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WO2023068839A1 - 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제 - Google Patents

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제 Download PDF

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WO2023068839A1
WO2023068839A1 PCT/KR2022/016031 KR2022016031W WO2023068839A1 WO 2023068839 A1 WO2023068839 A1 WO 2023068839A1 KR 2022016031 W KR2022016031 W KR 2022016031W WO 2023068839 A1 WO2023068839 A1 WO 2023068839A1
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WO
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layer
drug
montelukast
coating
levocetirizine
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Application number
PCT/KR2022/016031
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
채유병
신서영
임채용
김진보
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAN WHA PHARMA CO Ltd
Original Assignee
HAN WHA PHARMA CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by HAN WHA PHARMA CO Ltd filed Critical HAN WHA PHARMA CO Ltd
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Priority to JP2024508294A priority patent/JP2024514989A/ja
Priority to EP22884061.7A priority patent/EP4321156A4/en
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Definitions

  • the present invention relates to a combination preparation containing montelukast and levocetirizine, and more particularly, to a tablet containing montelukast and levocetirizine in a non-contact state.
  • Montelukast is a leukotriene antagonist and leukotriene biosynthesis inhibitor
  • US 5,565,473 discloses montelukast, and is used in pulmonary diseases, including diseases such as asthma, bronchitis and related obstructive airway diseases, allergic rhinitis, contact dermatitis, and allergic conjunctivitis.
  • montelukast in allergic reactions such as arthritis, inflammation such as arthritis or inflammatory bowel disease, pain, skin diseases such as psoriasis, atopic eczema, and cardiovascular diseases such as angina pectoris, myocardial ischemia, hypertension, and platelet aggregation.
  • Cetirizine is a second-generation H 1 histamine receptor antagonist that offers advantages over first-generation antihistamines in a racemic state.
  • US 5,698,558 discloses that administration of the pure enantiomer (-)cetirizine, ie Levocetirizine, can reduce or avoid side effects associated with the use of racemic cetirizine, including sedation and drowsiness. , headache, gastrointestinal disturbances, dizziness, nausea, arrhythmias and other cardiovascular effects.
  • a capsule preparation prepared by preparing montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride as individual tablets and filling them into capsules has been reported, and is currently used in clinical practice, but this is a capsule preparation after preparing tablets in the manufacturing process.
  • An object to be solved by the present invention is to provide a combination preparation prepared by a more efficient method while minimizing the drug interaction between montelukast and levocetirizine.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing the combination preparation.
  • a first drug layer comprising montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a second drug layer comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an inner layer contacting the first drug layer on one side and contacting the second drug layer on the other side so that the first drug layer and the second drug layer do not come into contact; and an outer layer including the first drug layer, the inner layer, and the second drug layer.
  • a core tablet comprising montelukast sodium; A drug coating layer containing levocetirizine hydrochloride; an endothelial coating layer which is in contact with the core crystal on one side and in contact with the drug coating layer on the other side, thereby preventing contact between the core crystal and the drug coating layer; And a tertiary coated tablet comprising an outer coating layer including the core, an endothelial coating layer, and a drug coating layer is provided.
  • preparing a first drug layer comprising montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) preparing an inner layer surrounding the first drug layer; (c) preparing a second drug layer containing levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and surrounding the inner layer; and (d) preparing an outer layer surrounding the second drug layer.
  • both drugs when two drugs montelukast and levocetirizine are present in one tablet and are not contacted by a boundary layer formed by an endothelial layer (e.g., a coating layer), both drugs under harsh storage conditions and accelerated storage conditions
  • a boundary layer formed by an endothelial layer e.g., a coating layer
  • both drugs under harsh storage conditions and accelerated storage conditions
  • the tablet of the present invention in which montelukast and levocetirizine are present in a single tablet but are not contacted by a boundary layer, can be usefully used as a combination preparation that can be efficiently prepared while minimizing drug interactions in the pharmaceutical field.
  • 1 is a schematic diagram showing the structure of the tablet of the present invention.
  • FIG. 2a to 2d are water (FIG. 2a), first liquid (pH 1.2) (FIG. 2b), pH 4.0 liquid (FIG. 2c), and second liquid (pH 6.8) (Fig. 2a) for the coated tablet of the present invention, respectively.
  • 2d) is a graph showing the results of the dissolution test of levocetirizine hydrochloride.
  • FIG. 3a to 3d are water (FIG. 3a), first liquid (pH 1.2) (FIG. 3b), pH 4.0 liquid (FIG. 3c), and second liquid (pH 6.8) (Fig. 3a) for the coated tablet of the present invention, respectively.
  • 3d) is a graph showing the results of the dissolution test of montelukast sodium [each containing 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS)].
  • the present invention provides a first drug layer comprising montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a second drug layer comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an inner layer contacting the first drug layer on one side and contacting the second drug layer on the other side so that the first drug layer and the second drug layer do not come into contact; and an outer layer including the first drug layer, the inner layer, and the second drug layer.
  • the montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be montelukast sodium, and the levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be levocetirizine hydrochloride.
  • the tablet of the present invention preferably, has three coating layers of core tablet, first endothelial coating (sub-coating), second drug coating (coating with Levocetirizine HCl), and third outer coating (final coating) as shown in FIG. It is a coated tablet structure comprising a.
  • the first drug layer containing montelukast may be a core tablet containing montelukast sodium.
  • the core tablet may further include one or more additives selected from excipients, disintegrants, and lubricants.
  • excipient at least one selected from lactose, microcrystalline cellulose, and mannitol
  • disintegrant at least one selected from croscarmellose sodium and crospovidone
  • the lubricant may include at least one selected from colloidal silicon dioxide, talc, and magnesium stearate, but is not limited thereto.
  • the first drug is 2% to 10% by weight based on the total weight of the tablet
  • the excipient is 40% to 70% by weight
  • the disintegrant is 5% to 20% by weight
  • the lubricant is 1% by weight % to 5% by weight.
  • the second drug layer containing levocetirizine may be a drug coating layer containing levocetirizine hydrochloride.
  • the drug coating layer may include a coating agent.
  • a coating agent containing a polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer or a coating agent containing hypromellose (HPMC) may be used, but is not limited thereto.
  • the coating agent including the polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer may additionally include at least one component selected from talc, glyceryl monocaprylocaprate, and polyvinyl alcohol.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol
  • HPMC hypromellose
  • HPMC Opadry hypromellose
  • the second drug may be included in an amount of 1% to 5% by weight based on the total weight of the tablet.
  • the inner layer may be a coating layer.
  • the coating layer which is the inner layer, is one selected from a coating agent containing a polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer, a coating agent containing hypromellose (HPMC), and a coating agent containing polyvinyl alcohol (PVA). It may include more than one kind of coating agent, but is not limited thereto.
  • a commercially available Opadry AMBII coating agent may be used as the coating agent containing polyvinyl alcohol (PVA), but is not limited thereto.
  • the outer layer may be a coating layer.
  • the outer coating layer may include a coating agent containing polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer or a coating agent containing hypromellose (HPMC), but is not limited thereto.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol
  • HPMC hypromellose
  • the coating agent containing hypromellose may additionally include one or more components selected from titanium oxide, talc, and polyethylene glycol 400, and may additionally include a coloring component such as yellow iron oxide.
  • a commercially available Opadry hypromellose (HPMC)-based coating agent or hypromellose (HPMC)-based tab shield yellow may be used, but is not limited thereto.
  • the coating agent included in the inner coating layer, the second drug layer, and the outer coating layer include 10 weight based on the total weight of the tablet. It may be included in % to 30% by weight, and may be properly distributed and included in the inner coating layer (primary coating), the second drug layer (secondary coating), and the outer coating layer (tertiary coating).
  • the tablet may contain additives of other components, if necessary, within 20% by weight based on the total weight of the tablet.
  • the present invention provides a nuclear tablet containing montelukast sodium; A drug coating layer containing levocetirizine hydrochloride; an endothelial coating layer which is in contact with the core crystal on one side and in contact with the drug coating layer on the other side, thereby preventing contact between the core crystal and the drug coating layer; And it provides a tertiary coated tablet comprising an outer coating layer comprising the core, an endothelial coating layer and a drug coating layer.
  • the present invention also provides a method for preparing the tablet of the present invention.
  • the purification method may include (a) preparing a first drug layer containing montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) preparing an inner layer surrounding the first drug layer; (c) preparing a second drug layer containing levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and surrounding the inner layer; and (d) preparing an outer layer surrounding the second drug layer.
  • Step (a) is a step of preparing a first drug layer containing montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, using a combination of the first drug (preferably montelukast sodium) and appropriate additives, by wet granulation or direct It can be done in other ways.
  • the prepared first drug layer may be referred to as a core or a core.
  • Step (b) is a step of preparing an inner layer surrounding the first drug layer.
  • the first drug layer containing the first drug preferably sodium montelukast
  • the first coating layer By coating the core crystal, the first coating layer (inner layer) can be prepared so that the core crystal and the outside are blocked.
  • the intermediate product produced may be referred to as an endothelial-coated tablet.
  • Step (c) is a step of preparing a second drug layer containing levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and surrounding the inner layer, wherein the second drug (preferably levocetirizine hydrochloride), an appropriate coating agent
  • the first drug preferably montelukast sodium
  • the second drug coating layer second drug layer
  • a drug preferably levocetirizine hydrochloride
  • endothelium + drug coating can be prepared.
  • Step (d) is a step of preparing an outer layer surrounding the second drug layer, by preparing a coating solution using an appropriate coating agent and purified water, and then coating the second coated tablet, so that the second drug of the drug coating layer (preferably Preferably, a tertiary coating layer (outer layer) may be prepared to block levocetirizine hydrochloride) from the outside.
