[go: up one dir, main page]

WO2022019182A1 - 腱又は靭帯の治療用ゲル材料 - Google Patents

腱又は靭帯の治療用ゲル材料 Download PDF

Info

Publication number
WO2022019182A1
WO2022019182A1 PCT/JP2021/026352 JP2021026352W WO2022019182A1 WO 2022019182 A1 WO2022019182 A1 WO 2022019182A1 JP 2021026352 W JP2021026352 W JP 2021026352W WO 2022019182 A1 WO2022019182 A1 WO 2022019182A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
tendon
ligament
polymer
gel material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/026352
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
崇匡 酒井
琢 齋藤
康秀 岩永
栄 田中
公祐 増井
真一 成田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Tokyo NUC
Gellycle Co Ltd
Original Assignee
University of Tokyo NUC
Gellycle Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Tokyo NUC, Gellycle Co Ltd filed Critical University of Tokyo NUC
Priority to EP21846289.3A priority Critical patent/EP4186535A4/en
Priority to CN202180060328.0A priority patent/CN116157083A/zh
Priority to CA3189744A priority patent/CA3189744A1/en
Priority to US18/005,919 priority patent/US20230330304A1/en
Priority to AU2021311181A priority patent/AU2021311181A1/en
Priority to KR1020227045295A priority patent/KR20230037504A/ko
Publication of WO2022019182A1 publication Critical patent/WO2022019182A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/10—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments

