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WO2021058748A1 - Formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses - Google Patents

Formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses Download PDF

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WO2021058748A1
WO2021058748A1 PCT/EP2020/076913 EP2020076913W WO2021058748A1 WO 2021058748 A1 WO2021058748 A1 WO 2021058748A1 EP 2020076913 W EP2020076913 W EP 2020076913W WO 2021058748 A1 WO2021058748 A1 WO 2021058748A1
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WO
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formulation
formulation according
weight
liquid composition
composition
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2020/076913
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English (en)
Inventor
Sandrine SEBBAN
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Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2022519508A priority patent/JP2022549920A/ja
Priority to CA3156859A priority patent/CA3156859C/fr
Priority to US17/763,518 priority patent/US20220354766A1/en
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Priority to CN202080075312.2A priority patent/CN114728184A/zh
Priority to KR1020227013064A priority patent/KR20220085778A/ko
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    • A61K2800/88—Two- or multipart kits
    • A61K2800/882—Mixing prior to application

Definitions

  • the invention relates to a formulation comprising an enzymatic complex for topical application to the skin or mucous membranes, in particular in the context of a medical and / or aesthetic intervention, as well as a system for the packaging and distribution of such. formulation for topical application.
  • the enzymatic complex contains in particular hyaluronidase.
  • the complex can include other enzymes, such as lipase, protease, bromelain and / or coenzyme Q10.
  • Hyaluronic acid is a biological product that is very present in human and animal tissues, in particular in the skin, where it fills the intercellular spaces and participates in particular in the hydration and in the cohesion of the tissues.
  • hyaluronidase is an enzyme or a group of enzymes capable of breaking down hyaluronic acid, thus increasing the permeability of tissues.
  • hyaluronidases are found in the plasma membrane of spermatozoa, which allows them to enter an egg by degradation of the hyaluronic acid present in the protective layers of said egg.
  • Hyaluronidase is also widely used in injection in the field of aesthetic medicine, in particular in addition to injections of products of filler based on hyaluronic acid, to correct effects considered unsightly or in the case of side effects and / or complications resulting from said injections of hyaluronic acid.
  • the treated skin may exhibit correction defects giving it an unnatural appearance, in particular asymmetries. and / or swelling, which is all the more detrimental if the injections were carried out on the face.
  • injections can cause side effects and / or medical complications which can be dangerous for health, such as for example edemas, embolisms, etc ...
  • such a formulation can be prepared by mixing in a suitable solvent a pulverulent composition comprising hyaluronidase, said mixing preferably being carried out extemporaneously in order to preserve the stability of the enzyme (s) of the hyaluronidase up to to its use.
  • a suitable solvent comprising hyaluronidase
  • document WO-2009/037566 provides for the use of a particular hyaluronidase in a formulation in the form of a lotion or a cream for topical application, in particular for aesthetic purposes such as:
  • the formulation containing hyaluronidase To correct defects and / or side effects due to injections of hyaluronic acid, it is necessary to administer the formulation containing hyaluronidase to very specific areas of the skin or mucous membranes to be treated, which proves in practice difficult to achieve with a formulation for topical application.
  • the formulation must have a sufficiently high viscosity not to flow after its application, but also remain sufficiently fluid to facilitate its application and its penetration.
  • the invention aims to improve the prior art by proposing in particular a formulation containing an enzymatic complex which has a satisfactory viscosity to allow its topical application very precisely to the skin or the mucous membranes, while being adapted to guarantee a homogeneous dispersion of said enzyme complex in said formulation.
  • the invention provides a formulation for topical application to the skin or the mucous membranes, said formulation comprising, on the one hand, a pulverulent composition comprising an enzymatic complex as active substance and, d 'on the other hand, a liquid composition intended to be mixed with said pulverulent composition to obtain the formulation to be applied, said liquid composition comprising a solvent, the liquid composition and / or the pulverulent composition further comprising an agent for dispersing the pulverulent composition in said liquid composition.
  • the invention provides a system for packaging and dispensing such a formulation, said system comprising a body equipped with a device for performing said dispensing for the topical application of said formulation.
  • Figure 1c shows in perspective view from above the breaking device of Figures 1a and 1b;
  • Figures 2a and 2b show schematically and in longitudinal section a system according to a second embodiment of the invention, respectively before ( Figure 2a) and after ( Figure 2b) the displacement of the breaking device on the use stroke;
  • FIG. 3a, 3b and 3c schematically show examples of applicators that can be associated with the dispensing device of the systems of the previous figures to achieve the topical application of the formulation after mixing the compositions.
  • Described below is a formulation for topical application to the skin or mucous membranes, in particular in the context of a medical and / or aesthetic intervention, as well as a system for the packaging and distribution of such a formulation.
  • the formulation comprises, on the one hand, a powder composition comprising an enzymatic complex as active substance and, on the other hand, a liquid composition intended to be mixed with said powder composition to obtain the formulation to be applied.
  • the formulation to be applied is in the form of a cream or a lotion.
  • the enzymatic complex contains in particular hyaluronidase.
  • the formulation can then be applied to the skin or mucous membranes for aesthetic purposes, in particular in addition to injections of fillers based on hyaluronic acid.
  • the enzyme complex can also comprise, alone or in combination, other enzymes, such as: - lipase which is used in anti-cellulite products to facilitate the elimination of fatty deposits, used in enzymatic peels to eliminate sebum;
  • the enzymatic complex can comprise between 90% and 100% by weight of a compound containing dosed hyaluronidase, for example in maltodextrin, at 0.01% on average, in particular more than 95% by weight of such a compound.
  • the enzyme complex also comprises less than 1% by weight of a second compound containing lipase and protease each dosed at 0.01% on average.
  • This enzymatic complex can in particular comprise a weight ratio of these two compounds of 99.5: 0.5, thus promoting the permeability of the tissues.
  • a formulation containing hyaluronidase can be used in particular for the following aesthetic treatments, without being limited thereto:
  • the formulation can also be used to correct side effects of such injections of hyaluronic acid, in particular skin correction defects such as swelling and / or asymmetries, and / or for treat medical complications, such as edema, which may be potentially dangerous for health, such as embolisms, etc.
  • the formulation can comprise between 1% and 25%, and preferably between 3% and 16% by weight of enzyme complex, depending on the medical and / or aesthetic treatment that is to be carried out.
  • the results of the treatment carried out are proportional to the degrees of concentration used and to the amount used.
  • the application of the topical must be done extremely precisely on the affected area due to the diffusion effect of the formulation.
  • formulations comprising an enzymatic complex containing hyaluronidase in the following proportions:
  • the enzymatic complex comprises hyaluronidase in liposomal form, which makes it possible to improve the preservation and the cutaneous penetration of said hyaluronidase.
  • liposomes are spherical lipid vesicles which, once formed, are stable structures, and whose membrane consists of one or more phospholipid bilayers with a biomimetic structure to that of the surface layers of the epidermis.
  • liposomes have the ability to penetrate the skin particularly well.
  • the formulation includes:
  • the formulation can exhibit a pasty consistency which, in addition to giving it a relatively unsightly appearance, can complicate not only its distribution, for example by forming residues in the system used for said distribution, but also its topical application.
  • the powder composition comprises an anti-caking agent, in order to prevent the formation of lumps when it is mixed with the liquid composition.
  • the formulation comprises between 1% and 10%, preferably between 2% and 5%, for example approximately 3% by weight of an anti-caking agent, in particular based on extract of the root of dictamen (Maranta arundinacea) , starch, especially rice (Oryza sativa starch) and / or talc.