  • a tertiary coating layer outer layer
  • levocetirizine hydrochloride levocetirizine hydrochloride
  • Example 1 Example 2 -Montelukast-containing layer- montelukast sodium 10.4 10.4 D-mannitol 150.0 150.0 microcrystalline cellulose 15.6 15.6 sodium lauryl sulfate 4.0 4.0 Hydroxypropyl Cellulose 4.0 4.0 70% ethanol (35.0) (35.0) Croscarmellose Sodium 15.0 15.0 colloidal silicon dioxide 1.5 1.5 Magnesium Stearate 2.0 2.0 -endothelial coating layer- Opadry QX Transparent 6.0 - Purified water (24.0) - Opadry Transparent - 6.0 Purified water - (110.0) -Drug coating layer- Levocetirizine Hydrochloride 5.0 5.0 Opadry QX Transparent 15.0 - Purified water (100.0) - Opadry Transparent - 15.0 Purified water - (380.0) -Outer skin coating layer- Opadry QX Yellow 6.0 - Purified water (24.0) - Opadry Yellow - 6.0 Purified water -
  • wet granules were prepared using ingredients except for the disintegrant (croscarmellose sodium) and the lubricant (colloidal silicon dioxide and magnesium stearate), and then the remaining ingredients were mixed to form a 25 mesh granule. (mesh), and then the prepared granules were prepared using a circular punch having a diameter of 7.5 to prepare a tablet (core) containing only montelukast.
  • disintegrant croscarmellose sodium
  • lubricant colloidal silicon dioxide and magnesium stearate
  • Example 1 a polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer-based coating agent was used for all coating layers.
  • a coating solution was prepared using Opadry QX transparent and purified water described for the endothelial coating layer, and endothelial coating was performed on the montelukast tablet (core) to obtain a primary coated tablet (endothelial coating) in which montelukast, the main ingredient, was blocked from the outside.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol
  • a coating solution was prepared using levocetirizine hydrochloride, Opadry QX transparent, and purified water described in the drug coating layer, and drug coating was performed on the endothelial-coated tablet using the prepared drug coating solution,
  • a secondary coated tablet endothelium + drug coating was prepared in which montelukast, the main component in the core, and levocetirizine hydrochloride in the drug coating layer were separated.
  • Example 2 Outer coating was performed to block the levocetirizine hydrochloride of the drug coating layer, which is the outermost part of the secondary coated tablet, from the outside.
  • a coating solution was prepared using the Opadry QX yellow and purified water described in the outer coating layer of Example 1 to carry out the outer coating, whereby the two main ingredients in one tablet were independently Existing tertiary coated tablets (endothelium + drug + outer shell coating) could be prepared.
  • an Opadry hypromellose (HPMC)-based coating agent was used for all coating layers, and the manufacturing method was the same as in Example 1.
  • Example 3 Example 4 Example 5 -Montelukast-containing layer- montelukast sodium 10.4 10.4 10.4 D-mannitol 100.0 100.0 100.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0 50.0 50.0 microcrystalline cellulose 15.6 15.6 15.6 sodium lauryl sulfate 4.0 4.0 4.0 Hydroxypropyl Cellulose 2.0 2.0 2.0 70% ethanol (25.0) (25.0) (25.0) Croscarmellose Sodium 21.5 21.5 21.5 colloidal silicon dioxide 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 Magnesium Stearate 2.0 2.0 2.0 -endothelial coating layer- Opadry AMBII White 7.0 7.0 7.0 Purified water (38.0) (38.0) -Drug coating layer- Levocetirizine Hydrochloride 5.0 5.0 5.0 citric acid - 1.0 3.0 Opadry Transparent 10.0 10.0 10.0 Purified water (285.0) (285.0) (285.0) -Outer skin coating layer- tab shield yellow 1
  • montelukast tablets were endothelial coated with a coating solution using Opadry AMBII white, a polyvinyl alcohol (PVA)-based, and purified water, and a first coated tablet (endothelial coating) was prepared.
  • a coating solution was prepared using levocetirizine hydrochloride, hypromellose (HPMC)-based Opadry transparent, and purified water, and in Examples 4 and 5, 1.0 mg and 3.0 mg of citric acid, an acidifying agent, were additionally used.
  • Drug coating was performed using the prepared drug coating solution, and a secondary coated tablet (endothelium + drug coating) was prepared in which montelukast, the main component in the core, and levocetirizine hydrochloride in the drug coating layer were separated.
  • Outer coating was performed to block the levocetirizine hydrochloride of the drug coating layer, which is the outermost part of the secondary coated tablet, from the outside.
  • the outer coating was performed by preparing a coating solution using hypromellose (HPMC)-based tab shield yellow and 70% ethanol described in the outer coating layer of each example.
  • HPMC hypromellose
  • Example 6 Example 7 -Montelukast-containing layer- montelukast sodium 10.4 10.4 D-mannitol 100.0 100.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0 50.0 microcrystalline cellulose 15.6 15.6 sodium lauryl sulfate 4.0 4.0 Hydroxypropyl Cellulose 2.0 2.0 70% ethanol (25.0) (25.0) Croscarmellose Sodium 21.5 21.5 colloidal silicon dioxide 3.5 3.5 3.5 Magnesium Stearate 2.0 2.0 -endothelial coating layer- Opadry QX White 8.5 7.0 Purified water (28.0) (38.0) -Drug coating layer- Levocetirizine Hydrochloride 5.0 5.0 citric acid 3.0 - acetic acid - 3.0 Opadry Transparent 10.0 10.0 Purified water (285.0) (285.0) -Outer skin coating layer- tab shield yellow 15.0 20.0 70% ethanol (200.0) (200.0) (200.0)
  • Examples 6 and 7 presented in Table 3 are almost the same as or similar in composition and amount to the montelukast-containing layer and outer coating layer of Examples 3 to 5 in Table 2, and the manufacturing method is also almost the same.
  • Example 6 the coating base of the endothelial coating layer of Example 5 was changed to Opadry QX white, which is a polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer, and Example 7 was prepared by changing the coating material of the drug coating layer of Example 6.
  • the acidifying agent was changed to acetic acid.
  • Example 11 Example 11 -Montelukast-containing layer- montelukast sodium 10.4 10.4 10.4 10.4 D-mannitol 100.0 100.0 100.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0 50.0 50.0 microcrystalline cellulose 15.6 15.6 15.6 15.6 sodium lauryl sulfate 4.0 4.0 4.0 4.0 Hydroxypropyl Cellulose 2.0 2.0 2.0 2.0 70% ethanol (25.0) (25.0) (25.0) (25.0) Croscarmellose Sodium 12.0 12.0 12.0 12.0 colloidal silicon dioxide 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 Magnesium Stearate 2.0 2.0 2.0 2.0 -endothelial coating layer- Opadry QX Transparent 6.0 6.0 6.0 8.0 Purified water (24.0) (24.0) (24.0) -Drug coating layer- Levocetirizine Hydrochloride 5.0 5.0 5.0 5.0 acetic acid - 3.0 - - Opadry QX Transparent
  • the montelukast-containing layer and the endothelial coating layer of Examples 8 to 11 shown in Table 4 had almost the same composition and were prepared by almost the same manufacturing method as Examples 3 to 7 shown in Tables 2 and 3.
  • Example 8 levocetirizine hydrochloride, Opadry QX transparent, and purified water, which are main ingredients, were used for the drug coating layer, and Opadry QX white and purified water were used for the outer coating layer, and polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol ( PEG) copolymer type Opadry QX was used.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol
  • Example 9 acetic acid was added to the drug coating layer of Example 8, and Opadry QX white of the outer coating layer was increased.
  • Example 10 was prepared in the same way up to the drug coating layer of Example 8, and the amount of Opadry QX white in the outer coating layer was reduced, and a final coating layer containing hypromellose (HPMC)-based tab shield yellow and 70% ethanol was included. .
  • HPMC hypromellose
  • Example 11 was prepared in the same way up to the drug coating layer of Example 8, and the outer coating layer was changed to tab shield yellow and 70% ethanol.
  • Example 12 Example 13 -Montelukast-containing layer- montelukast sodium 10.4 10.4 Croscarmellose Sodium 9.2 11.2 crospovidone 13.4 11.4 D-mannitol 50.3 - lactose hydrate - 50.3 microcrystalline cellulose 62.0 62.0 colloidal silicon dioxide 1.5 1.5 Talc 2.4 2.4 Magnesium Stearate 0.8 0.8 -endothelial coating layer- Opadry QX Transparent 10.0 10 Purified water (40.0) (40.0) -Drug coating layer- Levocetirizine Hydrochloride 5.0 5.0 Opadry QX Transparent 16.0 15.0 Purified water (150.0) (150.0) -Outer skin coating layer- tap shield yellow 20.0 20.0 70% ethanol (200.0) (200.0) (200.0) (200.0)
  • Examples 12 and 13 shown in Table 5 are different in composition and manufacturing method of the montelukast-containing layer from Examples in Tables 1 to 4 above, and the ingredients except for the lubricant (talc and magnesium stearate) are first mixed and the remaining ingredients are mixed afterwards. Then, the prepared granules were directly pressed into tablets (cores) containing only montelukast using a circular punch having a diameter of 7.5.
  • the ingredients except for the lubricant talc and magnesium stearate
  • Example 11 Thereafter, a coating process similar to Example 11 was performed in order to prepare a single complex tablet containing montelukast and levocetirizine hydrochloride independently.
  • Both the inner skin coating layer and the drug coating layer used polyvinyl alcohol (PVA)-polyethylene glycol (PEG) copolymer-based Opadry QX transparency and purified water as coating bases, and hypromellose (HPMC)-based tab shields as coating bases for the outer skin coating layer. Yellow and 70% ethanol were used.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol
  • HPMC hypromellose
  • Comparative Example 1 Manufacture of a composite tablet in which the active ingredient is not separated I
  • montelukast one of the main ingredients, was first mixed with the ingredients except for the lubricant (talc and magnesium stearate), and then the remaining ingredients were mixed and sieved through a 25 mesh, followed by the prepared granules.