Definitions

  • the present invention relates to a gel material suitable for treating tendons or ligaments, and a method for treating tendons or ligaments using the gel material.
  • Non-Patent Document 1 the healed tendon ligament is reduced to the same strength as the scar tissue and cannot exert the original function of the tendon. This causes problems in postoperative re-rupture and return to sports, and reduces the QOL (Quality Of Life) of many patients.
  • the present inventors used a hydrogel having a structure in which a hydrophilic polymer cross-linked between molecules to form a three-dimensional network structure, and used a hydrogel to circumvent the damaged or torn tendon ligament.
  • a hydrogel By coating with the hydrogel, it is possible to suppress the invasion of scar tissue containing type III collagen as a main component, and it has been found that endogenous healing by intratendon cells is efficiently brought about, and the present invention is completed. It has reached.
  • the present invention in one aspect, relates to a gel material suitable for the treatment of tendon or ligament injury or rupture, more specifically.
  • the nucleophilic functional group is selected from the group consisting of a thiol group and an amino group, and the electrophilic functional group is a maleimidyl group, an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, or a sulfosuccinimidyl group.
  • the gel material according to ⁇ 4> above which is selected from the group consisting of a phthalimidyl group, an imidazole group, an acryloyl group, a nitrophenyl group, and -CO 2 PhNO 2.
  • a kit for producing the gel material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> which provides a kit containing two or more solutions containing a hydrophilic polymer.
  • the invention relates to the treatment of tendons or ligaments with the gel material, more specifically.
  • a method for treating damage or rupture of a tendon or ligament which comprises covering the circumference of the tendon or ligament after suturing surgery with the gel material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>above;
  • the gel material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above suppresses the expression of type III collagen in the tendon or ligament, including covering the circumference of the tendon or ligament after suture surgery.
  • Method for treating damage or rupture of a tendon or ligament, wherein a polymer solution A containing a first hydrophilic polymer having one or more nucleophilic functional groups at the side chain or the end and a polymer solution A at the side chain or the end.
  • the step of preparing the polymer solution B containing the second hydrophilic polymer having one or more electrophilic functional groups, the polymer solutions A and B are applied around the tendon or ligament after the suture operation to be hydrophilic.
  • the step of forming a polymer gel having a structure in which a three-dimensional network structure is formed by cross-linking the sex polymer and coating the circumference of the tendon or ligament, and the coating of the type III collagen in the tendon or ligament.
  • the therapeutic method comprising a step of suppressing expression; ⁇ 12> The therapeutic method according to ⁇ 11> above, wherein the polymer gel has a polymer content in the range of 1 to 5% by weight and an elastic modulus in the range of 100 to 10,000 Pa. ⁇ 13> The therapeutic method according to ⁇ 11> or ⁇ 12> above, wherein the first and second hydrophilic polymers have a polyether skeleton or a polyvinyl skeleton; ⁇ 14> The treatment method according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 13> above, wherein the first and second hydrophilic polymers are 2-branched, 3-branched or 4-branched polyethylene glycol; and ⁇ 15.
  • the nucleophilic functional group is selected from the group consisting of a thiol group and an amino group
  • the electrophilic functional group is a maleimidyl group, an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, a sulfosuccinimidyl group, a phthalimidyl.
  • the above ⁇ 11> to ⁇ 14> selected from the group consisting of a group, an imidazole group, an acryloyl group, a nitrophenyl group, an isothiocyanate group, an aldehyde group, an iodoacetamide group, a vinylsulfone group, and -CO 2 PhNO 2.
  • the treatment method according to any one is provided.
  • the present invention also relates to a screening method using the above gel material, more specifically, the present invention.
  • a screening method using the above gel material more specifically, the present invention.
  • a method for screening a drug effective for treating damage or rupture of a tendon or ligament, wherein the tendon or ligament coated with the gel material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> is described in I. It provides the screening method including the steps of searching for and identifying a compound having a proliferative activity of type collagen.
  • the gel material and the therapeutic method of the present invention it is possible to suppress the invasion of inflammatory cells and fibroblasts from around the affected area, and type III, which has been considered inevitable in the healing process of the tendon ligament. It is possible to suppress or eliminate the invasion of scar tissue containing collagen as a main component. As a result, it promotes endogenous healing based on the expression of type I collagen by the cells in the tendon, and can efficiently restore the original function of the tendon, which is an effect that could not be obtained by the conventional method.
  • FIG. 1 is an image of a flexor tendon (gel group) coated with the gel of the present invention and a flexor tendon (control group) not covered with gel on the 21st day after surgery.
  • FIG. 2 is an image showing the tissue cross sections of the gel-coated flexor tendon (gel group) and the non-gel-coated flexor tendon (control group) of the present invention.
  • the gel material of the present invention is a gel material containing a polymer gel for suppressing the expression of type III collagen in the treatment of tendon or ligament injury or rupture.
  • the polymer gel is a hydrogel having a structure in which a three-dimensional network structure is formed by cross-linking a hydrophilic polymer, and has a polymer content in the range of 1 to 5% by weight and 100 to 10,000 Pa. It is characterized by having a range of elastic modulus.
  • the "elastic modulus” means the storage elastic modulus G'.
  • hydrophilic polymer constituting the above polymer gel can form a hydrogel by being crosslinked, and more specifically, in the final gel, the polymer is used.
  • the hydrophilic polymer a polymer known in the art can be used as long as it can form a hydrogel by a gelation reaction (crosslinking reaction or the like) in an aqueous solution, but a polyether skeleton is preferable.
  • it is a hydrophilic polymer having a polyvinyl skeleton.
  • Typical examples of the polymer having a polyether skeleton include a polymer having a polyalkylene glycol skeleton.
  • Preferred are polymer species having a plurality of branched polyethylene glycol skeletons, with bifurcated, 3-branched or 4-branched polyethylene glycol being particularly preferred.
  • a gel composed of a 4-branched polyethylene glycol skeleton is generally known as a Tetra-PEG gel, and has an electrophilic functional group such as an active ester structure and a nucleophilic functional group such as an amino group at the terminals thereof.
  • a network structure network is constructed by AB type cross-end coupling reaction between two kinds of four-branched polymers (Massunaga et al., Macromolecules, Vol.42, No.4, pp.1344-1351, 2009).
  • Tetra-PEG gel can be easily prepared on the spot by a simple two-component mixture of each polymer solution, and the gelation time can be controlled by adjusting the pH and ionic strength at the time of gel preparation. Is. And since this gel contains PEG as a main component, it is also excellent in biocompatibility.
  • hydrophilic polymer having a polyvinyl skeleton examples include polyalkylmethacrylate such as polymethylmethacrylate, polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyN-alkylacrylamide, and polyacrylamide.
  • the hydrophilic polymer is in the range of 1x10 3 ⁇ 1x10 5, preferably, 5x10 3 ⁇ 5x10 4, more preferably in the range of a weight average molecular weight in the range of 1x10 4 ⁇ 4x10 4 (Mw) .
  • the hydrophilic polymer is a first polymer unit having one or more nucleophilic functional groups on the side chain or terminal and a second polymer having one or more electrophilic functional groups on the side chain or terminal. It is a combination of units.
  • the first polymer unit may have one or more nucleophilic functional groups on the side chain or terminal and the second polymer unit may have one or more electrophilic functional groups on the side chain or terminal. preferable.
  • By cross-linking the nucleophilic functional group and the electrophilic functional group a gel having a three-dimensional network structure is formed.
  • the total of the nucleophilic functional group and the electrophilic functional group is preferably 5 or more. It is more preferred that these functional groups are present at the ends.
  • nucleophilic functional group present in the first and second polymer units examples include a thiol group (-SH), an amino group, or the like, and a nucleophilic functional group known to those skilled in the art can be appropriately used. Can be used.
  • the nucleophilic functional group is a -SH group.
  • the nucleophilic functional groups may be the same or different, but they are preferably the same. When the functional groups are the same, the reactivity with the electrophilic functional group that forms a cross-linking bond becomes uniform, and it becomes easy to obtain a gel having a uniform three-dimensional structure.
  • Active ester groups can be used as the electrophilic functional groups present in the first and second polymer units.
  • an active ester group include a maleimidyl group, an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, a sulfosuccinimidyl group, a phthalimidyl group, an imidazoleyl group, an acryloyl group, a nitrophenyl group, an isothiocyanate group, an aldehyde group and iodine.
  • the electrophilic functional group is a maleemidyl group.
  • the electrophilic functional groups may be the same or different, but they are preferably the same. When the functional groups are the same, the reactivity with the nucleophilic functional group that forms a cross-linking bond becomes uniform, and it becomes easy to obtain a gel having a uniform three-dimensional structure.
  • a preferred non-limiting example of a polymer unit having a nucleophilic functional group at the end is, for example, represented by the following formula (I) having a branch of four polyethylene glycol skeletons and having a thiol group at the end. Examples include compounds.
  • R 11 ⁇ R 14 are the same or respectively, C 1 -C 7 alkylene group, C 2 -C 7 alkenylene group, -NH-R 15 -, - CO-R 15 -, - R 16 -O-R 17 -, - R 16 -NH-R 17 -, - R 16 -CO 2 -R 17 -, - R 16 -CO 2 -NH-R 17 -, - R 16 -CO-R 17 -Or-R 16- CO-NH-R 17 -where R 15 indicates a C 1- C 7 alkylene group, R 16 indicates a C 1- C 3 alkylene group, and R 17 indicates a C. 1- C 5 Shows an alkylene group. )
  • n 11 to n 14 may be the same or different from each other. The closer the values of n 11 to n 14, the more uniform the three-dimensional structure can be obtained, and the higher the strength becomes. Therefore, in order to obtain a high-strength gel, it is preferable that they are the same. If the values of n 11 to n 14 are too high, the strength of the gel will be weakened, and if the values of n 11 to n 14 are too low, the gel will not be easily formed due to steric hindrance of the compound. Therefore, examples of n 11 to n 14 include integer values of 25 to 250, preferably 35 to 180, more preferably 50 to 115, and particularly preferably 50 to 60.
  • R 11 to R 14 are linker sites connecting the functional group and the core portion.
  • R 11 to R 14 may be the same or different from each other, but are preferably the same in order to produce a high-strength gel having a uniform three-dimensional structure.
  • R 11 ⁇ R 14 is, C 1 -C 7 alkylene group, C 2 -C 7 alkenylene group, -NH-R 15 -, - CO-R 15 -, - R 16 -O-R 17 -, - R 16 -NH-R 17 -, - R 16 -CO 2 -R 17 -, - R 16 -CO 2 -NH-R 17 -, - R 16 -CO-R 17 -, or -R 16 -CO-NH- R 17 -is shown.
  • R 15 represents a C 1 -C 7 alkylene group.
  • R 16 represents a C 1 -C 3 alkylene group.
  • R 17 represents a C 1 -C 5 alkylene group.
  • C 1 -C 7 alkylene group carbon atoms, which may have a branch means 1 to 7 alkylene group, or one linear C 1 -C 7 alkylene group or 2
  • One or more C 2 -C 7 alkylene group having branching (number of carbon atoms including branching 2 to 7) means.
  • C 1- C 7 alkylene groups are -CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3- , -CH (CH 3 )-,-(CH 2 ) 3 -,-( CH (CH 3 )) 2 -,-(CH 2 ) 2- CH (CH 3 )-,-(CH 2 ) 3- CH (CH 3 )-,-(CH 2 ) 2- CH (C 2 H 5) )-,-(CH 2 ) 6 -,-(CH 2 ) 2- C (C 2 H 5 ) 2 -,-(CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 CH 2-, and the like.
  • the "C 2 -C 7 alkenylene group” is a one or two or more Jo or branched having 2 to 7 carbon atoms alkenylene group having a double bond in the chain, for example, the Examples thereof include a divalent group having a double bond formed by removing 2 to 5 hydrogen atoms of adjacent carbon atoms from an alkylene group.
  • polymer units having electrophilic functional groups at the ends include, for example, having four polyethylene glycol backbone branches and having an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group at the ends.