  • an anti-caking agent in particular based on extract of the root of dictamen (Maranta arundinacea) , starch, especially rice (Oryza sativa starch) and / or talc.
  • the liquid composition comprises a solvent, in particular demineralized water.
  • the formulation comprises between 40% and 90%, and preferably between 50% and 75% by weight of solvent.
  • liquid composition and / or the pulverulent composition comprises an agent for dispersing the pulverulent composition in said liquid composition.
  • a formulation is obtained with a satisfactory viscosity to allow its topical application very precisely to the skin or the mucous membranes, while being adapted to guarantee a homogeneous dispersion of the enzymatic complex in said formulation.
  • the liquid composition comprises an additional active substance based on an essential oil or a mixture of essential oils, the dispersing agent being present in said liquid composition for improving the dispersion of said additional active substance in said liquid composition.
  • the dispersing agent can include:
  • Such a dispersing agent is for example marketed under the brand Solubol®, and may also exhibit, depending on the case:
  • the formulation may also comprise a dispersing agent based on oleic glycerides, in particular chosen from the range of products marketed under the brand Labrafil®, and more particularly Labrafil® M2125 CS.
  • the dispersing agent can comprise several products making it possible to synergistically improve the dispersion of the additional active substance in said liquid composition and / or of the pulverulent composition in said liquid composition in order to obtain a homogeneous mixture.
  • at least one of the products used may confer a side effect, such as improving skin hydration.
  • the formulation comprises in particular between 2% and 40%, and preferably between 5% and 20% by weight of dispersing agent.
  • the additional active substance comprises at least one essential oil which exhibits at least one of the following properties: healing, antiseptic, anti-edematous, hemostatic, anti-inflammatory and / or analgesic.
  • the additional active substance comprises at least one essential oil chosen from essential oil of Italian helichrysum (Helichrysum italicum or essential oil of immortelle), essential oil of cistus ladaniferus (Cistus ladaniferus), essential oil myrrh (Commiphora myrrha), lavender essential oil (Lavandula angustifolia), frankincense essential oil (Boswellia carterii or Boswellia serrata), wintergreen essential oil (Gaultheria procumbens), essential oil of tea tree (Melaleuca alternifolia), essential oil of rose geranium (Pelargonium graveolens), or a mixture of at least two of these components.
  • essential oil of Italian helichrysum Helichrysum italicum or essential oil of immortelle
  • essential oil of cistus ladaniferus Cosmetic ladaniferus
  • essential oil myrrh Common oil
  • lavender essential oil Liavandula angustifolia
  • the formulation comprises:
  • myrrh essential oil for its analgesic and healing properties
  • lavender essential oil for its restorative (combating skin irritation), skin regeneration and purifying properties.
  • the content of essential oil (s) of the formulation is adapted to give it the desired active properties, but must not be too high so as not to inconvenience with excessively strong odors, in particular in the event of application. on his face.
  • the additional active substance comprises a complex of essential oils which, by virtue of its amphiphilic properties, greatly improves the skin penetration of the formulation.
  • the formulation can comprise between 1% and 5% by weight of essential oil complex.
  • the liquid composition can also comprise at least one other additional active substance which has at least one of the following properties: moisturizing, soothing, anti-inflammatory, anti-edematous, healing, repairing, anti-oxidant , anti-cellulite and / or anti-wrinkle.
  • This additional additional active substance may be based on aloe vera, polysaccharide and / or glycerin.
  • the formulation comprises:
  • a polysaccharide-based moisturizing and / or soothing agent in particular Fucogel®, which also has repairing properties and provides a fresh effect when applied topically;
  • a moisturizing and / or soothing agent based on aloe vera in particular Aloe Vera AG014®, which also has anti-inflammatory and healing properties.
  • the formulation can also comprise between 1% and 50%, and in particular between 8% and 10% by weight of a moisturizing and / or soothing agent based on glycerin.
  • this agent can be based on vegetable glycerin.
  • the formulation also includes:
  • an antimicrobial agent in particular of plant origin, for example based on sodium levulinate, sodium anisate, chlorhexidine and / or glyceryl caprylate;
  • the first enzyme selected is hyaluronidase.
  • This enzyme increases the permeability of the skin and connective tissue. Already naturally present in the skin, this enzyme catalyzes the hydrolysis of the glycosidic bond of hyaluronic acid. It makes it possible to depolymerize hyaluronic acid, therefore reducing its crosslinking and thus the volume of the skin surface concerned. Hyaluronic acid will then be more easily broken down and eliminated by natural means, through the connective tissue. This enzyme has the direct consequence of reducing the volume bound to hyaluronic acid.
  • the second enzyme is lipase, already naturally present in the skin, it targets lipids and thus will make the surface of the skin (stratum corneum) which is essentially made up of fatty substances more permeable. It will thus facilitate the action of hyaluronidase.
  • the third enzyme is protease, already naturally present in the skin, it has an action on proteins and will also improve the permeability of tissues such as the skin. It will thus facilitate the action of hyaluronidase.
  • essential oils have amphiphilic properties which give them the ability to facilitate the permeability of the skin and thus to promote the action of the active ingredients of a formula.
  • essential oils chosen have additional properties which complement the field of action of the enzyme complex:
  • - myrrh essential oil soothing (calms sensations of discomfort in the skin), skin repairer, purifying;
  • Biopsies were taken by a dissecting anatomist. The samples were then sent to a pathology office where the samples were fixed, cut and stained so that the results could be observed under a microscope.
  • a superficial injection of 1 ml of hyaluronic acid (Stylage M) was performed in the right malar area with a 27G 13mm needle. This same injection is also carried out in the left malar zone in order to have an equivalence in terms of the product injected and the zone treated. Then, a pipette (approximately 0.54g) of formulation according to the example is applied only to the injected left malar zone in order to be able to observe its effectiveness compared to the right malar zone of reference.
  • VECTRA H2 device with high precision optical properties allows high resolution 3D images (color resolution: 18% Mega pixels, geometric resolution: 0.95 mm) in order to visualize the topography of the skin, in particular its relief.
  • 3D images are taken before and after. Once the images are available, the difference in volume between two images can be measured by visualizing the degree of contour change using a color relief map.
  • the system can be packaged as a whole or separately, in a blister pack, sterile or not, before use.
  • the system comprises a body 3 equipped with a device 4 for distributing the formulation with a view to its topical application.
  • the body may be in the form of a single-use patch which comprises a matrix in which the formulation is impregnated, said matrix being intended to be applied to an area to be treated to simultaneously ensure the distribution and the release. topical application of said formulation.
  • the body 3 has a first 5 and a second 6 separate reservoirs for the packaging of respectively one of the pulverulent composition and the liquid composition, said system further comprising means for obtaining said formulation by extemporaneously mixing said compositions in said body.
  • compositions makes it possible to preserve the stability of the enzyme (s) of the complex, in particular of the hyaluronidase, until its use, and thus to benefit from a formulation with an enzyme. optimal stability when the desired medical and / or aesthetic treatment is to be performed.
  • the reservoirs 5, 6 are separated by a frangible wall 7, the system comprising a device 8 for at least partially breaking said frangible wall in order to put said reservoirs in communication to obtain said formulation.
  • the body 3 comprises a first upstream reservoir 5 which is packaged in the pulverulent composition 1 and a second downstream reservoir 6 in which the liquid composition is packaged 2.
  • the liquid composition can be packaged in the downstream reservoir 6 and the pulverulent composition in the upstream tank 5.
