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CN108925135A - 制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法 - Google Patents

制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法 Download PDF

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CN108925135A
CN108925135A CN201680081331.XA CN201680081331A CN108925135A CN 108925135 A CN108925135 A CN 108925135A CN 201680081331 A CN201680081331 A CN 201680081331A CN 108925135 A CN108925135 A CN 108925135A
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凯文·麦吉
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Neurocrine Biosciences Inc
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本文提供了制备(S)‑(2R,3R,11bR)‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑2,3,4,6,7,11b‑六氢‑1H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑基2‑氨基‑3‑甲基丁酸酯二(4‑甲基苯磺酸盐)或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。

Description

制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6, 7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基 丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月23日提交的美国临时申请第62/387,442号的权益；其公开内容通过引用整体并入本文。
领域
本文提供了制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。
背景
多动性障碍的特征在于过度的、异常的不自主运动。这些神经系统障碍包括震颤、肌张力障碍、颤搐、抽搐、静坐不能、刻板症、舞蹈病、肌阵挛和手足徐动症。尽管对这些运动障碍的病理生理学知之甚少，但是认为基底神经节中神经递质的失调起着重要作用(Kenney et.al.,Expert Review Neurotherapeutics,2005,6,7-17)。长期使用和高剂量的典型的神经松弛剂或中枢作用的多巴胺受体阻断性止吐药易使患者发生迟发性综合征。迟发性运动障碍是后一种综合征的一种亚型，其特征在于面部、四肢或躯干的快速的、重复的、刻板的、不自主的运动(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。
3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮也称为丁苯那嗪(TBZ)，其对囊泡单胺转运体-2系统(VMAT2)的可逆抑制改善了各种运动过度性运动障碍的治疗。然而，这种治疗的缺点是波动的反应，由于TBZ快速代谢而需要频繁摄入和副作用。与TBZ相关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森氏病。
TBZ含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其在体内快速且广泛地被代谢为其还原形式，3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，也称为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)。DHTBZ被认为以四种单独的异构体存在：(±)α-DHTBZ和(±))β-DHTBZ。(2R,3R,11bR)或(+)α-DHTBZ被认为是活性代谢物的绝对构型(Kilbourn et al.,Chirality,1997,9,59-62)。丁苯那嗪在美国具有孤儿药的地位，并在某些欧洲国家获得批准。它也可用于治疗亨廷顿氏舞蹈病患者的舞蹈病。然而，丁苯那嗪快速代谢，并且必须在一天内频繁给药(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。因此，本领域中亟需开发用于治疗包括迟发性运动障碍在内的运动过度性运动障碍的有效治疗剂。
Valbenazine，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯，是二氢丁苯那嗪的(+)-α-异构体的前药，其最近在治疗包括迟发性运动障碍症状在内的运动过度性运动障碍方面表现出显显著改善，并具有改善的药代动力学特性曲线和耐受性特征谱。
合成(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的方法已在美国专利第8,039,627号和第8,357,697号中描述，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。
公开内容的概述
本文提供了安全的、有效的、有成本效益的和/或易于扩展的制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。在其他实施方案中，该方法提供了纯度大于95％的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)。
本文提供的方法通常涉及：(a)使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐在适合形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的条件下与适当保护的L-缬氨酸反应；(b)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯脱保护以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物；(c)将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
发明的详细描述
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文提及的所有出版物和专利均通过引用以其整体并入本文。
定义
为了便于理解本文所述的公开内容，下面定义了许多术语。
通常，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域中公知的和常用的那些。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语通常具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中烷基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基。在某些实施方案中，烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6))个碳原子的直链饱和一价烃基，或是具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基。如本文所用，直链的C1-6烷基和支链的C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。
术语“烯基”是指直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个(在一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳双键，其中烯基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。术语“烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型的基团或其混合物，或者可选地，包括“Z”或“E”构型的基团或其混合物，如本领域普通技术人员所理解的那样。例如，C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方案中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“炔基”是指直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个(在一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳叁键，其中所述炔基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。例如，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方案中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C＝CH)、丙炔基(包括所有异构形式，例如1-丙炔基(-C＝CCH3)和炔丙基(-CH2C＝CH))、丁炔基(包括所有异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如1-己炔-1-基)。
术语“环烃基”是指环状一价烃基，其中环烃基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和的或不饱和的但是非芳香族的、和/或螺环的、和/或非螺环的、和/或桥接的、和/或非桥接的、和/或稠合的双环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“芳基”是指一价单环芳香族基团和/或含有至少一个芳香族碳环的一价多环芳香族基团，其中芳基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。在某些实施方案中，芳基具有6至20个(C6-20)、6至15个(C6-15)、或6至10个(C6-10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。术语“芳基”还指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，并且其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基，其中芳烷基或芳基烷基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
术语“杂芳基”是指一价单环芳香族基团和/或含有至少一个芳香环的一价多环芳香族基团，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通过芳香环与分子的其余部分键合。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20个，5至15个，或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶二唑基、恶唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、中氮茚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。
术语“杂环基”或“杂环的”是指一价单环非芳香族环系和/或含有至少一个非芳香环的一价多环环系，其中该非芳香环原子中的一个或多个原子是独立地选自O、S、N和P的杂原子；剩余的环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环的基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个、或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以是螺环的、稠合的或桥接的，并且其中氮原子或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一些环可以是部分或完全饱和的或芳香的。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，这导致产生稳定的化合物。这样的杂环基的实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基，苯并二噁烷基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻吩基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，13-咔啉基，色满基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢吲哚基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异色满基，异香豆素基，异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，硫代吗啉基，噻唑烷基，四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环基被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。
术语“烯烃”是指直链或支链的烃，其包含一个或多个(在一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳双键，其中烯烃被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。如本领域普通技术人员所理解的，术语“烯烃”包括具有“顺式”或“反式”构型的化合物或其混合物，或者具有“Z”或“E”构型的化合物或其混合物。例如，C2-6烯烃是指具有2-6个碳原子的直链不饱和烃或具有3-6个碳原子的支链不饱和烃。在某些实施方案中，烯烃是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链烃，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链烃。
术语“环烯烃”是指环状烃，其包含一个或多个(在一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳双键，其中环烯烃被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。在一个实施方案中，环烯烃可以是非芳香族的、和/或螺环的、和/或非螺环的、和/或桥接的、和/或非桥接的、和/或稠合的双环。在某些实施方案中，环烯烃具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。
