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WO2020231227A1 - 고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제 - Google Patents

고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제 Download PDF

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Publication number
WO2020231227A1
WO2020231227A1 PCT/KR2020/006437 KR2020006437W WO2020231227A1 WO 2020231227 A1 WO2020231227 A1 WO 2020231227A1 KR 2020006437 W KR2020006437 W KR 2020006437W WO 2020231227 A1 WO2020231227 A1 WO 2020231227A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
molecular weight
weight
preparation
donepezil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2020/006437
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이장미
김경원
김관영
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP20805274.6A priority Critical patent/EP3970704A4/en
Priority to JP2021568084A priority patent/JP7262618B2/ja
Priority to CN202080035854.7A priority patent/CN113825499B/zh
Priority to US17/610,303 priority patent/US20220226296A1/en
Publication of WO2020231227A1 publication Critical patent/WO2020231227A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention includes a drug-containing matrix layer having a single-layer structure, and comprises a high content of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof of 10 to 20% by weight based on the total weight of the drug-matrix layer. It relates to a transdermal absorption formulation with a reduced formulation size.
  • Acetylcholinease inhibitors are used to treat Alzheimer's dementia by inhibiting acetylcholinesterase (AChE) and increasing the amount of acetylcholine in the brain.
  • AChE acetylcholinesterase
  • tacrine Tecrine, 1993
  • donepezil Donepezil, 1996)
  • rivastigmine (1999)
  • galantamine galantamine
  • donepezil-containing oral tablet Aricept TM tablet (Esaisa)
  • Aricept TM tablet is a formulation to be taken once a day before bedtime
  • tablets of 5 mg, 10 mg, and 23 mg dosage are commercially available.
  • the inventors of the present invention also include a drug-containing matrix layer having a single-layer structure through Korean Patent Registration No. 10-1485822, wherein the drug-containing matrix layer is an adhesive of high-molecular weight and low-molecular weight polyisobutylene.
  • a transdermal absorption formulation comprising a mixture and containing 3% by weight or less of a permeation accelerator has been disclosed.
  • Korean Patent Registration No. 10-1485822 discloses a transdermal absorption formulation capable of sustaining drug release for 7 days or more after one application, even with the use of a small amount of permeation promoter, but the drug-containing matrix in the transdermal absorption formulation of the patent The drug content in the layer is only 5 to 10% by weight.
  • Transdermal absorption formulations have a difficulty in containing drugs at high concentrations because solid crystals are generated when stored in a matrix, which may cause a decrease in adhesion, non-uniformity in skin permeation rate, and storage problems. could not be resolved.
  • the present invention is a transdermal pharmaceutical preparation comprising a drug-containing matrix layer having a single-layer structure. Even though the content of donepezil in the drug-containing matrix layer is high, crystallization of donepezil does not occur during long-term storage, and for a long period (at least 7 days). Above) It is intended to provide a transdermal absorption formulation that shows consistently high skin permeability, and the size of the formulation is reduced than before due to the high drug content per unit area.
  • the present invention is a transdermal absorption preparation comprising a support layer, a drug-containing matrix layer and a release layer,
  • the drug-containing matrix layer is the drug-containing matrix layer
  • transdermal absorption preparation comprising a support layer, a drug-containing matrix layer and a release layer
  • the drug-containing matrix layer is the drug-containing matrix layer
  • a high-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 400,000 to 3,000,000 in 30 to 55 parts by weight based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer and a low-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 40,000 to 100,000 A mixture of molecular weight polyisobutylenes, and
  • transdermal absorption preparation characterized in that the content per unit area of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption preparation is 1.0 to 2.0 mg/cm 2 .
  • the transdermal absorption preparation according to the present invention has a higher content of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug-containing matrix layer compared to the previously reported donepezil transdermal absorption preparation, and It is characterized by a high content per unit area of an acceptable salt.
  • the transdermal absorption preparation according to the present invention includes a support layer, a drug-containing matrix layer, and a release layer.
  • the drug-containing matrix layer essentially contains (a) donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (b) an adhesive, and (c) a permeation promoter.
  • the active ingredient of the transdermal absorption preparation of the present invention is contained in 9 to 14 parts by weight based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer.
  • Conventionally reported donepezil transdermal absorption preparations could not prevent the formation of crystals in the matrix when the drug was contained in a high concentration, but according to the present invention, 9 to 14 parts by weight of donepezil or its It has been found that even if a pharmaceutically acceptable salt is contained, crystals are not formed in the formulation even after 6 months under heating/room temperature conditions, so that long-term stability can be maintained.
  • donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited thereto based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer, but any range within the numerical range of 9 to 14 parts by weight, such as, 9 to 13 parts by weight, 9 to 12 parts by weight, 9 to 11 parts by weight, 10 to 13 parts by weight, 10 to 12 parts by weight, and 10 to 11 parts by weight.
  • the present inventors have focused on the advantage of reducing the size of the dosage form when the transdermal absorption preparation contains a drug at a high concentration. In the case of transdermal absorption formulations that are used instead of oral formulations, this may be a very important factor in patient treatment, since the size of the formulation is also related to the patient's medication convenience. Therefore, in order to manufacture a high dose of Donepezil transdermal absorption formulation capable of reducing the size of the formulation, the present inventors set a high content per unit area of the drug in the transdermal absorption formulation.
  • the content per unit area of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption preparation may be 1.0 to 2.0 mg/cm 2 .
  • the content per unit area of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption preparation may be 1.0 to 2.0 mg/cm 2 .
