4-四氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
依次参考中间体1第二步至第六步，实施例34第三步的合成方法，通过6-溴-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮105d(1.80g，7.06mmol)反应得到1-(2-羰基-1,2,3,4-四氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺105(12mg)，产率：0.3％。
MS m/z(ESI):499[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.41(s,1H),10.91(s,1H),8.47(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.68-7.43(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H).
实施例106
1-(2-羰基-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000165
第一步
5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺
将5-溴喹啉-8-胺106a(2.90g,13mmol)溶于乙酸(30mL)，抽换氮气三次，加入二氧化铂(295mg,1.30mmol)，抽换氢气三次，体系在氢气25℃反应24小时。反应通大气淬灭，过滤，浓缩，残余物加入乙酸乙酯100mL溶解，加入1M氢氧化钠溶液洗涤(20mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到标题产物5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺106b(2.51g)，产率：85.1％。MS m/z(ESI):228[M+1]
第二步
7-溴-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮
将5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺106b(1.8g,7.93mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，抽换氮气三次，体系冷却至0℃，向体系中加入三乙胺(2.41g,23.78mmol,3.3mL) 和三光气(1.65g,5.55mmol)，体系在0℃反应1小时。加入20mL水淬灭反应，浓缩,用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-溴-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮106c(0.82g)，产率：39.8％。
MS m/z(ESI):254[M+1]
第三步至第八步
依次参考中间体1第二步至第五步，实施例87第十一步至十二步的合成方法，通过7-溴-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮106c(1.65g，6.52mmol)反应得到1-(2-羰基-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺106(11mg)，产率：0.3％。
MS m/z(ESI):497[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.25-7.06(m,2H),3.88(t,J＝8.0Hz,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H).
实施例107
1-(5-羰基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000166
第一步
2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯107a(5g，25.36mmol)溶解于20mL乙醇和5mL水中。加入氯化铵(2g，37.39mmol)和还原铁粉(2g，35.81mmol)后在80℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标 题产物2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯107b(3g)，产率：70.8％。
MS m/z(ESI):168[M+1]
第二步
3-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
将2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯107b(3g，17.95mmol)溶解于20mL乙腈中。加入三乙胺(2g，19.76mmol)和氯乙酰氯(2g，17.71mmol)后在20℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物3-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107c(1.5g)，产率：40.3％。
MS m/z(ESI):208[M+1]
第三步
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
将3-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107c(1.5g，7.24mmol)溶解于20mL四氢呋喃中。在0℃下三氟化硼乙醚(2g，7.00mmol，50％)，在加入硼氢化钠(500mg，13.22mmol)后在0℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(1g)，产率：71.5％。
MS m/z(ESI):194[M+1]
第四步
4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
将3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(1g，5.18mmol)溶解于20mL乙腈中。在加入乙酰氯(500mg，6.37mmol)和三乙胺(700mg，6.92mmol)，在20℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107e(600mg)，产率：49.3％。
MS m/z(ESI):236[M+1]
第五步
7-羟基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
将4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(600mg，2.55mmol)溶解于20mL四氢呋喃中。在0℃下加入双(三甲基硅基)氨基钠(2mL，2N)， 随后在0℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-羟基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107f(400mg)，产率：77.1％。
MS m/z(ESI):204[M+1]
第六步
7-氯-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
将7-羟基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107f(400mg，1.97mmol)溶解于20mL三氯氧磷中。在100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物7-氯-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107g(250mg)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):222[M+1]
第七步
7-肼基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
将7-氯-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107g(250mg，1.13mmol)溶解于20mL水合肼中。在100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，浓缩得标题产物7-肼基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107h(200mg)，产率：81.6％。
MS m/z(ESI):218[M+1]
参考实施例1的第八步，第九步，第十一步的合成方法由7-肼基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107h(200mg，0.92mmol)得到1-(5-羰基-2,3-二氢-5H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺107(20mg)，产率：4.3％。
MS m/z(ESI):510[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35–8.21(m,1H),8.15(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝5.3Hz,1H),7.47–7.34(m,2H),7.02–6.83(m,2H),4.72(d,J＝5.3Hz,2H),3.74(s,3H).
