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TW202126326A - 用在皮膚或黏膜上的外用劑型 - Google Patents

用在皮膚或黏膜上的外用劑型 Download PDF

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TW202126326A
TW202126326A TW109133344A TW109133344A TW202126326A TW 202126326 A TW202126326 A TW 202126326A TW 109133344 A TW109133344 A TW 109133344A TW 109133344 A TW109133344 A TW 109133344A TW 202126326 A TW202126326 A TW 202126326A
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桑德琳 塞班
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桑德琳 塞班
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Abstract

本發明係有關於一種用在皮膚或黏膜上的外用劑型，其一方面包含粉狀組合物，其中包含作為活性物質的酶複合物，另一方面包含液體組合物，用於與該粉狀組合物混合，以獲得待施用製劑，該液體組合物包含溶劑，該液體組合物及/或該粉狀組合物亦包含分散劑，用於將該粉狀組合物分散到該液體組合物中。本發明亦係有關於此類製劑的包裝和分配系統。

Description

用在皮膚或黏膜上的外用劑型
本發明係有關於一種局部施用於皮膚或黏膜的酶複合物製劑，尤其係用於醫學及/或美容手術中，以及一種此類製劑在其局部施用時的包裝和分配系統。
根據實施例，該酶複合物主要包含透明質酸酶。該複合物可包含其他酶，例如脂肪酶、蛋白酶、菠蘿蛋白酶及/或輔酶Q10。
透明質酸係一種有機物，其普遍存在於人和動物組織中，尤其是皮膚中，其充滿皮膚中的細胞間隙，主要參與組織的保濕與凝聚。
另外，透明質酸酶係一種能夠分解透明質酸從而提高組織可滲透性的酶或一組酶。在自然狀態下，可在例如精子質膜中發現透明質酸酶，這使其可藉由分解卵子保護層中存在的透明質酸而進入到該等卵子中。
由於這種特性，透明質酸酶經常用於醫學中，尤其是與其他藥物聯合使用以加速其在機體中的分散。
透明質酸酶亦以注射的形式廣泛用於美容醫學領域中，尤其係作為基於透明質酸的填充劑產品的注射補充劑，用於矯正被認為不美觀的作用，或者用於矯正該透明質酸注射引起的副作用及/或併發症。
實際上，若填充劑產品極不均勻地及/或在選擇不當的皮膚區域內過量注射的話，則治療後的皮膚可能會出現矯正缺陷，這使其外觀不自然，尤其會出現不對稱及/或腫脹，若是在面部進行的注射，則危害更大。
此外，此類注射可能會引起有害健康的副作用及/或醫療併發症，例如水腫、栓塞等。
因此，為了矯正這些副作用，可用透明質酸酶對皮膚進行治療，尤其是藉由向該皮膚注射例如以下文獻所述之含有透明質酸酶的製劑： - 「Hyaluronidase in the correction of hyaluronic acid-based fillers : a review and a recommendation for use（透明質酸酶用於矯正基於透明質酸的填充劑：綜述及建議）」（RZANY、BECKER-WEGERICH、BACHMANN、ERDMANN、WOLLINA，化妝品皮膚病學期刊，2009年12月）； -「The Kinetics of Reversible Hyaluronic Acid Filler Injection Treated With Hyaluronisade（通過透明質酸酶修正的可逆透明質酸填充劑注射的動力學）」（JUHASZ、LEVIN、MARMUR，皮膚外科學第43期（6），841-847頁，美國皮膚外科學會，2017年6月）； -「Hyaluronidase in cosmiatry: what should we know?（宇宙中的透明質酸酶：我們應該知道什麼？）」（ADA REGINA TRINDADE DE ALMEIDA，ANA FLAVIA NOGUEIRA SALIBA，外科和化妝品皮膚病學第7期（3），2015年1月）。