  • polymer units having electrophilic functional groups at the ends include, for example, having four polyethylene glycol backbone branches and having an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group at the ends.
  • NHS N-hydroxy-succinimidyl
  • n 21 to n 24 may be the same or different from each other. The closer the values of n 21 to n 24 are, the more uniform the three-dimensional structure can be obtained and the higher the strength of the gel, which is preferable, and it is preferable that the gels are the same. If the values of n 21 to n 24 are too high, the strength of the gel will be weakened, and if the values of n 21 to n 24 are too low, the gel will not be easily formed due to steric hindrance of the compound. Therefore, n 21 to n 24 may have an integer value of 5 to 300, preferably 20 to 250, more preferably 30 to 180, still more preferably 45 to 115, and even more preferably 45 to 55.
  • the molecular weight of the second four-branched compound of the present invention the range of 1x10 3 ⁇ 1x10 5, preferably, 5x10 3 ⁇ 5x10 4, more preferably in the range of weight average molecular weight in the range of 1x10 4 ⁇ 4x10 4 (Mw) Is preferable.
  • R 21 to R 24 are linker sites that connect the functional group and the core portion.
  • R 21 to R 24 may be the same or different from each other, but are preferably the same in order to produce a high-strength gel having a uniform three-dimensional structure.
  • R 21 ⁇ R 24 are the same or respectively, C 1 -C 7 alkylene group, C 2 -C 7 alkenylene group, -NH-R 25 -, - CO-R 25 -, - R 26 -O-R 27 -, - R 26 -NH-R 27 -, - R 26 -CO 2 -R 27 -, - R 26 -CO 2 -NH-R 17 -, - R 26 -CO-R 27 -Or-R 26- CO-NH-R 27 -is indicated.
  • R 25 represents a C 1 -C 7 alkylene group.
  • R 26 represents a C 1 -C 3 alkylene group.
  • R 27 represents a C 1 -C 5 alkylene group.
  • the alkylene group and the alkenylene group may have one or more arbitrary substituents.
  • substituents include an alkoxy group, a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an amino group, a mono or di-substituted amino group, a substituted silyl group, and an acyl group.
  • Groups, aryl groups and the like can be mentioned, but are not limited thereto. If the alkyl group has more than one substituent, they may be the same or different. The same applies to the alkyl moiety of other substituents containing the alkyl moiety (eg, alkyloxy group, aralkyl group, etc.).
  • a certain functional group may have a substituent
  • the type of the substituent, the position of the substituent, and the number of the substituents are not particularly limited. If they have two or more substituents, they may be the same or different.
  • the substituent include, but are not limited to, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a sulfo group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group and the like. Further substituents may be present in these substituents.
  • small molecule compounds can be additionally used to crosslink the hydrophilic polymer. More specifically, it is possible to replace either the first polymer unit or the second polymer unit with a small molecule compound.
  • the small molecule compound has one or more nucleophilic or electrophilic functional groups in the molecule.
  • a low molecular weight compound having a nucleophilic functional group in the molecule is used instead of the first polymer, and a second polymer having one or more nucleophilic functional groups in the side chain or the terminal thereof. By reacting with, the second polymer can be crosslinked and gelled.
  • Examples of such a "low molecular weight compound having an nucleophilic functional group in the molecule” include a compound having a thiol group in the molecule, and for example, dithiothreitol can be used.
  • the gel material of the present invention contains a hydrogel (polymer gel) having a structure in which the hydrophilic polymer is crosslinked to form a three-dimensional network structure.
  • the "gel” is generally a dispersion system of a polymer having a high viscosity and losing fluidity, and the relationship between the storage elastic modulus G'and the loss elastic modulus G'is G' ⁇ G". Refers to the state of having.
  • “hydrogel” is a gel containing water.
  • the hydrogel contained in the gel material of the present invention has a polymer content in the range of 1 to 5% by weight, preferably 2 to 4% by weight. Further, the hydrogel has an elastic modulus in the range of 100 to 10000 Pa, preferably in the range of 500 to 5000 Pa. By keeping these polymer contents and elastic modulus within an appropriate range, it is possible to suppress unwanted effects such as excessive expansion of the gel when the periphery of the tendon or ligament is covered with hydrogel. It can be of sufficient strength to stay in the affected area for a period of time.
  • the hydrogel contained in the gel material of the present invention preferably has an osmotic pressure of 500 to 10000 Pa.
  • the osmotic pressure ( ⁇ os ) can be calculated by reverse osmosis of a sample prepared in a dialysis machine with Polyvinylpyrrolidolone (PVP) solutions having different concentrations and using the Flory-Rehner equilibrium equation shown below.
  • ⁇ sw and ⁇ el represent the swelling pressure and the elastic pressure of the target sample, respectively
  • ⁇ PVP represents the osmotic pressure of the PVP solution.
  • the present invention also relates to a method for treating a tendon or ligament injury or rupture using the above gel material from another viewpoint. More specifically, the gel material is applied around the affected part of the tendon or ligament that needs to be treated due to injury or rupture to promote the healing thereof. Coverage of such affected areas is typically performed after suturing surgery on the tendon or ligament.
  • the present invention reveals that tendon or ligament healing proceeds efficiently even in a state where scar tissue, which has been considered inevitable in the tendon ligament healing process, is suppressed or eliminated. I made it.
  • the tendon or ligament to be treated is a mammalian tendon or ligament selected from the group consisting of humans, horses, pigs, dogs, cats, guinea pigs, rabbits, rats and mice. Typically, it is a tendon or ligament in the human body.
  • injury or rupture of a tendon or ligament refers to traumatic injury or rupture (eg, due to sports injury, abuse, or medical or surgical intervention), injury due to genetic origin or disease, and. May include disease. "Rupture” also includes partial rupture.
  • the "tendon” includes an Achilles tendon, a shoulder tendon plate, a hand and a wrist, a patellar tendon, a flexor tendon, and an extensor tendon.
  • Tendon “injury” can include other injuries such as tendinosis, tendinitis, synovitis, tenosynovitis, and avulsion, as well as tendon-related disorders.
  • the "ligament” includes ligaments in the knee joint, shoulder, elbow joint, ankle joint, and spine.
  • "injury” of the knee ligament includes lateral collateral ligament injury, medial collateral ligament injury, anterior cruciate ligament injury, posterior cruciate ligament injury.
  • the method of the present invention can also be said to be a method of suppressing the expression of type III collagen in the tendon or ligament, which comprises covering the circumference of the tendon or ligament after suture surgery with the gel material.
  • the expression of type III collagen can be suppressed and the expression of type I collagen can be maintained by covering the circumference of the tendon or ligament after the suture operation with the gel material.
  • the method of treating a tendon or ligament injury or rupture of the present invention comprises the following steps: a) Polymer solution A containing a first hydrophilic polymer having one or more nucleophilic functional groups on the side chain or terminal and a second hydrophilic having one or more electrophilic functional groups on the side chain or terminal. Step of preparing polymer solution B containing polymer; b) By applying the polymer solutions A and B around the tendon or ligament after the suture operation, a polymer gel having a structure in which a hydrophilic polymer is crosslinked to form a three-dimensional network structure is formed. , The step of covering the circumference of the tendon or ligament; and c) the step of suppressing the expression of type III collagen in the tendon or ligament by the above coating.
  • the solvent in the polymer solutions A and B is water, but in some cases, it may be a mixed solvent containing alcohols such as ethanol and other organic solvents.
  • the polymer solutions A and B are aqueous solutions using water as a single solvent.
  • the volumes of the polymer solutions A and B can be appropriately adjusted depending on the area of the affected area to which they are applied, the complexity of the structure, and the like, but are typically in the range of 0.1 to 20 ml, preferably 0.1 to 20 ml, respectively. 1 to 10 ml.
  • the pH of the polymer solutions A and B is typically in the range of 4 to 8, preferably in the range of 5 to 7.
  • a pH buffer known in the art can be used to adjust the pH of the polymer solutions A and B.
  • the pH can be adjusted to the above range by using a citric acid-phosphate buffer (CPB) and changing the mixing ratio of citric acid and disodium hydrogen phosphate.
  • CPB citric acid-phosphate buffer
  • the polymer solutions A and B may be independently applied to the periphery of the tendon or ligament, or a solution in which the polymer solutions A and B are mixed immediately before is prepared and then mixed.
  • the solution may be applied around the tendon or ligament. This makes it possible to form a polymer gel (hydrogel) in situ.
  • the gelation time at that time is preferably in the range of 10 to 300 seconds, and more preferably in the range of 30 to 100 seconds. Again, the gelation time can be adjusted primarily by appropriately setting the polymer concentration, pH and ionic strength in the polymer solution.
  • the polymer gel formed around the tendon or ligament by step b) is preferably present around the affected area for a period required for the tendon or ligament to be repaired and regenerated.
  • the polymer gel preferably has a decomposition rate of 10 to 90 days in vivo, more preferably 20 to 50 days.
  • a two-component mixing syringe as disclosed in International Publication No. WO2007 / 083522 can be used.
  • the temperature of the two liquids at the time of mixing is not particularly limited, and may be any temperature as long as the precursor units are dissolved and each liquid has fluidity.
  • the temperatures of the two liquids may be different, but it is preferable that the two liquids have the same temperature because the two liquids are easily mixed.
  • Step c) is a step of suppressing the expression of type III collagen in the tendon or ligament by covering the circumference of the tendon or ligament with a polymer gel. It mainly suppresses the invasion of inflammatory cells and fibroblasts from around the tendon or ligament by covering the circumference of the tendon or ligament with the invasion of scar tissue containing a large amount of type III collagen. Or it is based on being excluded.
  • the expression of type I collagen by intratendon cells is maintained while suppressing the expression of exogenous type III collagen based on the invasion of the scar tissue. , It is believed that this can result in endogenous healing.
  • the present invention also relates to a kit for producing the above gel material (polymer gel), which contains two or more solutions containing a hydrophilic polymer.
  • a kit for producing the above gel material polymer gel
  • Such kits are suitable for use in the treatment methods described above.
  • the types of hydrophilic polymers contained in the solution are as described above, and those capable of forming a hydrogel by cross-linking can be used.
  • the solution has a polymer solution A containing a first hydrophilic polymer having one or more nucleophilic functional groups on the side chain or terminal and one or more electrophilic functional groups on the side chain or terminal. It can be a polymer solution B containing a second hydrophilic polymer.
  • the first and second hydrophilic polymers are polymers with a polyether skeleton or a polyvinyl skeleton, preferably bi-branched, 3-branched or 4-branched polyethylene glycol.
  • Such a kit is suitable for use in the above-mentioned treatment methods.
  • it may further include a medical device for wrapping around a tendon or ligament covered with a gel material.
  • a medical device is suitable for stably fixing a tendon or a ligament after a suture operation, and is, for example, an instrument capable of forming a hollow cylindrical shape.
  • an instrument having an appropriate shape can be used depending on the position of the affected area, the postoperative situation, and the like.
  • rat flexor tendon rupture model A rat flexor tendon rupture model was created, 25 ⁇ l of polymer solution A and 25 ⁇ l of polymer solution B were injected around the tendon after tendon suture, and gelation occurred 90 seconds later. It was confirmed. It was confirmed that by covering the affected part of the sutured tendon with gel, the invasion of inflammatory cells and fibroblasts from the surroundings was blocked without any problem. On the other hand, when not covered with gel, the tendon was heavily covered with scar tissue. Images of the gel-coated repair tendon (gel group) and the gel-free repair tendon (control group) of the present invention are shown in FIG.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Abstract