术语“芳烃”是指单环芳香族化合物和/或含有至少一个芳香族碳环的多环芳香族化合物，其中芳烃被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。在某些实施方案中，芳烃具有6至20个(C6-20)、6至15个(C6-15)或6至10个(C6-10)个环原子。术语“芳烃”还指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的而其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的。
术语“杂芳烃”是指单环芳香族化合物和/或含有至少一个芳香环的多环芳香族化合物，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳烃的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳烃具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。在某些实施方案中，杂芳烃被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。
术语“杂环”是指单环非芳香族环系和/或非芳香族多环环系，其中一个或多个非芳香族环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自O、S、N和P；其余的环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂环具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个、或5至6个环原子。在某些实施方案中，杂环是单环、双环、三环或四环环系，其可以是螺环的、稠合的或桥连的，其中氮原子或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一些环可以是部分饱和的或完全饱和的。在某些实施方案中，杂环被一个或多个如本文其他地方所述的取代基Q任选地取代。
术语“醇”是指烷基-OH、烯基-OH、炔基-OH、环烃基-OH、芳基-OH、芳烷基-OH、杂芳基-OH或杂环基-OH，其中烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自如本文所定义。
术语“羧酸”是指烷基-COOH、烯基-COOH、炔基-COOH、环烃基-COOH、芳基-COOH、芳烷基-COOH、杂芳基-COOH或杂环基-COOH，其中烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自如本文所定义。
术语“羧酸酯”或“酯”是指烷基-COOR'、烯基-COOR'、炔基-COOR'、环烃基-COOR'、芳基-COOR'、芳烷基-COOR'、杂芳基COOR'或杂环基-COOR'，并且每个R'独立地是烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基如本文所定义。
术语“任选取代的”旨在表示基团或取代基，例如烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，可以被一个或多个取代基Q取代，每个取代基Q独立地选自，例如，(a)氧代(＝O)、卤代、氰基(-CN)和硝基(-NO2)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、C6-14芳基、C1-15芳烷基、杂芳基和杂环基，它们各自进一步被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa任选地取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd,-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Re和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，它们各自被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa任选地取代；或(iii)Rb和Re与和它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其中每个基团各自被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa任选地取代。如本文所用，除非另有说明，否则所有的可以被取代的基团是“任选取代的”。
术语“同位素富集的”是指具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一个如下原子的化合物，该原子具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。
关于本文提供的化合物，当特定的原子位置被指定为具有氘或“D”时，应理解在该位置处的氘的丰度显著大于氘的天然丰度，其为约0.015％。被指定为具有氘的位置通常具有最小的同位素富集因子，在特定实施方案中，在每个指定的氘位置处其为至少1000(15％氘掺入)、至少2000(30％氘掺入)、至少3000(45％氘掺入)、至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本文提供的化合物的同位素富集可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱、核磁共振光谱和结晶学。
先前已经用一些类别的药物证明了药物的同位素富集(例如，氘化)可以改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性特征谱。例如，参见Lijinsky et.al.,FoodCosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon et.al.,DrugMetab.Dispos.,15:589(1987)；Zello et.al.,Metabolism,43:487(1994)；Gatelyet.al.,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
可以使用药物的同位素富集以例如，(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少为实现所期望的效果而需要的剂量的次数，(4)减少为实现所期望的效果而必要的剂量的量，(5)增加活性代谢物的形成，如果形成任何活性代谢物的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或对于联合治疗，产生更有效的药物和/或更安全的药物，无论联合治疗是否是有意的。
将原子替换成其同位素之一通常会导致化学反应的反应速率发生变化。这种现象称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果在化学反应的定速步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)期间C-H键断裂，则用氘替代该氢将导致反应速率降低，并且过程会变慢。这种现象称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)(参见，例如Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
DKIE的大小可以表示为其中C-H键断裂的给定反应的速率与氘替代氢时的相同反应的速率之间的比率。DKIE可以为约1(无同位素效应)至非常大的数，例如50或更多，这意味着当氘替代氢时反应可以是50倍或更多倍的减慢。高DKIE值可能部分归因于称为隧道效应的现象，这是不确定性原理的结果。隧穿效应归因于小质量的氢原子，并且因为在不存在所需活化能的情况下有时会形成涉及质子的过渡态而发生隧穿效应。因为氘具有比氢大的质量，所以其在统计学上经历这种现象的概率要低得多。
氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是在原子核中有2个中子并且原子量接近3的氢原子。它在环境中以非常低的浓度天然存在，最常见的是T2O。氚缓慢地衰减(半衰期＝12.3年)，并发射出不能穿透人皮肤外层的低能量的β粒子。体内照射(internal exposure)是与该同位素相关的主要危害，但必须大量摄入才会造成严重的健康风险。与氘相比，在达到危险水平之前必须消耗较少量的氚。用氚(“T”)替代氢导致比氘更强的键，并且在数值上产生更大的同位素效应。类似地，同位素替代其他元素，包括但不限于13C或14C替代碳，33S、34S或36S替代硫，15N替代氮，17O或18O替代氧，可能导致类似的动力学同位素效应。
例如，通过可能限制活性物质如三氟乙酰氯的产生，DKIE用于降低氟烷的肝毒性。但是，这种方法可能不适用于所有的药物类别。例如，氘掺入可导致代谢转换。代谢转换的概念断言，当被第I阶段酶隔离时，异种原(xenogen)可以在化学反应(例如，氧化)之前瞬时结合并以各种构象重新结合。在许多第I阶段酶中的相对大尺寸的结合口袋和许多代谢反应的混杂性质支持了这一假设。代谢转换可潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢物。这种新的代谢特征谱可能产生或多或少的毒性。
为了从其循环系统中消除外来物质如治疗剂，动物体表达多种酶。此类酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将这些外来物质转化为更极性的中间体或代谢物用于肾脏排泄。药物化合物的一些最常见的代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物可以具有显着不同的药代动力学，药效学和急性毒性特征谱和长期毒性特征谱。对于许多药物，这种氧化是快速的。因此，这些药物通常需要多次或高剂量的给药。
因此，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集可产生可检测的KIE，其将影响本文提供的化合物的药代动力学，药理学和/或毒理学特征谱。
术语“同位素变体”是指在构成治疗剂的一个或多个原子上含有非天然比例的同位素的这种治疗剂。在某些实施方案中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。
应当理解，根据技术人员的判断在可行的情况下，在治疗剂中，任何氢可以是例如2H，或者任何碳可以是例如13C，或者任何氮可以是例如15N，或者任何氧可以是例如18O。在某些实施方案中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
如说明书和所附权利要求中所使用的，不定冠词“一(a)”和“一个(an)”以及定冠词“该(the)”包括复数以及单数指示物，除非上下文另有明确规定。
术语“约”或“大约”意指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。在某些实施方案中，关于温度的“约”或“大约”意指在±0.5℃内。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，复合物或聚集体呈结晶形式。在另一个实施方案中，复合物或聚集体为非结晶形式。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语化合物的“结晶形式”可以指作为游离酸的化合物的任何结晶形式、作为游离碱的化合物的任何结晶形式、作为化合物的酸加成盐的任何结晶形式、化合物的碱加成盐的任何结晶形式、化合物的配合物的任何结晶形式、化合物的溶剂化物(包括水合物)的任何结晶形式、或化合物的共晶的任何结晶形式。术语化合物的“固体形式”可以指化合物的任何结晶形式或作为游离酸的化合物的任何无定形形式、作为游离碱的化合物的任何无定形形式、作为化合物的酸加成盐的任何无定形形式、化合物的碱加成盐的任何无定形形式、化合物的配合物的任何无定形形式、或化合物的溶剂化物(包括水合物)的任何无定形形式、或化合物的共沉淀的任何无定形形式。在许多情况下，术语“结晶形式”和“固体形式”可以指药学上可接受的那些结晶形式和固体形式，包括例如药学上可接受的加成盐的结晶形式和固体形式、药学上可接受的复合物的结晶形式和固体形式、药学上可接受的溶剂化物的结晶形式和固体形式、药学上可接受的共晶的结晶形式和固体形式和药学上可接受的共沉淀的的结晶形式和固体形式。
术语“多动性障碍”或“运动过度性运动障碍”或“运动过度”是指以过度的、异常的、不自主运动为特征的障碍或疾病。这些神经系统病症包括但不限于震颤、肌张力障碍、颤搐、抽搐、静坐不能、刻板症、舞蹈病、肌阵挛和手足徐动症。
术语“VMAT2”是指人单胺转运体同种型2，其是用于将单胺、特别是神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺从细胞胞质溶胶转运到突触小泡中的整合膜蛋白。
“药学上可接受的盐”是指本文提供的化合物的任何盐，其保留该化合物的生物学性质并且对于药用而言不是毒性的或不是不合需要的。这些盐可以衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子。这些盐包括但不限于：(1)与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等酸；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子或者(a)被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和钡的氢氧化物)或氨替代时形成的盐，或者(b)与有机碱配位时形成的盐，所述有机碱例如脂肪族、脂环族或芳香族的有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
仅作为实例，药学上可接受的盐还包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，并且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机酸盐或无毒无机酸盐，例如氢卤化物、例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，即，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸、蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸和组氨酸。在一个实施方案中，氨基酸为L-构型。或者，氨基酸可以是如下的衍生物：丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨酰、谷氨酰、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-谷氨酰、β-赖氨酰、β-精氨酰或β-组氨酰。
当提及组合物“基本上不含”化合物时，术语“基本上不含”是指该组合物含有不大于约20重量％、不大于约10重量％、不大于约5重量％、不大于约3重量％、不大于约1重量％、不大于约0.5重量％、不大于约0.2重量％、不大于约0.1重量％、不大于约0.01重量％、不大于约0.001重量％、或不大于约0.0001重量％的化合物。
当提及化合物或组合物时，术语“基本上是纯的”是指化合物或组合物具有的纯度不小于约80重量％、不小于约90重量％、不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约98重量％、不小于约99重量％、不小于约99.5重量％、不小于约99.9重量％、不小于约99.95重量％、不小于约99.99重量％、不小于约99.995重量％、不小于约99.999重量％、不小于约99.9995重量％、或不小于约99.9999重量％。