具體地，藉由在適當的溶劑中混合包含透明質酸酶的粉狀組合物，可製備得到這類製劑，該混合較佳地為即時製備方式，以便保持透明質酸酶的酶穩定性直到使用前。
為了限制皮下注射引起的創傷風險（血腫、瘀傷、水腫等），亦可藉由在皮膚表皮或黏膜上局部施用適當製劑來施用透明質酸酶。
具體地，在注射的情況下，最常報告的不良反應是注射部位的輕度局部反應：刺激、感染、出血或血腫、皮膚軟化、失去光澤。已經報道了嚴重的變態反應，包括過敏反應。另外，變態反應亦包括透明質酸酶聯合眼科局部麻醉藥使用時發生的眼周水腫病例。報告了眼球突出症（眼球突出）。在眼科手術中已經發現了數例面部血管性水腫，並且病情發展是有利的。報告了與皮下注射有關的水腫。
因此，專利文獻WO-2009/037566提出，在局部施用的洗劑或乳膏劑形式的製劑中使用特殊透明質酸酶，尤其係用於美容用途，例如： -                 預防或減少皺紋； -                 預防或淡化疤痕，尤其是手術切口、燒傷或痤瘡造成的疤痕； -                 與適當的活性物質結合，刺激或抑制毛髮及/或毛囊的生長。
為了矯正透明質酸注射引起的缺陷及/或副作用，有必要在極精確的待治療皮膚或黏膜區域內施用含有透明質酸酶的製劑，在實踐中已經證明，很難配備局部施用的製劑。
具體地，該製劑應當具有足夠高的黏度，以免在施用後流動，並且亦應當保持足夠的流動性以便於施用和滲透。
為此，可考慮藉由向其中添加稠度劑來調整製劑的黏度。
但是，這種溶液並不能完全令人滿意，因為它會引起溶劑中透明質酸酶粉末分散的問題，這一點是不希望看到的。
本發明旨在主要藉由提出一種包含酶複合物的製劑來改善先前技術，該酶複合物具有令人滿意的黏度，使其可非常精確地局部施用於皮膚或黏膜，同時能夠確保該酶複合物在該製劑均勻分散。
為此，根據第一態樣，本發明提出了一種用於皮膚或黏膜的外用製劑，該製劑一方面包含粉狀組合物，其中包含作為活性物質的酶複合物，另一方面包含液體組合物，用於與該粉狀組合物混合，以獲得待施用製劑，該液體組合物包含溶劑，該液體組合物及/或該粉狀組合物亦包含分散劑，用於將該粉狀組合物分散到該液體組合物中。
根據第二態樣，本發明提出了一種此類製劑的包裝和分配系統，該系統包括主體，該主體配有在該製劑局部施用時完成該分配的裝置。
下文描述了一種局部施用於皮膚或黏膜的製劑，尤其用於醫學及/或美容手術中，以及一種此類製劑的包裝和分配系統。
該製劑一方面包含粉狀組合物，其中包含作為活性物質的酶複合物，另一方面包含液體組合物，用於與該粉狀組合物混合，以獲得待施用製劑。具體地，待施用製劑為乳膏劑或洗劑的形式。
根據實施例，該酶複合物主要包含透明質酸酶。因此該製劑可出於美容的目的施用於皮膚或黏膜，特別是作為基於透明質酸的填充劑產品的注射補充劑。
酶複合物亦可包含單一或組合形式的其他酶，例如： -                 脂肪酶，用於旨在促進脂肪沉積物消除的抗蜂窩織炎產品中，用於旨在消除皮脂的酶脫皮整容術中； -                 蛋白酶，用於酶脫皮整容術中，旨在消除死皮，促進細胞更新，從而促進皮膚再生。它亦會提高組織滲透性； -                 來自菠蘿的菠蘿蛋白酶，具有類似於蛋白酶作用機制的蛋白水解作用； -                 輔酶Q10，一種高效抗氧化劑，可修復組織DNA並增強細胞的氧合作用。