  • the breaking device 8 comprises a piercing means 9 which is mounted on the body 3 in a position separated from the frangible wall 7, said breaking device being movable over a working stroke on which the piercing means 9 passes through the first. reservoir 5 to enter the second reservoir 6 through the frangible wall 7.
  • the frangible wall 7 and / or the piercing means 9 are arranged to obtain a tearing of said frangible wall by said piercing means.
  • the piercing means 9, and in particular its tip 9b can be arranged so that its passage ruins the frangible wall in order to facilitate the release of the first composition 1 in the second reservoir 6.
  • the frangible wall 7 can be made of an easily tearable material, in particular a waterproof sheet, based on plastic and / or aluminum, for example by having a tension facilitating its tearing by the piercing means 9.
  • the piercing means 9 comprises a rod 9a, the distal end of which is surmounted by a point 9b, said point being sufficiently sharp to ensure the piercing of the frangible wall 7 without requiring significant effort on the part of the user.
  • the tip 9b has a base surmounted by a head, said base having an outer dimension which is greater than the outer dimension of the rod 9a.
  • the frangible wall 7 has a tear of sufficiently large size to allow the rod 9a to pass easily through it, and thus the piercing means 9 to continue its use stroke. through the first tank 5.
  • the tip 9b has a conical shape, which allows progressive tearing of the frangible wall 7 around said tip at the start of the stroke of use.
  • the piercing means 9 in the separated position is arranged opposite an outer wall 10 of the first tank 5, said outer wall being arranged to allow the passage of said piercing means through it at the start of use stroke.
  • the outer wall 10 can be pierced by the piercing means, in particular by being made of a suitable material and / or by having a reduced thickness at least opposite the piercing means 9.
  • the outer wall 10 can also have an orifice in which the piercing means 9 passes over its course of use, said orifice possibly being covered with a cover before said passage to prevent the composition 1 from leaking out from the first reservoir 5.
  • the outer wall 10 may have a concave central zone 11 specifically designed to allow the passage of the drilling means 9.
  • the system is in the form of a single-use vial, in particular designed to contain a dose of formulation of less than 5 milliliters.
  • the body 3 of the bottle may have a circular or square section, as well as the following dimensions:
  • the breaking device 8 comprises a support 12 on which the piercing means 9 is associated, said support being arranged to be able to slide on the body 3 in order to move said piercing means on its use stroke.
  • the support 12 comprises a housing 13 in the center of which the drilling means 9 is arranged, said housing having an internal geometry which is complementary to that of the bottom of the body 3 so as to be embedded under said body at the end of its use stroke ( figure 1 b).
  • the support 12 has a height of the order of 1 cm.
  • the support 12 can be associated slidingly on the body 3, which improves the ergonomics of the system.
  • the breaking device 8 can be equipped with a safety means to prevent any untimely displacement of the piercing means 9 before the use of the system, the user deactivating said safety means when he wishes to mix the compositions. 1, 2.
  • the body 3 can be mounted on a separate support for the purpose of moving the drilling means 9 over its use stroke.
  • the user must assemble the body 3 to the breaking device 8 when he wishes to mix the compositions 1, 2.
  • the system is in the form of a syringe.
  • the body 3 of the syringe can have the following geometric arrangements:
  • a finger grip 3a with a transverse dimension of approximately 4.5 +/- 0.5 centimeters.
  • the breaking device 8 comprises a piston 14 at the center of which the piercing means 9 is associated, said piston being arranged to be able to slide in the body 3 in order to move said piercing means on its use stroke.
  • the piston 14 is mounted on a syringe plunger 15, the transverse dimension of which is approximately 5.5 +/- 0.5 centimeters.
  • the body 3 has a third reservoir 16, in particular formed upstream of the first reservoir 5, in which the piercing means 9 is arranged in the separated position.
  • the second reservoir 6 is in communication with an orifice 17 for dispensing the formulation, a suitable device 4 being mounted on the system in order to be able to dispense a quantity of formulation coming from said orifice.
  • the piercing means 9 can be fitted into the dispensing orifice 17 at the end of the stroke in order to promote mixing and distribution of the entire formulation.
  • the dispensing device 4 is equipped with an applicator 18 to allow topical application of the formulation directly to a part of the body to be treated, in particular in the context of a medical and / or aesthetic intervention.
  • this applicator 18 can in particular be chosen from the group comprising a flat applicator 18a (FIGS. 1a, 1b, 3 (a)), a drip pipette 18b (FIGS. 2a, 2b, 3 (b) ) or an 18c roll-on.
  • a roll-on type applicator 18c comprises a base 19 which is mounted on the dispensing orifice 17, said base comprising:
  • the dispensing device 4 can be arranged to dispense a given quantity of formulation on a single-use patch, the topical application of said formulation then being carried out by placing said patch on the area to be treated.
  • the dispensing device 4 can for example be equipped with a drip pipette 18b as described above.

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Abstract

L'invention concerne une formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses, ladite formulation comprenant, d'une part, une composition pulvérulente comprenant un complexe enzymatique en tant que substance active et, d'autre part, une composition liquide destinée à être mélangée à ladite composition pulvérulente pour obtenir la formulation à appliquer, ladite composition liquide comprenant un solvant, la composition liquide et/ou la composition pulvérulente comprenant en outre un agent dispersant de la composition pulvérulente dans ladite composition liquide. L'invention concerne également un système pour le conditionnement et la distribution d'une telle formulation.

Description

DESCRIPTION
FORMULATION POUR UNE APPLICATION TOPIQUE SUR LA PEAU OU LES MUQUEUSES
L’invention concerne une formulation comprenant un complexe enzymatique pour une application topique sur la peau ou les muqueuses, notamment dans le cadre d’une intervention médicale et/ou esthétique, ainsi qu’un système pour le conditionnement et la distribution d’une telle formulation en vue de son application topique.
Selon une réalisation, le complexe enzymatique contient notamment de la hyaluronidase. Le complexe peut comprendre d’autres enzymes, telles que la lipase, la protéase, la bromélaïne et/ou le coenzyme Q10.
L’acide hyaluronique est un produit biologique très présent dans les tissus humains et animaux, notamment dans la peau, où il comble les espaces inter- cellulaires et participe notamment à l’hydratation et à la cohésion des tissus.
Par ailleurs, la hyaluronidase est une enzyme ou un groupe d’enzymes apte à dégrader l’acide hyaluronique, augmentant ainsi la perméabilité des tissus. A l’état naturel, on trouve par exemple des hyaluronidases dans la membrane plasmique des spermatozoïdes, ce qui leur permet de pénétrer dans un ovule par dégradation de l’acide hyaluronique présent dans les couches protectrices dudit ovule.
Du fait de cette propriété, l’utilisation de la hyaluronidase est fréquente en médecine, notamment en association avec d’autres médicaments pour accélérer leur dispersion dans l’organisme.
La hyaluronidase est aussi très utilisée en injection dans le domaine de la médecine esthétique, notamment en complément d’injections de produits de comblement à base d’acide hyaluronique, pour corriger des effets jugés inesthétiques ou dans le cas d’effets secondaires et/ou de complications résultant desdites injections d’acide hyaluronique.
En effet, si le produit de comblement est injecté en trop grande quantité, de façon trop hétérogène et/ou dans une zone mal choisie de la peau, la peau traitée peut présenter des défauts de correction lui conférant un aspect peu naturel, notamment des asymétries et/ou des gonflements, ce qui est d’autant plus préjudiciable si les injections ont été réalisées sur le visage.
