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WO2021149767A1 - ヘテロ環誘導体 - Google Patents

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WO2021149767A1
WO2021149767A1 PCT/JP2021/002044 JP2021002044W WO2021149767A1 WO 2021149767 A1 WO2021149767 A1 WO 2021149767A1 JP 2021002044 W JP2021002044 W JP 2021002044W WO 2021149767 A1 WO2021149767 A1 WO 2021149767A1
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WO
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substituted
groups
same
alkoxy
Prior art date
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Application number
PCT/JP2021/002044
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English (en)
French (fr)
Inventor
浩平 岩本
一 柴田
昊 上町
友明 西田
淳哉 池田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutically useful heterocyclic derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as diseases involving sodium channels (Nav; for example, Nav1.1) containing them as active ingredients and various central nervous systems.
  • Nav sodium channels
  • therapeutic and / or prophylactic agents for diseases and therapeutic and / or prophylactic agents for tauopathy involving Nav.
  • Nav1.1 is one of voltage-gated sodium channels (VGSC) and is expressed in Palvalbmin positive GABA neurons (PV-GABA neurons) and the like. It is known to be important for its nerve firing function. GABAergic expression of Nav1.1 in patients with central nervous system disorders such as schizophrenia, autism spectrum disorder (ASD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) It has been suggested that neurological function is impaired (Non-Patent Documents 1 and 2). In addition, the heterozygous function deletion mutation of the SCN1A gene is the cause of epilepsy syndrome such as Dravet syndrome (Infant Severe Myoclonic Epilepsy) and Generalized epilepsy with febrile seizure plus (GEFS +). Has been reported (Non-Patent Document 1).
  • Dravet syndrome Infant Severe Myoclonic Epilepsy
  • GEFS + Generalized epilepsy with febrile seizure plus
  • Dravet syndrome is a serious epileptic encephalopathy in children who develops in infancy under 1 year old and presents with various epileptic seizures including febrile seizures and status epilepticus.
  • Valproic acid has been used as a first-line drug in the drug therapy of Dravet syndrome, but its effectiveness against epileptic seizures is low.
  • clobazam and stiripentol have been used as second-line drugs, they are less effective against seizures and only a limited number of patients are given stiripentol because it can only be used in combination with valproic acid or clobazam.
  • drugs that activate the function of Nav1.1 improve a wide range of central nervous system diseases such as schizophrenia, ASD, ADHD and epilepsy, as well as cognitive dysfunction and epileptic seizures associated therewith. It is expected to be a therapeutic agent for diseases.
  • Tauopathy is a general term for diseases in which tau, which is one of the microtubule-binding proteins, becomes insoluble due to phosphorylation and abnormally accumulates in cells, which is considered to be an important pathogenic mechanism.
  • Typical tauopathy includes Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (Pick disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, etc.).
  • AD Alzheimer's disease
  • Pick disease progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, etc.
  • tau abnormalities are a sufficient condition for neurodegeneration.
  • the details of the neurodegenerative mechanism due to abnormal tau accumulation are not clear.
  • Nav1.1 decreased expression of Nav1.1 is observed in AD patients and AD model mice.
  • epilepsy-like hyperexcitability is observed in AD patients and model mice, but in AD model mice and epilepsy model mice due to Nav1.1 heterozygous deficiency, tau deficiency reduces hyperexcitability, resulting in a decrease in Nav1.1.
  • Tau is thought to play a central role in the damage of interneurons.
  • Non-Patent Document 4 it has been reported that an operation to increase the expression level of Nav1.1 in AD model mice improves cognitive function and mortality rate due to seizure. It has not been reported so far that activation of potential-dependent sodium channels such as these reduces aggregation and accumulation of phosphorylated tau and suppresses brain atrophy.
  • Examples of the compound that regulates the function of Nav1.1 include N, N'-(1,3-phenylene) bis (2-methylbenzamide) (Non-Patent Document 5) and PF-05661014 (Non-Patent Document 6).
  • AA43279 Non-Patent Document 7
  • LuAE98134 Non-Patent Document 8
  • 4-phenyl-2- (pyrrolidinyl) nicotine amide derivative Non-Patent Document 9) and the like are known. The structure is different.
  • Nav1.5 one of the other subtypes of potential-dependent sodium channels, is highly expressed in the heart and contributes to the formation of PR intervals, QRS widths and QT intervals in the electrocardiogram, and conducts electrical conduction between the atria and ventricles. It is known to be involved in the contraction and relaxation of ventricular muscles. Anti-arrhythmic drugs with Nav1.5 inhibitory activity are known to prolong the PR interval and QRS complex in the electrocardiogram, so when Nav1.5 is activated, the PR interval, QRS width and QT interval in the electrocardiogram It is believed that changes, atrial-ventricular electrical conduction, ventricular muscle contraction and relaxation, etc. may occur.
  • One of the problems to be solved by the present invention is a heterocyclic derivative and / or a pharmaceutical product useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving sodium channels, various central nervous system diseases, and / or tauopathy.
  • a heterocyclic derivative and / or a pharmaceutical product useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving sodium channels, various central nervous system diseases, and / or tauopathy.
  • physiologically acceptable salts pharmaceuticals containing them as active ingredients, and their pharmaceutical uses.
  • the present inventors may refer to the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, also referred to as "the compound of the present invention”).
  • the compound of the present invention Shows a strong sodium channel (eg, Nav1.1) activating effect and can be a useful drug for the treatment and / or prevention of diseases involving sodium channels, various central nervous system diseases, and / or tauopathy. This has led to the completion of the present invention.
  • Equation (1) [During the ceremony, Y 1 represents N, O, CR 1a or CR 1a R 2a ; Y 2 represents N, O, CR 1b or CR 1b R 2b ; Y 3 represents N or CR 1c; R 1a, R 1b, R 1c , R 2a and R 2b are each independently hydrogen atom, halogen atom, cyano, optionally substituted by 1-3 halogen atoms same or different C 1- 6 Alkoxy, C 1-6 alkoxy which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different kind, or amino which may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl of the same or different kind.
  • Equation (1) is equation (1'): Not the compound indicated by; M 1 is (1-1) Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group (where the group is (A) a halogen atom, and (b) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of), (1-2) 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group (where the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, (C) Methoxy, (D) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, and (e) the same or (where
  • the phenyl group is located at the 2-position, 3-position, 5-position and 6-position.
  • (D) a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group,
  • (E) A 3- to 6-membered saturated carbocyclic group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • Amino which may be, and (g) 1 to 2 homologous or dissimilar C 1-6 alkyl (where the C 1-6 alkyl is substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or dissimilar). May be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of amino-carbonyl), which may be substituted with (1-4) Amino (where, the group is (A) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • (B) A 3-membered to 10-membered group that may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups. Substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of member saturated carbocyclic groups and (c) halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3 to 6 membered saturated carbocyclic groups. May be substituted with one or two groups of the same or different species selected from the group consisting of C 3-10 cycloalkyl C 1-4 alkyl), or (1-5) thiophenyl (here).
  • the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, (C) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy.
  • (D) a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group,
  • E 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species, and (f) 1 to 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • M 2 is (2-1) The following formula (2a) or (2b): [In the equation, X 1a , X 1b , X 1c , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 independently represent N or CR 3; X 2 , X 3 , and X 4 independently represent CR 3 , O, S, N, or NR 4; A 1 and A 2 independently represent N, or C;
  • X 1a , X 1b , X 1c , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , A 1 , and A 2 have 9 or 10 rings containing them.
  • R 3 is (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) Cyano, (D) Hydroxy, (E) 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy.
  • (G) A homologous or heterologous 1 to selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkoxys, and aminos optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • C 1-6 alkoxy which may be substituted with 3 groups, (H) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different are selected from the group consisting of alkoxy one to three C 1-6 alkyl optionally substituted by group; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • Amino which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group consisting of (I) A 5- or 6-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyanos, and C 1-6 alkyls. (J) A 4-membered to 7-membered group that may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • R 4 is, (A) Hydrogen atom, (B) C 1-6 alkyl, or (c) halogen atom, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbons, which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • R 3 and R 4 may be the same or different.
  • C 3-7 carbocyclic group (F) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (G) Consists of a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and a C 2-7 alkylcarbonyl. Amino, which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group.
  • (H) A 5- or 6-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyanos, and C 1-6 alkyls.
  • (I) A 4-membered to 7-membered group that may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • K C 2-7 alkyl carbonyl or (l) C 2-7 alkoxycarbonyl,] It is a group represented by Here, in the formula (2c), one fluorine atom may be further substituted on the substitutable carbon atom on the ring.
  • the amino, halogen, hydroxy, and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; saturated or partially From the group consisting of unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with C 1-6 alkoxy; and halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 3 groups of the same or heterologous selected. It may be substituted with 1 to 2 groups of the same or heterologous selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl.
  • C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of).
  • E Selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, C 1-6 alkoxys, and aminos optionally substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, which may be substituted with 1 to 4 cognate or dissimilar groups.
  • F 1 to 1 of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkoxy, and aminos optionally substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • C 1-6 alkoxy which may be substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different are selected from the group consisting of alkoxy one to three C 1-6 alkyl optionally substituted by group; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • Amino which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group consisting of (H) Even if substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 2-7 alkoxycarbonyl.
  • Good 5 or 6 member heteroaryl (I) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic groups; even if substituted with 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of good C 2-7 alkylcarbonyl; and oxo.
  • (J) A 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group-oxy, optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyls.
  • K -C (O) NR x Ry
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • R 8 and R 9 are 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbon rings or heterocycles (where the rings are halogen atoms, together with the carbon atoms to which they are attached. And may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 1-6 alkyl)]. It is a group represented by Here, in the formula (2d), (2f) or (2g), one fluorine atom may be further substituted on the substitutable carbon atom on the ring.
  • R 8 and R 9 are synonymous with (2-3) above in this section;
  • R 10 is, (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) Cyano, (D) Halogen atom; hydroxy; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; C 1-6 alkoxy optionally substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkoxy or C 1 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic groups optionally substituted with -6 alkyl; 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and amino (here).
  • the amino, halogen, hydroxy, and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; saturated or partially From the group consisting of unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with C 1-6 alkoxy; and halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 3 groups of the same or heterologous selected. It may be substituted with 1 to 2 groups of the same or heterologous selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl.
  • C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of).
  • E Selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, C 1-6 alkoxys, and aminos optionally substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, which may be substituted with 1 to 4 cognate or dissimilar groups.
  • F 1 to 1 of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkoxy, and aminos optionally substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • C 1-6 alkoxy which may be substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different are selected from the group consisting of alkoxy one to three C 1-6 alkyl optionally substituted by group; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • Amino which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group consisting of (H) Even if substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 2-7 alkoxycarbonyl.
  • Good 5 or 6 member heteroaryl (I) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic groups; even if substituted with 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of good C 2-7 alkylcarbonyl; and oxo.
  • (J) A 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group-oxy, optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyls.
  • R x , R y and R Z are synonymous with (2-3) above in this section; n represents 0, 1 or 2; X 9 represents CH 2 or O] It is a group represented by
  • one fluorine atom may be further substituted on the substitutable carbon atom on the ring, or (2-5) the following formula (2j):
  • X 14 represents CR 15 , CHR 15 , N or NR 16 ;
  • R 12 , R 13 and R 14 independently represent a hydrogen atom or methyl, respectively.
  • R 12 and R 14 , or R 13 and R 14 may be combined with the carbon atoms to which they are attached to form a crosslinked structure; R 15 and R 16 are independent of each other.
  • Phenyl which may be substituted with one or two groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, or (b) halogen.
  • M 1 (1-1) Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group (where the group is (A) a halogen atom, and (b) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of), (1-2) 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group (where the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, (C) Methoxy, (D) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, and (e) the same or (wherein said C 1-6 alkyl is the same or may be substituted by 1-3 halogen atoms heterologous) C 1-6 alkyl
  • the phenyl group is located at the 2-position, 3-position, 5-position and 6-position.
  • (D) a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group,
  • (E) A 3- to 6-membered saturated carbocyclic group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • Amino which may be, and (g) 1 to 2 homologous or dissimilar C 1-6 alkyl (where the C 1-6 alkyl is substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or dissimilar). May be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of amino-carbonyl), which may be substituted with (1-4) Amino (where, the group is (A) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • (B) A 3-membered to 10-membered group that may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups. Substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of member saturated carbocyclic groups and (c) halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3 to 6 membered saturated carbocyclic groups. May be C 3-10 cycloalkyl C 1-4 alkyl substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group consisting of C 1-4 alkyl), or (1-5) thiophenyl (where, here).
  • the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, (C) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy. (D) a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (E) 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species, and (f) 1 to 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 2a and R 2b are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or 1 to 6 of the same kind or different kinds.
  • Equation (1) is expressed in equations (1a) to (1e): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by any of the above.
  • Equation (1) is the equation (1a): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) is the equation (1b): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) is the equation (1c): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) is the equation (1d): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) is the equation (1e): [In the formula, M 1 and M 2 are synonymous with [1] above] The compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Amino which may be, and (g) 1 to 2 homologous or dissimilar C 1-6 alkyl (where the C 1-6 alkyl is substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or dissimilar). May be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of amino-carbonyl), which may be substituted with (1-4) Amino (where, the group is (A) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • (B) A 3-membered to 10-membered group that may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups. Substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of member saturated carbocyclic groups and (c) halogen atoms, C 1-6 alkyl and 3 to 6 membered saturated carbocyclic groups.
  • the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, (C) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy.
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (E) 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species, and (f) 1 to 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species
  • the same or heterogeneous selected from the group consisting of aminos which may be substituted with. May be substituted with 1 to 4 groups)
  • Amino which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group.
  • E A 5- or 6-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyanos, and C 1-6 alkyls.
  • F A 4-membered to 7-membered group that may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of -6 alkoxy; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; C 1- 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with 6- alkoxy; and 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • 1 to 2 of the same or different species selected from the group consisting of 1 to 2 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl which may be substituted).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, C 3-7 carbocyclic group, saturated or partially unsaturated;
  • a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of good C 2-7 alkylcarbonyl; and oxo.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • K -C (O) OR Z (where R Z represents C 1-6 alkyl), or (l) with ethenyl optionally substituted with one 6-membered saturated heterocyclic group.
  • R 8 and R 9 are 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbon rings or heterocycles (where the rings are halogen atoms, together with the carbon atoms to which they are attached. And may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 1-6 alkyl)]. It is a group represented by Here, in the formula (2d), (2f) or (2g), one fluorine atom may be further substituted on the substitutable carbon atom on the ring.
  • R 8 and R 9 are synonymous with (3) above in this section;
  • R 10 is, (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) Cyano, (D) Halogen atom; hydroxy; may be substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy; may be substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy 4-7 members A member saturated or partially unsaturated heterocyclic group; a 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with a C 1-6 alkyl; and an amino (where the amino is a halogen atom, hydroxy, and C 1).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of -6 alkoxy; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; C 1- 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with 6- alkoxy; and 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • 1 to 2 of the same or different species selected from the group consisting of 1 to 2 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl which may be substituted).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, C 3-7 carbocyclic group, saturated or partially unsaturated;
  • a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of good C 2-7 alkylcarbonyl; and oxo.
  • K) -C (O) OR Z or (l) ethenyl optionally substituted with one 6-membered saturated heterocyclic group.
  • R x , R y and R Z are synonymous with (3) above in this section].
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 2a and R 2b are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or 1 to 6 of the same kind or different kinds.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 2a and R 2b are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or the same or different 1 to 1 to Amino that may be substituted with two C 1-6 alkyls;
  • M 1 is (1-1) Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group (where the group is (A) a halogen atom, and (b) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of), (1-2) 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group (where the group is (A) Halogen atom, (B) Hydroxy, From C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (E) 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species, and (f) 1 to 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species
  • the same or heterogeneous selected from the group consisting of aminos which may be substituted with.
  • (1-4) Amino where, the group is (A) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • the group is (A) Halogen atom, (B) C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy.
  • (C) a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (D) 3- to 6-membered saturated carbocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species, and (e) 1 to 2 C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species
  • the same or heterogeneous selected from the group consisting of aminos which may be substituted with.
  • R 6 is synonymous with [1] above;
  • R 5 is (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) cyano, or (d) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or dissimilar; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; and
  • C 2 Represents an amino that may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group consisting of -7 alkylcarbonyls] It is a group represented by Here, in the formula (2c'), one fluorine atom may be further substituted on the cyclic substitutable carbon atom.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of -6 alkoxy; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; C 1- 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with 6- alkoxy; and 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • 1 to 2 of the same or different species selected from the group consisting of 1 to 2 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl which may be substituted).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three groups optionally substituted by a C 1-6 alkoxy, or
  • a halogen atom Substituentally substituted C 1-6 alkyl; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and homologous or heterologous 1 selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • one fluorine atom may be further substituted on the cyclic substitutable carbon atom.
  • 1-6 alkyl C 1-6 alkoxy; 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic groups; homologous or heterologous 1 selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted with up to 3 groups; and 4-membered to 7 optionally substituted with 1 to 4 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of oxo.
  • M 1 (1) Halogen atom; and a group consisting of C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same kind or different kinds selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic groups, or (2) halogen atoms; and halogen atoms, hydroxy, and which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different dissimilarity selected from. 1 to 4 homogeneous or heterologous groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or heterogeneous selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy. It is a 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group that may be substituted with a group.
  • M 1 is expressed by the following equation (3): [In the formula, X 16 represents N, C, or CH; Bonds containing dashed lines represent single or double bonds; m represents 0, 1, 2 or 3; R a and R b are independent of each other. (1-1) Hydrogen atom, C may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of (1-2) halogen atoms or (1-3) halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy.
  • Ra and R b may be combined with the carbon atoms to which they are attached to form a 3- to 6-membered saturated carbocycle or saturated heterocycle;
  • the structure represented by the equation (3) is (A) Halogen atom, From C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of (b) hydroxy and (c) halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be further substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group.]
  • M 1 has the following equations (38) to (52), (61) and (62): The compound according to any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by any of the above.
  • R 3 are independent of each other.
  • A Hydrogen atom
  • B Halogen atom
  • C Cyano
  • D 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy.
  • C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted with up to 3 groups; and 4-membered to 7 optionally substituted with 1 to 4 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of oxo.
  • X 14 represents NR 16;
  • R 16 is (A) Phenyl which may be substituted with one or two groups of the same or different species selected from the group consisting of fluorine atom and methoxy, or (b) methyl, methoxy, fluorine atom, trifluoromethyl, and difluoro.
  • M 1 is expressed by the following equation (38): The compound according to any one of [1] to [13] or [16] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is the following formula (39), (40), (41) or (45): The compound according to any one of [1] to [17] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (39): The compound according to any one of [1] to [17] or [19], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (40): The compound according to any one of [1] to [17] or [19], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (41): The compound according to any one of [1] to [17] or [19], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (45): The compound according to any one of [1] to [17] or [19], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is the following formula (48), (49), (50), (51), (61) or (62): The compound according to any one of [1] to [13] or [16] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (48): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (49): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (50): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (51): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (61): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 1 is expressed by the following equation (62): The compound according to any one of [1] to [13], [16] to [17] or [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is expressed by the following equations (53) to (58):
  • R 3 is independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • M 2 is the following formula (57) or (58): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is expressed by the following equation (53): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is expressed by the following equation (54): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is the following equation (55): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is expressed by the following equation (56): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is expressed by the following equation (57):
  • R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species.
  • M 2 is expressed by the following equation (58): [In the formula, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, or one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. Represents amino] The compound according to any one of [1] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by.
  • M 2 is the following equation (2h''): [In the formula, R 8 is (A) A 5- or 6-membered heteroaryl, or (b), which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyanos, and C 1-6 alkyls.
  • halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy of three may be substituted with C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; and oxo Represents a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of.]
  • M 2 is the following equation (2j''):
  • RA represents a hydrogen atom, methyl, methoxy, fluorine atom, trifluoromethyl or difluoromethoxy
  • RA represents a hydrogen atom, methyl, methoxy, fluorine atom, trifluoromethyl or difluoromethoxy
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for central nervous system diseases which comprises the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with Nav which comprises the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Agent
  • a therapeutic agent and / or a therapeutic agent for a disease associated with a decrease in Nav function which comprises the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Preventive agent Preventive agent.
  • a therapeutic agent for a disease associated with a functional decline of Nav1.1 which contains the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. / Or a preventive agent.
  • Central nervous system disease is febrile seizure (FS); generalized epilepsy with febrile seizure plus; GEFS +; epilepsy (specifically, focal epilepsy) , Generalized epilepsy); Epilepsy syndrome (Dravet syndrome, intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures; ICE-GTC), myoclony weakness Epilepsy with seizures (Doose syndrome), West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome (Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome), infantile spasms, severe infantile multifocal epilepsy (sever infantile) SIMFE), infantile borderline severe intermuscular epilepsy (severe myoclonic epilepsy, borderline; SMEB), benign familial neonatal-infantile seizure (BFNIS), etc.); schizophrenia; autism
  • the treatment according to [52] or [59] which is at least one disease selected from the group consisting of epilepsy spectrum disorder (ASD
  • [67] Nav comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment.
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment.
  • [70] The compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antiepileptic drug, an antidepressant, an antiparkinsonian drug, a therapeutic drug for schizophrenia, or A drug obtained by combining one or more drugs selected from drugs classified as ADHD therapeutic drugs.