酶複合物可包含重量比90%至100%的混合物，其中含有定量透明質酸酶，例如透明質酸酶平均劑量為0.01%的麥芽糊精，尤其是這種混合物的含量可在95%以上。根據一種實施例，酶複合物亦包含重量比小於1%的第二混合物，其中包含平均劑量分別為0.01%的脂肪酶和蛋白酶。這種酶複合物尤其可包含重量比為99.5：0.5的這兩種混合物，此可提高組織的滲透性。
含有透明質酸酶的製劑尤其可用於以下美容治療，但不僅限於此： -                 預防或減少皺紋； -                 預防或淡化疤痕，尤其是手術切口、燒傷或痤瘡造成的疤痕； -                 與適當的活性物質結合，刺激或抑制毛髮及/或毛囊的生長； -                 治療蜂窩織炎。
該製劑亦可用於矯正此類透明質酸注射的副作用，尤其是皮膚矯正缺陷，例如腫脹及/或不對稱，及/或用於治療併發症，例如可能對健康造成栓塞等潛在危險的水腫。
該製劑可包含重量比1%至25%的酶複合物，較佳3%至16%，這取決於需要進行的醫學及/或美容治療。具體地，所進行的治療的結果與所使用的濃度等級及用量成比例。另外，鑒於該製劑的分散作用，應該在相關區域內極精確地完成局部施用。
例如，可採用包含酶複合物的製劑，其中含有以下比例的透明質酸酶： -                 治療注射後立即出現的水腫或用於唇部黏膜：重量比約4%的酶複合物； -                 治療透明質酸過量注射或用於蘋果肌區域：重量比約8%的酶複合物； -                 作為注射透明質酸酶的補充劑，治療例如栓塞等嚴重的醫學併發症：重量比約15%的酶複合物。
有利地，酶複合物包含脂質體形式的透明質酸酶，此舉可改善該透明質酸酶的貯藏和皮膚滲透性。
實際上，脂質體是球形脂質囊泡，形成後具有穩定結構，並且其膜由一種或多種磷脂雙層膜構成，具有類似表皮表層的仿生結構。因此，脂質體具有特別好的皮膚滲透能力。
該製劑包含： -                 重量比3%至20%的粉狀組合物； -                 重量比80%至97%的液體組合物。
由於採用這些含量的粉狀組合物，該製劑可能具有糊狀稠度，除了使製劑具有相對不美觀的外觀以外，該糊狀稠度不僅使其分散變得複雜，例如由於該分散時使用的系統中形成殘留物，亦會使其局部施用變得複雜。
為了克服這些缺點，粉狀組合物包含抗結塊劑，以防止當其與液體組合物混合時形成結塊。
具體地，該製劑包含重量比1%至10%，較佳地2%至5%，例如重量比約3%的抗結塊劑，尤其是基於竹芋（Maranta arundinacea ）提取物、澱粉尤其是大米澱粉（Oryza sativa）及/或滑石粉的抗結塊劑。
液體組合物包含溶劑，尤其是去離子水。
根據一種實施例，該製劑包含重量比40%至90%，較佳重量比50%至75%的溶劑。
另外，液體組合物及/或粉狀組合物包含分散劑，用於將粉狀組合物分散到該液體組合物中。
因此獲得了具有滿意黏度的製劑，使其可非常精確地局部施用於皮膚或黏膜，同時能夠確保酶複合物在該製劑中均勻分散。
有利地，液體組合物包含基於精油或精油混合物的額外活性物質，其中該液體組合物中含有分散劑，以改善該額外活性物質在該液體組合物中的分散。
為此，分散劑可包含： -                重量比50%至70%的丙三醇； -                重量比20%至30%的溶劑，尤其是水基溶劑； -                重量比1%至10%的乳化劑，尤其是基於大豆卵磷脂的乳化劑。
這類分散劑可為例如商標為Solubol®的市售品，亦可視情況含有： -                西葫蘆和椰子的天然提取物； -                重量比0.01%至0.1%的抗壞血酸； -                重量比0.01%至0.1%的臨界酸； -                重量比0.01%至0.1%的生育酚； -                重量比0.01%至0.1%的迷迭香（Rosmarinus officinalis ）。