术语“工艺(process)”和“方法(method)”可互换使用以指本文公开的用于化合物制备的方法。本公开还涵盖对本文公开的工艺和方法的修改(例如，起始材料、试剂、保护基、溶剂、温度、反应时间和/或纯化)，这些是本领域普通技术人员公知的。
术语“添加”、“反应”和“混合”可互换使用以指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团接触。除非另有说明，否则反应物、试剂、溶剂、催化剂和反应基团可以单独、同时或分开加入，和/或可以以任何顺序加入。它们可以在存在或不存在加热的情况下加入，并且可以任选地在惰性气氛(例如，N2或Ar)下加入。在某些实施方案中，术语“反应”还可以指原位形成或分子内反应，其中反应基团在同一分子中。
当提及反应时，术语“基本上完全”是指反应含有不大于约50％、不大于约40％、不大于约30％、不大于约20％、不大于约10％、不大于约5％、不大于约4％、不大于约3％、不大于约2％、不大于约1％、不大于约0.5％、不大于约0.1％、或不大于约0.05％的起始材料剩余。
如果未指明结构或其部分的立体化学，例如用粗线或虚线表示，则结构或其部分应解释为包括该结构的所有立体异构体。
短语“其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型”具有与短语“其中提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；或其中提及的化合物的对映体或对映体混合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物”相同的含义。
工艺
本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。在某些实施方案中，本文提供的方法是安全的、有效的、有成本效益的和/或易于扩展的。在某些实施方案中，本文提供的方法适用于(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的大规模或商业生产。
在一个实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
在一个实施方案中，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括：(a)(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应，以及(b)使(a)的产物与对甲苯磺酸反应。
在另一个实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐在第一溶剂中与碱接触。
在某些实施方案中，所述碱包括无机碱。在一些实施方案中，所述碱包括碳酸盐碱。在一些实施方案中，所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述碱是碳酸氢钠。
在一些实施方案中，在步骤(a)中的溶剂(即，使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应)是烃、氯化烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或其混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是氯化烃。在其他实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷。
在某些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱的反应在约0℃至约30℃、约5℃至约25℃、约5℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约20℃至约30℃的温度下进行。在其他实施方案中，该反应在约25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，(a)的产物与对甲苯磺酸的反应在第二溶剂中进行。
在一些实施方案中，所述溶剂是烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、硫化碳、水或其混合物。
在某些实施方案中，溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF))、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、硫化碳、水；或它们的混合物。
在某些实施方案中，溶剂是氯化烃、腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷、乙腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷和乙腈的混合物。在其他实施方案中，溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约1至约100、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25或约15至约25。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约1至约100。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约2至约50。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约5至约50。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约5至约25。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约10至约25。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约15至约25。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约25。
在一个实施方案中，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸反应。
在另一个实施方案中，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括溶剂。
在某些实施方案中，溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF))、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、硫化碳、水；或它们的混合物。
在某些实施方案中，溶剂是烃、腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是乙酸乙酯、乙腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。
在某些实施方案中，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤在约15℃至约70℃、约20℃至约70℃、约25℃至约70℃的温度下进行。在另一个实施方案中，该反应在约70℃的温度下进行。
在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约5、约1至约4、约1至约3、或约1至约2。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约1至约4。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4或约4.5。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约4、约4.1或约4.2。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为4。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为4.1。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为4.2。在一些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为4.5。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约1至约3。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约1至约2。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约2、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比为约2、约2.1或约2.2。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为2。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为2.1。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为2.2。在一些实施方案中，对甲苯磺酸与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的摩尔比约为2.5。
在另一个实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸的反应在约0℃至约100℃、约5℃至约90℃、约5℃至约80℃、约10℃至约70℃、约10℃至约60℃、约10℃至约50℃、约10℃至约40℃、约10℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸的反应在约20℃至约60℃、约30℃至约60℃、约40℃至约60℃、约50℃至约60℃的温度下进行。在其他实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸的反应在约40℃至约50℃、约45℃至约50℃、约40℃至约55℃、约45℃至约55℃的温度下进行。在另一个实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸在约50℃的温度下进行。
在一个实施方案中，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐。
在另一个实施方案中，在不分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的情况下实施将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％、不小于约98重量％、不小于约98.5重量％、不小于约99重量％、不小于约99.5重量％、不小于约99.6重量％、不小于约99.7重量％、不小于约99.8重量％、或不小于约99.9重量％。
在其他实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括通过脱保护步骤，使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯在适合形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的条件下反应的步骤，然后(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应的步骤。
在其他实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法，其包括通过脱保护步骤，使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯在适合形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的条件下反应的步骤，然后(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸反应的步骤。
在一些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的脱保护步骤在酸的存在下进行。在某些实施方案中，该酸是无机酸。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢溶液。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢的醚溶液。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢的二噁烷溶液。
在一些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的脱保护步骤在溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，该溶剂是烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、硫化碳、水或它们的混合物。在某些实施方案中，该溶剂是氯化烃。在某些实施方案中，该溶剂是二氯甲烷。
在某些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的脱保护步骤在约0℃至约25℃、约0℃至约30℃、约5℃至约25℃、约5℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约20℃至约30℃的温度下进行。在其他实施方案中，该反应在约25℃的温度下进行。
在一些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括加入碱的步骤。
在某些实施方案中，该碱包括无机碱。在一些实施方案中，该碱包括碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，该碱是碳酸氢钠。
在另一个实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括从水溶液中分离溶剂的步骤。在某些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括加入第二溶剂的步骤。
在一些实施方案中，第二溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF))、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、硫化碳、水；或其混合物。