  • [71] Selected from drugs classified into antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinson drugs, schizophrenia drugs or ADHD drugs for use in the treatment and / or prevention of central nervous system diseases 1
  • [72] Selected from drugs classified into antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinson drugs, schizophrenia drugs or ADHD drugs for use in the treatment and / or prevention of central nervous system diseases 1
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for tauopathy which comprises the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Tauopathy is Alzheimer's disease, Alzheimer-type dementia, diffuse neurofibrillary tangle with calcification, muscular atrophic lateral sclerosis on Guam island-Parkinson dementia complex, muscular atrophic lateral cord on Kii Peninsula Sclerosis-Parkinson's dementia complex, frontotemporal lobar degeneration (Pick's disease, progressive supranuclear palsy, cerebral cortical basal nucleus degeneration, silver granule dementia, glial cell globular inclusion tauopathy, chromosome 17 (Including familial frontotemporal dementia Parkinsonism), neurofibrillary tangle senile dementia, Down syndrome, chronic traumatic encephalopathy, muscle tonic dystrophy, Niemann-Pick disease type C, adult nerve Childhood non-progressive encephalopathy with degeneration, PLA2G6-related neurodegeneration, Gerstmann-Stroisler-Scheinker's disease, familial British dementia, familial Danish dementia, post-encephalitis Parkinsonism, subacute
  • Tauopathy is Alzheimer's disease, Alzheimer-type dementia, diffuse neurofibrillary tangle with calcification, muscular atrophic lateral sclerosis on Guam island-Parkinson dementia complex, muscular atrophic lateral cord on Kii Peninsula Sclerosis-Parkinson's dementia complex, frontotemporal lobar degeneration (Pick's disease, progressive supranuclear palsy, cerebral cortical basal nucleus degeneration, silver granule dementia, glial cell globular inclusion tauopathy, chromosome 17 (Including familial frontotemporal dementia Parkinsonism), neurofibrillary tangle senile dementia, Down syndrome, chronic traumatic encephalopathy, muscle tonic dystrophy, Niemann-Pick disease type C, adult nerve Childhood non-progressive encephalopathy with degeneration, PLA2G6-related neurodegeneration, Gerstmann-Stroisler-Scheinker's disease, familial British dementia, familial Danish dementia, post-encephalitis Parkinsonism, subacute
  • Tauopathy is a diffuse neurofibrillary tangle with calcification, muscular atrophic lateral sclerosis on Guam Island-Parkinson dementia complex, muscular atrophic lateral sclerosis on Kii Peninsula-Parkinson dementia complex, Frontotemporal lobar degeneration (Pick's disease, progressive supranuclear palsy, cerebral cortical basal nucleus degeneration, silver granule dementia, glial cell globular inclusion tauopathy, familial frontotemporal lobe linked to chromosome 17 Type dementia including Parkinsonism), neurofibrillary tangle senile dementia, Down syndrome, chronic traumatic encephalopathy, muscle tonic dystrophy, Niemann-Pick disease type C, childhood nonprogressive with adult neurodegeneration Encephalopathy, PLA2G6-related neurodegeneration, Gerstmann-Stroisler-Scheinker's disease, familial British dementia, familial Danish dementia, post-encephalitis Parkinsonism, subacute sclerosing pan
  • Tauopathy is a diffuse neurofibrillary tangle with calcification, muscle atrophic lateral sclerosis on Guam Island-Parkinson dementia complex, muscle atrophic lateral cord sclerosis on Kii Peninsula-Parkinson dementia complex, Frontotemporal lobar degeneration (Pick's disease, progressive supranuclear palsy, cerebral cortical basal nucleus degeneration, silver granule dementia, glial cell globular inclusion tauopathy, familial frontotemporal lobe linked to chromosome 17 Type dementia including Parkinsonism), neurofibrillary tangle senile dementia, Down syndrome, chronic traumatic encephalopathy, muscle tonic dystrophy, Niemann-Pick disease type C, childhood non-progressive with adult neurodegeneration Encephalopathy, PLA2G6-related neurodegeneration, Gerstmann-Stroisler-Scheinker's disease, familial British dementia, familial Danish dementia, post-encephalitis Parkinsonism, subacute scleros
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment.
  • a method for treating and / or preventing tauopathy is provided.
  • [86] The compound according to any one of [1] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and other therapeutic agents for tauopathy, therapeutic agents for Alzheimer's dementia, antiepileptic agents, antipsychotics.
  • tauopathy therapeutic agents Alzheimer-type dementia therapeutic agents, antiepileptic agents, antipsychotic agents, antidepressants, anxiolytics, Chinese herbs, sleep-inducing agents, for use in the treatment and / or prevention of tauopathy.
  • drugs selected from anti-Parkinson's disease drug, antihypertensive agent, anti-inflammatory agent, diabetes drug, dyslipidemia drug, anti-obesity drug, anti-vomiting drug, swallowing disorder drug, urinary disorder drug and laxative
  • drugs selected from anti-Parkinson's disease drug, antihypertensive agent, anti-inflammatory agent, diabetes drug, dyslipidemia drug, anti-obesity drug, anti-vomiting drug, swallowing disorder drug, urinary disorder drug and laxative
  • the compound according to any one of [1] to [47], [64] to [66], or [85], which is used in combination, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Or the pharmaceutical composition or agent according to any one of [48] to [51], [53] to [
  • tauopathy therapeutic agents Alzheimer-type dementia therapeutic agents, antiepileptic agents, antipsychotic agents, antidepressants, anxiolytics, Chinese herbs, sleep-inducing agents, for use in the treatment and / or prevention of tauopathy.
  • drugs selected from anti-Parkinson's disease drug, antihypertensive agent, anti-inflammatory agent, diabetes drug, dyslipidemia drug, anti-obesity drug, anti-vomiting drug, swallowing disorder drug, urinary disorder drug and laxative
  • drugs selected from anti-Parkinson's disease drug, antihypertensive agent, anti-inflammatory agent, diabetes drug, dyslipidemia drug, anti-obesity drug, anti-vomiting drug, swallowing disorder drug, urinary disorder drug and laxative
  • the compound according to any one of [1] to [47], [66], or [85], which is used in combination, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or [48]. , [51], [55], [58], [73], [75], [77], [79], or [
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47], [64] to [66], or [85] or pharmaceutically pharmaceutically effective thereof for patients in need of treatment, a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [47], [64] to [66], or [85] or pharmaceutically pharmaceutically effective thereof.
  • Alzheimer's dementia drug Alzheimer's dementia drug, antiepileptic drug, antipsychotic drug, antidepressant drug, anxiety drug, Chinese herbal medicine, sleep inducer, anti-Parkinson disease drug, antihypertensive agent, anti-inflammatory agent, diabetes drug, dyslipidemia treatment
  • tauopathy characterized by concomitant administration of one or more agents selected from drugs, antipsychotics, antiemetics, swallowing disorders therapeutic agents, urinary disorders therapeutic agents and laxatives.
  • Drugs and other tauopathy treatments Alzheimer's dementia treatments, antiepileptic drugs, antipsychotics, antidepressants, anxiety drugs, Chinese herbs, sleep-inducing agents, anti-Parkinson's disease agents, antihypertensive agents, anti-inflammatory agents, Tauopathy, characterized by co-administration of one or more agents selected from a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for dyslipidemia, an anti-obesity agent, an anti-vomiting agent, a therapeutic agent for swallowing disorders, a therapeutic agent for urinary disorders and a lower drug. Methods for treatment and / or prevention.
  • the compounds of the present invention may exhibit significant sodium channel (particularly Nav1.1) activating effects. In addition, it may exhibit a selective effect on Nav1.1 as compared to other subtypes of voltage-gated sodium channels (eg, Nav1.5). Therefore, the compounds of the present invention are expected to be useful as therapeutic and / or prophylactic agents for diseases involving sodium channels (particularly Nav1.1) and various central nervous system diseases.
  • the compound of the present invention can cause a decrease in phosphorylation-aggregated tau and / or suppression of brain atrophy by activating voltage-gated sodium channels. This is expected to be useful as an active ingredient of a therapeutic agent and / or a preventive agent for improving tauopathy accompanied by various symptoms including cognitive dysfunction.
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as, for example, “C 1-6".
  • C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, etc. Examples thereof include 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 2-7 alkyl carbonyl means a carbonyl group substituted with the “C 1-6 alkyl”.
  • C 2-4 alkylcarbonyl is mentioned.
  • Specific examples of the “C 2-7 alkylcarbonyl” include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, normal propylcarbonyl, isopropylcarbonyl and the like.
  • “Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups” means 3- to 7-membered monocyclic or polycyclic cyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon groups. Preferably, it is a "saturated or partially unsaturated C 5-7 carbocyclic group". Specific examples of the "saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • “Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic groups” means 4- to 12-membered monocyclic or polycyclic cyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon groups. Preferably, it is a "saturated or partially unsaturated C 4-6 carbocyclic group". Specific examples of the "saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group” include, for example, cyclos in addition to those listed as specific examples of the "saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group”. Examples thereof include octyl, cyclodecyl and cyclododecyl.
  • the "saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group” also includes a saturated or partially unsaturated bicyclo ring and a saturated or partially unsaturated spiro ring, and may have a crosslinked structure. .. Specific examples include, for example, groups represented by the following groups.
  • the "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle” means a monocyclic or bicyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 5 to 7 carbon atoms, and is a part thereof. Those having an unsaturated bond, those having a crosslinked structure, and those forming a spiro ring are also included.
  • Specific examples of the "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle” include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, cycloheptadiene and the like.
  • the "3- to 10-membered saturated carbocyclic group” or “C 3-10 cycloalkyl” means a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic saturated hydrocarbon group and has a crosslinked structure. And those with a spiro ring formed.
  • Specific examples of the "3- to 10-membered saturated carbocyclic group” or “C 3-10 cycloalkyl” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like. Be done.
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-4 alkyl said substituted with “C 3-10 cycloalkyl” means the “C 1-4 alkyl”.
  • Specific examples of "C 3-10 cycloalkyl C 1-4 alkyl” include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, and cyclopropylpropyl.
  • the "three- to six-membered saturated carbocycle” means a saturated hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms, and may also mean one having a crosslinked structure and one having a spiro ring formed as appropriate. good.
  • Specific examples of the "3-membered to 6-membered saturated carbocycle” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkoxy” has the same meaning as the “C 1-6 alkyl". Preferably, it is “C 1-4 alkoxy”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 2-7 alkoxycarbonyl means a carbonyl group substituted with the “C 1-6 alkoxy”.
  • C 2-5 alkoxycarbonyl is mentioned.
  • Specific examples of “C 2-7 alkoxycarbonyl” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • 5- or 6-membered heteroaryl means a 5- or 6-membered heteroaromatic group, which is one or more homologous or heterologous heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It may be contained (for example, 1 to 4) and appropriately substituted with oxo.
  • Specific examples of the "5- or 6-membered heteroaryl” include groups represented by the following formulas.
  • it is imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazil, or pyridazole; It is pyrazil or pyridadyl.
  • the "6-membered heteroaryl” means a 6-membered heteroaromatic group among the "5- or 6-membered heteroaryl".
  • Specific examples of the "6-membered heteroaryl” include, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like.
  • a bond across a ring means that the "group” is attached at a substitutable position in the ring.
  • the "4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” includes, for example, a 4- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 2 atoms of the same type or different types selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples thereof include monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic groups. Preferably, it is a "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group".
  • the "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, dihydropyrrolill, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, Examples thereof include piperazinyl, dioxanyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • Specific examples of the "4-membered to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include those listed as specific examples of the "5-membered to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group".
  • azetidineyl oxetanyl and the like.
  • specific examples of the "4- to 7-membered saturated heterocyclic group” include azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, dioxanyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like. Be done.
  • the "6-membered saturated heterocyclic group” include tetrahydropyranyl, piperazinyl, piperidinyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • the bond of the group may be either on a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • the "4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” includes, for example, 4- to 12-membered atoms having 1 to 3 homologous or dissimilar atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples thereof include monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic groups. It is preferably a 4- to 10-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group. Specifically, in addition to those listed as specific examples of the "4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group", azocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,4 -Diazocanyl, 1,5-diazocanyl can be mentioned.
  • the bond of the group may be either on a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • “4 to 7 member saturated or partially unsaturated heterocyclic groups” or “4 to 12 member saturated or partially unsaturated heterocyclic groups” include saturated or partially unsaturated bicyclo rings and saturated or partially saturated. Unsaturated spirocycles are also included. Specific examples of the "4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include groups represented by the following groups. Specific examples of the "4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include groups represented by the following groups.
  • a "9 or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle” is 9 or 10 including 1 to 3 heteroatoms of the same or different species selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms. It means a bicyclic aromatic heterocycle composed of the atoms of the above, and may be appropriately substituted with oxo.
  • the oxygen atoms and sulfur atoms of the carbonyl, sulfinyl, sulfonyl and thiocarbonyl constituting the bicyclic aromatic heterocycle are 9 or 10-membered numbers (ring size) and the heteros constituting the ring. Not included in the atom.
  • 9 or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle include, for example, quinoline, isoquinoline, naphthylidine, quinazoline, quinoxalin, benzofuran, benzothiophene, indol, benzoxazole, benzoisoxazole, benzimidazole, benzo.
  • Examples thereof include oxadiazol, benzothiazol, indolidin, benzofuran, indazole, pyrazolopyridine, imidazolepyridine, triazolopyridine, imidazolepyridazine, imidazolepyridazine, thiazolopyridine, pyrazolopyrimidine, triazolopyridazine and flopyridine.
  • a "3- to 6-membered saturated heterocycle” is a group of 3 to 6 atoms, including one or two heteroatoms of the same or different species selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms. It means a monocyclic or bicyclic saturated heterocycle composed. Further, the saturated heterocycle may be appropriately substituted with oxo, and may contain one or two carbonyls, thiocarbonyls, sulfinyls or sulfonyls. Here, oxygen atoms and sulfur atoms of carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl and sulfonyl are not included in the number of 3 to 6 members (ring size) and the heteroatoms constituting the ring.
  • the "3-membered to 6-membered saturated heterocycle” is preferably a "5- or 6-membered saturated heterocycle".
  • Specific examples of the "5- or 6-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • Specific examples of the "3-membered to 6-membered saturated heterocycle” include aziridine, azetidine, and the like, in addition to those mentioned as specific examples of the "5- or 6-membered saturated heterocycle".
  • specific examples of the "6-membered saturated heterocycle” include piperidine, morpholine, tetrahydropyran and the like.
  • the "4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group-oxy" means an oxy group substituted with the above-mentioned "4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group”.
  • R a and R b contain a 3- to 6-membered saturated carbocycle and a 3- to 6-membered saturated heterocycle formed together with the carbon atoms to which they are bonded.
  • Specific examples of the groups include groups represented by the following formulas.
  • the preferred embodiments are as follows.
  • the technical scope of the invention is not limited to the scope of aspects exemplified below.
  • the preferred embodiments in the present specification may be appropriately combined as long as they do not conflict with each other.
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 2 is CR 1b
  • Y 3 is CR 1c
  • the bond between 1 and Y 2 may be a double bond, more preferably Y 1 , Y 2 and Y 3 are CH, and the bond between Y 1 and Y 2 is a double bond. There are cases.
  • Y 1 is N
  • Y 2 is CR 1b
  • Y 3 is CR 1c
  • Y 1 The bond between Y 1 and Y 2 may be a double bond, more preferably Y 1 is N, Y 2 and Y 3 are CH, and the bond between Y 1 and Y 2 is double. In some cases, it is a bond.
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 2 is N
  • Y 3 is CR 1c
  • Y 1 The bond between Y 1 and Y 2 may be a double bond, more preferably Y 1 and Y 3 are CH, Y 2 is N, and the bond between Y 1 and Y 2 is double. In some cases, it is a bond.
  • Y 1 is CR 1a R 2a
  • Y 2 is CR 1b R 2b
  • Y 3 is N.
  • the bond between Y 1 and Y 2 is a single bond, more preferably Y 1 and Y 2 are CH 2 , Y 3 is N, and between Y 1 and Y 2. There is a case where the bond of is a single bond.
  • Y 1 is CR 1a R 2a
  • Y 2 is O
  • Y 3 is N
  • Y The bond between 1 and Y 2 may be a single bond, more preferably Y 1 is CH 2 , Y 2 is O, Y 3 is N, and between Y 1 and Y 2. There is a case where the bond of is a single bond.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 2a and R 2b preferably hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or one or two C 1-6 of the same or different species.
  • Amino which may be substituted with alkyl, is mentioned, more preferably a hydrogen atom, fluorine, methyl, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino, and even more preferably a hydrogen atom.
  • X 16 represents N, C, or CH; Bonds containing dashed lines represent single or double bonds; m represents 0, 1, 2 or 3; R a and R b are independent of each other.
  • Hydrogen atom, (1-2) Halogen atom, (1-3) Does it represent a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy ;, Alternatively, Ra and R b may be combined with the carbon atoms to which they are attached to form a 3- to 6-membered saturated carbocycle or saturated heterocycle;
  • the structure represented by the equation (3) is (A) Halogen atom, From C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of (b) hydroxy and (c) halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be further substitute
  • X 16 is C or N
  • m is 1 or 2
  • Ra and R b are independently hydrogen atoms and halogen atoms, respectively.
  • it is a C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same type or different types.
  • M 1 Another preferred embodiment of M 1 is the following formulas (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g), (3h), (3i), (3j). ), (3k), (3m) (3n), (3p), (3q), (3r), (3s), (3t), (3u), (3v), (3w), (3x), ( 3y), (3z), (3a'), (3b'), (3c'), (3d'), (3e') or (3f'): It is a group represented by.
  • (1-1) Hydrogen atom, (1-2) Halogen atom, (1-3) Represents a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy; , Ra and R b may be combined with the carbon atoms to which they are attached to form a 3- to 6-membered saturated carbon ring or saturated heterocycle;
  • the structure represented by the equation (3) is (A) Halogen atom, From C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of (b) hydroxy and (c) halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be further substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group.]
  • the group represented by is mentioned
  • (1-1) Hydrogen atom, (1-2) Halogen atom, (1-3) Represents a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy; , Ra and R b may be combined with the carbon atoms to which they are attached to form a 3- to 6-membered saturated carbon ring or saturated heterocycle;
  • the structure represented by the equation (3) is (A) Halogen atom, From C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of (b) hydroxy and (c) halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be further substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group.]
  • the group represented by is
  • Equation (11) to (37) [In the equation, X 1a or X 1b independently represent N or CR 3; R 4 is, (A) Hydrogen atom, (B) C 1-6 alkyl, or (c) halogen atom, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbons, which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • R 3 is (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) Cyano, (D) Hydroxy, (E) Substituentally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy. May be C 1-6 alkyl, (F) Saturated or partially unsaturated, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • C 3-7 carbocyclic group (G) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (H) Consists of a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and a C 2-7 alkylcarbonyl. Amino, which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group.
  • 5- or 6-membered saturation which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • R 3 and R 4 are a plurality, each R 3 and R 4 may be the same or different]
  • A Hydrogen atom
  • B Halogen atom
  • C Cyano
  • D C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • E C 1-6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species.
  • F Amino, which may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species. 5 or 6 may be substituted with (g) a 6-membered saturated heterocyclic group or (h) 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl.
  • X 2, X 5, X 6, X 7, X 8, A 1, and A 2 as ring containing them, bicyclic aromatic heterocyclic ring 9 or 10-membered is formed Selected; R 21 and R 22 are independent of each other.
  • Hydrogen atom (2) Halogen atom, (3) Cyano, (4) Substituentally substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy. May be C 1-6 alkyl, (5) Saturated or partially unsaturated, which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • C 3-7 carbocyclic group (6) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy of three may be substituted by C 1-6 alkoxy or (7), the same or Selected from the group consisting of C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 heterologous halogen atoms; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; and C 2-7 alkylcarbonyl.
  • X 1a or X 1b independently represent N or CR 3;
  • R 4 is, (A) Hydrogen atom, (B) C 1-6 alkyl, or (c) halogen atom, which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy.
  • Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbons which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • R 3 is (A) Hydrogen atom, (B) Halogen atom, (C) Cyano, (D) Hydroxy, (E) Substituentally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy. May be C 1-6 alkyl, (F) Saturated or partially unsaturated, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • C 3-7 carbocyclic group (G) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, (H) Consists of a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and a C 2-7 alkylcarbonyl. Amino, which may be substituted with one or two homologous or heterologous groups selected from the group.
  • (I) A 5- or 6-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, cyanos, and C 1-6 alkyls.
  • (J) A 4-membered to 7-membered group that may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, C 1-6 alkyls, and C 1-6 alkoxys.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • R 3 and R 4 are a plurality, each R 3 and R 4 may be the same or different] A group represented by any of the above can be mentioned.
  • M 2 Another aspect of M 2, is a 4-cyano-phenylamino.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 homologous or dissimilar groups selected from the group consisting of -6 alkoxy; saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups; C 1- 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted with 6- alkoxy; and 1 to 3 homologous or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • 1 to 2 of the same or different species selected from the group consisting of 1 to 2 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 2-7 alkylcarbonyl which may be substituted).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 3 groups
  • a halogen atom, hydroxy and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy three C 1-6 alkoxy optionally substituted by group, C 3-7 carbocyclic group, saturated or partially unsaturated;
  • a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of good C 2-7 alkylcarbonyl; and oxo.
  • R x and R y each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, or a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; Alternatively, R x and R y may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached).
  • K -C (O) OR Z (where R Z represents C 1-6 alkyl), or (l) with ethenyl optionally substituted with one 6-membered saturated heterocyclic group.