  • 50 to 100 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • the content per unit area of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption formulation is not limited thereto, but any range within the numerical range of 1.0 to 2.0 mg/cm 2 , For example, 1.0 to 1.9 mg/cm 2 , 1.0 to 1.8 mg/cm 2 , 1.0 to 1.6 mg/cm 2 , 1.0 to 1.5 mg/cm 2 , 1.0 to 1.4 mg/cm 2 , 1.0 to 1.3 mg/cm 2 , It may be 1.0 to 1.2 mg/cm 2 , 1.1 to 1.5 mg/cm 2 , 1.1 to 1.4 mg/cm 2 , 1.1 to 1.3 mg/cm 2 .
  • the transdermal absorption formulation according to the present invention can control the amount of drug administered per patch by adjusting the size of the formulation.
  • the transdermal absorption formulation of the present invention may be a formulation having a size of 30 cm 2 to 150 cm 2 .
  • the transdermal absorption formulation of the present invention may be a formulation having a size of 40 cm 2 to 120 cm 2 .
  • a transdermal formulation having a size of 40 cm 2 to 60 cm 2 may contain 40 to 120 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the transdermal formulation having a size of 80 cm 2 to 120 cm 2 may contain 80 to 240 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amount of donepezil transdermal absorption may be administered once a week by replacing an oral formulation administered once a day such as Aricept TM tablets.
  • Aricept TM tablets having a dose of 8 to 10 parts by weight of the active ingredient based on 100 parts by weight of donepezil content in the donepezil or its pharmaceutically acceptable transdermal absorption preparation are given for 7 days.
  • the blood concentration-time curve under the blood concentration-time curve (AUC) and the highest blood concentration (C max ) may be displayed.
  • the drug-containing matrix layer has a single layer structure, and this single layer structure has two types of polyisobutylene as an adhesive, that is, a viscosity average molecular weight of 400,000 to 3,000,000 as an adhesive.
  • a viscosity average molecular weight of 400,000 to 3,000,000 as an adhesive.
  • This is achieved by using a mixture of a high-molecular weight polyisobutylene having and a low-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 40,000 to 100,000.
  • the adhesive strength is too strong, making mass production difficult, and it may be difficult to remove the release liner from the obtained transdermal absorbent preparation.
  • the high-molecular weight and low-molecular weight polyisobutylene pressure-sensitive adhesive mixture forms a matrix of the drug-containing matrix layer.
  • the drug-containing matrix layer is formed by dispersing donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof evenly in the high-molecular weight and low-molecular weight polyisobutylene adhesive mixture. Therefore, the transdermal absorption formulation of the present invention can simplify the manufacturing process compared to the transdermal absorption formulation of a multilayer structure, so that scale-up is easy and economic cost required for the process can be reduced. In addition, the transdermal absorption formulation of the present invention is stably attached to the skin of the patient for a long period (7 days or more), and can continuously maintain the skin permeability of the drug.
  • the high-molecular weight polyisobutylene has a viscosity average molecular weight of 400,000 to 3,000,000, for example, 800,000 to 2,500,000, 800,000 to 2,200,000, 800,000 to 2,000,000, 900,000 to 1,800,000, 900,000 to 1,500,000, 900,000 to 1,300,000, 1,00,000 to It may have a viscosity average molecular weight of 1,300,000.
  • commercially available high-molecular weight polyisobutylene for example, Oppanol TM N 50, Oppanol TM N 80, Oppanol TM N 100, Oppanol TM N 150 (BASF, Germany) may be used. .
  • the low-molecular weight polyisobutylene has a viscosity average molecular weight of 40,000 to 100,000, for example, 40,000 to 90,000, 45,000 to 85,000, 45,000 to 75,000, 45,000 to 70,000, 45,000 to 65,000. It may have a viscosity average molecular weight of 47,000 to 65,000, 50,000 to 60,000. If necessary, commercially available low molecular weight polyisobutylene (e.g., Oppanol TM B 10, Oppanol TM B 11, Oppanol TM B 12, Oppanol TM B 13, Oppanol TM B 14, Oppanol TM B 15 ( (BASF, Germany) or the like may be used.
  • the high-molecular weight polyisobutylene may have a viscosity average molecular weight of 800,000 to 2,600,000.
  • the low-molecular weight polyisobutylene may have a viscosity average molecular weight of 40,000 to 85,000.
  • the pressure-sensitive adhesive is a mixture of high-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 800,000 to 2,600,000 and a low-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 40,000 to 85,000.
  • high-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 800,000 to 2,600,000
  • a low-molecular weight polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 40,000 to 85,000.
  • the weight ratio of the high-molecular weight polyisobutylene and the low-molecular weight polyisobutylene may be 1:0.5 to 1:2, for example, about 1:1. , but is not limited thereto.
  • the pressure-sensitive adhesive may be present in a range of 35 to 50 parts by weight, such as 40 to 48 parts by weight, but is not limited thereto, based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer.
  • the anti-crystallizing agent is present in an amount of 0.5 to 2.5 parts by weight, and preferably in a range of 0.5 to 1.5 parts by weight, based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer.
  • the anti-crystalline agent includes, but is not limited to, povidone or copovidone.
  • a crystallization inhibitor capable of promoting long-term formulation stability while containing a content per unit area of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a transdermal absorption formulation of 1.0 to 2.0 mg/cm 2 , preferably a molecular weight of about 40,000 to a molecular weight 3,000,000 povidone, such as povidone K30, povidone K60, povidone K90, povidone K120, or copovidone can be used.
  • the anti-crystallizing agent may be included in an amount of 1.0 to 1.5 parts by weight based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer.
  • the anti-crystalline agent may be povidone.
  • povidone 1.0 to 1.5 parts by weight of povidone may be included as a permeation accelerator based on a total of 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer.
  • the drug-containing matrix layer may further include one or more additives selected from the group consisting of a stabilizer, a tackifier, and a softening agent commonly used in the field of transdermal absorption formulations. have.
  • the stabilizer serves to increase the drug stability of donepezil used in transdermal absorption formulations, and for example, ascorbyl palmitate may be used, but is not limited thereto.