該製劑亦可包含基於油酸甘油酯的分散劑，尤其是選自商標為 Labrafil®的市售品，具體地為 Labrafil® M2125 CS。
分散劑可包含多種產品，從而可協同地改善額外活性物質在該液體組合物中的分散及/或粉狀組合物在該液體組合物中的分散，以獲得均勻的混合物。另外，所用產品中的至少一種可具有額外作用，例如改善皮膚水潤度。
該製劑尤其包含重量比2%至40%，較佳重量比5%至20%的分散劑。 額外活性物質包含至少一種精油，該精油具有以下特性中的至少一種：癒合、滅菌、抗水腫、止血、抗炎及/或止痛。
具體地，額外活性物質包含至少一種精油，選自以下精油：意大利蠟菊精油（Helichrysum italicum 或永久花油 ）、岩玫瑰精油（Cistus ladaniferus ）、沒藥精油（Commiphora myrrha ）、狹葉熏衣草精油（Lavandula angustifolia ）、 乳香精油（Boswellia carterii 或Boswellia serrata ）、平鋪白珠精油（Gaultheria procumbens ）、互葉白千層精油（Melaleuca alternifolia ）、香葉天竺葵精油（Pelargonium graveolens ），或這些成分中至少兩種的混合物。
有利地，該製劑包含： -                重量比0.1%至10%，較佳0.5%至5%的意大利蠟菊精油，其具有抗水腫、癒合及滅菌的特性； -                重量比0.1%至10%，較佳0.25%至2.5%的岩玫瑰精油，其具有止血、癒合及滅菌的特性； -                重量比0.1%至10%，較佳0.25%至2.5%的沒藥精油，其具有止痛和癒合的特性； -                重量比0.1%至10%，較佳0.25%至2.5%的熏衣草精油，其具有修復（抗皮膚刺激）、皮膚再生和淨化的特性。
具體地，製劑中的精油含量經過調整以產生預期活性，但是不應過高，以免因氣味過於濃烈而感到不適，尤其是施用於面部時。
額外活性物質包含精油複合物，由於其由於兩親性質而大大改善了製劑的皮膚滲透性。具體地，該製劑可包含重量比1%至5%的精油複合物。
根據製劑的預期用途，液體組合物亦可包含至少一種其他額外活性物質，其具有以下至少一種特性：保濕、舒緩、抗炎、抗水腫、癒合、修復、抗氧化、抗蜂窩織炎及/或抗皺。
這種額外增加的活性物質可基於蘆薈、多糖及/或丙三醇。
有利地，該製劑包含： -                重量比0.01%至5%的保濕劑及/或舒緩劑，尤其是Fucogel®，其亦具有修復特性並在局部施用時產生清涼的效果； -                重量比0.01%至20%的保濕劑及/或舒緩劑，基於蘆薈，尤其是Aloe Vera AG014®，其亦具有抗炎和癒合特性。
該製劑亦包含重量比1%至50%，較佳重量比8%至10%的基於丙三醇的保濕劑及/或舒緩劑。具體地，這種成分基於植物丙三醇。
該製劑亦包含： -                重量比0.1%至5%的抗微生物劑，尤其是植物來源的抗微生物劑，例如基於乙醯丙酸鈉、茴香酸鈉、氯己定及/或辛酸甘油酯的抗微生物劑； -                重量比0.1%至2%的膠凝劑，尤其是基於植物膠，較佳基於黃原膠的膠凝劑。製劑實例
透明質酸的存在可能造成不希望出現的可見跡象，為了減輕與此有關的缺陷，製備了以下製劑。
  成分 主要特性 重量百分比
粉狀組合物 酶複合物：99.5%的一種混合物，其中包含平均劑量0.01%的透明質酸酶，以及0.5%的另一種混合物，其中包含平均劑量分別為0.01%的脂肪酶和蛋白酶。 使已注射的透明質酸解聚+提高組織通透性 15.00 %
植物來源的抗結塊劑：大米澱粉 使酶複合物分散，流變性得到改善 3.00 %
液體組合物 天然來源的多糖提取物：（生物糖膠-1） 清涼感、舒緩、保濕、抗衰老 0.44 %
植物丙三醇 增濕、保濕 8.81 %
蘆薈濃縮物 舒緩、癒合、保濕 4.40 %