  • Tablets (cores) containing only montelukast were prepared by direct compression using a round punch with a diameter of ⁇ 7.5. Thereafter, drug coating containing levocetirizine hydrochloride was performed without physically separating endothelial coating to prepare a composite tablet in which the two main components exist in each layer but the boundary is in contact. Thereafter, a coating solution was prepared using hypromellose (HPMC)-based tab shield yellow and 70% ethanol as a coating base, and skin coating was performed.
  • HPMC hypromellose
  • Standard solution (2) Precisely weigh 20 mg of standard sulfoxide impurity, put it in a 20 ml brown volumetric flask, add 75% methanol, and mark after sonication (1). Separately, 10 mg of montelukast ketone impurity standard was precisely weighed and placed in a 100 ml brown volumetric flask, and 75% methanol was added thereto, followed by sonication and marked (2). Take exactly 1 ml each of 1 and 2 solutions, put them in a 100 ml brown volumetric flask, add 75% methanol to mark, centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes, and filter with a 0.45 ⁇ m RC filter. The solution was used as standard solution (2). (Sulfoxide: 2% compared to sample solution, Ketone: 0.2% compared to sample solution).
  • Montelukast methylstyrene impurity standard solution Precisely weigh 10 mg of montelukast methylstyrene impurity standard, put it in a 100 ml brown volumetric flask, add 10 ml of DMSO and 75% methanol, and mark after sonication. Exactly 1 ml of this solution was put into a 100 ml brown volumetric flask, and 75% methanol was added to mark the mixture. RT (retention time) was checked and excluded from the calculation formula for related substances.
  • test solution and standard solution were tested according to the following test method, and related substances were obtained according to the calculation formula.
  • M r2 montelukast dicyclohexylamine molecular weight (767.50)
  • the separation degree between cis-isomer and montelukast detected in the system suitability solution should be 1.5 or higher.
  • Relative standard deviation should be less than 2% when the standard solution is repeatedly injected 6 times.
  • sulfoxide impurity 1-[[[1-[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyclopropaneacetic Acid It is detected as two peaks under the corresponding analysis conditions, and since these two peaks are not separated, the two peaks are integrated at once.
  • test solution and standard solution were tested according to the following test method, and the content of related substances was calculated according to the calculation formula.
  • Related substances whose value calculated by the formula was less than 0.1% were excluded from the calculation, and chlorobenzhydryl piperazine and levocetirizine amide peaks were also excluded from the calculation.
  • the tailing factor of levocetirizine should be less than 2.0.
  • Chlorobenzhydryl Piperazine (Chlorobenzhydryl piperazine) (R)-1-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine * Excluded from calculation (Reason: USP_Levocetirizine dihydrochloride tablet)
  • Levocetirizine amide (Levocetirizine amide) (R)-2-(2-(4-((4-chlorophenyl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamide * Excluded from calculation (Reason: USP_Levocetirizine dihydrochloride tablet)
  • Example 1 0.19 - - 0.05 0.28 0.89 0.07 0.03 0.10 1.42
  • Example 2 0.17 - - 0.03 0.22 0.75 0.07 0.03 0.12 1.12
  • Example 3 0.11 - - 0.07 0.26 0.59 0.08 0.08 0.02 0.98
  • Example 4 0.16 - 0.04 0.04 0.29 0.72 0.08 0.08 0.11 1.52
  • Example 5 0.11 - 0.05 0.05 0.24 0.47 0.07 0.09 0.06 1.67
  • Example 6 0.11 - 0.06 0.05 0.26 0.57 0.05 0.08 0.13 1.47
  • Example 7 0.11 - 0.07 0.04 0.23 0.53 0.07 0.10 0.06 1.40
  • Example 8 0.15 - 0.02 0.10 0.40 0.69 0.05 0.07 0.06 1.00
  • Example 9 0.23 0.04 0.02 0.07 0.45 0.46 0.05 0.08 0.07 0.98
  • Example 10 0.18 - 0.05 0.06 0.35
  • Example 1 0.00 0.00 0.09 0.29
  • Example 2 0.00 0.00 0.07 0.23
  • Example 3 0.06 0.07 0.08 0.17
  • Example 4 0.02 0.08 0.13 0.24
  • Example 5 0.03 0.07 0.10 0.15
  • Example 6 0.06 0.07 0.07 0.14
  • Example 7 0.06 0.06 0.09 0.13
  • Example 8 0.03 0.08 0.04 0.04
  • Example 9 0.02 0.05 0.03 0.04
  • Example 10 0.02 0.03 0.14 0.19
  • Example 11 0.02 0.05 0.08 0.08
  • Example 12 0.02 0.09 0.05 0.17
  • Example 13 0.00 0.00 0.08 0.22 Comparative Example 1 0.06 0.07 0.30 0.58 Comparative Example 2 0.06 0.06 1.57 3.53
  • Tables 11 and 12 show related substances generated under harsh conditions when the two drugs of Examples 1 to 13, montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride, formed a boundary layer by endothelial coating even though they were present in one tablet.
  • Example 4 Example 5, Example 6, Example 7, and Example 9 using organic acid and Example 1, Example 2, Example 3, Example 8, Example 10, Example without using organic acid It was confirmed that there was no significant change in the generation of related substances in Example 11, Example 12, and Example 13.
  • Tables 11 and 12 show related substances generated under harsh conditions when two drugs, montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride, according to Comparative Examples 1 and 2 were present in one tablet without a boundary layer.
  • Comparative Example 1 in which the main ingredient was mixed in the tablet and contacted, it was confirmed that montelukast sulfoxide and unknown related substances among related substances of montelukast sodium increased significantly, and unknown related substances among related substances of levocetirizine hydrochloride were also significantly increased. increase was observed.
  • Example 1 0.19 - - 0.05 0.28 0.22 0.02 0.03 0.03 0.38
  • Example 2 0.17 - - 0.03 0.22 0.13 - 0.03 0.09 0.36
  • Example 3 0.11 - - 0.07 0.26 0.35 0.05 0.01 0.06 0.54
  • Example 4 0.16 - 0.04 0.04 0.29 0.35 0.03 0.07 0.07 0.71
  • Example 5 0.11 - 0.05 0.05 0.24 0.28 0.05 0.02 0.05 0.51
  • Example 6 0.11 - 0.06 0.05 0.26 0.29 0.03 0.04 0.04 0.57
  • Example 7 0.11 - 0.07 0.04 0.23 0.31 0.04 0.08 0.08 0.67
  • Example 8 0.15 - 0.02 0.10 0.40 0.46 0.05 0.06 0.06 0.89
  • Example 9 0.23 0.04 0.02 0.07 0.45 0.26 0.03 0.06 0.04 0.73
  • Example 10 0.18 - 0.05 0.06 0.35
  • Example 1 0.00 0.00 0.07 0.21
  • Example 2 0.00 0.00 0.05 0.19
  • Example 3 0.06 0.07 0.03 0.09
  • Example 4 0.02 0.08 0.11 0.24
  • Example 5 0.03 0.07 0.10 0.27
  • Example 6 0.06 0.07 0.13 0.28
  • Example 7 0.06 0.06 0.07 0.07
  • Example 8 0.03 0.08 0.08 0.09
  • Example 9 0.02 0.05 0.04 0.06
  • Example 10 0.02 0.03 0.07 0.08
  • Example 11 0.02 0.05 0.18 0.21
  • Example 12 0.02 0.09 0.09 0.20
  • Example 13 0.00 0.00 0.02 0.03 Comparative Example 1 0.06 0.07 0.24 0.57 Comparative Example 2 0.06 0.06 0.83 1.73
  • Tables 13 and 14 show related substances generated under accelerated conditions when the two drugs of Examples 1 to 13, montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride, formed a boundary layer by endothelial coating while being present in one tablet.
  • Example 4 Example 5, Example 6, Example 7, and Example 9 using organic acid and Example 1, Example 2, Example 3, Example 8, Example 10, Example without using organic acid It was confirmed that there was no significant change in the generation of related substances in Example 11, Example 12, and Example 13.
  • Tables 13 and 14 show related substances generated under accelerated conditions when the two drugs of montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride according to Comparative Examples 1 and 2 were present in one tablet without a boundary layer.
  • Comparative Example 1 in which the active ingredient was mixed in the tablet and contacted, montelukast sulfoxide, montelukast ketone, and unknown related substances among the related substances of montelukast sodium increased. A significant increase was confirmed.
  • FIGS. 2a to 2d dissolution rate of levocetirizine
  • FIGS. 3a to 3d dissolution rate of montelukast
  • control drug (monterizine capsule), test drug (coated tablet of Example 13)
  • the dissolution rate of the coated tablet of Example 13 was measured based on the main components (montelukast, levocetirizine) of the control drug. As a result, it was confirmed that all of the main ingredients (montelukast and levocetirizine) included in the coated tablet of Example 13 were within the suitable range.

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Abstract

본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층; 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약물층; 상기 제1 약물층과 일 측면에서 접촉하고, 상기 제2 약물층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 제1 약물층과 제2 약물층이 비접촉되게 하는 내층; 및 상기 제1 약물층, 내층 및 제2 약물층을 포함하는 외층을 포함하는 정제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 몬테루카스트 및 레보세티리진이 단일 정제에 존재하면서도 경계층에 의해 비접촉되는 정제는 제약 분야에서 약물 상호작용이 최소화되면서도 효율적인 방법으로 제조될 수 있는 복합제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
본 발명은 몬테루카스트 및 레보세티리진을 포함하는 복합제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 몬테루카스트 및 레보세티리진을 서로 비접촉된 상태로 포함하는 정제에 관한 것이다.
몬테루카스트(Montelukast)는 류코트리엔 길항제이자 류코트리엔 생합성 저해제로서, US 5,565,473은 몬테루카스트를 개시하고, 천식, 기관지염 및 관련 폐색성 기도질환과 같은 질환을 포함하는 폐질환, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염, 알레르기성 결막염과 같은 알러지 반응, 관절염 또는 염증성 장질환 등의 염증, 통증, 건선, 아토피 습진 등의 피부 질환, 협심증, 심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응집 등의 심혈관 질환에서의 몬테루카스트의 용도를 개시한다.
