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WO2022004783A1 - モルヒナン誘導体の製造方法 - Google Patents

モルヒナン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2022004783A1
WO2022004783A1 PCT/JP2021/024733 JP2021024733W WO2022004783A1 WO 2022004783 A1 WO2022004783 A1 WO 2022004783A1 JP 2021024733 W JP2021024733 W JP 2021024733W WO 2022004783 A1 WO2022004783 A1 WO 2022004783A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
carbon atoms
production method
moiety
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/024733
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English (en)
French (fr)
Inventor
雅朗 廣瀬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Publication of WO2022004783A1 publication Critical patent/WO2022004783A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 202-112310 filed in Japan on June 30, 2020, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Buprenorphine is a partial opioid agonist for opioid receptors and is a compound used for analgesia and treatment of opioid addiction. It was first launched by Reckitt & Colman as an analgesic, and high-dose tablets are approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of opioid addiction.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • Buprenorphine has been pointed out to be dependent on long-term administration as a side effect, and has been designated as Schedule III drug in the Convention on Psychotropic Drugs of the International Convention, and is a second-class psychotropic drug under the Narcotics and Psychotropics Control Law. It has become. Even now, drug discovery research aimed at creating new drugs aimed at reducing these side effects of buprenorphine is being actively conducted. For example, in Non-Patent Document 1, side chain derivatives having several buprenorphine skeletons are being actively conducted. Synthetic examples of are reported. In addition, Non-Patent Document 2 reports on BU08028, which is a side chain derivative of buprenorphine.
  • Non-Patent Document 3 describes drug design and synthesis of opioid ⁇ receptor agonists in which the side chain site is converted to an amide.
  • the law is mentioned.
  • the existence of several subtypes of opioid receptors is known, such as ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ .
  • Morphine which has a strong affinity for ⁇ receptors, has long been used as an analgesic.
  • opioid ⁇ receptor agonists are known to cause adverse events such as dependence formation and respiratory depression via the ⁇ receptor.
  • ⁇ -receptor agonists also have analgesic effects, but are known not to be involved in the adverse events seen in morphine. Therefore, ⁇ -receptor-selective agonists are expected as excellent analgesics.
  • Patent Document 1 reports a compound represented by the following formula (A).
  • Patent Document 1 discloses, in Reference Example 10, an example in which compound 70 is reduced with palladium / carbon under a hydrogen atmosphere and compound 71 having a buprenorphine skeleton is synthesized as an intermediate.
  • Non-Patent Document 1 discloses an example of synthesis of a derivative having ⁇ opioid receptor agonist activity.
  • Scheme 4 discloses a synthesis example of a compound having a buprenorphine skeleton in which compounds 3C and 3G having a double bond in the molecule are reduced with palladium / carbon under a hydrogen atmosphere and converted into a single bond.
  • the intermediate having a buprenorphine skeleton disclosed in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 is useful as a production intermediate for obtaining a final target product.
  • a special reaction vessel such as an autoclave may be required. In that case, some facilities did not have a huge reaction vessel in industrial scale manufacturing, and it was sometimes difficult to carry out.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an intermediate for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and a cycloalkylalkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 3 to In 6, the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 5), and the aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms of the aryl moiety is 6 to 10 and the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1).
  • heteroarylalkyl group which may have a substituent
  • heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and is an alkylene moiety.
  • the number of carbon atoms indicates 1 to 5
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl portion is 6 to 10, and the alkylene group is used.
  • R 4 , R 5 and R 6 are the same or different hydrogen atoms, C 1-10 alkyl groups which may have substituents, C 3-6 cycloalkyl groups which may have substituents, substitutions.
  • R 4 and R 5 represents an C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent bonded, which may have a substituent bonded
  • R 5 and R 6 are C 3- Represents a C 3-6 cycloalkene which may have a 6- saturated hydrocarbon ring or substituents.
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a cycloalkyl which may have a substituent.
  • Alkyl group (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), and the aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 1 to 5).
  • the number of carbon atoms of the alkylene moiety indicates 1 to 5
  • a heteroarylalkyl group which may have a substituent heteroaryl is 1 to 4 selected from N, O and S.
  • the heteroatom of the above is contained as a ring-constituting atom, and the number of carbon atoms of the alkylene moiety indicates 1 to 5), which may have a C 6-10 aryl group or a substituent. It represents a heteroaryl group (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety indicates 1 to 5).
  • R 8 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a cycloalkyl alkyl group which may have a substituent
  • the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), and an aralkyl group which may have a substituent (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms).
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5
  • a heteroarylalkyl group which may have a substituent heteroaryl is 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S).
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5
  • an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent heteroaryl is It contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety indicates 1 to 5
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the above.
  • R 2 may have a hydrogen atom or a substituent C 1-10 alkyl group
  • R 3 may have a hydrogen atom or a substituent C 1-10 alkyl.
  • the present invention relates to the production method according to the above [1], which is a group or a hydroxy protective group.
  • the present invention also comprises the above [1] or [2], wherein R 2 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 is a C 1-10 alkyl group or a hydroxy protecting group which may have a substituent.
  • the manufacturing method according to any one.
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a methyl group or a silyl protecting group.
  • R 7 has a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and a cycloalkylalkyl group which may have a substituent (carbon atom of the cycloalkyl moiety).
  • the number is 3 to 6, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5.