精油複合物，包含意大利蠟菊精油（40%）、熏衣草精油（20%）、岩玫瑰精油（20%）、沒藥精油（20%） 抗水腫、癒合、滅菌、+兩親性，強透皮性 2.21 %
植物來源的分散劑：助溶劑 使精油複合物分散 7.05 %
輔助分散劑：戊二醇 促進精油的分散並獲得均勻的混合物。額外作用：改善皮膚水潤度。 4.40%
植物來源的抗微生物劑：乙醯丙酸鈉、茴香酸鈉、辛酸甘油酯。 防止製劑中微生物增殖（貯藏） 3.09 %
植物膠凝劑：黃原膠 織構劑 0.44%
植物來源的pH值調節劑：乳酸 可以調節配方的pH值 0.06%
水 溶劑 51.08%
選用的酶
選用的第一種酶是透明質酸酶。使用這種酶可提高皮膚和結締組織的滲透性。已經天然存在於皮膚中的這種酶對透明質酸糖苷鍵的水解具有催化作用。其可使透明質酸解聚，因此減少其交聯，從而減小相關皮膚表面的大小。然後，透明質酸將更容易通過結締組織以自然方式被分解並清除。該酶具有直接減少透明質酸相關量的效果。
第二種酶是已經天然存在於皮膚中的脂肪酶，作用於脂類，從而可使其更容易地透過主要由脂肪體構成的皮膚表面（角質層）。因此，其將促進透明質酸酶的作用。
第三種酶是已經天然存在於皮膚中的蛋白酶，作用於蛋白質並且將因此改善皮膚等組織的滲透性。因此，其將促進透明質酸酶的作用。 選用的精油
為了完善並且也為了增強酶複合物的作用，選用了精油複合物。
通常，精油具有兩親性，這使其具有增強皮膚滲透性的能力，並因此增強配方中活性成分的作用。
另外，選定的精油亦具有其他特性，這將使酶複合物的作用範圍得到補充： - 意大利蠟菊精油：活化（減輕發紅、腫脹）、皮膚再生和淨化作用； - 沒藥精油：舒緩（緩和皮膚的不適感）、皮膚修復劑、淨化； - 藥用熏衣草精油：修復（對抗皮膚刺激）、皮膚再生、淨化； - 岩玫瑰精油：收斂（緊致皮膚）、皮膚再生、淨化。
每一種的主要作用均不同並且互補，這些作用增強了製劑的效果。
而且，上述精油都具有淨化作用以清潔皮膚，並且具有再生作用以改善皮膚的彈性和緊致度，從而增強酶複合物起到的皮膚完善效果。 實施的試驗
對屍體實施了試驗，以測試根據上述實例混合而成的製劑的有效性。操作方法
由解剖人員實施了活檢。然後將樣本送至解剖病理學室，在此對樣本進行固定、切割和染色，以便可在顯微鏡下觀察結果。
製作了多個組織切片。藉由染色可顯示存在於樣本中的各層皮膚（表皮、真皮、皮下組織、肌肉組織）。使用阿辛藍對包含透明質酸的糖蛋白進行染色。試驗 A
使用27G 13mm針頭，在右頰區域實施了1 ml透明質酸（Stylage M）的淺表注射。在左頰區域亦實施同樣的注射，以使注射產品和治療區域方面具有同等性。然後，僅在被注射的左頰區域內施用了一小管（約0.54g）根據實例的製劑，以便以右頰區域作為對照，藉由比較來觀察製劑的有效性。
肉眼可觀察到，與右頰區域相比，左頰區域組織切片中透明質酸的含量更低。在視覺上，因透明質酸注射所形成的栓塞在製劑施用後消失。另外，發現屍體上所形成的腫脹消失。試驗 B
在下唇處，在右側、中間、左側實施了三次0.5 ml的透明質酸（Juvederm Ultra 3）注射。在左側注射了預先經3 ml生理鹽水稀釋的0.1 ml注射用透明質酸酶（Désinfiltral）。在右側施用了1小管（約0.54 g）根據實例的製劑。
在中間，觀察到肌肉組織中存在透明質酸，並且少量存在於淺表真皮層、中層真皮層和深層真皮層中。在左側和右側，真皮各層中存在的透明質酸已經完全消失。肌肉組織中只剩下透明質酸。試驗 C
在鼻唇溝左側和右側實施了兩次0.5 ml的透明質酸（Juvederm Ultra 3）注射。在左側注射了預先經3 ml生理鹽水稀釋的0.1 ml的Désinfiltral。在右側施用了1小管（約0.54 g）根據實例的製劑。
在左側，發現皮下組織中有少量的透明質酸，而在右側，施用了根據本發明的製劑後不再有透明質酸。因此，根據本發明的製劑的作用相當於甚至優於使用Désinfiltral所產生的作用。