实施例108
1-(3-羰基-2,3-二氢萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000167
第一步
8-溴-N-羟基-1-萘酰胺
将8-溴-1-萘酸108a(5g，19.91mmol)溶解于20mL二氯甲烷中。加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10g，26.30mmol)和三乙胺(4g，39.53mmol)后在20℃反应1小时后加入盐酸羟胺(1.5g，21.58mmol)，在20℃反应1小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物8-溴-N-羟基-1-萘酰胺108b(2g)，产率：37.7％。
MS m/z(ESI):266[M+1]
第二步
萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮
将8-溴-N-羟基-1-萘酰胺108b(2g，7.52mmol)溶解于20mL二氧六环中。加入碳酸铯(4g，12.28mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(500mg，0.86mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(500mg，0.55mmol)后在110℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108c(900mg)，产率：64.7％。
MS m/z(ESI):186[M+1]
第三步
2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮
将萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108c(900mg，4.86mmol)溶解于20mL四氢呋喃中。加入碳酸铯(4g，12.28mmol)和4-甲氧基氯苄(1g，6.38mmol)后在100℃反应12小时。反应液冷却至室温，倾入50mL水中。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108d(1g)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI):306[M+1]
参考实施例3的第六步到第九步和第十一步到第十二步的合成方法由2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108d(1g，3.28mmol)得到1-(3-羰基-2,3-二氢萘并[1,8-脱][1,2]噁嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺108(10mg)，产率：0.6％。
MS m/z(ESI):508[M+1].
实施例109
1-(3-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[脱]噌啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000168
参考实施例108的合成方法由8-溴-1-萘酸109a(5g，19.91mmol)得到1-(3-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[脱]噌啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺109(10mg)，产率：0.1％。
MS m/z(ESI):507[M+1].
实施例110
1-(1H-萘并[1,8-脱][1,2,3]三嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000169
采用采用公知的方法“专利WO2022081927A”制备7-溴-1H-萘并[1,8-脱][1,2,3]三嗪，参考实施例108的第五步到第九步合成方法由7-溴-1H-萘并[1,8-脱][1,2,3]三嗪110a(5g，20.15mmol)得到1-(1H-萘并[1,8-脱][1,2,3]三嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺110(10mg)，产率：0.1％。
MS m/z(ESI):492[M+1].
实施例111
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2,4-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000170
参考中间体1第二步与实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过5-碘-1,2a1,4-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮111a(230mg，0.81mmol,采用公知的方法“专利WO2022089406A1”制备而得)，得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2,4-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺111(18mg)，产率：4.0％。
MS m/z(ESI):549[M+1]
实施例112
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2a1,3-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000171
第一步
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇
将甲基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯112a(2g，7.98mmol)溶解于20ml甲醇中，冰浴下分批缓慢加入硼氢化钠(1.51g,39.92mmol)让反应在室温下搅拌反应16小时。将反应液倒入100mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相后将其经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题产物(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇112b(1.60g)，产率：89.9％。
MS m/z(ESI):223[M+1].
第二步
2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将甲基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯112b(1g，4.50mmol)与三苯基磷(2.36g,8.99mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入邻苯二甲酰亚胺(727mg,4.94mmol)与偶氮二甲酸二乙酯(1.72g,9.89mmol),让反应在室温下搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮112c(1.31g)，产率：82.3％。
MS m/z(ESI):352[M+1].
第三步
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲胺
将2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮112c(800mg,2.28mmol)溶解于20mL乙醇中，加入水合肼(145mg,4.55mmol,98％纯度)。让反应在室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入100mL水中，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相并将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得标题产物(3-溴-6-氯吡啶 -2-基)甲胺112d(480mg)，产率：95.2％。
MS m/z(ESI):222[M+1].
