[go: up one dir, main page]

WO2023018217A1 - 빌리루빈의 합성 방법 - Google Patents

빌리루빈의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2023018217A1
WO2023018217A1 PCT/KR2022/011915 KR2022011915W WO2023018217A1 WO 2023018217 A1 WO2023018217 A1 WO 2023018217A1 KR 2022011915 W KR2022011915 W KR 2022011915W WO 2023018217 A1 WO2023018217 A1 WO 2023018217A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
compound represented
group
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2022/011915
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김명립
마상호
박기수
김진범
전희구
김다은
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bilix Co Ltd
Original Assignee
Bilix Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bilix Co Ltd filed Critical Bilix Co Ltd
Priority to EP22856214.6A priority Critical patent/EP4375280A4/en
Priority to US18/291,337 priority patent/US20250122154A1/en
Priority to CN202280055150.5A priority patent/CN117813301A/zh
Priority to JP2024508078A priority patent/JP2024531164A/ja
Priority claimed from KR1020220099692A external-priority patent/KR102553483B1/ko
Publication of WO2023018217A1 publication Critical patent/WO2023018217A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing bilirubin.
  • Bilirubin is a component of bile and is produced in the body primarily from hemoglobin. Bilirubin is a yellowish final metabolite formed from heme, and although it has many hydrophilic groups, it is extremely hydrophobic due to intramolecular hydrogen bonding.
  • Bilirubin was considered an unnecessary substance as it caused jaundice when the blood level was high. However, in a recently published study, it was found that a slightly higher blood concentration of bilirubin significantly lowered the possibility of developing cardiovascular disease or cancer. and tissue-protecting effects were confirmed through animal experiments.
  • bilirubin is an industrially useful substance, it has been obtained by extracting from animals and has never been successfully synthesized. When bilirubin is extracted from animals, it is difficult to obtain in large quantities and the production cost is high. In addition, since bilirubin extracted from animals is a mixture of three regioisomers, it must undergo an additional separation and purification process to be used as a medicine. It is urgent to develop a method capable of chemically producing bilirubin.
  • An object of the present invention is to provide a method for synthesizing bilirubin.
  • a method for synthesizing bilirubin comprising the step of preparing a compound represented by Formula 3 by coupling a compound represented by Formula 1 with a compound represented by Formula 2:
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a heteroaryl group having 2 to 20 carbon atoms, and a C 7 to 20 carbon atom group.
  • An arylalkyl group or a heteroarylalkyl group having 3 to 20 carbon atoms R 3 is a vinyl group or an acetyl group, or an ethyl group substituted with a hydroxyl group, carbamate, selenide or sulfide group, R 4 is a hydrogen or nitrogen protecting group, and R 5 is hydrogen, tosyl or mesyl).
  • R 1 is the same as R 1 in Formula 1, X is an aryl alkyl ester group having 8 to 20 carbon atoms, -CH 2 OH, -COOH, a halogen atom or hydrogen).
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2).
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2).
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2).
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2).
  • R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 4 is the same as R 4 in Formula 2).
  • R 4 and R 5 are the same as R 4 and R 5 in Formula 2).
  • the method for synthesizing bilirubin of the present invention can be economically performed under mild conditions.
  • the method for synthesizing bilirubin of the present invention has a high yield and is suitable for mass production.
  • 1 to 4 are 2D NMR data of F-13a prepared in Example 13.
  • 2 is HSQC
  • FIG. 3 is COSY
  • FIG. 4 is NOESY data.
  • the present invention relates to a novel method for synthesizing bilirubin.
  • alkyl is a straight or branched, substituted or unsubstituted chain hydrocarbon. eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, cyclopentyl , cyclobutylmethyl, n-hexyl, isohexyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl.
  • cycloalkyl is a monocyclic or bicyclic, substituted or unsubstituted cyclic hydrocarbon. eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • tetrahydropyranyl group azetidyl group, 1,4-dioxanyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, dihydrofuranyl group, dihydroimida zolyl group, dihydroindolyl group.
  • aryl is a monocyclic or bicyclic, substituted or unsubstituted aromatic group.
  • Aryl includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, benzanthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl [c ]phenanthryl, benzo[g]chrysenyl, 1-triphenylenyl, 2-triphenylenyl, 3-triphenylenyl, 4-triphenylenyl, 1-fluorenyl, 2-fluorenyl, 3-flu Orenyl, 4-fluorenyl, 9-fluorenyl, benzofluorenyl, dibenzofluorenyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, o-terphenyl, m -terphenyl-4-yl, m-terphenyl-3-yl, m-terphenyl-2-yl, p-terpheny
  • arylalkyl refers to an alkyl group in which at least one of the substituents is substituted with aryl, and "aryl" and “alkyl” are as defined above.
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group in which at least one of the substituents is substituted with heteroaryl, and heteroaryl and alkyl are as defined above.
  • heteroaryl and alkyl are as defined above.
  • substituted refers to at least one substituent, such as a halogen atom, nitro, hydroxy, cyano, amino, thiol, carboxyl, amide, nitrile, sulfide, disulfide, sulfenyl, formyl, formyloxy, formylamino , formylamino, aryl or substituted aryl.
  • substituent such as a halogen atom, nitro, hydroxy, cyano, amino, thiol, carboxyl, amide, nitrile, sulfide, disulfide, sulfenyl, formyl, formyloxy, formylamino , formylamino, aryl or substituted aryl.
  • the present invention relates to a method for synthesizing bilirubin comprising the step of preparing a compound represented by Formula 3 by coupling a compound represented by Formula 1 with a compound represented by Formula 2.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a heteroaryl group having 2 to 20 carbon atoms, and an aryl group having 7 to 20 carbon atoms. It is an alkyl group or a heteroarylalkyl group having 3 to 20 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms in R 1 and R 2 may be appropriately selected within a range that does not affect the coupling reaction between the compound represented by Formula 1 and the compound represented by Formula 2.
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a heteroarylalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a heteroaryl group having 5 to 10 carbon atoms. It may be an alkyl group.
  • R 3 is a vinyl group or an acetyl group; or an ethyl group substituted with a hydroxy group, carbamate, selenide or sulfide.
  • the carbamate is a functional group having a structure of Formula 4 below.
  • R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Selenide is a functional group having a structure of Formula 5 below, and sulfide is a functional group having a structure of Formula 6 below.
  • R X may be hydrogen, or a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group.
  • R X is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 20 carbon atoms, a heterocycloalkyl group having 2 to 20 carbon atoms, an aryl group having 5 to 20 carbon atoms, a heteroaryl group having 2 to 20 carbon atoms, and a heterocycloalkyl group having 6 to 20 carbon atoms. It is an arylalkyl group or a C3-C20 heteroarylalkyl group.
  • R X is a phenyl group or a p-tolyl group.
  • R 3 may be an ethyl group substituted with a hydroxy group.
  • it is a functional group in which a hydroxyl group is substituted at the position of carbon 1 of an ethyl group.
  • R 3 may be an ethyl group substituted with a carbamate.
  • it is a functional group in which a carbamate is substituted at the position of carbon 2 of an ethyl group.
  • R 3 may be an ethyl group substituted with selenide.
  • it is a functional group in which selenide is substituted at the position of carbon 2 of the ethyl group.
  • R 3 may be an ethyl group substituted with sulfide.
  • it is a functional group in which a sulfide is substituted at the position of carbon 2 of an ethyl group.
  • R 4 is a hydrogen or nitrogen protecting group.
  • the nitrogen-protecting group is not limited to a specific one as long as it is a substituent capable of protecting the nitrogen atom to which R 4 is bonded.
  • -COOR x R x is as defined above
  • tert-butyloxycarbonyl Boc
  • trityl -CPh 3
  • tosyl group SOOPhCH 3
  • Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
  • p-methoxybenzyl (PMB) 3,4-dimethoxybenzyl (DMPM) , p-methoxyphenyl (PMP), 2-naphthylmethyl ether (Nap), and trichloroethyl chloroformate (Troc).
  • R 5 is hydrogen, a tosyl group ( , Ts or Tos) or mesyl group ( , Ms.
  • the compound represented by Formula 1 and the compound represented by Formula 2 are bonded in a molar ratio of 1:2.
  • the compound represented by Formula 1 and the compound represented by Formula 2 may be added at a molar ratio of 1: 2 to 10, 1: 2 to 5, 1: 2 to 4, or 1: 2 to 3 depending on the reaction.
  • the coupling reaction is carried out in the presence of a solvent and base.
  • the solvent is an inorganic solvent or an organic solvent.
  • the organic solvent is, for example, alcohols, ethers, ketones, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alkoxyses, nitriles or amides. Solvents belonging to these classes are listed in Table 1, for example.
  • the inorganic solvent is, for example, water.
  • the base is an organic base or an inorganic base.
  • the base is preferably a stronger base than the compound represented by formula (2).
  • an amine-based organic base As the organic base, it is preferable to use an amine-based organic base. Chains such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, ethylmethylamine, propylamine, dipropylamine, methylpropylamine, ethylpropylamine, diisopropylamine, N-methylcyclohexylamine or trimethylamine type amine organic bases, or aziridine, azetidine, oxaziridine, azetidine, diazetidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine , Piperidine, 2-methylpiperidine, 2-ethylpiperidine, 2,6-dimethylpiperidine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, 2,6-dimethylpiperidine , 2,2,6,6-tetramethylpiper
  • the organic base is preferably piperidine, pyrrolidine, morpholine, piperazine, azepane, azocaine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine or proline.
  • the inorganic base may be, for example, LiOH, KOH or NaOH.
  • the coupling reaction temperature of the present invention is -20°C to 200°C. 30 °C to 180 °C, 30 °C to 150 °C, 30 °C to 120 °C, 30 °C to 100 °C, 40 °C to 150 °C, 40 °C to 140 °C, 40 °C to 120 °C, 40 °C to 100 °C, 50 °C to 150 °C, 50 °C to 120 °C or 50 °C to 100 °C.
  • the optimum reaction temperature may vary depending on the solvent and base used.
  • the coupling reaction time of the present invention is 10 minutes to 120 hours. 1 hour to 72 hours, 1 hour to 48 hours, 1 hour to 24 hours, 3 hours to 72 hours, 3 hours to 48 hours, 3 hours to 24 hours, 6 hours to 72 hours, 6 hours to 48 hours or 6 hour to 24 hours.
  • the optimal reaction time may vary depending on the solvent and base used.
  • the method for synthesizing bilirubin of the present invention may further include converting R 1 and/or R 2 of the compound represented by Formula 3 into hydrogen through a saponification reaction.
  • R 1 and R 2 of the compound represented by Formula 3 are methyl groups
  • a base such as LiOH, KOH or NaOH is added to the compound represented by Formula 3 to replace the methyl group with hydrogen.
  • the solvent used for the saponification reaction is not particularly limited.
  • the same solvent as for the coupling reaction can be used.
  • methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (ME-THF), dioxane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide (DMF), t-butanol, dimethicone It may be toxyethane (DME), dichloromethane (DCM) or isopropyl alcohol or the like.
  • the saponification reaction can be carried out under conditions known in the art. For example, it may be performed at 10 to 150 ° C for 1 to 72 hours, or at 10 to 60 ° C for 1 to 48 hours.
  • the method for synthesizing bilirubin of the present invention may further include a pegylation step of reacting the compound represented by Chemical Formula 3 with polyethylene glycol (PEG).
  • PEG polyethylene glycol
  • the method for synthesizing bilirubin of the present invention may include a step of coupling the resulting product with the compound represented by Formula 2 after pegylation of the compound represented by Formula 1 with polyethylene glycol (PEG).
  • PEG polyethylene glycol
  • PEGylated bilirubin has improved water solubility.
  • n is the number of -CH 2 -CH 2 -O- repeating units of methoxypolyethylene glycol-amine, 5 to 60, 10 to 50, 10 to 40, 20 to 40, 10 to 30, or 20 to 30 can be a dog
  • PEGylation includes monoPEGylation in which either OR 1 and OR 2 are PEGylated, and biPEGylation in which both OR 1 and OR 2 are PEGylated.
  • polyethylene glycol may be added in an appropriate amount considering the number of moles of the compound represented by Formula 1 or Formula 3.
  • polyethylene glycol is present in an amount of 0.1 to 10 moles, 0.1 to 8 moles, 0.1 to 5 moles, 0.3 to 8 moles, 0.3 to 5 moles, or 0.3 moles to 1 mole of the compound represented by Formula 1 or Formula 3. 4 moles or 0.3 to 3 moles may be added.
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole, 1,1-Carbonyldiimidazole
  • CMPI 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide
  • BEP (2-Bromo-1-ethyl-pyridinium tetrafluoroborate, 2-Bromo-1-ethyl-pyridinium tetrafluoroborate
  • EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
  • HATU 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluoro Rophosphate, 1-[Bis(dimethylamino)
  • reagent for the pegylation reaction based on 1 mole of the compound represented by Formula 1 or Formula 3 may be added. It may be, but is not limited thereto.
  • the solvent for the pegylation reaction is not particularly limited.