與Canfield合作，對一名患者實施了另一項研究。使用高精度光學特性的VECTRA H2設備可獲得高分辨率3D影像（色彩分辨率：18%百萬像素，幾何分辨率：0.95 mm），以便顯示皮膚外觀，特別是其凹凸程度。
在治療期間，治療前後均拍攝了3D影像。一旦影像可用，即可利用彩色凹凸圖來顯示輪廓變化的程度，從而測量兩個影像之間的體積差異。
這名60歲的患者出現下眼瞼矯正過度。操作方法
粉狀組合物與液體組合物混合後，將相當於約0.24 g製劑的4滴混合物精確滴在下眼瞼處。每滴滴加之後，利用刷子以圓周運動的方式局部施用該製劑。然後用戴手套的手指按摩大約3分鐘，再利用SoftFil®皮膚按摩器進行按摩。
執行上述操作方法之前和之後，均使用VECTRA H2設備拍攝了正面、輪廓和百分比照片。
體積損失明顯可見。使用VECTRA H2設備對該體積損失進行了定量，結果表明： -                 表面投影損失1.27 mm； -                 體積損失0.27 cm3 。
現在將參照第1圖至第3圖來描述前述製劑的包裝和分配系統。具體地，系統使用前，可將其整體或單獨包裝在無菌或非無菌的泡罩盒中。
通常，該系統包括主體3，該主體配有在局部施用時完成製劑分配的裝置4。
在具體應用中，主體可為一次性貼劑的形式，其包括其中浸有製劑的基質，該基質用於施用到待治療區域，以同時確保該製劑的分配和局部施用。
根據附圖所示的另一種特別有利的實施例，主體3具有單獨的第一容器5和第二容器6，分別用於包裝粉狀組合物和液體組合物中的一個，該系統進一步包括藉由在該主體內即時混合該組合物來獲得該製劑的部件。
實際上，藉由即時混合組合物，可保持複合物中的酶，尤其透明質酸酶的穩定性，直到使用前，並因此有利於在醫學及/或美容治療時獲得酶穩定性最佳的製劑。
為此，容器5、6被易碎壁7隔開，該系統包括破壞裝置8，用於至少部分地破壞該易碎壁，以便使該容器連通，從而獲得該製劑。
在附圖中，主體3包括包裝有粉狀組合物1的上游第一容器5，以及包裝有液體組合物2的下游第二容器6。作為改型，液體組合物可包裝在下游容器6中，粉狀組合物包裝在上游容器5中。
破壞裝置8包括刺穿部件9，其設置在主體3上並且位於與易碎壁7分開的位置上，該破壞裝置可在使用過程中移動，期間刺穿部件9穿過第一容器5，以便經由易碎壁7進入第二容器6中。
具體地，易碎壁7及/或刺穿部件9被設計成藉由該刺穿部件使該易碎壁破裂。具體地，刺穿部件9，尤其是其尖端9b，可設計成，其穿過時破壞易碎壁，從而便於釋放第二容器6中的第一組合物1。
易碎壁7可由易於被破壞的材料製造，尤其是基於塑膠及/或鋁的防水片材，例如具有易於被刺穿部件9破壞的張力。
有利地，刺穿部件9包括桿體9a，其遠端上設有尖端9b，該尖端足夠尖銳，以確保使用者不太費力地刺穿易碎壁7。
參照第1c圖，尖端9b具有上面帶有頭部的基座，該基部的外部尺寸大於桿體9a的外部尺寸。
因此，在尖端9b穿過後，易碎壁7具有足夠大的破裂尺寸，以使桿體9a可容易地穿過它，並且因此使得刺穿部件9在使用過程中繼續穿過第一容器5。
有利地，尖端9b為圓錐形狀，這使得易碎壁7可在使用過程開始時繞該尖端被逐漸破壞。
參照附圖，處於分離位置的刺穿部件9與第一容器5的外壁10相對設置，該外壁被設計成可使該刺穿部件在使用過程開始時經由該外壁穿過。
外壁10可被刺穿部件刺穿，尤其是可採用適當材料製成外壁及/或使其相對於該刺穿部件9具有較小厚度來實現這一點。外壁10亦可具有孔，刺穿部件9在使用過程中穿過該孔，該孔能夠在其被穿過之前被孔蓋所覆蓋，以避免組合物1從第一容器5中洩漏。
具體地，如第1a和1b圖所示，外壁10可具有凹形中央區域11，具體地被設計成可使刺穿部件9穿過。
在第1a、1b和1c圖中，該系統為一次性瓶的形式，尤其是被設計成可容納5 ml以下劑量的製劑。
具體地，瓶體3可具有圓形或正方形橫截面，並且具有以下尺寸： - 長度尺寸約為5 +/- 1 cm； - 寬度尺寸約為1.5 cm。
在該實施例中，破壞裝置8包括其上連接刺穿部件9的支撐件12，該支撐件被設計成能夠在主體3上滑動，以便在使用過程中移動該刺穿部件。