  • the amount of stabilizer used is not particularly limited, and may be 0.001 to 2 parts by weight, for example, 0.005 to 1 part by weight, 0.01 to 0.5 parts by weight, 0.01 to 0.1 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total drug-containing matrix layer. have.
  • the thickener includes a conventional viscosity enhancing agent, for example, a hydrocarbon resin (for example, commercially sold Pinecystal KE-311, Kristalex TM F85, Piccota TM 1020, 1095, Escorez TM 5000, Koresin TM, etc.).
  • a hydrocarbon resin for example, commercially sold Pinecystal KE-311, Kristalex TM F85, Piccota TM 1020, 1095, Escorez TM 5000, Koresin TM, etc.
  • the amount of the thickener may vary depending on the type of thickener to be used, but may be 15 to 35 parts by weight, preferably about 20 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total drug-containing matrix layer.
  • the softening agent mineral oil, for example, liquid parlipin, etc. may be used, and the amount of the softener may be 10 to 20 parts by weight, for example, 15 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total drug-containing matrix layer. .
  • the transdermal absorption formulation of the present invention can be prepared by forming the above-described drug-containing matrix layer on the release layer, and forming a support layer thereon again.
  • the release layer may be a release liner commonly used in the field of transdermal absorbents or a laminate thereof, for example, polyethylene, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene coated with a silicone resin or a fluorine resin. Films such as chloride, paper, or laminates thereof may be used.
  • the support layer may be a drug-non-absorbable and flexible material commonly used in the field of transdermal pharmaceuticals, for example, polyolefin, polyether ( polyether), multi-layer ethylene vinyl acetate film, polyester, polyurethane, or the like may be used.
  • polyolefin polyether
  • polyether polyether
  • multi-layer ethylene vinyl acetate film polyester
  • polyurethane or the like
  • the non-woven fabric layer is a flexible material commonly used in the field of transdermal absorbents. It is possible to use a material having, for example, polyurethane, polyester, polyolefin, etc.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention is donepezil or its pharmaceutical After homogeneously mixing the acceptable salt, high-molecular weight polyisobutylene, low-molecular weight polyisobutylene, stabilizer, oil, and thickener using a roller mixer or the like, the obtained mixture For example, it can be prepared by applying a silicone-coated release paper and drying it, and then laminating a support layer.
  • the transdermal absorbent preparation of the present invention has a single layer structure, it is easy to manufacture at the production site, and it is possible to lower the manufacturing cost compared to the transdermal absorbent preparation having a multilayer structure.
  • crystallization of donepezil does not occur during long-term storage of the formulation, and shows consistently high skin permeability for a long period of time (at least 7 days or more) despite a small amount of permeation accelerator. .
  • the size of the dosage form is reduced than before, which can greatly increase patient compliance.
  • 1 and 2 show the results of measuring skin permeation rate and permeation amount by applying the transdermal absorption formulations of Preparation Examples 2-5 to 2-9 to hairless mouse skin.
  • a transdermal absorption formulation was prepared according to the components and contents in Table 1 below.
  • the numerical values in the table related to the following preparation examples represent the weight (mg) of the raw materials contained per one transdermal absorption preparation having a size of about 47.6 cm 2 .
  • Donepezil free base polyisobutylene (Oppanol TM N100, BASF, Germany) having a viscosity average molecular weight of about 1,110,000 [g / mol] and a viscosity of about 55,000 [g / mol]
  • Polyisobutylene having an average molecular weight Oppanol TM B12, BASF, Germany
  • polyvinylpyrrolidone Povidone K-30, K-25, K-90
  • copovidone isopropanol, toluene, mineral oil, and Hydrocarbon resin (Pinecrystal KE-311,) was homogeneously mixed using a roller mixer. After removing air bubbles from the obtained mixture, it was applied to a silicone-coated release liner and dried.
  • a transdermal absorption formulation containing donepezil was prepared.
  • the prepared transdermal absorption formulation was subjected to room temperature, acceleration, open acceleration, freeze-thaw test (repeated 3 times storage at -20°C/room temperature for 24 hours) and then left for 4 weeks under open acceleration conditions to evaluate the stability of the formulation.
  • transdermal absorption formulations of Preparation Examples 2-5 to 2-9 were applied to hairless mouse skin to measure skin permeation rate and permeation amount.
  • each transdermal absorbent was attached to the skin, and then fixed to a flow-through diffusion cell with a clamp, and to the receptor.
  • An isotonic phosphate buffer solution pH 7.4 was added, and the samples were collected at 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36 and 48 hours while maintaining at 32.5°C and stirring at 600 rpm with a magnetic stirrer.
  • the obtained sample was quantified using high performance liquid chromatography and an ultraviolet absorption spectrophotometer under the following analysis conditions.
  • Mobile phase 2.12 g of sodium decasulfonate was completely dissolved in 550 mL of water, and 1 mL of 70% perchloric acid and 450 mL of acetonitrile solution were added. After the obtained solution was filtered, air bubbles were removed with an ultrasonic cleaner for 10 minutes and used as a mobile phase.

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Abstract

본 발명은 단일층 구조를 갖는 약물-함유 매트릭스층을 포함하며, 상기 약물-매트릭스층 총 중량에 대하여 10 내지 20% 중량%의 고함량의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하도록 하여 제형의 크기를 줄인 경피흡수제제에 관한 것이다. 본 발명의 경피흡수제제는 단일층 구조를 가지므로, 생산현장에서 제조가 용이하며 또한 다층구조를 갖는 경피흡수제제에 비하여 제조비용을 낮출 수 있다. 또한, 고함량의 도네페질을 함유함에도 불구하고 제제의 장기 보관시에도 도네페질의 결정화가 일어나지 않으며, 장기간 동안 지속적으로 높은 피부투과도를 나타낸다. 무엇보다도, 단위면적 당 약물 함량이 높아 제형의 크기가 종전보다 감소되어 환자의 복약순응도를 크게 높일 수 있다.