第四步
甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
将(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲胺112d(400mg,1.81mmol)与草酰氯单乙酯(278mg,2.03mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(206mg,2.03mmol)。让反应在室温下搅拌反应6小时。将反应液旋干后，残渣溶于6mL三氯氧磷中，让反应在105℃下加热反应2小时，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112e(510mg)，产率：93.1％。
MS m/z(ESI):288[M+1].
第五步
甲基8-溴-5-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
将甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112e(510mg,1.77mmol)溶解于10mL氨甲醇(7M)中，让反应在80℃下封管反应16小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物甲基8-溴-5-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112f(320mg)，产率：65.1％。
MS m/z(ESI):270[M+1].
第六步
5-溴-1,2,3-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮
将甲基8-溴-5-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112f(320mg,1.19mmol)溶解于10mL乙腈中，加入10mL 25％甲醇钠甲醇溶液，让反应在70℃下加热反应16小时。用2M盐酸将反应液pH调至酸性，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得到标题产物5-溴-1,2,3-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮112g(208mg)，产率：65.6％。
MS m/z(ESI):238[M+1].
参考中间体1第二步与实施例1第七步至第十一步的合成方法，通过5-溴-1,2,3-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮112g(208mg，0.88mmol)，得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2a1,3-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺112(9mg)，产率：1.8％。
MS m/z(ESI):549[M+1]
实施例113
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,4,4a-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000172
依次参考实施例8的第三步至第四步，实施例13的第一步，实施例8的第七步，中间体1第四步至第六步，实施例1的第十一步的合成方法，通过4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈113a(15g，6.78mmol)反应得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氢-1,4,4a-三氮杂环戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺113(8mg)，产率：0.2％。
MS m/z(ESI):549[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.10(s,1H),10.82(s,1H),8.26-8.12(m,2H),8.54(s,1H),8.02(s,2H),7.85(s,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例114
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000173
参考实施例1第十一步，由1-(4-氧代-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸101f(35mg，0.10mmol)得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺114(21mg),产率：37.4％。
MS m/z(ESI):561[M+1]
实施例115
1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000174
第一步
环庚三烯并[d]咪唑-2-醇
将2-(甲硫基)环庚三烯并[d]咪唑115a(10g，56.82mmol，采用公知的方法“Journal of the Americal Chemical Society,1954,Vol.76,p.3352-3353”合成)溶于浓盐酸(50mL)中，加热回流2小时，冷却至室温，加入乙醇(80mL)，在室温下搅拌1小时。过滤，将滤渣溶于水(80mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，过滤，滤饼加水洗涤(10mL×2)，干燥。得到标题产物环庚三烯并[d]咪唑-2-醇115b(6.51g)，产率：79.8％。
MS m/z(ESI):147[M+1]
第二步
甲基3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯
将环庚三烯并[d]咪唑-2-醇115b(5g，34.21mmol)溶于DMF(50mL)中,加入碳酸钾(14.18g，102.63mmol)和溴丙酸甲酯(11.43g，68.42mmol)，抽换氮气三次，加热至80℃反应2小时。冷却至室温，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物甲基3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯115c(7.20g)，产率：89.8％。
MS m/z(ESI):235[M+1]
第三步
3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸
参考中间体1第五步的合成方法，通过甲基3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯115c(7.20g，30.74mmol)反应得到3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸115d(6.30g)，产率：93.2％。
MS m/z(ESI):221[M+1]
第四步
1,3,4,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2,5-二酮
将3-(2-羰基-3,3a-二氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸115d(6.20g，28.15mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，抽换氮气三次，体系冷却至0℃，向体系中滴加氯化亚砜(6.70g，56.31mmol)，加完后，升温至25℃反应2小时。浓缩，残余物用氯甲烷(100mL)溶解，加入三氯化铝(11.26g，84.45mmol)，体系在40℃下反应1小时。加入碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1,3,4,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2,5-二酮115e(3.60g)，产率：63.2％。
MS m/z(ESI):203[M+1]
第五步
3,4,5,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮
将1,3,4,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2,5-二酮115e(3.50g,17.31mmol)溶于三氟乙酸(40mL)中，抽换氮气三次，体系冷却至0℃，向体系中滴加三乙基硅烷(2.42g,20.77mmol)，体系在0℃下反应2小时。浓缩，残余物加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，依次用碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3,4,5,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮115f(2.81g)，产率：86.3％。
MS m/z(ESI):189[M+1]
第六步
1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮
将3,4,5,5a-四氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮115f(2.50g,13.28mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(6.72g,66.41mmol)，体系在70℃下反应12小时。浓缩，残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮115g(1.80g)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI):185[M+1]
第七步至第十三步
1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
依次参考中间体1的第一步至第六步，实施例1的第十一步的合成方法，通过1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-酮115g(7.80g，42.35mmol)反应得到1-(2-羰基-1,2-二氢-1,2a-二氮杂苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺115(14mg)，产率：0.07％。
MS m/z(ESI):507[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.21(s,1H),9.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),6.92-6.63(m,4H),6.22(s,1H).