  • R 8 and R 9 are 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbon rings or heterocycles (where the rings are halogen atoms, together with the carbon atoms to which they are attached. And may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 1-6 alkyl)].
  • the group represented by is mentioned.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromates, sulfates, phosphates, nitrates; and acetates, propionates, oxalates, etc.
  • Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate Specific examples include salt and the like.
  • the compound of the present invention includes all crystalline forms.
  • the compound represented by the formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compound of the present invention includes not only the racemic compound of the compound represented by the formula (1) but also the optical isomers of these compounds. Also included in either one or the compounds represented by more than one 1 deuterium converter converted to H and 2 H (D) be the formula (1) of the compound represented by formula (1) ..
  • the compound of the present invention may be synthesized by a method combining the production methods shown below and a known synthesis method.
  • the compounds in the reaction formula also include the case where they form salts, and examples of the salts include those similar to the above-mentioned "pharmaceutically acceptable salt". It should be noted that these reactions are merely examples, and the compound of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of a person who is proficient in synthetic organic chemistry.
  • the functional group is protected as necessary.
  • the desired product may be obtained by deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • protecting group examples include literature (TW Greene and PGM Wuts, ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Willey and Sons, Inc., 19 (Inc., 19), New. ) And the like, and more specifically, as the protecting group for the amino group, for example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzene can be used.
  • Sulfonyl, tetrahydropyranyl, etc. as a protecting group for hydroxy groups, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, etc., as protecting groups for aldehyde groups, for example, dialkylacetal, cyclic alkyl
  • protecting group for the carboxyl group, acetal and the like can be mentioned, for example, tert-butyl ester, orthoester, amide and the like.
  • protecting groups are methods commonly used in synthetic organic chemistry (eg, TW Greene and PGM Wuts, ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley. It can be performed by a method described in and Sons, inc., New York (1999), etc.) or a method similar thereto.
  • the compound represented by the formula (1) is produced by forming a bond at the portions a, b, and c, respectively.
  • M 1 , M 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and the bond between Y 1 and Y 2 are synonymous with [1] above. ]
  • the bond forming method for the portions a, b, and c can be exemplified as the methods described in the following production methods 1 to 5, but the order of bond forming can be appropriately changed.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by the formula (1) is produced, for example, by the method shown below.
  • R stands for C 1-6 alkyl
  • LG represents a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), etc.).
  • LG represents a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), etc.).
  • Step 1-1 Production step of compound (1)
  • the compound represented by the formula (1) reacts with compound (1-1) in the presence of a base in an appropriate inert solvent with compound (1-2).
  • a base in an appropriate inert solvent with compound (1-2).
  • the compound (1-1) a compound synthesized by the production method 4 or 5 described later, or a commercially available product can be used.
  • the compound (1-2) a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method similar thereto can be used.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • Inorganic bases such as sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine can be mentioned.
  • the inert solvent include aprotonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Step 1-2 Production step of compound (1-4)
  • Compound (1-4) is produced from compound (1-1) and compound (1-3) according to the method described in step 1-1.
  • NS As the compound (1-3), a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method similar thereto can be used.
  • Step 1-3 Preparation process of Compound (1-5) (1-5), the compound (1-4) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.) It is produced by hydrolysis in the same manner.
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.
  • Step 1-4 Production Step of Compound (1)
  • the compound represented by the formula (1) is also a compound (1-5) in a suitable inert solvent in the presence or absence of a base. It is also produced by reacting with 1-6) using a condensing agent.
  • a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method similar thereto can be used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), and benzotriazole-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIPC diisopropylcarbodiimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide
  • benzotriazole-1-yl-tris dimethylamino
  • Hexafluorophosphate BOP
  • diphenylphosphonyldiamide DPPA
  • N, N-carbonyldiimidazole CDI
  • benzotriazole-1-yl-N, N, N', N'-tetramethyluronium Hexafluorophosphate HBTU
  • 7-azabenzotriazole-1-yl-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HATU
  • N-hydroxysuccinimide HOSu
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine HOOBt
  • the reaction can be carried out by adding the additive of.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, phosphorus.
  • Inorganic bases such as sodium acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide can be mentioned.
  • the inert solvent include aprotonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • This step can also be carried out according to a known method, for example, by activating the carboxy group with an acid anhydride, a mixed acid anhydride or an acid halide and reacting with the compound (1-6).
  • the compound represented by the formula (2-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • LG is a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, Represents a chlorine atom, a substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.);
  • R 21 and R 22 are independently substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted, respectively.
  • R 21 and R 22 are the nitrogen atoms to which they are attached. Together with, it may form a 4- to 12-membered saturated heterocycle that may be substituted.
  • Step 2-1 Production step of compound (2-2)
  • Compound (2-2) is produced from compound (2-1) and compound (1-2) according to the method described in step 1-1.
  • NS As the compound (2-1), a compound synthesized according to a known method (for example, Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1030., Etc.) or a commercially available product is used. be able to.
  • Step 2-2 Production step of compound (2-4)
  • Compound (2-4) reacts compound (2-2) with compound (2-3) in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, phosphorus.
  • Inorganic bases such as sodium acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide can be mentioned.
  • the inert solvent include aprotonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons; and mixed solvents thereof and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C.
  • Compound (2-4) is also produced by reacting compound (2-2) with compound (2-3) in the presence of a palladium catalyst, phosphine coordination and a base in a suitable inert solvent. NS. Examples of the base and the inert solvent include those described above.
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium.
  • (0) Palladium acetate (0), [1,1-bis (diphenylphosphine) ferrocene] palladium (II) dichloride, bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) And so on.
  • phosphine ligand examples include o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl.
  • DPPF 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • DPPE 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • DPPP 1,3-bis (diphen
  • Step 2-3 Production step of compound (2-5)
  • Compound (2-5) is produced from compound (2-1) and compound (2-3) according to the method described in step 2-2.
  • NS As the compound (2-1), a compound synthesized according to a known method (for example, Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1030., Etc.) or a commercially available product is used. be able to.
  • Step 2-4 Production step of compound (2-4)
  • Compound (2-4) is produced from compound (2-5) and compound (1-2) according to the method described in step 1-1.
  • NS Production step of compound (2-4)
  • the compounds represented by the formulas (3-2) and (3-3) are produced, for example, by the methods shown below.
  • LG is a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, Represents a chlorine atom, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.);
  • A represents boronic acid, boronic acid ester, BF 3 K, or BF 3 Na; Q 2 is substituted.
  • C 4-12 carbon ring group heterocyclic group or a saturated or partially unsaturated may also be 4-membered to 12-membered partially unsaturated;
  • Q 3 may be substituted saturated or partially unsaturated
  • Step 3-1 Production of compound (3-2)
  • Compound (3-2) is a compound obtained by mixing compound (2-2) with a suitable inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base. It is produced by reacting with (3-1).
  • a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method similar thereto can be used.
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium.
  • (0) Palladium acetate (0), [1,1-bis (diphenylphosphine) ferrocene] palladium (II) dichloride, bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) And so on.
  • phosphine ligand examples include o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl.
  • DPPF 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • DPPE 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • DPPP 1,3-bis (diphen
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Examples of the inert solvent include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 150 ° C. This step can also be performed under microwave irradiation, if desired.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 3-2 Production step of compound (3-3)
  • Compound (3-3) is subjected to catalytic reduction of compound (3-2) in a suitable inert solvent under a hydrogen atmosphere using a metal catalyst.
  • a metal catalyst include palladium / carbon, palladium / carbon hydroxide, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like.
  • the amount of the metal catalyst used is usually 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on the compound (3-2).
  • the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and the like.
  • the hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours.
  • the compound represented by the formula (4-3) is produced, for example, by the method shown below.
  • the bonds between Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 1 and Y 2 are synonymous with [1] above;
  • LG 1 and LG 2 are independent leaving groups (respectively).
  • it represents an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.);
  • R 21 and R 22 may be substituted independently of each other.
  • Step 4-1 Production step of compound (4-2)
  • Compound (4-2) is produced from compound (4-1) and compound (2-3) according to the method described in step 2-2.
  • NS As the compound (4-1) and the compound (2-3), commercially available products or those synthesized by a known method (or a method similar thereto) can be used.
  • the amount of the compound (2-3) used is , Usually 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.05 to 1.2 equivalents, relative to compound (4-2).
  • Step 4-2 Production of compound (4-3)
  • Compound (4-3) is produced by reacting compound (4-2) with a base or acid in a suitable inert solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid and the like.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Examples of the inert solvent include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. This step can also be performed under microwave irradiation, if desired.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (5-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • the bonds between Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 1 and Y 2 are synonymous with [1] above;
  • Q 3 is a saturated or partially unsaturated C that may be substituted.
  • G represents a metal species such as magnesium, zinc;
  • X represents a halogen atom.
  • Step 5-1 Production step of compound (5-3)
  • the compound (5-3) is a method known for the organometallic compound (5-2) such as Grignard reagent with respect to the compound (5-1). For example, it is produced by reacting in the same manner as Organic Letters, 2015, 17, 5517., Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12, 2049., Etc.).
  • Compound (5-1) and compound (5-2) are commercially available or known methods (eg, Organic Letters, 2008, 10, 4815., Journal of Organic Chemistry, 2015, 80, 12182., Etc.), or Those synthesized by a method similar thereto can be used.
  • Step 5-2 Production step of compound (5-4)
  • Compound (5-4) is a method known for hydrazine to compound (5-2) (eg, Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4052. , International Publication No. 2007/20343, etc.), and produced by reacting in the same manner.
  • the compound represented by the formula (4-3) is also produced, for example, by the method shown below.
  • LG 2 is a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, chlorine).
  • P represents a protective group for a hydroxy group;
  • R 21 and R 22 may be independently substituted, respectively.
  • Step 6-1 Production Step of Compound (6-2)
  • Compound (6-1) is compound (6-1) in the presence of a base or silver catalyst in a suitable inert solvent.
  • a base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the silver catalyst include silver carbonate and the like.
  • the inert solvent include benzene, toluene, 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 6-2 Production step of compound (6-3)
  • Compound (6-3) is produced from compound (6-2) and compound (2-3) according to the method described in step 2-2.
  • Step 6-3 Preparation process of Compound (4-3) (4-3) from compound (6-3), a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.)), which is produced by removing the protecting group in the same manner as described).
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.
  • the compound represented by the formula (7-5) is produced, for example, by the method shown below.
  • M 1 , Y 1 , Y 2 , and Y 3 are synonymous with [1] above;
  • X represents a halogen atom.
  • Step 7-1 Production Step of Compound (7-2)
  • Compound (7-2) is produced from compound (7-1) and hydrazine according to the method described in Step 1-4.
  • Step 7-2 Production step of compound (7-4)
  • Compound (7-4) is produced from compound (7-2) and compound (7-3) according to the method described in step 1-4. NS.
  • Step 7-3 Production of compound (7-5)
  • Compound (7-5) is produced by reacting compound (7-4) with a base in a suitable inert solvent.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • Inorganic bases such as sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxydo and potassium tert-butoxide; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and diazabicycloundecene can be mentioned.
  • the inert solvent examples include benzene, toluene, 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (8-2) is produced, for example, by the method shown below.
  • M 1 , M 2 , Y 1 , Y 2 , and Y 3 are synonymous with [1] above]
  • Step 8-1 Production step of compound (8-2)
  • Compound (8-2) is produced by reacting compound (8-1) with a metal in a suitable inert solvent under an acid catalyst.
  • the acid include acetic acid, hydrochloric acid, ammonium chloride and the like.
  • the inert solvent include ethanol, methanol, THF, water and a mixed solvent thereof.
  • the metal include zinc, iron, tin and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (9-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • P represents a protective group of an amino group
  • LG represents a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.), etc.)
  • R 8 is a partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group which may be substituted, an amino which may be substituted, a 5- or 6-membered heteroaryl which may be substituted or substituted. It represents a optionally 4- to 7-membered partially unsaturated heterocyclic group
  • Z represents a boronic acid, a boronic acid ester, a BF 3 K, a BF 3 Na or a hydrogen atom.
  • Step 9-1 Production step of compound (9-3) Compound (9-3) is produced from compound (9-1) and compound (9-2) according to the method described in step 2-2.
  • NS As the compound (9-1) and the compound (9-2), those purchased as commercial products, those synthesized by a known method, or a method similar thereto can be used.
  • Step 9-2 Preparation process of Compound (9-4) (9-4) from compound (9-3), a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.)), which is produced by removing the protecting group in the same manner as described).
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.
  • R 3 is synonymous with [1] above;
  • LG is a leaving group (eg, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.) ) Etc.;
  • P represents a protecting group for an amino group.
  • Step 10-1 Production step of compound (10-3)
  • Compound (10-3) is produced by reacting compound (10-1) with compound (10-2) in an inert solvent.
  • the compound (10-1) and the compound (10-2) those purchased as commercial products, those synthesized by a known method, or a method similar thereto can be used.
  • the inert solvent examples include aprotonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned.
  • this reaction can be carried out under solvent-free conditions.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 200 ° C., preferably 40 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Step 10-2 Production step of compound (10-5)
  • Compound (10-5) is produced by reacting compound (10-3) with compound (10-4) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the compound (10-4) a compound purchased as a commercially available product, a known method, or a compound synthesized by a method similar thereto can be used.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4- (dimethylamino) pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate.
  • Inorganic bases such as disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride and the like; metal alkoxides such as sodium methoxyde and potassium tert-butoxide.
  • the inert solvent include aprotonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Halogenized hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and tert-butanol; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • this step can also be performed according to a known method (for example, the method described in European Journal of Organic Chemistry 2005, 3761.).
  • Step 10-3 Production Step of Compound (10-6)
  • the compound (10-6) is produced from the compound (10-5) according to the method described in Step 2-2.
  • Step 10-4 preparation process of Compound (10-7) (10-7) may be prepared from compounds (10-6), a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.)), which is produced by removing the protecting group in the same manner as described).
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, by RC Lalock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.
  • the compound of the present invention having a desired substituent at a desired position can be obtained.
  • Isolation and purification of intermediates and products in the above production method shall be carried out by appropriately combining methods used in ordinary synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, and various types of chromatography. Can be done. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the raw material compound or intermediate in the above production method may exist in the form of a salt such as hydrochloride, but can be used as it is or in a free form.
  • the raw material compound or intermediate When the raw material compound or intermediate is obtained in the form of a salt and the raw material compound or intermediate is to be used or obtained in free form, they are dissolved or suspended in a suitable solvent, for example, a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It can be converted to a free form by neutralizing with or the like.
  • a suitable solvent for example, a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It can be converted to a free form by neutralizing with or the like.
  • the compounds represented by the formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof are tautomers such as keto-enol, positional isomers, geometric isomers or optical isomers. All possible isomers, including these, and mixtures in any proportion of the isomers are also included in the invention.
  • the optical isomer can be separated by carrying out a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the above-mentioned production method.
  • An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the salt of the compound represented by the formula (1) When it is desired to obtain the salt of the compound represented by the formula (1), if the salt of the compound represented by the formula (1) can be obtained, it may be purified as it is, and the compound represented by the formula (1) can be obtained. When obtained in the free form, the compound represented by the formula (1) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt. Further, the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate (for example, an ethanol solvate) with various solvents such as water or ethanol. , These hydrates and solvates are also included in the present invention.
  • a hydrate or a solvate for example, an ethanol solvate
  • the compounds of the present invention may be useful as Nav1.1 activators because they exhibit a Nav1.1 activating effect. Since the compounds of the present invention also exhibit Nav1.1 activating activity, therapeutic and / or prophylactic agents for diseases associated with Nav1.1, particularly diseases associated with decreased function of Nav1.1, such as central nervous system diseases (epilepsy) For example, febrile epilepsy; generalized epilepsy Thermal spasm plus; epilepsy (specifically, localization-related epilepsy, generalized epilepsy); epilepsy syndrome (drabe syndrome, refractory pediatric epilepsy with systemic tension interstitial attacks, myocrony weakness) Epilepsy with seizures, West syndrome, Lennox-Gasteau syndrome, drip epilepsy, severe infantile multifocal epilepsy, infant borderline severe intermuscular epilepsy, benign familial neonatal infantile spasm, etc.); schizophrenia; autism Spectrum disorders; may also be useful as therapeutic and / or prophylactic agents for attention deficit hyperactivity disorder.
  • epilepsy central nervous system diseases
  • the compounds of the present invention can be used as therapeutic agents and / for the above-mentioned epilepsy syndromes or epilepsy (particularly refractory epilepsy) for which the symptoms cannot be sufficiently suppressed by a plurality of agents, particularly three or more existing antiepileptic agents. It is also expected as a preventive agent.
  • prevention is an act of administering the compound of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, and is intended to prevent the onset of a disease, for example.
  • Treatment is the act of administering the compound of the present invention to a person (patient) who has been diagnosed as having a disease by a doctor.
  • the compound of the present invention can be directly administered by an appropriate route of administration, or can be formulated and administered in an appropriate dosage form.
  • routes of administration it is desirable to use the most effective route for treatment, and oral; or parenteral administration such as intravenous, application, inhalation and eye drops can be mentioned.
  • Oral administration is preferred.
  • Dosage forms include, for example, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, poultices and the like. It is preferably a tablet.
  • the formulation into a dosage form or pharmaceutical composition can be carried out according to a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • Pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coatings, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, depending on the purpose. , Stabilizers, sweeteners, flavors and the like can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, stearate. Examples thereof include magnesium acid, stearyl sodium fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the dose and frequency of administration of these dosage forms or pharmaceutical compositions can be appropriately determined depending on the administration form, the patient's disease and symptoms, the age and weight of the patient, etc., but are usually effective for adults per day.
  • the amount of the component (also referred to herein as a "therapeutically effective amount”) is in the range of about 0.0001 to about 5000 mg, preferably in the range of about 0.001 to about 1000 mg, more preferably about 0.
  • the range of 1 to about 500 mg, particularly preferably the range of about 1 to about 300 mg, can be administered several times a day, preferably 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with another drug (hereinafter, also referred to as "combination drug") for the purpose of enhancing its effect and / or reducing side effects.
  • Concomitant medications include, for example, antiepileptic drugs, antipsychotics, antidepressants, mood stabilizers, anxiolytics, psychostimulants, antiemetics, sleep inducers, anticonvulsants, anti-Parkinsonian drugs, schizophrenia.
  • Therapeutic agents, ADHD therapeutic agents and the like can be mentioned.
  • the compounds of the present invention are GABA signal enhancers such as valproic acid; GABAA receptor positive allosteric modulators such as clobazam; T-type voltage-gated calcium channel inhibitors such as etosuccimid; SV2A ligands such as levetiracetam; carbamazepine.
  • GABA signal enhancers such as valproic acid; GABAA receptor positive allosteric modulators such as clobazam; T-type voltage-gated calcium channel inhibitors such as etosuccimid; SV2A ligands such as levetiracetam; carbamazepine.
  • GABA signal enhancers such as valproic acid
  • GABAA receptor positive allosteric modulators such as clobazam
  • T-type voltage-gated calcium channel inhibitors such as etosuccimid
  • SV2A ligands such as levetiracetam
  • carbamazepine Such as therapeutic agents for partial attacks; calcium
  • the compounds of the present invention are also multi-receptor antipsychotics such as clozapine (MARTA); serotonin-nore antagonists such as risperidone (SDA); dopamine receptor partial agonists such as aripiprazole (DPA); selective such as fluboxamine.
  • MARTA multi-receptor antipsychotics
  • SDA serotonin-nore antagonists
  • DPA dopamine receptor partial agonists
  • fluboxamine selective such as fluboxamine.
  • Serotonin uptake inhibitor SSRI
  • serotonin noradrenaline reuptake inhibitor SNRI
  • noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants NaSSA
  • mirtazapine noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants
  • mood stabilizers such as lithium carbonate
  • tandospirone Serotonin 1A receptor agonists such as; histamine H1 receptor blockers such as hydroxydin; central nervous system stimulants such as methylphenidate; and selective noradrenergic reuptake inhibitors such as atomoxetine can also be used in combination.
  • tauopathy is a general term for sporadic or familial pathological conditions in which tau protein undergoes abnormal phosphorylation to become insoluble and causes abnormal accumulation in cells.
  • tauopathy includes, for example, Alzheimer's disease (AD), Alzheimer type dementia; ATD: dementia of Alzheimer's type; DAT: dementia in Alzheimer disease, disease: majore Diffuse neurofibrillary tangles with calcification; DNTC, Amyotrophic lateral sclerosis / parkinsonism-dementia complex of Guam island; Guam ALS / PDC), Kii Peninsula muscle atrophic lateral sclerosis / parkinsonism-dementia complex of the Kii peninsula; Kii ALS / PDC), frontotemporal lobar degeneration; FTLD; For example, Pick's disease (PiD), progressive supranuclear palsy; PSP, corticobasal degeneration (CBD), argyrophilic grain dementia AGD), glibular glibular gli
  • senile dementia of the neurofibrillary tangle type SD-NFT, Down syndrome DS
  • CTE chronic traumatic encephalopathy
  • DM myotonic dystrophy
  • NPC Niemann-Pick disease type C
  • SENDA PLA2G6-associated neurodegeneration
  • PLAN PLA2G6-associated neurodegeneration
  • FDD familial Danish dementia
  • PEP post-encephalitic Parkinsonism
  • sub Diseases such as acute sclerosing panencephalitis (SSPE) and SLC9A6-related mental retardation are included, but not limited to these diseases, and phosphorylated tau is present in the brain.
  • the pathological condition is included in "tauopathy".
  • the pathological condition of the patient and the difference in the diagnosis method it may be determined that any two or more of these diseases are simultaneously applicable.