세티리진(Cetirizine)은 2세대 H1 히스타민 수용체 길항제로서, 라세믹 상태에서 1세대 항히스타민제보다 사용상 장점을 제공한다. US 5,698,558은 순수 광학이성질체인 (-)세티리진, 즉, 레보세티리진(Levocetirizine)의 투여가 라세믹 세티리진의 사용과 관련된 부작용들을 줄이거나 피할 수 있다는 것을 개시하며, 상기 부작용으로는 진정, 졸음, 두통, 위장 장애, 어지러움, 메스꺼움, 부정맥 및 다른 심혈관계에 미치는 영향 등이 포함된다.
상기 류코트리엔 저해제를 세티리진과 조합하여 투여하는 경우에는 염증, 천식 또는 알러지 질환의 치료 또는 예방에 대하여 시너지 효과를 제공한다는 연구가 다수 보고되어 있고, 또한, 상기와 같은 조합은 H1 히스타민 수용체 길항제와 관련된 부작용들을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다.
이에 따라, 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염을 포함하는 복합제제가 개발되고 있으나, 몬테루카스트 나트륨과 레보세티리진 염산염은 약물간 상호작용이 보고되어, 이를 해결하기 위한 다양한 제형 연구가 진행 중이다.
그러한 일 예로서, 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염을 각각의 정제로 제조하고 이를 캡슐에 충진하여 제조된 캡슐제제가 보고된 바 있으며, 임상에서 현재 사용중이나, 이는 제조 과정에서 정제를 제조한 후 캡슐에 충진하는 제조상 복잡함의 문제가 있다. 따라서, 몬테루카스트 나트륨과 레보세티리진 염산염의 약물 상호작용이 최소화되면서도 보다 효율적인 방법으로 제조될 수 있는 복합제제의 개발이 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 몬테루카스트과 레보세티리진의 약물 상호작용이 최소화되면서도 보다 효율적인 방법으로 제조되는 복합제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 복합제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층; 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약물층; 상기 제1 약물층과 일 측면에서 접촉하고, 상기 제2 약물층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 제1 약물층과 제2 약물층이 비접촉되게 하는 내층; 및 상기 제1 약물층, 내층 및 제2 약물층을 포함하는 외층을 포함하는 정제가 제공된다.
일 구현예에서, 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 핵정; 레보세티리진 염산염을 포함하는 약물코팅층; 상기 핵정과 일 측면에서 접촉하고, 상기 약물코팅층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 핵정과 약물코팅층이 비접촉되게 하는 내피코팅층; 및 상기 핵정, 내피코팅층 및 약물코팅층을 포함하는 외피코팅층을 포함하는 3차 코팅 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, (a) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계; (b) 상기 제1 약물층을 둘러싸는 내층을 제조하는 단계; (c) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 내층을 둘러싸는 제2 약물층을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 제2 약물층을 둘러싸는 외층을 제조하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해, 몬테루카스트 및 레보세티리진 2개 약물이 하나의 정제에 존재하면서도 내피층(예를 들어, 코팅층)에 의한 경계층에 의해 비접촉되는 경우에는 가혹보관 조건 및 가속보관 조건 모두에서 2개 약물이 모두 안정성을 유지하여, 유연물질 발생에 유의적 변화가 없는 것으로 확인되었을 뿐만 아니라, 약물코팅층에 산성화제인 유기산 포함 여부에 상관없이 유연물질 발생은 유의적 변화가 없었으며, 코팅기제 변경에 의하여도 유연물질 발생은 유의적 변화가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 제조된 2개 약물 복합 정제는 용출시험 결과 코팅 정제에 포함된 주성분(몬테루카스트, 레보세티리진)이 모두 적합 범위에 포함되는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의, 몬테루카스트 및 레보세티리진이 단일 정제에 존재하면서도 경계층에 의해 비접촉되는 정제는 제약 분야에서 약물 상호작용이 최소화되면서도 효율적인 방법으로 제조될 수 있는 복합제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 정제의 구조를 나타낸 모식도이다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 코팅 정제에 대하여, 각각 물(도 2a), 제1액(pH 1.2)(도 2b), pH 4.0액(도 2c), 제2액(pH 6.8)(도 2d)에서 레보세티리진 염산염의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a 내지 도 3d는 본 발명의 코팅 정제에 대하여, 각각 물(도 3a), 제1액(pH 1.2)(도 3b), pH 4.0액(도 3c), 제2액(pH 6.8)(도 3d)[각각 0.5% 소디움 라우릴스 설페이트(SLS)가 포함됨]에서 몬테루카스트 나트륨의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층; 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약물층; 상기 제1 약물층과 일 측면에서 접촉하고, 상기 제2 약물층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 제1 약물층과 제2 약물층이 비접촉되게 하는 내층; 및 상기 제1 약물층, 내층 및 제2 약물층을 포함하는 외층을 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 몬테루카스트 나트륨이고, 상기 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 레보세티리진 염산염일 수 있다.
본 발명의 정제는, 바람직하게는, 도 1에서와 같이 핵정, 1차 내피코팅(sub-coating), 2차 약물코팅(coating with Levocetirizine HCl), 3차 외피코팅(final coating)의 3개 코팅층을 포함하는 코팅 정제 구조이다.
본 발명의 일 구현예에서, 도 1에서와 같이, 상기 몬테루카스트(제1 약물)를 포함하는 제1 약물층은 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 핵정일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 핵정은 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제로서는 락토오스, 미결정셀룰로오스 및 만니톨 중에서 선택되는 1종 이상; 상기 붕해제로서는 크로스카멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택되는 1종 이상; 상기 활택제로서는 콜로이드성이산화규소, 탤크 및 스테아르산마그네슘 중에서 선택되는 1종 이상이 각각 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 제1 약물은 정제 전체 중량을 기준으로 2 중량% 내지 10 중량%, 부형제는 40 중량% 내지 70 중량%, 붕해제는 5 중량% 내지 20 중량%, 활택제는 1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 도 1에서와 같이, 상기 레보세티리진(제2 약물)을 포함하는 제2 약물층은 레보세티리진 염산염을 포함하는 약물코팅층일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약물코팅층은 코팅제를 포함할 수 있다. 상기 코팅제로서 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제 또는 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제는 추가적으로 탤크, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 및 폴리비닐알코올 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 상기 코팅제로서는 상업적으로 판매되는 오파드라이 QX 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제로서는 상업적으로 판매되는 오파드라이 히프로멜로오스(HPMC) 계열 코팅기제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 제2 약물은 정제 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 내층은 코팅층일 수 있다. 상기 내층인 코팅층은 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제, 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제 및 폴리비닐알콜(PVA)을 포함하는 코팅제 중에서 선택되는 1종 이상의 코팅제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제 및 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제에 대한 설명은 앞서 기재된 바와 같다.
상기 폴리비닐알콜(PVA)을 포함하는 코팅제로서는 상업적으로 판매되는 오파드라이 AMBⅡ 코팅기제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 외층은 코팅층일 수 있다. 상기 외층인 코팅층은 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제 또는 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제에 대한 설명은 앞서 기재된 바와 같다.
상기 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제는 추가적으로 산화티탄, 탤크 및 폴리에틸렌글리콜400 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있고, 예를 들어, 황색산화철과 같은 색소 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅제로서는 상업적으로 판매되는 오파드라이 히프로멜로오스(HPMC) 계열 코팅기제 또는 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 노란색 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 각 층에 사용되는 코팅제와 관련하여, 내층인 코팅층에 포함되는 코팅제, 제2 약물층인 약물코팅층에 포함되는 코팅제, 및 외층인 코팅층에 포함되는 코팅제는 모두 합하여 정제 전체 중량을 기준으로 10 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있으며, 내층인 코팅층(1차 코팅), 제2 약물층인 약물코팅층(2차 코팅), 외층인 코팅층(3차 코팅)에 적절히 분배되어 포함될 수 있다.
상기 정제는 부형제, 붕해제, 활택제 및 코팅제 이외에도 필요에 따라 다른 성분의 첨가제를 정제 전체 중량을 기준으로 20 중량% 이내에서 포함할 수 있다.
본 발명은 바람직한 구현예로서, 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 핵정; 레보세티리진 염산염을 포함하는 약물코팅층; 상기 핵정과 일 측면에서 접촉하고, 상기 약물코팅층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 핵정과 약물코팅층이 비접촉되게 하는 내피코팅층; 및 상기 핵정, 내피코팅층 및 약물코팅층을 포함하는 외피코팅층을 포함하는 3차 코팅 정제를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 본 발명 정제의 제조방법을 제공한다. 상기 정제방법은 (a) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계; (b) 상기 제1 약물층을 둘러싸는 내층을 제조하는 단계; (c) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 내층을 둘러싸는 제2 약물층을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 제2 약물층을 둘러싸는 외층을 제조하는 단계를 포함한다.
단계(a)는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계로서, 제1 약물(바람직하게는 몬테루카스트 나트륨)과 적절한 첨가제의 조합을 사용하여 습식과립법 또는 직타법으로 수행될 수 있다. 제조된 제1 약물층은 핵정 또는 코어(core)로 지칭될 수 있다.
단계(b)는 제1 약물층을 둘러싸는 내층을 제조하는 단계로서, 적절한 코팅제와 정제수 등을 혼합하여 코팅액을 제조한 후 제1 약물(바람직하게는 몬테루카스트 나트륨)을 포함하는 제1 약물층(핵정)을 코팅함으로써, 핵정과 외부가 차단되도록 1차 코팅층(내층)을 제조할 수 있다. 제조된 중간 산물은 내피코팅정으로 지칭될 수 있다.