  • the same solvent as for the coupling reaction may be used.
  • it may be DMSO (Dimethyl Sulfoxide), DMF (Dimethylformamide), DMA (Dimethylacetamide) or pyridine.
  • the pegylation reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the base may be selected from the ranges previously exemplified as bases in the coupling reaction, and may preferably be DIPEA (N,N-Diisopropylethylamine) or pyridine.
  • the pegylation reaction may be carried out at 10 °C to 100 °C, such as 10 °C to 80 °C, 20 °C to 60 °C, 20 °C to 50 °C, or 20 °C to 30 °C.
  • the pegylation reaction may be carried out for 1 hour to 24 hours, 1 hour to 18 hours, and 1 hour to 12 hours, but is not limited thereto.
  • the pegylation reaction is performed by adding 0.3 to 5 moles of polyethylene glycol and 0.5 to 5 moles of a coupling reagent (CDI, EDCI, CMPI, etc.) to 1 mole of the compound represented by Formula 1 or Formula 3, and It may be performed at 40° C. for 0.5 to 24 hours.
  • a coupling reagent CDI, EDCI, CMPI, etc.
  • the compound represented by Formula 1 and the compound represented by Formula 2, which are reactants in the method for synthesizing bilirubin of the present invention, can be prepared as follows.
  • R 1 in Formula 7 is the same as R 1 in Formula 1, and X is an aryl alkyl ester group having 8 to 20 carbon atoms, -CH 2 OH, -COOH, a halogen atom, or hydrogen.
  • the aryl alkyl ester group is a functional group in which R Y in Formula 8 is an arylalkyl group.
  • the arylalkyl group of Formula 8 is the same as the arylalkyl group of Formula 1.
  • the number of carbon atoms in the aryl alkyl ester group may be appropriately selected within a range that does not affect the dimerization reaction of the compound represented by Formula 7. For example, it may have 8 to 20 carbon atoms, 8 to 18 carbon atoms, 8 to 15 carbon atoms, or 8 to 12 carbon atoms.
  • Methods for substituting X of the product with an aldehyde group are, for example, as follows (1) to (5).
  • the hydrogenation reaction may be carried out over a Pd/C catalyst.
  • the halogen atom is substituted with an aldehyde group by a carbonylation reaction.
  • a known method can be used for the carbonylation reaction.
  • the carbonylation reaction can be carried out using carbon monoxide and palladium.
  • the dimerization reaction of the compound represented by Formula 6 may be carried out under, for example, bromine (Br 2 ) conditions.
  • the solvent for the dimerization reaction is not particularly limited.
  • the organic solvent the solvents in Table 1 exemplified as coupling reaction solvents may be used.
  • the dimerization reaction may be performed at 10 °C to 100 °C, for example, 10 °C to 80 °C, 20 °C to 60 °C, 20 °C to 50 °C, or 20 °C to 30 °C.
  • the dimerization reaction may be performed for 1 hour to 24 hours, 1 hour to 18 hours, and 1 hour to 12 hours, but is not limited thereto.
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2.
  • the oxidation reaction of the compound represented by Formula 9 may be performed in the presence of H 2 O 2 and pyridine.
  • the oxidation reaction of the compound represented by Formula 9 may be performed within a range of solvent, temperature, time, etc. in the coupling reaction.
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2 above.
  • the reaction of reducing the acetyl group may be performed by a known method, and the conditions may be performed within a range of solvent, temperature, time, and the like in the coupling reaction.
  • the acetyl group can be reduced using MeOH as a solvent and NaBH 4 and CeCl 3 7H 2 O as a reduction reaction reagent, or THF as a solvent and DIBAL as a reduction reaction reagent.
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2.
  • the reaction of dehydrating the hydroxyl group may be performed by a known method, and the conditions may be performed within a range of the solvent, temperature, time, and the like in the previous coupling reaction.
  • the hydroxyl group may be dehydrated using DCM (dichloromethane) as a solvent and POCl 3 and TEA as reaction reagents.
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2.
  • the cyclization reaction of the compound represented by Formula 12 may be performed under CuCl and acetonitrile (ACN), and the halogen removal reaction may be performed under DMF. Cyclization of the compound represented by Chemical Formula 12 and halogen elimination produces a compound represented by Chemical Formula 2 below.
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2, and R is the same as R in Formula 4.
  • Oxidation and carbamatement of the compound represented by Formula 13 may be performed in the following steps.
  • the oxidation reaction of the compound represented by Formula 13 may be carried out, for example, in the presence of H 2 O 2 and pyridine. Carbamation can then be carried out, for example, by treatment with NH 2 NH 2 followed by treatment with NaNO 2 /HCl and an alcohol. Each reaction may be carried out within a range of solvent, temperature, time, etc. in the coupling reaction, but is not limited thereto.
  • Y is selenide
  • R 4 is the same as R 4 in Formula 2.
  • the cyclization reaction of the compound represented by Formula 14 may be performed under t-BuOK, and may be performed within a range of solvent, temperature, time, etc. in the coupling reaction.
  • a compound represented by Chemical Formula 2 is prepared.
  • Z is sulfide
  • R 4 and R 5 are the same as R 4 and R 5 in formula (2).
  • the oxidation reaction of the compound represented by Formula 15 may be performed by treating TFA/H 2 O.
  • the oxidation reaction of the compound represented by Formula 15 may be performed within a range of a solvent, temperature, time, etc. in the coupling reaction.
  • R 5 is a tosyl group or a mesyl group
  • a coupling reaction with the compound represented by Formula 1 may be performed after removing the tosyl group. Removal of the tosyl group or the mesyl group may be performed by a known method, for example, by treating NaBH 4 .
  • R 3 of the compound represented by Formula 3 of the present invention is an acetyl group;
  • a step of converting these substituents to a vinyl group should be additionally performed.
  • R 3 is an acetyl group
  • conversion to a vinyl group can be accomplished by reduction and dehydration of the acetyl group.
  • Reduction and dehydration of acetyl groups can be performed by known methods.
  • R 3 is an ethyl group substituted with a hydroxyl group
  • conversion to a vinyl group can be carried out by a dehydration reaction of the hydroxyl group.
  • the dehydration reaction of the hydroxyl group can be performed by a known method.
  • R 3 is an ethyl group substituted with a carbamate
  • conversion to a vinyl group may be carried out by Hofmann elimination reaction after deprotection reaction.
  • the compound represented by Chemical Formula 3 (compound D-Gd) can be converted into a vinyl group (compound F-13a) by removing the protecting group and removing the Hoffman in the presence of LiOH as follows.
  • R 3 is an ethyl group substituted with selenide
  • the conversion to a vinyl group can be carried out by an oxidation reaction of selenide.
  • the compound of Formula 3 may be converted into a vinyl group by oxidation in the presence of HOAc and H 2 O 2 as follows.
  • R 3 is an ethyl group substituted with a sulfide
  • conversion to a vinyl group can be carried out by an oxidation reaction of sulfide.
  • the compound of Formula 3 may be oxidized with mCPBA and then deprotected with pyridine as follows.
  • Lithium hydroxide (LiOH . H 2 O) (2.75 g, 65.6 mmol, 6.6 equiv) was added to a mixture of methanol (100 mL) and water (100 mL) and Compound C (4.00 g, 9.94 mmol, 1.0 equiv) of Example 1 above. added. The mixture was stirred at 25° C. for 16 hours and then diluted with water (100 mL). 1M hydrochloric acid was added dropwise to the mixture to adjust the pH to 2-3. Thereafter, the precipitate was filtered and dried to obtain Compound D (3.49 g, 9.32 mmol, yield: 94%) corresponding to the compound represented by Chemical Formula 1 herein in a purple solid state.
  • Acetic anhydride (31.0 g, 304 mmol, 1.5 g, 304 mmol, 1.5 equivalent) was added slowly at 0 °C and stirred at 25 °C for 16 h. The reaction was quenched with aqueous NaHCO 3 (100 mL) and then extracted with DCM (50 mL x 4). The combined organic layer was washed with brine (50 mL x 2), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the compound Ge-4 in the form of a brown oil (65.5 g, yield: >99%). ) was obtained.
  • ACN of TosMIC (5.00 g, 16.8 mmol, 0.9 equiv) in ACN (50 mL) mixture of compound Ge-4 (3.61 g, 18.5 mmol, 1.0 equiv) and DBU (5.63 g, 37.0 mmol, 2.0 equiv) prepared above. (10 mL) was added dropwise in a nitrogen environment -40°C and the mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was diluted with water (100 mL) and then extracted with EtOAc (100 mL x 2). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain compound Ge-5 (3.47 g, 9.00 mmol, yield: 53%) in the form of a red oil.
  • PhMe 3 NBr 3 (3.31 g, 8.56 mmol, 1.1 equiv) was added to a DCM (78 mL) mixture of the compound Ge-5 (3 g, 7.78 mmol, 1.0 equiv) prepared above and stirred at 0 °C for 1 hour. made it NaHSO 3 aqueous solution (50 mL) was added to the mixture to terminate the reaction, followed by extraction with DCM (80 mL) and washing of the organic layer with water (50 mL). The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain compound Ge-6 (3.25 g, 7.00 mmol, yield: 90%).
  • benzenelenol (71.5 ⁇ L, 0.65 mmol, 5.0 equiv) was added to a mixture of compound Gf-5 (40 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv) prepared above in pyridine (1.5 mL), and the mixture was stirred in a microwave/150°C for 10 minutes. After removing pyridine under reduced pressure and high temperature, aqueous NH 4 Cl solution (20 mL) was added and extraction was performed with DCM (20 mL). The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain compound Gf-6.
  • F-13a corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 with the compound Ga of Example 5.
  • Azepane (8.0 equivalents) and compound Ga (2.5 equivalents) were added to a mixture of compound D (1.0 equivalents) and dioxane, and stirred for 16 hours under nitrogen conditions at 100°C.
  • the reaction conversion rate was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion rate calculated by standardization was 12%.
  • D-Gb corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 with the compound Gb of Example 6, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • D-Gc corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 and the compound Gc of Example 7, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • D-Gd corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 and the compound Gd of Example 8, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • D-Ge corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 and the compound Ge of Example 10, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • D-Gf corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound D of Example 2 and the compound Gf of Example 12, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • Compound C-Ga corresponding to the compound represented by Formula 3 was prepared by coupling the compound C of Example 1 and the compound Ga of Example 5, and compound F-13a was prepared therefrom.
  • Morpholine (8.0 equiv.) and compound Ga (2.5 equiv.) were added to a mixture of compound C (1.0 equiv.) and dioxane, and stirred for 16 hours under nitrogen conditions at 25°C.
  • the reaction conversion rate was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion rate calculated by standardization was 4%.
  • Morpholine (8.0 equiv.) and compound Ga (2.5 equiv.) were added to a mixture of compound C (1.0 equiv.) and dioxane, and stirred for 16 hours under nitrogen conditions at 100°C.
  • the reaction conversion rate was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion rate calculated by standardization was 18%.
  • Azepane (8.0 equivalents) and compound Ga (2.5 equivalents) were added to a mixture of compound C (1.0 equivalents) and dioxane, and the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours under nitrogen conditions.
  • the reaction conversion rate was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion rate calculated by standardization was 21%.
  • Azepane (8.0 equivalents) and compound Ga (2.5 equivalents) were added to a mixture of compound C (1.0 equivalents) and dioxane, and the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours under nitrogen conditions.
  • the reaction conversion rate was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion rate calculated by standardization was 13%.
  • Compound FP-13a was prepared by pegylating F-13a corresponding to the compound represented by Formula 3 (Examples 45 to 50).
  • a DMF mixture of compound F-13a (1.0 eq) was stirred at 25° C. for 15 minutes.
  • a DMF mixture of EDCI (1.1 equiv.), pentafluorophenol (1.1 equiv.), and DIPEA (1.1 equiv.) was added dropwise.
  • a DMF mixture of mPEG 36 -NH 2 (0.4 eq.) was added and stirred at 25°C for 3 hours.
  • the reaction conversion was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion calculated by standardization was 10%.
  • a DCM/DMA mixture of compound F-13a (1.0 eq) was stirred at 25° C. for 15 min. To this mixture was added dropwise a DCM/DMA mixture of DCC (1.0 equiv.) and HOAt (0.2 equiv.). After stirring at 25°C for 2 hours, a DCM/DMA mixture of mPEG 36 -NH 2 (0.4 eq.) was added and stirred at 25°C for 16 hours. The reaction conversion was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion calculated by standardization was 15%.
  • LCMS liquid chromatography mass spectrometry
  • a DMA mixture of compound F-13a (1.0 eq) was stirred at 25° C. for 15 minutes.
  • DMA mixture of DCC (1.5 eq.) was added dropwise to this mixture.
  • a DMA mixture of mPEG 36 -NH 2 (0.4 eq.) was added and stirred at 25°C for 16 hours.
  • the reaction conversion was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), and the reaction conversion calculated by standardization was 18%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 빌리루빈의 합성 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함함으로써 의약품 등으로 유용하게 활용되는 빌리루빈 및 페길화된 빌리루빈을 최초로 화학적으로 합성한 방법에 관한 것이다.