  • an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6 to 10, and the carbon in the alkylene moiety).
  • the number of atoms indicates 1 to 5
  • Aryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5). Any one of the above [1] to [4].
  • R 1 may have a C 1-10 alkyl group having a substituent and a cycloalkyl alkyl group may have a substituent (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3). 6 to 6, the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5) or an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6 to 10, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), the production method according to any one of the above [1] to [5], which is a substituent selected from.
  • R 1 may have a C 1-10 alkyl group which may have a substituent or a cycloalkyl alkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms of the cycloalkyl moiety is 3). 6; the production method according to any one of the above [1] to [6], which is a substituent according to any one of (1 to 5), the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1.
  • the present invention indicates a cycloalkylalkyl group in which R 1 may have a substituent (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5).
  • the present invention relates to the production method according to the above [8], wherein the cycloalkylalkyl group which may have the substituent according to the above [8] is a cyclopropylmethyl group.
  • the present invention also relates to the production method according to any one of the above [1] to [7], wherein R 1 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent.
  • R 1 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [10], wherein the C 1-10 alkyl group which may have the substituent according to the above [10] is a methyl group.
  • the present invention relates to the production method according to any one of the above [1] to [11], wherein the palladium catalyst according to the above [1] is a palladium-supported catalyst.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [12], wherein the palladium-supporting catalyst according to the above [12] is selected from palladium / carbon, palladium / carbon hydroxide, palladium / alumina, and palladium / barium sulfate.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [13], wherein the palladium-supported catalyst according to the above [13] is selected from palladium / carbon and palladium / carbon hydroxide.
  • the amount of the palladium-supported catalyst according to the above [12] to [14] is 5 to 100% by weight based on the compound of the general formula (I).
  • the amount of the palladium-supported catalyst according to the above [12] to [14] is 10 to 60% by weight based on the compound of the general formula (I).
  • the present invention is the production method according to any one of the above [1] to [16], wherein the salt in the formic acid or the salt thereof according to the above [1] is a salt with ammonia, amines or an alkali metal.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [17], wherein the salt in the formic acid or a salt thereof according to the above [17] is potassium formate.
  • the present invention also relates to the production method according to any one of the above [1] to [16], wherein the trialkylamine in the mixture of formic acid and trialkylamine according to the above [1] is triethylamine.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [19], wherein the molar ratio of the mixture of formic acid and triethylamine according to the above [19] is 10: 1 to 1: 1.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [20], wherein the molar ratio of the mixture of formic acid and triethylamine according to the above [20] is 1: 1.
  • the solvent according to the above [1] is selected from an alcohol-based solvent, a ketone-based solvent, an ether-based solvent, an aprotonic polar solvent, a hydrocarbon-based solvent, an ester-based solvent, water, or a mixed solution thereof.
  • the present invention also relates to the production method according to the above [21], wherein the solvent according to the above [21] is selected from an alcohol solvent, an ether solvent, an ester solvent, water or a mixed solution thereof.
  • the present invention relates to the production method according to the above [23], wherein the solvent according to the above [23] is selected from an alcohol solvent, water or a mixed solution thereof.
  • the present invention relates to the production method according to the above [1] to [24], wherein the production method according to the above [1] to [24] is based on flow chemistry.
  • the compound represented by the general formula (II) is a compound selected from the compounds represented by the following numbers 1 to 58 or a salt thereof. The manufacturing method according to any one.
  • FIG. 1 shows an example of a reaction device in flow chemistry.
  • FIG. 2 shows an example in which reaction devices in flow chemistry are connected.
  • the C 1-10 alkyl group in the C 1-10 alkyl group which may have the substituents represented by R 1 to R 8 includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and iso.
  • -Clinical or branched alkyl groups such as propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group and octyl group are preferable, and C 1-6 is preferable.
  • these alkyl groups may be deuterated, and examples of the deuterated alkyl groups include methyl-d3, ethyl-1,1-d2, ethyl-d5 and the like.
  • substituent include those described in paragraph [0048], preferably a halogen atom and more preferably a fluorine atom, and examples of the alkyl group substituted with the fluorine atom include a trifluoromethyl group and a pentafluoromethyl group. And so on.
  • R 1, R 7 and the carbon atom number of good cycloalkylalkyl group (the cycloalkyl moiety may have a substituent group represented by R 8 is 3-6, carbon atoms in the alkylene moiety represents 1 to 5
  • the cycloalkylalkyl group in () include a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, an ethyl group and the like, and cyclopropylmethyl is preferable.
  • Examples thereof include a group, a cyclopropylethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclobutylethyl group and the like, but a cyclopropylmethyl group is more preferable.
  • the cycloalkylalkyl group may be dehydrogenated, and examples thereof include a (cyclopropyl-d5) methyl group and a cyclopropylmethyl-d2 group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have the substituents represented by R 1 , R 4 to R 8 includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. And the like, preferably a cyclopropyl group.
  • the C 3-6 saturated hydrocarbon ring in the C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by bonding R 4 and R 5 or R 5 and R 6 is a cyclopropane ring. , Cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring and the like.
  • the C 3-6 cycloalkene at the R 5 and optionally C 3-6 cycloalkene R 6 is not a bond to a substituent, cyclopentene and cyclohexene.