【課題】　腱又は靭帯の治療において瘢痕組織の進入を抑制し、腱内細胞による治癒を促進し、腱本来の機能を効率的に回復させる手法を提供することを課題とする。 【解決手段】　腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制するための、高分子ゲルを含むゲル材料であって、前記高分子ゲルが、親水性ポリマーが架橋することにより３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲルであって、１～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有することを特徴とする、該ゲル材料。

Description

腱又は靭帯の治療用ゲル材料
　本発明は、腱又は靭帯の治療に好適なゲル材料、及び当該ゲル材料を用いる腱又は靭帯の治療方法に関する。
　一般的に、腱靭帯損傷に対する治療は現在においても有効な治療法は確立されていない。一方、腱断裂であれば縫合手術、靭帯断裂に対しては靭帯再建術などの外科的治療が選択され、部分損傷においては保存的治療が選択される。
　しかしながら、いずれの治療においても腱靭帯の治癒過程において腱外細胞（線維芽細胞や炎症性細胞）からなる瘢痕組織による治癒が混在しており、腱や靭帯そのものの治癒が阻害されてしまう（例えば、非特許文献１）。そのため、治癒した腱靭帯は瘢痕組織と同等の強度に低下することで腱本来の機能を発揮することができなくなる。このことから、術後の再断裂やスポーツ復帰に支障をきたし、多くの患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｏｆ　Ｌｉｆｅ）を低下させることになる。
Ｂｅｓｔ　ｅｔ．ａｌ，Ｔｈｅ　ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．３３，Ｊｕｌｙ　２０１９
　そこで、本発明は、腱又は靭帯の治療において瘢痕組織の進入を抑制し、腱内細胞による治癒を促進し、腱本来の機能を効率的に回復させる手法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討の結果、親水性ポリマーが分子間で架橋した３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲルを用い、損傷又は断裂した腱靭帯の周囲を当該ハイドロゲルで被覆することにより、ＩＩＩ型コラーゲンを主成分とする瘢痕組織の進入を抑制することができ、腱内細胞による内因性治癒が効率的にもたらされることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、一態様において、腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療に好適なゲル材料に関し、より具体的には、
＜１＞腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制するための、高分子ゲルを含むゲル材料であって、前記高分子ゲルが、親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲルであって、２～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有することを特徴とする、該ゲル材料；
＜２＞前記親水性ポリマーが、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有する、上記＜１＞に記載のゲル材料；
＜３＞前記親水性ポリマーが、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールである、上記＜１＞又は＜２＞に記載のゲル材料；
＜４＞前記親水性ポリマーが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載のゲル材料；
＜５＞前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択される、上記＜４＞に記載のゲル材料；
＜６＞腱又は靭帯の縫合手術後に腱又は靭帯を被覆するために用いられる、上記＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載のゲル材料； 
＜７＞上記腱又は靭帯を被覆することにより、ＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制し、かつＩ型コラーゲンの発現を維持することができる、上記＜６＞に記載のゲル材料；及び
＜８＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載のゲル材料を作製するためのキットであって、親水性ポリマーを含有する２以上の溶液が格納されている、キット
を提供するものである。
　別の態様において、本発明は、上記ゲル材料を用いた腱又は靭帯の治療に関し、より具体的には、
＜９＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載のゲル材料により、縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することを含む、腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療方法；
＜１０＞上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載のゲル材料により、縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することを含む、腱又は靭帯においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する方法；
＜１１＞腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療方法であって、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ａと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ｂとを用意する工程、ポリマー溶液Ａ及びＢを、縫合手術後の腱又は靭帯の周辺に付与することにより、親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有する高分子ゲルを形成して、上記腱又は靭帯の周囲を被覆する工程、及び上記被覆により、腱又は靭帯におけるＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する工程、を含む、該治療方法；
＜１２＞前記高分子ゲルが、１～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有する、上記＜１１＞に記載の治療方法；
＜１３＞前記第１及び第２の親水性ポリマーが、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有する、上記＜１１＞又は＜１２＞に記載の治療方法；
＜１４＞前記第１及び第２の親水性ポリマーが、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールである、上記＜１１＞～＜１３＞のいずれか１に記載の治療方法；及び
＜１５＞前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、イソチオシアネート基、アルデヒド基、ヨードアセトアミド基、ビニルスルホン基、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択される、上記＜１１＞～＜１４＞のいずれか１に記載の治療方法
を提供するものである。
　更なる態様において、本発明は、上記ゲル材料を用いるスクリーニング方法にも関し、より具体的には、
＜１６＞腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療に有効な薬剤のスクリーニング方法であって、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載のゲル材料によって被覆された腱又は靭帯において、Ｉ型コラーゲンの増殖活性を有する化合物を探索及び同定する工程を含む、該スクリーニング方
を提供するものである。
　本発明のゲル材料及び治療方法によれば、患部周囲からの炎症性細胞や線維芽細胞の進入を抑制することができるとともに、これまで腱靭帯の治癒過程にて不可避と考えられてきたＩＩＩ型コラーゲンを主成分とする瘢痕組織の進入を抑制又は排除することできる。これにより、腱内細胞によるＩ型コラーゲンの発現に基づく内因性治癒を促進し、腱本来の機能を効率的に回復させることができるという従来の手法では得られなかった効果を奏するものである。
図１は、術後２１日目における本発明のゲルで被覆した屈筋腱（ゲル群）及びゲルで被覆しない屈筋腱（コントロール群）の画像である。 図２は、本発明のゲルで被覆した屈筋腱（ゲル群）及びゲルで被覆しない屈筋腱（コントロール群）の組織断面を示す画像である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．本発明のゲル材料
　本発明のゲル材料は、腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制するための高分子ゲルを含むゲル材料である。そして、当該高分子ゲルが、親水性ポリマーが架橋することにより３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲルであって、１～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有することを特徴とするものである。ここで、「弾性率」とは、貯蔵弾性率Ｇ’を意味する。
（１－１）親水性ポリマー
　上記高分子ゲルを構成する親水性ポリマーは、架橋されることによってハイドロゲルを形成し得るものであって、より詳細には、最終的なゲルにおいて、当該ポリマーが互いに或いは任意の低分子化合物を介して架橋することにより網目構造、特に、３次元網目構造を形成し得るポリマーである。かかる親水性ポリマーは、水溶液中でのゲル化反応（架橋反応等）によってハイドロゲルを形成し得るものであれば、当該技術分野において公知のものを用いることができるが、好ましくは、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有する親水性ポリマーである。
　ポリエーテル骨格を有するポリマーとしては、代表的には、ポリアルキレングリコール骨格を有するポリマーを挙げることができる。好ましくは、複数のポリエチレングリコール骨格の分岐を有するポリマー種が挙げられ、特に、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールが好ましい。４分岐型のポリエチレングリコール骨格よりなるゲルは、一般に、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧゲルとして知られており、それぞれ末端に活性エステル構造等の求電子性の官能基とアミノ基等の求核性の官能基を有する２種の４分岐高分子間のＡＢ型クロスエンドカップリング反応によって網目構造ネットワークが構築される（Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｖｏｌ.４２、Ｎｏ.４、ｐｐ.１３４４－１３５１、２００９）。また、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧゲルは各高分子溶液の単純な二液混合で簡便にその場で作製可能であり、ゲル調製時のｐＨやイオン強度を調節することでゲル化時間を制御することも可能である。そして、このゲルはＰＥＧを主成分としているため、生体適合性にも優れている。
　また、ポリビニル骨格を有する親水性ポリマーとしては、ポリメチルメタクリレートなどのポリアルキルメタクリレートや、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリＮ-アルキルアクリルアミド、ポリアクリルアミドなどを挙げることができる。
　親水性ポリマーは、１ｘ１０３～１ｘ１０５の範囲、好ましくは、５ｘ１０３～５ｘ１０４の範囲、より好ましくは１ｘ１０４～４ｘ１０４の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。