En outre, de telles injections peuvent entraîner des effets secondaires et/ou des complications médicales qui peuvent être dangereuses pour la santé, telles que par exemple des oedèmes, des embolies, etc...
Ainsi, pour corriger ces effets secondaires, il est possible de traiter la peau avec de la hyaluronidase, notamment par injection dans ladite peau d’une formulation en contenant, comme expliqué par exemple dans les articles suivants :
- « Hyaluronidase in the correction of hyaluronic acid-based fillers : a review and a recommendation for use » (RZANY, BECKER-WEGERICH, BACHMANN, ERDMANN, WOLLINA, Journal of Cosmetic Dermatology, December 2009) ;
- « The Kinetics of Réversible Hyaluronic Acid Filler Injection T reated With Hyaluronisade » (JUHASZ, LEVIN, MARMUR, Dermatologie Surgery, Volume 43(6), pp. 841-847, American Society for Dermatologie Surgery, June 2017) ;
- « Hyaluronidase in cosmiatry: what should we know? » (ADA REGINA TRINDADE DE ALMEIDA, ANA FLAVIA NOGUEIRA SALIBA, Surgical and Cosmetic Dermatology, Volume 7(3), January 2015).
En particulier, une telle formulation peut être préparée en mélangeant dans un solvant adapté une composition pulvérulente comprenant de la hyaluronidase, ledit mélange étant de préférence effectué de façon extemporané pour préserver la stabilité de la (des) enzyme(s) de la hyaluronidase jusqu’à son utilisation. Pour limiter les risques de traumatismes liés aux injections sous-cutanées (hématomes, ecchymoses, œdèmes...), on peut aussi prévoir d’administrer de la hyaluronidase par application topique d’une formulation adaptée sur la couche extérieure de la peau ou sur les muqueuses.
En particulier, dans le cas des injections, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales modérées au site d’injection : irritation, infection, saignement ou hématome, ramollissement de la peau, flétrissure. Des réactions allergiques graves, dont des réactions anaphylactiques ont été rapportées. De plus, les réactions allergiques ont comporté des cas d’œdème périorbitaire avec l’utilisation de hyaluronidase associée à des anesthésiques locaux en ophtalmologie. Des cas d’exophtalmie (proptose) ont été rapportés. Plusieurs cas d’angioedème de la face ont été observés en chirurgie ophtalmique avec une évolution favorable. Des œdèmes ont été rapportés en association avec une injection sous-cutanée.
Ainsi, le document WO-2009/037566 prévoit d’utiliser une hyaluronidase particulière dans une formulation se présentant sous la forme d’une lotion ou d’une crème pour une application topique, notamment à des fins esthétiques telles que :
- la prévention ou la réduction des rides ;
- la prévention ou l’atténuation des cicatrices, notamment dues à des incisions chirurgicales, des brûlures ou de l’acné ;
- la stimulation ou l’atténuation de la croissance capillaire et/ou pilaire, en combinaison avec une substance active appropriée.
Pour corriger des défauts et/ou des effets secondaires dus à des injections d’acide hyaluronique, il est nécessaire d’administrer la formulation contenant de la hyaluronidase sur des zones très précises de la peau ou des muqueuses à traiter, ce qui s’avère en pratique difficile à réaliser avec une formulation pour une application topique. En particulier, la formulation doit présenter une viscosité suffisamment importante pour ne pas s’écouler après son application, mais aussi rester suffisamment fluide pour faciliter son application et sa pénétration.
A cet effet, on pourrait envisager d’adapter la viscosité de la formulation en lui ajoutant un agent de consistance.
Toutefois, cette solution ne donne pas entière satisfaction, en ce qu’elle peut engendrer des problèmes de dispersion de la poudre de hyaluronidase dans le solvant, ce qui n’est pas souhaitable.
L’invention vise à perfectionner l’art antérieur en proposant notamment une formulation contenant un complexe enzymatique qui présente une viscosité satisfaisante pour permettre son application topique de façon très précise sur la peau ou les muqueuses, tout en étant adaptée pour garantir une dispersion homogène dudit complexe enzymatique dans ladite formulation.
A cet effet, selon un premier aspect, l’invention propose une formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses, ladite formulation comprenant, d’une part, une composition pulvérulente comprenant un complexe enzymatique en tant que substance active et, d’autre part, une composition liquide destinée à être mélangée à ladite composition pulvérulente pour obtenir la formulation à appliquer, ladite composition liquide comprenant un solvant, la composition liquide et/ou la composition pulvérulente comprenant en outre un agent dispersant de la composition pulvérulente dans ladite composition liquide.
Selon un deuxième aspect, l’invention propose un système pour le conditionnement et la distribution d’une telle formulation, ledit système comprenant un corps équipé d’un dispositif pour réaliser ladite distribution en vue de l’application topique de ladite formulation.
D’autres particularités et avantages de l’invention apparaîtront dans la description qui suit, faite en référence aux figures annexées, dans lesquelles : - les figures 1a et 1b représentent schématiquement et en coupe longitudinale un système selon un premier mode de réalisation de l’invention, respectivement avant (figure 1a) et après (figure 1b) le déplacement du dispositif de rupture sur la course d’utilisation ;
- la figure 1c représente en perspective vue de dessus le dispositif de rupture des figures 1 a et 1 b ;
- les figure 2a et 2b représentent schématiquement et en coupe longitudinale un système selon un deuxième mode de réalisation de l’invention, respectivement avant (figure 2a) et après (figure 2b) le déplacement du dispositif de rupture sur la course d’utilisation ;
- les figures 3a, 3b et 3c représentent schématiquement des exemples d’applicateurs pouvant être associés au dispositif de distribution des systèmes des figures précédentes pour réaliser l’application topique de la formulation après mélange des compositions.
On décrit ci-dessous une formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses, notamment dans le cadre d’une intervention médicale et/ou esthétique, ainsi qu’un système pour le conditionnement et la distribution d’une telle formulation.
La formulation comprend, d’une part, une composition pulvérulente comprenant un complexe enzymatique en tant que substance active et, d’autre part, une composition liquide destinée à être mélangée à ladite composition pulvérulente pour obtenir la formulation à appliquer. En particulier, la formulation à appliquer est sous la forme d’une crème ou d’une lotion.
Selon une réalisation, le complexe enzymatique contient notamment de la hyaluronidase. La formulation peut alors être appliquée sur la peau ou les muqueuses à des fins esthétiques, notamment en complément d’injections de produits de comblement à base d’acide hyaluronique.
Le complexe enzymatique peut comprendre également, seuls ou en combinaison, d’autres enzymes, tels que : - la lipase qui est utilisée dans les produits anti-cellulite pour faciliter l’élimination des dépôts graisseux, utilisée dans les peeling enzymatiques pour éliminer le sébum ;
- la protéase qui est utilisée dans les peelings enzymatiques pour éliminer les peaux mortes et favoriser le renouvellement cellulaire et donc la régénération de la peau. Elle favorise aussi la perméabilité des tissus ;
• la bromélaïne issue de l’ananas qui a une action protéolytique analogue au mécanisme d’action de la protéase ;
• la coenzyme Q10, antioxydant puissant, réparant l'ADN tissulaire et augmentant l'oxygénation des cellules.
Le complexe enzymatique peut comprendre entre 90% et 100% en poids d’un composé contenant de la hyaluronidase dosée, par exemple dans de la maltodextrine, à 0,01 % en moyenne, notamment plus de 95% en poids d’un tel composé. Selon une réalisation, le complexe enzymatique comprend également moins de 1 % en poids d’un second composé contant de la lipase et de la protéase dosées chacune à 0,01 % en moyenne. Ce complexe enzymatique peut notamment comprendre un rapport en poids de ces deux composés de 99,5:0,5, favorisant ainsi la perméabilité des tissus.