Description

빌리루빈의 합성 방법
본 발명은 빌리루빈의 신규 합성 방법에 관한 것이다.
빌리루빈은 담즙 구성성분의 하나로 체내에서는 주로 헤모글로빈에서 만들어진다. 빌리루빈은 헴(heme)으로부터 형성된 노르스름한 최종 대사 산물로, 많은 친수성 그룹을 가짐에도 불구하고 분자 내 수소결합으로 인하여 극소수성의 성질을 띤다.
빌리루빈은 혈중 농도가 높아지면 황달의 원인이 되어 불필요한 물질로 여겨졌다. 그러나, 최근 발표된 연구에서는 빌리루빈의 혈중 농도가 다소 높으면 심혈관 질환이나 암 발병의 가능성이 현저히 낮아진다는 사실이 밝혀졌고, 여러 활성 산소들을 제거하고 염증과 관련된 면역세포를 조절하는 등의 기능을 하여 세포와 조직을 보호하는 효과가 동물 실험을 통해 확인되었다.
빌리루빈은 산업적으로 유용한 물질임에도 지금까지는 동물에서 추출하여 얻었고 합성에 성공한 적이 없었다. 빌리루빈을 동물에서 추출하면 다량으로 얻기 어렵고 생산 비용도 높다. 또한 동물에서 추출된 빌리루빈은 3가지 위치 이성질체가 섞인 혼합물이므로 의약품으로 활용하기 위해서는 추가로 분리 정제 공정을 거쳐야 한다. 빌리루빈을 화학적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 시급하다.
본 발명은 빌리루빈의 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000003
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 카바메이트, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임).
2. 위 1에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법.
3. 위 1에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시킨 후 화학식 2로 표시되는 화합물과 커플링시키는, 빌리루빈의 합성 방법.
4. 위 1에 있어서, 화학식 7로 표시되는 화합물을 다이머화 하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 7]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000004
(식 중, R1은 화학식 1의 R1과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소임).
5. 위 1에 있어서, 화학식 9로 표시되는 화합물을 산화시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 9]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000005
(식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
6. 위 1에 있어서, 화학식 10으로 표시되는 화합물의 아세틸기를 환원시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 10]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000006
(식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
7. 위 1에 있어서, 화학식 11로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 11]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000007
(식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
8. 위 1에 있어서, 화학식 12로 표시되는 화합물을 고리화 및 할로겐 제거 반응을 통하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 12]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000008
(식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
9. 위 1에 있어서, 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산화 및 카바메이트화하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 13]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000009
(식 중, R은 탄소수 1 내지 12의 알킬기이고, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
10. 위 1에 있어서, 화학식 14로 표시되는 화합물을 고리화하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 14]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000010
(식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 화학식 2의 R4와 동일함).
11. 위 1에 있어서, 화학식 15로 표시되는 화합물을 산화시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 15]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000011
(식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 화학식 2의 R4 및 R5와 동일함).
12. 위 1에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 빌리루빈을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법.
13. 위 1에 있어서, 상기 단계는 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, 모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 메틸아제페인-4-카르복실레이트, 아조케인, 2-메틸 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인 및 2-(2-메틸페닐)아조케인으로 이루어진 군에서 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
14. 위 1에 있어서, 상기 단계는 물, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 및 아미드류로 이루어진 군에서 선택되는 용매의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
15. 위 1에 있어서, 위 단계는 -20℃ 내지 200℃에서 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
16. 위 1에 있어서, 위 단계는 0.5 내지 120 시간 동안 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
17. 위 13에 있어서, 염기는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 2 내지 20 몰로 첨가되는, 빌리루빈의 합성 방법.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 온화한 조건에서 경제적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 수율이 높고 대량 생산에 적합하다.
도 1 내지 4는 실시예 13에서 제조된 F-13a의 2D NMR 데이터이다. 도 2는 HSQC, 도3은 COSY, 그리고 도 4는 NOESY 데이터이다.
본 발명은 빌리루빈의 신규 합성 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형의, 치환된 또는 비치환된 사슬형 탄화수소이다. 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 고리형 탄화수소이다. 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 고리형 탄화수소이다. 예컨대 테트라히드로피라닐기, 아제티딜기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로인돌릴기. 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 디히드로옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피리딜기, 디히드로피리미디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로테트라졸릴기, 디히드로티아디아졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로티에닐기, 디히드로트리아졸릴기, 디히드로-아제티딜기, 메틸렌디옥시벤조일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로티에닐기 등이다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 방향족 그룹이다. 예컨대 페닐, 비페닐, 터페닐, 나프틸, 비나프틸, 페닐나프틸, 나프틸페닐, 페닐터페닐, 플루오레닐, 페닐플루오레닐, 디페닐플루오레닐, 벤조플루오레닐, 디벤조플루오레닐, 페난트레닐, 페닐페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 테트라세닐, 페릴레닐, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란테닐, 스피로비플루오레닐, 아쥴레닐 등이 있다.
"아릴"은 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 벤즈안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴, 나프타세닐, 피레닐, 1-크리세닐, 2-크리세닐, 3-크리세닐, 4-크리세닐, 5-크리세닐, 6-크리세닐, 벤조[c]페난트릴, 벤조[g]크리세닐, 1-트리페닐레닐, 2-트리페닐레닐, 3-트리페닐레닐, 4-트리페닐레닐, 1-플루오레닐, 2-플루오레닐, 3-플루오레닐, 4-플루오레닐, 9-플루오레닐, 벤조플루오레닐, 디벤조플루오레닐, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, o-터페닐, m-터페닐-4-일, m-터페닐-3-일, m-터페닐-2-일, p-터페닐-4-일, p-터페닐-3-일, p-터페닐-2-일, m-쿼터페닐, 3-플루오란테닐, 4-플루오란테닐, 8-플루오란테닐, 9-플루오란테닐, 벤조플루오란테닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 2,3-자일릴, 3,4-자일릴, 2,5-자일릴, 메시틸, o-쿠멘일, m-쿠멘일, p-쿠멘일, p-tert-부틸페닐, p-(2-페닐프로필)페닐, 4'-메틸비페닐일, 4"-tert-부틸-p-터페닐-4-일, 9,9-디메틸-1-플루오레닐, 9,9-디메틸-2-플루오레닐, 9,9-디메틸-3-플루오레닐, 9,9-디메틸-4-플루오레닐, 9,9-디페닐-1-플루오레닐, 9,9-디페닐-2-플루오레닐, 9,9-디페닐-3-플루오레닐, 9,9-디페닐-4-플루오레닐 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 방향족 그룹을 의미한다. 예컨대 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 푸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 트리아지닐 등이다.
용어 "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴로 치환된 알킬기를 의미하고, "아릴" 및 "알킬"은 전술한 바와 같다. 예컨대 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐헥실, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸헥실, 안트라세닐메틸, 안트라세닐에틸, 안트라세닐프로필, 안트라세닐부틸, 페난트릴메틸, 페난트릴에틸, 페난트릴프로필, 트리페닐메틸, 트리페닐에틸, 트리페닐프로필, 파이레닐메틸, 파이레닐에틸, 파이레닐프로필, 페닐안트라센메틸, 페닐안트라센에틸, 페닐안트라센프로필, 페릴레닐메틸, 페릴레닐에틸, 페릴레닐프로필, 크라이세닐메틸, 크라이세닐에틸, 크라이세닐프로필, 플루오레닐메틸, 플루오레닐에틸, 플루오레닐프로필 등이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 의미하고, 헤테로아릴 및 알킬은 전술한 바와 같다. 예컨대 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리디닐프로필, 피리디닐부틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 피라졸릴프로필, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 퀴놀리닐프로필 등이다.
용어 "치환된"은 적어도 하나의 치환체, 예컨대 할로겐 원자, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 티올, 카복실, 아미드, 니트릴, 설파이드, 디설파이드, 술페닐, 포르밀, 포르밀옥시, 포르밀아미노, 포르밀아미노, 아릴 또는 치환된 아릴을 하나 또는 둘 이상 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식에서 치환기가 필요한 자리이나, 어떠한 치환기도 기재되지 않은 경우, 수소 치환기를 생략한 것이다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000012
[화학식 2]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000013
[화학식 3]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000014
위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이다.
R1 및 R2의 탄소수는 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물의 커플링 반응에 영향을 주지 않는 범위 내에서 적절히 선택될 수 있다.
예컨대 R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
또한, R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
R3는 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 카바메이트, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이다.
여기서 카바메이트는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 작용기이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000015
화학식 4에서 R은 탄소수 1 내지 12의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.
셀레나이드는 하기 화학식 5의 구조를 갖는 작용기이고 설파이드는 하기 화학식 6의 구조를 갖는 작용기이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000016
[화학식 6]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000017
화학식 5 및 6에서 RX는 수소, 또는 치환된 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
예컨대 RX는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 5 내지 20의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로사이클로알킬기, 탄소수 5 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이다.
예컨대 RX는 페닐기 또는 파라톨리기(p-tolyl group)이다.
R3는 히드록시기로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 1번 탄소 위치에 히드록시기가 치환된 작용기이다.
R3는 카바메이트로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 2번 탄소 위치에 카바메이트가 치환된 작용기이다.
R3는 셀레나이드로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 2번 탄소 위치에 셀레나이드가 치환된 작용기이다.
R3는 설파이드로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 2번 탄소 위치에 설파이드가 치환된 작용기이다.
R4는 수소 또는 질소 보호기이다.
여기서 질소 보호기는 R4가 결합된 질소 원자를 보호하는 역할을 할 수 있는 치환기이면 특정의 것으로 한정되지 않는다. 예컨대 -COORx(Rx는 위에서 정의된 바와 같음), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 트리틸(-CPh3), 토실기(SOOPhCH3), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 카르복시벤질기(Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐(Moz), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2-나프틸메틸 에테르(Nap) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트(Troc)로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
R5는 수소, 토실기(
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000018
, Ts 또는 Tos) 또는 메실기(
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000019
, Ms)이다.
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시킨 후 화학식 2의 R4의 질소 보호기가 남아 있는 경우에는 이 질소 보호기를 제거하는 단계가 추가로 필요할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 1:2의 몰비로 결합한다.
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 반응에 따라 1: 2 내지 10, 1: 2 내지 5, 1: 2 내지 4 또는 1: 2 내지 3의 몰비로 투입할 수 있다.
커플링 반응은 용매 및 염기 하에서 수행된다.
용매는 무기용매 또는 유기용매이다. 유기용매는 예컨대 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 또는 아미드류이다. 이들 류에 속하는 용매들은 예컨대 표 1과 같다. 무기용매는 예컨대 물이다.
구분 유기용매
알코올류 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜
에테르류 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산
케톤류 메틸셀로솔브, 에틸셀로솔브, 부틸셀로솔브, 메틸에틸케톤, 아세톤
지방족 탄화수소류 헥산, 헵탄, 옥탄
방향족 탄화수소류 벤젠, 톨루엔, 자일렌
할로겐화탄화수소류 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 클로로벤젠
알콕시류 메톡시에탄, 디메톡시에탄(DME), 메톡시프로판, 디메톡시프로판
나이트릴류 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 트라이나이트릴
염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다.염기는 화학식 2로 표시되는 화합물보다 강염기인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
유기 염기는 아민계 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 에틸메틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 메틸프로필아민, 에틸프로필아민, 디이소프로필아민, N-메틸사이클로헥실아민 또는 트리메틸아민 등의 사슬형 아민계 유기 염기이거나, 아지리딘, 아제티딘, 옥사지리딘, 아제티딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 2-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, N-메틸피페라딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, N-프로필피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인, 2-(2-메틸페닐)아조케인 또는 프롤린 등의 고리형 아민계 유기 염기일 수 있다.
유기 염기는 바람직하게 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제페인, 아조케인, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘 또는 프롤린이다.
무기 염기는 예컨대 LiOH, KOH 또는 NaOH일 수 있다.
염기는 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 2 몰 내지 20 몰, 2 몰 내지 15 몰, 2 몰 내지 10몰, 4 몰 내지 20몰, 4 몰 내지 15 몰, 4 몰 내지 10 몰, 5 몰 내지 20몰, 5 몰 내지 15 몰, 5 몰 내지 10 몰, 6 몰 내지 20몰, 6 몰 내지 15 몰 또는 6 몰 내지 10 몰로 사용된다.
본 발명의 커플링 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃이다. 예컨대 30℃ 내지 180℃, 30℃ 내지 150℃, 30℃ 내지 120℃, 30℃ 내지 100℃, 40℃ 내지 150℃, 40℃ 내지 140℃, 40℃ 내지 120℃, 40℃ 내지 100℃, 50℃ 내지 150℃, 50℃ 내지 120℃ 또는 50℃ 내지 100℃이다. 사용되는 용매 및 염기에 따라 최적의 반응 온도는 다를 수 있다.