　好ましい態様では、親水性ポリマーは、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２のポリマーユニットの組み合わせである。例えば、第１のポリマーユニットが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有し、第２のポリマーユニットが、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有することが好ましい。かかる求核性官能基と求電子性官能基が架橋することにより３次元網目構造を有するゲルが形成される。ここで、求核性官能基と求電子性官能基の合計は、５以上であることが好ましい。これらの官能基は、末端に存在することがさらに好ましい。
　第１及び第２のポリマーユニットに存在する求核性官能基としては、チオール基（－ＳＨ）、アミノ基又はなどを挙げることができ、当業者であれば公知の求核性官能基を適宜用いることができる。好ましくは、求核性官能基は－ＳＨ基である。求核性官能基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、架橋結合を形成することとなる求電子性官能基との反応性が均一になり、均一な立体構造を有するゲルを得やすくなる。
　第１及び第２のポリマーユニットに存在する求電子性官能基としては、活性エステル基を用いることができる。このような活性エステル基としては、マレイミジル基、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、イソチオシアネート基、アルデヒド基、ヨードアセトアミド基、ビニルスルホン基、－ＣＯ２ＰｈＮＯ２(Ｐｈは、ｏ－、ｍ－、又はｐ－フェニレン基を示す)などを挙げることができ、当業者であればその他の公知の活性エステル基を適宜用いることができる。好ましくは、求電子性官能基はマレイミジル基である。求電子性官能基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、架橋結合を形成することとなる求核性官能基との反応性が均一になり、均一な立体構造を有するゲルを得やすくなる。
　末端に求核性官能基を有するポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、末端にチオール基を有する下記式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（Ｉ）中、Ｒ１１～Ｒ１４は、それぞれ同一又は異なり、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ１５－、－ＣＯ－Ｒ１５－、－Ｒ１６－Ｏ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ－Ｒ１７－、又は－Ｒ１６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ１７－を示し、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示し、Ｒ１６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ１７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。）
　ｎ１１～ｎ１４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ１１～ｎ１４の値が近いほど、均一な立体構造をとることができ、高強度となる。このため、高強度のゲルを得るためには、同一であることが好ましい。ｎ１１～ｎ１４の値が高すぎるとゲルの強度が弱くなり、ｎ１１～ｎ１４の値が低すぎると化合物の立体障害によりゲルが形成されにくい。そのため、ｎ１１～ｎ１４は、２５～２５０の整数値が挙げられ、３５～１８０が好ましく、５０～１１５がさらに好ましく、５０～６０が特に好ましい。そして、その分子量としては、１ｘ１０３～１ｘ１０５の範囲、好ましくは、５ｘ１０３～５ｘ１０４の範囲、より好ましくは１ｘ１０４～４ｘ１０４の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）が好ましい。
　上記式（Ｉ）中、Ｒ１１～Ｒ１４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ１１～Ｒ１４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度なゲルを製造するためには同一であることが好ましい。Ｒ１１～Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ１５－、－ＣＯ－Ｒ１５－、－Ｒ１６－Ｏ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ－Ｒ１７－、又は－Ｒ１６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ１７－を示す。ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ１６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ１７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
　ここで、「Ｃ１－Ｃ７アルキレン基」とは、分岐を有してもよい炭素数が１以上７以下のアルキレン基を意味し、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン基又は１つ又は２つ以上の分岐を有するＣ２－Ｃ７アルキレン基（分岐を含めた炭素数が２以上７以下）を意味する。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基である。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、－ＣＨ2－、－(ＣＨ2)2－、－(ＣＨ2)3－、－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－、－(ＣＨ(ＣＨ3))2－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)－、－(ＣＨ2)6－、－(ＣＨ２)2－Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2－、及び－(ＣＨ2)3Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2－などが挙げられる。
　「Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基」とは、鎖中に１個若しくは２個以上の二重結合を有する状又は分枝鎖状の炭素原子数２～７個のアルケニレン基であり、例えば、前記アルキレン基から隣り合った炭素原子の水素原子の２～５個を除いてできる二重結合を有する２価基が挙げられる。
　一方、末端に求電子性官能基を有するポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、末端にＮ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基を有する下記式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記式（ＩＩ）中、ｎ２１～ｎ２４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ２１～ｎ２４の値は近いほど、ゲルは均一な立体構造をとることができ、高強度となるので好ましく、同一である方が好ましい。ｎ２１～ｎ２４の値が高すぎるとゲルの強度が弱くなり、ｎ２１～ｎ２４の値が低すぎると化合物の立体障害によりゲルが形成されにくい。そのため、ｎ２１～ｎ２４は、５～３００の整数値が挙げられ、２０～２５０が好ましく、３０～１８０がより好ましく、４５～１１５がさらに好ましく、４５～５５であればさらに好ましい。本発明の第２の四分岐化合物の分子量としては、１ｘ１０３～１ｘ１０５の範囲、好ましくは、５ｘ１０３～５ｘ１０４の範囲、より好ましくは１ｘ１０４～４ｘ１０４の範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）が好ましい。
　上記式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度なゲルを製造するためには同一であることが好ましい。式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一又は異なり、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ２５－、－ＣＯ－Ｒ２５－、－Ｒ２６－Ｏ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＮＨ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ２６－ＣＯ－Ｒ２７－、又は－Ｒ２６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ２７－を示す。ここで、Ｒ２５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ２６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ２７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
　本明細書において、アルキレン基及びアルケニレン基は任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、アシル基、又はアリール基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルキルオキシ基やアラルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
　また、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。
　別の態様として、親水性ポリマーを架橋させるために低分子化合物を追加的に用いることもできる。より具体的には、第１のポリマーユニット又は第２のポリマーユニットの一方を、低分子化合物に置き換えることが可能である。この場合、低分子化合物は、分子内に１以上の求核性官能基又は求電子性官能基を有する。これにより、例えば、第１のポリマーに替えて、分子内に求核性官能基を有する低分子化合物を用い、これと側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２のポリマーと反応させることで、第２のポリマー間を架橋しゲル化させることができる。かかる「分子内に求核性官能基を有する低分子化合物」としては、分子内にチオール基を有する化合物を挙げることができ、例えば、ジチオスレイトールを用いることができる。
（１－２）ハイドロゲル
　上述のように、本発明のゲル材料は、上記親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲル（高分子ゲル）を含むものである。本明細書中において、「ゲル」とは、一般に、高粘度で流動性を失った高分子の分散系であり、貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’≧Ｇ”の関係性を有する状態をいう。また、「ハイドロゲル」は、水を含有するゲルである。
　本発明のゲル材料に含まれるハイドロゲルは、１～５重量％の範囲、好ましくは、２～４重量％の範囲の高分子含有量を有する。また、当該ハイドロゲルは、１００～１００００Ｐａの範囲、好ましくは、５００～５０００Ｐａの範囲の弾性率を有する。これら高分子含有量と弾性率を適切な範囲内とすることで、腱や靭帯の周辺をハイドロゲルで被覆した際に、ゲルが膨張し過ぎる等による望ましくない影響を抑えることができ、また、一定期間、患部に留まるための適切な強度を有するものとすることができる。