Une formulation contenant de la hyaluronidase peut être notamment utilisée pour les traitements esthétiques suivants, sans y être limitée :
- la prévention ou la réduction des rides ;
- la prévention ou l’atténuation des cicatrices, notamment dues à des incisions chirurgicales, des brûlures ou de l’acné ;
- la stimulation ou l’atténuation de la croissance capillaire et/ou pilaire, en combinaison avec une substance active appropriée ;
- le traitement de la cellulite.
La formulation peut également être utilisée pour corriger des effets secondaires du(e)s à de telles injections d’acide hyaluronique, notamment des défauts de correction de la peau tels que des gonflements et/ou des asymétries, et/ou pour soigner des complications médicales, telles que des œdèmes, pouvant être potentiellement dangereuses pour la santé, telles que des embolies, etc...
La formulation peut comprendre entre 1 % et 25%, et préférentiellement entre 3% et 16% en poids de complexe enzymatique, selon le traitement médical et/ou esthétique que l’on souhaite effectuer. En particulier, les résultats du traitement effectué sont proportionnels aux degrés de concentration utilisés et à la quantité utilisée. En outre, l'application du topique doit se faire de façon extrêmement précise sur la zone concernée du fait de l’effet de diffusion de la formulation.
A titre d’exemple, on peut prévoir des formulations comprenant un complexe enzymatique contenant de la hyaluronidase dans les proportions suivantes :
- pour traiter l’œdème post-injection immédiat ou les muqueuses de la zone des lèvres : environ 4% en poids de complexe enzymatique ;
- pour traiter un excès d’injection d’acide hyaluronique ou la zone des pommettes : environ 8% en poids de complexe enzymatique ;
- pour traiter une complication médicale grave telle qu’une embolie, en complément de la hyaluronidase en injection : environ 15% en poids de complexe enzymatique.
De façon avantageuse, le complexe enzymatique comprend de la hyaluronidase sous forme liposomale, ce qui permet d’améliorer la conservation et la pénétration cutanée de ladite hyaluronidase.
En effet, les liposomes sont des vésicules lipidiques sphériques qui, une fois formées, sont des structures stables, et dont la membrane est constituée d’une ou plusieurs bicouches de phospholipides avec une structure biomimétique à celle des couches superficielles de l’épiderme. Ainsi, les liposomes ont la capacité de pénétrer particulièrement bien dans la peau.
La formulation comprend :
- entre 3% et 20% en poids de composition pulvérulente ; et
- entre 80% et 97% en poids de composition liquide. Avec de telles quantités de composition pulvérulente, la formulation peut présenter une consistance pâteuse qui, en plus de lui conférer un aspect relativement inesthétique, peut compliquer non seulement sa distribution, par exemple en formant des résidus dans le système utilisé pour ladite distribution, mais également son application topique.
Pour pallier ces inconvénients, la composition pulvérulente comprend un agent anti-agglomérant, afin d’éviter la formation de grumeaux lors de son mélange avec la composition liquide.
En particulier, la formulation comprend entre 1% et 10%, préférentiellement entre 2% et 5%, par exemple environ 3% en poids d’un agent anti-agglomérant, notamment à base d’extrait de racine de dictamen (Maranta arundinacea), d’amidon, notamment de riz (Oryza sativa starch) et/ou de talc.
La composition liquide comprend un solvant, notamment de l’eau déminéralisée.
Selon un mode de réalisation, la formulation comprend entre 40% et 90%, et préférentiellement entre 50% et 75% en poids de solvant.
Par ailleurs, la composition liquide et/ou la composition pulvérulente comprend un agent dispersant de la composition pulvérulente dans ladite composition liquide.
Ainsi, on obtient une formulation avec une viscosité satisfaisante pour permettre son application topique de façon très précise sur la peau ou les muqueuses, tout en étant adaptée pour garantir une dispersion homogène du complexe enzymatique dans ladite formulation.
De façon avantageuse, la composition liquide comprend une substance active additionnelle à base d’une huile essentielle ou d’un mélange d’huiles essentielles, l’agent dispersant étant présent dans ladite composition liquide pour améliorer la dispersion de ladite substance active additionnelle dans ladite composition liquide.
A cet effet, l’agent dispersant peut comprendre :
- entre 50% et 70% en poids de glycérine ;
- entre 20% et 30% en poids d’un solvant, notamment à base d’eau ;
- entre 1% et 10% en poids d’un agent émulsifiant, notamment à base de lécithine de soja.
Un tel agent dispersant est par exemple commercialisé sous la marque Solubol®, et peut également présenter, selon les cas :
- des extraits naturels de courge et de noix de coco ;
- entre 0,01 % et 0,1% en poids d’acide ascorbique ;
- entre 0,01 % et 0,1% en poids d’acide critique ;
- entre 0,01 % et 0,1% en poids de tocophérol ;
- entre 0,01 % et 0,1% en poids de romarin officinal (Rosmarinus officinalis).
La formulation peut également comprendre un agent dispersant à base de glycérides oléiques, notamment choisi parmi la gamme de produits commercialisés sous la marque Labrafil®, et plus particulièrement le Labrafil® M2125 CS.
L’agent dispersant peut comprendre plusieurs produits permettant d’améliorer en synergie la dispersion de la substance active additionnelle dans ladite composition liquide et/ou de la composition pulvérulente dans ladite composition liquide afin d’obtenir un mélange homogène. En outre, au moins l’un des produits utilisés peut conférer un effet annexe, tel que l’amélioration de l’hydratation de la peau.
La formulation comprend notamment entre 2% et 40%, et préférentiellement entre 5% et 20% en poids d’agent dispersant. La substance active additionnelle comprend au moins une huile essentielle qui présente au moins une des propriétés suivantes : cicatrisantes, antiseptiques, antiœdémateuses, hémostatiques, anti-inflammatoires et/ou antalgiques.
En particulier, la substance active additionnelle comprend au moins une huile essentielle choisie parmi l’huile essentielle d’hélichryse italienne (Helichrysum italicum ou huile essentielle d’immortelle), l’huile essentielle de ciste ladanifère (Cistus ladaniferus), l’huile essentielle de myrrhe (Commiphora myrrha), l’huile essentielle de lavande (Lavandula angustifolia), l’huile essentielle d’encens (Boswellia carterii ou Boswellia serrata), l’huile essentielle de gaulthérie {Gaultheria procumbens), l’huile essentielle d’arbre à thé (Melaleuca alternifolia), l’huile essentielle de géranium rosat (Pélargonium graveolens), ou un mélange d’au moins deux de ces composants.
De façon avantageuse, la formulation comprend :
- entre 0,1% et 10%, et préférentiellement entre 0,5% et 5% en poids d’huile essentielle d’hélichryse italienne, pour ses propriétés antiœdémateuses, cicatrisantes et antiseptiques ;
- entre 0,1% et 10%, et préférentiellement entre 0,25% et 2,5% en poids d’huile essentielle de ciste ladanifère, pour ses propriétés hémostatiques, cicatrisantes et antiseptiques ;
- entre 0,1% et 10%, et préférentiellement entre 0,25% et 2,5% en poids d’huile essentielle de myrrhe, pour ses propriétés antalgiques et cicatrisantes ;
- entre 0,1% et 10%, et préférentiellement entre 0,25% et 2,5% en poids d’huile essentielle de lavande, pour ses propriétés réparatrices (lutte contre les irritations de la peau), régénératrice cutanée, purifiante.