본 발명의 커플링 반응 시간은 10분 내지 120시간이다. 예컨대 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 24시간, 3시간 내지 72시간, 3시간 내지 48시간, 3시간 내지 24시간, 6시간 내지 72시간, 6시간 내지 48시간 또는 6시간 내지 24시간이다. 사용되는 용매 및 염기에 따라 최적의 반응 시간은 다를 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R1 및/또는 R2를 비누화 반응을 통해 수소로 전환시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R1 및 R2가 메틸기인 경우 화학식 3으로 표시되는 화합물에 LiOH, KOH 또는 NaOH 등의 염기를 가하여 메틸기를 수소로 치환한다.
비누화 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 비누화 반응 용매로 커플링 반응의 용매와 동일한 것을 사용할 수 있다. 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(ME-THF), 다이옥산, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), t-부탄올, 디메톡시에탄(DME), 디클로로메탄(DCM) 또는 이소프로필 알코올 등일 수 있다.
비누화 반응은 당 분야에 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 예컨대 10 내지 150℃에서 1 내지 72시간, 또는 10 내지 60℃에서 1 내지 48시간 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 페길화 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 페길화 반응시킨 후 그에 따른 생성물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시키는 단계를 포함할 수도 있다.
페길화된 빌리루빈은 수용성이 개선된다.
폴리에틸렌글리콜은 예컨대 mPEGn-NH2(메톡시폴리에틸렌글리콜-아민, n= 5 내지 60)이다. n은 메톡시폴리에틸렌글리콜-아민의 -CH2-CH2-O- 반복 단위 개수로 5 내지 60개, 10 내지 50개, 10 내지 40개, 20 내지 40개, 10 내지 30개 또는 20 내지 30개일 수 있다.
페길화는 O-R1 및 O-R2 중 어느 하나가 페길화되는 모노페길화와 이들 모두가 페길화되는 바이페길화를 포함한다.
페길화 반응에서 폴리에틸렌글리콜은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 수를 고려하여 적절한 양으로 첨가될 수 있다. 예컨대 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 폴리에틸렌글리콜은 0.1 몰 내지 10 몰, 0.1 몰 내지 8 몰, 0.1 몰 내지 5 몰, 0.3 몰 내지 8 몰, 0.3 몰 내지 5 몰, 0.3 몰 내지 4 몰 또는 0.3 몰 내지 3 몰 첨가될 수 있다.
페길화 반응의 시약으로 CDI(1,1-카르보닐디이미다졸, 1,1-Carbonyldiimidazole), CMPI(2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide), BEP(2-브로모-1-에틸-피리디늄 테트라플루오로보레이트, 2-Bromo-1-ethyl-pyridinium tetrafluoroborate), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium), DCC(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide) 또는 HOBt(히드록시벤조트리아졸, Hydroxybenzotriazole) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
페길화 반응의 시약은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.3 내지 5 몰, 0.3 내지 3 몰, 0.5 내지 5 몰, 0.5 내지 3 몰, 0.5 내지 2.5 몰 또는 0.5 내지 2 몰 첨가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
페길화 반응의 용매는 특별히 제한되지 않는다. 페길화 반응 용매로 커플링 반응의 용매와 동일한 것을 사용할 수 있다. 예컨대 DMSO(디메틸설폭사이드, Dimethyl Sulfoxide), DMF(디메틸포름아미드, Dimethylformamide), DMA(디메틸아세트아미드, Dimethylacetamide) 또는 피리딘일 수 있다.
페길화 반응은 염기 하에서 수행되는 것일 수 있다. 염기는 앞서 커플링 반응에서의 염기로 예시한 범위에서 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine) 또는 피리딘일 수 있다.
페길화 반응은 10℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고, 예컨대 10℃ 내지 80℃, 20℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 50℃ 또는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
페길화 반응은 1 내지 24시간 동안 수행될 수 있고, 1시간 내지 18시간, 1시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시예에서, 페길화 반응은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 폴리에틸렌글리콜 0.3 내지 5 몰, 커플링 시약(CDI, EDCI, CMPI 등)을 0.5 내지 5 몰 첨가하여 20℃ 내지 40℃에서 0.5 시간 내지 24시간 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법에 반응물인 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 7로 표시되는 화합물을 다이머화하고, 그 생성물의 X를 -C(=O)H로 치환하여 제조될 수 있다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000020
화학식 7의 R1은 화학식 1의 R1 과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소이다.
아릴 알킬 에스터기는 화학식 8의 RY가 아릴알킬기인 작용기이다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000021
화학식 8의 아릴알킬기는 화학식 1의 아릴알킬기와 동일하다.
아릴 알킬 에스터기의 탄소수는 화학식 7으로 표시되는 화합물의 다이머화 반응에 영향을 주지 않는 범위 내에서 적절히 선택될 수 있다. 예컨대 탄소수 8 내지 20, 탄소수 8 내지 18, 탄소수 8 내지 15 또는 탄소수 8 내지 12 일 수 있다.
생성물의 X를 알데히드기로 치환하는 방법은 예컨대 다음 (1) 내지 (5)와 같다.
(1) X가 아릴 알킬 에스터기인 경우에는 아릴 알킬 에스터기를 수소화 반응으로 -COOH로 환원시킨 후, -COOH를 환원 또는 제거시킨 후 -C(=O)H를 첨가하여 X를 알데히드기로 치환할 수 있다.
한 실시예에서, 수소화 반응은 Pd/C 촉매 하에서 수행될 수 있다. 예컨대 아릴 알킬 에스터기는 -C(=O)OBn(Bn=벤질)이고 -C(=O)OBn를 Pd/C 촉매하에서 수소화 반응으로 -COOH로 환원시킨 후, -COOH를 제거시켜 아릴 알킬 에스터기를 -C(=O)H로 치환한다.
(2) X가 -CH2OH 인 경우에는 X를 공지의 방법으로 산화시켜 -C(=O)H로 치환한다.
(3) X가 -COOH인 경우에는 -COOH를 환원 또는 제거한 후 -C(=O)H를 첨가하여 X를 알데히드기로 치환한다.
(4) X가 할로겐 원자인 경우에는 카보닐화 반응에 의해 할로겐 원자를 알데히드기로 치환한다. 카보닐화 반응은 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 카보닐화 반응은 일산화탄소 및 팔라듐을 이용하여 수행될 수 있다.
(5) X가 수소인 경우 알데히드 첨가 반응에 의해 수소를 알데히드기로 치환한다. 알데히드 첨가반응은 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 알데히드 첨가반응은 BuLi 및 DMF를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물의 다이머화 반응은 예컨대 브롬(Br2) 조건 하에서 수행될 수 있다. 다이머화 반응의 용매는 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 유기용매는 커플링 반응 용매를 예시한 표 1의 용매를 사용할 수 있다.
다이머화 반응은 10℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고, 예컨대 10℃ 내지 80℃, 20℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 50℃ 또는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
다이머화 반응은 1 내지 24시간 동안 수행될 수 있고, 1시간 내지 18시간, 1시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=아세틸)은 화학식 9로 표시되는 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000022
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
화학식 9로 표시되는 화합물의 산화 반응은 H2O2 및 피리딘 하에서 수행될 수 있다. 화학식 9로 표시되는 화합물의 산화 반응은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=히드록시기로 치환된 에틸기)은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000023
식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일하다.
아세틸기를 환원시키는 반응은 공지된 방법에 의할 수 있고, 그 조건은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 예컨대 MeOH를 용매로 하고 환원반응 시약으로 NaBH4 및 CeCl37H2O를 이용하여 아세틸기를 환원시키거나, THF를 용매로 사용하고 환원 반응 시약으로 DIBAL을 이용하여 아세틸기를 환원시킬 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=바이닐기)은 화학식 11로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 제조될 수 있다.
[화학식 11]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000024
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
히드록시기를 탈수시키는 반응은 공지된 방법에 의할 수 있고, 그 조건은 앞서 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 예컨대 DCM(디클로로메탄)을 용매로 하고 반응 시약으로 POCl3 및 TEA를 이용하여 히드록시기를 탈수시킬 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=바이닐기)은 화학식 12로 표시되는 화합물을 고리화 및 할로겐 제거 반응을 통해 제조될 수도 있다.
[화학식 12]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000025
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
화학식 12로 표시되는 화합물의 고리화 반응은 CuCl 및 ACN(acetonitrile) 하에서 수행될 수 있고, 할로겐 제거 반응은 DMF 하에서 수행될 수 있다. 화학식 12로 표시되는 화합물의 고리화 및 할로겐 제거 반응으로 다음의 화학식 2로 표시되는 화합물이 생성된다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=카바메이트로 치환된 에틸기)은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산화 및 카바메이트화하여 제조될 수 있다.
[화학식 13]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000026
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하고, R은 화학식 4의 R과 동일하다.
화학식 13으로 표시되는 화합물의 산화 및 카바메이트화는 다음과 같은 단계로 수행될 수 있다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000027
화학식 13으로 표시되는 화합물의 산화 반응은 예를 들면 H2O2 및 피리딘 하에서 수행될 수 있다. 그 후 카바메이트화는 예를 들면 NH2NH2 처리 후 NaNO2/HCl 및 알코올을 처리하여 수행될 수 있다. 각 반응은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=셀레나이드로 치환된 에틸기)은 화학식 14로 표시되는 화합물을 고리화하여 제조될 수 있다.
[화학식 14]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000028
식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
화학식 14로 표시되는 화합물의 고리화 반응은 t-BuOK 하에서 수행될 수 있으며, 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 화학식 14로 표시되는 화합물을 고리화시키면 다음의 화학식 2로 표시되는 화합물이 제조된다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000029
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=설파이드로 치환된 에틸기)은 화학식 15로 표시되는 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다.
[화학식 15]
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000030
식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 화학식 2의 R4 및 R5와 동일하다.
화학식 15로 표시되는 화합물을 산화시켜 얻어지는 화학식 2로 표시되는 화합물(R3=설파이드로 치환된 에틸기)은 다음과 같다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000031
화학식 15로 표시되는 화합물의 산화 반응은 TFA/H2O 처리하여 수행될 수 있다. 화학식 15로 표시되는 화합물의 산화 반응은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행되는 것일 수 있다.
R5가 토실기 또는 메실기인 경우 토실기를 제거한 후 화학식 1로 표시되는 화합물과의 커플링 반응을 수행할 수 있다. 토실기 또는 메실기의 제거는 공지의 방법으로 수행될 수 있으며, 예컨대 NaBH4를 처리하여 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R3가 아세틸기; 또는 히드록시기, 카바메이트, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기인 경우 이들 치환기를 바이닐기로 전환하는 단계를 추가로 수행해야 한다.
(1) R3가 아세틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 아세틸기의 환원 및 탈수 반응으로 수행될 수 있다. 아세틸기의 환원 및 탈수 반응은 공지의 방법으로 수행될 수 있다.
(2) R3가 히드록시기로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 히드록시기의 탈수 반응으로 수행될 수 있다. 히드록시기의 탈수 반응은 공지의 방법으로 수행될 수 있다.
(3) R3가 카바메이트로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 탈보호화 반응 후 호프만(Hofmann) 제거 반응으로 수행될 수 있다. 예컨대 다음과 같이 화학식3으로 표시되는 화합물(화합물 D-Gd)을 LiOH 하에서의 보호기 제거 및 호프만 제거 반응을 통해 카바메이트로 치환된 에틸기를 바이닐기(화합물 F-13a)로 전환시킬 수 있다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000032
(4) R3가 셀레나이드로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 셀레나이드의 산화 반응으로 수행될 수 있다. 예컨대 다음과 같이 화학식 3의 화합물을 HOAc 및 H2O2 하에서 산화시켜 바이닐기로 전환시킬 수 있다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000033
(5) R3가 설파이드로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 설파이드의 산화 반응으로 수행될 수 있다. 예컨대 다음과 같이 화학식 3의 화합물을 mCPBA와의 산화 반응 후 피리딘과의 탈보호화 반응으로 수행되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000034
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
<실시예>
1. 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
다음과 같이 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C, 화합물 D, 화합물 C1 및 화합물 C2를 제조하였다(실시예 1 내지 4).
실시예 1: 화합물 C의 제조
(1-1) 화합물 A의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000035
화합물 SM1 (75.0 g, 238 mmol, 1.0 당량)와 TBME (1125 mL) 혼합물에 Br2 (53.2 g, 333 mmol, 1.4 당량)와 TBME (375 mL) 혼합물을 20℃의 질소 조건에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반시켰고, TLC를 통해 반응이 완전히 일어났음을 확인하였다. 용매는 감압 조건에서 제거되었다. 이후, 메탄올(546 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반시켰고, TLC를 통해 SM1이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 감압 조건에서 농축하였다. 혼합물을 20℃에서 메탄올(100mL)로 연마시킨 후, 여과된 생성물을 메탄올(50 mLХ2)로 세척하여 회색 고체 상태인 화합물 A (59.0 g, 95.9 mmol, 수율: 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 10H), 5.26 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 6H).
(1-2) 화합물 B의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000036
위에서 제조된 화합물 A (50.0 g, 81.3 mmol, 1.0당량)와 THF (650 mL)의 혼합물에 Pd/C (5.00 g, 10 mol%)를 질소 조건에서 첨가하였다. 진공 조건에서 혼합물의 가스를 제거하고, H2로 수 차례 채워주었다. 혼합물을 16시간 동안 20℃, H2(15psi)조건에서 교반 시키고 상기 혼합물에 Na2CO3 (8.62 g, 81.3 mmol)와 H2O(50 mL) 혼합물을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 아세트산(약 10mL)을 첨가하여 pH=7이 되도록 조절하였다. 침전물을 여과 및 건조시켜 분홍색 고체 상태인 화합물 B (34.0 g, 78.3 mmol, 수율: 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 10H).
(1-3) 화합물 C의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000037
위에서 제조된 화합물 B (20.0 g, 46.1 mmol, 1.0당량)를 0℃에서 TFA(190 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃의 질소 조건에서 1시간 동안 교반 시키고, 트리메톡시메탄(55.2 g, 520 mmol, 11.3 당량)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 시켰고, LCMS로 모니터하였다. 혼합물을 1.7L의 물에 첨가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 물 0.3L로 세척하였다. 여과된 고체를 20℃에서 30분 동안 에탄올(0.2L) 및 수산화암모늄 (0.4L)으로 연마하였다. 침전물은 황색 가루를 생성하도록 여과된 후 물(0.3L)로 세척되었다. 생성물에 메탄올(0.4L)을 첨가하여 10분 동안 환류 시켰다. 혼합물을 실온에서 냉각한 후 생성된 침전물을 여과하여 차가운 메탄올(0.1L)로 세척하였고, 갈색 고체 상태인 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C (12.0 g, 29.8 mmol, 수율: 65%)를 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 - 10.00 (m, 2H), 9.47 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
실시예 2: 화합물 D의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000038
메탄올(100mL) 및 물(100mL)과 위 실시예 1의 화합물 C (4.00 g, 9.94 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 수산화 리튬(LiOH.H2O) (2.75 g, 65.6 mmol, 6.6 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 물 (100mL)로 희석하였다. 이 혼합물에 1M의 염산을 적가하여 pH 2~3으로 조절하였다. 이후 침전물을 여과한 후 건조시켜 보라색 고체 상태인 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 D (3.49 g, 9.32 mmol, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (brs, 2H), 11.51 (s, 2H), 9.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.54 (overlapped with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 4H).