实施例116
1-(1-氧代-1,2-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2022143665-appb-000175
依次参考实施例2第五步、实施例1第七步到第十一步的合成方法，由5-溴-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1-(2H)-酮116a(2.63g，10.00mmol，采用公知的方法“专利WO2022081928A1”制备而得)得到标题产物1-(1-氧代-1,2-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺116(240mg),产率：4.7％。
MS m/z(ESI):507[M+1].
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对MALT1酶活性抑制作用的测定
1.1实验目的：
以Ac-LRSR-AMC为底物，在其Km浓度下测试化合物MALT1酶活抑制的IC 50。
1.2实验仪器和试剂：
仪器：
Figure PCTCN2022143665-appb-000176
试剂：
Figure PCTCN2022143665-appb-000177
1.3实验方法：
以Ac-LRSR-AMC为底物，被MALT1酶切后的产物产生荧光，可在460nm检测到。化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释,共11个浓度(1000nM-0.017nM)。反应体系为10nM FL MALTl protein,200mM Ac-LRSR-AMC,50mM Tris pH 7.5,0.6M Citrate,1mM DTT,1mM EDTA,0.05％BSA and 1.5％DMSO.化合物和酶室温预孵育50分钟，随后加入底物进行反应4小时。
1.4实验数据处理方法：
1、抑制率(％)：
将原始数据(460nm读值)按照以下公式进行计算，得到抑制率。
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2、曲线拟合：
使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC 50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
1.5实验结论：
表1：化合物对MALT1酶活抑制活性的IC 50值
Figure PCTCN2022143665-appb-000178
Figure PCTCN2022143665-appb-000179
1.6实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的MALT1酶活抑制活性。
测试例2、本发明化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用的测定
2.1实验目的：
通过细胞增殖抑制实验评价化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用。
2.2实验仪器和试剂：
仪器：
仪器名称 厂家 规格型号
全功能酶标仪 Bio Tek美国伯腾 H1MFD
离心机 eppendorf 5702R
细胞计数仪 Life Countess II
CO 2培养箱 Thermo 311
生物安全柜 上海博讯实业 BSC-1300IIA2
试剂：
Figure PCTCN2022143665-appb-000180
2.3实验方法：
通过CellTiter-Glo的方法检测化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用，化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释，共9个浓度(1000nM-0.15nM)。细胞以适当密度铺板后，第二天加入化合物，孵育96小时后进行用CellTiter-Glo Luminescebt检测试剂盒进行检测。
2.4实验数据处理方法：
1、抑制率(％)：
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物孔，阴性对照孔为PBS孔。
2、曲线拟合：
使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC 50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
2.5实验结论：
表2：化合物对OCI-Ly3细胞的增殖抑制活性的IC 50值
Figure PCTCN2022143665-appb-000181
2.6实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制活性。
测试例3、细胞内MALT1蛋白酶活性检测实验
3.1研究目的：
通过检测TMD8细胞内MALT1对底物BCL-10的剪切水平，测试化合物在细胞环境中对MALT1蛋白酶活性抑制作用
3.2实验仪器和试剂：
3.2.1仪器：
仪器名称 厂家 规格型号
全功能酶标仪 Bio Tek美国伯腾 H1MFD
离心机 eppendorf 5702R
细胞计数仪 Life Countess II
CO 2培养箱 Thermo 311
生物安全柜 上海博讯实业 BSC-1300IIA2
3.2.2试剂：
Figure PCTCN2022143665-appb-000182
3.3实验方法：
通过ELISA夹心法检测细胞内未被剪切的BCL-10蛋白含量，判定化合物对细胞内MALT1蛋白酶活性的抑制作用。化合物检测的最高浓度为10000nM，3倍稀释，共9个浓度(10000nM–1.5nM)。细胞以适当密度铺板，先加入相应浓度的化合物作用30分钟，再加入eBioscience cell stimulation cocktail刺激细胞2小时后，收集细胞裂解。将细胞裂解液加入事先包被好重组BCL-10抗体(Abcam，#Ab33905)的检测板中4℃孵育过夜，第二天加入BCL-10检测抗体(Santacruz，#Sc-5273HRP)进行孵育2小时，使用TMB底物进行显色约30分钟后终止，并通过酶标仪进行检测。
3.4实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：
抑制率％＝[(样品孔值–阴性对照孔平均值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为高浓度参比化合物孔，阴性对照孔为DMSO孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC 50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
3.5实验结论：
表3：化合物细胞内对MALT1蛋白酶活性抑制作用的IC 50值
Figure PCTCN2022143665-appb-000183
Figure PCTCN2022143665-appb-000184
3.6实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的MALT1蛋白酶活性。
测试例4、Balb/C小鼠口服给药药代动力学测定
4.1研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物在30mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
4.2试验方案
4.2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制。
4.2.2试验动物：
Balb/C Mouse 3只(3只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
4.2.3给药：
Balb/C小鼠3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
4.2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
4.2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