단계(c)는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 내층을 둘러싸는 제2 약물층을 제조하는 단계로서, 제2 약물(바람직하게는 레보세티리진 염산염), 적절한 코팅제와 정제수 등을 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 상기 1차 코팅된 내피코팅정을 코팅함으로써, 코어 속 주성분인 제1 약물(바람직하게는 몬테루카스트 나트륨)과 약물코팅층(제2 약물층) 속 제2 약물(바람직하게는 레보세티리진 염산염)이 분리된 2차 코팅정제(내피+약물코팅)를 제조할 수 있다.
단계(d)는 상기 제2 약물층을 둘러싸는 외층을 제조하는 단계로서, 적절한 코팅제와 정제수 등을 사용하여 코팅액을 제조한 후 상기 2차 코팅정제를 코팅함으로써, 약물코팅층의 제2 약물(바람직하게는 레보세티리진 염산염)을 외부와 차단되도록 3차 코팅층(외층)을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1 내지 2: 주성분이 분리된 복합정제의 제조 Ⅰ
(단위: ㎎) 실시예 1 실시예 2
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4 10.4
D-만니톨 150.0 150.0
미결정셀룰로오스 15.6 15.6
라우릴황산나트륨 4.0 4.0
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 4.0
70% 에탄올 (35.0) (35.0)
크로스카멜로오스나트륨 15.0 15.0
콜로이드성이산화규소 1.5 1.5
스테아르산마그네슘 2.0 2.0
-내피 코팅층-
오파드라이 QX 투명 6.0 -
정제수 (24.0) -
오파드라이 투명 - 6.0
정제수 - (110.0)
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0 5.0
오파드라이 QX 투명 15.0 -
정제수 (100.0) -
오파드라이 투명 - 15.0
정제수 - (380.0)
-외피 코팅층-
오파드라이 QX 노란색 6.0 -
정제수 (24.0) -
오파드라이 노란색 - 6.0
정제수 - (110.0)
상기 표 1에 제시된 몬테루카스트 함유층은 성분 중 붕해제(크로스카멜로오스나트륨)와 활택제(콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘)를 제외한 성분들을 이용하여 습식과립을 제조한 후 나머지 성분들을 혼합하여 25 메쉬(mesh)로 체과하였고, 이어 준비된 과립을 지름이 Φ7.5인 원형펀치를 이용하여 몬테루카스트만 포함된 정제(코어)를 제조하였다.
앞서 언급한 주성분인 몬테루카스트와 함께 독립된 레보세티리진 염산염을 포함하는 하나의 복합정제를 제조하기 위해 하기와 같은 코팅공정을 진행하였고 제조에 대한 구체적인 내용은 다음과 같다.
실시예 1의 경우 모든 코팅층에 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체 계열 코팅제를 사용하였다. 내피 코팅층에 기재된 오파드라이 QX 투명과 정제수를 사용하여 코팅액을 제조하였고 몬테루카스트 정제(코어)에 내피코팅을 진행하여 주성분인 몬테루카스트가 외부와 차단된 1차 코팅정제(내피코팅)를 제조하였다.
연속적인 공정을 위해 내피 코팅이 진행되는 동안 약물 코팅층에 기재된 레보세티리진 염산염, 오파드라이 QX 투명, 정제수를 이용하여 코팅액을 제조하였고 제조된 약물 코팅액을 사용하여 상기 내피 코팅정제에 약물 코팅을 진행, 코어 속 주성분인 몬테루카스트와 약물 코팅층 속 레보세티리진 염산염이 분리된 2차 코팅정제(내피+약물코팅)를 제조하였다.
상기 2차 코팅정제의 맨 바깥쪽인 약물 코팅층의 레보세티리진 염산염을 외부와 차단하기 위해 외피코팅을 진행하였다. 마찬가지로 연속적인 공정을 위해 약물 코팅이 진행되는 동안 실시예 1의 외피 코팅층에 기재된 오파드라이 QX 노란색, 정제수를 사용하여 코팅액을 제조하여 외피코팅을 진행하였고 이로써, 하나의 정제 속 두 개의 주성분이 독립적으로 존재하는 3차 코팅정제(내피+약물+외피코팅)를 제조할 수 있었다. 실시예 2의 경우 모든 코팅층에 오파드라이 히프로멜로오스(HPMC) 계열의 코팅제를 사용하였고 제조방법은 실시예 1과 동일하다.
실시예 3 내지 5: 주성분이 분리된 복합정제의 제조 Ⅱ
(단위: ㎎) 실시예 3 실시예 4 실시예 5
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4 10.4 10.4
D-만니톨 100.0 100.0 100.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 50.0 50.0 50.0
미결정셀룰로오스 15.6 15.6 15.6
라우릴황산나트륨 4.0 4.0 4.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0
70% 에탄올 (25.0) (25.0) (25.0)
크로스카멜로오스나트륨 21.5 21.5 21.5
콜로이드성이산화규소 3.5 3.5 3.5
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0
-내피 코팅층-
오파드라이 AMBⅡ 흰색 7.0 7.0 7.0
정제수 (38.0) (38.0) (38.0)
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0 5.0 5.0
시트르산 - 1.0 3.0
오파드라이 투명 10.0 10.0 10.0
정제수 (285.0) (285.0) (285.0)
-외피 코팅층-
탭쉴드 노란색 15.0 25.0 15.0
70% 에탄올 (200.0) (325.0) (200.0)
상기 표 2에 제시된 몬테루카스트 함유층은 표 1과 동일한 방법으로 습식과립을 제조하였고 지름이 Φ7.5인 원형펀치를 이용하여 몬테루카스트만 포함된 정제(코어)를 수득하였다.
독립된 레보세티리진 염산염을 포함하는 하나의 복합정제를 제조하기 위해 하기와 같은 코팅공정을 진행하였고 제조에 내용은 다음과 같다.
내피 코팅층에는 폴리비닐알콜(PVA) 계열인 오파드라이 AMBⅡ 흰색과 정제수를 사용한 코팅액으로 몬테루카스트 정제(코어)에 내피코팅을 진행했고 1차 코팅정제(내피코팅)를 제조하였다.
약물 코팅층에는 레보세티리진 염산염, 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 오파드라이 투명, 정제수를 사용하여 코팅액을 제조하였고 실시예 4와 5에는 산성화제인 시트르산을 각 1.0 ㎎과 3.0 ㎎ 추가 사용하였다. 제조된 약물 코팅액을 사용하여 약물 코팅을 진행하였고 코어 속 주성분인 몬테루카스트와 약물 코팅층 속 레보세티리진 염산염이 분리된 2차 코팅정제(내피+약물코팅)를 제조하였다.
상기 2차 코팅정제의 맨 바깥쪽인 약물 코팅층의 레보세티리진 염산염을 외부와 차단하기 위해 외피코팅을 진행하였다. 각 실시예의 외피 코팅층에 기재된 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 노란색, 70% 에탄올를 사용하여 코팅액을 제조하여 외피코팅을 진행하였다.
실시예 6 내지 7: 주성분이 분리된 복합정제의 제조 Ⅲ
(단위: ㎎) 실시예 6 실시예 7
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4 10.4
D-만니톨 100.0 100.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 50.0 50.0
미결정셀룰로오스 15.6 15.6
라우릴황산나트륨 4.0 4.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0
70% 에탄올 (25.0) (25.0)
크로스카멜로오스나트륨 21.5 21.5
콜로이드성이산화규소 3.5 3.5
스테아르산마그네슘 2.0 2.0
-내피 코팅층-
오파드라이 QX 흰색 8.5 7.0
정제수 (28.0) (38.0)
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0 5.0
시트르산 3.0 -
아세트산 - 3.0
오파드라이 투명 10.0 10.0
정제수 (285.0) (285.0)
-외피 코팅층-
탭쉴드 노란색 15.0 20.0
70% 에탄올 (200.0) (200.0)
상기 표 3에 제시된 실시예 6 및 7는 표 2의 실시예 3 내지 5의 몬테루카스트 함유층 및 외피 코팅층의 조성과 그 양이 거의 같거나 비슷하며 제조방법 또한 거의 동일하다.
실시예 6은 실시예 5의 내피 코팅층의 코팅기제를 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체 계열인 오파드라이 QX 흰색으로 변경제조 했으며, 실시예 7는 실시예 6의 약물 코팅층의 산성화제를 아세트산으로 변경 제조하였다.
실시예 8 내지 11: 주성분이 분리된 복합정제의 제조 Ⅳ
(단위: ㎎) 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4 10.4 10.4 10.4
D-만니톨 100.0 100.0 100.0 100.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 50.0 50.0 50.0 50.0
미결정셀룰로오스 15.6 15.6 15.6 15.6
라우릴황산나트륨 4.0 4.0 4.0 4.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
70% 에탄올 (25.0) (25.0) (25.0) (25.0)
크로스카멜로오스나트륨 12.0 12.0 12.0 12.0
콜로이드성이산화규소 3.5 3.5 3.5 3.5
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0
-내피 코팅층-
오파드라이 QX 투명 6.0 6.0 6.0 8.0
정제수 (24.0) (24.0) (24.0) (24.0)
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0 5.0 5.0 5.0
아세트산 - 3.0 - -
오파드라이 QX 투명 15.0 15.0 15.0 15.0
정제수 (100.0) (115.0) (100.0) (100.0)
-외피 코팅층-
오파드라이 QX 흰색 10.0 15.0 6.0 -
정제수 (24.0) (24.0) (24.0) -
탭쉴드 노란색 - - - 25.0
70% 에탄올 - - - (325.0)
-최종 코팅층-
탭쉴드 노란색 - - 25.0 -
70% 에탄올 - - (325.0) -
상기 표 4에 제시된 실시예 8 내지 11의 몬테루카스트 함유층과 내피 코팅층은 거의 동일한 조성을 가지며 표 2과 3에 제시된 실시예 3 내지 7와 거의 동일한 제조방법으로 제조되었다.
실시예 8은 약물 코팅층에 주성분인 레보세티리진 염산염, 오파드라이 QX 투명, 정제수를 사용하였고 외피 코팅층에 오파드라이 QX 흰색, 정제수를 사용하여 모든 코팅층에 코팅기제로 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체 계열인 오파드라이 QX를 사용하였다.