C19H22N2OS m/z [M+H]+ = 375
실시예 3: 화합물 C1의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000039
실시예 2의 화합물 D (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (3 mL) 혼합물에 DIPEA (103.56 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량), HOBt (108.28 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량)와 EDCI (153.61 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 1-propanol (80.26 mg, 1.34 mmol, 5.0 당량)을 적가하고 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 EtOAc (140 mL)를 첨가한 후, 물 (120 mL x 5)로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (120 mL)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (1 mL)로 연마한 후 감압 하에 여과하여, 분홍색 고체의 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C1 (27 mg, 0.046 mmol, 수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (brs, 2H), 9.47 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.54 (overlapped with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4: 화합물 C2의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000040
실시예 2의 화합물 D (160 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (5 mL) 혼합물에 DIPEA (165.56 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량), HOBt (173.24 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량)와 EDCI (254.78 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 benzylalcohol (231.07 mg, 2.14 mmol, 5.0 당량)을 적가한 후 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 EtOAc (180 mL)를 첨가한 후, 물 (130 mL x 5)로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (130 mL)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH/MTBE (v/v=1/1, 10mL)로 연마한 후 감압 하에 여과하여, 갈색 고체의 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C2 (110 mg, 0.198 mmol, 수율: 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 10H), 5.03 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.17 - 2.14 (m, 10H).
2. 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조
다음과 같이 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 들을 제조하였다(실시예 5 내지 12).
실시예 5: 화합물 Ga의 제조
(5-1) 화합물 Ga-2의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000041
위에서 제조된 화합물 Ga-1 (55.8 g, 326 mmol, 1.1 당량)의 acetone (400 mL) 혼합물에 K2CO3 (45.0 g, 326 mmol, 1.1 당량)와 1-bromobut-2-ene (40.0 g, 296 mmol, 1.0 당량)을 넣고, 질소 조건 하, 60℃에서 30시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 Ga-2 (42.4 g, 수율: 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 3H).
(5-2) 화합물 Ga-3의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000042
위에서 제조된 화합물 Ga-2 (5.00 g, 22.2 mmol, 1.0 당량)의 THF (50 mL) 혼합물에 NaH (1.33 g, 33.3 mmol, 60% purity in mineral oil, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 2,2-dichloropropanoyl chloride (9.79 g, 60.7 mmol, 2.7 당량)의 DCM (15 mL) 혼합물을 0℃에서 첨가하고 15℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고 DCM (200 mL Х2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 노란색 고체의 화합물 Ga-3 (4.47 g, 4.6 mmol, 수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 3H).
(5-3) 화합물 Ga-4의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000043
위에서 제조된 화합물 Ga-3 (9.29 g, 26.5 mmol, 1.0 당량)의 ACN (40 mL) 혼합물에 CuCl (1.05 g, 10.6 mmol, 0.4 당량)을 첨가하고, 질소 조건 하 110℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 조건 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 Ga-4 (8.50 g, 24.1 mmol, 수율: 91%)를 얻었다.
C14H17Cl2NO3S m/z [M+H]+ = 350.0
(5-4) 화합물 Ga-5의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000044
위에서 제조된 화합물 Ga-4 (8.50 g, 24.3 mmol, 1.0 당량)의 DMF (90 mL) 혼합물을 질소 조건 하, 130℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 EtOAc (250 mL)를 첨가하고 물 (50 mL Х4)로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL Х2)으로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 Ga-5 (4.70 g, 17.0 mmol, 수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
(5-5) 화합물 Ga의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000045
위에서 제조된 화합물 Ga-5 (5.00 g, 18.0 mmol, 1.0 당량)의 아세트산 (9.46 g, 158 mmol, 8.7 당량)과 H2SO4 (16.6 g, 162 mmol, 9.0 당량)의 혼합물을 질소 조건 하 120℃에서 한시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 10% Na2CO3 수용액 (300 mL)을 첨가하고 DCM (100 mL Х5)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건 하에 건조 및 농축하여, 노란색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ga (1.18 g, 9.58 mmol, 수율: 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (brs, 1H), 6.73 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.92 (s, 3H).
C7H9NO m/z [M+H]+ = 124
실시예 6: 화합물 Gb의 제조
(6-1) 화합물 Gb-1의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000046
NaH (135 mg, 3.39 mmol, 1.68 당량)의 diethyl ether (5.5 mL) 혼합물에 (E)-pent-3-en-2-one (0.2 g, 2.02 mmol, 1.0 당량)과 TosMIC (0.57g, 2.91 mmol, 1.44 당량)의 diethyl ether/DMSO (10 mL/5 mL) 혼합물을 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 30분 동안 교반시키고, 물 (30 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. Diethyl ether (90 mL)로 추출한 뒤 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Gb-1 (140 mg, 1.13 mmol, 수율: 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (brs, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
(6-2) 화합물 Gb의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000047
위에서 제조된 화합물 Gb-1 (131.4 mg, 1.07 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (5 mL) 혼합물에 30% H2O2 (0.61 mL, 5.35 mmol, 5.0 당량)와 피리딘 (0.21 mL, 2.67 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 30% H2O2 (0.61 mL, 5.35 mmol, 5.0 당량)와 피리딘 (0.21 mL, 2.67 mmol, 2.5 당량)을 추가적으로 첨가하고 60 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼함물을 25℃로 식힌 뒤 감압 조건에서 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Gb (14 mg, 0.10 mmol, 수율: 9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 7: 화합물 Gc의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000048
위에서 제조된 화합물 Gb (23.2 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 THF (1.6 mL) 혼합물에 1.0M DIBAL in THF(0.36 mL, 0.36 mmol, 2.2 당량)를 -10℃에서 적가하고 1시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 수용액 (5.0 mL)으로 반응을 종결시키고, DCM (15 mL x 5)로 추출한 뒤 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 농축하여 노란색 오일 형태의 화합물 Gc (6.9 mg, 0.049 mmol, 수율: 29.4%)를 얻었다.
C7H11NO2 m/z [M+H]+ = 142
실시예 8: 화합물 Gd의 제조
(8-1) 화합물 Gd-1의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000049
화합물 SM1 (5 g, 15.85 mmol, 1.0 당량)의 아세트산 (120 mL) 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후, SO2Cl2 (1M in DCM, 31.7 mmol, 31.7 mL, 2.0 당량)를 첨가하고 1시간 동안 25℃에서 교반시켰다. SO2Cl2 (1M in DCM, 31.7 mmol, 31.7 mL, 2.0 당량)를 추가적으로 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM (300 mL)을 첨가한 후 물 (400 mL x 8)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과하고 농축시켜 갈색 오일 형태의 화합물 Gd-1 (5.9 g, 수율: >99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
(8-2) 화합물 Gd-2의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000050
위에서 제조된 화합물 Gd-1 (5.9 g, 17.08 mmol, 1.0 당량)의 dioxane (250 mL) 혼합물에 NaHCO3 수용액 (4.3 g, 51.24 mmol, 3.0 당량, 물 250 mL)을 첨가한 후 30분 동안 25℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 I2 (4.34 g, 17.08 mmol, 1.0 당량)와 KI (7.1 g, 42.7 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 60 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 25℃으로 식힌 뒤, NaHSO3 수용액 (100 mL)을 첨가하고 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (200 mL x 2)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 조건에서 여과 및 농축하여 갈색 오일형태의 화합물 Gd-2 (6.1 g, 14.2 mmol, 수율: 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
(8-3) 화합물 Gd-3의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000051
위에서 제조된 화합물 Gd-2 (6.1 g, 14.28 mmol, 1.0 당량)의 AcOH (142 mL) 혼합물에 Zn (6.06 g, 92.69 mmol, 6.5 당량)를 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압 조건에서 Zn를 제거하고 잔류물에 DCM (300 mL)을 첨가한 후 물 (400 mL)로 여러 번 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켜, 노란색 오일 형태의 화합물 Gd-3 (4.1 g, 13.60 mmol, 수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
(8-4) 화합물 Gd-4의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000052
위에서 제조된 화합물 Gd-3 (4.05 g, 13.43 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (500 mL) 혼합물에 Pd/C (3.16 g, 10 mol%)를 질소 조건에서 첨가하였다. 진공 조건에서 혼합물의 가스를 제거하고, H2로 수차례 채워준 후, 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 감암 조건에서 Pd/C를 제거하고 잔류물을 농축시켜, 분홍색 고체의 화합물 Gd-4 (900 mg, 4.25 mmol, 수율: 31%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
(8-5) 화합물 Gd-5의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000053
위에서 제조된 화합물 Gd-4 (299 mg, 1.41 mmol, 1.0 당량)에 CH(OMe)3 (0.88 mL, 7.92 mmol, 5.6 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 TFA (2.4 mL)를 적가하고 1시간 30분 동안 교반시켰다. 0℃에서 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 혼합물을 중화시킨 후 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 (40 mL x 2)로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Gd-5 (90.8 mg, 0.46 mmol, 수율: 32%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
(8-6) 화합물 Gd-6의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000054
위에서 제조된 화합물 Gd-5 (226 mg, 1.15 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (5.5 mL) 혼합물에 피리딘 (0.24 mL, 2.89 mmol, 2.5 당량)과 30% H2O2 (0.65 mL, 5.79 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 및 고온 조건에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Gd-6 (122 mg, 0.66 mmol, 수율: 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (brs, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.8 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H).
(8-7) 화합물 Gd-7의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000055
위에서 제조된 화합물 Gd-6 (56.5 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (3 mL) 혼합물에 hydrazine hydrate (0.38 mL, 6.78 mmol, 22.0 당량)를 첨가하고 16시간 동안 환류시켰다. LCMS로 화합물 Gd-7이 생성됨을 확인하였다.
C8H13N3O2 m/z [M+H]+ = 184
(8-8) 화합물 Gd의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000056
위에서 제조된 화합물 Gd-7 (58.6 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)을 0℃로 온도를 낮춘 후, 5N HCl 수용액 (3.27 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 0.5M NaNO2 수용액 (0.36 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 적가하고 20분 동안 교반시켰다. Diethyl ether로 수차례 추출하고, 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 농축시켜 유기층의 1/10만을 남겨놓았다. 그 후 메탄올 (30 mL)을 첨가하고 환류시켰다. 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Gd (5.9 mg, 0.029 mmol, 수율: 9%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.32 (brs, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H).
실시예 9: 화합물 Ge-7의 제조
(9-1) 화합물 Ge-2의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000057
화합물 4-methylbenzenethiol (36.9 g, 297 mmol, 0.83 당량)의 THF (300 mL)와 물 (150 mL) 혼합물에 Ge-1 (20.1 g, 358 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 적가한 후, 25℃에서 16시간 동안 질소 조건 하에 교반시켰다. 상기 혼합물에 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가하고 EtOAc (200 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 노란색 오일 형태의 화합물 Ge-2 (59.4 g, 330 mmol, 수율: 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
(9-2) 화합물 Ge-3의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000058
위에서 제조된 화합물 Ge-2 (58 g, 322 mmol, 1.0 당량)와 DBU (4.90 g, 32.2 mmol, 0.1 당량)의 THF (400 mL) 혼합물에 1-nitroethane (24.0 g, 322 mmol, 1.0 당량)의 THF (50 mL) 혼합물을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시킨 후 EtOAc (400 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 Ge-3 (51.7 g, 202 mmol, 수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(9-3) 화합물 Ge-4의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000059
위에서 제조된 화합물 Ge-3 (51.7 g, 202 mmol, 1.0 당량)과 H2SO4 (199 mg, 2.02 mmol, 0.01 당량)의 클로로포름 (500 mL) 혼합물에 acetic anhydride (31.0 g, 304 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 반응을 종결시킨 후 DCM (50 mL x 4)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 갈색 오일의 형태로 화합물 Ge-4 (65.5 g, 수율: >99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H).