　また、本発明のゲル材料に含まれるハイドロゲルは、好ましくは、５００～１００００Ｐａの浸透圧を有する。一般に、浸透圧（Πｏｓ）は、透析装置中に作製したサンプルを濃度が異なるＰｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ（ＰＶＰ）溶液によって逆浸透し、以下に示すＦｌｏｒｙ－Ｒｅｈｎｅｒ の平衡式を用いて算出することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　ここで、Πsw及びΠelは、それぞれ対象サンプルの膨潤圧と弾性圧を表し、ΠPVP は、ＰＶＰ 溶液の浸透圧を表す。
２．本発明の治療方法等
　本発明は、別の観点において、上記ゲル材料を用いて腱又は靭帯の損傷又は断裂を治療する方法にも関する。より詳細には、損傷又は断裂により治療が必要となった腱又は靭帯の患部の周囲を上記ゲル材料で被覆することにより、その治癒を促進するものである。そのような患部の被覆は、典型的には、腱又は靭帯の縫合手術後に行われる。
　縫合手術後の腱又は靭帯を上記ゲル材料で被覆することによって、患部周囲からの炎症性細胞や線維芽細胞の進入を抑制し、瘢痕組織の進入を抑制又は排除することできる。本発明では、驚くべきことに、これまで腱靭帯の治癒過程にて不可避と考えられてきた瘢痕組織を抑制又は排除した状態であっても、腱又は靭帯の治癒が効率的に進むことを明らかにした。
　本明細書において、治療の対象となる腱又は靭帯は、ヒト、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット及びマウスからなる群から選択される哺乳動物の腱又は靭帯である。典型的には、人体における腱又は靭帯である。
　本明細書において、腱又は靭帯の「損傷又は断裂」には、外傷性の損傷又は断裂 (例えば、スポーツ損傷、酷使、又は医療又は外科的介入による)、遺伝的な起源又は疾患による損傷、及び疾患を含み得る。「断裂」には、部分的な断裂も含まれる。
　本明細書において「腱」には、アキレス腱、肩腱板、、手及び手首、膝蓋腱、屈筋腱(flexor tendon)、伸筋腱が含まれる。腱の「損傷」には、腱症(tendinosis)、腱炎(tendinitis)、滑膜炎、腱鞘炎(tenosynovitis)、及び裂離(avulsion)等のその他の損傷や腱関連疾患が含まれ得る。
　また、本明細書において「靭帯」には、膝関節、肩、肘関節、足関節、脊椎における靭帯が含まれる。例えば、膝靭帯の「損傷」としては、外側側副靭帯損傷、内側側副靭帯損傷、前十字靭帯損傷、後十字靭帯損傷が挙げられる。
　必ずしも理論に拘束されるわけではないが、後述の実施例で示すように、腱又は靭帯の周囲を上記ゲル材料で被覆した場合には、瘢痕組織に特徴的なＩＩＩ型コラーゲンの発現が有意に抑制されるとともに、腱内細胞によるＩ型コラーゲンの発現が維持されており、かかるＩ型コラーゲンの発現による内因性治癒によって腱又は靭帯の修復が生じているものと考えられる。かかる治癒過程は従来には解明されていなかったものであり、本発明によって初めて明らかとなった機構である。腱を構成するコラーゲンの９５％程度はＩ型コラーゲンで構成されているところ、かかる治癒過程は合理的かつ理想的なものであり、腱や靭帯の本来の機能を維持した状態で治癒が生じる点で本発明において初めて達成された効果であるということができる。
　したがって、本発明の方法は、上記ゲル材料により縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することを含む、腱又は靭帯においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する方法ということもできる。或いは、上記ゲル材料により縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することによって、ＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制し、かつＩ型コラーゲンの発現を維持することができると表現することもできる。
　代表的な態様として、本発明の腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療方法は、以下の工程を含む：
ａ）側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ａと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ｂとを用意する工程；
ｂ）ポリマー溶液Ａ及びＢを、縫合手術後の腱又は靭帯の周辺に付与することにより、親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有する高分子ゲルを形成して、上記腱又は靭帯の周囲を被覆する工程；及び
ｃ）上記被覆により、腱又は靭帯におけるＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する工程。
　工程ａ）及びｂ）で用いる親水性ポリマーの種類等については、本発明のゲル材料について既に述べたとおりである。
　ポリマー溶液Ａ及びＢにおける溶媒は、水であるが、場合によっては、エタノールなどのアルコール類やその他の有機溶媒を含む混合溶媒とすることもできる。好ましくは、ポリマー溶液Ａ及びＢは、水を単独溶媒とする水溶液である。ポリマー溶液Ａ及びＢの容量は、それらが付与される患部の面積や構造の複雑さなどに応じて適宜調節することができるが、典型的には、それぞれ０．１～２０ｍｌの範囲、好ましくは、１～１０ｍｌである。
　ポリマー溶液Ａ及びＢのｐＨは、典型的には、４から８の範囲であり、好ましくは、５～７の範囲である。ポリマー溶液Ａ及びＢのｐＨの調節は、該技術分野において公知のｐＨ緩衝剤を用いることができる。例えば、クエン酸－リン酸バッファー（ＣＰＢ）を用い、クエン酸とリン酸水素二ナトリウムの混合比を変えることで、ｐＨを上述の範囲に調節することができる。
　工程ｂ）において、ポリマー溶液ＡとＢは、それぞれ独立して腱又は靭帯の周辺に付与してもよいし、或いは、直前にポリマー溶液ＡとＢを混合した溶液を調製したうえで、当該混合溶液を腱又は靭帯の周辺に付与してもよい。これにより、高分子ゲル（ハイドロゲル）をｉｎ－ｓｉｔｕで形成することができる。
　その際のゲル化時間は、好ましくは、１０～３００秒の範囲であり、より好ましくは、３０～１００秒の範囲である。繰り返しになるが、かかるゲル化時間は、主として、ポリマー溶液におけるポリマー濃度やｐＨ、イオン強度を適宜設定することで調節することができる。ここで、「ゲル化時間」とは、貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”が、Ｇ’＝Ｇ”となるまでに要する時間である。
　また、工程ｂ）により腱又は靭帯の周辺に形成された高分子ゲルは、腱又は靭帯が修復・再生するのに必要な期間、患部周辺に存在することが好ましい。例えば、当該高分子ゲルは、生体内において１０～９０日の分解速度であることが好ましく、２０～５０日の分解速度がより好ましい。
　ポリマー溶液Ａ及びＢを混合する手段としては、例えば、国際公開ＷＯ２００７／０８３５２２号公報に開示されたような二液混合シリンジを用いて行うことができる。混合時の二液の温度は、特に限定されず、前駆体ユニットがそれぞれ溶解され、それぞれの液が流動性を有する状態の温度であればよい。例えば、二液の温度は異なってもよいが、温度が同じである方が、二液が混合されやすいので好ましい。
　工程ｃ）は、腱又は靭帯の周囲を高分子ゲルで被覆することにより、腱又は靭帯におけるＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する工程である。これは、主として、腱又は靭帯の周囲を高分子ゲルで被覆することによって、部周囲からの炎症性細胞や線維芽細胞の進入を抑制し、ＩＩＩ型コラーゲンが多く存在する瘢痕組織の進入が抑制又は排除されることに基づくものである。必ずしも理論に拘束されるものではないが、本発明の治療方法によれば、上記瘢痕組織の進入に基づく外因性のＩＩＩ型コラーゲン発現は抑えつつ、腱内細胞によるＩ型コラーゲンの発現を維持し、これによる内因性治癒をもたらすことができると考えられる。
　また、別の態様において、本発明は、上記ゲル材料（高分子ゲル）を作製するためのキットであって、親水性ポリマーを含有する２以上の溶液が格納されている、キットにも関する。かかるキットは、上述の治療方法において用いるのに好適である。溶液中に含まれる親水性ポリマーの種類については上述のとおりであり、架橋されることによってハイドロゲルを形成し得るもの用いることができる。好ましくは、当該溶液は、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ａと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ｂであることができる。また、典型的には、第１及び第２の親水性ポリマーが、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有するポリマーであり、好ましくは、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールである。
　かかるキットは、上述の治療方法において用いるのに好適である。その場合、ゲル材料によって被覆された腱又は靭帯の周囲を覆うための医療器具をさらに含むものであってもよい。かかる医療器具は、縫合手術後の腱又は靭帯を安定的に固定するために好適なものであり、例えば、中空の円柱形状を形成し得る器具である。ただし、患部の位置や術後の状況等に応じて適切な形状の器具を用いることができる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．ポリマー溶液の調製
　原料ポリマーとして、末端に－ＳＨ基を有するＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＳＨ（テトラチオール－ポリエチレングリコール）及び末端にマレイミジル基を有するＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＭＡ（テトラマレイミジル－ポリエチレングリコール）を用いた。これら原料ポリマーは、それぞれ日油株式会社から市販されているものを用いた。分子量 (モル質量) は、どちらも２００００である。ポリマー溶液の緩衝剤として、クエン酸ナトリウム緩衝液 (ｐＨ５．１０；富士フィルム和光純薬製) を用いた。
　用いた溶液条件は以下のとおりある。
［ポリマー溶液Ａ］
　濃度：２．５ｗｔ％　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＳＨ
　ｐＨ：５．１０
［ポリマー溶液Ｂ］
　濃度：２．５ｗｔ％　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＭＡ
　ｐＨ：５，１０
２．ラットの屈筋腱断裂モデルへの適用
　ラットの屈筋腱断裂モデルを作成し、腱縫合術後に腱周囲に２５μlのポリマー溶液Ａ及び２５μlのポリマー溶液Ｂを注入し、９０秒分後にゲル化したことを確認した。縫合した腱患部をゲルで被覆することで、周囲からの炎症性細胞や線維芽細胞の進入を問題なくブロックすることを確認した。一方、ゲルで被覆しない場合には、腱が瘢痕組織により強く覆われていた。本発明のゲルで被覆した修復腱（ゲル群）とゲルで被覆しない修復腱（コントロール群）の画像を図１に示す。
　そこで、本発明のゲルで被覆した修復腱（ゲル群）とゲルで被覆しない修復腱（コントロール群）を組織学的に評価したところ、術後２１日目において、ゲル群ではepitenonやparatenonといった腱内の組織に腱の長軸に沿った強い細胞増殖が見られたのに対し、コントロール群では腱周辺に線維芽細胞の乱雑な異常増殖と新生血管が強くみられた（図２）。これにより、ゲル群では腱内に存在している前駆細胞が主に治癒に関与していることが示唆された。
　さらに、両群の治癒過程について、器官培養を行った腱組織を用いて発現遺伝子の比較解析を行ったところ、コントロール群では瘢痕組織で特徴的なCol3a1(TypeIII Collagen)が術後早期から強く発現していたのに対し、ゲル群ではCol3a1は少量の発現に留まり、術後2～3週にかけてCol1a1(Type1 Collagen)の発現が強くみられた。以上のことから、コントロール群ではTypeIII Collagenを主成分とした瘢痕組織の治癒が早期から起こるのに対し、ゲル群では腱内細胞によるTypeIII Collagenによる治癒が生じていることが分かった。