  • Aralkyl groups may have substituents represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 7 and R 8 (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6 to 10 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is Examples of the aralkyl group in 1 to 5) include a methyl group substituted with a phenyl group or a naphthyl group, an ethyl group and the like, and preferably a methyl group substituted with a phenyl group (benzyl group). ..
  • Heteroaryl alkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 7 and R 8 (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms. , The number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), as the heteroarylalkyl group, a (pyridine-2-yl) methyl group having 5 to 10 ring-constituting atoms of the heteroaryl, (pyridine-3-3).
  • methyl group methyl group, (pyridine-4-yl) methyl group, 2- (pyridine-2-yl) ethyl group, (fran-2-yl) methyl group, (fran-3-yl) methyl group, (imidazole- 2-yl) Methyl group, (imidazole-4-yl) methyl group, (imidazole-5-yl) methyl group, (thiazol-2-yl) methyl group, (thiazol-4-yl) methyl group, (thiazol-) Monocyclic heteroarylalkyl groups such as 5-yl) methyl group, (thiophen-2-yl) methyl group, 2- (thiophen-2-yl) ethyl group or (1H-tetrazole-5-yl) methyl group, Examples thereof include a bicyclic heteroarylalkyl group such as a (quinolin-3-yl) methyl group and a (indole-3-yl) methyl group.
  • Examples of the C 6-10 aryl group which may have a substituent represented by R 1 , R 4 to R 8 include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples thereof include a monocyclic heteroaryl group such as a group, a bicyclic heteroaryl group such as a quinolyl group and an indrill group.
  • Examples of the hydroxy protective group represented by R 2 and R 3 include generally known hydroxy protective groups (for example, the hydroxy protective group described in Non-Patent Document 2), such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group or a trityl.
  • Examples thereof include an aralkyl group which may have a substituent such as a group; an acyl group such as an acetyl group; a silyl group having a substituent such as a trimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl.
  • Substituents described herein include linear or branched C 1-6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, tert-butyl groups; fluoro.
  • Methyl halide group such as methyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group; C 2-6 alkenyl group such as 2-propenyl group; C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl group and cyclohexyl group; phenyl group and the like C 6-10 aryl group; heteroaryl group such as pyridyl group, frill group, imidazolyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom; C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, Amino group which may have a substituent such as an acylamino group, an amino group which may have a protective group; an acyl group
  • Suitable morphinan derivatives (II) in the present embodiment include the following compounds Nos. 1 to 58.
  • Examples of the acid addition salt of the morphinan derivative (IV) include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic carboxylics such as formic acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid and maleic acid.
  • Examples thereof include salts with acids, salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • R 1 is a C 1-10 alkyl group and a cycloalkyl alkyl group (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 3 to 6).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a hydroxy protective group, preferably a C 1-10 alkyl group, a hydroxy protective group and R 4 to R 6 are the same or different hydrogen atoms, C.
  • R 7 is a hydrogen atom, which may have a substituent C 1-10 alkyl group which may have a substituent cycloalkylalkyl group (cycloalkyl).
  • the moiety has 3 to 6 carbon atoms, the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), and an aralkyl group which may have a substituent (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms).
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a heteroaryl which may have a substituent.
  • the heteroaryl include N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S as a ring-constituting atom, the carbon atoms in the alkylene moiety 1-5.
  • R 8 examples thereof include an aralkyl group which may be used (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a generally known method, for example, the method described in Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 1, and the like.
  • a morphinan derivative having a buprenorfin skeleton represented by the general formula (II) is carried out by using a compound of the general formula (I) in a solvent or in the presence of a palladium catalyst and formic acid or a salt thereof or a mixture of formic acid and trialkylamine. It can be done by acting in the absence.
  • the palladium-supported catalyst means a catalyst in which palladium is supported on a carrier.
  • the palladium-supported catalyst include palladium / carbon, palladium / carbon hydroxide / carbon, palladium / alumina, palladium / barium sulfate and the like, and preferably palladium / carbon or palladium / carbon hydroxide.
  • the amount of the palladium catalyst used in this reaction can be 5 to 100% by weight, preferably 10 to 60% by weight, based on the compound of the general formula (I).
  • metal salts such as lithium formate, potassium formate, sodium formate, cesium formate, ammonium formate and the like can be used, and potassium formate is preferable.
  • trialkylamine used in this reaction examples include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine and the like, and triethylamine is preferable.
  • the amount of the trialkylamine used can be in the range of 10: 1 to 1: 1 with respect to formic acid, preferably 5: 1 and more preferably 1: 1.
  • the solvent used in this reaction includes alcohol solvents such as metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 1-propanol and 2-propanol, and ketones such as acetone.
  • System solvents nitrile solvents such as acetonitrile, ether solvents such as tetrahydrofuran, aprotonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, ethyl acetate and the like.
  • Examples thereof include an ester solvent and water, preferably an alcohol solvent, an ether solvent, an ester solvent, water or a mixed solution thereof, and more preferably an alcohol solvent or a mixed solvent with water thereof.
  • Ethanol is mentioned as a preferable alcohol solvent.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 to 10 times by weight with respect to compound (I).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 120 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., more preferably 40 ° C. to 90 ° C., still more preferably 50 ° C. to 70 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 300 hours. It is preferably completed in 1 to 20 hours.
  • the present invention can be carried out using the batch method or flow chemistry.