(9-4) 화합물 Ge-5의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000060
위에서 제조된 화합물 Ge-4 (3.61 g, 18.5 mmol, 1.0 당량)와 DBU (5.63 g, 37.0 mmol, 2.0 당량)의 ACN (50 mL) 혼합물에 TosMIC (5.00 g, 16.8 mmol, 0.9 당량)의 ACN (10 mL) 혼합물을 질소 환경 -40℃에서 적가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시킨 후 EtOAc (100 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 붉은색 오일 형태의 화합물 Ge-5 (3.47 g, 9.00 mmol, 수율: 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
(9-5) 화합물 Ge-6의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000061
위에서 제조된 화합물 Ge-5 (3 g, 7.78 mmol, 1.0 당량)의 DCM (78 mL) 혼합물에 PhMe3NBr3 (3.31 g, 8.56 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. NaHSO3 수용액 (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시키고, DCM (80 mL)으로 추출한 뒤 물 (50 mL)로 유기층을 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 화합물 Ge-6 (3.25 g, 7.00 mmol, 수율: 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
(9-6) 화합물 Ge-7의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000062
위에서 제조된 화합물 Ge-6 (600 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)에 TFA/H2O (v/v=5/1, 6.46 mL/1.29 mL)을 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. Na2CO3 수용액으로 혼합물을 중화시켜 반응을 종결시켰다. DCM (50 mL)과 물 (40 mL)을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ge-7 (250 mg, 0.62 mmol, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
실시예 10: 화합물 Ge의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000063
위에서 제조된 화합물 Ge-7 (47.2 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 EtOH (5 mL) 혼합물에 NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량)를 넣고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 NH4Cl 수용액 (5 mL)를 첨가하고 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ge (29 mg, 0.057 mmol, 수율: 49%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
실시예 11: 화합물 Gf-7의 제조
(11-1) 화합물 Gf-1의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000064
tert-butyl glycinate (1 g, 5.96 mmol, 1.0 당량)의 1M NaHCO3 수용액 (2.5 당량) 혼합물에 TsCl (1.25 g, 6.56 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL)으로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Gf-1 (1.45 g, 4.94 mmol, 수율: 83%)을 얻었다.
C13H19NO4S m/z [M+2H-C4H9 ·]+ = 230
(11-2) 화합물 Gf-2의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000065
위에서 제조된 화합물 Gf-1 (1.3 g, 4.55 mmol, 1.0 당량)의 THF (13 mL) 혼합물에 1.3M LiHMDS in THF(4 mL, 5.23 mmol, 1.15 당량)를 -78℃에서 적가하고 1시간 동안 교반시켰다. -78℃에서 propionic anhydride (0.75 mL, 5.92 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고 1시간 동안 교반시킨 후 25℃에서 추가적으로 1시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 반응을 종결시키고, DCM (40 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Gf-2 (1.4 g, 4.23 mmol, 수율: 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(11-3) 화합물 Gf-3의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000066
위에서 제조된 화합물 Gf-2 (500 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 DCM (5 mL) 혼합물에 TFA (1.5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압 조건에서 농축시켜 얻은 고체를 여과하여, 화합물 Gf-3 (384 mg, 1.34 mmol, 수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(11-4) 화합물 Gf-4의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000067
화합물 Gf-3 (100 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 DCM (2 mL) 혼합물에 (COCl)2 (36 μL, 0.42 mmol, 1.2 당량)와 DMF (2 방울)를 첨가하고 질소 조건 하에 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 조건에서 농축시켜 화합물 Gf-4를 얻었다.
(반응성이 있는 Gf-4를 LCMS로 확인하기 위하여 메탄올을 첨가하여 에스터 형태(C13H17NO5S)로 바꾼 후 확인하였다.)
C13H17NO5S m/z [M+H]+ = 300
(11-5) 화합물 Gf-5의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000068
화합물 Gf-4 (1.7 mmol, 1.0 당량)의 THF (10 mL) 혼합물에 CuI (65 mg, 0.34 mmol, 0.2 당량)를 -20℃에서 첨가하였다. 1.0 M vinylMgBr in THF 용액 (3.4 mmol, 3.5 mL, 2.0 당량)을 -20℃에서 적가한 후, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 반응을 종결시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 갑압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Gf-5 (40 mg, 0.56 mmol, 2 steps 수율: 38%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(11-6) 화합물 Gf-6의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000069
위에서 제조된 화합물 Gf-5 (40 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 피리딘 (1.5 mL) 혼합물에 benzeneselenol (71.5 μL, 0.65 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고 microwave/150℃에서 10분 동안 교반시켰다. 감압 고온 조건에서 피리딘을 제거한 후, NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하고 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 화합물 Gf-6을 얻었다.
C20H23NO4SSe m/z [M+H]+ = 454
(11-7) 화합물 Gf-7의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000070
화합물 Gf-6 (30 mg, 0.066 mmol, 1.0 당량)의 THF (1 mL) 혼합물에 -10℃에서 1M tBuOK in THF 용액(0.13 mL, 0.13mmol, 2.0 당량)을 적가하고 30분 동안 교반시켰다. 물 (15 mL)로 반응액을 희석시키고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (15 mL x 2)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Gf-7 (10 mg, 0.023 mmol, 수율: 34%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 3H), 4.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
실시예 12: 화합물 Gf의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000071
위에서 제조된 화합물 Gf-7 (148.6 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 THF (7 mL) 혼합물에 질소 조건, 0℃에서 0.1M SmI2 in THF 용액 (17.1 mL, 5.0 당량)을 적가하였다. 25℃에서 10분 동안 교반시키고, NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 반응을 종결시켰다. 이를 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Gf (62.3 mg, 0.22 mmol, 수율: 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H).
3. 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조
본원 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링하여 다음과 같이 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하였다(실시예 13 내지 44).
3.1. 화합물 D 및 화합물 Ga의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 5의 화합물 Ga를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000072
실시예 13
화합물 D (1.34 g, 3.57 mmol, 1.0 당량)와 화합물 Ga (1.10 g, 8.93 mmol, 2.5 당량)의 다이옥산 (15 mL) 혼합물에 피페리딘 (2.81 g, 28.3 mmol, 8.0 당량)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (939 mg, 1.61 mmol, 수율: 45%)를 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (brs, 2H), 10.44 (s, 2H), 10.03 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 17.6, 12.0 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.96 - 1.94 (m, 4H), 1.92 (s, 6H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 174.52, 171.83, 140.87, 131.35, 127.87, 123.92, 123.68, 122.57, 122.54, 120.02, 99,66, 34.82, 24.01, 19.77, 9.98, 9.63.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
실시예 14: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아제페인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 12% 였다.
실시예 15: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 THF의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 60℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (수율: 31%)를 획득하였다.
실시예 16: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 메탄올의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (수율: 5%)를 획득하였다.
실시예 17: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (수율: 12%)를 획득하였다.
실시예 18: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (수율: 6%)를 획득하였다.
실시예 19: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아조케인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (939 mg, 1.61 mmol, 수율: 22%)를 획득하였다.
실시예 20: 화합물 F-13a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아조케인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (400 mL)를 첨가하고 0.1M 염산 수용액 (80 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올 (30 mL)/MTBE (30 mL)로 연마시켰다. 감압 조건에서 여과된 붉은 고체의 화합물 F-13a (수율: 20%)를 획득하였다.
3.2. 화합물 D 및 화합물 Gb의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 6의 화합물 Gb를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Gb를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000073
실시예 21: 화합물 D-Gb의 제조
화합물 D (7.4 mg, 0.02 mmol, 1.0 당량)와 화합물 Gb (11.0 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량)의 다이옥산 (1 mL) 혼합물에 아제페인 (24 mg, 0.24 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반 시켰다. 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (50 mL)를 첨가하고 0.2 N HCl 수용액 (50 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 D-Gb (16 mg, 0.043 mmol, 수율: 22%)를 획득하였다.
C33H36N4O8 m/z [M+H]+ = 618
3.3. 화합물 D 및 화합물 Gc의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 7의 화합물 Gc를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Gc를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000074
실시예 22: 화합물 D-Gc의 제조
화합물 D (3.66 mg, 0.0097 mmol, 1.0 당량)와 다이옥산(0.5 mL)의 혼합물에 아제페인 (0.066 mL, 0.058 mmol, 6.0 당량)과 화합물 Gc (6.9 mg, 0.048 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 45℃의 질소 조건에서 18시간 동안 교반 시켰다. LCMS로 화합물 D-Gc가 생성된 것을 확인하였다.
C33H40N4O8 m/z [M+H]+ = 621
3.4. 화합물 D 및 화합물 Gd의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 8의 화합물 Gd를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Gd를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000075
실시예 23: 화합물 D-Gd의 제조
화합물 D (37.0 mg, 0.099 mmol, 1.0 당량)와 화합물 Gd (49.0 mg, 0.247 mmol, 2.5 당량)의 다이옥산 (3 mL) 혼합물에 아제페인 (59.4 mg, 0.593 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (50 mL)를 첨가하고 0.2 N HCl 수용액 (50 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 붉은 색의 고체의 화합물 D-Gd를 획득하였다.
C37H46N6O10 m/z [M+H]+ = 736
실시예 24: 화합물 D-Gd로부터 화합물 D-Gda의 제조
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000076
정제된 화합물 D-Gd (6.6 mg, 0.022 mmol, 1.0 당량)를 MeOH (3 mL)에 녹인 후 1M LiOH 수용액 (0.132 ml, 6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 교반 시킨 후, CHCl3 (50 mL)에 희석하여 0,2 N HCl 수용액(50 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축하여 오랜지색의 화합물 D-Gda를 얻었다.
C33H42N6O6 m/z [M+H]+ = 620
3.5. 화합물 D 및 화합물 Ge의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 10의 화합물 Ge를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Ge를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000077
실시예 25: 화합물 D-Ge의 제조
화합물 D (36.0 mg, 0.096 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (5 mL) 혼합물에 아제페인 (65.6 μL, 0.58 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 화합물 Ge (23.8 mg, 0.096 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (40 mL)를 첨가하고 0.2M 염산 수용액 (20 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL)/Hexanes (20 mL)으로 연마하고 감압 조건에서 여과하여 갈색 고체의 화합물 D-Ge (30 mg, 0.036 mmol, 수율: 37%)를 얻었다.
C47H52N4O6S2 m/z [M+H]+ = 834
실시예 26: 화합물 D-Ge로부터 화합물 F-13a의 제조
화합물 D-Ge (26 mg, 0.031 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (8 mL) 혼합물을 O ℃로 냉각한 다음 m-CPBA (6.9 mg, 0.04 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 0℃에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물에 NaHSO3 수용액(10 mL)을 첨가하고 CHCl3 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (8 mL)에 녹인 다음 pyridine (3 ml)을 첨가하고 2시간 동안 환류하였다. LCMS를 통해 화합물 F-13a가 생성됨을 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
3.6. 화합물 D 및 화합물 Gf의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 12의 화합물 Gf를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Gf를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000078
실시예 27: 화합물 D-Gf의 제조
화합물 D (37.3 mg, 0.099 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (10 mL) 혼합물에 아제페인 (68.1 μL, 0.58 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 화합물 Gf (55.9 mg, 0.20 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 80℃에서 14시간 동안 교반 시켰다. 감압 조건하에 농축시킨 후, 잔류물에 CHCl3 (60 mL)를 첨가하고 0.2M 염산 수용액 (40 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시키고, 감압조건에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)/Hexanes (50 mL)으로 연마하여 감압 조건에서 여과된 붉은색 고체의 화합물 D-Gf (20 mg, 0.022 mmol, 수율: 22%)를 획득하였다.
C45H48N4O6Se2 m/z [M+H]+ = 900
실시예 28: 화합물 D-Gf로부터 화합물 F-13의 제조