En particulier, la teneur en huile(s) essentielle(s) de la formulation est adaptée pour lui conférer les propriétés actives souhaitées, mais ne doit pas être trop importante pour ne pas incommoder avec des odeurs trop fortes, notamment en cas d’application sur son visage. La substance active additionnelle comprend un complexe d’huiles essentielles qui, de par ses propriétés amphiphiles, améliore fortement la pénétration cutanée de la formulation. En particulier, la formulation peut comprendre entre 1% et 5% en poids de complexe d’huiles essentielles.
Selon l’utilisation envisagée pour la formulation, la composition liquide peut également comprendre au moins une autre substance active additionnelle qui présente au moins l’une des propriétés suivantes : hydratantes, apaisantes, antiinflammatoires, anti-œdémateuses, cicatrisantes, réparatrices, anti-oxydantes, anti-cellulite et/ou anti-rides.
Cette substance active additionnelle supplémentaire peut être à base d’aloe vera, de polysaccharide et/ou de glycérine.
De façon avantageuse, la formulation comprend :
- entre 0,01 % et 5% en poids d’un agent hydratant et/ou apaisant à base de polysaccharide, notamment le Fucogel®, qui présente également des propriétés réparatrices et procure un effet frais en application topique ;
- entre 0,01% et 20% en poids d’un agent hydratant et/ou apaisant à base d’aloe vera, notamment l’Aloe Vera AG014®, qui présente également des propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes.
La formulation peut également comprendre entre 1 % et 50%, et notamment entre 8% et 10% en poids d’un agent hydratant et/ou apaisant à base de glycérine. En particulier, cet agent peut être à base de glycérine végétale.
La formulation comprend également :
- entre 0,1 et 5% en poids d’un agent antimicrobien, notamment d’origine végétale par exemple à base de lévulinate de sodium, d’anisate de sodium, de chlorhexidine et/ou de glyceryl caprylate ;
- entre 0,1% et 2% en poids d’un agent gélifiant, notamment à base de gomme végétale, et préférentiellement à base de gomme xanthane. Exemple de formulation
En relation avec l’atténuation des imperfections liées à la présence d’acide hyaluronique entraînant des signes visibles non désirables, la formulation suivante a été réalisée.
Figure imgf000014_0001
Enzymes sélectionnées
La première enzyme sélectionnée est la hyaluronidase. L’utilisation de cette enzyme permet d’augmenter la perméabilité de la peau et du tissu conjonctif. Déjà naturellement présente dans la peau, cette enzyme catalyse l’hydrolyse de la liaison glycosidique de l’acide hyaluronique. Elle permet de dépolymériser l’acide hyaluronique donc de diminuer sa réticulation et ainsi le volume de la surface cutanée concernée. L’acide hyaluronique sera alors plus facilement dégradé et éliminé par les voies naturelles, à travers le tissu conjonctif. Cette enzyme a pour conséquence directe de réduire la volume lié à l’acide hyaluronique.
La deuxième enzyme est la lipase, déjà naturellement présente dans la peau, elle cible les lipides et ainsi va permettre de rendre plus perméable la surface de la peau (couche cornée) qui est essentiellement constituée de corps gras. Elle va ainsi faciliter l’action de la hyaluronidase.
La troisième enzyme est la protéase, déjà naturellement présente dans la peau, elle a une action sur les protides et va elle aussi améliorer la perméabilité des tissus tels que la peau. Elle va ainsi faciliter l’action de la hyaluronidase.
Huiles essentielles sélectionnées
Afin de compléter mais aussi de potentialiser l’action du complexe enzymatique, un complexe d’huiles essentielles a été sélectionné.
De manière générale, les huiles essentielles présentent des propriétés amphiphiles qui leur confèrent la capacité de faciliter la perméabilité de la peau et ainsi de favoriser l’action des actifs d’une formule. De plus, les huiles essentielles choisies ont des propriétés additionnelles qui viennent compléter le champ d’action du complexe enzymatique :
- huile essentielle d’immortelle : revitalisante (atténue les rougeurs, les gonflements), régénératrice cutanée et purifiante ;
- huile essentielle de myrrhe : apaisante (calme les sensations d’inconfort de la peau), réparatrice cutanée, purifiante ;
- huile essentielle de lavande officinale : réparatrice (lutte contre les irritations de la peau), régénératrice cutanée, purifiante ;
- huile essentielle de ciste : astringente (raffermit la peau), régénératrice cutanée, purifiante.
Chacune présente des actions principales différentes et complémentaires qui viennent renforcer les effets de la formulation.
Aussi, elles présentent toutes une action purifiante pour assainir la peau et une action régénératrice pour améliorer l’élasticité et la fermeté de la peau afin de renforcer l’effet perfecteur de peau lié au complexe enzymatique.
Essais réalisés
Des essais sur cadavre ont été réalisés pour tester l’efficacité de la formulation mélangée selon l’exemple ci-dessus.
Mode opératoire
Des biopsies ont été réalisées par un anatomiste dissecteur. Les échantillons ont ensuite été transmis à un Cabinet d’anatomopathologie où les échantillons ont été fixés, coupés et colorés afin de pouvoir observer les résultats au microscope.
Plusieurs coupes histologiques ont été réalisées. Des colorations permettent de visualiser les couches de peau présentes dans le prélèvement (épiderme, derme, hypoderme, tissu musculaire). Le bleu alcian est utilisé pour colorer les glycoprotéines, dont l’acide hyaluronique. Expérience A
Une injection en superficiel d’1 ml d’acide hyaluronique (Stylage M) a été réalisée dans la zone malaire droite avec une aiguille 27G 13mm. Cette même injection est également réalisée dans la zone malaire gauche pour avoir une équivalence en termes de produit injecté et de zone traitée. Ensuite, une pipette (0,54g environ) de formulation selon l’exemple est appliquée uniquement sur la zone malaire gauche injectée pour pouvoir observer son efficacité par rapport à la zone malaire droite de référence.
On observe, à l’œil nu, une présence d’acide hyaluronique plus faible sur les lames des coupes histologiques de la zone malaire gauche par rapport à celles de la zone malaire droite. Visuellement, le bolus créé par l’injection de l’acide hyaluronique a disparu après l’application de la formulation. De plus, sur le cadavre, on constate la disparition du gonflement créé.
Expérience B
Sur la lèvre inférieure, trois injections de 0,5 ml d’acide hyaluronique (Juvederm Ultra 3) ont été réalisées à droite, au centre et à gauche. 0,1 ml de hyaluronidase injectable (Désinfiltral), dilué au préalable dans 3 ml de sérum physiologique, a été injecté dans le côté gauche. Sur le côté droit est appliquée 1 pipette (0,54g environ) de formulation selon l’exemple.
Au centre, on observe une présence d’acide hyaluronique dans le tissu musculaire, et en plus faible quantité dans le derme superficiel, le derme moyen et le derme profond. A gauche et à droite, la présence d’acide hyaluronique dans les différentes couches du derme a complètement disparue. Il ne reste que de l’acide hyaluronique dans le tissu musculaire.
Expérience C
Deux injections de 0,5 ml d’acide hyaluronique (Juvederm Ultra 3) ont été réalisées dans les sillons nasogéniens, à gauche et à droite. 0,1 ml de Désinfiltral, dilué au préalable dans 3 ml de sérum physiologique, a été injecté dans le côté gauche. Sur le côté droit est appliquée 1 pipette (0,54g environ) de formulation selon l’exemple.