4.2.6液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2022143665-appb-000185
Figure PCTCN2022143665-appb-000186
4.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表
表4：本发明化合物的小鼠口服给药药代动力学参数
Figure PCTCN2022143665-appb-000187
5.4实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的小鼠口服药代参数。
测试例6、本发明化合物渗透性测试
6.1实验目的：
本试验目的是测试化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性，评估其是否被外排转运体转运。
6.2实验仪器及材料：
液相质谱联用仪、离心机、涡旋仪、移液枪、96孔测试板(HTS Transwell Plate)，加入内标的乙腈溶液、Caco-2细胞(ATCC)、汉克斯平衡液(HBSS)、荧光黄(LY)、二甲基亚砜(DMSO)。
6.3实验步骤：
1)培养Caco-2单层细胞：选取状态良好的Caco-2细胞铺板，每隔2～3天更换培养基，培养21～28天，形成致密的细胞单层，测试。
2)测试实施例化合物的渗透性：
a.A到B的给药端添加108μL转运缓冲液(含10μM实施例化合物的HBSS)
b.A到B的接收端添加300μL转运缓冲液(含DMSO的HBSS)
c.B到A的给药端添加300μL转运缓冲液(含10μM实施例化合物的HBSS)
d.B到A的接收端添加108μL转运缓冲液(含DMSO的HBSS)
e.孵育90min。
d.取样进行处理并用质谱检测。
6.4色谱条件：
仪器：液相色谱；
色谱柱：Waters XSelect HSS T3 2.5μm(2.1×50mm)；
流动相：A相：0.1％甲酸的纯水；B相：0.1％甲酸的乙腈。
6.5质谱条件：
仪器：API6500+型液相色谱质谱联用仪；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式。
6.6实验结果
表6：实施例化合物渗透性实验测试
Figure PCTCN2022143665-appb-000188
6.7实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的渗透性，外排性质有显著改进。
测试例7、本发明化合物在人弥漫大B细胞淋巴瘤OCI-LY3细胞皮下异种移植肿瘤NOG小鼠模型上对肿瘤的抑制实验
7.1实验目的：
评价受试药物在人弥漫大B细胞淋巴瘤OCI-LY3小鼠皮下瘤模型的药效
7.2实验仪器与试剂：
7.2.1仪器：
1、精密天平(SECURA225D-1CN，Sartorius)
2、电子天平(HZ2002A，常州科源电子有限公司)
3、生物安全柜(BSC1300L-II-A2，SHINVA)
4、游标卡尺(CD-6”ASX(0-150)mm，Mitutoyo)
5、生物安全柜(BSC-1604IIA2，AIRTECH)
6、离心机(5910R，eppendorf)
7、CO 2培养箱(HERAceII-240i，Thermo)
7.2.2试剂：
1、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(C5678，SIGMA)
2、Kolliphor HS 15(聚乙二醇12氢基硬脂酸酯)(42966，SIGMA)
3、RPMI1640(22400-089，Gibco)
4、FBS(35-081-CV，Corning)
5、DPBS(21-031-CVC，Corning)
6、Matrigel Matrix(354234，Corning)
7、OCI-LY3细胞(ACC-761，DSMZ)
7.3实验操作及数据处理：
1、动物：NOG小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克，共需65只。由北京维通利华实验动物技术有限公司或其他合格供应商。
2、细胞：人弥漫大B细胞淋巴瘤OCI-LY3细胞体外单层培养，一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
3、接种分组：将细胞(5×10^6cells+Matrigel/0.2ml)皮下接种于每只小鼠，定期观察动物及移植瘤生长情况，待瘤体积长到150-200mm 3左右，计算每只小鼠瘤体积，并根据瘤体积和体重进行随机分组。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
4、给药：根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：2次/天；给药周期：28天；溶媒：10％solutol HS15-0.25％CMC-Na)。开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
5、实验结束后安乐死动物
6、数据处理：化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出 相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V t/V 0，其中V 0是分组给药时(即d 0)测量所得平均肿瘤体积，V t为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在实验结束后检测肿瘤重量，并计算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
7.4实验结果：表7实施例化合物对肿瘤的抑制实验
Figure PCTCN2022143665-appb-000189
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle组(即对照组)相应时间的肿瘤体积
7.5实验结论：
表中实验结果显示，本发明实施例化合物有良好的抑瘤效果，毒性低，各组动物体重无显著变化。

Claims (25)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100001
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
    R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
    优选地，R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代，
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氧代基、硫代基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CR 33＝CR 44(CH 2) pR 11、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 11R 22、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 55C(O)R 11、-CR 33＝CR 44(CH 2) pNR 55C(O)NR 11R 22、-O(CH 2) pR 33、-OC(R 11R 22) q(CH 2) pR 33、-NR 55(CH 2) pR 33、-(CH 2) p-、-(CH 2) pR 33、-(CH 2) pOR 33、-(CH 2) pSR 33、-(CH 2) pC(O)R 33、-(CH 2) pC(＝NR 55)R 33、-(CH 2) pC(O)OR 33、-(CH 2) pS(O) qR 33、-(CH 2) pNR 11R 22、-(CH 2) pC(O)NR 11R 22、-(CH 2) pNR 55C(O)R 33或-(CH 2) pNR 55S(O) qR 33，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代，
    或者，任意相邻或不相邻的两个R 4与相邻的原子连接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代，
    或者，R aa与R bb同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