  • a pathological condition in which two or more of these diseases coexist that is, a combination of any two or more diseases of the above-mentioned diseases is also included in "tauopathy”.
  • Characteristic inclusion bodies may be formed for each disease, and there are differences in the types of cells that accumulate, the isoforms of tau that accumulate, and the phosphorylation sites of tau. In neurodegenerative diseases accompanied by "tauopathy", the accumulation of abnormally phosphorylated tau protein is considered to cause cerebral atrophy and cerebral dysfunction.
  • the action of the compound on cognitive dysfunction of tauopathy can be evaluated by the method described in Test Example 7 described later.
  • the action of the compound on tauopathy tau accumulation can be evaluated by the method described in Test Example 8 described later, and the action of the compound on tauopathy tau accumulation and brain atrophy can be evaluated by the method described in Test Example 9.
  • a compound that is effective in any of Test Examples 7 to 9 can be expected to have a therapeutic and / or preventive effect on tauopathy.
  • Nav activator means an agent that activates the function of a potential-dependent sodium channel, and means an agent that acts on the potential-dependent sodium channel and increases the sodium charge resulting from the act. ..
  • the "Nav activator” may be any agent that activates any of Nav1.1 to Nav1.9, which are nine subtypes of voltage-gated sodium channels.
  • a “Nav activator” is a substance that activates Nav expressed in the brain. For example, Nav1.1 activator, Nav1.2 activator, Nav1.3 activator, Nav1.6 activator and the like are included in "Nav activator”.
  • selective Nav activators that selectively activate one Nav subtype (eg, selective Nav1.1 activators, selective Nav1.2 activators, selective Nav1.6 activators, etc.) ), Dual activators that activate two Nav subtypes (eg, Nav1.1 / Nav1.2 activators and Nav1.1 / Nav1.6 activators, etc.), and activate three Nav subtypes.
  • Dual activators eg, Nav1.1 / Nav1.2 / Nav1.6 activators, etc.
  • agents that multi-activate four or more Nav subtypes are also included in the "Nav activator".
  • Examples of the "Nav activator” include agents that increase the amount of sodium current due to any subtype of Nav by 50%, preferably at 10 ⁇ M, and more preferably due to any subtype of Nav at 1 ⁇ M. Examples include agents that increase the amount of sodium current by 50%. The amount of sodium current caused by each subtype can be measured according to the method described in Test Example 1.
  • Nav1.1 Activator means an agent that activates Nav1.1, an agent that selectively activates Nav1.1 and activates both Nav1.1 and other Nav subtypes. Contains agents. When activating both Nav1.1 and other Nav subtypes, it is not necessary to activate Nav1.1 most strongly, and agents that more strongly activate other Nav subtypes are also "Nav1.1 activators". "include. Examples of the "Nav1.1 activator” include a selective Nav1.1 activator, a Nav1.1 / Nav1.2 dual activator, a Nav1.1 / Nav1.3 dual activator, and a Nav1.1 /. Examples include, but are not limited to, Nav1.6 dual activators and Nav1.1 / Nav1.2 / Nav1.6 triple activators.
  • the "Nav1.1 activator” activates the function of Nav1.1 by acting on Nav1.1 and increases the sodium current due to Nav1.1. As a result, the nerve firing ability of cells expressing Nav1.1 is increased, and the function of GABAergic neurons is enhanced.
  • Examples of the "Nav1.1 activator” include agents that increase the amount of sodium current due to Nav1.1 by 50% at 10 ⁇ M, and more preferably 50% of the amount of sodium current due to Nav1.1 at 1 ⁇ M. Examples include agents that increase.
  • the amount of sodium current due to Nav1.1 can be measured by the method described in Test Example 1.
  • Nav activators and Nav1.1 activators used in the treatment and / or prevention of tauopathy are prescribed for the purpose of enhancing their effects and / or reducing side effects and for various symptoms of various diseases. It can be used in combination with a drug (concomitant drug).
  • concomitant drugs include, for example, other tauopathy treatments, Alzheimer's dementia treatments, antiepileptic drugs, antipsychotics, antidepressants, anxiolytics, Chinese herbs, sleep-inducing agents, anti-Parkinson's disease agents, antihypertensive agents.
  • Examples thereof include agents, anti-inflammatory agents, therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for dyslipidemia, anti-obesity agents, anti-vomiting agents, therapeutic agents for swallowing disorders, therapeutic agents for urinary disorders, and lower preparations. More preferably, other tauopathy therapeutic agents, Alzheimer's dementia therapeutic agents, antiepileptic agents, antipsychotic agents, antidepressants, anxiolytics, Chinese herbs, sleep-inducing agents, antiparkinsonian agents and the like can be mentioned. "Other tauopathy therapeutic agents” means any tauopathy therapeutic agent that is different from the Nav activator used.
  • concomitant drug examples include acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, NMDA inhibitors such as memantine, GABA signal enhancers such as valproic acid, SV2A ligands such as levetiracetam, and drugs for treating partial epilepsy such as carbamazepine.
  • acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil
  • NMDA inhibitors such as memantine
  • GABA signal enhancers such as valproic acid
  • SV2A ligands such as levetiracetam
  • drugs for treating partial epilepsy such as carbamazepine.
  • the above-mentioned concomitant drugs are atypical antipsychotics such as quetiapine, risperidone, clozapine and aripiprazole prescribed for behavioral and psychological symptoms of dementis; BPSD; paroxetine, sertraline and citaloplum.
  • Selective serotonin uptake inhibitors such as: Serotonin blockade reuptake inhibitors such as trazodone (SARI); Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants (NaSSA) such as mirtazapine; Serotonin 1A acceptance such as tandospirone It may be one or more drugs selected from the group consisting of somatic agents; Chinese herbal medicines such as hepatosan; and Parkinson's disease therapeutic agents such as levodopa.
  • Serotonin blockade reuptake inhibitors such as trazodone (SARI); Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants (NaSSA) such as mirtazapine
  • Serotonin 1A acceptance such as tandospirone
  • the Nav activator is selected for one or more Nav subtypes selected from the group consisting of several Nav subtypes, eg, Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 and Nav1.6. It may exhibit a specific pharmacological effect, or it may have a weak effect on other Nav subtypes such as Nav1.5. In another embodiment, the Nav activator may have a particularly selective pharmacological effect on Nav1.1 and may have a weak effect on other Nav subtypes such as Nav1.5. A Nav activator with reduced action on Nav1.5 can be expected to be highly safe with less concern about cardiotoxicity.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or at different times. Further, it may be a mixture of the compound of the present invention and a concomitant drug.
  • the dose or combination ratio of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose, depending on the administration target, administration route, target disease, symptomatology, combination thereof, and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • CDCl 3 Deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 Deuterated dimethyl sulfoxide
  • Rt Retention time min: Minutes
  • HATU O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetra Methyluronium hexafluorophosphate
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DMF N, N-dimethylformamide Boc: tert-butoxycarbonyl
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double double line
  • t is a triple line
  • td is a triple line double line
  • q is a quadruple line
  • m is a double line.
  • Multiple lines, br means a wide single line or multiple lines
  • J means a coupling constant.
  • Method B Solvent: Solution A; 0.05% TFA / H 2 O, Solution B; Acetonitrile gradient condition: 0.0-1.7 minutes (linear gradient from B 10% to 99%) Flow velocity: 0.5 mL / min; Detection UV: 220 nm; Temperature: 40 ° C
  • Method C Solvent: A liquid; 10mM NH 4 HCO 3 / H 2 O, B solution; acetonitrile gradient conditions: 0.0-0.2 min (5% B) 0.2-1.5 min (linear gradient from B 5% to 95%) 1.5-2.8 minutes (B 95%) Flow velocity: 1.8 mL / min; Detection UV: 214 nm and 254 nm; Temperature: 50 ° C.
  • Method D Solvent A solution; 0.05% Formic Acid / H 2 O, B solution; acetonitrile gradient conditions: 0.0-1.3 min (linear gradient from B 10% to 95%) 1.3-1.5 min ( B 10%) Flow velocity: 0.8 mL / min; Detection UV: 220 nm and 254 nm; Temperature: 40 ° C.
  • Reference example 7 [2- (4-Methylcyclohexa-1-en-1-yl) -5-oxo-5,6-dihydro-4H-1,3,4-oxadiazine-4-yl] acetic acid a) Sodium hydrogensulfate monohydrate (7.39 g) and sodium cyanide (3.28 g) were added to a solution of 4-methylcyclohexanone (5.0 g) in water (125 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Compound 5A (6.60 g) was obtained by concentration under reduced pressure.
  • Reference example 9 4- (Morpholine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole dihydrochloride a) tert-Butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-1-carboxylate (1.55 g), morpholine (1.81 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0. 48 g), (R)-(+) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (0.324 g), sodium tert-butoxide (0.999 g) toluene (17.3 mL) The solution was stirred at 100 ° C.
  • Example 1 5- (4-Methylcyclohexa-1-en-1-yl) -1- ⁇ 2-oxo-2- [4- (pyridin-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ pyrimidine-2 (1H) )-on Diisopropylethylamine (0.127 mL), 1-pyridin-3-yl-piperazine dihydrogen bromide, and HBTU (92 mg) were added to a solution of the compound (50 mg) of Reference Example 2 in dichloromethane (1.0 mL), and the temperature was changed to room temperature. Was stirred for 16 hours.
  • Examples 2 to 6 Compounds of Examples 2 to 6 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Example 1 and known reaction conditions.
  • Examples 7-11 Compounds of Examples 7 to 11 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Reference Example 3, the method described in Example 1, and known reaction conditions.
  • Examples 12-19 Compounds of Examples 12 to 19 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Reference Example 3, the method described in Example 1, and known reaction conditions.
  • Example 20 N- (4-Cyanophenyl) -2- [5- (4-methylpiperidin-1-yl) -2-oxopyrazine-1 (2H) -yl] acetamide Potassium carbonate (71.5 mg) and the compound of Reference Example 1 (50.4 mg) were added to a solution of the compound of Reference Example 5 (50 mg) in acetonitrile (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 21-22 and 24-25 Compounds of Examples 21-22 and 24-25 were prepared using the corresponding raw material compounds according to the methods described in Reference Examples 1, 4 and 5, the methods described in Examples 1 and 20, and known reaction conditions. Obtained.
  • Example 26 N- (4-Cyanophenyl) -2- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-oxo-5,6-dihydropyridazine-1 (4H) -yl] acetamide Zinc (93 mg) was added to a solution of the compound (94 mg) of Reference Example 8 in acetic acid (1.4 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 27-34 Compounds of Examples 27 to 34 were obtained using the methods described in Reference Example 6, the methods described in Examples 1 and 26, and the corresponding raw material compounds according to known reaction conditions.
  • Examples 35-42 Compounds of Examples 35 to 42 were obtained using the compound of Reference Example 7 and the corresponding raw material compound according to the method described in Example 1 and known reaction conditions.
  • Examples 43-50 Compounds of Examples 43 to 50 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Reference Example 7, the method described in Example 1, and known reaction conditions.
  • Examples 51 and 52 Compounds of Examples 51 and 52 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Reference Example 7, the method described in Example 1, and known reaction conditions.
  • Example 53 The compound (19.0 mg) obtained in Example 51 was divided by a chiral column to obtain the following cis and trans isomers. Here, the compound obtained at the post-peak coincided with the compound of Example 52 in the chemical shift of NMR.
  • Examples 54-91 The compounds of Examples 54 to 91 can be synthesized using the corresponding raw material compounds according to the methods described in Reference Examples 5, 10 and 11, the methods described in Examples 1 and 20, and known reaction conditions. can.
  • Example 92 The compound of Example 92 was synthesized using the corresponding raw material compounds according to the methods described in Reference Examples 5, 10 and 11, the methods described in Examples 1 and 20, and known reaction conditions.
  • Examples 105-106 The compounds of Examples 105 to 106 were synthesized using the corresponding raw material compounds according to the methods described in Reference Examples 5, 10 and 11, the methods described in Examples 1 and 20, and known reaction conditions.
  • Examples 107-111 The compounds of Examples 107 to 111 were synthesized using the corresponding raw material compounds according to the methods described in Reference Examples 5, 10 and 11, the methods described in Examples 1 and 20, and known reaction conditions.
  • Test Examples The results of pharmacological tests of representative compounds in the present specification will be shown below, and the pharmacological actions of the compounds will be described, but the present invention is not limited to these test examples.
  • the compounds of Examples 54 to 91 and 93 to 104 can also be evaluated according to the methods described in the following test examples.
  • Test Example 1 Evaluation of Nav1.1-derived potential-dependent sodium current (Nav1.1 current) enhancing activity using human Nav1.1 stable expression cells (1) Preparation of test compound solution The test compound has a concentration 200 times higher than the evaluation concentration.
  • the solution extracellular fluid NaCl 135mmol / L, KCl 4mmol / L, MgCl 2 1mmol / L, CaCl 2 5mmol / L, Glucose 5mmol / L, HEPES 10mmol / L
  • Nav1.1 current Human Nav1.1 stable expression HEK293 cells (cat # CYL3009, Millipore, USA, Human Embryonic Kidney 293) were purchased and used in this test.
  • the Nav1.1 current was triggered by Ramp wave potential stimulation.
  • the HTS type auto patch clamp system SynchroPatch 768PE, Nanion Technologies GmbH, Germany
  • the current associated with the potential stimulation was detected by the patch clamp potential fixation method.
  • Cells in which the magnitude of the potential-dependent sodium current evoked by the Ramp wave potential stimulus is less than 500 pA may have a higher proportion of the endogenous potential-dependent sodium channel-derived current component, and thus the Nav1.1 current.
  • Nav1.1 current enhancement rate 100 ⁇ [peak value or area of Nav1.1 current after addition of evaluation compound] / [peak value or area of Nav1.1 current before addition of evaluation compound] -100
  • Test result 1 For the representative compounds in the present specification, the Nav1.1 current enhancement rate (%) is shown in the table below.
  • Test Example 2 Evaluation of Nav1.5-derived potential-dependent sodium current (Nav1.5 current) enhancing activity using human Nav1.5 stable expression cells
  • Human Nav1 using the purchased T-Rex System (ThermoFisher Scientific, USA). 5 (Gene Bank Accession No: P_000326.2) Stable expression CHO-K1 cell line (Chinese hamster ovary) is obtained and used in this test.
  • Stable expression CHO-K1 cell line Choinese hamster ovary
  • the Nav1.5 current enhancing effect of the test compound is evaluated by the HTS type auto patch clamp system according to the same method as Nav1.1.
  • DMSO was added to the extracellular fluid to a concentration of 1%, and a test compound was added to a solution to which Tetrodotoxin (TTX) was further added to a concentration of 500 nmol / L, and the peak value and area of the Nav1.5 current were added.
  • Evaluation of antiepileptic drugs includes clinically predictable maximum electric shock convulsant model (MES) evaluation, subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsant model, scPTZ) evaluation, and 6 Hz psychomotor showing resistance to existing antiepileptic drugs.
  • Seizure model Psychomotor seizure model evaluation can be used.
  • Test Example 3 Evaluation of Maximum Electric Shock Convulsions Model (MES) This test is a test to evaluate the anticonvulsant effect of a drug.
  • the animal model used in this study is a phenotype of generalized tonic-clonic seizures and secondary generalized partial epilepsy.
  • Slc ddY male mice (body weight 20-30 g) were administered the test compound, and 15 minutes to 3 hours later, electrical stimulation (60 Hz, 25 mA, 0.2 seconds) was given from the cornea to induce tonic extension spasm of the hind limbs.
  • the anticonvulsant effect can be confirmed by observing the suppression of the expression of.
  • Test Example 4 Subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsive model, scPTZ) evaluation This test is a test for evaluating the anticonvulsant effect of a drug in the same manner as the MES model.
  • the animal model used in this study is a phenotype of generalized absence seizures and myoclonic seizures.
  • the test compound is administered to Slc: ddY male mice (body weight 20 to 30 g), and pentetrazole 85 mg / kg is subcutaneously administered 15 minutes to 3 hours later. After that, the anticonvulsant effect can be confirmed by observing the presence or absence of the occurrence of clonic convulsions for 30 minutes.
  • Test Example 5 Evaluation of 6 Hz psychomotor seizure model This test is a test for evaluating the anticonvulsant effect of a drug.
  • the animal model used in this study is a seizure phenotype that is refractory to existing antiepileptic drugs.
  • Slc dddy male mice (body weight 20 to 30 g) were administered with the test compound, and 15 minutes to 3 hours later, electrical stimulation (6 Hz, 32 mA, 3 seconds) was given from the cornea to induce clonic convulsions in the fore limbs and raising of the tail. Anticonvulsant action can be confirmed by observing the presence or absence of reaction and immobility.
  • Test Example 6 Evaluation of Febrile Convulsions Suppression Using SCN1A Mutant This test is a test to evaluate the inhibitory effect of a drug on febrile convulsions expressed by a gene mutation lacking SCN1A gene function.
  • the animal model used in this test is a BALB / c-Scn1a ⁇ +/-> mouse (catalog number: RBRC06422; provided by the RIKEN BioResource Research Center (RIKEN BRC) through the National BioResource Project of the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology. Can be done (Yoshibumi Matsushima Ann.Rep.Jpn.Epi.Res.Found. 2015; 26: 69-76).
  • This model mouse has a deletion type gene mutation in the SCN1A gene like Dravet syndrome patients, is a phenotype of Dravet syndrome that presents with febrile convulsions associated with elevated body temperature, and is used as a model animal for spontaneous Dravet syndrome. (Reference: Japan Epilepsy Research Foundation Research Annual Report 2015: 26: 69-76).
  • the test compound is administered to SCN1A gene function-deficient gene mutant mice (18-23 g). Twenty minutes after administration, the mouse is placed in a plastic chamber whose internal temperature has been raised by keeping it warm using a warm bath at about 43 ° C., and the body temperature is raised by keeping it warm continuously. In the case of individuals who developed seizures or did not develop seizures, the rectal body temperature 1 hour after being placed in the chamber was compared with the group not administered with the test compound to show the effect of suppressing the induction of febrile seizures of the test compound. You can check.
  • Test Example 7 Evaluation of cognitive function by novel object recognition test (hereinafter sometimes referred to as "NORT") This test is a test for evaluating the cognitive function improving effect of a compound.
  • NORT using APP-Tg mice, which are AD (Alzheimer's disease) model mice
  • memory deterioration for known objects is observed depending on the interval time between the first trial (training) and the second trial (test). For example, when the second trial is performed 3 hours after the first trial, there is no difference in the search time between the novel object and the known object in the APP-Tg mouse as compared with the healthy mouse, and remarkable forgetting is observed. ..
  • AD Alzheimerer's disease
  • the APP-Tg mouse used in this test was fertilized after constructing an expression cassette in which a human APP 751 isoform in which Swedish (K670N / M671L) and Indiana (V717F) mutations were introduced downstream of the mouse Thy-1 promoter was ligated. It is produced by injecting into an egg and transplanting it into a foster mother. Since the prepared mice exhibit A ⁇ accumulation and cognitive dysfunction in the brain from an early stage, they can be used for cognitive function evaluation and the like. APP-Tg mice are also reported in Non-Patent Document 6. The test compound is administered to the prepared APP-Tg mice, and the first trial is performed 30 to 60 minutes after intraperitoneal administration or after 10 days of mixed diet administration.
  • the second trial is performed 3 hours after the first trial, and the search time for the novel object and the known object in the second trial is evaluated respectively.
  • the discrimination index is calculated from the search time for the novel object and the known object in the second trial, and the cognitive function improving effect of the test compound is confirmed by comparing this with the test compound-unadministered group as an index of the cognitive function.
  • the identification index is calculated by the following formula.
  • Discrimination index ⁇ (Search time for novel objects)-(Search time for known objects) ⁇ / ⁇ (Search time for novel objects) + (Search time for known objects) ⁇
  • the compound of Example 1 is intraperitoneally administered to APP-Tg mice at doses of 3, 10 and 30 mg / kg 30 minutes before the first trial, and the cognitive function improving effect is evaluated.
  • This test can also be performed in combination with Elacridar (available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Eracridal has the effect of inhibiting the excretion transporters P-gp and BCRP expressed at the blood-brain barrier and improving the brain transferability of the test compound.
  • Eracridal was orally administered at 100 mg / kg 2 hours before the first trial and administered to APP-Tg mice, and then the test compound was intraperitoneally administered 60 minutes before the first trial according to the above method. It is administered to mice and the cognitive function improving effect is evaluated.
  • the significant difference from the vehicle administration group is determined by using the parametric Dunnett multiple comparison test. This test can also be performed in combination with ABT (1-aminobenzotriazole) (available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • ABT has the effect of improving the blood concentration of the test compound by inhibiting CYP and suppressing metabolism.
  • test compound and ABT (1 mg / g-food) are fed to APP-Tg mice for 10 days, and then the cognitive function improving effect is evaluated according to the above method.
  • the significant difference from the vehicle administration group is determined by using the parametric Dunnett multiple comparison test.
  • Test Example 8 Evaluation of Phosphorylated Tau Oligomer Using APP-Tg Mice This test is a test for quantifying the oligomer of phosphorylated tau in the brain and evaluating the action of the compound.
  • APP-Tg mice do not show neurofibrillary tangles or neuronal cell death, but age-dependent increases in brain phosphorylated tau and its oligomers compared to wild-type mice.
  • the APP-Tg mouse used in this test was fertilized after constructing an expression cassette in which a human APP 751 isoform in which Swedish (K670N / M671L) and Indiana (V717F) mutations were introduced downstream of the mouse Thy-1 promoter was ligated.