  • the batch method is a method in which a raw material is put into a reaction vessel each time in the production of a compound, a reaction is carried out, and after the reaction is completed, the reaction product is isolated and produced to obtain a reaction product each time. It can be done based on the conditions.
  • a generally known method can be used. For example, a starting material or the like is continuously charged from one end of a reaction device such as a column, and a product is continuously obtained from the other end. be able to.
  • a step of filling the reaction apparatus with a catalyst (b) a step of dissolving compound (I) and formic acid or a salt thereof or a mixture of formic acid and trialkylamine in a solvent to prepare a solution.
  • the target compound (II) is obtained by (c) sending the solution to a reaction apparatus filled with a palladium catalyst at a specific temperature, and (d) recovering the solution and distilling off the solvent if necessary.
  • the reaction device that can be used for flow chemistry include commercially available ones, and for example, reaction devices such as cartridges, columns, and microreactors can be used.
  • the solution of (b) can be sent to the reaction apparatus by using a liquid feeding pump or the like.
  • the liquid feeding rate in this case can be appropriately adjusted depending on the concentration of the solution, and can be set, for example, in the range of 0.1 mL / min to 200 mL / min, preferably 0.3 mL / min to 150 mL / min.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 120 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., more preferably 40 ° C. to 90 ° C., and further preferably 50 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time depends on the amount of the raw material and the size of the reaction device such as a cartridge, but is from several seconds to 10 hours, preferably from several seconds to 5 hours.
  • the flow chemistry of the present invention is shown, for example, as shown in FIG. Further, when the reaction amount is large, it is also possible to carry out the reaction by connecting the reaction devices as shown in FIG. 2, for example.
  • the compound of the example was named ChemDraw ver. By Cambridgesoft.
  • the structural formula drawn using No. 15 was converted into an English name by the naming algorithm installed in the software, and then translated into Japanese.
  • Example 1 The potassium formate of Example 1 was changed to formic acid / triethylamine, and the following experiment was carried out in the same manner.
  • 4R, 4aR, 7R, 7aR, 12bS, 14S -7-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) -7-hydroxy-9-methoxy-1,2,3,4,7, 7a-Hexahydro-7,4a-Etano-4,12-methanobenzoflo [3,2-e] isoquinoline-14-carboxamide (9.00 kg, 1 equivalent), ethanol (202.5 L), tetrahydrofuran (67.5 L) and Water (54.0 L) was added.
  • Example 2 The production of Example 2 was carried out using flow chemistry as follows. To a 1000 L reactor, (4R, 4aR, 7R, 7aR, 12bS, 14S) -7-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) -7-hydroxy-9-methoxy-1,2,3,4,7, 7a-Hexahydro-7,4a-Etano-4,12-methanobenzoflo [3,2-e] isoquinolin-14-carboxamide (9.0 kg, 1 eq), ethanol (202 L), tetrahydrofuran (67 L), water (54 L) , Formic acid (16.65 kg, 20 eq) and triethylamine (36.54 kg, 20 eq) were added and stirred at room temperature for 30 minutes to give a clear solution.
  • 4R, 4aR, 7R, 7aR, 12bS, 14S -7-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) -7-hydroxy-9-methoxy-1,2,
  • Each of the 19 fixed bed reactors was filled with 10% palladium / carbon (0.18 kg, total 3.42 kg). After that, the mixed solution was sent to each stationary phase reactor heated to 70-80 ° C. at a flow rate of 126 mL / min for 3 hours each. Each reaction solution was combined and concentrated to 60 L. Water (45 L) was added to the remaining aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate (45 L ⁇ 2 times). The combined organic layer was washed with 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (90 L) and water (90 L), and the organic layer was concentrated to 10 L. Ethyl acetate (27 L) was added and stirred at 60-70 ° C.

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Abstract