    R cc、R dd和R ee各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 11和R 22各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代，
    或者，R 11与R 22同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
    R 33、R 44和R 55各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3；
    q为0、1、2或3；
    x为0、1、2、3或4；且
    y为0～6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100002
    其中，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 6选自-N-、-CH-或-CH-，M 5或M 7为-O-、-N-、-CH-、-CH＝CH-、-CH 2-或不存在，M 8选自-N-、-NH-、-O-、-S-或-CH-，
    优选地，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 6选自-N-或-CH-，M 5或M 7为-CH-、-CH 2-或不存在，M 8选自-NH-、-O-、-S-或-CH-；
    任选地，环A进一步被1-3个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-8环烷基、含1-2个选自氧、硫或氮原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-2个选自氧、硫或氮原子的3-8元杂芳基，
    优选地，环A进一步被1-3个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-8环烷基、含1-2个选自氧或氮原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-2个选自氧或氮原子的3-8元杂芳基；
    优选地，
    环A选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100003
    M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 5为-O-、-N-、-CH-、-CH 2-或不存在，
    优选地，M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M 4选自-CH-、-CH 2-或-N-，M 5为-CH-、-CH 2-或不存在，
    或者，环A选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100004
    M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-或-CH-，M 3选自-CH-或-N-，M 4选自-NH-或-CH-，M 6选自-NH-或-CH-，M 8选自-S-或-CH-，
    任选地，环A进一步被1-2个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-6环烷基或含1-2个选自氧或氮原子的3-6元杂环基；
    更优选地，
    环A选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100005
    M 1选自-N-或-C-，M 2选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH 2-、-CH-、-O-或-S-，M 3选自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；
    任选地，环A进一步被1-2个R 4取代，任意两个R 4与相邻的原子形成C 3-6环烷基或含1-2个选自氧或氮原子的3-6元杂环基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100006
    Figure PCTCN2022143665-appb-100007
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选自氢、氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中所述的C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选自氢、氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中所述的C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(I-A)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100008
    其中：
    环B选自C 3-12环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    优选地，环B选自C 6-12芳基或含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-14元杂芳基，
    更优选地，环B选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元含氮杂芳基、5-7元含氮杂芳基并苯基、5-7元杂芳基并5-7元杂芳基或三环杂芳基，
    更进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或哒嗪基；
    环C选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，
    优选C 5-6环烷基或5-6元杂环基，
    更优选环戊基、环己基、含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子、氧原子和/或硫原子的6元杂环基；
    环F选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，
    优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基；
    环Q选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，
    优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基；
    R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、 -(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选地R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12 元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R a选自氢氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) m1(CH 2) n1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) m1R c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代，
    或者，R aa与R bb同相邻的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) m1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1中的一个或多个取代基所取代；
    R cc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代；
    R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1、2或3；