A gauche, on retrouve une faible quantité d’acide hyaluronique dans l’hypoderme, tandis qu’à droite, il n’y a plus d’acide hyaluronique après application de la formulation selon l’invention. Ainsi, les effets de la formulation selon l’invention sont équivalents voir meilleurs que ceux conférés par l’utilisation de Désinfiltral.
Une autre étude sur une patiente a été réalisée en collaboration avec Canfield. L’utilisation de l’appareil VECTRA H2 aux propriétés optiques d’une grande précision permet des images 3D de haute résolution (résolution couleur : 18 % Mega pixels, résolution géométrique : 0,95 mm) afin de visualiser la topographie de la peau, notamment son relief.
Dans le cadre d’un traitement, des images 3D sont prises avant et après. Une fois les images disponibles, la différence de volume entre deux images peut être mesurée en visualisant le degré de changement du contour grâce à une carte de relief en couleur.
La patiente d’une soixantaine d’années présentait une surcorrection au niveau de la paupière inférieure.
Mode opératoire
Une fois la composition pulvérulente mélangée avec la composition liquide, 4 gouttes correspondant à environ 0,24 g de formulation ont été déposées précisément sur la paupière inférieure. Entre chaque goutte déposée, la formulation est appliquée localement à l’aide d’un pinceau en réalisant des mouvements circulaires. Un massage est ensuite réalisé pendant environ 3 minutes avec les doigts gantés, puis avec le SoftFil® Skin Massager. Des photos de face, de profil et ¾ ont été réalisées avec l’appareil VECTRA H2 avant et après la réalisation du mode opératoire ci-dessus.
La perte de volume est visiblement notable. Cette perte de volume a été quantifiée via le dispositif VECTRA H2 et les résultats ont montré :
- une perte de 1 ,27 mm en projection de surface ;
- une perte de 0,27 cm3 en volume.
En relation avec les figures 1 à 3, on décrit à présent un système pour le conditionnement et la distribution de la formulation décrite précédemment. En particulier, le système peut être emballé dans sa globalité ou séparément, sous blister, stérile ou non, avant son utilisation.
De façon générale, le système comprend un corps 3 équipé d’un dispositif 4 pour réaliser la distribution de la formulation en vue son application topique.
Dans une application particulière, le corps peut se présenter sous la forme d’un patch à usage unique qui comprend une matrice dans lequel la formulation est imprégnée, ladite matrice étant destinée à être appliquée sur une zone à traiter pour assurer simultanément la distribution et l’application topique de ladite formulation.
Suivant un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, représenté sur les figures, le corps 3 présente un premier 5 et un deuxième 6 réservoirs séparés pour le conditionnement de respectivement l’une parmi la composition pulvérulente et la composition liquide, ledit système comprenant en outre des moyens pour obtenir ladite formulation par mélange extemporané desdites compositions dans ledit corps.
En effet, un mélange extemporané des compositions permet pour préserver la stabilité de la (des) enzyme(s) du complexe, notamment de la hyaluronidase, jusqu’à son utilisation, et ainsi de bénéficier d’une formulation avec une enzyme de stabilité optimale au moment où le traitement médical et/ou esthétique souhaité doit être effectué.
Pour ce faire, les réservoirs 5, 6 sont séparés par une paroi frangible 7, le système comprenant un dispositif 8 pour rompre au moins partiellement ladite paroi frangible afin de mettre en communication lesdits réservoirs pour obtenir ladite formulation.
Sur les figures, le corps 3 comprend un premier réservoir amont 5 lequel est conditionnée la composition pulvérulente 1 et un deuxième réservoir aval 6 dans lequel est conditionnée la composition liquide 2. En variante, la composition liquide peut être conditionnée dans le réservoir aval 6 et la composition pulvérulente dans le réservoir amont 5.
Le dispositif de rupture 8 comprend un moyen de perçage 9 qui est monté sur le corps 3 dans une position écartée de la paroi frangible 7, ledit dispositif de rupture étant déplaçable sur une course d’utilisation sur laquelle le moyen de perçage 9 traverse le premier réservoir 5 pour venir dans le deuxième réservoir 6 au travers de la paroi frangible 7.
En particulier, la paroi frangible 7 et/ou le moyen de perçage 9 sont agencés pour obtenir un déchirement de ladite paroi frangible par ledit moyen de perçage. En particulier, le moyen de perçage 9, et notamment sa pointe 9b, peut être agencé pour que son passage ruine la paroi frangible afin de faciliter la libération de la première composition 1 dans le deuxième réservoir 6.
La paroi frangible 7 peut être réalisée dans un matériau facilement déchirable, notamment une feuille étanche, à base de plastique et/ou d’aluminium, par exemple en présentant une tension facilitant son déchirement par le moyen de perçage 9.
De façon avantageuse, le moyen de perçage 9 comprend une tige 9a dont l’extrémité distale est surmontée d’une pointe 9b, ladite pointe étant suffisamment acérée pour assurer le perçage de la paroi frangible 7 sans nécessiter d’effort notable de la part de l'utilisateur.
En relation avec la figure 1c, la pointe 9b présente une base surmontée d’une tête, ladite base présentant une dimension extérieure qui est supérieure à la dimension extérieure de la tige 9a.
Ainsi, après passage de la pointe 9b, la paroi frangible 7 présente une déchirure de dimension suffisamment importante pour permettre à la tige 9a de passer facilement au travers d’elle, et ainsi au moyen de perçage 9 de poursuivre sa course d’utilisation au travers du premier réservoir 5.
De façon avantageuse, la pointe 9b présente une forme conique, ce qui permet une déchirure progressive de la paroi frangible 7 autour de ladite pointe en début de course d’utilisation.
En relation avec les figures, le moyen de perçage 9 en position écartée est disposé en regard d’une paroi externe 10 du premier réservoir 5, ladite paroi externe étant agencée pour permettre le passage dudit moyen de perçage au travers d’elle en début de course d’utilisation.
La paroi externe 10 peut être perçable par le moyen de perçage, notamment en étant réalisée en un matériau adapté et/ou en présentant une épaisseur amoindrie au moins en regard du moyen de perçage 9. La paroi externe 10 peut également présenter un orifice dans lequel le moyen de perçage 9 passe sur sa course d’utilisation, ledit orifice pouvant être recouvert d’un opercule avant ledit passage pour éviter les fuites de la composition 1 hors du premier réservoir 5.
En particulier, comme représenté sur les figures 1a et 1b, la paroi externe 10 peut présenter une zone centrale 11 concave spécifiquement agencée pour permettre le passage du moyen de perçage 9. Sur les figures 1a, 1b et 1c, le système se présente sous forme d’un flacon à usage unique, notamment agencé pour contenir une dose de formulation inférieure à 5 millilitres.
En particulier, le corps 3 du flacon peut présenter une section circulaire ou carrée, ainsi que les dimensions suivantes :
- une dimension longitudinale l’ordre de 5 +/- 1 centimètres ;
- une dimension transversale de l’ordre de 1 ,5 cm.
Dans ce mode de réalisation, le dispositif de rupture 8 comprend un support 12 sur lequel le moyen de perçage 9 est associé, ledit support étant agencé pour pouvoir coulisser sur le corps 3 afin de déplacer ledit moyen de perçage sur sa course d’utilisation.