D-Gf (15 mg, 0.017 mmol, 1.0 당량)의 THF (2 mL) 혼합물에 HOAc (3.0 mg, 0.050 mmol, 3.0 당량) 및 H2O2 (7.7 mg, 0.068 mmol, 4.0 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 화합물 F-13a가 생성된 것을 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
3.7. 화합물 C 및 화합물 Ga의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 1의 화합물 C와 실시예 5의 화합물 Ga를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 화합물 C-Ga를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000079
실시예 29: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (392.14 mg, 0.97 mmol, 1.0 당량)와 화합물 Ga (300 mg, 2.44 mmol, 2.5 당량)의 다이옥산 (6 mL) 혼합물에 피페리딘 (0.67 mL, 5.95 mmol, 6.1 당량)을 첨가하고 질소 조건 하, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (60 mL)를 첨가하고, 0.2M HCl 수용액 (20 mL x 2)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL)로 연마하고 감압 하에 여과하여, 붉은색 고체의 화합물 C-Ga (307 mg, 0.50 mmol, 수율: 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 2H), 10.00 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 17.6, 12.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.50 - 2.43 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.92 - 1.88 (m, 10H).
C35H40N4O6 m/z [M+H]+ = 613
실시예 30: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피롤리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 20℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 10% 였다.
실시예 31: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피롤리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 1시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 23% 였다.
실시예 32: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 20℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 14% 였다.
실시예 33: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 3시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 31% 였다.
실시예 34: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 모르폴린 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 4% 였다.
실시예 35: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 모르폴린 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 18% 였다.
실시예 36: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 20℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 27% 였다.
실시예 37: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아제페인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 21% 였다.
실시예 38: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아조케인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 22% 였다.
실시예 39: 화합물 C-Ga의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아제페인 (8.0 당량)과 화합물 Ga (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 13% 였다.
실시예40: 화합물 C-Ga로부터 화합물 F-13a의 제조
화합물 C-Ga (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (2.5 mL)과 물 (0.5 mL) 혼합물에 LiOH·H2O (41.09 mg, 0.98 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 1 M HCl 수용액을 적가하여 pH를 2~3으로 조절하였다. 이때 생성된 고체를 감압 하에 여과하여 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 MeOH (5 mL)로 연마하여 붉은색 고체의 화합물 F-13a (67 mg, 0.11 mmol, 수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (brs, 2H), 6.79 (dd, J = 17.2, 11.6 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.63 - 5.58 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 2.50 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.90 (s, 4H).
3.8. 화합물 C1 및 화합물 Ga의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 3의 화합물 C1과 실시예 5의 화합물 Ga를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 화합물 C1-Ga를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000080
실시예 41: 화합물 C1-Ga의 제조
화합물 C1 (100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (1.5 mL) 혼합물에 피페리딘 (0.18 g, 2.1 mmol, 10.0 당량)과 화합물 Ga (78.5 mg, 0.64 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (40 mL)를 첨가하고 0.1 M HCl 수용액 (25 mL x 2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (25 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 붉은색 고체의 화합물 C1-Ga (32.3 mg, 0.048 mmol, 수율: 23%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (brs, 2H), 10.01 (brs, 2H), 6.81 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.50 - 2.43 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.92 (s, 6H), 1.82 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
C39H48N4O6 m/z [M+H]+ = 669.5
실시예 42: 화합물 C1-Ga로부터 화합물 F-13a의 제조
화합물 C1-Ga (60 mg, 0.089 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (1 mL) 혼합물에 LiOH·H2O (22.14 mg, 0.53 mmol, 6.0 당량)의 물 (0.5 mL) 혼합물을 첨가하고 질소 조건 하에 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (25 mL)를 첨가한 후 0.1 M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하여 pH를 산으로 조절하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 DCM/Hexanes를 첨가하여 침전된 고체를 감압 하에 여과해서 오렌지색 고체의 화합물 F-13a (10.4 mg, 0.025 mmol, 수율: 20%)를 얻었다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
3.9. 화합물 C2 및 화합물 Ga의 커플링에 의한 화합물 F-13a 제조
실시예 4의 화합물 C2와 실시예 5의 화합물 Ga를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 화합물 C2-Ga를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-13a를 제조하였다.
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000081
실시예 43: 화합물 C2-Ga의 제조
화합물 C2 (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (2 mL) 혼합물에 피페리딘 (0.14 g, 1.7 mmol, 10.0 당량)과 화합물 Ga (59.1 mg, 0.48 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (40 mL)를 첨가하고 0.1 M HCl 수용액 (30 mL x2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (40 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc/Hexanes를 첨가하여 침전된 어두운 주황색 고체를 여과하여 화합물 C2-Ga (65 mg, 0.085 mmol, 수율: 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 2H), 10.03 (s, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 10H), 6.75 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.65 - 5.57 (m, 4H), 4.91 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 2.50 - 2.45 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.02 - 1.97 (m, 4H), 1.95 (s, 6H), 1.91 (s, 6H).
C47H48N4O6 m/z [M+H]+ = 765.6
실시예 44: 화합물 C2-Ga로부터 화합물 F-13a의 제조
화합물 C2-Ga (30 mg, 0.039 mmol, 1.0 당량)와 THF (1 mL)의 혼합물에 Pd/C (2.5 mg, 10 mol%)를 질소 조건에서 첨가하였다. 진공 조건에서 혼합물의 가스를 제거하고, H2로 수 차례 채워주었다. 혼합물을 4시간 동안 25℃, H2 조건에서 교반시켰다. LCMS로 화합물 F-13a가 생성되는 것을 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
4. 화학식 3으로 표시되는 화합물의 페길화
화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-13a를 페길화시켜 화합물 FP-13a를 제조하였다(실시예 45 내지 50).
실시예 45: 화합물 F-13a의 페길화
Figure PCTKR2022011915-appb-img-000082
화합물 F-13a (90 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)를 DMSO (5 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. CDI (37.44 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량)의 DMSO (2 mL) 혼합물을 상기 혼합물에 적가하고 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 mPEG36-NH2 (99.56 mg, 0.061 mmol, 0.4 당량)의 DMSO (1 mL) 혼합물을 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 Na2CO3 수용액 (100 mL)을 첨가하고 CHCl3 (50 mL x 2)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (50 mL)로 연마하고, 얻어진 고체를 CHCl3 (50 mL)에 용해시킨 후 감압 조건에서 농축시켰다. 얻어진 오일 형태의 잔류물에 H2O (10 mL)를 첨가하고, 동결 건조 후 sephadex LH-20으로 정제하여 붉은색 고체의 화합물 FP-13a (35 mg, 0.016 mmol, 수율: 26%)를 얻었다.
C106H183N5O41 m/z [M]+ = 2182
실시예 46: F-13a의 페길화
화합물 F-13a (1.0 당량)의 DMA 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CDI (1.2 당량)의 DMA 혼합물을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMA 혼합물을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 34%였다.
실시예 47: F-13a의 페길화
화합물 F-13a (1.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CMPI (1.2 당량)의 DMSO 혼합물을 적가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO 혼합물을 첨가하고 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 26%였다.
실시예 48: F-13a의 페길화
화합물 F-13a (1.0 당량)의 DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (1.1 당량), pentafluorophenol (1.1 당량), DIPEA (1.1 당량)의 DMF 혼합물을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMF 혼합물을 첨가하고 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 10%였다.
실시예 49: F-13a의 페길화
화합물 F-13a (1.0 당량)의 DCM/DMA 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DCC (1.0 당량)와 HOAt (0.2 당량)의 DCM/DMA 혼합물을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DCM/DMA 혼합물을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 15%였다.
실시예 50: F-13a의 페길화
화합물 F-13a (1.0 당량)의 DMA 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DCC (1.5 당량)의 DMA 혼합물을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMA 혼합물을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 18%였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000083
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000084
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000085
    (위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 카바메이트, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시킨 후 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 커플링시키는, 빌리루빈의 합성 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 다이머화 하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000086
    (식 중, R1은 상기 화학식 1의 R1과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소임).
  5. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 산화시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000087
    (식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 아세틸기를 환원시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000088
    (식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  7. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 11로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000089
    (식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 12로 표시되는 화합물을 고리화 및 할로겐 제거 반응을 통하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000090
    (식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  9. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산화 및 카바메이트화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000091
    (식 중, R은 탄소수 1 내지 12의 알킬기이고, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  10. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 고리화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000092
    (식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 산화시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2022011915-appb-img-000093
    (식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 상기 화학식 2의 R4 및 R5와 동일함).
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 빌리루빈을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 단계는 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, 모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 메틸아제페인-4-카르복실레이트, 아조케인, 2-메틸 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인 및 2-(2-메틸페닐)아조케인으로 이루어진 군에서 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 단계는 물, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 및 아미드류로 이루어진 군에서 선택되는 용매의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 단계는 -20℃ 내지 200℃에서 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 단계는 0.5 내지 120 시간 동안 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
  17. 청구항 13에 있어서, 상기 염기는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 2 내지 20 몰로 첨가되는, 빌리루빈의 합성 방법.
PCT/KR2022/011915 2021-08-11 2022-08-10 빌리루빈의 합성 방법 Ceased WO2023018217A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22856214.6A EP4375280A4 (en) 2021-08-11 2022-08-10 Method for synthesizing bilirubin
US18/291,337 US20250122154A1 (en) 2021-08-11 2022-08-10 Method for synthesizing bilirubin
CN202280055150.5A CN117813301A (zh) 2021-08-11 2022-08-10 胆红素的合成方法
JP2024508078A JP2024531164A (ja) 2021-08-11 2022-08-10 ビリルビンの合成方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210106107 2021-08-11
KR10-2021-0106107 2021-08-11
KR1020220099692A KR102553483B1 (ko) 2021-08-11 2022-08-10 빌리루빈의 합성 방법
KR10-2022-0099692 2022-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023018217A1 true WO2023018217A1 (ko) 2023-02-16