在某些实施方案中，第二溶剂是氯化烃、腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷、乙腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷、乙腈或其混合物。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在某些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括加入酸的步骤。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢溶液。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢的醚溶液。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢的二噁烷溶液。在一些实施方案中，该酸包括氯化氢的C1-6醇溶液。
在某些实施方案中，C1-6醇是C1-6伯醇或C1-6仲醇，各自被一个或多个取代基Q任选地取代。在某些实施方案中，C1-6醇是C1-6伯醇，被一个或多个取代基Q任选地取代。在某些实施方案中，氢供体是C1-6仲醇，被一个或多个取代基Q任选取代。在某些实施方案中，氢供体是甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇(IPA)、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苄醇、薄荷醇或它们的混合物。在一个实施方案中，C1-6醇是丙-2-醇。
在一些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括加入另一种溶剂的步骤。
在某些实施方案中，该溶剂是氯化烃、腈、酯或它们的混合物。在其他实施方案中，该溶剂是腈。在其他实施方案中，该溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约1至约100、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25或约15至约25。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约1至约100。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约2至约50。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约5至约50。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约5至约25。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约10至约25。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约15至约25。在某些实施方案中，对甲苯磺酸与乙腈的体积比为约15至约25。在某些实施方案中，氯化氢与二氯甲烷的体积比为约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约25。
在某些实施方案中，氯化氢与(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约5。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约0.1至约5。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约0.2至约5。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约0.5至约5。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约5.1、约5.2、约5.3、约5.4或约5.5。在某些实施方案中，氯化氢与(((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约5、约5.1或约5.2。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约为5。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约为5.1。在某些实施方案中，氯化氢与((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约为5.2。在一些实施方案中，氯化氢((S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的摩尔比为约为5.5。
某些实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应在约0℃至约30℃、约5℃至约80℃、约5℃至约70℃、约5℃至约60℃、约5℃至约50℃、约5℃至约40℃、约5℃至约30℃、约5℃至约25℃、约5℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约5℃至约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约50℃至约70℃的温度下进行。
在其他实施方案中，(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的反应还包括使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐结晶的步骤。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％、不小于约98重量％、不小于约98.5重量％、不小于约99重量％、不小于约99.5重量％、不小于约99.6重量％、不小于约99.7重量％、不小于约99.8重量％、或不小于约99.9重量％。
在其他实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％纯。
在其他实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸在适合形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的条件下反应的步骤。
在一些实施方案中，使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的步骤使用(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的盐来实施。在某些实施方案中，所述盐包括磺酸盐。在其他实施方案中，所述盐是樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇盐是(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐。
在某些实施方案中，(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯包括缬氨酸或丙氨酸氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是缬氨酸。在其他实施方案中，叔丁氧基羰基保护的氨基酸是L-缬氨酸。
在某些实施方案中，在碱的存在下进行(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的反应。
在一些实施方案中，该碱是有机碱。在某些实施方案中，该碱是无机碱。在某些实施方案中，该碱是有机碱。在某些实施方案中，该碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是4-二甲基氨基吡啶。
在某些实施方案中，(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯还包括偶联剂。
在某些实施方案中，偶联剂是碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、六氟磷酸盐(BOP试剂)、PCh、PCls或1-丙烷膦酸环酐。在某些实施方案中，偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(EDC甲基碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐、或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。在某些实施方案中，偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(EDC甲基碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐、或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。在一些实施方案中，偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)。
某些实施方案中，在溶剂的存在下实施(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的反应。
在一些实施方案中，该溶剂是烃、氯化烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或它们的混合物。在某些实施方案中，溶剂是氯化烃溶剂。在某些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在某些实施方案中，溶剂是醚。在一些实施方案中，溶剂是环烷基醚。在某些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。
在某些实施方案中，(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的反应在约0℃至约20℃、约0℃至约30℃、约5℃至约80℃、约5℃至约70℃、约5℃至约60℃、约5℃至约50℃、约5℃至约40℃、约5℃至约30℃、约5℃至约25℃、约5℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约0℃至约20℃的温度下进行。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯以二氯甲烷溶液形式获得。
在其他实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％的纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应之前，使3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐的步骤。
在某些实施方案中，手性试剂包括氨基己内酰胺酸、氨基丙醇、蒽基三氟乙醇、天冬氨酸、苯并二噁烷羧酸、苄基氨基环己烷甲醇、萘基乙胺、联萘基磷酸酯、双-O-氯苄基-L-苏糖醇、双-羟基苯基乙二胺、双苯乙胺、双苯乙基邻氨甲酰苯甲酸、溴樟脑磺酸、樟脑磺酸、溴苯乙胺、马钱子碱、2-丁醇、樟脑酸(camphanic acid)、樟脑酸、氯甲基苄胺、辛可尼定、辛可宁、脱氢枞胺、二乙酰酒石酸(diacetil tartaric acid)、二苯甲酰酒石酸、二苄基酒石酸、酒石酸二乙酯、酒石酸二异丙酯、酒石酸、奎宁、奎尼酸、士的宁、N,N-二甲基苯乙胺、二甲基苯基四氢嘧啶、焦谷氨酸、苯丙酸、萘乙基琥珀酰胺酸、萘乙基异氰酸酯、苹果酸、扁桃酸、氯甲酸薄荷酯、谷氨酸或麻黄碱。在某些实施方案中，手性试剂包括酸。在一些实施方案中，该酸是磺酸。在其他实施方案中，该酸是樟脑磺酸。在其他实施方案中，该酸是(1S)-(+)-樟脑磺酸。
在其他实施方案中，在溶剂的存在下进行3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂的反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐。在一些实施方案中，溶剂包含水和醇。在某些实施方案中，醇是如本文所定义的C1-6醇。在其他实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇。在某些实施方案中，溶剂混合物包含体积比为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约10、约1至约5或约1至约2的水和乙醇。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约20。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约19。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约18。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约17。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约16。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约15。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约14。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约13。在一些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约12。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约11。在某些实施方案中，水和乙醇的体积比为约1至约10。
在某些实施方案中，在如下温度下进行3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂的反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐：约0℃至约100℃、约5℃至约90℃、约5℃至约80℃、约10℃至约70℃、约10℃至约60℃、约10℃至约50℃、约10℃至约40℃、约10℃至约30℃。在一些实施方案中，在如下温度下进行3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂的反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐：约20℃至约80℃、约20℃至约70℃、约20℃至约60℃、约20℃至约70℃。在其他实施方案中，反应在约20℃至约65℃的温度下或者在约20℃至约75℃的温度下进行。
在其他实施方案中，3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐还包括使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐结晶的步骤。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％、不小于约98重量％、不小于约98.5重量％、不小于约99重量％、不小于约99.1重量％、不小于约99.2重量％、不小于约99.3重量％、不小于约99.4重量％、不小于约99.5重量％、不小于约99.6重量％、不小于约99.7重量％、不小于约99.8重量％、或不小于约99.9重量％。在某些实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在与手性试剂反应之前，还原3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的步骤。