ギ酸等を用いた還元反応による次の一般式（II）で表されるモルヒナン誘導体の製造方法。

Description

モルヒナン誘導体の製造方法
　本発明は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法に関する。
　本願は、２０２０年６月３０日に、日本に出願された特願２０２０－１１２３１０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ブプレノルフィン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）は、オピオイド受容体に対するオピオイド部分作動薬であり、鎮痛や、オピオイド依存症の治療に用いられる化合物である。鎮痛剤としてはＲｅｃｋｉｔｔ　＆　Ｃｏｌｍａｎ社により初めて上市され、オピオイド依存症の治療薬としては高用量の錠剤がアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可を受けている化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ブプレノルフィンは長期投与による副作用としての依存性が指摘されており、国際条約の向精神薬に関する条約におけるスケジュ－ルＩＩＩ薬物として指定されており、麻薬及び向精神薬取締法における第二種向精神薬となっている。
　現在でも、ブプレノルフィンのこれらの副作用の軽減を目的とした新しい医薬品の創製を目指した創薬研究は活発に行われており、例えば非特許文献１には、いくつかのブプレノルフィン骨格を有する側鎖誘導体の合成例が報告されている。また、非特許文献２にはブプレノルフィンの側鎖誘導体であるＢＵ０８０２８についての報告がされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記のごとく、ブプレノルフィン骨格を有する側鎖誘導体の変換は興味深いメディシナルケミストリ－の対象であり、非特許文献３には側鎖部位をアミドに変換したオピオイドε受容体作動薬のドラッグデザイン及びその合成法について述べられている。
　オピオイド受容体にはμ、δ、κそしてεといったいくつかのサブタイプの存在が知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
　一方δ受容体アゴニストも鎮痛作用を有するが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。そのため、δ受容体選択的アゴニストは優れた鎮痛剤として期待されている。
　例えば特許文献１には、次式（Ａ）、で表わされる化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　これらの誘導体は、高いδ受容体選択性及び鎮痛作用を有することから、鎮痛薬等の薬剤への適用が期待される。
　特許文献１には、参考例１０に化合物７０を水素雰囲気下、パラジウム／炭素で還元し、ブプレノルフィン骨格を有する化合物７１を中間体として合成する例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　また非特許文献１には、εオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する誘導体の合成例が開示されている。その中でスキーム４には二重結合を分子内に有する化合物３Ｃ及び３Ｇを水素雰囲気下、パラジウム／炭素で還元し、単結合に変換したブプレノルフィン骨格を有する化合物の合成例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　特許文献１及び非特許文献１に開示されたブプレノルフィン骨格を有する中間体は最終目的物を得るための製造中間体として有用である。
　しかし、従来方法では（ｉ）爆発性のある水素ガスを用いる必要があること、（ｉｉ）中圧水素雰囲気下で反応を行う必要があり、オートクレーブなどの特殊な反応容器を必要とする場合があること、その場合工業的規模の製造において巨大な反応容器を有さない施設もあり、実施が困難な場合があった。また、（ｉｉｉ）基質にシクロプロピルメチル基がある場合には、副反応としてシクロプロピルメチル基の脱落あるいはシクロプロピル部分の開環が起こり、除去することが困難な副生物が生じる，などの問題があった。
国際公開第２０１３／０３５８３３号 国際公開第２０１９／１８９７４９号
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ１２，ｐ４１３３－４１４５，２００４ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１
　本発明の目的は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体製造のための中間体の製造方法を提供することにある。
　斯かる実情の下、本発明者らは、前記中間体の製造方法について鋭意検討を行った結果、水素源としてギ酸塩等を用いることにより、前記（Ｉ）～（ｉｉｉ）の問題が改善され、工業生産に適用可能な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明の一の態様は、
次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
　Ｒ２及びＲ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又はヒドロキシ保護基を表し、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表すか、
Ｒ４とＲ５が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、Ｒ５とＲ６が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、
　Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
　Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、アミノ基を表す。）で表される化合物を、パラジウム触媒及びギ酸若しくはその塩又はギ酸及びトリアルキルアミンの混合物の存在下、溶媒中又は溶媒の非存在下で作用させることによる次の一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１～Ｒ８は前記と同じものを示す。）で表される化合物の製造方法に関する。
[２]また本発明は、Ｒ２が水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ３が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はヒドロキシ保護基である前記 [１]記載の製造方法に関する。
[３]また本発明は、Ｒ２が水素原子又はメチル基、Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はヒドロキシ保護基である前記[１]又は[２]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[４]また本発明は、Ｒ２が水素原子又はメチル基、Ｒ３がメチル基又はシリル系保護基である前記[１]～[３]のいずれか一に記載の製造方法。
[５]また本発明は、Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である前記[１]～[４]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[６]また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又は置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、から選択される置換基である前記[１]～[５]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[７]また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又は置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）のいずれかの置換基である前記[１]～[６]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[８]また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である前記[１]～[７]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[９]本発明は、前記[８]記載の置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基がシクロプロピルメチル基である前記[８]記載の製造方法に関する。
[１０]また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である前記[１]～[７]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[１１]また本発明は、前記[１０]記載の置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基がメチル基である前記[１０]記載の製造方法に関する。