  • mice It was prepared by injecting into an egg and transplanting it into a foster mother. Since the prepared mice exhibit A ⁇ accumulation and cognitive dysfunction in the brain from an early stage, they can be used for cognitive function evaluation and the like.
  • APP-Tg mice have also been reported in the Journal of Alzheimer's Disease, vol. 71, no. 4, pp. 1163-1174, 2019. The test compound is fed to APP-Tg mice for 7 to 10 days. At this time, in order to increase the blood concentration of the test compound, depending on the compound, ABT is used in combination with a mixed diet of 1 mg / g-food.
  • the brain is collected, and the protein is extracted from the collected brain using TBS (Tris Buffered Saline) or sarcosyl, and then SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis) of the soluble or insoluble fraction is performed. ) Is carried out. Then, Western blotting using an anti-oligomerized tau antibody (Anti-Tau, oligomeric, clone TOMA-1) is performed, and the effect of the test compound is evaluated by quantifying the band amount of the phosphorylated tau oligomer.
  • TBS Tris Buffered Saline
  • SDS-PAGE sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis
  • Test Example 9 Evaluation of intracerebral tau aggregate accumulation and cerebral atrophy using rTg4510 mice This test is a test for evaluating the action of a compound on intracerebral tau aggregate accumulation and cerebral atrophy. rTg4510 mice overexpress human-type FTDP-17 mutant tau in the forebrain, and age-dependent intracerebral tau aggregate accumulation and brain atrophy are observed.
  • the rTg4510 mice used in this test are produced by mating and breeding Tg (tauP301L) 4510 mice (Stock No. 015815) and CaMKII-tTA mice (Stock No. 007004) that can be purchased from The Jackson Laboratory.
  • the test compound is fed to rTg4510 mice from the age of 4 months, and PET scans and MRIs are performed at the ages of 4, 6 and 8 months to quantitatively evaluate the amount of tau aggregates accumulated in the brain and brain atrophy.
  • PET scans are performed using a Siemens Medical Solutions MicroPET Focus 220 (0.851 mm thick (intercenter) 95 slices, 19.0 cm axial field of view (FOV), and 7.6 cm intra-section FOV).
  • Administration of radioactive compound [ 18 F] PM-PBB3 (precursor obtained from Aprinoia) and PET scans were performed under dim light with 1.5% isoflurane anesthesia in mice to avoid photoracemization of the radioactive compound. conduct.
  • Emission scan is performed for 60 minutes immediately after intravenous administration of [18 F] PM-PBB3 (1 mCi) (3D list mode, energy window: 350-750 keV). Then, the list mode data sorted into 3D synograms are converted into 2D synograms by Fourier-rebining (frames: 4 ⁇ 1, 8 ⁇ 2 and 8 ⁇ 5 minutes).
  • [ 18 F] A dynamic image 60 minutes after administration of PM-PBB3 is reconstructed by a filter-corrected back projection method using a 0.5 mm Hanning filter.
  • the region of interest (ROI) is set in a plurality of brain regions using PMOD image analysis software manufactured by PMOD Technology with reference to the MRI template and the PET reconstructed image.
  • SUVR Standardized uptake value ratio
  • Evaluation of cerebral atrophy is performed using a horizontal superconducting magnet type MRI (7T, inner diameter 400 mm, self-shielding type, zero boil-off type). Imaging is performed under isoflurane anesthesia while maintaining rectal temperature at 36.5 ⁇ 0.5 ° C. After Tripilot acquisition, brain images are acquired by TurboRARE T2 emphasis sequence (TR: 4200 ms, TE: 36 ms, Fat-Sup: on, NA: 4, RARE factor: 8, scan time: 14 min) (FOV read).
  • the ROI of each brain region is set in each acquired slice, and the volume of the brain region is calculated by summing the ROI areas of all slices to evaluate the effect of the test compound.
  • the compound of the present invention has a sodium channel activating effect, it can be a useful drug for the treatment and / or prevention of diseases involving sodium channels, various central nervous system diseases, and / or tauopathy.

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Abstract

ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用なヘテロ環誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬の提供、並びにＮａｖを活性化することによるタウオパチーの治療剤および／または予防剤として有用なヘテロ環誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬の提供。　医薬として有用な、式（Ｉ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｍ１、およびＭ２は本明細書で定義される通りである。］ で示されるヘテロ環誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とするナトリウムチャネルが関与する疾患、種々の中枢神経系疾患、および／またはタウオパチーの治療剤および／または予防剤が提供される。

Description

ヘテロ環誘導体
　本発明は、医薬として有用なヘテロ環誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とするナトリウムチャネル（Ｎａｖ；例えば、Ｎａｖ１．１）が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤、並びにＮａｖが関与するタウオパチーの治療剤および／または予防剤に関する。
　Ｎａｖ１．１は、電位依存性ナトリウムチャネル（Voltage-gated sodium channels; VGSC）の一つであり、パルバルブミン陽性のＧＡＢＡ作動性ニューロン（Palvalbmin positive GABA neurons; PV-GABA neurons）等に発現しており、その神経発火機能に重要であることが知られている。
　統合失調症、自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder; ASD）、注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder; ADHD）等の中枢神経系疾患の患者では、Ｎａｖ１．１を発現するＧＡＢＡ作動性ニューロン機能に障害があることが示唆されている（非特許文献１および２）。
　また、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のヘテロ接合性機能欠失変異は、ドラベ症候群（Dravet syndrome; 乳児重症ミオクロニーてんかん）や全般てんかん熱性痙攣プラス（Generalised epilepsy with febrile seizure plus; GEFS+）等のてんかん症候群の原因であることが報告されている（非特許文献１）。
　ドラベ症候群は、１歳未満の乳児期に発症し、熱性痙攣をはじめとした多様なてんかん発作やてんかん重積状態などを呈する小児の重篤なてんかん性脳症である。ドラベ症候群の薬物療法における第一選択薬として、バルプロ酸が用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低い。第二選択薬として、クロバザムとスチリペントールが用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低く、スチリペントールはバルプロ酸またはクロバザムとの併用療法でしか使用することができないため投薬される患者は限られる。
　以上のことから、Ｎａｖ１．１の機能を活性化する薬剤は、統合失調症、ＡＳＤ、ＡＤＨＤおよびてんかん等の疾患並びにこれらに伴う認知機能障害およびてんかん発作等の病態を改善する、幅広い中枢神経系疾患の治療剤になることが期待されている。
　タウオパチーは、微小管結合蛋白の一つであるタウが、リン酸化を受けて不溶性となり細胞内に異常蓄積したことが重要な発症機序と考えられる疾患の総称である。代表的なタウオパチーとして、アルツハイマー病（Alzheimer's disease; AD）と前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核変性症等）が挙げられる。これらの疾患において、リン酸化タウの異常蓄積が、神経細胞の障害をもたらすと考えられている。タウ遺伝子の突然変異が家族性タウオパチーである第１７番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムの原因となること（非特許文献３）から、タウの異常は神経変性の十分条件であるといえるが、異常タウ蓄積による神経変性機序の詳細は明らかではない。
　例えばＮａｖ１．１の発現の低下はＡＤ患者や、ＡＤモデルマウスで認められる。また、ＡＤ患者やモデルマウスではてんかん様過興奮が見られるが、ＡＤモデルマウスやＮａｖ１．１ヘテロ欠損によるてんかんモデルマウスでは、タウ欠損で過興奮が軽減することから、Ｎａｖ１．１の減少をきたす介在ニューロンの障害に、タウが中心的に関与すると考えられる。さらにＡＤモデルマウスのＮａｖ１．１の発現量を高める操作をすると、認知機能の改善や痙攣発作による死亡率の改善が認められることが報告されている（非特許文献４）が、Ｎａｖ１．１をはじめとする電位依存性ナトリウムチャネルを活性化することで、リン酸化タウの凝集・蓄積が減少することや、脳萎縮が抑制されることはこれまで報告されていない。
　Ｎａｖ１．１の機能を調節する化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－（１，３－フェニレン）ビス（２－メチルベンズアミド）（非特許文献５）やＰＦ－０５６６１０１４（非特許文献６）、ＡＡ４３２７９（非特許文献７）、Ｌｕ ＡＥ９８１３４（非特許文献８）、４－フェニル－２－（ピロリジニル）ニコチンアミド誘導体（非特許文献９）等が知られているが、本発明の化合物とは化学構造が異なる。
　電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプの一つであるＮａｖ１．５は、心臓に多く発現し、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の形成に寄与し、心房－心室間の電気伝導や心室筋の収縮及び弛緩に関与していることが知られている。Ｎａｖ１．５阻害作用を有する抗不整脈薬は、心電図におけるＰＲ間隔及びＱＲＳ幅を延長させることが知られているため、Ｎａｖ１．５を活性化した場合、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の変化、心房－心室間の電気伝導、心室筋の収縮及び弛緩等に変化を生じる可能性があると考えられている。
Trends in Pharmacological Sciences 2014, 35, 113. Curr. Med. Chem. 2015, 22, 1850. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2019, 14, 239. Cell 2012, 149, 708. ACS Chemical Neuroscience 2015, 6, 1302. British Journal of Pharmacology 2015, 172, 4905. European Journal of Neuroscience 2017, 46, 1887. Neuroscience Letters 2018, 662, 29. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2019, 29, 815.
　本発明が解決しようとする課題の一つは、ナトリウムチャネルが関与する疾患、種々の中枢神経系疾患、および／またはタウオパチーの治療剤および／または予防剤として有用なヘテロ環誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩、それらを有効成分とする医薬、並びにそれらの医薬用途を提供することである。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いナトリウムチャネル（例えば、Ｎａｖ１．１）活性化作用を示し、ナトリウムチャネルが関与する疾患、種々の中枢神経系疾患、および／またはタウオパチーの治療および／または予防に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、
　Ｙ１は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ２ａを表し；
　Ｙ２は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１ｂまたはＣＲ１ｂＲ２ｂを表し；
　Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｃを表し；
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｙ１とＹ２の間の結合は、単結合または二重結合を表し；
　ただし、式（１）は式（１’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で示される化合物ではなく；
　Ｍ１は、
（１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）メトキシ、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－３）４位が置換されたフェニル
（ここで、該フェニル基の４位はハロゲン原子、メトキシ、シアノおよび１～３個のフッ素で置換されてもよいメチルからなる群から選択されるいずれかの基で置換されており、
また、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、および
　（ｇ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－４）アミノ
（ここで、該基は、
　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、または
（１－５）チオフェニル
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を表し；　
　Ｍ２は、
（２－１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
　ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し、
　ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
で表される基、
（２－２）下記式（２ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｇ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）Ｃ２－７アルキルカルボニル、または
（ｌ）Ｃ２－７アルコキシカルボニル
を表す］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（２－３）下記式（２ｄ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｄ）、（２ｆ）または（２ｇ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（２－４）下記式（２ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、本項中の前記（２－３）と同義であり；
　Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ、または
（ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり、
　ここにおいて、Ｒｘ、ＲｙおよびＲＺは、本項中の前記（２－３）と同義であり；
　ｎは、０、１または２を表し；
　Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
（２－５）下記式（２ｊ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、
　Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮまたはＮＲ１６を表し；
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、またはメチルを表し、
　ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
　Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
（ｂ）ハロゲン原子、シアノ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい６員のヘテロアリール
を表し；
　ｋは、０、１または２を表す］
で表される基である］
で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ではない。
〔２〕　Ｍ１が、
（１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）メトキシ、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－３）４位が置換されたフェニル
（ここで、該フェニル基の４位はハロゲン原子、メトキシ、シアノおよび１～３個のフッ素で置換されてもよいメチルからなる群から選択されるいずれかの基で置換されており、
また、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、および
　（ｇ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－４）アミノ
（ここで、該基は、
　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
（１－５）チオフェニル
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３〕　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノである、〔１〕～〔２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４〕　式（１）が、式（１ａ）～（１ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔５〕　式（１）が、式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６〕　式（１）が、式（１ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔７〕　式（１）が、式（１ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔８〕　式（１）が、式（１ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔９〕　式（１）が、式（１ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、Ｍ１およびＭ２は、前記〔１〕と同義である］
である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１０〕　Ｍ１が、
（１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）メトキシ、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－３）４－メチルフェニル
（ここで、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、および
　（ｇ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－４）アミノ
（ここで、該基は、
　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
（１－５）チオフェン－２－イル
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１１〕　Ｍ２が、
（１）下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）下記式（２ｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
　Ｒ５は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表す］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（３）下記式（２ｄ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｄ）、（２ｆ）または（２ｇ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４）下記式（２ｈ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、本項中の前記（３）と同義であり；
　Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり、
　ここにおいて、Ｒｘ、ＲｙおよびＲＺは、本項中の前記（３）と同義である］
で表される基、または
（５）下記式（２ｊ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、Ｘ１４およびｋは、前記〔１〕と同義である］
で表される基である、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１２〕　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノである、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１３〕　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノであり；
　Ｍ１が、
（１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）メトキシ、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－３）４－メチルフェニル
（ここで、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－４）アミノ
（ここで、該基は、
　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
（１－５）チオフェン－２－イル
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
　（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
であり；
　Ｍ２が、
（１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、および（３４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ［式中、Ｘ１aおよびＸ１ｂは、前記〔１〕と同義であり；
　Ｒ３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表す］
のいずれかで表される基、
（２）下記式（２ｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中、Ｒ６は、前記〔１〕と同義であり；
　Ｒ５は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、または
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表す］
で表される基であり、
　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環状の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換されてもよく、
（３）下記式（２ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表す］
で表される基であり、
　ここにおいて、式（２ｄ）は、環状の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４）下記式（２ｈ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される基、または
（５）下記式（２ｊ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ［式中、Ｘ１４は、前記〔１〕と同義である］
で表される基である、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１４〕　Ｍ１が、
（１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、
〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１５〕　Ｍ１が、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
　ｍは、０、１、２または３を表し；
　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、または
（１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；
　あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～６員の飽和炭素環または飽和ヘテロ環を形成してもよく；
　ここで、式（３）で示される構造は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、および
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基でさらに置換されていてもよい］
で表される基である、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１６〕　Ｍ１が、下記式（３８）～（５２）、（６１）および（６２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
のいずれかで表される基である、〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１７〕　Ｍ２が、
（１）下記式（５３）～（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ［式中、Ｒ３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基、
（２）下記式（２ｃ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ［式中、Ｒ６は、前記〔１〕と同義である］
で表される基、
（３）下記式（２ｄ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ［式中、Ｒ９は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、または１～３個のフッ素で置換されてもよいメチルを表す］
で表される基、
（４）下記式（２ｈ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される基、または
（５）下記式（２ｊ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ［式中、Ｘ１４は、ＮＲ１６を表し；
　Ｒ１６は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい６員のヘテロアリール
を表す］
のいずれかの基である、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１８〕　Ｍ１が、下記式（３８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕または〔１６〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１９〕　Ｍ１が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 で表される基である、〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２０〕　Ｍ１が、下記式（３９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 で表される基である、〔１〕～〔１７〕または〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２１〕　Ｍ１が、下記式（４０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 で表される基である、〔１〕～〔１７〕または〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２２〕　Ｍ１が、下記式（４１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 で表される基である、〔１〕～〔１７〕または〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２３〕　Ｍ１が、下記式（４５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 で表される基である、〔１〕～〔１７〕または〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２４〕　Ｍ１が、下記式（４８）、（４９）、（５０）、（５１）、（６１）または（６２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕または〔１６〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２５〕　Ｍ１が、下記式（４８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２６〕　Ｍ１が、下記式（４９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２７〕　Ｍ１が、下記式（５０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２８〕　Ｍ１が、下記式（５１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２９〕　Ｍ１が、下記式（６１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３０〕　Ｍ１が、下記式（６２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 で表される基である、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕または〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３１〕　Ｍ２が、下記式（５３）～（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ［式中、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基である、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３２〕　Ｍ２が、下記式（５７）または（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３３〕　Ｍ２が、下記式（５３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３４〕　Ｍ２が、下記式（５４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３５〕　Ｍ２が、下記式（５５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３６〕　Ｍ２が、下記式（５６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３７〕　Ｍ２が、下記式（５７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３８〕　Ｍ２が、下記式（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３９〕　Ｍ２が、４－シアノフェニルアミノである、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４０〕　Ｍ２が、２－シアノピリジン－５－イル－アミノである、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４１〕　Ｍ２が、下記式（２ｈ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４２〕　Ｍ２が、下記式（２ｊ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ［式中、ＲＡは、水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシを表す］
で表される、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４３〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例２）、
Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例３）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例４）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例５）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例６）、
Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例９）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例１０）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１１）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１２）、
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１３）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例１４）、
Ｎ－（２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１５）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アセトアミド（実施例１６）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１７）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－［３－（モルホリン－４－イル）フェニル］アセトアミド（実施例１８）、
Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１９）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例２０）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（４－シアノフェニル）アセトアミド（実施例２１）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例２２）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２４）、
２－［５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例２５）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例２６）、
２－［３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２７）、
６－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例２８）、
６－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例２９）、
Ｎ－（１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例３０）、
６－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３１）、
６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３２）、
６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３３）、
２－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例３４）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３５）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３６）、
Ｎ－（１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例３７）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例３８）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３９）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例４０）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例４１）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例４２）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４３）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４４）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４５）、
４－［２－（４－｛［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル］－２－（４－メチルフェニル）－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４６）、
２－（４－メチルフェニル）－４－（２－｛４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル｝－２－オキソエチル）－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４７）、
２－［２－（４－メチルフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例４８）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４９）、
２－［２－（４－メチルフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例５０）、
２－（４－メチルシクロヘキシル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５１）、
２－［（１R，４R）－４－メチルシクロヘキシル］－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５２）、
２－［（１S，４S）－４－メチルシクロヘキシル］－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５３）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例５４）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５５）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５６）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例５７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例５８）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５９）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６０）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例６２）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６３）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６４）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例６６）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例６７）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例６８）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７０）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７１）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７２）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例７３）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例７４）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７５）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７６）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例７７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７８）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例７９）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８０）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例８２）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８３）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８４）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピラジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例８６）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８７）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８８）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピラジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［３－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例９０）、
６－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例９１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例９２）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０５）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例１０６）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１０７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０８）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例１０９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１１０）、および
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例１１１）。
〔４４〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例２）、
Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例３）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例４）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例５）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例６）、
Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例９）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例１０）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１１）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１２）、
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１３）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例１４）、
Ｎ－（２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１５）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アセトアミド（実施例１６）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１７）、
２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－［３－（モルホリン－４－イル）フェニル］アセトアミド（実施例１８）、
Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１９）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例２０）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（４－シアノフェニル）アセトアミド（実施例２１）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例２２）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２４）、
２－［５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例２５）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例２６）、
２－［３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２７）、
６－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例２８）、
６－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例２９）、
Ｎ－（１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例３０）、
６－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３１）、
６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３２）、
６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３３）、
２－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例３４）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３５）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３６）、