在其他实施方案中，在酸的存在下实施3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。在一些实施方案中，酸包括路易斯酸。在其他实施方案中，路易斯酸包括但不限于四氯化钛(TiCl4)、二氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼(BF3)、卤化铝和烷基铝卤化物(AlX3和RnAlX3-n)、五氟化磷和五氟化锑(PF5和SbF5)、和二氯化锡和四氯化锡(SnCl2和SnCl4)、卤化锂(LiX)、包括氯化锂和溴化锂(LiCl和LiBr)、卤化铜(CuX2)、包括氯化铜和溴化铜(CuCl2和CuBr2)。在某些实施方案中，酸是卤化锂。在其他实施方案中，酸是氯化锂。
在其他实施方案中，在有机酸的存在下实施3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。在某些实施方案中，有机酸是羧酸。在某些实施方案中，有机酸是被一个或多个取代基Q任选地取代的C1-14羧酸。在某些实施方案中，酸是2-羟基-C1-14羧酸，被一个或多个取代基Q任选取代。在某些实施方案中，氢供体是乙酸、甲酸、草酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸或它们的混合物。在某些实施方案中，有机酸是乙酸。
在一些实施方案中，在还原剂的存在下实施3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。在其他实施方案中，还原剂是硼氢化物。在某些实施方案中，还原剂是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化钾、9-BBN、氰基硼氢化物、双-三苯基膦硼氢化物、三乙基硼氢化钠、硼氢化四丁基铵、硼氢化四甲基铵、硼氢化四乙基铵或三乙基硼氢化锂。在其他实施方案中，还原剂是硼氢化钠。
在一些实施方案中，在溶剂的存在下实施3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。在一些实施方案中，溶剂包含二氯甲烷和醇。在某些实施方案中，醇是如本文所定义的C1-6醇。在其他实施方案中，溶剂混合物包含二氯甲烷和乙醇。在某些实施方案中，溶剂混合物包含体积比为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约10、约1至约5、或约1至约2的二氯甲烷和乙醇。在某些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约30。在某些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约20。在某些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约10。在某些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约19、约2至约18、约2至约17、约2至约16、约2至约15、约2至约14、约2至约13、约2至约12、约2至约11、约2至约10。二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约14。在某些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为约2至约16。
在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约0.5至约100、约1至约100、约1至约50、约1至约25、约1至约20、约1至约10、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25、或约15至约25。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约100。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约50。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约25。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约20。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约10。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约2至约50。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约50。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约25。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约10至约25。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约15至约25。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0。在某些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1.2。
在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约0.5至约100、约1至约100、约1至约50、约1至约25、约1至约20、约1至约10、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25或约15至约25。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约100。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约50。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约25。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约20。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约10。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约2至约50。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约50。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约25。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约10至约25。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约15至约25。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0。在一些实施方案中，乙酸与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1.1。
在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约0.5至约100、约1至约100、约1至约50、约1至约25、约1至约20、约1至约10、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25或约15至约25。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约100。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约50。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约25。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约20。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1至约10。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约2至约50。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约50。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约5至约25。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约10至约25。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约15至约25。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0。在一些实施方案中，氯化锂与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1。
在某些实施方案中，在如下温度下实施3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇：约-5℃至约-15℃、约-5℃至约-10℃、约-5℃至约-5℃、约-5℃至约0℃、约0℃至约5℃、约0℃至约10℃、约0℃至约15℃、约0℃至约20℃、约0℃至约25℃、约5℃至约25℃、约5℃至约15℃、约5℃至约10℃。在一些实施方案中，还原在约-5℃至约-15℃的温度下进行。在某些实施方案中，在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃的温度下进行3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。在某些实施方案中，在约-10℃的温度下进行3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的还原以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。
在其他实施方案中，使3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇还包括使3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇结晶的步骤。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％、不小于约98重量％、不小于约98.5重量％、不小于约99重量％。在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约97.5重量％、不小于约97.6重量％、不小于约97.7重量％、不小于约97.8％、不小于约97.9重量％、不小于约98.1重量％、不小于约98.2重量％、不小于约98.3重量％、不小于约98.4重量％、不小于约98.5重量％、不小于约98.6重量％、不小于约98.7重量％、不小于约98.8重量％、或不小于约98.9重量％。在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、水合物或多晶型物的纯度不小于约97.6重量％或不小于约98.1重量％。
在某些实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在还原步骤之前，使6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的步骤。
在一些实施方案中，在溶剂的存在下实施6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮。
在一些实施方案中，溶剂是烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、硫化碳、水或它们的混合物。
在某些实施方案中，溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲基苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水；或它们的混合物。
在某些实施方案中，在6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮中，所述溶剂包括烃和水的混合物。在某些实施方案中，溶剂包括庚烷和水的混合物。
在某些实施方案中，溶剂混合物包含体积比为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约10、约1至约5、约1至约3、或约1至约2的庚烷和水。在某些实施方案中，庚烷和水的体积比为约2至约30。在某些实施方案中，庚烷和水的体积比为约2至约20。在某些实施方案中、庚烷和水的体积比为约2至约10。在某些实施方案中、庚烷和水的体积比为约1至约2、约1至约2、约1至约5、约1.1至约2、约1.1至约3、约1.2至约2、约1.2至约3、约1.3至约2、约1.3至约3、约1.4至约2、约1.4至约3、约1.5至约2、约1.5至约3。在某些实施方案中，庚烷和水的体积比为约1.5至约3。
在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约0.5至约100、约1至约100、约1至约50、约1至约25、约1至约20、约1至约10、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25、或约15至约25。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1至约100。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1至约50。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1至约25。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1至约20。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1至约10。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约2至约50。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约5至约50。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约5至约25。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约10至约25。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约15至约25。在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮的摩尔比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的摩尔比为约1.1。