[１２]また本発明は、前記[１]記載のパラジウム触媒がパラジウム担持触媒である前記[１]～[１１]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[１３] また本発明は、前記[１２]記載のパラジウム担持触媒がパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／硫酸バリウムから選択される前記[１２]記載の製造方法。に関する
[１４] また本発明は、前記[１３]記載のパラジウム担持触媒がパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素から選択される前記[１３]記載の製造方法に関する。
[１５] また本発明は、前記[１２]～[１４]記載のパラジウム担持触媒の使用量が一般式（Ｉ）の化合物に対し５～１００重量％である前記[１２]～[１４]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[１６] また本発明は、前記[１２]～[１４]記載のパラジウム担持触媒の使用量が一般式（Ｉ）の化合物に対し１０～６０重量％である前記[１２]～[１４]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[１７] また本発明は、前記[１]記載のギ酸又はその塩における塩がアンモニア、アミン類又はアルカリ金属との塩である前記[１]～[１６]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[１８]また本発明は、前記[１７]記載のギ酸又はその塩における塩がギ酸カリウムである前記[１７]記載の製造方法に関する。
[１９]また本発明は、前記[１]記載のギ酸とトリアルキルアミンの混合物におけるトリアルキルアミンがトリエチルアミンである前記[１]～[１６]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[２０]また本発明は、前記[１９]記載のギ酸とトリエチルアミンの混合物のモル比が１０：１～１：１である前記[１９]記載の製造方法に関する。
[２１]また本発明は、前記[２０]記載のギ酸とトリエチルアミンの混合物のモル比が１：１である前記[２０]記載の製造方法に関する。
[２２]また本発明は、前記[１]記載の溶媒がアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、水又はこれらの混液から選択される前記[１]～[２１]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
[２３]また本発明は、前記[２１]記載の溶媒がアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、水又はこれらの混液から選択される前記[２１]記載の製造方法に関する。
[２４]また本発明は、前記[２３]記載の溶媒がアルコール系溶媒、水又はこれらの混液から選択される前記[２３]記載の製造方法に関する。
[２５]また本発明は、前記[１]～[２４]記載の製造方法がフローケミストリーによるものである前記[１]～[２４]記載の製造方法に関する。
[２６]また本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の番号１～５８で示される化合物から選択される化合物又はその塩である前記[１]～[２５]のいずれか一に記載の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
図１はフローケミストリーにおける反応装置の一例を示したものである。 図２はフローケミストリーにおける反応装置を連結した例を示したものである。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体（幾何異性体、光学異性体）、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。また、重水素、１３Ｃなどの安定同位体も含まれる。
　本明細書において、Ｒ１～Ｒ８で示される置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基におけるＣ１－１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１－６アルキル基、より好ましくはＣ１－３アルキル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基が挙げられる。また、これらのアルキル基は重水素化されていてもよく、重水素化されたアルキル基としてはメチル－ｄ３、エチル－１，１－ｄ２、エチル－ｄ５等が挙げられる。
　置換基としては段落［００４８］に記載のものが挙げられるが、好ましくはハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられ、フッ素原子で置換されたアルキル基としてはトリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ７及びＲ８で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基及びシクロブチルエチル基等が挙げられるが、より好ましくはシクロプロピルメチル基である。また、シクロアルキルアルキル基は重水素化されていてもよく、例えば（シクロプロピル－ｄ５）メチル基、シクロプロピルメチル－ｄ２基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ４～Ｒ８で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ４とＲ５又はＲ５とＲ６が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環におけるＣ３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
　Ｒ５とＲ６が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンにおけるＣ３－６シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８で示される置換基を有していてもよいアラルキル基（アリ－ル部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるアラルキル基としては、フェニル基又はナフチル基等で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基で置換されたメチル基（ベンジル基）が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ７及びＲ８で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５～１０の（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン－２－イル）メチル基、２－（チオフェン－２－イル）エチル基又は（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル基等の単環式ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基等の２環式ヘテロアリールアルキル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ４～Ｒ８で示される置換基を有していてもよいＣ６－１０アリ－ル基としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
　Ｒ７及びＲ８示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては環構成原子数が５～１０のピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はチアゾリル基等の単環式ヘテロアリール基、キノリル基、インドリル基等の２環式ヘテロアリール基が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３で示されるヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ保護基としては一般公知のもの（例えば、非特許文献２記載のヒドロキシ保護基）が挙げられ、ベンジル基、４－メトキシベンジル基又はトリチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基；アセチル基等のアシル基；トリメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等の置換基を有するシリル基等が挙げられる。
　本明細書中で説明される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；２－プロペニル基等のＣ２－６アルケニル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基等のＣ３－８シクロアルキル基；フェニル基等のＣ６－１０アリール基；ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基等のヘテロアリール基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ-Ｃ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ヒドロキシ基、グアニジル基又はシアノ基等が挙げられる。