Ｎ－（１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例３７）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例３８）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３９）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例４０）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例４１）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例４２）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４３）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４４）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４５）、
４－［２－（４－｛［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル］－２－（４－メチルフェニル）－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４６）、
２－（４－メチルフェニル）－４－（２－｛４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル｝－２－オキソエチル）－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４７）、
２－［２－（４－メチルフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例４８）、
２－（４－メチルフェニル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例４９）、
２－［２－（４－メチルフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例５０）、
２－（４－メチルシクロヘキシル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５１）、
２－［（１R，４R）－４－メチルシクロヘキシル］－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５２）、
２－［（１S，４S）－４－メチルシクロヘキシル］－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例５３）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例９２）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０５）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例１０６）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１０７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０８）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例１０９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１１０）、および
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例１１１）。
〔４５〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例５４）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５５）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５６）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例５７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例５８）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例５９）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６０）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例６２）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６３）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例６４）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例６６）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例６７）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例６８）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例６９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７０）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７１）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７２）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例７３）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例７４）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７５）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例７６）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピリジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例７７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例７８）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例７９）、
５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８０）、
２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例８２）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８３）、
５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８４）、
２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピラジン－１（２H）－イル｝アセトアミド（実施例８６）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８７）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８８）、
２－｛５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－オキソピラジン－１（２H）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例８９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［３－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例９０）、および
６－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例９１）。
〔４６〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例４）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１Ｈ）－オン（実施例８）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１１）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２４）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６Ｈ）－オン（実施例３５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例５４）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例５８）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例６３）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例６６）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例７０）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例７５）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例７８）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例８２）、
５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１Ｈ）－オン（実施例８７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［３－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例９０）、
６－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（実施例９１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド（実施例９２）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０５）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例１０６）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１０７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０８）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例１０９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１１０）、および
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例１１１）。
〔４７〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例４）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例６）、
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例８）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例１０）、
２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１１）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例２０）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例２４）、
２－［５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例２５）、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド（実施例２６）、
６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン（実施例３３）、
２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン（実施例３５）、
２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例４１）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０５）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン（実施例１０６）、
２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例１０７）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１０８）、
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン（実施例１０９）、
Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド（実施例１１０）、および
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン（実施例１１１）。
〔４８〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔４９〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ活性化剤。
〔５０〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプに対するＮａｖ活性化剤。
〔５１〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。
〔５２〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５３〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖが関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５４〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５５〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５６〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖの機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５７〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプの機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５８〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔５９〕　疾患が中枢神経系疾患である、〔５５〕または〔５８〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔６０〕　中枢神経系疾患が、熱性痙攣（febrile seizure；FS）；全般てんかん熱性痙攣プラス（generalised epilepsy with febrile seizure plus；GEFS+）；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん（focal epilepsy）、全般性てんかん（generalized epilepsy））；てんかん症候群（ドラベ症候群（Dravet syndrome）、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん（intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures；ICE-GTC）、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん（Doose syndrome）、ウェスト症候群（West syndrome）、レノックス・ガストー症候群（Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome）、点頭てんかん（infantile spasms）、重症乳児多病巣性てんかん（sever infantile multifocal epilepsy；SIMFE）、乳児境界期重症筋間代性てんかん（severe myoclonic epilepsy, borderline；SMEB）、良性家族性新生児乳児痙攣（benign familial neonatal-infantile seizure；BFNIS）等）；統合失調症（schizophrenia）；自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder；ASD）；および注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder；ADHD）からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、〔５２〕または〔５９〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔６１〕　Ｎａｖが関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔６２〕　Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔６３〕　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔６４〕　Ｎａｖが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６５〕　Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６６〕　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６７〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖが関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
〔６８〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
〔６９〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
〔７０〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
〔７１〕　中枢神経系疾患の治療および／または予防に用いるための、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いられることを特徴とする、〔１〕～〔４７〕または〔６４〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または〔４８〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
〔７２〕　中枢神経系疾患の治療および／または予防に用いるための、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いられることを特徴とする、〔１〕～〔４７〕または〔６６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または〔４８〕、〔５１〕～〔５２〕、〔５５〕、または〔５８〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
〔７３〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、タウオパチーの治療剤および／または予防剤。
〔７４〕　疾患がタウオパチーである、〔５３〕～〔５８〕のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
〔７５〕　疾患がタウオパチーである、〔５５〕または〔５８〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔７６〕　タウオパチーが、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、〔７３〕～〔７５〕のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
〔７７〕　タウオパチーが、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、〔７３〕または〔７５〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔７８〕　タウオパチーが、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、〔７３〕～〔７５〕のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
〔７９〕　タウオパチーが、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、〔７３〕または〔７５〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔８０〕　リン酸化凝集タウを減少させることおよび／または脳萎縮を抑制させることを特徴とする、〔７３〕～〔７９〕のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
〔８１〕　リン酸化凝集タウを減少させることおよび／または脳萎縮を抑制させることを特徴とする、〔７３〕、〔７５〕、〔７７〕、または〔７９〕のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
〔８２〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することによって、リン酸化凝集タウを減少させる、および／または脳萎縮を抑制させる方法。
〔８３〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
〔８４〕　タウオパチーの治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔８５〕　タウオパチーの治療および／または予防に使用するための、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔８６〕　〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
〔８７〕　タウオパチーの治療および／または予防に用いるための、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いられることを特徴とする、〔１〕～〔４７〕、〔６４〕～〔６６〕、または〔８５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または〔４８〕～〔５１〕、〔５３〕～〔５８〕、または〔７３〕～〔８１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
〔８８〕　タウオパチーの治療および／または予防に用いるための、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いられることを特徴とする〔１〕～〔４７〕、〔６６〕、または〔８５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または〔４８〕、〔５１〕、〔５５〕、〔５８〕、〔７３〕、〔７５〕、〔７７〕、〔７９〕、または〔８１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
〔８９〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕、〔６４〕～〔６６〕、または〔８５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または〔４８〕～〔５１〕、〔５３〕～〔５８〕、または〔７３〕～〔８１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを併用投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
〔９０〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔４７〕、〔６６〕、または〔８５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または〔４８〕、〔５１〕、〔５５〕、〔５８〕、〔７３〕、〔７５〕、〔７７〕、〔７９〕、または〔８１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを併用投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
　ある態様において、本発明化合物は、有意なナトリウムチャネル（特に、Ｎａｖ１．１）活性化作用を示しうる。さらに、電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプ（例えば、Ｎａｖ１．５）と比較して、Ｎａｖ１．１に対し選択的な作用を示しうる。したがって、本発明化合物は、ナトリウムチャネル（特に、Ｎａｖ１．１）が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用であることが期待される。
　また、別の態様において、本発明化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを活性化することでリン酸化凝集タウの減少および／または脳萎縮の抑制を引き起こすことができる。これにより、認知機能障害を含む種々の症状を伴うタウオパチーを改善する治療剤および／または予防剤の有効成分として有用であることが期待される。
　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル」である。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ２－７アルキルカルボニル」は、前記「Ｃ１－６アルキル」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２－４アルキルカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２－７アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノルマルプロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等が挙げられる。
　「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」は、３員～７員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ５－７炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
　「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」は、４員～１２員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ４－６炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」の具体例としては、例えば、前記「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
　前記「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含され、架橋構造を有するものであってもよい。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　「５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環」とは、炭素原子数が５から７の単環式又は二環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、架橋構造を有するもの、およびスピロ環を形成したものも含む。「５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
　「３員～１０員の飽和炭素環基」または「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、３員～１０員の単環式又は二環式の飽和炭化水素基を意味し、架橋構造を有するもの、およびスピロ環を形成したものも含む。「３員～１０員の飽和炭素環基」または「Ｃ３－１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル」とは、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」で置換された、前記「Ｃ１－４アルキル」を意味する。「Ｃ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル」の具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
　「３員～６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数が３から６の飽和炭化水素環を意味し、適宜、架橋構造を有するもの、およびスピロ環を形成したものを意味してもよい。「３員～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」である。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ２－７アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ１－６アルコキシ」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２－５アルコキシカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２－７アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「５もしくは６員のヘテロアリール」は、５もしくは６員のヘテロ芳香族基を意味し、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有し、オキソで適宜置換されていてもよい。「５もしくは６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり；より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルである。
　「６員のヘテロアリール」は、前記「５もしくは６員のヘテロアリール」のうち６員のヘテロ芳香族基を意味する。「６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。
　本明細書において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 のヘテロアリールの場合には、２－ピリジル、３－ピリジルまたは４－ピリジルであることを意味する。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～２個有する４員～７員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」である。「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、前記「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼチジニル、オキセタニル等が挙げられる。このうち、「４員～７員の飽和ヘテロ環基」の具体例としては、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。このうち、「６員の飽和ヘテロ環基」の具体例としては、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
　「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～１２員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは４員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である。具体的には、前記「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゾカニル、１，４－オキサゾカニル、１，５－オキサゾカニル、１，４－ジアゾカニル、１，５－ジアゾカニルが挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」または「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含される。「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　また、「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１から３個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０個の原子からなる二環式の芳香族ヘテロ環を意味し、適宜オキソで置換されていてもよい。ここにおいて、当該二環性芳香族ヘテロ環を構成するカルボニル、スルフィニル、スルホニル及びチオカルボニルの酸素原子および硫黄原子は、９もしくは１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」の具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラン、インダゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、チアゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、フロピリジン等が挙げられる。
　「３員～６員の飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１又は２個のヘテロ原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を意味する。また、当該飽和ヘテロ環は適宜オキソで置換されていてもよく、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及び硫黄原子は、３員～６員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「３員～６員の飽和ヘテロ環」として、好ましくは「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」が挙げられる。「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。「３員～６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、前記「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例として挙げたものに加え、アジリジン、アゼチジン等が挙げられる。このうち、「６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ」としては、前記「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」で置換されたオキシ基を意味する。
　ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する３員～６員の飽和炭素環および３員～６員の飽和ヘテロ環を含む、式（３）で表される基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　式（２ａ）および（２ｂ）で表される、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環を含む基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　式（１）で表される化合物の中でも、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ１とＹ２の間の結合、Ｍ１、およびＭ２で、好ましい態様は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に例示する態様の範囲に限定されるものではない。また、本明細書における好ましい態様は、矛盾しない限り、適宜組み合わせてもよい。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合の好ましい一つの態様として、Ｙ１がＣＲ１ａであり、Ｙ２がＣＲ１ｂであり、Ｙ３がＣＲ１ｃであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられ、より好ましくはＹ１、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられる。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合の好ましい一つの態様として、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲ１ｂであり、Ｙ３がＣＲ１ｃであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられ、より好ましくはＹ１がＮであり、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられる。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合の好ましい一つの態様として、Ｙ１がＣＲ１ａであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ１ｃであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられ、より好ましくはＹ１およびＹ３がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が二重結合である場合が挙げられる。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合の好ましい一つの態様として、Ｙ１がＣＲ１ａＲ２ａであり、およびＹ２がＣＲ１ｂＲ２ｂであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が単結合である場合が挙げられ、より好ましくはＹ１およびＹ２がＣＨ２であり、Ｙ３がＮであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が単結合である場合が挙げられる。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合の好ましい一つの態様として、Ｙ１がＣＲ１ａＲ２ａであり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が単結合である場合が挙げられ、より好ましくはＹ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＯであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ１とＹ２の間の結合が単結合である場合が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂとして、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノが挙げられ、更に好ましくは水素原子が挙げられる。
　Ｍ１としてより好ましくは、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
　ｍは、０、１、２または３を表し；
　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；、
　あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～６員の飽和炭素環または飽和ヘテロ環を形成してもよく；
　ここで、式（３）で示される構造は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、および
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基でさらに置換されていてもよい］
で表される基である。
　Ｍ１としてさらに好ましくは、式（３）において、Ｘ１６は、ＣまたはＮであり、ｍは、１または２であり、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。
　Ｍ１として好ましい別の態様としては、下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）（３ｎ）、（３ｐ）、（３ｑ）、（３ｒ）、（３ｓ）、（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 で表される基である。
　さらに好ましくは、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）、（３ｎ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）で表される基である。
　Ｍ１の１つの態様として、下記式（３’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 ［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；　あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～６員の飽和炭素環または飽和ヘテロ環を形成してもよく；
　ここで、式（３）で示される構造は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、および
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基でさらに置換されていてもよい］
で表される基が挙げられる。
　Ｍ１の別の態様として、下記式（３’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 ［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；　あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～６員の飽和炭素環または飽和ヘテロ環を形成してもよく；
　ここで、式（３）で示される構造は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、および
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基でさらに置換されていてもよい］
で表される基が挙げられる。
　Ｍ２として好ましくは、
（１）下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 ［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基、
（２）４－シアノフェニルアミノ、
または
（３）下記式（２ｄ）または（２ｊ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｈ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールを表し；
　Ｘ１４は、ＣＲ１５を表し；
　ｋは、０、１または２を表し；
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し；
　Ｒ１５は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールを表す］
で表される基のいずれかが挙げられる。
　Ｍ２としてより好ましくは、下記式（２ａ’）または（２ｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 ［式中、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ２１またはＯを表し、
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを表し、
　ここにおいて、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
　Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（７）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である。
　Ｍ２の１つの態様として、下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 ［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基が挙げられる。
　Ｍ２の別の態様として、４－シアノフェニルアミノである。
　Ｍ２のさらに別の態様として、下記式（２ｈ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
　「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
　さらに、本発明化合物はあらゆる結晶形態のものも包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学異性体も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、オルトエステル、アミド等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
　式（１）で表される化合物は、ａ、ｂ、およびｃの部分でそれぞれ結合を形成することにより製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合は、前記〔１〕と同義である。］
　ａ、ｂ、およびｃの部分の結合形成方法は、下記製造法１～５に記載の方法のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 ［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合は、前記〔１〕と同義であり；Ｒは、Ｃ１－６アルキルを表し；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表す。］
工程１－１：化合物（１）の製造工程
　式（１）で表される化合物は、化合物（１－１）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（１－２）と反応させることにより製造される。化合物（１－１）は、後述の製造法４または５により合成されたもの、または市販品を用いることができる。化合物（１－２）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、化合物（１－１）と化合物（１－３）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（１－３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
工程１－３：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－５）は、化合物（１－４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程１－４：化合物（１）の製造工程
　式（１）で表される化合物はまた、化合物（１－５）を適当な不活性溶媒中で、塩基存在下または非存在下において、化合物（１－６）と縮合剤を用いて反応させることによっても製造される。化合物（１－６）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて反応を行うことができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　また、本工程は、公知の方法に従い、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物により活性化し、化合物（１－６）と反応させることによっても行うことができる。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、式（２－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ１とＹ２の間の結合およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程２－１：化合物（２－２）の製造工程
　化合物（２－２）は、化合物（２－１）と化合物（１－２）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（２－１）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015, 25, 1030.等）に準じて合成されたもの、または市販品を用いることができる。
工程２－２：化合物（２－４）の製造工程
　化合物（２－４）は、化合物（２－２）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（２－３）と反応させることにより製造される。化合物（２－３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは５０℃から１７０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　また化合物（２－４）は、化合物（２－２）を適当な不活性溶媒中でパラジウム触媒、ホスフィン配位しおよび塩基の存在下、化合物（２－３）と反応させることによっても製造される。
　塩基および不活性溶媒としては上記に記載したもの等が挙げられる。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１、１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。
工程２－３：化合物（２－５）の製造工程
　化合物（２－５）は、化合物（２－１）と化合物（２－３）より、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（２－１）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015, 25, 1030.等）に準じて合成されたもの、または市販品を用いることができる。
工程２－４：化合物（２－４）の製造工程
　化合物（２－４）は、化合物（２－５）と化合物（１－２）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。
製造法３
　式（１）で表される化合物のうち、式（３－２）および式（３－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ１とＹ２の間の結合およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ａはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ２は、置換されていてもよい４員～１２員の部分不飽和のヘテロ環基または飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基を表し；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環基を表す。］
工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－２）は、化合物（２－２）を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物（３－１）と反応させることにより製造される。化合物（３－１）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１、１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
工程３－２：化合物（３－３）の製造工程
　化合物（３－３）は、化合物（３－２）を適当な不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
　金属触媒としては、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（３－２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
　水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間である。
製造法４
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（４－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧ１、およびＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１、およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程４－１：化合物（４－２）の製造工程