在一些实施方案中，在如下温度下实施6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮：约0℃至约100℃、约5℃至约90℃、约5℃至约80℃、约10℃至约70℃、约10℃至约60℃、约10℃至约50℃、约10℃至约40℃、约10℃至约30℃。在一些实施方案中，在如下温度下实施6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮：约20℃-约80℃、约20℃至约70℃、约20℃至约60℃、约20℃至约50℃。在其他实施方案中，反应在约30℃至约80℃、约30℃至约70℃、约30℃至约60℃、约30℃至约40℃、约30℃至约50℃的温度下实施。在一些实施方案中，在约30℃至约40℃的温度下实施6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮。
在某些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮还包括在与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐反应之前，使3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮盐与碱反应的步骤。
在一些实施方案中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐包括无机酸盐。在某些实施方案中，无机酸盐包括盐酸盐。
在一些实施方案中，3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮盐包括羧酸盐。在某些实施方案中，羧酸盐包括富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。在其他实施方案中，羧酸盐包括草酸盐或柠檬酸盐。
在一些实施方案中，3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮盐与碱的反应包括无机碱。在其他实施方案中，碱是碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物碱。在其他实施方案中，碱是碳酸钠。
在一些实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括(a)将(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐；和(b)将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
在某些实施方案中，如本文所述，实施步骤(a)(即，将(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐)和(b)(即，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐))。
在其他实施方案中，本文提供了制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括如下步骤：(a)使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与适当保护的L-缬氨酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯；(b)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯脱保护以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物；以及(c)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
在某些实施方案中，如本文所述，实施步骤(b)(即，脱保护(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯)和步骤(c)(即，将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐))。
制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括以下步骤：(a)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐结晶；(b)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物与碱反应；以及(c)使步骤(b)的产物与对甲苯磺酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
在一些实施方案中，如本文所述，实施(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的结晶步骤。
在其他实施方案中，如在2015年10月30日提交的第62/249,074号美国临时申请中所述，实施(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的结晶步骤；其公开内容通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上是纯的。在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物适用于人类，例如用于治疗、预防和/或管理疾病、病症或病况。
在某些实施方案中，本文提供的制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法的总收率不小于约30％、不小于约40％、不小于约50％、不小于约55％、不小于约60％、不小于约65％、不小于约70％、不小于约75％、不小于约80％、不小于约85％、不小于约90％、或不小于约95％，其中产率是基于起始材料计算的。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上是纯的。在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物适用于人类，例如用于治疗、预防和/或管理疾病、病症或病况。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物中的总杂质不超过约5重量％、不超过约4重量％、不超过约3重量％、不超过约2.5重量％、不超过约2重量％、不超过约1.5重量％、不超过约1重量％、不超过约0.5重量％、或不超过约0.1重量％。
在某些实施方案中，可通过HPLC(高效液相色谱法)检测杂质。在某些实施方案中，杂质包括但不限于(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐、(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基丙酸酯和(S)-(2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯。在一些实施方案中，杂质是(R)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10,11b-三甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯。在一些实施方案中，杂质是6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。在一些实施方案中，杂质是(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-7-氧代-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯。
在某些实施方案中，杂质是基于金属的杂质。在某些实施方案中，杂质是挥发性有机化合物。在某些实施方案中，杂质是有机溶剂。在某些实施方案中，杂质是磺酸盐，二甲胺，甲醛，氯乙烷或异丙基氯。
在某些实施方案中，通过本文提供的方法制备的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的干燥失重(LOD)不大于约5重量％、不大于约4重量％、不大于约3重量％、不大于约2重量％、不大于约1重量％、不大于约0.9重量％、不大于约0.8重量％、不大于约0.7重量％、不大于约0.6重量％、不大于约0.5重量％、不大于约0.4重量％、不大于约0.3重量％、不大于约0.2重量％、或不大于约0.1重量％。
实施例
通过以下非限制性实施例示例性说明某些实施方案。
在以下实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示，所有份数和百分比均以重量计。试剂可以购自商业供应商，例如Sigma-Chemical Co.，并且除非另有说明，否则试剂可以不经进一步纯化而使用。还可以按照本领域技术人员已知的标准文献程序制备试剂。溶剂可以购自例如Sigma-并且可以按原样使用或者可以使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下述反应通常在环境温度或室温下进行。通过HPLC测定反应，并通过原料的消耗判断终止反应。
通过以下一种或多种方法证实以下实施例中的化合物结构和纯度：质子核磁共振(1H NMR)光谱、13C NMR光谱、质谱、红外光谱、熔点、X射线结晶学和/或HPLC。使用在一定场强下操作的NMR光谱仪测定1H NMR光谱。化学位移以与标准物(例如内标，例如TMS)偏差的百万分率(ppm，δ)报告。或者，1H NMR光谱参考在如下氘代溶剂中来自残留质子的信号：CDCl3＝7.26ppm；DMSOd6＝2.50ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.31ppm(J.Org.Chem.1997,62,7513)。峰多重性被指定如下：s，单重峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，宽峰；和m，多重峰。耦合常数以赫兹(Hz)给出。使用具有APCI或ESI电离的质谱仪获得质谱(MS)数据。
实施例1
(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备
A.3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的制备
将3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(174kg)悬浮于正庚烷(184L)和水(757L)的混合物中。加入氢氧化钠(75.7kg)的水(908L)溶液，将温度稳定在15℃-25℃，并在此温度下搅拌混合物。通过加入先前的氢氧化钠/水的溶液，将pH调节在8至10，并将混合物搅拌30至60分钟。然后弃去水层。或者，使用3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮柠檬酸盐(242.1kg)代替3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐，并且以与本文所述的方式相同的方式进行反应。
将3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮-庚烷溶液加入到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(126.1kg)的水(315.2L)溶液中，将混合物在约30℃下搅拌。当相对于标准溶液的少于10％的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉剩余时，判断反应完成。将混合物冷却至室温，并将固体过滤，用水(176.5L)洗涤，然后用正庚烷(277.4L)洗涤，两者均在15℃-20℃的温度下稳定，然后在真空下干燥，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(139kg，收率79％)。
A1.从3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮游离碱开始制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮
将6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(118.2kg)溶于水(3体积)中。加入在正庚烷(1.5体积)中的3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮(99.1kg)，将混合物在约35℃下剧烈搅拌至少48小时，直至相对于标准溶液，低于10％的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉剩余。过滤固体，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，随后真空干燥，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(141.1kg，产率85.6％)。
B.3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的制备
将3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(69.5kg)溶解在二氯甲烷中(145.9L，2.1体积)。加入乙酸(13.9L，1.1当量)、氯化锂(9kg，1当量)和乙醇(208.5L，14体积)。将混合物冷却至-10±5℃并在-10±5℃下缓慢加入硼氢化钠(9.73kg，1.2当量)的乙醇(139L，5体积)溶液。将反应搅拌数小时并通过HPLC监测完成。一旦反应完成，将混合物升温至25℃并加入饱和的氯化铵水溶液(69.5kg)以淬灭反应。将反应混合物在40±5℃下真空蒸馏以浓缩至最小体积。加入水(139L)并重复蒸馏至最小体积。在20±5℃下加入二氯甲烷(549L)和1N氢氧化钠(10.4kg溶于250.2L水中)，然后搅拌至少15分钟。分层，并收集有机层，同时用二氯甲烷反萃取水层。将合并的有机物用水洗涤，分离，然后在真空下蒸馏至最小体积。加入乙酸异丙酯(347.5L)，将混合物在真空下蒸馏至约3体积并重复。将浆料加热至85±5℃，保持0.5-1小时，然后冷却至65℃以引发结晶。将混合物进一步冷却至20℃并保持1小时。过滤固体，用乙酸异丙酯冲洗，然后真空干燥，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(60kg，86％收率)。从3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(69.5kg)开始实施另一批次，使用与本文所述相同的工序，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(59.7kg，85％收率)。
C.(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐的制备