支撐件12包括殼體13，在殼體中心處設有刺穿部件9，該殼體的內部幾何形狀與主體3底部的幾何形狀互補，從而可在使用過程結束時嵌入到該主體下方（圖1b）。
具體地，考慮到主體3的尺寸，支撐件12的高度大約為1 cm。
支撐件12可滑動連接在主體3上，這樣可改善系統使用的人體工程學。在這種情況下，破壞裝置8可配備安全部件，以防止刺穿部件9在系統使用前發生任何意外移動，當使用者希望混合組合物1、2時可停用該安全部件。
作為改型，主體3可安裝在支撐件上，使用過程中刺穿部件9的移動不會涉及支撐件。因此，當使用者希望混合組合物1、2時應該將主體3組裝到破壞裝置8上。
在第2a和2b圖中，該系統為注射器的形式。具體地，注射器的主體3具有下述幾何設計： - 長度尺寸約為6 +/- 0.5 cm； - 直徑約為1 +/- 0.1 cm； - 手指支撐環3a，其橫向尺寸約為4.5 +/- 0.5 cm。
在該實施例中，破壞裝置8包括其上連接刺穿部件9的活塞14，該活塞被設計成能夠在主體3中滑動，以便在使用過程中移動該刺穿部件。
為了使刺穿部件9移動，將活塞14安裝在注射器柱塞15上，其橫向尺寸約為5.5 +/- 0.5 cm。
此外，主體3具有第三容器16，尤其是設置在第一容器5上游，在第三容器中的分離位置上設置刺穿部件9。
如第2a和2b圖所示，第二容器6與製劑分配孔17連通，適當的裝置4安裝在系統上以便能夠分配來自該分配孔的一定量製劑。刺穿部件9可在使用過程結束時嵌入到分配孔17中，從而促進整個製劑的混合與分配。
有利地，分配裝置4配有給藥器18，可將製劑直接施用身體的待治療部位上，特別是醫學及/或美容手術時。
參照第3圖，該給藥器18尤其可選自扁平給藥器18a（第1a、1b、3（a）圖）、滴管18b（第2a、2b、3（b）圖）或滾珠18c。
具體地，如第3（c）圖所示，滾珠式給藥器18c包括安裝在分配孔17上的底座19，該底座包括： - 下壁19a上設有孔20，一定量的待施用製劑可通過該孔。 - 上部開口19b中轉動安裝有小球21，可經由該小球將一定量的製劑施用到待治療區域中。
作為改型，分配裝置4可被設計成用於在一次性貼劑上分配一定量的給定製劑，然後藉由將該貼劑貼在待治療區域內，以完成該製劑的局部施用。
為此，分配裝置4可配備例如上述的滴管18b。
1:粉狀組合物 2:液體組合物 3:主體/瓶體 3a:手指支撐環 4:裝置 5:第一容器 6:第二容器 7:易碎壁 8:破壞裝置 9:刺穿部件 9a:桿體 9b:尖端 10:外壁 11:凹形中央區域 12:支撐件 13:殼體 14:活塞 15:注射器柱塞 16:第三容器 17:製劑分配孔 18:給藥器 18a:扁平給藥器 18b:滴管 18c:滾珠/滾珠式給藥器 19:底座 19a:下壁 19b:上部開口 20:孔 21:小球
下面藉由詳細說明，並結合附圖來闡述本發明的其他特徵和優點，其中： -                 第1a和1b圖分別為根據本發明第一實施例的系統的縱向剖視圖，分別為使用過程中破壞裝置移動之前（第1a圖）和之後（第1b圖）； -                 第1c圖為第1a和1b圖中破壞裝置的俯視圖； -                 第2a和2b圖分別為根據本發明第二實施例的系統的縱向剖視圖，分別為使用過程中破壞裝置移動之前（第2a圖）和之後（第2b圖）； -                 第3a、3b和3c圖為給藥器實例，該給藥器能夠與前述附圖中系統的分配裝置相連，以便在組合物混合後完成製劑的局部施用。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
3:主體/瓶體
4:裝置
5:第一容器
6:第二容器
7:易碎壁
8:破壞裝置
9:刺穿部件
9a:桿體
9b:尖端
10:外壁
11:凹形中央區域
12:支撐件
13:殼體
18:給藥器

Claims (19)