　化合物（４－２）は、化合物（４－１）と化合物（２－３）より、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（４－１）および化合物（２－３）は市販品として、または公知の方法（、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。化合物（２－３）の使用量は、化合物（４－２）に対して、通常１．０当量から１．５当量、好ましくは１．０５当量から１．２当量である。
工程４－２：化合物（４－３）の製造工程
　化合物（４－３）は、化合物（４－２）を適当な不活性溶媒中で塩基または酸と反応させることにより製造される。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等が挙げられる。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
製造法５
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（５－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合は、前記〔１〕と同義であり；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｇは、マグネシウム、亜鉛等の金属種を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
工程５－１：化合物（５－３）の製造工程
　化合物（５－３）は、化合物（５－１）に対して、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属化合物（５－２）を公知の方法（例えば、Organic Letters，2015, 17, 5517.，Organic & Biomolecular Chemistry，2014, 12, 2049.等）と同様の方法で反応させることにより製造される。化合物（５－１）および化合物（５－２）は市販品として、または公知の方法（例えば、Organic Letters，2008, 10, 4815.，Journal of Organic Chemistry，2015, 80, 12182.等）、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
工程５－２：化合物（５－４）の製造工程
　化合物（５－４）は、化合物（５－２）に対してヒドラジンを公知の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry，1993, 36, 4052., 国際公開第２００７／０２０３４３号等）と同様の方法で反応させることにより製造される。
製造法６
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（４－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ１とＹ２の間の結合は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧ２は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｐは、ヒドロキシ基の保護基を表し；Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１、およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程６－１：化合物（６－２）の製造工程
　化合物（６－２）は、化合物（２－１）を適当な不活性溶媒中で、塩基または銀触媒存在下、化合物（６－１）と反応させることにより製造される。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　銀触媒としては、例えば炭酸銀等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
工程６－２：化合物（６－３）の製造工程
　化合物（６－３）は、化合物（６－２）と化合物（２－３）より、工程２－２に記載の方法に準じて製造される
工程６－３：化合物（４－３）の製造工程
　化合物（４－３）は、化合物（６－３）から、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）に記載の方法）と同様の方法で保護基を除去することにより製造される。
製造法７
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（７－５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 ［式中、Ｍ１、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、前記〔１〕と同義であり；Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
工程７－１：化合物（７－２）の製造工程
　化合物（７－２）は、化合物（７－１）とヒドラジンより、工程１－４に記載の方法に準じて製造される。
工程７－２：化合物（７－４）の製造工程
　化合物（７－４）は、化合物（７－２）と化合物（７－３）より、工程１－４に記載の方法に準じて製造される。
工程７－３：化合物（７－５）の製造工程
　化合物（７－５）は、化合物（７－４）を適当な不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより製造される。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
製造法８
　式（１）で表される化合物のうち、式（８－２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 ［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、前記〔１〕と同義である］
工程８－１：化合物（８－２）の製造工程
　化合物（８－２）は、化合物（８－１）を適当な不活性溶媒中で、酸触媒下、金属と反応させることにより製造される。
　酸としては、例えば酢酸、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、ＴＨＦ、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　金属としては、例えば亜鉛、鉄、スズ等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは５０℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
製造法９
　式（９－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 ［式中、Ｐはアミノ基の保護基を表し；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）等）を表し；Ｒ８は、置換されていてもよい部分不飽和のＣ３－７炭素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールまたは置換されていてもよい４員～７員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｚはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、ＢＦ３Ｎａまたは水素原子を表す。］
工程９－１：化合物（９－３）の製造工程
　化合物（９－３）は、化合物（９－１）と化合物（９－２）から、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（９－１）および化合物（９－２）は、市販品として購入したもの、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
工程９－２：化合物（９－４）の製造工程
　化合物（９－４）は、化合物（９－３）から、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）に記載の方法）と同様の方法で保護基を除去することにより製造される。
製造法１０
　式（１０－７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 ［式中、Ｒ３は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）等）を表し；Ｐはアミノ基の保護基を表す。］
工程１０－１：化合物（１０－３）の製造工程
　化合物（１０－３）は、化合物（１０－１）を不活性溶媒中で、化合物（１０－２）と反応させることにより製造される。化合物（１０－１）および化合物（１０－２）は、市販品として購入したもの、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。あるいは、本反応は無溶媒条件で行うこともできる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から２００℃、好ましくは４０℃から１５０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
工程１０－２：化合物（１０－５）の製造工程
　化合物（１０－５）は、化合物（１０－３）を不活性溶媒中で塩基存在下、化合物（１０－４）と反応させることにより製造される。化合物（１０－４）は、市販品として購入したもの、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　また、本工程は、公知の方法（例えば、European Journal of Organic Chemistry 2005, 3761.に記載の方法）に準じて行うこともできる。
工程１０－３：化合物（１０－６）の製造工程
　化合物（１０－６）は、化合物（１０－５）から、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。
工程１０－４：化合物（１０－７）の製造工程
　化合物（１０－７）は、化合物（１０－６）から、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）に記載の方法）と同様の方法で保護基を除去することにより製造される。
　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成化学で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
　式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水またはエタノール等の各種溶媒との水和物または溶媒和物（例えばエタノール溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
　ある態様において、本発明化合物は、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１活性化剤として有用でありうる。
　本発明化合物はまた、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１が関与する疾患、特にＮａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤、例えば中枢神経系疾患（例えば、熱性痙攣；全般てんかん熱性痙攣プラス；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん、全般性てんかん）；てんかん症候群（ドラベ症候群、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、点頭てんかん、重症乳児多病巣性てんかん、乳児境界期重症筋間代性てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣等）；統合失調症；自閉症スペクトラム障害；注意欠如多動性障害に対する治療剤および／または予防剤としても有用でありうる。
　加えて、本発明化合物は、複数薬剤、特に三剤以上の既存の抗てんかん薬では十分に症状が抑えられない、先に記載のてんかん症候群またはてんかん（特に、難治性てんかん）に対する治療剤および／または予防剤としても期待される。
　本明細書において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明化合物を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明化合物を投与する行為である。
　本発明化合物は、適当な投与経路により、直接投与するか、あるいは適当な剤形に製剤化し、投与することができる。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口；または静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができる。好ましくは経口投与である。
　剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられる。好ましくは錠剤である。
　剤形または医薬組成物への製剤化は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法に従い行うことができる。
　製薬学的に許容される添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　これらの剤形または医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって適宜決定することができるが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量（本明細書において、「治療上有効量」とも称することもある。）として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬剤（以下、「併用薬剤」と称することもある。）と併用することができる。併用薬剤としては、例えば、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、抗不安薬、精神刺激薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、ＡＤＨＤ治療薬等が挙げられる。具体的には、本発明化合物は、バルプロ酸等のＧＡＢＡシグナルの増強薬；クロバザム等のＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター；エトサクシミド等のＴ型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤；レベチラセタム等のＳＶ２Ａリガンド；カルバマゼピン等の部分発作の治療剤；プレギャバリン等のカルシウムチャネルα２δ（アルファ２デルタ）リガンド；レチギャビン等の電位依存性カリウムチャネル活性化剤；またはペランパネル等のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト等の薬剤が挙げられる。本発明化合物はまた、クロザピン等の多元受容体作用抗精神病薬（ＭＡＲＴＡ）；リスペリドン等のセロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）；アリピプラゾール等のドーパミン受容体部分作動薬（ＤＰＡ）；フルボキサミン等の選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン等のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ミルタザピン等のノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；炭酸リチウム等の気分安定薬；タンドスピロン等のセロトニン１Ａ受容体作動薬；ヒドロキシジン等のヒスタミンＨ１受容体遮断薬；メチルフェニデート等の中枢神経刺激薬；アトモキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込阻害剤と併用することもできる。
　本明細書において、「タウオパチー」とは、タウタンパクが異常リン酸化を受けて不溶性となり細胞内に異常蓄積をきたす、孤発性または家族性の病態の総称である。「タウオパチー」には、例えば、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease; AD）、アルツハイマー型認知症（Alzheimer type dementia; ATD: dementia of Alzheimer's type; DAT: dementia in Alzheimer disease: major neurocognitive disorder due to Alzheimer's disease）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（diffuse neurofibrillary tangles with calcification; DNTC）、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合（Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of Guam island; Guam ALS/PDC）、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合（Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of the Kii peninsula; Kii ALS/PDC）、前頭側頭葉変性症〔frontotemporal lobar degeneration; FTLD；たとえば、ピック病（Pick's disease; PiD）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration; CBD）、嗜銀顆粒性認知症（argyrophilic grain dementia; AGD）、グリア細胞球状封入体タウオパチー（globular glial tauopathy; GGT）および第１７番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム（frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17; FTDP-17）等を含む〕、神経原線維変化型老年期認知症（senile dementia of the neurofibrillary tangle type; SD-NFT）、ダウン症候群（Down syndrome; DS）、慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy；CTE）、筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy; DM）、ニーマン・ピック病タイプC（Niemann-Pick disease type C; NPC）、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood; SENDA）、PLA2G6関連神経変性症（PLA2G6-associated neurodegeneration; PLAN）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（Gerstmann-Straussler-Scheinker disease; GSS）、家族性英国型認知症（familial British dementia; FBD）、家族性デンマーク型認知症家族性デンマーク型認知症（familial Danish dementia; FDD）、脳炎後パーキンソニズム（post-encephalitic Parkinsonism; PEP）、亜急性硬化性全脳炎（subacute sclerosing panencephalitis; SSPE）、SLC9A6関連精神遅滞（SLC9A6-related mental retardation）等の疾患が含まれるが、これらの疾患に限定されるものではなく、脳内にリン酸化タウが異常蓄積された状態であれば、その病態は「タウオパチー」に含まれる。患者の病態や診断方法の相違によっては、これらの疾患のうち任意の２以上の疾患に同時に該当すると判断されてもよい。また、これらの疾患のうち２以上の疾患が併発した病態、すなわち上記疾患の任意の２以上の疾患の組合せも「タウオパチー」に含まれる。疾患毎に特徴的な封入体が形成されてもよく、蓄積する細胞の種類、蓄積するタウのアイソフォーム、タウのリン酸化部位などに違いがある。「タウオパチー」を伴う神経変性疾患においては異常リン酸化されたタウタンパクの蓄積が脳萎縮・脳機能障害などを引き起こすと考えられている。
　後述の試験例７に記載の方法によってタウオパチーの認知機能障害に対する化合物の作用を評価することができる。また、後述の試験例８に記載の方法によってタウオパチーのタウの蓄積に対する化合物の作用、試験例９に記載の方法によってタウオパチーのタウの蓄積および脳萎縮に対する化合物の作用を評価することができる。試験例７～９のいずれかの試験で効果が認められる化合物はタウオパチーの治療および／または予防効果が期待できる。
　本明細書において、「Ｎａｖ活性化剤」とは、電位依存性ナトリウムチャネルの機能を活性化する剤であり、電位依存性ナトリウムチャネルに作用してそれに起因するナトリウム電量を増加させる剤を意味する。「Ｎａｖ活性化剤」は電位依存性ナトリウムチャネルの９つのサブタイプであるＮａｖ１．１～Ｎａｖ１．９のいずれかを活性化する剤であればよい。ある態様において、「Ｎａｖ活性化剤」は脳内で発現するＮａｖを活性化する物質である。例えば、Ｎａｖ１．１活性化剤、Ｎａｖ１．２活性化剤、Ｎａｖ１．３活性化剤およびＮａｖ１．６活性化剤等は「Ｎａｖ活性化剤」に含まれる。また、１つのＮａｖサブタイプを選択的に活性化する選択的Ｎａｖ活性化剤（例えば、選択的Ｎａｖ１．１活性化剤、選択的Ｎａｖ１．２活性化剤および選択的Ｎａｖ１．６活性化剤等）、２つのＮａｖサブタイプを活性化するデュアル活性化剤（例えば、Ｎａｖ１．１／Ｎａｖ１．２活性化剤およびＮａｖ１．１／Ｎａｖ１．６活性化剤等）、３つのＮａｖサブタイプを活性化するトリプル活性化剤（例えば、Ｎａｖ１．１／Ｎａｖ１．２／Ｎａｖ１．６活性化剤等）、ならびに４以上のＮａｖサブタイプをマルチに活性化する剤も「Ｎａｖ活性化剤」に含まれる。「Ｎａｖ活性化剤」として、好ましくは１０μＭでＮａｖのいずれかのサブタイプに起因するナトリウム電流量を５０％増加させる剤が挙げられ、より好ましくは１μＭでＮａｖのいずれかのサブタイプに起因するナトリウム電流量を５０％増加させる剤が挙げられる。各サブタイプに起因するナトリウム電流量は試験例１に記載の方法に準じて測定することができる。
　「Ｎａｖ１．１活性化剤」とは、Ｎａｖ１．１を活性化する剤を意味し、Ｎａｖ１．１を選択的に活性化する剤およびＮａｖ１．１とその他のＮａｖサブタイプの両方を活性化する剤を含む。Ｎａｖ１．１とその他のＮａｖサブタイプの両方を活性化する場合、Ｎａｖ１．１を最も強く活性化する必要はなく、他のＮａｖサブタイプをより強く活性化する剤も「Ｎａｖ１．１活性化剤」に含まれる。「Ｎａｖ１．１活性化剤」としては、例えば、選択的Ｎａｖ１．１活性化剤、Ｎａｖ１．１／Ｎａｖ１．２デュアル活性化剤、Ｎａｖ１．１／Ｎａｖ１．３デュアル活性化剤、Ｎａｖ１．１／Ｎａｖ１．６デュアル活性化剤およびＮａｖ１．１／Ｎａｖ１．２／Ｎａｖ１．６トリプル活性化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｎａｖ１．１活性化剤」は、Ｎａｖ１．１に作用することでＮａｖ１．１の機能を活性化し、Ｎａｖ１．１に起因するナトリウム電流を増加させる。その結果、Ｎａｖ１．１を発現している細胞の神経発火能が上昇し、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの機能が亢進される。「Ｎａｖ１．１活性化剤」として、好ましくは１０μＭでＮａｖ１．１に起因するナトリウム電流量を５０％増加させる剤が挙げられ、より好ましくは１μＭでＮａｖ１．１に起因するナトリウム電流量を５０％増加させる剤が挙げられる。Ｎａｖ１．１に起因するナトリウム電流量は試験例１に記載の方法で測定することができる。
　タウオパチーの治療および／または予防に用いられるＮａｖ活性化剤およびＮａｖ１．１活性化剤は、その効果の増強および／または副作用の軽減の目的や各種疾患の諸症状に対して処方される、他の薬剤（併用薬剤）と併用することができる。これらの併用薬剤としては、例えば、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬、下剤等が挙げられる。より好ましくは、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤および抗パーキンソン病薬等が挙げられる。「他のタウオパチー治療薬」とは、使用するＮａｖ活性化剤とは異なる任意のタウオパチーの治療剤を意味する。
　上記併用薬剤として、具体的には、ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン等のＮＭＤＡ阻害剤、バルプロ酸等のＧＡＢＡシグナル増強薬、レベチラセタム等のＳＶ２Ａリガンドおよびカルバマゼピン等の部分発作治療薬等の薬剤が挙げられる。また、上記併用薬剤は、認知症の行動・心理症状（behavioral and psychological symptoms of dementis; BPSD）に対して処方されるクエチアピン、リスペリドン、クロザピンおよびアリピプラゾール等の非定型抗精神病薬；パロキセチン、セルトラリンおよびシタロプラム等の選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；トラゾドン等のセロトニン遮断再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）；ミルタザピン等のノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；タンドスピロン等のセロトニン１Ａ受容体作動薬；抑肝散等の漢方薬；ならびにレボドパなどのパーキンソン病治療薬等からなる群から選択される１種以上の薬剤であってもよい。
　ある態様において、Ｎａｖ活性化剤は、いくつかのＮａｖサブタイプ、例えばＮａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプに対して選択的な薬理作用を示してもよく、また、他のＮａｖサブタイプ、例えばＮａｖ１．５への作用が弱いものであってもよい。別の態様において、Ｎａｖ活性化剤は、Ｎａｖ１．１に対して特に選択的な薬理作用を示し、他のＮａｖサブタイプ、例えばＮａｖ１．５への作用が弱いものであってもよい。Ｎａｖ１．５への作用が軽減されたＮａｖ活性化剤は、心毒性の懸念が軽減され安全性が高いことも期待できる。
　本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量または配合比は、臨床上用いられている用量を基準として、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、およびこれらの組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｒｔ：保持時間
ｍｉｎ：分
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ－ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬ４００；ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＳ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い一重線または多重線、およびＪは結合定数を意味する。
　実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下のいずれかの機器で取得した。
Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ
検出機器：島津　ＬＣＭＳ－２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｃ１８，　１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　６１１０　Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２００ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：　ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３．５ｕｍ，　４．６ｍｍ　×　５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｄのいずれかで付記する。
Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ
溶媒：Ａ液；０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；０．０６％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　２％　ｔｏ　９６％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ
溶媒：Ａ液；０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．７分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　１０％　ｔｏ　９９％）
流速：０．５ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－０．２分（Ｂ　５％）０．２－１．５分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　５％　ｔｏ　９５％）１．５－２．８分（Ｂ　９５％）
流速：１．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１４ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ　；温度：５０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ
溶媒：Ａ液；０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　１０％　ｔｏ　９５％）１．３－１．５分（Ｂ　１０％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ；温度：４０℃
参考例１
２－クロロ－Ｎ－（４－シアノフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　４－アミノベンゾニトリル（２５．２ｇ）および炭酸カリウム（３５．４ｇ）のアセトン懸濁液（２００ｍＬ）に０℃にて、２－クロロアセチルクロライド（２８．９ｇ）を滴下し、２時間加熱還流を行った。室温へ冷却後、反応溶液を水（４００ｍL）へゆっくり注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H).
参考例２
［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 ａ）５－ブロモ－２－ピリミジノン（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９２ｍｇ）および酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ取することにより化合物１Ａ（７０３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 289.1 / 0.623 (Method A)
ｂ）化合物１Ａ（７０３ｍｇ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１００８ｍｇ）、２－（４－メチルシクロヘキシ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８１０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０、後に２０：８０）で精製し、化合物１Ｂ（３２１ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 305.3 / 0.917 (Method A)
ｃ）化合物１Ｂ（３２１ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加え濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（１６４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 249.2 / 0.655 (Method A)
参考例３
［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 ａ）参考例２の工程ａ）に記載の方法に準じ、５－ブロモ－２（１Ｈ）－ピリドン（５００ｍｇ）を用いて化合物２Ａ（７０５ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 288.1 / 0.751 (Method A)
ｂ）参考例２の工程ｂ）に記載の方法に準じ、化合物２Ａ（７０５ｍｇ）を用いて化合物２Ｂ（６７０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 304.2 / 1.036 (Method A)
ｃ）参考例２の工程ｃ）に記載の方法に準じ、化合物２Ｂ（７０５ｍｇ）を用いて表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 248.2 / 0.779 (Method A)
参考例４
［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 ａ）参考例２の工程ａ）に記載の方法に準じ、２－ブロモ－５－ヒドロキシピラジン（５００ｍｇ）を用いて化合物３Ａ（４７０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 289.0 / 0.732 (Method A)
ｂ）参考例２の工程ｂ）に記載の方法に準じ、化合物２Ａ（５００ｍｇ）を用いて化合物２Ｂ（４９０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 305.2 / 1.034 (Method A)
ｃ）化合物３Ｂ（４９０ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加え濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 249.1 / 0.746 (Method A)
参考例５
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２（１H）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 ａ）２－ブロモ－５－ヒドロキシピラジン（１００ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、４－メチルピペリジン（０．３３７ｍＬ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 194.2 / 0.740 (Method A)
参考例６
［３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 ａ）２－クロロチオフェン（１．２１ｇ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）溶液に、４－クロロ－４－オキソブタン酸エチル（１．４４ｍＬ）および四塩化チタン（１０．２ｍＬ）を加え、４０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後に６７：３３）で精製し、化合物４Ａ（２．３５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 247.1 / 0.944 (Method A)
ｂ）化合物４Ａ（２．１０ｇ）のエタノール（２１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ）および２－ヒドラジニル酢酸エチル塩酸塩（１．９７ｇ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え攪拌した後、ろ取することで化合物４Ｂ（１．４３ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 301.1 / 0.940 (Method A)
ｃ）化合物４Ｂ（８６５ｍｇ）のエタノール（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１４．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加え、ｐＨ３に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（１．１３ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 273.1 / 0.728 (Method A)
参考例７
［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 ａ）４－メチルシクロヘキサノン（５．０ｇ）の水（１２５ｍＬ）溶液に、硫酸水素ナトリウム一水和物（７．３９ｇ）およびシアン化ナトリウム（３．２８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することで化合物５Ａ（６．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.45-2.41 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.49-1.28 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ｂ）化合物５Ａ（６．２１ｇ）のピリジン（１０．８ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（９．７７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することで化合物５Ｂ（６．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.62-6.58 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ｃ）化合物５Ｂ（３．００ｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水層に濃塩酸を加え、ｐＨ１に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することで化合物５Ｃ（２．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12-7.08 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ｄ）化合物５Ｃ（２．７７ｇ）のジクロロメタン（６６．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（３．９７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（９．０２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０、後に３０：７０）で精製することにより、化合物５Ｄ（１．０７ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 241 / 1.650 (Method B)
ｅ）化合物５Ｄ（４．５５ｇ）のジクロロメタン（６３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．８１ｍＬ）、クロロ酢酸クロリド（１．６６ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１、後に５８：４２）で精製することにより、化合物５Ｅ（３．５８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 317 / 1.817 (Method B)
ｆ）化合物５Ｅ（３．４３ｇ）のジメチルホルムアミド（１０８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．９９ｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え攪拌した後、ろ取することで化合物５Ｆ（２．７８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 281 / 1.967 (Method B)
ｇ）参考例６の工程ｃ）に記載の方法に準じ、化合物５Ｆ（５９９ｍｇ）を用いて表題化合物（５１７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 253 / 1.775 (Method B)
参考例８
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 ａ）３，６－ジクロロピリダジン（３４．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２８８ｍＬ）溶液に、４－メチルピペリジン（２７．４ｇ）およびトリエチルアミン（４８．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を酢酸（４６０ｍＬ）に溶解し、３７時間加熱還流を行った。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルで順次洗浄し、減圧乾燥を行うことにより化合物６Ａ（３１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.9, 2.4 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 12.6, 2.6 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ｂ）化合物６Ａ（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４３ｇ）および参考例１の化合物（１．０ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３、後に酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
参考例９
４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．５５ｇ）、モルホリン（１．８１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１－ビナフチル（０．３２４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９９９ｇ）のトルエン（１７．３ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、化合物７Ａ（１．０７ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  305.2 / 1.984 (Method B)
ｂ）化合物７Ａ（１．０７ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を添加した後、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 4H).
参考例１０
５－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 ａ）フェニルメタノール（１．４２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６３４ｍＬ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。５－ブロモ－２－クロロピリミジン（２．４２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に２－プロパノールとヘキサンを加え攪拌した後、ろ取することで、化合物８Ａ（２．８５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 265.1 / 0.988 (Method A)
ｂ）化合物８Ａ（１．８５ｇ）のトルエン（２１ｍＬ）溶液に、４－メチルピペリジン（０．９８ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５ｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１－ビナフチル（０．３５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８０ｇ）を加え、１１０℃で時間攪拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトで濾別した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５、後に酢酸エチル）で精製することにより、化合物８Ｂ（１．２３ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 284.3 / 1.113 (Method A)
ｃ）化合物８Ｂ（１．８５ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素ジオキサン溶液（８ｍｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加え濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物８Ｃ（５２７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 194.2 / 0.494 (Method A)
実施例１
５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１H）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例２の化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍL）、１－ピリジン－３－イル－ピペラジン２臭化水素塩、およびＨＢＴＵ（９２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０、後にクロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例２～６
　実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２～６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
実施例７～１１
　参考例３に記載の方法、実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７～１１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
実施例１２～１９
　参考例３に記載の方法、実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１２～１９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
実施例２０
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　参考例５の化合物（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７１．５ｍｇ）および参考例１の化合物（５０．４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、後に酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例２１～２２および２４～２５
　参考例１、４および５に記載の方法、実施例１および２０に記載の方法、ならびに公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２１～２２および２４～２５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
実施例２６
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　参考例８の化合物（９４ｍｇ）の酢酸（１．４ｍＬ）溶液に、亜鉛（９３ｍｇ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０、後に酢酸エチル：メタノール９０：１０）で精製し、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 4.46 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.20-1.08 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例２７～３４
　参考例６に記載の方法、実施例１および２６に記載の方法、ならびに公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２７～３４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
実施例３５～４２
　実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、参考例７の化合物および対応する原料化合物を用いて、実施例３５～４２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
実施例４３～５０
　参考例７に記載の方法、実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４３～５０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
実施例５１および５２
　参考例７に記載の方法、実施例１に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５１および５２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
実施例５３
　実施例５１で得られた化合物（１９．０ｍｇ）を、キラルカラムにより分割し下記のシスおよびトランス異性体を得た。ここで、後ピークで得られた化合物は実施例５２の化合物とＮＭＲのケミカルシフトが一致した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ　（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
ＨＰＬＣ：ＬＣ－２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ＤＡＩＣＥＬ社製）（２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０－２５．０（分）：Ａ／Ｂ／Ｃ＝６０：２０：２０
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：エタノール
溶媒Ｃ：メタノール
流速：１．０ｍｌ/分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
実施例５４～９１
　参考例５、１０および１１に記載の方法、実施例１および２０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５４～９１の化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
実施例９２
　参考例５、１０および１１に記載の方法、実施例１および２０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例９２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
　実施例１０５～１０６
　参考例５、１０および１１に記載の方法、実施例１および２０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１０５～１０６の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
　実施例１０７～１１１
　参考例５、１０および１１に記載の方法、実施例１および２０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１０７～１１１の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
試験例
　以下に、本明細書における代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。実施例５４～９１、９３～１０４の化合物についても以下の試験例に記載の方法に従って評価を行うことができる。
試験例１：ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞を用いたＮａｖ１．１由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．１電流）増強活性評価
（１）試験化合物溶液の調製
　試験化合物は評価濃度の２００倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液を細胞外液（ＮａＣｌ　１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　４ｍｍｏｌ／Ｌ, ＭｇＣｌ２　１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２　５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ　１０ｍｍｏｌ／Ｌ）にて評価濃度の２倍濃度に調製した。
（２）Ｎａｖ１．１電流の惹起と測定