Description

고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제
본 발명은 단일층 구조를 갖는 약물-함유 매트릭스층을 포함하며, 상기 약물-매트릭스층 총 중량에 대하여 10 내지 20% 중량%의 고함량의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하도록 하여 제형의 크기를 줄인 경피흡수제제에 관한 것이다.
알쯔하이머성 치매 환자는 대뇌피질 전반적으로 콜린성 신경세포 및 아세틸콜린의 분비능력이 현저히 감소되어 있다. 따라서, 뇌중 아세틸콜린을 증가시킴으로써 알쯔하이머성 치매 환자의 인지능력을 향상시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 아세틸콜린 분해효소 억제제는 아세틸콜린 분해효소(Acetylcholinesterase; AChE)를 억제시켜 뇌중 아세틸콜린의 양을 증가시켜 알쯔하이머성 치매 치료에 사용된다. 현재까지 개발된 아세틸콜린 분해효소 억제제로서 타크린(Tacrine, 1993년), 도네페질(Donepezil, 1996년), 리바스티그민(Rivastigmine, 1999년), 갈란타민(Galantamine, 2001년) 등이 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)에 의해 허가되어 판매되고 있다. 예를 들어, 도네페질-함유 경구용 정제인 아리셉트 TM정 (에자이사)은 1일 1회 취침 전 복용하는 제제로서, 5mg, 10mg, 23mg 용량의 정제가 시판 중에 있다.
그러나, 도네페질-함유 경구용 정제를 경구투여시 일부 환자에서 설사, 오심, 식욕감퇴, 근경련(muscle convulsion) 등의 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 알쯔하이머 환자에게 1일 1회 취침 전 약물을 반복적으로 복용해야 하므로 복용편의성이 떨어져 지속적인 약리효과를 나타내는데 어려움이 있다.
이에 도네페질 또는 그의 염을 함유하는 다양한 경피흡수제제에 대한 연구가 진행된 바 있다. 예를 들어, 미국특허 제6,815,454호, 미국특허공개 제2009/0175929호, 미국특허공개 제2010/0080842호, 미국특허공개 제2012/0207816호, 국제특허공개 제WO 2003/032960호, 대한민국 특허공개 제10-2009-0101667호, 제10-2011-0030349호, 대한민국 특허공개 제10-2011-0109995호 등을 비롯한 다양한 선행문헌에 도네페질 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제가 개시된 바 있다.
본 발명자들 또한 대한민국 등록특허 10-1485822호를 통해, 단일층 구조를 갖는 약물-함유 매트릭스층을 포함하며, 상기 약물-함유 매트릭스층은 점착제로서 고-분자량 및 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물을 포함하고, 또한 3중량 % 이하의 투과촉진제를 포함하는 경피흡수제제에 대해 개시한 바 있다.
그러나, 대한민국 등록특허 10-1485822호는 소량의 투과촉진제의 사용으로도 1회 첩부 후 7일 이상 지속적인 약물 방출이 가능한 경피흡수제제를 개시하고 있긴 하나, 상기 특허의 경피흡수제제 내 약물-함유 매트릭스층 내의 약물 함유량은 5 내지 10 중량%에 불과하다. 경피흡수제제는 매트릭스 내에서 보관시 고체결정이 생성되어 점착력의 감소, 피부투과 속도의 불균일 및 보관상의 문제를 발생시킬 수 있기 때문에 약물을 고농도로 함유하기가 곤란한 점이 있는데, 상기 특허 역시 이러한 기술적 문제점을 해결하지 못하였다.
본 발명은 단일층 구조를 갖는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제로서 약물-함유 매트릭스층 내의 도네페질 함유량이 높음에도 장기관 보관시 도네페질의 결정화가 일어나지 않고, 장기간 동안 (적어도 7일 이상) 지속적으로 높은 피부투과도를 나타내며, 단위면적 당 약물 함량이 높아 제형의 크기가 종전보다 감소되어 환자의 복약순응도를 높일 수 있는 경피흡수제제를 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제로서,
상기 약물-함유 매트릭스층은
지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제로서,
상기 약물-함유 매트릭스층은
(a) 유효성분으로서 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 10 내지 20 중량부의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 점착제로서 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 30 내지 55 중량부의 400,000 내지 3,000,000의 점도평균분자량을 갖는 고-분자량의 폴리이소부틸렌 및 40,000 내지 100,000의 점도평균분자량을 갖는 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물, 및
(c) 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 0.5 내지 2.5 중량부의 결정방지제를 포함하며,
상기 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량은 1.0 내지 2.0 mg/cm 2인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 종래 보고된 도네페질 경피흡수제제와 비교하여 약물-함유 매트릭스층 내의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 높고, 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량 또한 높은 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층을 포함한다.
이 중 약물-함유 매트릭스층은 (a) 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 점착제 및 (c) 투과촉진제를 필수적으로 포함한다.
본 발명의 경피흡수제제의 유효성분인, 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 9 내지 14 중량부로 포함되어 있다. 종래 보고된 도네페질 경피흡수제제들은 약물을 고농도로 함유할 경우 매트릭스 내의 결정 형성을 막을 수 없었으나, 본 발명에 따르면 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 9 내지 14 중량부의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하더라도, 가온/실온 조건 하에서 6개월이 경과하여도 제제 내에 결정이 생성되지 않아 장기간 안정성을 유지할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 구체예에서, 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스 층 총 100 중량부에 대하여 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 9 내지 14 중량부의 수치 범위 내 임의의 범위, 예컨대, 9 내지 13중량부, 9 내지 12 중량부, 9 내지 11 중량부, 10 내지 13 중량부, 10 내지 12 중량부, 10 내지 11 중량부로 포함되어 있을 수 있다.