실시예 9은 실시예 8의 약물 코팅층에 아세트산을 추가하였고 외피 코팅층의 오파드라이 QX 흰색을 증량 제조하였다.
실시예 10은 실시예 8의 약물 코팅층까지 동일하게 제조하였으며 외피 코팅층의 오파드라이 QX 흰색의 양을 줄이고 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 노란색과 70% 에탄올을 포함하는 최종 코팅층을 포함시켰다.
실시예 11는 실시예 8의 약물 코팅층까지 동일하게 제조하였으며 외피 코팅층을 탭쉴드 노란색과 70% 에탄올로 변경 제조하였다.
실시예 12 내지 13: 주성분이 분리된 복합정제의 제조 Ⅴ
(단위: ㎎) 실시예 12 실시예13
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4 10.4
크로스카멜로오스나트륨 9.2 11.2
크로스포비돈 13.4 11.4
D-만니톨 50.3 -
유당수화물 - 50.3
미결정셀룰로오스 62.0 62.0
콜로이드성이산화규소 1.5 1.5
탤크 2.4 2.4
스테아르산마그네슘 0.8 0.8
-내피 코팅층-
오파드라이 QX 투명 10.0 10
정제수 (40.0) (40.0)
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0 5.0
오파드라이 QX 투명 16.0 15.0
정제수 (150.0) (150.0)
-외피 코팅층-
탭쉴드 옐로우 20.0 20.0
70% 에탄올 (200.0) (200.0)
상기 표 5에 제시된 실시예 12와 13은 앞선 표 1 내지 4의 실시예와 몬테루카스트 함유층의 조성 및 제조방법이 다르며 활택제(탤크 및 스테아르산마그네슘)를 제외한 성분들을 먼저 혼합하고 나머지 성분들을 후 혼합하여 25 메쉬(mesh)로 체과하였고, 이어 준비된 과립을 지름이 Φ7.5인 원형펀치를 이용하여 몬테루카스트만 포함된 정제(코어)를 직타 제조하였다.
그 후 마찬가지로 몬테루카스트와 함께 독립된 레보세티리진 염산염을 포함하는 하나의 복합정제를 제조하기 위해 실시예 11과 비슷한 코팅공정을 진행하였다. 내피 코팅층, 약물 코팅층 모두 코팅기제로 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체 계열인 오파드라이 QX 투명과 정제수를 사용하였으며, 외피 코팅층에 코팅기제로 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 옐로우와 70% 에탄올을 사용하였다.
비교예 1: 주성분이 분리되지 않은 복합정제의 제조 Ⅰ
(단위: ㎎) 비교예 1
-몬테루카스트, 레보세티리진 염산염 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4
레보세티리진 염산염 5
크로스카멜로오스나트륨 9.2
크로스포비돈 13.4
D-만니톨 50.3
미결정셀룰로오스 62.0
콜로이드성이산화규소 1.5
탤크 2.4
스테아르산마그네슘 0.8
-외피 코팅층-
탭쉴드 옐로우 15.0
70% 에탄올 (150.0)
상기 표 6에 제시된 비교예 1은 주성분 중 하나인 몬테루카스트와 레보세티리진 염산염을 활택제(탤크 및 스테아르산마그네슘)를 제외한 다른 성분들과 함께 혼합하고 나머지 성분들을 후 혼합하여 25 메쉬(mesh)로 체과하였고, 이어 준비된 과립을 지름이 Φ7.5인 원형펀치를 이용하여 몬테루카스트와 레보세티리진 염산염이 포함된 복합정제(코어)를 제조하였다. 이후 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 옐로우를 코팅기제로 70% 에탄올와 함께 코팅액을 제조하였고 1차 코팅(외피코팅)만 진행하였다.
비교예 2: 주성분이 분리되지 않은 복합정제의 제조 Ⅱ
(단위: ㎎) 비교예 2
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4
크로스카멜로오스나트륨 9.2
크로스포비돈 13.4
D-만니톨 50.3
미결정셀룰로오스 62.0
콜로이드성이산화규소 1.5
탤크 2.4
스테아르산마그네슘 0.8
-약물 코팅층-
레보세티리진 염산염 5.0
오파드라이 QX 투명 15.0
정제수 (150.0)
-외피 코팅층-
탭쉴드 옐로우 15.0
70% 에탄올 (150.0)
상기 표 7에 제시된 비교예 2는 주성분 중 하나인 몬테루카스트를 활택제(탤크 및 스테아르산마그네슘)를 제외한 성분들과 먼저 혼합하고 나머지 성분들을 후 혼합하여 25 메쉬(mesh)로 체과하였고, 이어 준비된 과립을 지름이 Φ7.5인 원형펀치를 이용하여 몬테루카스트만 포함된 정제(코어)를 직타 제조하였다. 이후 물리적으로 분리되는 내피 코팅을 진행하지 않고 레보세티리진 염산염이 포함된 약물 코팅을 진행하여 두 개의 주성분이 각 층에 존재하지만 경계가 맞닿아 있는 형태의 복합정제를 제조하였다. 이후 코팅기제로 히프로멜로오스(HPMC) 계열인 탭쉴드 옐로우와 70% 에탄올을 사용하여 코팅액을 제조하였고 외피 코팅을 진행하였다.
시험예 1: 가혹보관 안정성 시험
실시예 1 내지 13, 및 비교예 1 내지 2에서 얻어진 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염의 복합 정제를 다음의 조건에 따라 가혹보관 안정성시험을 실시하였고, 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염의 유연물질 정도를 비교하여 안정성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 11 내지 12에 나타내었다.
[가혹보관 안정성 시험 조건]
- 시험시점: 초기 및 가혹 1개월
- 보관조건: 60℃
- 분석대상: 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 기인 유연물질
[몬테루카스트 나트륨 유연물질 분석조건]
(1) 검액의 조제
이 약 20정 이상을 취해 그 중 5정을 쪼개서 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 30분 초음파 진탕 후 30분간 교반하여 충분히 녹였다. 75% 메탄올로 표선하고 10분 간 3000 rpm으로 원심분리하여 0.45 ㎛ RC 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다(몬테루카스트로써 0.5 ㎎/㎖).
(2) 표준액의 조제
- 표준액 (1): 몬테루카스트 디시클로헥실아민(Montelukast Dicyclohexylamine) 표준품 13 ㎎을 정밀히 달아 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 초음파 처리 후 표선하였다. 이 액 1 ㎖을 정확히 취해 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 표선한 후, 10분 간 3000 rpm으로 원심분리하여 0.45 ㎛ RC 필터로 여과한 액을 표준액 (1)로 하였다(몬테루카스트로써 0.001 ㎎/㎖, 검액 대비 0.2%).
- 표준액 (2): 설폭사이드 불순물(Sulfoxide impurity) 표준품 20 ㎎을 정밀히 달아 20 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 초음파 처리 후 표선하였다(①). 별도로 몬테루카스트 케톤 불순물(montelukast ketone impurity) 표준품 10 ㎎을 정밀히 달아 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 초음파 처리 후 표선하였다(②). ①과 ② 용액 각각 1 ㎖씩 정확히 취해 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 표선한 후, 10분 간 3000 rpm으로 원심분리하여 0.45 ㎛ RC 필터로 여과한 액을 표준액 (2)로 하였다(Sulfoxide: 검액 대비 2%, Ketone: 검액 대비 0.2%).
- 몬테루카스트 메틸스티렌 불순물(Montelukast Methylstyrene Impurity) 표준액: 몬테루카스트 메틸스티렌 불순물 표준품 10 ㎎을 정밀히 달아 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 DMSO 10 ㎖와 75% 메탄올을 가하여 초음파 처리 후 표선하였다. 이 액 1 ㎖를 정확히 취해 100 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 표선하였다. RT(머무름시간)를 확인하여 유연물질 계산식에서 제외하였다.
(3) 용리 조건
검액 및 표준액을 가지고 다음 시험법에 따라 시험하고, 계산식에 따라 유연물질을 구하였다.
- 이동상 A: 0.2%(v/v) 트리플루오로아세트산
- 이동상 B: 메탄올 : 아세토니트릴 = 3 : 2
시간(분) 이동상 A 이동상 B
0 48 52
5 45 55
12 45 55
22 25 75
23 25 75
25 48 52
30 48 52
- 컬럼: 루나 페닐-헥실(Luna phenyl-hexyl) 4.6 x 100 ㎜, 3 ㎛ 혹은 이와 동등한 컬럼- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 255 ㎚)
- 유속: 1.5 ㎖/min
- 컬럼온도: 50 ℃
- 주입량: 20 ㎕
<계산식 1> [미지유연물질]
Figure PCTKR2022016031-appb-img-000001
* It = 검액에서 검출되는 각 유연물질 피크면적
* Is = 표준액에서 검출되는 몬테루카스트 피크면적
* Cs = 몬테루카스트 디시클로헥실아민 표준액 농도 (㎎/㎖)
* Cu = 검액에서의 몬테루카스트 농도 (㎎/㎖)
* Mr1 = 몬테루카스트 분자량 (586.18)
* Mr2 = 몬테루카스트 디시클로헥실아민 분자량 (767.50)
* P = 몬테루카스트 디시클로헥실아민 표준품의 순도 (%)
<계산식 2> [기지유연물질]
Figure PCTKR2022016031-appb-img-000002
* St = 검액에서 검출되는 각 기지 유연물질의 피크면적
* Ss = 각 기지 유연물질 표준액에서 검출되는 각 기지 유연물질(설폭사이드 불순물, 몬테루카스트 케톤 불순물, 시스-이성질체(cis-isomer) 불순물)의 피크면적
* Cs = 각 기지 유연물질 표준액의 농도 (㎎/㎖)
* Cu = 검액의 농도 (㎎/㎖)
* P = 각 기지 유연물질 표준품의 순도(%)
[시스템적합성]
* 시스템적합성 용액: 몬테루카스트 디시클로헥실아민 표준품 13 ㎎을 정밀히 달아 25 ㎖ 갈색 볼륨플라스크에 넣고 75% 메탄올을 가하여 초음파 처리 후 표선하였다. 이 액 10 ㎖를 정확히 취해 투명한 10 ㎖ 용량플라스크에 넣고 과산화수소(Hydrogen peroxide) 4 ㎕를 첨가하여 잘 섞은 후 빛에 적어도 4시간 이상 노출시켰다. 이 조건에서 몬테루카스트는 부분적으로 시스-이성질체(cis-isomer)로 변환되었다.