Claims (16)

  1. 　腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制するための、高分子ゲルを含むゲル材料であって、
    　前記高分子ゲルが、親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有するハイドロゲルであって、１～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有すること
    を特徴とする、該ゲル材料。
  2. 　前記親水性ポリマーが、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項１に記載のゲル材料。
  3. 　前記親水性ポリマーが、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールである、請求項１又は２に記載のゲル材料。
  4. 　前記親水性ポリマーが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、請求項１～３のいずれか１に記載のゲル材料。
  5. 　前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、イソチオシアネート基、アルデヒド基、ヨードアセトアミド基、ビニルスルホン基、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択される、請求項４に記載のゲル材料。
  6. 　腱又は靭帯の縫合手術後に腱又は靭帯を被覆するために用いられる、請求項１～５のいずれか１に記載のゲル材料。
  7. 　上記腱又は靭帯を被覆することにより、ＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制し、かつＩ型コラーゲンの発現を維持することができる、請求項６に記載のゲル材料。
  8. 　請求項１～７のいずれか１に記載のゲル材料を作製するためのキットであって、親水性ポリマーを含有する２以上の溶液が格納されている、キット。
  9. 　請求項１～７のいずれか１に記載のゲル材料により、縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することを含む、腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療方法。
  10. 　請求項１～７のいずれか１に記載のゲル材料により、縫合手術後の腱又は靭帯の周囲を被覆することを含む、腱又は靭帯においてＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する方法。
  11. 　腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療方法であって、
    　側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ａと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２の親水性ポリマーを含むポリマー溶液Ｂとを用意する工程、
    ポリマー溶液Ａ及びＢを、縫合手術後の腱又は靭帯の周辺に付与することにより、親水性ポリマーが架橋されることにより３次元網目構造を形成した構造を有する高分子ゲルを形成して、上記腱又は靭帯の周囲を被覆する工程、及び
    上記被覆により、腱又は靭帯におけるＩＩＩ型コラーゲンの発現を抑制する工程、
    を含む、該治療方法。
  12. 　前記高分子ゲルが、１～５重量％の範囲の高分子含有量、及び１００～１００００Ｐａの範囲の弾性率を有する、請求項１１に記載の治療方法。
  13. 　前記第１及び第２の親水性ポリマーが、ポリエーテル骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項１１又は１２に記載の治療方法。
  14. 　前記第１及び第２の親水性ポリマーが、２分岐、３分岐又は４分岐のポリエチレングリコールである、請求項１１～１３のいずれか１に記載の治療方法。
  15. 　前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、イソチオシアネート基、アルデヒド基、ヨードアセトアミド基、ビニルスルホン基、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択される、請求項１１～１４のいずれか１に記載の治療方法。
  16. 　腱又は靭帯の損傷又は断裂の治療に有効な薬剤のスクリーニング方法であって、請求項１～７のいずれか１に記載のゲル材料によって被覆された腱又は靭帯において、Ｉ型コラーゲンの増殖活性を有する化合物を探索及び同定する工程を含む、該スクリーニング方法。
PCT/JP2021/026352 2020-07-22 2021-07-13 腱又は靭帯の治療用ゲル材料 Ceased WO2022019182A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21846289.3A EP4186535A4 (en) 2020-07-22 2021-07-13 GEL MATERIAL FOR TENDON OR LIGAMENT TREATMENT
CN202180060328.0A CN116157083A (zh) 2020-07-22 2021-07-13 肌腱或韧带的治疗用凝胶材料
CA3189744A CA3189744A1 (en) 2020-07-22 2021-07-13 Gel material for treating tendon or ligament
US18/005,919 US20230330304A1 (en) 2020-07-22 2021-07-13 Gel material for treating tendon or ligament
AU2021311181A AU2021311181A1 (en) 2020-07-22 2021-07-13 Gel material for treating tendon or ligament
KR1020227045295A KR20230037504A (ko) 2020-07-22 2021-07-13 건 또는 인대의 치료용 겔 재료

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-125055 2020-07-22
JP2020125055A JP7619544B2 (ja) 2020-07-22 2020-07-22 腱又は靭帯の治療用ゲル材料

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022019182A1 true WO2022019182A1 (ja) 2022-01-27

Family

ID=79728661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/026352 Ceased WO2022019182A1 (ja) 2020-07-22 2021-07-13 腱又は靭帯の治療用ゲル材料