본 발명자들은 경피흡수제제가 고농도로 약물을 함유하게 되면 제형의 크기를 줄일 수 있는 장점이 있다는 점에 착안하였다. 경구제제를 대신하여 사용하게 되는 경피흡수제제의 경우 특히 제형의 크기는 환자의 복약편의성과도 관련되어 있기 때문에 이는 환자의 치료에 있어서 매우 중요한 요소가 될 수 있다. 따라서, 제형의 크기를 줄일 수 있는 고햠량의 도네페질 경피흡수제제를 제조하기 위해, 본 발명자들은 경피흡수제제 내 약물의 단위면적당 함량을 높게 설정하였다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는, 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량은 1.0 내지 2.0mg/cm 2일 수 있다. 예를 들어, 50 cm 2의 제형 크기를 갖는 경피흡수제제의 경우, 50 내지 100 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 이러한 소면적, 고용량의 도네페질 경피흡수제제는 환자의 피부에 노출되는 제형의 면적이 작기 때문에 환자의 복약편의성과 복약순응도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 점착제 등으로 인하여 발생하는 환자의 피부 트러블 발생 가능성 또한 최소화시킬 수 있고, 동시에, 고용량의 도네페질을 함유하고 있어 7일 이상의 장기간에도 약물의 지속방출이 가능하므로 1일 1회 복용하는 경구 제제와는 차별화된 환자의 복약편의성을 제공한다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량은 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 1.0 내지 2.0 mg/cm 2의 수치 범위 내 임의의 범위, 예컨대, 1.0 내지 1.9 mg/cm 2, 1.0 내지 1.8 mg/cm 2, 1.0 내지 1.6 mg/cm 2, 1.0 내지 1.5 mg/cm 2, 1.0 내지 1.4 mg/cm 2, 1.0 내지 1.3 mg/cm 2, 1.0 내지 1.2 mg/cm 2, 1.1 내지 1.5 mg/cm 2, 1.1 내지 1.4 mg/cm 2, 1.1 내지 1.3 mg/cm 2 일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 제형 크기의 조절을 통해 1회 첩부 당 약물투여량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 30 cm 2 내지 150 cm 2의 크기의 제형일 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 40 cm 2 내지 120 cm 2의 크기의 제형일 수 있다. 예를 들어, 40 cm 2 내지 60 cm 2 의 크기의 경피흡수제제는 40 내지 120 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 다르게는, 80 cm 2 내지 120 cm 2의 크기의 경피흡수제제는 80 내지 240 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 해당 함량의 도네페질 경피흡수제제는 아리셉트 TM정과 같은 1일 1회 투여 경구제제를 대체하여 1주일에 1회 투여할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 상기 경피흡수제제 내 도네페질 함량 100 중량부를 기준으로 8 내지 10 중량부의 활성성분 용량을 갖는 아리셉트 TM정을 7일 동안 1일 1회 투여할 때와 비교하여, 1주일에 1회 투여시 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(C max)를 나타내는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층은 단일층 구조를 가지며, 이러한 단일층 구조는 점착제로서 2종의 폴리이소부틸렌 즉, 점착제로서 400,000 내지 3,000,000의 점도평균분자량을 갖는 고-분자량의 폴리이소부틸렌 및 40,000 내지 100,000의 점도평균분자량을 갖는 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물을 사용함으로써 달성된다. 점착제로서 고-분자량의 폴리이소부틸렌만을 단독으로 사용할 경우 점착력이 너무 강하여, 대량생산이 곤란하고 또한 얻어진 경피흡수제제로부터 이형지(release liner)의 제거가 곤란할 수 있다. 상기 고-분자량 및 저-분자량의 폴리이소부틸렌 점착제 혼합물은 약물-함유 매트릭스층의 매트릭스를 형성한다.
즉, 상기 약물-함유 매트릭스층은 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 고-분자량 및 저-분자량의 폴리이소부틸렌 점착제 혼합물에 골고루 분산되어 형성된다. 따라서, 본 발명의 경피흡수제제는 다층구조의 경피흡수제제에 비하여 제조공정을 간소화할 수 있어 규모증대(scale-up)가 용이하고, 공정에 소요되는 경제적 비용을 절감시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 경피흡수제제는 장기간(7일 이상) 동안 환자의 피부에 안정하게 부착되어 있으면서, 지속적으로 약물의 피부투과도를 유지시킬 수 있다.
상기 고-분자량의 폴리이소부틸렌은 400,000 내지 3,000,000의 점도평균분자량을 가지며, 예컨대, 800,000 내지 2,500,000, 800,000 내지 2,200,000, 800,000 내지 2,000,000, 900,000 내지 1,800,000, 900,000 내지 1,500,000, 900,000 내지 1,300,000, 1,00,000 내지 1,300,000의 점도평균분자량을 가질 수 있다. 필요할 경우, 상업적으로 판매되는 고-분자량의 폴리이소부틸렌, 예를 들어, Oppanol TM N 50, Oppanol TM N 80, Oppanol TM N 100, Oppanol TM N 150(BASF사, 독일) 등을 사용할 수도 있다.