* 시스템적합성 용액에서 검출되는 cis-isomer와 몬테루카스트의 분리도는 1.5 이상이어야 한다.
* 표준액 6번 반복 주입시 상대표준편차는 2% 이하이어야 한다.
(4) 유연물질 정보
유연물질 명칭 화학명 비고
설폭사이드 불순물
(Sulfoxide impurity)		 1-[[[1-[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyclopropaneacetic Acid 해당 분석조건에서 2개의 피크로 검출되며 이 2개의 피크는 분리되지 않으므로 2개의 피크를 한꺼번에 integration 한다.
몬테루카스트 케톤 불순물
(Montelukast ketone impurity)		 (E)-1-3-[2-(7-Chloroquinolin-2-yl)vinyl]phenyl-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propan-1-one -
시스-이성질체
(Cis-Isomer)		 1-[[[(1R)-1-[3-[(1Z)-2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic Acid -
메틸스티렌 불순물
(Methylstyrene impurity)		 [1-[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetic acid * RRT 1.56
* 계산에서 제외 (근거: USP_Montelukast sodium tablet)
[레보세티리진 염산염 유연물질 분석조건]
(1) 검액의 조제
이 약 2정을 100 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올을 넣었다. 2시간 이상 초음파 진탕한 뒤 5시간 이상 교반 후 표선하였다. 표선한 액을 20분 간 3000 rpm으로 원심분리하고 0.45 ㎛ PVDF (PALL) 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다(0.1 ㎎/㎖).
(2) 표준액의 조제
- 레보세티리진 염산염 표준액
레보세티리진 염산염 표준품 12 ㎎을 정밀히 달아 200 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올을 넣어 5분간 흔들어 녹인 후 20분 초음파 진탕 표선하였다. 이 액 1 ㎖을 정확히 취하여 200 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올로 표선하였다. 0.45 ㎛ PVDF (PALL) 필터로 여과한 액을 레보세티리진 염산염 표준액으로 하였다(0.0003 ㎎/㎖).
- 클로로벤즈히드릴 피페라진(Chlorobenzhydryl piperazine) 표준액
클로로벤즈히드릴 피페라진 표준품 12 ㎎을 정밀히 달아 200 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올을 넣어 5분간 흔들어 녹인 후 20분 초음파 진탕 후 표선하였다. 이 액 1 ㎖을 정확히 취해 20 ㎖ 볼륨플라스크에 넣어 10% 메탄올로 표선하고 0.45 ㎛ PVDF (PALL) 필터로 여과한 액을 클로로벤즈히드릴 피페라진 표준액으로 하고, RT(머무름시간)를 확인하여 유연물질 계산식에서 제외하였다.
- 레보세티리진 아미드(Levocetirizine amide) 표준액
레보세티리진 아미드 표준품 12 ㎎을 정밀히 달아 200 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올을 넣어 5분간 흔들어 녹인 후 20분 초음파 진탕 후 표선하였다. 이 액 1 ㎖을 정확히 취해 20 ㎖ 볼륨플라스크에 넣어 10% 메탄올로 표선하고 0.45 ㎛ PVDF (PALL) 필터로 여과한 액을 레보세티리진 아미드 표준액으로 하고, RT(머무름시간)를 확인하여 유연물질 계산식에서 제외하였다.
(3) 용리 조건
검액 및 표준액을 가지고 다음 시험법에 따라 시험하고, 계산식에 따라 유연물질 함량을 구하였다. 계산식에 의해 계산된 값이 0.1% 미만인 유연물질에 대해서는 계산에서 제외하고, 클로로벤즈히드릴 피페라진과 레보세티리진 아미드 피크도 계산에서 제외하였다.
- 이동상: 아세토니트릴 : 정제수 : 1M 황산 = 930 : 65 : 5
- 분석시간 20분
- 컬럼: 수펠코실(Supelcosil) LC-SI 4.6 x 150 ㎜, 5 ㎛ 혹은 이와 동등한 컬럼
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 230 ㎚)
- 유속: 1.0 ㎖/min
- 컬럼온도: 30 ℃
- 주입량: 30 ㎕
<계산식 3> [불순물(Impurity)]
Figure PCTKR2022016031-appb-img-000003
* RU = 검액에서 검출되는 각 유연물질 피크면적
* RS = 표준액에서 검출되는 레보세티리진 염산염 피크면적
* CS = 레보세티리진 염산염 표준액의 농도 (㎎/㎖)
* CU = 검액에서의 레보세티리진 염산염의 농도 (㎎/㎖)
* P = 레보세티리진 염산염 표준품의 순도 (%)
[시스템적합성]
* 시스템적합성 용액:
- 레보세티리진 염산염 표준품 12 ㎎, 클로로벤즈히드릴 피페라진 표준품 12 ㎎을 각각 정밀히 달아 200 ㎖ 볼륨플라스크에 넣고 10% 메탄올로 표선하여 초음파 처리하였다. 이 액 1 ㎖을 정확히 취해 20 ㎖ 볼륨플라스크에 넣어 10 ㎖ 메탄올로 표선하고 0.45 ㎛ PVDF (PALL) 필터로 여과한 액을 시스템적합성 용액으로 사용하였다(각각 3 ㎍/㎖).
* 레보세티리진과 클로로벤즈히드릴 피페라진의 분리도는 3.0 이상이어야 한다.
* 레보세티리진의 테일링 인자(tailing factor)는 2.0 이하이어야 한다.
* 레보세티리진 염산염 표준액 6회 반복주입시 상대표준편차는 2.0% 이하이어야 한다.
(4) 유연물질 정보
유연물질 명칭 화학명 비고
클로로벤즈히드릴 피페라진
(Chlorobenzhydryl piperazine)		 (R)-1-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine * 계산에서 제외 (근거: USP_Levocetirizine dihydrochloride tablet)
레보세티리진 아미드
(Levocetirizine amide)		 (R)-2-(2-(4-((4-chlorophenyl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamide * 계산에서 제외 (근거: USP_Levocetirizine dihydrochloride tablet)
가혹보관 조건 몬테루카스트 나트륨 유연물질을 하기 표 11에, 레보세티리진 염산염 유연물질을 하기 표 12에 나타내었다.
시료 초기(%) 가혹 1개월(%)
M.S M.K M.C.I U.I Total M.S M.K M.C.I U.I Total
실시예 1 0.19 - - 0.05 0.28 0.89 0.07 0.03 0.10 1.42
실시예 2 0.17 - - 0.03 0.22 0.75 0.07 0.03 0.12 1.12
실시예 3 0.11 - - 0.07 0.26 0.59 0.08 0.08 0.02 0.98
실시예 4 0.16 - 0.04 0.04 0.29 0.72 0.08 0.08 0.11 1.52
실시예 5 0.11 - 0.05 0.05 0.24 0.47 0.07 0.09 0.06 1.67
실시예 6 0.11 - 0.06 0.05 0.26 0.57 0.05 0.08 0.13 1.47
실시예 7 0.11 - 0.07 0.04 0.23 0.53 0.07 0.10 0.06 1.40
실시예 8 0.15 - 0.02 0.10 0.40 0.69 0.05 0.07 0.06 1.00
실시예 9 0.23 0.04 0.02 0.07 0.45 0.46 0.05 0.08 0.07 0.98
실시예 10 0.18 - 0.05 0.06 0.35 0.71 0.05 0.10 0.17 1.43
실시예 11 0.20 - 0.03 0.05 0.36 0.73 0.05 0.09 0.09 1.10
실시예 12 0.55 0.01 0.01 0.03 0.67 0.80 0.03 0.08 0.09 1.19
실시예 13 0.51 0.03 0.02 0.03 0.63 0.85 0.10 0.07 0.19 1.21
비교예 1 0.11 - 0.06 0.05 0.26 1.21 - - 1.31 3.65
비교예 2 0.11 - 0.07 0.04 0.23 1.64 - - 0.26 2.65
* M.S : Montelukast Sulfoxide(몬테루카스트 설폭사이드)
* M.K : Montelukast Ketone(몬테루카스트 케톤)
* M.C.I : Montelukast Cis-Isomer(몬테루카스트 시스 아이소머)
* U.I : 미지유연물질(Unspecified Impurity)
시료 초기(%) 가혹 1개월(%)
U.I Total U.I Total
실시예 1 0.00 0.00 0.09 0.29
실시예 2 0.00 0.00 0.07 0.23
실시예 3 0.06 0.07 0.08 0.17
실시예 4 0.02 0.08 0.13 0.24
실시예 5 0.03 0.07 0.10 0.15
실시예 6 0.06 0.07 0.07 0.14
실시예 7 0.06 0.06 0.09 0.13
실시예 8 0.03 0.08 0.04 0.04
실시예 9 0.02 0.05 0.03 0.04
실시예 10 0.02 0.03 0.14 0.19
실시예 11 0.02 0.05 0.08 0.08
실시예 12 0.02 0.09 0.05 0.17
실시예 13 0.00 0.00 0.08 0.22
비교예 1 0.06 0.07 0.30 0.58
비교예 2 0.06 0.06 1.57 3.53
* U.I : 미지유연물질(Unspecified Impurity)
상기 표 11 내지 12에서는 실시예 1 내지 13에 따른 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 두 개의 약물이 하나의 정제에 존재하면서도 내피코팅에 의한 경계층을 형성했을 때 가혹조건에서 발생한 유연물질을 나타내었다.