Le support 12 comprend un logement 13 au centre duquel le moyen de perçage 9 est disposé, ledit logement présentant une géométrie interne qui est complémentaire à celle du fond du corps 3 de sorte à être encastré sous ledit corps en fin de course d’utilisation (figure 1 b).
En particulier, compte tenu des dimensions du corps 3, le support 12 présente une hauteur de l’ordre de 1 cm.
Le support 12 peut être associé en coulissement sur le corps 3, ce qui permet d’améliorer l’ergonomie d’utilisation du système. Dans ce cas, le dispositif de rupture 8 peut être équipé d’un moyen de sécurité pour empêcher tout déplacement intempestif du moyen de perçage 9 avant l’utilisation du système, l’utilisateur désactivant ledit moyen de sécurité lorsqu’il souhaite mélanger les compositions 1 , 2.
En variante, le corps 3 peut être monté sur un support dissocié en vue du déplacement du moyen de perçage 9 sur sa course d’utilisation. Ainsi, l’utilisateur doit assembler le corps 3 au dispositif de rupture 8 lorsqu’il souhaite effectuer le mélange des compositions 1, 2. Sur les figures 2a et 2b, le système est sous la forme d’une seringue. En particulier, le corps 3 de la seringue peut présenter les agencements géométriques suivants :
- une dimension longitudinale de l’ordre de 6 +/- 0,5 centimètres ;
- un diamètre de l’ordre de 1 +/- 0,1 centimètres ; et
- une collerette 3a de tenue digitale avec une dimension transversale d’environ 4,5 +/- 0,5 centimètres.
Dans ce mode de réalisation, le dispositif de rupture 8 comprend un piston 14 au centre duquel le moyen de perçage 9 est associé, ledit piston étant agencé pour pouvoir coulisser dans le corps 3 afin de déplacer ledit moyen de perçage sur sa course d’utilisation.
Pour permettre le déplacement du moyen de perçage 9, le piston 14 est monté sur un poussoir 15 de seringue, dont la dimension transversale est d’environ 5,5 +/- 0,5 centimètres.
Par ailleurs, le corps 3 présente un troisième réservoir 16, notamment formé en amont du premier réservoir 5, dans lequel est disposé le moyen de perçage 9 en position écartée.
Comme représenté sur les figures 2a et 2b, le deuxième réservoir 6 est en communication avec un orifice 17 de distribution de la formulation, un dispositif 4 adapté étant monté sur le système pour pouvoir distribuer une quantité de formulation provenant dudit orifice. Le moyen de perçage 9 peut venir s’encastrer dans l’orifice de distribution 17 en fin de course afin de favoriser le mélange et la distribution de toute la formulation.
De façon avantageuse, le dispositif de distribution 4 est équipé d’un applicateur 18 pour permettre l’application topique de la formulation directement sur une partie du corps à traiter, notamment dans le cadre d’une intervention médicale et/ou esthétique. En relation avec la figure 3, cet applicateur 18 peut notamment être choisi dans le groupe comprenant un applicateur plat 18a (figures 1a, 1b, 3(a)), une pipette goutte à goutte 18b (figures 2a, 2b, 3(b)) ou un roll-on 18c.
En particulier, comme représenté sur la figure 3(c), un applicateur de type roll-on 18c comprend un socle 19 qui est monté sur l’orifice de distribution 17, ledit socle comprenant :
- une paroi inférieure 19a pourvue d’orifices 20 par lesquelles une quantité de formulation à appliquer peut passer ;
- une ouverture supérieure 19b dans laquelle une bille 21 est montée en rotation pour permettre l’application au moyen de ladite bille d’une quantité de formulation sur une zone à traiter. En variante, le dispositif de distribution 4 peut être agencé pour distribuer une quantité de formulation donnée sur un patch à usage unique, l’application topique de ladite formulation étant ensuite réalisée en disposant ledit patch sur la zone à traiter. Pour ce faire, le dispositif de distribution 4 peut par exemple être équipé d’une pipette goutte à goutte 18b telle que décrite précédemment.

Claims

REVENDICATIONS
1. Formulation pour une application topique sur la peau ou les muqueuses, ladite formulation comprenant, d’une part, une composition pulvérulente comprenant un complexe enzymatique en tant que substance active et, d’autre part, une composition liquide destinée à être mélangée à ladite composition pulvérulente pour obtenir la formulation à appliquer, ladite composition liquide comprenant un solvant, ladite formulation étant caractérisée en ce que la composition liquide et/ou la composition pulvérulente comprend en outre un agent dispersant de la composition pulvérulente dans ladite composition liquide.
2. Formulation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la composition liquide comprend une substance active additionnelle à base d’une huile essentielle ou d’un mélange d’huiles essentielles, l’agent dispersant étant agencé pour améliorer la dispersion de ladite substance active additionnelle dans ladite composition liquide.
3. Formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active additionnelle comprend au moins une huile essentielle qui présente au moins une des propriétés suivantes : cicatrisantes, antiseptiques, antiœdémateuses, hémostatiques, anti-inflammatoires et/ou antalgiques.
4. Formulation selon l’une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 1% et 5% en poids d’un complexe d’huiles essentielles.
5. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 2% et 40%, et préférentiellement entre 5% et 20% en poids d’agent dispersant.
6. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition liquide comprend au moins une substance active additionnelle qui présente au moins une des propriétés suivantes : hydratantes, apaisantes, anti-inflammatoires, anti-œdémateuses, cicatrisantes, réparatrices, anti-oxydantes, anti-cellulites et/ou anti-rides, ladite substance active étant notamment à base d’aloe vera, de polysaccharide et/ou de glycérine.
7. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 0,1 et 5% en poids d’un agent antimicrobien, notamment à base de lévulinate de sodium, d’anisate de sodium, de chlorhexidine et/ou de glyceryl caprylate.
8. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 0,1% et 2% en poids d’un agent gélifiant, notamment à base de gomme végétale, et préférentiellement à base de gomme xanthane.
9. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le complexe enzymatique contient de la hyaluronidase.
10. Formulation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le complexe enzymatique comprend de la hyaluronidase sous forme liposomale.
11. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 1% et 25%, et préférentiellement entre 3% et 16% en poids de complexe enzymatique.
12. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le complexe enzymatique comprend au moins une enzyme favorisant la perméabilité des tissus.
13. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition pulvérulente comprend un agent anti-agglomérant.
14. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 40% et 90%, et préférentiellement entre 50% et 75% en poids de solvant, notamment de l’eau déminéralisée.
15. Formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu’elle comprend :
- entre 3% et 20% en poids de composition pulvérulente ;
- entre 80% et 97% en poids de composition liquide.
16. Système pour le conditionnement et la distribution d’une formulation selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, ledit système comprenant un corps (3) équipé d’un dispositif (4) pour réaliser ladite distribution en vue de l’application topique de ladite formulation.
17. Système selon la revendication 16, caractérisé en ce qu’il comprend en outre un patch à usage unique, le dispositif de distribution (4) étant agencé pour distribuer la formulation sur ledit patch en vue de réaliser l’application topique au moyen dudit patch.
18. Système selon la revendication 16, caractérisé en ce que le dispositif de distribution (4) est équipé d’un applicateur (18) pour permettre l’application topique de la formulation.
19. Système selon l’une des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce que corps (3) présente un premier (5) et un deuxième (6) réservoirs séparés pour le conditionnement de respectivement l’une (1 , 2) parmi la composition pulvérulente et la composition liquide, ledit système comprenant en outre des moyens (7, 8) pour obtenir ladite formulation par mélange extemporané desdites compositions dans ledit corps.
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