상기 저-분자량의 폴리이소부틸렌은 40,000 내지 100,000의 점도평균분자량을 가지며, 예컨대, 40,000 내지 90,000, 45,000 내지 85,000, 45,000 내지 75,000, 45,000 내지 70,000, 45,000 내지 65,000. 47,000 내지 65,000, 50,000 내지 60,000의 점도평균분자량을 가질 수 있다. 필요할 경우, 상업적으로 판매되는 저-분자량의 폴리이소부틸렌(예를 들어, Oppanol TM B 10, Oppanol TM B 11, Oppanol TM B 12, Oppanol TM B 13, Oppanol TM B 14, Oppanol TM B 15((BASF사, 독일) 등을 사용할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 고-분자량의 폴리이소부틸렌은 800,000 내지 2,600,000의 점도평균분자량을 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 저-분자량의 폴리이소부틸렌은 40,000 내지 85,000의 점도평균분자량을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 점착제는 800,000 내지 2,600,000의 점도평균분자량을 갖는 고-분자량의 폴리이소부틸렌 및 40,000 내지 85,000의 점도평균분자량을 갖는 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 고-분자량의 폴리이소부틸렌과 상기 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 중량비는 1:0.5 내지 1:2, 예를 들어, 약 1 : 1 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 이에 제한되는 것은 아니나, 35 내지 50 중량부, 예컨대, 40 내지 48 중량부의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 상기 결정방지제는 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 0.5 내지 2.5 중량부로 존재하며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량부의 범위로 존재한다. 상기 결정방지제는 이에 제한되는 것은 아니나, 포비돈 또는 코포비돈 등을 포함한다. 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량을 1.0 내지 2.0 mg/cm 2으로 포함하면서도 장기 제형안정성을 도모해 줄 수 있는 결정방지제로서, 바람직하게는 분자량 약 40,000 내지 분자량 3,000,000의 포비돈, 예컨대, 포비돈 K30, 포비돈 K60, 포비돈 K90, 포비돈 K120, 또는 코포비돈을 사용할 수 있다. 상기 결정방지제는 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 1.0 내지 1.5 중량부로 포함되어 있을 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 결정방지제는 포비돈일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 1.0 내지 1.5 중량부의 포비돈이 투과촉진제로서 포함될 수 있다.
상기 약물-함유 매트릭스층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제(stabilizer), 점착부여제(tackifier), 및 유연제(softening agent)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
안정화제는 경피흡수제제에 사용되는 도네페질의 약물 안정성을 높여주는 역할을 하며, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 안정화제의 사용량은 특별히 한정된 것은 아니며, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 0.001 내지 2 중량부, 예를 들어, 0.005 내지 1 중량부, 0.01 내지 0.5 중량부, 0.01 내지 0.1 중량부일 수 있다.
또한, 상기 점증제로는 통상의 점도증진제를 포함하며, 예를 들어, 탄화수소 수지(예를 들어, 상업화적으로 판매되는 Pinecystal KE-311, Kristalex TM F85, Piccota TM 1020, 1095, Escorez TM 5000, Koresin TM 등)를 포함한다. 상기 점증제의 사용량은 사용되는 점증제의 종류에 따라 상이하나, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 15 내지 35 중량부, 바람직하게는 약 20 내지 30 중량부일 수 있다.
유연제로는 미네랄 오일, 예컨대, 유동파리핀 등을 사용할 수 있으며, 유연제의 사용량은 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 10 내지 20 중량부, 예를 들어, 15 내지 20 중량부일 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 상기한 약물-함유 매트릭스 층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 지지층 그 위에 부직포층(Overlay-tape, 혹은 부직필름층(Overlay-film)을 형성시킴으로써 장기부착에 따른 부착력을 유지시킬 수 있다. 또한, 부직포층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리우레탄(polyurethane), 폴리에스테르(polyester), 폴리올레핀(polyolefin) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 고-분자자량의 폴리이소부틸렌, 저-분자자량의 폴리이소부틸렌, 안정화제, 오일, 및 점증제를 롤러믹서 등을 사용하여 균질하게 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 단일층 구조를 가지므로, 생산현장에서 제조가 용이하며 또한 다층구조를 갖는 경피흡수제제에 비하여 제조비용을 낮출 수 있다. 또한, 고함량의 도네페질을 함유함에도 불구하고 제제의 장기 보관시에도 도네페질의 결정화가 일어나지 않으며, 소량의 투과촉진제를 포함함에도 불구하고 장기간 동안 (적어도 7일 이상) 지속적으로 높은 피부투과도를 나타낸다. 무엇보다도, 단위면적 당 약물 함량이 높아 제형의 크기가 종전보다 감소되어 환자의 복약순응도를 크게 높일 수 있다.
도 1 및 도 2는 제조예 2-5 내지 2-9의 경피흡수제제를 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과속도 및 투과량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[제조예 1 내지 4]
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 이하 제조예와 관련한 표 내의 수치는 약 47.6 cm 2의 크기를 갖는 경피흡수제제 1 매당 함유된 원료의 중량(mg)을 나타낸다. 구체적으로, 도네페질 자유 염기(donepezil free base), 약1,110,000 [g/mol]의의 점도평균분자량을 갖는 폴리이소부틸렌(Oppanol TMN100,BASF사, 독일) 및 약55,000[g/mol]의 점도평균분자량을 갖는 폴리이소부틸렌(Oppanol TMB12,BASF사, 독일), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈K-30, K-25, K-90) 또는 코포비돈, 이소프로판올, 톨루엔, 미네랄 오일, 및 탄화수소 수지(Pinecrystal KE-311,)을 롤러믹서를 사용하여 균질하게 혼합하였다. 얻어진 혼합물에서 기포를 제거한 다음, 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고, 건조시켰다. 폴리에틸렌 필름을 적층하여 보호층 (backing membrane)을 형성시켜, 도네페질을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다.