　本実施形態における好適なモルヒナン誘導体（ＩＩ）は、以下の化合物番号１～５８のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　モルヒナン誘導体（ＩＶ）の酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　斯かる置換基において、より好ましい置換基の組合せとしては、Ｒ１としてはＣ１－１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、好ましくはシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）かつＲ２としては水素原子又はメチル基、Ｒ３としては水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、ヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１－１０アルキル基、ヒドロキシ保護基かつＲ４～Ｒ６としては同一又は異なって水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、好ましくは水素原子、Ｒ７としては水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）かつＲ８としては置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般公知の方法、例えば特許文献１、特許文献２あるいは非特許文献１等に記載の方法により製造することができる。
　一般式（ＩＩ）で示されるブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造は、一般式（Ｉ）の化合物をパラジウム触媒及びギ酸若しくはその塩又はギ酸及びトリアルキルアミンの混合物の存在下、溶媒中又は溶媒の非存在下で作用させることにより行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１～Ｒ８は前記と同じものを示す。）
　本反応で用いられるパラジウム触媒としては、パラジウム担持触媒を用いることができる。パラジウム担持触媒とは、パラジウムが担体に担持された触媒を意味する。
　パラジウム担持触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／硫酸バリウム等が挙げられ、好ましくはパラジウム／炭素又は水酸化パラジウム／炭素が挙げられる。
　本反応で用いられるパラジウム触媒の使用量は、一般式（Ｉ）の化合物に対し５～１００重量％、好ましくは１０～６０重量％用いることができる。
　本反応で用いられるギ酸塩としては、ギ酸リチウム、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸セシウム等の金属塩、ギ酸アンモニウム等を用いることができ、好ましくはギ酸カリウムである。
　本反応で用いられるトリアルキルアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピぺリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
　トリアルキルアミンの使用量は、ギ酸に対し１０：１～１：１の範囲で用いることができ、好ましくは５：１、より好ましくは１：１である。
　本反応で用いられる溶媒としては、メタノ－ル、エタノ－ル、２，２，２－トリフルオロエタノ－ル、１－プロパノ－ル、２－プロパノ－ル等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒及び水等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、水又はこれらの混液が挙げられ、より好ましくはアルコール系溶媒あるいはその水との混合溶媒が挙げられる。好ましいアルコール系溶媒としてはエタノールが挙げられる。アルコール系溶媒と水の混合比は任意であるが、アルコール／水＝５０／１～１／１の範囲で用いることができる。
　また、無溶媒条件で反応を行うことも可能である。溶媒を使う場合には、溶媒の使用量には特に制限はないが、化合物（Ｉ）に対して１から１０重量倍の範囲が好ましい。
　反応温度としては、０℃～１２０℃、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは４０℃～９０℃、さらに好ましくは５０℃～７０℃の範囲で行われ、反応時間は５分間から３００時間、好ましくは１時間から２０時間で終了する。
　本発明はバッチ法あるいはフローケミストリーを用いて実施することができる。バッチ法は、化合物の製造において反応容器に一回ごとに原料を入れ反応を行い、反応終了後に単離生成して都度反応物を得る方法であり、一般的に行われる方法であり、前記反応条件に基づき行うことができる。
　一方、フローケミストリーを用いる方法では、一般公知の方法により行うことができるが、例えば、カラム等の反応装置の一端から出発原料等を連続的に投入し、生成物を他端から連続的に得ることができる。本発明においては、（ａ）反応装置内に触媒を充填する工程、（ｂ）化合物（Ｉ）とギ酸若しくはその塩又はギ酸及びトリアルキルアミンの混合物を溶媒に溶解して溶液を調整する工程、（ｃ）この溶液をパラジウム触媒を充填した反応装置に特定の温度下で送液する工程、（ｄ）溶液を回収し必要に応じて溶媒を留去する工程、により目的化合物（ＩＩ）を得ることができる。
　フローケミストリーに用いることができる反応装置としては市販のものが挙げられ、例えば、カートリッジ、カラム、マイクロリアクター等の反応装置を用いることができる。
　また、（ｂ）の溶液は送液ポンプ等を用いて反応装置へ送液することができる。この場合の送液速度は溶液の濃度により適宜調整することができるが、例えば０．１ｍＬ／分～２００ｍＬ／分、好ましくは０．３ｍＬ／分～１５０ｍＬ／分の範囲で設定することができる。
　また、フローケミストリーを用いた場合の反応温度としては、０℃～１２０℃、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは４０℃～９０℃、さらに好ましくは５０℃～７０℃の範囲で行われ、反応時間は原料の量やカートリッジ等反応装置の大きさにもよるが、数秒から１０時間、好ましくは数秒からから５時間である。 
　本発明のフローケミストリーは、例えば図１のように示される。また、反応量が多い場合には、反応装置を例えば図２のように連結して実施することも可能である。
　次に、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１５を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　１００Ｌの反応装置へ、（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１４Ｓ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－７，４ａ－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミド（２．８４ｋｇ，１当量）、エタノール（２９Ｌ）と水（２９Ｌ）を加えた。得られた溶液へ、ギ酸カリウム（９．７７ｋｇ，２０当量）および１０％パラジウム／炭素（１．４５ｋｇ）を加え７５―８０度で８時間攪拌した。
　反応混合物を室温まで冷却後、セライトパッドで濾過し不溶物を除去した。パッドをエタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、減圧下にてエタノールを濃縮した。残った水層を酢酸エチル（１０Ｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０Ｌ×２回）で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別後、減圧下で濃縮し、表題化合物粗体（２．８１ｋｇ）を得た。
　得られた粗体をｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの３：１混合溶液で結晶化し、表題化合物（２．６２ｋｇ，９２％収率，９８．０３％純度）を白色個体として得た。

　得られた化合物のプロトンNMRは特許文献１記載の化合物７０（参考例１０）の値と一致した。
　実施例１のギ酸カリウムをギ酸／トリエチルアミンに変更し、同様に以下の実験を行った。　１０００Ｌの反応装置へ、（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１４Ｓ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－７，４ａ－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミド（９．００ｋｇ，１当量）、エタノール（２０２．５Ｌ）、テトラヒドロフラン（６７．５Ｌ）及び水（５４．０Ｌ）を加えた。得られた溶液へ、ギ酸（１６．５ｋｇ，２０当量）及びトリエチルアミン（３６．８ｋｇ，２０当量）を加え、室温で３０分攪拌し、透明な溶液とした。反応混合物に１０％パラジウム／炭素（３．６４ｋｇ）を加え６０－７０度で２時間攪拌した。