  1. 一種局部施用於皮膚或黏膜的外用製劑，該製劑一方面包含粉狀組合物，其中包含作為活性物質的酶複合物，另一方面包含液體組合物，用於與該粉狀組合物混合，以獲得待施用製劑，該液體組合物包含溶劑，該製劑之特徵在於，該液體組合物及/或該粉狀組合物亦包含分散劑，用於將該粉狀組合物分散到該液體組合物中。
  2. 如請求項1所述之製劑，其特徵在於，該液體組合物包含基於精油或精油混合物的額外活性物質，該分散劑用於改善該額外活性物質在該液體組合物中的分散。
  3. 如請求項2所述之製劑，其特徵在於，該額外活性物質包含至少一種精油，該精油具有以下特性中的至少一種：癒合、滅菌、抗水腫、止血、抗炎及/或止痛。
  4. 如請求項2或3中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含重量比1%至5%精油複合物。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含重量比2%至40%，較佳5%至20%的分散劑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之製劑，其特徵在於，該液體組合物包含至少一種額外活性物質，其具有以下至少一種特性：保濕、舒緩、抗炎、抗水腫、癒合、修復、抗氧化、抗蜂窩織炎及/或抗皺，該活性物質尤其基於蘆薈、多糖及/或丙三醇。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包括重量比0.1%至5%的抗微生物劑，尤其是基於乙醯丙酸鈉、茴香酸鈉、氯己定及/或辛酸甘油酯的抗微生物劑。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含重量比0.1%至2%的膠凝劑，尤其是基於植物膠，較佳基於黃原膠的膠凝劑。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之製劑，其特徵在於，該酶複合物包含透明質酸酶。
  10. 如請求項9所述之製劑，其特徵在於，該酶複合物中含有脂質體形式的透明質酸酶。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含重量比1%至25%，較佳3%至16%的酶複合物。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之製劑，其特徵在於，該酶複合物中含有至少一種能提高組織滲透性的酶。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之製劑，其特徵在於，該粉狀組合物中包含抗結塊劑。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含重量比40%至90%，較佳50%至75%的溶劑，尤其是去離子水。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之製劑，其特徵在於，其中包含： - 重量比3%至20%的粉狀組合物； - 重量比80%至97%的液體組合物。
  16. 如請求項1至15中任一項所述製劑的包裝和分配系統，該系統包括主體（3），該主體配有在該製劑局部施用中完成該分配的裝置（4）。
  17. 如請求項16所述之系統，其特徵在於，其中亦包括一次性貼劑，該分配系統（4）被設計成用於在該貼劑上分配該製劑，以便藉由該貼劑來完成局部施用。
  18. 如請求項16所述之系統，其特徵在於，該分配系統（4）配有給藥器（18），用於該製劑的局部施用。
  19. 如請求項17或18中任一項所述之系統，其特徵在於，該主體（3）具有單獨的第一容器（5）和第二容器（6），分別用於包裝該粉狀組合物和液體組合物中的一個（1，2），該系統進一步包括藉由在該主體內即時混合該組合物來獲得該製劑的部件（7，8）。
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