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230330304A1 (ja)
EP (1) EP4186535A4 (ja)
JP (1) JP7619544B2 (ja)
KR (1) KR20230037504A (ja)
CN (1) CN116157083A (ja)
AU (1) AU2021311181A1 (ja)
CA (1) CA3189744A1 (ja)
WO (1) WO2022019182A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023145765A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 国立大学法人 東京大学 多孔質構造を有するハイドロゲルの製造方法
WO2024048458A1 (ja) * 2022-09-01 2024-03-07 国立大学法人 東京大学 繊維状高分子材料及び繊維状ゲル材料
WO2025094888A1 (ja) * 2023-11-02 2025-05-08 国立大学法人 東京大学 多孔質構造を有するハイドロゲルの製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007083522A1 (ja) 2006-01-18 2007-07-26 Next21 K. K. 医療用ゲル形成組成物，その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体
WO2010070775A1 (ja) * 2008-12-19 2010-06-24 株式会社ネクスト２１ 超高強度インジェクタブルハイドロゲル及びその製造方法
WO2017119296A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 国立大学法人 東京大学 眼科治療用ゲル材料
WO2020027016A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 国立大学法人 東京大学 スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU778853B2 (en) * 1999-04-02 2004-12-23 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US20090117070A1 (en) * 2004-06-23 2009-05-07 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Methods and Crosslinked Polymer Compositions for Cartilage Repair
WO2012177257A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 National Cheng Kung University Adhesive cell tissue gels
HUE044160T2 (hu) * 2012-03-22 2019-10-28 Trb Chemedica Int S A Eljárás szalag vagy ín helyreállítására
CN104307052B (zh) * 2014-10-27 2017-02-22 爱美客技术发展股份有限公司 医用可注射防粘连凝胶及其制备方法
US10550225B2 (en) * 2015-03-10 2020-02-04 The University Of Tokyo Process for producing low-concentration gel using gel-precursor clusters, and gel obtained by said production process
KR20190070343A (ko) * 2016-10-13 2019-06-20 알레간 인코포레이티드 피부 필러 응용을 위한 코아세르베이트 하이알루로난 하이드로겔

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007083522A1 (ja) 2006-01-18 2007-07-26 Next21 K. K. 医療用ゲル形成組成物，その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体
WO2010070775A1 (ja) * 2008-12-19 2010-06-24 株式会社ネクスト２１ 超高強度インジェクタブルハイドロゲル及びその製造方法
WO2017119296A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 国立大学法人 東京大学 眼科治療用ゲル材料
WO2020027016A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 国立大学法人 東京大学 スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEST, THE FASEB JOURNA, vol. 33, July 2019 (2019-07-01)
ISHIYAMA NORIYUKI, MORO TORU, OHE TAKASHI, MIURA TOSHIKI, ISHIHARA KAZUHIKO, KONNO TOMOHIRO, OHYAMA TADASHI, KIMURA MIZUNA, KYOMOT: "Reduction of Peritendinous Adhesions by Hydrogel Containing Biocompatible Phospholipid Polymer MPC for Tendon Repair : ", JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY. AMERICAN VOLUME, JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY, US, vol. 93, no. 2, 1 January 2011 (2011-01-01), US , pages 142 - 149, XP055901245, ISSN: 0021-9355, DOI: 10.2106/JBJS.I.01634 *
ISHIYAMA, N. ; MORO, T. ; ISHIHARA, K. ; OHE, T. ; MIURA, T. ; KONNO, T. ; OHYAMA, T. ; KIMURA, M. ; KYOMOTO, M. ; NAKAMURA, K. ; : "The prevention of peritendinous adhesions by a phospholipid polymer hydrogel formed in situ by spontaneous intermolecular interactions", BIOMATERIALS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 31, no. 14, 1 May 2010 (2010-05-01), AMSTERDAM, NL , pages 4009 - 4016, XP026947575, ISSN: 0142-9612, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.01.100 *
KOBAYASHI MASANORI, TOGUCHIDA JUNYA, OKA MASANORI: "Development of the Shields for Tendon Injury Repair Using Polyvinyl Alcohol - Hydrogel (PVA-H)", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, WILEY, NEW YORK, NY, US, vol. 58, no. 4, 30 November 2000 (2000-11-30), US , pages 344 - 351, XP009547965, ISSN: 0021-9304, DOI: 10.1002/jbm.1027 *
MATSUNAGA ET AL., MACROMOLECULES, vol. 42, no. 4, 2009, pages 1344 - 1351
See also references of EP4186535A4
VERONESI FRANCESCA, GIAVARESI GIANLUCA, BELLINI DAVIDE, CASAGRANDA VERONICA, PRESSATO DANIELE, FINI MILENA: "Evaluation of a new collagen‐based medical device (ElastiCo®) for the treatment of acute Achilles tendon injury and prevention of peritendinous adhesions: An in vitro biocompatibility and in vivo investigation", JOURNAL OF TISSUE ENGINEERING AND REGENERATIVE MEDICINE, JOHN WILEY & SONS, US, vol. 14, no. 8, 1 August 2020 (2020-08-01), US , pages 1113 - 1125, XP055901237, ISSN: 1932-6254, DOI: 10.1002/term.3085 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023145765A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 国立大学法人 東京大学 多孔質構造を有するハイドロゲルの製造方法
WO2024048458A1 (ja) * 2022-09-01 2024-03-07 国立大学法人 東京大学 繊維状高分子材料及び繊維状ゲル材料
WO2025094888A1 (ja) * 2023-11-02 2025-05-08 国立大学法人 東京大学 多孔質構造を有するハイドロゲルの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7619544B2 (ja) 2025-01-22
EP4186535A4 (en) 2024-07-31
AU2021311181A1 (en) 2023-02-23
US20230330304A1 (en) 2023-10-19
EP4186535A1 (en) 2023-05-31
KR20230037504A (ko) 2023-03-16
CN116157083A (zh) 2023-05-23
JP2022021475A (ja) 2022-02-03
CA3189744A1 (en) 2022-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pan et al. Silk fibroin hydrogel adhesive enables sealed-tight reconstruction of meniscus tears
Annabi et al. Engineering a highly elastic human protein–based sealant for surgical applications
WO2022019182A1 (ja) 腱又は靭帯の治療用ゲル材料
Feng et al. Sulfated hyaluronic acid hydrogels with retarded degradation and enhanced growth factor retention promote hMSC chondrogenesis and articular cartilage integrity with reduced hypertrophy
EP1587945B1 (en) Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
Rashid et al. Gelatin-based hydrogels
JP4511470B2 (ja) ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節軟骨損傷治療用材料
ES2708076T3 (es) Peptidoglicanos sintéticos que se unen al ácido hialurónico, preparación y métodos de uso
CA3115998A1 (en) Bioadhesive for soft tissue repair
Gong et al. 3D‐engineered GelMA conduit filled with ECM promotes regeneration of peripheral nerve
JP2007508060A (ja) 組織−生体材料の一体化
EP3167000B1 (en) Thiolated peg-pva hydrogels
JP2011522817A (ja) ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
JP2008521502A (ja) 半月板損傷の生体内治療及び修復方法
CN115515658B (zh) 止血用聚合物材料试剂盒
Yalçın et al. Novel biopolymer-based hydrogels obtained through crosslinking of keratose proteins using tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium chloride
Yang et al. Adhesive ginsenoside compound K patches for cartilage tissue regeneration
EP4400125A1 (en) Sol-gel transition of 6-arm peg hydrogel over time
JP7496888B2 (ja) クラゲコラーゲンの使用
TWI902319B (zh) 防腸沾黏組合物及其製備方法
Price et al. Encapsulation in tendon and ligament regeneration
WO2024195261A1 (ja) 癒着防止材用のシルクフィブロインゲルおよびその製造方法、癒着防止材、ならびに癒着防止方法
Tsuda et al. Photocrosslinkable chitosan hydrogel can prevent bone formation in both rat skull and fibula bone defects
Kazybayeva et al. Thiol‐Ene Click Hydrogels From Pentaerythritol Tetrakis (3‐Mercaptopropionate) and Polyethylene Glycol Diacrylate: Mucoadhesive and Antimicrobial Platforms for Drug Delivery
WO2025081180A1 (en) Injectable hydrogels to prevent calcification

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21846289

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3189744

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202317005867

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021311181

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210713

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021846289

Country of ref document: EP

Effective date: 20230222