Family

ID=85200117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/011915 Ceased WO2023018217A1 (ko) 2021-08-11 2022-08-10 빌리루빈의 합성 방법

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20250122154A1 (ko)
JP (1) JP2024531164A (ko)
KR (1) KR102835661B1 (ko)
WO (1) WO2023018217A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023018215A1 (ko) * 2021-08-11 2023-02-16 주식회사 빌릭스 빌리루빈의 합성 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015099492A1 (ko) 2013-12-27 2015-07-02 한국과학기술원 빌리루빈 나노입자, 이의 용도 및 제조방법
WO2023018215A1 (ko) * 2021-08-11 2023-02-16 주식회사 빌릭스 빌리루빈의 합성 방법

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWER, J.O. LIGHTNER, D.A. MCDONAGH, A.F.: "Aromatic congeners of bilirubin: synthesis, stereochemistry, glucuronidation and hepatic transport", TETRAHEDRON, ELSEVIER SIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 57, no. 37, 10 September 2001 (2001-09-10), AMSTERDAM, NL , pages 7813 - 7827, XP004304424, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)00773-6 *
BROWER, J.O. LIGHTNER, D.A. MCDONAGH, A.F.: "Synthesis of a New Lipophilic Bilirubin. Conformation, Transhepatic Transport and Glucuronidation", TETRAHEDRON, ELSEVIER SIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 56, no. 40, 29 September 2000 (2000-09-29), AMSTERDAM, NL , pages 7869 - 7883, XP004217288, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(00)00710-9 *
DEY SANJEEV K., LIGHTNER DAVID A.: "Toward an Amphiphilic Bilirubin: The Crystal Structure of a Bilirubin E -Isomer", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 73, no. 7, 1 April 2008 (2008-04-01), pages 2704 - 2714, XP093035017, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo702593x *
SABIDO PORTIA MAHAL G., LIGHTNER DAVID A.: "Synthesis and properties of mesobilirubins XIIγ and XIIIγ and their mesobiliverdins", MONATSHEFTE FÜR CHEMIE - CHEMICAL MONTHLY, SPRINGER VIENNA, VIENNA, vol. 145, no. 5, 1 May 2014 (2014-05-01), Vienna, pages 775 - 789, XP093035015, ISSN: 0026-9247, DOI: 10.1007/s00706-014-1160-6 *
SANJEEV K. DEY ; DAVID A. LIGHTNER: "Lipid and water-soluble bilirubins", MONATSHEFTE FÜR CHEMIE - CHEMICAL MONTHLY ; AN INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMISTRY, SPRINGER-VERLAG, AU, vol. 141, no. 1, 19 January 2010 (2010-01-19), AU , pages 101 - 109, XP019783265, ISSN: 1434-4475, DOI: 10.1007/s00706-009-0232-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024531164A (ja) 2024-08-29
KR102835661B1 (ko) 2025-07-22
US20250122154A1 (en) 2025-04-17
KR20230106560A (ko) 2023-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115087634A (zh) 制备n6-((2-叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸的方法
WO2014142488A1 (ko) 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
WO2022169218A1 (ko) 중수소화 안트라센 화합물의 제조방법, 반응 조성물, 중수소화 안트라센 화합물 및 조성물
WO2013048177A2 (ko) 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법
WO2011081451A2 (ko) 트리페닐렌계 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
WO2015111864A1 (ko) 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
EP4457216A1 (en) Method for preparation of benzimidazole derivatives
WO2023018217A1 (ko) 빌리루빈의 합성 방법
WO2023018215A1 (ko) 빌리루빈의 합성 방법
WO2022045825A1 (ko) 중수소화 방향족 화합물의 제조 방법 및 중수소화 반응 조성물
WO2022045838A1 (ko) 중수소화 방향족 화합물의 제조 방법 및 중수소화 반응 조성물
WO2017111389A1 (ko) 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
WO2020036382A1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2020242204A1 (ko) Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
WO2015008908A1 (ko) 질소함유 다환고리 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
WO2012153991A2 (ko) 스트레커 반응용 촉매를 사용하는 키랄성 α-아미노나이트릴의 제조방법
WO2023018214A1 (ko) 빌리루빈의 합성 방법
WO2022158903A1 (ko) 중수소화 안트라센 화합물의 제조방법, 반응 조성물, 중수소화 안트라센 화합물 및 조성물
WO2023043292A1 (ko) 피리미딘-2-아민 화합물의 제조방법
WO2012157900A2 (ko) 18f-표지 pet 방사성의약품의 전구체 및 그 제조방법
WO2023177129A1 (ko) 리간드 화합물, 유기 크롬 화합물 및 이를 포함하는 촉매 조성물
WO2023013994A1 (ko) 신규한 인돌 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도
WO2020040614A1 (ko) (3r,5r)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법
WO2016076479A1 (en) Method of preparing silylative-reduced n-heterocyclic compound using organoboron catalyst
WO2022065938A1 (ko) 응집유도발광용 화합물과 이를 이용한 세포이미징용 조성물 및 세포 영상조영제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22856214

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18291337

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280055150.5

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2024508078

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022856214

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022856214

Country of ref document: EP

Effective date: 20240220

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202437017012

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 18291337

Country of ref document: US