    m1为0、1、2或3；
    m2选自1或2；
    n为0、1、2或3；
    n1为0、1、2或3；
    n2选自0、1、2或3；
    x选自0、1、2、3或4；且
    z选自0、1、2或3。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100009
    其中：
    M a、M b、M c或M d各自独立地选自-N-、-NH-或-CH-；
    环C选自苯基、C 3-6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基；
    优选含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的6元杂环基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、 卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 5优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基或环丁基；
    z选自0、1、2或3。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C 3-12环烷基、3-14元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    优选地，环B选自C 6-12芳基或含有1-3个氮原子，1个氧原子和/或1个硫原子的5-14元杂芳基；
    更优选地，环B选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元含氮杂芳基、5-7元含氮杂芳基并苯基、5-7元杂芳基并5-7元杂芳基或三环杂芳基；
    更进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或哒嗪基。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)或(V)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100010
    环D选自苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；
    优选苯基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
    更优选苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；
    环E选自苯基、C 3-6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基；
    优选苯基、C 5-6环烷基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的5元杂环基、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子的6元杂环基、含有1-3个氮原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
    更优选苯基、环戊基、环己基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV-A)或(V-A)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100011
    其中：
    M a、M c、M e、M f或M g各自独立地选自-N-或-CH-。
  11. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV-B)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100012
    其中：
    M a选自-N-或-CH-；
    M c选自-N-或-CH-；
    R 6选自3-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述的3-7元杂环基和5-7元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选地，R 6选自4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基或5元杂芳基，所述的4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基和5元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    更优选地，R 6选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100013
    Figure PCTCN2022143665-appb-100014
    Figure PCTCN2022143665-appb-100015
    任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、氧代基、硫代基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代。
  12. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV-C)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100016
    其中：
    M a选自-N-或-CH-；
    M c选自-N-或-CH-；
    R 6选自3-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述的3-7元杂环基和5-7元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选地，R 6选自4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基或5元杂芳基，所述的4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基和5元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    更优选地，R 6选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100017
    Figure PCTCN2022143665-appb-100018
    Figure PCTCN2022143665-appb-100019
    任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、氧代基、硫代基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代。
  13. 根据权利要求6-12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100020
    Figure PCTCN2022143665-appb-100021
    优选地，环C选自
    Figure PCTCN2022143665-appb-100022
    Figure PCTCN2022143665-appb-100023
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VI)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100024
    R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) n2C(O)R a、-(CH 2) n2C(O)OR a、-(CH 2) n2OR a、-(CH 2) n2R a或-(CH 2) n2S(O) m2R a，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、 硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7优选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、苄基或对甲氧基苄基；