원료명 제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4
도네페질(donepezil) 54 54 54 54
아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 0.1 0.1 0.1 0.1
톨루엔(Toluene)(제조용매) 200.0 200.0 200.0 200.0
하이드로카본 레진 134.0 134.0 134.0 134.0
톨루엔(Toluene)(점착부여제 용매) 89.0 89.0 89.0 89.0
포비돈K25(PVP K25) 5.6 - - -
포비돈K30(PVP K30) - 5.6 - -
포비돈K90(PVP K90) - - 5.6 -
코포비돈(Copovidone) - - - 5.6
이소프로판올(Isopropanol) 39.2 39.2 39.2 39.2
유동파라핀(Mineral oil (Paraffin liquid)) 86.8 86.8 86.8 86.8
폴리이소부틸렌 점착제(이하Duro-Tak 87-6919) 968.3 968.3 968.3 968.3
Sub-Total (Wet basis) 1577 1577 1577 1577
Sub-Total (Dried basis) 503.2 503.2 503.2 503.2
실험예 1: 제조예 1 내지 4의 안정성 평가
상기 제조된 경피흡수제제에 대해 실온, 가속, 오픈 가속, Freeze-thaw test(-20℃/실온 24시간 보관 3회 반복) 후 open 가속 조건 하에서 4주간 방치하여 제제 안정성을 평가하였다.
제조예 안정성
실온 가속 open 가속 freeze thaw open 가속
제조예 1 X O(2주차) O(4주차) O(4주차)
제조예 2 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 3 X X O(4주차) O(4주차)
제조예 4 X X X X
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 1의 경우 가속 조건에서 2주차에 경피흡수제제에 결정이 생성되어, 제조예 1 보다는 제조예 2 내지 4의 조성이 바람직한 것으로 평가되었다. 특히, 제조예 2의 경우 결정 생성이 거의 보이지 않아 제조예 2의 조성을 기준으로 추가 실험을 진행하였다.
[제조예 2-1 내지 2-3]
제조예 2의 조성에서 결정방지제의 함량을 조절함으로써 제제안정성이 어떻게 변화하는지 시험하고자 하였다. 이에, 제조예 2의 조성에서 약물 함량 및 다른 부형제의 함량은 동일하게 유지하고 결정방지제의 함량만 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 각기 달리 조절하여 제조예 2-1 내지 2-4를 제조하였다.
원료명 제조예 2-1 제조예 2-2 제조예 2-3 제조예 2-4
도네페질(donepezil) 54 54 54 54
아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 0.1 0.1 0.1 0.1
톨루엔(Toluene)(제조용매) 200.0 200.0 200.0 200.0
하이드로카본 레진 134.0 134.0 134.0 134.0
톨루엔(Toluene)(점착부여제 용매) 89.0 89.0 89.0 89.0
포비돈K30(PVP K30) 2.5 4.0 5.6 7.6
이소프로판올(Isopropanol) 39.2 39.2 39.2 39.2
유동파라핀(Mineral oil (Paraffin liquid)) 86.8 86.8 86.8 86.8
폴리이소부틸렌 점착제(이하Duro-Tak 87-6919) 968.3 968.3 968.3 968.3
Sub-Total (Wet basis) 1573.9 1575.4 1577 1579
Sub-Total (Dried basis) 500.1 501.6 503.2 505.2
실험예2: 제조예 2-1 내지 2-4의 안정성 평가
실험예 1과 동일한 조건으로 제조예 2-1 내지 2-4의 안정성을 4 주 동안 평가하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
패치 제조 안정성
실온 가속 open 가속 freeze thaw open 가속
제조예 2-1 X O(4주차) O(2주차) O(2주차)
제조예 2-2 X X X O(4주차)
제조예 2-3 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 2-4 X X O(2주차) O(4주차)
표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 2-1 내지 2-4 모두 대체로 양호한 제제안정성을 나타내었다.
[제조예 2-5 내지 2-10]
제조예 2의 조성에서 약물 로딩양을 변경할 때 제제안정성이 어떻게 변화하는지 시험하고자 하였다. 이에, 제조예 2의 조성에서 부형제의 함량은 동일하게 유지하고 약물 함량만 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 각기 달리 조절하여 제조예 2-5 내지 2-9를 제조하였다.
원료명 제조예 2-5 제조예 2-6 제조예 2-7 제조예 2-8 제조예 2-9
도네페질(donepezil) 45.30 54.0 61.0 71.0 81.0
아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
톨루엔(Toluene)(제조용매) 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
하이드로카본 레진 134.0 134.0 134.0 134.0 134.0
톨루엔(Toluene)(점착부여제 용매) 89.0 89.0 89.0 89.0 89.0
포비돈K30(PVP K30) 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6
이소프로판올(Isopropanol) 39.2 39.2 39.2 39.2 39.2
유동파라핀(Mineral oil (Paraffin liquid)) 86.8 86.8 86.8 86.8 86.8
폴리이소부틸렌 점착제(이하 Duro-Tak 87-6919) 968.3 968.3 968.3 968.3 968.3
Sub-Total (Wet basis) 1568.3 1577 1584 1594 1604
Sub-Total (Dried basis) 494.5 503.2 510.2 520.2 530.2
실험예3: 제조예 2-5 내지 2-9의 안정성 평가
실험예 1과 동일한 조건으로 제조예 2-5 내지 2-9의 안정성을 4 주 동안 평가하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
패치 제조 안정성
실온 가속 open 가속 freeze thaw open 가속
제조예 2-5 X X X X
제조예 2-6 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 2-7 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 2-8 X X O(4주차) X
제조예 2-9 X X O(4주차) O(4주차)
제조예 2-8 내지 2-9에서 결정 생성이 두드러져 제제 안정성이 떨어지는 것으로 나타났다. 그 외 제조예 2-5 내지 2-7은 비교적 양호한 안정성을 나타내었다.
[제조예 2-10 내지 2-13]
예비적 실험 과정에서, 경피흡수제제의 제조시 결정방지제의 공용매의 변경에 따라 제제안정성에 영향을 미치는 것이 밝혀졌다. 이에, 제조예 2의 조성에서 공용매의 종류를 달리하였을 때 제제안정성이 어떻게 변화하는지 시험하고자 하였다. 이에, 제조예 2의 조성에서 약물 및 부형제의 함량은 동일하게 유지하고 결정방지제 용액 제조시에 사용되는 공용매의 종류만 하기 표7에 나타낸 바와 같이 각기 달리 사용하여 제조예 2-10 내지 2-13를 제조하였다.