　反応混合物を室温まで冷却後、セライトパッドで濾過し不溶物を除去した。パッドをエタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、減圧下にて６０Ｌまで濃縮した。残った水層に水（４５Ｌ）を加え、酢酸エチル（４５Ｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を８％炭酸水素ナトリウム水溶液（９０Ｌ）及び水（８２Ｌ）で洗浄し、有機層を１０Ｌまで濃縮した。酢酸エチル（２７Ｌ）を加え６０－７０度で３０分攪拌後、ｎ－ヘプタン（８１Ｌ）をそのままの温度で加えた。得られた混合液を６０－７０度で３０分攪拌し、その後１０－２０度まで冷却し、６時間攪拌した。混合液中の固体を濾別し、乾燥することで表題化合物粗体（７．９５ｋｇ，８８％収率、９８．１０％純度）を白色個体として得た。

　得られた化合物のプロトンNMRは特許文献１記載の化合物７０（参考例１０）の値と一致した。
　実施例２の製造をフローケミストリーを用い以下のように実験を行った。
　１０００Ｌの反応装置へ、（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１４Ｓ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－７，４ａ－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミド（９．０ｋｇ，１当量）、エタノール（２０２Ｌ）、テトラヒドロフラン（６７Ｌ）、水（５４Ｌ）、ギ酸（１６．６５ｋｇ，２０当量）及びトリエチルアミン（３６．５４ｋｇ，２０当量）を加え、室温で３０分攪拌し透明な溶液とした。１９個の固定床反応装置にそれぞれ１０％パラジウム／炭素（０．１８ｋｇ，合計３．４２ｋｇ）を充填した。その後７０－８０度に加温した各固定相反応装置へ上記混合溶液を流速１２６ｍＬ／分の流速にてそれぞれ３時間ずつ送液した。各反応液を合わせ、６０Ｌまで濃縮した。残った水層に水（４５Ｌ）を加え、酢酸エチル（４５Ｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を８％炭酸水素ナトリウム水溶液（９０Ｌ）及び水（９０Ｌ）で洗浄し、有機層を１０Ｌまで濃縮した。酢酸エチル（２７Ｌ）を加え６０－７０度で３０分攪拌後、ｎ－ヘプタン（８１Ｌ）をそのままの温度で加えた。得られた混合液を６５－７０度で３０分攪拌し、その後１０－２０度まで冷却し、６時間攪拌した。混合液中の固体を濾別し、乾燥することで表題化合物粗体（８．０８ｋｇ、９０％収率、９９．５５％純度）を白色固体として得た。

　得られた化合物のプロトンNMRは特許文献１記載の化合物７０（参考例１０）の値と一致した。

Claims (26)

  1. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
    　Ｒ２及びＲ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又はヒドロキシ保護基を表し、
    　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表すか、
    Ｒ４とＲ５が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、Ｒ５とＲ６が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、
    　Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
    　Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、アミノ基を表す。）で表される化合物を、パラジウム触媒及びギ酸若しくはその塩又はギ酸及びトリアルキルアミンの混合物の存在下、溶媒中又は溶媒の非存在下で作用させることによる次の一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１～Ｒ８は前記と同じものを示す。）で表される化合物の製造方法。
  2. 　Ｒ２が水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ３が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はヒドロキシ保護基である請求項１記載の製造方法。
  3. 　Ｒ２が水素原子又はメチル基、Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はヒドロキシ保護基である請求項１又は２のいずれか一項記載の製造方法。
  4. 　Ｒ２が水素原子又はメチル基、Ｒ３がメチル基又はシリル系保護基である請求項１～３のいずれか一項記載の製造方法。
  5. 　Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１～４のいずれか一項記載の製造方法。
  6. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又は置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、から選択される置換基である請求項１～５のいずれか一項記載の製造方法。
  7. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又は置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）のいずれかの置換基である請求項１～６のいずれか一項記載の製造方法。
  8. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である請求項１～７のいずれか一項記載の製造方法。
  9. 　請求項８記載の置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基がシクロプロピルメチル基である請求項８記載の製造方法。
  10. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である請求項１～７のいずれか一項記載の製造方法。
  11. 　請求項１０記載の置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基がメチル基である請求項１０記載の製造方法。
  12. 　請求項１記載のパラジウム触媒がパラジウム担持触媒である請求項１～１１のいずれか一項記載の製造方法。
  13. 　請求項１２記載のパラジウム担持触媒がパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／硫酸バリウムから選択される請求項１２記載の製造方法。
  14. 　請求項１３記載のパラジウム担持触媒がパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素から選択される請求項１３記載の製造方法。
  15. 　請求項１２～１４記載のパラジウム担持触媒の使用量が一般式（I）の化合物に対し５～１００モル％である請求項１２～１４のいずれか一項記載の製造方法。
  16. 　請求項１２～１４記載のパラジウム担持触媒の使用量が一般式（I）の化合物に対し１０～６０モル％である請求項１２～１４のいずれか一項記載の製造方法。
  17. 　請求項１記載のギ酸又はその塩における塩がアンモニア、アミン類又はアルカリ金属との塩である請求項１～１６のいずれか一項記載の製造方法。
  18. 　請求項１７記載のギ酸又はその塩における塩がギ酸カリウムである請求項１５記載の製造方法。
  19. 　請求項１記載のギ酸とトリアルキルアミンの混合物におけるトリアルキルアミンがトリエチルアミンである請求項１～１６のいずれか一項記載の製造方法。
  20. 　請求項１９記載のギ酸とトリエチルアミンの混合物のモル比が１０：１～１：１である請求項１９記載の製造方法。
  21. 　請求項２０記載のギ酸とトリエチルアミンの混合物のモル比が１：１である請求項２０記載の製造方法。
  22. 　請求項１記載の溶媒がアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、水又はこれらの混液から選択される請求項１～２１のいずれか一項記載の製造方法。
  23. 　請求項２１記載の溶媒がアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、水又はこれらの混液から選択される請求項２１記載の製造方法。
  24. 　請求項２３記載の溶媒がアルコール系溶媒、水又はこれらの混液から選択される請求項２３記載の製造方法。
  25. 　請求項１～２４記載の製造方法がフローケミストリーによるものである請求項１～２４記載の製造方法。
  26. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の番号１～５８で示される化合物から選択される化合物又はその塩である請求項１～２５のいずれか一項記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
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