유기산을 사용한 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 및 실시예 9와 유기산을 사용하지 않은 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 8, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 및 실시예 13의 유연물질 발생은 유의적 변화가 없는 것으로 확인할 수 있었다.
또한, 코팅기제 변경으로 인한 유연물질 발생도 유의적 변화는 없는 것으로 확인할 수 있었다.
상기 표 11 내지 12에서는 비교예 1 내지 2에 따른 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 두 개의 약물이 하나의 정제에 경계층 없이 존재했을 때 가혹조건에서 발생한 유연물질을 나타내었다. 주성분이 정제 안에 혼재되어 접촉된 상태인 비교예 1의 경우 몬테루카스트 나트륨의 유연물질 중 몬테루카스트 설폭사이드와 미지유연물질이 많이 증가한 것을 확인할 수 있었으며, 레보세티리진 염산염의 유연물질 중 미지유연물질도 유의미하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. 몬테루카스트 나트륨 정제와 레보세티리진 염산염 약물코팅층이 경계 없이 접촉된 상태인 비교예 2의 경우 몬테루카스트 나트륨의 유연물질 중 몬테루카스트 설폭사이드가 많이 증가한 것을 확인할 수 있었으며 레보세티리진 염산염의 유연물질은 비교예 1보다 더욱 많이 증가한 것을 확인할 수 있었다.
비교예 1의 경우 미지유연물질 양 또한 증가함을 확인할 수 있었다. 또한 전체적인 유연물질의 양이 많이 증가하였다. 레보세티리진 염산염의 유연물질 또한 유의하게 증가한 것을 확인할 수 있었으며 비교예 2의 경우 미지 유연물질의 양이 많이 증가한 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 가속보관 안정성 시험
실시예 1 내지 13, 및 비교예 1 내지 2에서 얻어진 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염의 복합 정제를 다음의 조건에 따라 가속보관 안정성시험을 실시하였고, 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염의 유연물질 정도를 비교하여 안정성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 13 내지 14에 나타내었다.
[가속보관 안정성 시험 조건]
- 시험시점: 초기 및 가속 6개월
- 보관조건: 40℃ / RH 75%
- 분석대상: 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 기인 유연물질
가속보관 조건 몬테루카스트 나트륨 유연물질을 하기 표 13에, 레보세티리진 염산염 유연물질을 하기 표 14에 나타내었다.
[몬테루카스트 나트륨 유연물질 분석조건]
상기 시험예 1의 조건과 같다.
[레보세티리진 염산염 유연물질 분석조건]
상기 시험예 1의 조건과 같다.
가속보관 조건 몬테루카스트 나트륨 유연물질을 하기 표 13에, 레보세티리진 염산염 유연물질을 하기 표 14에 나타내었다.
시료 초기(%) 가속 6개월(%)
M.S M.K M.C.I U.I Total M.S M.K M.C.I U.I Total
실시예 1 0.19 - - 0.05 0.28 0.22 0.02 0.03 0.03 0.38
실시예 2 0.17 - - 0.03 0.22 0.13 - 0.03 0.09 0.36
실시예 3 0.11 - - 0.07 0.26 0.35 0.05 0.01 0.06 0.54
실시예 4 0.16 - 0.04 0.04 0.29 0.35 0.03 0.07 0.07 0.71
실시예 5 0.11 - 0.05 0.05 0.24 0.28 0.05 0.02 0.05 0.51
실시예 6 0.11 - 0.06 0.05 0.26 0.29 0.03 0.04 0.04 0.57
실시예 7 0.11 - 0.07 0.04 0.23 0.31 0.04 0.08 0.08 0.67
실시예 8 0.15 - 0.02 0.10 0.40 0.46 0.05 0.06 0.06 0.89
실시예 9 0.23 0.04 0.02 0.07 0.45 0.26 0.03 0.06 0.04 0.73
실시예 10 0.18 - 0.05 0.06 0.35 0.40 0.03 0.01 0.07 0.77
실시예 11 0.20 - 0.03 0.05 0.36 0.43 0.03 0.01 0.08 0.80
실시예 12 0.55 0.01 0.01 0.03 0.67 0.64 - 0.03 0.08 0.86
실시예 13 0.51 0.03 0.02 0.03 0.63 0.64 0.03 0.01 0.10 1.07
비교예 1 0.11 - 0.06 0.05 0.26 1.67 0.15 0.06 1.47 3.61
비교예 2 0.11 - 0.07 0.04 0.23 0.93 0.05 0.03 0.34 1.74
* M.S : Montelukast Sulfoxide(몬테루카스트 설폭사이드)
* M.K : Montelukast Ketone(몬테루카스트 케톤)
* M.C.I : Montelukast Cis-Isomer(몬테루카스트 시스 아이소머)
* U.I : 미지유연물질(Unspecified Impurity)
시료 초기(%) 가속 6개월(%)
U.I Total U.I Total
실시예 1 0.00 0.00 0.07 0.21
실시예 2 0.00 0.00 0.05 0.19
실시예 3 0.06 0.07 0.03 0.09
실시예 4 0.02 0.08 0.11 0.24
실시예 5 0.03 0.07 0.10 0.27
실시예 6 0.06 0.07 0.13 0.28
실시예 7 0.06 0.06 0.07 0.07
실시예 8 0.03 0.08 0.08 0.09
실시예 9 0.02 0.05 0.04 0.06
실시예 10 0.02 0.03 0.07 0.08
실시예 11 0.02 0.05 0.18 0.21
실시예 12 0.02 0.09 0.09 0.20
실시예 13 0.00 0.00 0.02 0.03
비교예 1 0.06 0.07 0.24 0.57
비교예 2 0.06 0.06 0.83 1.73
* U.I : 미지유연물질(Unspecified Impurity)
상기 표 13 내지 14에서는 실시예 1 내지 13에 따른 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 두 개의 약물이 하나의 정제에 존재하면서도 내피코팅에 의한 경계층을 형성했을 때 가속조건에서 발생한 유연물질을 나타내었다.
유기산을 사용한 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 및 실시예 9와 유기산을 사용하지 않은 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 8, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 및 실시예 13의 유연물질 발생은 유의적 변화가 없는 것으로 확인 할 수 있었다.
또한, 코팅기제 변경으로 인한 유연물질 발생도 유의적 변화는 없는 것으로 확인 할 수 있었다.
상기 표 13 내지 14에서는 비교예 1 내지 2에 따른 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염 두 개의 약물이 하나의 정제에 경계층 없이 존재했을 때 가속조건에서 발생한 유연물질을 나타내었다. 주성분이 정제 안에 혼재 되어 접촉된 상태인 비교예 1의 경우 몬테루카스트 나트륨의 유연물질 중 몬테루카스트 설폭사이드, 몬테루카스트 케톤, 미지유연물질이 증가한 것을 확인 할 수 있었으며 레보세티리진 염산염의 유연물질 중 미지유연물질도 유의미 하게 증가한 것을 확인 할 수 있었다. 몬테루카스트 나트륨 정제와 레보세티리진 염산염 약물코팅층이 경계 없이 접촉된 상태인 비교예 2의 경우 몬테루카스트 나트륨의 유연물질 중 몬테루카스트 설폭사이드와 미지유연물질이 유의미하게 증가한 것을 확인 할 수 있었으며 레보세티리진 염산염의 유연물질은 비교예 1보다 더욱 많이 증가한 것을 확인 할 수 있었다.
시험예 3: 용출시험
실시예 13의 코팅정제에 대하여 다음의 조건으로 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 도 2a 내지 2d(레보세티리진의 용출률) 및 도 3a 내지 3d(몬테루카스트의 용출률)에 나타내었다.
<시험 조건>
- 용출시험액: 대한약전 용출시험법 제1액(pH 1.2), 제2액(pH 6.8), 물, pH 4.0액 (단, 몬테루카스트나트륨의 경우 모든 시험액 + 가용화제인 소디움 라우릴 설페이트(SLS) 0.5% 첨가), 37±0.5℃
- 시험방법: 대한약전 용출시험법 제2법
- 시험대상: 대조약(몬테리진캡슐), 시험약(실시예 13의 코팅 정제)
도 2a 내지 2d(레보세티리진의 용출률) 및 도 3a 내지 3d(몬테루카스트의 용출률)에 나타난 바와 같이, 대조약의 주성분(몬테루카스트, 레보세티리진) 기준으로 실시예 13의 코팅 정제의 용출률을 측정한 결과, 실시예 13의 코팅 정제에 포함된 주성분(몬테루카스트, 레보세티리진)은 모두 적합 범위에 포함되는 것으로 확인되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층;
    레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약물층;
    상기 제1 약물층과 일 측면에서 접촉하고, 상기 제2 약물층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 제1 약물층과 제2 약물층이 비접촉되게 하는 내층; 및
    상기 제1 약물층, 내층 및 제2 약물층을 포함하는 외층
    을 포함하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 몬테루카스트 나트륨이고, 상기 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 레보세티리진 염산염인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층이 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 핵정인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 핵정이 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 약물층이 레보세티리진 염산염을 포함하는 약물코팅층인 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 내층이 코팅층인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 코팅층이 폴리비닐알콜(PVA)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체를 포함하는 코팅제, 히프로멜로오스(HPMC)를 포함하는 코팅제 및 폴리비닐알콜(PVA)을 포함하는 코팅제 중에서 선택되는 1종 이상의 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 외층이 코팅층인 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 핵정;
    레보세티리진 염산염을 포함하는 약물코팅층;
    상기 핵정과 일 측면에서 접촉하고, 상기 약물코팅층과 다른 측면에서 접촉함으로써, 상기 핵정과 약물코팅층이 비접촉되게 하는 내피코팅층; 및
    상기 핵정, 내피코팅층 및 약물코팅층을 포함하는 외피코팅층
    을 포함하는 3차 코팅 정제.
  10. (a) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제1 약물층을 둘러싸는 내층을 제조하는 단계;
    (c) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 내층을 둘러싸는 제2 약물층을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 제2 약물층을 둘러싸는 외층을 제조하는 단계
    를 포함하는 정제의 제조방법.
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