将3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(59.8kg)和(S)-(+)-樟脑磺酸(46kg，1当量)悬浮在19:1乙醇：水(v/v)中，然后加热直至在～75℃形成溶液。将混合物冷却至53±2℃并保持直至发生结晶。如果没有发生晶核形成，则该批次加入(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐晶种。将混合物在至少14小时内冷却至25±5℃。过滤浆液，用乙醇洗涤，然后真空干燥，得到为结晶固体的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(38.7，收率38％)。从3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(59.6kg)开始实施另一批次，使用与本文所述相同的方法，得到(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-]a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(39.5kg，收率38％)。
D.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的制备
将(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(25.9kg)溶于二氯甲烷(129.5L，5体积)和1N氢氧化钠(11.1kg溶于282.2L水中)(pH>10)中，然后在25±5℃下搅拌混合物。收集有机物并用另外的氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，然后过滤以除去固体。将Boc-L-缬氨酸(12.2kg，1.2当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.55kg，0.3当量)加入有机相中，然后将混合物冷却至约0℃。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.8kg，1.8当量)，并搅拌反应>3小时。将反应混合物保持在0±5℃并通过HPLC监测完成。一旦完成，加入水并搅拌内容物。沉降后，弃去水层。用柠檬酸水溶液(由5.2kg柠檬酸于101L水中制备)洗涤有机层，然后用水洗涤，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的二氯甲烷溶液。
E.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的制备
将氯化氢的二噁烷溶液(4M，57L，5当量)缓慢加入至(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的二氯甲烷溶液中，同时将温度保持在5℃-10℃之间。一旦添加完成，将混合物在25±5℃下搅拌>12小时。完成后，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(217.6kg)并在25±5℃下搅拌混合物直至pH>7。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将硫酸钠加入有机层中，然后过滤混合物以除去固体。然后将有机层蒸馏至搅拌所需的最小体积。加入乙腈(70L)，再次将混合物蒸馏至最小体积。加入乙腈直至溶液总共10体积，然后将溶液冷却至10±5℃。缓慢加入氯化氢的异丙醇溶液(3.7M，26.4L，2.1当量)，然后加入乙酸乙酯(57L)，然后将混合物加热至50±5℃。加入另外的乙酸乙酯，然后加入(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐晶种，将混合物加热至75±5℃>1小时。将浆液缓慢冷却至25±5℃，过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(16.8kg，73％收率)。从(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(24.4kg)开始实施另一批次，使用与本文所述相同的工序，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(17kg，79％收率)。
F.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备
将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(10.2kg)溶于二氯甲烷(9体积)和碳酸氢钠水溶液中。将混合物在约25℃下搅拌。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。收集有机层并将乙腈加入二氯甲烷溶液中。将溶液蒸馏至搅拌所需的最小体积。再加入乙腈，将混合物蒸馏至最小体积。测试混合物的含水量，然后升温至约50℃。向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酸(2当量)的乙腈溶液，并将内容物在约50℃下搅拌>8小时。然后将浆液冷却至约25℃，过滤固体，用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(14.7kg，收率92.8％，99.9％纯)。
F1.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备
将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(15kg)悬浮在二氯甲烷(136.5L，9体积)中，加入碳酸氢钠水溶液(245kg)直至pH>6.5，然后在25℃±5℃下搅拌混合物。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。然后将溶液蒸馏至搅拌所需的最小体积。加入乙腈(54L)，将混合物蒸馏至最小体积并重复。加入乙腈并测试混合物的含水量，一旦在规定范围内，将其升温至50℃±5℃。向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酸(11.7kg，2当量)的乙腈(55.5L)溶液，并将内容物在50℃±5℃下搅拌>8小时。然后将浆液冷却至25℃±5℃，过滤固体，用乙腈洗涤，然后在真空下干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(20.6kg，88％收率，≥98％纯)。
G.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备
向Erlenmeyer烧瓶中加入(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(20g)的2-甲基四氢呋喃(MeTHF)(100mL)溶液，然后是KOH水溶液(2M，110mL)。将混合物搅拌15分钟。将得到的两相溶液转移到分液漏斗中，并分层。形成乳液层，将其用盐水破碎以更好地分离。弃去水层。向有机层中加入H2O(20mL)，然后振荡数次。15分钟后，分层，并弃去水层。
向圆底烧瓶中加入游离碱材料的MeTHF溶液(～100mL；来自上文)以及另外的MeTHF(40mL)。加入Boc-(L)-Val-OH(1.2当量)和DMAP(0.27当量)，之后得到澄清的黄色溶液。用丙酮冰/H2O浴将溶液冷却至0℃至-10℃。达到温度之后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(1.77当量)，并在0℃至-10℃下继续搅拌3小时。3小时后，除去冰浴，搅拌反应至少5小时。分析数据表明18小时后，完全转化为(S)-(2R,3R,11bR)--3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。用5％柠檬酸水溶液(78mL)淬灭反应，然后用H2O(60mL)洗涤有机层。得到的有机溶液由(S)-(2R,3R,11bR)--3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯组成，其不经进一步纯化而进行脱保护步骤。在另一种工序中，通过蒸发有机溶液，分离(S)-(2R,3R,11bR)--3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
将来自上文的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯溶液与另外的MeTHF(110mL)一起转移到干净的圆底烧瓶中。向该溶液中加入EtOAc(44mL)和3.7N HCl/异丙醇(21mL；可以使用其它HCl溶液)。将溶液加热至45℃，加入(S)-(2R,3R,11bR)--3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐晶种，搅拌1/2小时。在1/2小时后，加入更多的EtOAc(30mL)并将温度升高至70℃，持续1小时。1小时后，HPLC显示仍剩余8％的原料。向反应中加入更多的3.7NHCl/异丙醇(3mL)，然后在70℃加热2小时。2小时后，反应完成。缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)，将混合物搅拌1/2小时，然后用H2O(60mL)洗涤。将得到的游离碱材料溶液(HPLC>95％纯度)不经进一步纯化就实施甲苯磺酸盐形成。
蒸发上述游离碱溶液，用乙腈(2×40mL)完成溶剂交换。将黄色残余物溶于乙腈(67mL)中并加热至45-55℃，然后一次性加入p-TsOH/乙腈(8.3g/139mL)溶液。在45℃下搅拌18小时后，将浆液冷却至25℃，过滤白色固体并用EtOAc(2×10mL)洗涤，然后在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(14.5g，总的分离收率53％)。分析HPLC数据证实纯度(99.68％)和手性(99.77％)。
在另一种工序中，通过在游离碱化之前进行过滤，分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐，然后如上所述将其转化为二甲苯磺酸盐。
H.(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备
将分离的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(10g，0.02mol)悬浮在EtOAc(500mL)中，然后加热至70℃。当加热混合物时，加入p-TsOH(14g，4当量)。在加热过程中，混合物变成澄清的均匀溶液。将溶液在70℃下老化2-3小时。2-3小时之后，沉淀出白色固体，并除去加热源。将悬浮液搅拌18小时，然后过滤。将固体用EtOAc洗涤，然后在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，得到为白色固体的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(13.2g，88％的分离产率)。样品的H1-NMR与得自步骤G的样品相匹配。
本文描述的实施方案仅仅是示例性的，本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规的实验确定具体的化合物、材料和方法的许多等同物。所有这些等同物都被认为是在本公开的范围内。
本文提及的所有专利、专利申请和出版物均以其整体并入本文。本申请中任何文献的引用或标识不是承认这种文献可作为本申请的现有技术而蝴蝶。参考所附的权利要求，可以更好地理解本发明的全部范围。

Claims (106)

1.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括：(a)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应，以及(b)使所述(a)的产物与对甲苯磺酸反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱包括无机碱。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述碱包括碳酸盐碱。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述碱是碳酸氢钠。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在第一溶剂中实施所述(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱接触的步骤。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第一溶剂包括氯化烃。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一溶剂是二氯甲烷。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在第二溶剂中实施所述(a)的产物与对甲苯磺酸的反应。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二溶剂包括腈。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙腈。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在约40℃至约60℃的温度下实施所述(a)的产物与对甲苯磺酸的反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在约45℃至约55℃的温度下实施所述反应。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，还包括分离步骤。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在不分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的情况下，实施所述将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约96％、约97％、约98％、约99％纯。
17.如权利要求16所述的方法，其中(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％纯。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，还包括在所述使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应的步骤之前，经过脱保护步骤在适于形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的条件下使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯反应的步骤。
19.如权利要求18所述的方法，其中在酸的存在下，实施所述(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的脱保护步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述酸包括氯化氢的二噁烷溶液或氯化氢的2-甲基四氢呋喃溶液。
21.如权利要求19或20中任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂的存在下实施。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括氯化烃。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷。
24.如权利要求19至23中任一项所述的方法，其中在约0℃至约25℃的温度下实施所述脱保护步骤。