　ヒトＮａｖ１．１安定発現ＨＥＫ２９３細胞 (cat#CYL3009, Millipore, USA, Human Embryonic Kidney 293) を購入し、本試験に使用した。Ｎａｖ１．１電流はＲａｍｐ波電位刺激により惹起した。ＨＴＳ型オートパッチクランプシステム（SynchroPatch 768PE, Nanion Technologies GmbH, Germany）を用い、パッチクランプ電位固定法により、電位刺激に伴う電流の検出を実施した。Ｒａｍｐ波電位刺激により惹起された電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも小さい細胞は、内因性の電位依存性ナトリウムチャネル由来電流成分の割合が大きくなる可能性があるため、Ｎａｖ１．１電流への化合物の活性の評価は電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも大きい細胞でのみ実施した。
（３）Ｎａｖ１．１電流に対する薬理効果
　ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞およびＨＴＳ型オートパッチクランプシステムを用いて、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強作用を評価した。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加した溶液に試験化合物溶液を添加し、Ｎａｖ１．１電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ，　ＡＵＣ）の変化を評価した。
（４）薬理評価方法
　以下の計算式で、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強率を求めた。
Ｎａｖ１．１電流増強率（％）＝１００×［評価化合物添加後のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］／［評価化合物添加前のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］－１００
試験結果１
　本明細書における代表的化合物について、Ｎａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
試験例２：ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いたＮａｖ１．５由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．５電流）増強活性評価
　購入したＴ―Ｒｅｘ　Ｓｙｓｔｅｍ（ThermoFisher Scientific, USA）を用いてヒトＮａｖ１．５（Gene Bank Accession No:P_000326.2）安定発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞株（Chinese hamster ovary）を取得し、本試験に用いる。ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いて、Ｎａｖ１．１と同様の方法に従いＨＴＳ型オートパッチクランプシステムにより、試験化合物のＮａｖ１．５電流増強作用を評価する。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加し、さらに５００ｎｍｏｌ／ＬになるようにＴｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）を添加した溶液に試験化合物を添加し、Ｎａｖ１．５電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ，　ＡＵＣ）の変化を評価する。Ｎａｖ１．５電流の惹起と測定、Ｎａｖ１．５電流に対する薬理効果、薬理評価方法についてはＮａｖ１．１と同様の方法で実施する。
　抗てんかん薬の評価には、臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、および既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ精神運動発作モデル（Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｍｏｄｅｌ）評価を用いることができる。
試験例３：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
　本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６０Ｈｚ，２５ｍＡ，０．２秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例４：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
　本試験は、ＭＥＳモデルと同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例５：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Ｈｚ　ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｍｏｄｅｌ）評価
　本試験は薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６Ｈｚ，３２ｍＡ，３秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例６：ＳＣＮ１Ａ変異動物を用いた熱性痙攣抑制評価
　本試験はＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異に伴って発現する熱性痙攣に対する薬物の抑制作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、ＢＡＬＢ／ｃ－Ｓｃｎ１ａ＜＋／－＞マウスである（カタログ番号：ＲＢＲＣ０６４２２；文部科学省ナショナルバイオリソースプロジェクトを介して、理研バイオリソース研究センター（理研ＢＲＣ）より提供を受けることができる(Yoshibumi Matsushima Ann.Rep.Jpn.Epi.Res.Found. 2015;26:69-76)）。本モデルマウスは、ドラベ症候群患者と同様にＳＣＮ１Ａ遺伝子に欠失型遺伝子変異を有しており、体温上昇に伴う熱性痙攣を呈するドラベ症候群の表現型であり、自然発症ドラベ症候群のモデル動物として使用することができる（参考：てんかん治療研究振興財団　研究年報　２０１５：２６：６９－７６)。
　ＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異マウス（１８～２３ｇ）に対し試験化合物を投与する。投与２０分後に、約４３℃の温浴を用いて保温することにより内部温度を上昇させたプラスチックチャンバーに同マウスを投入、継続的に保温することによって体温を上昇させる。痙攣発作発現時、または痙攣発作を発現しなかった個体の場合はチャンバーに投入後１時間の時点の直腸内体温を試験化合物未投与群と比較することで、試験化合物の熱性痙攣誘発抑制効果を確認できる。
試験例７：新奇物体認識試験（Novel Object Recognition Test、以下、「ＮＯＲＴ」という場合がある。）による認知機能評価
　本試験は化合物の認知機能改善作用を評価する試験である。ＡＤ（アルツハイマー病）モデルマウスであるＡＰＰ－Ｔｇマウスを用いたＮＯＲＴにおいて、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められる。例えば、第一試行を行った３時間後に第二試行を行った場合、健常のマウスと比較してＡＰＰ－Ｔｇマウスは新奇物体と既知物体に対する探索時間に差がなく、顕著な忘却が認められる。
　本試験で用いるＡＰＰ－Ｔｇマウスは、マウスＴｈｙ－１プロモーター下流にSwedish（K670N/M671L）およびIndiana（V717F）変異を導入したヒトＡＰＰ７５１アイソフォームを連結した発現カセットを構築後、これをマウス受精卵にインジェクションし、仮親に移植することで作製する。作成されたマウスは早期から脳内のＡβ蓄積および認知機能障害を呈することから、認知機能評価等に用いることができる。ＡＰＰ－Ｔｇマウスは非特許文献６でも報告されている。
　作成したＡＰＰ－Ｔｇマウスに対し試験化合物を投与し、腹腔内投与３０～６０分後または１０日間の混餌投与後に第一試行を行う。第一試行の３時間後に第二試行を行い、第二試行における新奇物体および既知物体に対する探索時間をそれぞれ評価する。第二試行における新奇物体および既知物体に対する探索時間から識別指数を算出し、これを認知機能の指標として試験化合物未投与群と比較することで試験化合物の認知機能改善作用を確認する。なお、識別指数は以下の数式により算出する。

識別指数＝｛（新奇物体への探索時間）－（既知物体への探索時間）｝／｛（新奇物体への探索時間）＋（既知物体への探索時間）｝

　上記方法に則り、第一試行の３０分前に実施例１の化合物をＡＰＰ－Ｔｇマウスの腹腔内へ３、１０、３０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ投与し、認知機能改善作用を評価する。
　本試験はエラクリダル（Elacridar；東京化成工業株式会社より購入可能）を併用して行うこともできる。エラクリダルは血液脳関門に発現している排出トランスポーターであるＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰを阻害し、試験化合物の脳移行性を向上する効果がある。第一試行の２時間前にエラクリダルを１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＡＰＰ－Ｔｇマウスに投与した後、上記方法に則り、第一試行の６０分前に試験化合物を腹腔内投与によってＡＰＰ－Ｔｇマウスに投与し、認知機能改善作用を評価する。ここで、vehicle投与群に対する有意差はparametric Dunnett multiple comparison testを用いて求める。
　また、本試験はＡＢＴ（１－アミノベンゾトリアゾール）（東京化成工業株式会社より購入可能）を併用して行うこともできる。ＡＢＴはＣＹＰを阻害し代謝を抑制することで試験化合物の血中濃度を向上する効果がある。ＡＰＰ－Ｔｇマウスに対し、試験化合物およびＡＢＴ（１ｍｇ／ｇ－ｆｏｏｄ）を１０日間混餌投与し、その後、上記方法に則り、認知機能改善作用を評価する。ここで、vehicle投与群に対する有意差はparametric Dunnett multiple comparison testを用いて求める。
試験例８：ＡＰＰ－Ｔｇマウスを用いたリン酸化タウのオリゴマーの評価
　本試験は脳内リン酸化タウのオリゴマーを定量し、化合物の作用を評価する試験である。ＡＰＰ－Ｔｇマウスは、神経原線維変化や神経細胞死は見られないものの、野生型マウスと比較して、月齢依存的な脳内リン酸化タウおよびそのオリゴマーの増加が見られる。
　本試験で用いるＡＰＰ－Ｔｇマウスは、マウスＴｈｙ－１プロモーター下流にSwedish（K670N/M671L）およびIndiana（V717F）変異を導入したヒトＡＰＰ７５１アイソフォームを連結した発現カセットを構築後、これをマウス受精卵にインジェクションし、仮親に移植することで作製した。作成されたマウスは早期から脳内のＡβ蓄積および認知機能障害を呈することから、認知機能評価等に用いることができる。ＡＰＰ－Ｔｇマウスは、Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 71, no. 4, pp. 1163-1174, 2019.でも報告されている。
　ＡＰＰ－Ｔｇマウスに対し、試験化合物を７～１０日間混餌投与する。この際、試験化合物の血中濃度を上げるため、化合物によってはＡＢＴを１ｍｇ／ｇ－ｆｏｏｄの混餌投与で併用する。投与後、脳を採取し、採取した脳からＴＢＳ（Tris Buffered Saline）あるいはサルコシルを用いてタンパク質を抽出した後、可溶性画分あるいは不溶性画分のＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動）を実施する。その後、抗オリゴマー化タウ抗体（Anti-Tau, oligomeric, clone TOMA-1）を用いたウェスタンブロットを行い、リン酸化タウオリゴマーのバンド量を定量することで試験化合物による影響を評価する。
　リン酸化タウオリゴマー減少作用は下記計算式によって算出し、算出された値からそれぞれ、０～２５％：＋、２５～５０％：＋＋、５０～７５％：＋＋＋、および７５～１００％：＋＋＋＋として定義する。また、vehicle投与群に対する有意差はStudent t-testを用いて求める。なお、バンド量はβアクチンバンド量で補正した値を使用する。

　リン酸化タウオリゴマー減少作用＝｛（vehicle投与群のオリゴマー化タウバンド量－試験化合物投与群のオリゴマー化タウバンド量）／vehicle投与群のオリゴマー化タウバンド量｝×１００
試験例９：ｒＴｇ４５１０マウスを用いた脳内タウ凝集体蓄積および脳萎縮の評価
　本試験は脳内タウ凝集体蓄積および脳萎縮に対する化合物の作用を評価する試験である。ｒＴｇ４５１０マウスは、前脳においてヒト型のＦＴＤＰ－１７変異タウを過剰発現し、月齢依存的な脳内タウ凝集体蓄積および脳萎縮が認められる。本試験で用いるｒＴｇ４５１０マウスはThe Jackson Laboratoryより購入可能なＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウス（Stock No. 015815）およびＣａＭＫＩＩ－ｔＴＡマウス（Stock No. 007004）を交配し、繁殖させることで作出する。
　ｒＴｇ４５１０マウスに対し、試験化合物を生後４ヵ月齢から混餌投与し、４、６、８ヵ月齢の時点においてＰＥＴスキャンおよびＭＲＩを行い脳内タウ凝集体蓄積量および脳萎縮を定量評価する。ＰＥＴスキャンはSiemens Medical Solutions社製MicroPET Focus220（０．８５１ｍｍ厚で（中心間）９５枚のスライス、１９．０ｃｍ体軸方向視野（ＦＯＶ）、及び７．６ｃｍ断面内ＦＯＶ）を用いて行う。放射性化合物〔１８Ｆ〕ＰＭ－ＰＢＢ３（前駆体をアプリノイア社から入手）の投与およびＰＥＴスキャンは、放射性化合物の光ラセミ化を避けるために、マウスに１．５％イソフルラン麻酔を施して薄暗下で行う。エミッションスキャンは〔１８Ｆ〕ＰＭ－ＰＢＢ３（１ｍＣｉ）の静脈内投与直後から６０分間行う（３Ｄリストモード、エネルギーウィンドウ：３５０－７５０ｋｅＶ）。その後、３ＤサイノグラムにソートしたリストモードデータをFourier-rebiningにより２Ｄサイノグラムへ変換する（フレーム：４×１、８×２および８×５分）。〔１８Ｆ〕ＰＭ－ＰＢＢ３の投与後６０分間のダイナミックイメージを、０．５ｍｍハニングフィルターを用いて、フィルター補正逆投影法により再構成する。関心領域（ＲＯＩ）はＭＲＩテンプレートとＰＥＴ再構成画像を参照して、複数の脳領域にPMOD Technology社製ＰＭＯＤイメージ分析ソフトウェアを用いて設定する。タウ凝集体蓄積はダイナミックイメージの４０分から６０分における加算平均をもとに小脳を参照領域としてＳＵＶＲ（Standardized uptake value ratio；標準化取込値比）を算出することで評価する。
　脳萎縮の評価は横型超電導磁石型ＭＲＩ（７Ｔ、内径４００ｍｍ、自己シールド型、ゼロボイルオフ型）を用いて行う。撮影はイソフルラン麻酔下で直腸温を３６．５±０．５℃に維持しながら行う。Tripilot acquisition後、TurboRARE Ｔ２強調シーケンス（TR：4200 ms、TE：36 ms、Fat-Sup：on、NA：4、RARE factor：8、scan time：14 min）にて脳画像を取得する（FOV read：25.6 mm、FOV P1：14.5 mm、Slice thickness：0.5 mm、number of slices：28）。取得した各スライスにおいて各脳領域のＲＯＩを設定し、全スライスにおけるＲＯＩ面積を合計することで脳領域の体積を算出し試験化合物による影響を評価する。
　本発明化合物は、ナトリウムチャネル活性化作用を有することから、ナトリウムチャネルが関与する疾患、種々の中枢神経系疾患、および／またはタウオパチーの治療および／または予防に有用な医薬となり得る。

Claims (68)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｙ１は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１ａまたはＣＲ１ａＲ２ａを表し；
    　Ｙ２は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１ｂまたはＣＲ１ｂＲ２ｂを表し；
    　Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｃを表し；
    　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
    　Ｙ１とＹ２の間の結合は、単結合または二重結合を表し；
    　ただし、式（１）は式（１’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される化合物ではなく；
    　Ｍ１は、
    （１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、および
    　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）メトキシ、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
    　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－３）４位が置換されたフェニル
    （ここで、該フェニル基の４位はハロゲン原子、メトキシ、シアノおよび１～３個のフッ素で置換されてもよいメチルからなる群から選択されるいずれかの基で置換されており、
    また、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、
    　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、および
    　（ｇ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－４）アミノ
    （ここで、該基は、
    　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
    　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
    （１－５）チオフェニル
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
    　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    を表し；　
    　Ｍ２は、
    （２－１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
    　Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
    　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
    　ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
    　Ｒ３は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
    を表し；
    　Ｒ４は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
    （ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し、
    　ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
    で表される基、
    （２－２）下記式（２ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
    　Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｇ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｋ）Ｃ２－７アルキルカルボニル、または
    （ｌ）Ｃ２－７アルコキシカルボニル
    を表す］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （２－３）下記式（２ｄ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
    （ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
    　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｄ）、（２ｆ）または（２ｇ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （２－４）下記式（２ｈ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、本項中の前記（２－３）と同義であり；
    　Ｒ１０は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ、または
    （ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり、
    　ここにおいて、Ｒｘ、ＲｙおよびＲＺは、本項中の前記（２－３）と同義であり；
    　ｎは、０、１または２を表し；
    　Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
    （２－５）下記式（２ｊ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    　Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮまたはＮＲ１６を表し；
    　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、またはメチルを表し、
    　ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
    　Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
    （ｂ）ハロゲン原子、シアノ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい６員のヘテロアリール
    を表し；
    　ｋは、０、１または２を表す］
    で表される基である］
    で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ではない。
  2. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　式（１）が、式（１ａ）～（１ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    のいずれかで表される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　式（１）が、式（１ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　式（１）が、式（１ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　式（１）が、式（１ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　式（１）が、式（１ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　式（１）が、式（１ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、Ｍ１およびＭ２は、請求項１と同義である］
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｍ１が、
    （１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、および
    　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）メトキシ、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
    　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－３）４－メチルフェニル
    （ここで、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、
    　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、および
    　（ｇ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－４）アミノ
    （ここで、該基は、
    　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
    　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
    （１－５）チオフェン－２－イル
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
    　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｍ２が、
    （１）下記式（１１）～（３７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１と同義である］
    のいずれかで表される基、
    （２）下記式（２ｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
    　Ｒ５は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
    （ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
    を表す］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （３）下記式（２ｄ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
    （ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
    　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｄ）、（２ｆ）または（２ｇ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４）下記式（２ｈ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、本項中の前記（３）と同義であり；
    　Ｒ１０は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ、または
    （ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり、
    　ここにおいて、Ｒｘ、ＲｙおよびＲＺは、本項中の前記（３）と同義である］
    で表される基、または
    （５）下記式（２ｊ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     ［式中、Ｘ１４およびｋは、請求項１と同義である］
    で表される基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノであり；
    　Ｍ１が、
    （１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、および
    　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）メトキシ、および
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－３）４－メチルフェニル
    （ここで、該フェニル基は、２位、３位、５位および６位にて、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
    　（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－４）アミノ
    （ここで、該基は、
    　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい３員～１０員の飽和炭素環基、および
    　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよび３員～６員の飽和炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されている）、または
    （１－５）チオフェン－２－イル
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    　（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３員～６員の飽和炭素環基、および
    　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    であり；
    　Ｍ２が、
    （１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、および（３４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ［式中、Ｘ１aおよびＸ１ｂは、請求項１と同義であり；
    　Ｒ３は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
    を表す］
    のいずれかで表される基、
    （２）下記式（２ｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ［式中、Ｒ６は、請求項１と同義であり；
    　Ｒ５は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、または
    （ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
    を表す］
    で表される基であり、
    　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環状の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換されてもよく、
    （３）下記式（２ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
    を表す］
    で表される基であり、
    　ここにおいて、式（２ｄ）は、環状の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４）下記式（２ｈ’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    を表す］
    で表される基、または
    （５）下記式（２ｊ’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     ［式中、Ｘ１４は、請求項１と同義である］
    で表される基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｍ１が、
    （１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または
    （２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｍ１が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
    　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
    　ｍは、０、１、２または３を表し；
    　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
    （１－１）水素原子、
    （１－２）ハロゲン原子、または
    （１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；
    　あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～６員の飽和炭素環または飽和ヘテロ環を形成してもよく；
    　ここで、式（３）で示される構造は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、および
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基でさらに置換されていてもよい］
    で表される基である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｍ１が、下記式（３８）～（５２）、（６１）および（６２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     のいずれかで表される基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｍ２が、
    （１）下記式（５３）～（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     ［式中、Ｒ３は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
    のいずれかで表される基、
    （２）下記式（２ｃ’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     ［式中、Ｒ６は、請求項１と同義である］
    で表される基、
    （３）下記式（２ｄ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     ［式中、Ｒ９は、ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、または１～３個のフッ素で置換されてもよいメチルを表す］
    で表される基、
    （４）下記式（２ｈ’’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     ［式中、Ｒ８は、
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    を表す］
    で表される基、または
    （５）下記式（２ｊ’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     ［式中、Ｘ１４は、ＮＲ１６を表し；
    　Ｒ１６は、
    （ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
    （ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい６員のヘテロアリール
    を表す］
    のいずれかの基である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｍ１が、下記式（３８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     で表される基である、請求項１～１１または１４～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｍ１が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     で表される基である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｍ１が、下記式（４８）、（４９）、（５０）、（５１）、（６１）または（６２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     で表される基である、請求項１～１１または１４～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  19. 　Ｍ２が、下記式（５３）～（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     ［式中、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
    のいずれかで表される基である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｍ２が、下記式（５７）または（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
    で表される基である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｍ２が、４－シアノフェニルアミノである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  22. 　Ｍ２が、２－シアノピリジン－５－イル－アミノである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  23. 　Ｍ２が、下記式（２ｈ’’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     ［式中、Ｒ８は、
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、５もしくは６員のヘテロアリール、または
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    を表す］
    で表される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  24. 　Ｍ２が、下記式（２ｊ’’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     ［式中、ＲＡは、水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシを表す］
    で表される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  25. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    ２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    ２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６Ｈ）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ５－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［３－（４，４－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ６－［シクロペンチル（メチル）アミノ］－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド、
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン、
    ２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド、
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド、および
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン。
  26. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピラジン－２（１H）－オン、
    ２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－［５－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド、
    ２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－［５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリダジン－１（４H）－イル］アセトアミド、
    ６－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２H）－オン、
    ２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－｛２－オキソ－２－［４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－５（６H）－オン、
    ２－［２－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３，４－オキサジアジン－４－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリミジン－１（２H）－イル］アセトアミド、
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリミジン－２（１H）－オン、
    ２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピリジン－１（２H）－イル］アセトアミド、
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２（１H）－オン、
    Ｎ－（６－シアノピリジン－３－イル）－２－［５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソピラジン－１（２H）－イル］アセトアミド、および
    ５－（４－メチルピペリジン－１－イル）－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－オキソエチル｝ピラジン－２（１H）－オン。
  27. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  28. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ活性化剤。
  29. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプに対するＮａｖ活性化剤。
  30. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。
  31. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。
  32. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖが関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  33. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  34. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  35. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖの機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  36. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプの機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  37. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  38. 　疾患が中枢神経系疾患である、請求項３４または３７に記載の治療剤および／または予防剤。
  39. 　中枢神経系疾患が、熱性痙攣（febrile seizure；FS）；全般てんかん熱性痙攣プラス（generalised epilepsy with febrile seizure plus；GEFS+）；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん（focal epilepsy）、全般性てんかん（generalized epilepsy））；てんかん症候群（ドラベ症候群（Dravet syndrome）、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん（intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures；ICE-GTC）、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん（Doose syndrome）、ウェスト症候群（West syndrome）、レノックス・ガストー症候群（Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome）、点頭てんかん（infantile spasms）、重症乳児多病巣性てんかん（sever infantile multifocal epilepsy；SIMFE）、乳児境界期重症筋間代性てんかん（severe myoclonic epilepsy, borderline；SMEB）、良性家族性新生児乳児痙攣（benign familial neonatal-infantile seizure；BFNIS）等）；統合失調症（schizophrenia）；自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder；ASD）；および注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder；ADHD）からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、請求項３１または３８に記載の治療剤および／または予防剤。
  40. 　Ｎａｖが関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  41. 　Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  42. 　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  43. 　Ｎａｖが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  44. 　Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  45. 　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  46. 　治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖが関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
  47. 　治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．６からなる群から選択される１以上のＮａｖサブタイプが関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
  48. 　治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
  49. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  50. 　中枢神経系疾患の治療および／または予防に用いるための、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いられることを特徴とする、請求項１～２６または４５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または請求項２７～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
  51. 　請求子１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、タウオパチーの治療剤および／または予防剤。
  52. 　疾患がタウオパチーである、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
  53. 　疾患がタウオパチーである、請求項３４または３７に記載の治療剤および／または予防剤。
  54. 　タウオパチーが、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
  55. 　タウオパチーが、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、請求項５１または５３に記載の治療剤および／または予防剤。
  56. 　タウオパチーが、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
  57. 　タウオパチーが、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、グアム島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合、前頭側頭葉変性症（ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、グリア細胞球状封入体タウオパチー、第17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズムを含む）、神経原線維変化型老年期認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病タイプC、成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症、PLA2G6関連神経変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、SLC9A6関連精神遅滞またはこれらの任意の２以上の疾患の組合せである、請求項５１または５３に記載の治療剤および／または予防剤。
  58. 　リン酸化凝集タウを減少させることおよび／または脳萎縮を抑制させることを特徴とする、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
  59. 　リン酸化凝集タウを減少させることおよび／または脳萎縮を抑制させることを特徴とする、請求項５１、５３、５５、または５７のいずれか一項に記載の治療剤および／または予防剤。
  60. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することによって、リン酸化凝集タウを減少させる、および／または脳萎縮を抑制させる方法。
  61. 　治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
  62. 　タウオパチーの治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  63. 　タウオパチーの治療および／または予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  64. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  65. 　タウオパチーの治療および／または予防に用いるための、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いることを特徴とする、請求項１～２６、４３～４５、または６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または請求項２７～３０、３２～３７、または５１～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
  66. 　タウオパチーの治療および／または予防に用いるための、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して用いることを特徴とする、請求項１～２６、４５、または６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、または請求項２７、３０、３４、３７、５１、５３、５５、５７、または５９のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
  67. 治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６、４３～４５、または６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または請求項２７～３０、３２～３７、または５１～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを併用投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
  68. 治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～２６、４５、または６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または請求項２７、３０、３４、３７、５１、５３、５５、５７、または５９のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤と、他のタウオパチー治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、漢方薬、睡眠導入剤、抗パーキンソン病薬、降圧剤、抗炎症剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、抗肥満薬、制吐剤、嚥下障害治療薬、排尿障害治療薬および下剤から選択される１種類以上の薬剤とを併用投与することを特徴とする、タウオパチーを治療および／または予防するための方法。
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