    R a选自氢氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n2选自0、1、2或3；
    m2选自1或2。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)、(VI-D)、(VI-E)、(VI-F)或(VI-G)所示：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100025
    Figure PCTCN2022143665-appb-100026
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc、-(CH 2) nN＝S(O)R ccR ee或-(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    R 1独立地优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-CR cc＝CR dd(CH 2) nR aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR aaR bb、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)R aa、-CR cc＝CR dd(CH 2) nNR eeC(O)NR aaR bb、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-NR ee(CH 2) nR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc、-(CH 2) nSR cc、-(CH 2) nC(O)R cc、-(CH 2) nC(＝NR ee)R cc、-(CH 2) nC(O)OR cc、-(CH 2) nS(O) mR cc、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)NR aaR bb、-(CH 2) nNR eeC(O)R cc或 -(CH 2) nNR eeS(O) mR cc，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    R 1更优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) nR cc、-OC(R aaR bb) n(CH 2) mR cc、-(CH 2) n-、-(CH 2) nR cc或-(CH 2) nOR cc，所述的氨基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) m1(CH 2) n1R c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) m1R c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代，
    或者，R aa与R bb同相邻的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1中的一个或多个取代基所取代；
    R cc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6 炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、-O(CH 2) n1R c1、-OC(R a1R b1) n1(CH 2) mR c1、-NR a1(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R c1、-(CH 2) n1OR c1、-(CH 2) n1SR c1、-(CH 2) n1C(O)R c1、-(CH 2) n1C(O)OR c1、-(CH 2) n1S(O) mR c1、-(CH 2) n1NR a1R b1、-(CH 2) n1C(O)NR a1R b1、-(CH 2) n1NR a1C(O)R c1和-(CH 2) n1NR a1S(O) m1R c1的一个或多个取代基所取代；
    R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
    m 1为0、1、2或3；且
    n 1为0、1、2或3。
  17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基和噻唑基，任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基和氰基取代的C 1-3烷基中的一个或多个取代基所取代。
  18. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100027
    Figure PCTCN2022143665-appb-100028
    Figure PCTCN2022143665-appb-100029
    Figure PCTCN2022143665-appb-100030
  19. 一种通式(X-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100031
    其中，
    M a、M b、M c、M d、R 5、环C和z如上述任一权利要求所定义。
  20. 一种通式(X-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100032
    其中，
    R 8选自氢、氘、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元 杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、氧代基、硫代基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    优选地，R 8选自氢、氘、C 1-3烷基；
    M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、环C和z如上述任一权利要求所定义。
  21. 制备通式(X-B)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100033
    通式(X-E)化合物与
    Figure PCTCN2022143665-appb-100034
    反应得到通式(X-B)化合物；
    M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、R 8、环C和z如上述任一权利要求所定义。
  22. 制备权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022143665-appb-100035
    通式(X-F)化合物在缩合剂存在条件下进行酰胺缩合得到通式(III)化合物；
    所述缩合剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；
    M a、M b、M c、M d、R 2、R 5、R 1、环B、环C、x和z如上述任一权利要求所定义。
  23. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  24. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药用组合物在制备MALT1抑制剂药物中的应用。
  25. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药用组合物在制备治疗癌症或自身免疫性疾病中的应用；其中所述癌症或自身免疫性疾病是选自B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘和慢性阻塞性肺病。
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