25.如权利要求18至24中任一项所述的方法，还包括加入碱的步骤。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述碱包括碳酸盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述碱是碳酸氢钠。
28.如权利要求27所述的方法，还包括将所述溶剂与水溶液分离的步骤。
29.如权利要求28所述的方法，还包括加入第二溶剂的步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述第二溶剂包括腈溶剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙腈。
32.如权利要求18至31中任一项所述的方法，还包括加入酸。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述酸包括氯化氢溶液。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述酸包括氯化氢的C1-6醇溶液。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述酸是氯化氢的丙-2-醇溶液。
36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，还包括加入另一种溶剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈和乙酸乙酯。
38.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中在约5℃至约80℃的温度下实施所述反应。
39.如权利要求18至38中任一项所述的方法，还包括使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐结晶的步骤。
40.如权利要求18至39中任一项所述的方法，其中(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上是纯的。
41.如权利要求18至40中任一项所述的方法，其中(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约96％、约97％、约98％、约99％纯。
42.如权利要求18至41中任一项所述的方法，其中(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％纯。
43.如权利要求1至42中任一项所述的方法，还包括使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸在适于形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的条件下反应的步骤。
44.如权利要求43所述的方法，其中使用(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的盐，实施所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的盐包括磺酸盐。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的盐为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)樟脑磺酸盐。
47.如权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯包括缬氨酸或丙氨酸。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述叔丁氧基羰基保护的氨基酸是L-缬氨酸。
49.如权利要求43至48中任一项所述的方法，其中在碱的存在实施所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐的反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述碱为4-二甲基氨基吡啶。
51.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中在偶联剂的存在下实施所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与叔丁氧基羰基保护的氨基酸的反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
53.如权利要求42至52中任一项所述的方法，其中在溶剂中实施所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐的反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷。
55.如权利要求43至54中任一项所述的方法，其中在约0℃至约25℃的温度下实施所述(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐的反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
56.如权利要求43至55中任一项所述的方法，其中以二氯甲烷溶液形式获得所述(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
57.如权利要求1至41中任一项所述的方法，还包括在与叔丁氧基羰基保护的氨基酸反应之前，使3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐的步骤。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述手性剂包括酸。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述酸包括樟脑磺酸。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述酸是(1S)-(+)-樟脑磺酸。
61.如权利要求57至60中任一项所述的方法，其中在溶剂的存在下实施所述3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇与手性拆分剂的反应以形成(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述溶剂包含水和醇。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙醇。
64.如权利要求63所述的方法，其中水和乙醇溶剂比为约1:17或约1:19。
65.如权利要求61至64中任一项所述的方法，其中在约20℃至约75℃的温度下实施所述反应。
66.如权利要求61至65中任一项所述的方法，其中在约20℃至约65℃的温度下实施所述反应。
67.如权利要求61至66中任一项所述的方法，其中在约20℃至约50℃的温度下实施所述反应。
68.如权利要求57至67中任一项所述的方法，还包括使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸结晶的步骤。
69.如权利要求57至68中任一项所述的方法，其中(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上是纯的。
70.如权利要求57至69中任一项所述的方法，其中(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约96％、约97％、约98％、约99％纯。
71.如权利要求57至70中任一项所述的方法，其中(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％纯。
72.如权利要求1至71中任一项所述的方法，还包括在与手性剂反应之前，还原3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的步骤。
73.如权利要求72所述的方法，其中在酸的存在下实施所述还原。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述酸包括路易斯酸。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述路易斯酸为氯化锂。
76.如权利要求72所述的方法，其中所述酸是选自乙酸、甲酸、草酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸或它们的混合物的有机酸。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述酸为乙酸。
78.如权利要求72至77中任一项所述的方法，其中在还原剂的存在下实施所述还原。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述还原剂包括硼氢化物。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化钾、9-BBN、氰基硼氢化物、双三苯基膦硼氢化物、三乙基硼氢化钠、硼氢化四丁基铵、硼氢化四甲基铵、硼氢化四乙基铵或三乙基硼氢化锂。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠。
82.如权利要求72至81中任一项所述的方法，其中在溶剂的存在下实施所述还原。
83.如权利要求72至82中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含二氯甲烷和醇。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述溶剂包含二氯甲烷和乙醇。
85.如权利要求72至84中任一项所述的方法，其中在约-5℃至约-15℃的温度下实施所述反应。
86.如权利要求72至85中任一项所述的方法，还包括使3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇结晶的步骤。
87.如权利要求72至86中任一项所述的方法，其中3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上是纯的。
88.如权利要求72至87中任一项所述的方法，其中3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约96％、约97％、约98％、约99％纯。
89.如权利要求72至88中任一项所述的方法，其中3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物不低于约97.6％或约98.1％纯。
90.如权利要求1至89中任一项所述的方法，还包括在所述还原步骤之前，使6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的步骤。
91.如权利要求90所述的方法，其中在溶剂的存在下实施所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮。
92.如权利要求90或91中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含庚烷。
93.如权利要求90至92中任一项所述的方法，其中在约30℃至约40℃的温度下实施所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐与3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮或其盐的反应以形成3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮。
94.如权利要求90至93中任一项所述的方法，还包括在与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应之前，使3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮盐与碱反应的步骤。
95.如权利要求93所述的方法，其中所述3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮盐包括羧酸盐。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述羧酸盐包括富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。
97.如权利要求95所述的方法，其中所述盐是草酸盐或柠檬酸盐。
98.如权利要求94至97中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。
99.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括如下步骤：(a)将(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐；以及(b)将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
100.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐反应成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与对甲苯磺酸。
101.如权利要求100所述的方法，其中在约20℃至约70℃的温度下实施所述反应。
102.如权利要求101或102所述的方法，还包括过滤步骤。
103.如权利要求100至102中任一项所述的方法，还包括分离步骤。
104.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括如下步骤：(a)使(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其盐与适当保护的L-缬氨酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯；(b)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯脱保护以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物；以及(c)将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
105.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；其包括如下步骤：(a)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐结晶；(b)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物与碱反应；以及(c)使所述步骤(b)的产物与对甲苯磺酸反应以形成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
106.如权利要求1至101中任一项所述的方法，其中制备的所述(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物基本上不含杂质。
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