원료명 제조예 2-10 제조예 2-11 제조예 2-12 제조예 2-13
도네페질(donepezil) 54 54 54 54
아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 0.1 0.1 0.1 0.1
톨루엔(Toluene)(제조용매) 200.0 200.0 200.0 200.0
하이드로카본 레진 134.0 134.0 134.0 134.0
톨루엔(Toluene)(점착부여제 용매) 89.0 89.0 89.0 89.0
포비돈K30(PVP K30) 5.6 5.6 5.6 5.6
에탄올(ethanol) 39.2 - - -
부탄올(buthanol) - 39.2 - -
이소프로판올(Isopropanol) - - 39.2 -
프로판올(propanol) - - - 39.2
유동파라핀(Mineral oil (Paraffin liquid)) 86.8 86.8 86.8 86.8
폴리이소부틸렌 점착제(이하Duro-Tak 87-6919) 968.3 968.3 968.3 968.3
Sub-Total (Wet basis) 1577 1577 1577 1577
Sub-Total (Dried basis) 503.2 503.2 503.2 503.2
실험예 4: 제조예 2-10 내지 2-13의 안정성 평가
실험예 1과 동일한 조건으로 제조예 2-10 내지 2-13의 안정성을 4 주 동안 평가하였고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
패치 제조 안정성
실온 가속 open 가속 freeze thaw open 가속
제조예 2-10 X O(2주차) O(2주차) O(2주차)
제조예 2-11 X O(4주차) O(2주차) O(2주차)
제조예 2-12 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 2-13 X O(4주차) O(4주차) O(4주차)
실험 결과, 다른 용매들에 비해 이소프로판올을 공용매로 사용한 제조예 12의 결정 생성이 가장 적었다.
[제조예 2-14 내지 2-16]
경피흡수제제의 제조시 결정방지제의 공용매의 함량에 따라 제제안정성에 영향을 미치는지 확인하기 위해, 제조예 2-12의 조성에서 공용매의 함량을 달리하였을 때 제제안정성이 어떻게 변화하는지 시험하고자 하였다. 이에, 제조예 2-12의 조성에서 약물 및 부형제의 함량은 동일하게 유지하고 결정방지제 용액 제조시에 사용되는 공용매의 함량만 하기 표8에 나타낸 바와 같이 각기 달리 사용하여 제조예 2-14 내지 2-16을 제조하였다.
원료명 제조예 2-14 제조예 2-15 제조예 2-16
도네페질(donepezil) 54 54 54
아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 0.1 0.1 0.1
톨루엔(Toluene)(제조용매) 200.0 200.0 200.0
하이드로카본 레진 134.0 134.0 134.0
톨루엔(Toluene)(점착부여제 용매) 89.0 89.0 89.0
포비돈K30(PVP K30) 5.6 5.6 5.6
이소프로판올(Isopropanol) 16.8 39.2 84
유동파라핀(Mineral oil (Paraffin liquid)) 86.8 86.8 86.8
폴리이소부틸렌 점착제(이하Duro-Tak 87-6919) 968.3 968.3 968.3
Sub-Total (Wet basis) 1554.6 1577 1621.8
Sub-Total (Dried basis) 503.2 503.2 503.2
실험예 5: 제조예 2-14 내지 2-16의 안정성 평가
실험예 1과 동일한 조건으로 제조예 2-14 내지 2-16의 안정성을 4 주 동안 평가하였고, 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
패치 제조 안정성
실온 가속 open 가속 freeze thaw open 가속
제조예 2-14 X O(4주차) O(4주차) O(2주차)
제조예 2-15 X O(4주차) X O(4주차)
제조예 2-16 O(패치 제조 직후 결정 석출)
실험 결과, 제조예 2-16에서는 패지 제조 직후 결정이 석출되어 안정성 있는 제제를 얻지 못했다. 제조예 2-14 및 2-15에서는 제제 안정성이 확보되는 것으로 관찰되었다.
실험예6: 경피용출시험
제조예 2-5 내지 2-9의 경피흡수제제를 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과속도 및 투과량을 측정하였다.
구체적으로는 무모 마우스(6∼8주령)의 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제를 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치 (Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 7.4)를 넣고 32.5℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 600 rpm으로 교반하면서 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 시간에 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 하기 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피 및 자외부흡광광도계를 이용하여 정량하였다.
<분석 조건>
컬럼: Capcellpak MG C18, 4.6 X 150 mm, 5 ㎛
이동상: 소듐 데카설페이트(sodium decasulfonate) 2.12 g을 물 550 mL에 완전히 용해한 뒤, 70% 과염소산 1 mL 및 아세토니트릴 용액 450 mL를 첨가하였다. 얻어진 용액을 여과한 뒤 초음파세척기로 10 분간 기포를 제거하여 이동상으로 사용하였다.
칼럼 온도: 35℃
샘플 주입량: 5 ㎕
자외부 흡광광도계: 271 nm
유량 : 1.0 mL/분
제조예 2-5 내지 2-9의 경피흡수제제의 경피용출시험 결과, 투과속도(ug/cm 2/hr)는 하기 표 11 및 도 1 로 나타났다
제조예 Time(min) 0 3 6 9 12 24 36 48
제조예 2-5 average 0 8.1 8.6 10.5 11.2 14.9 15.4 14.8
STDEV 0 7.9 7.0 7.8 7.1 6.8 5.8 3.9
제조예 2-6 average 0 8.6 8.8 12.4 14.3 20.5 21.3 20.6
STDEV 0 5.6 4.3 5.3 5.3 5.2 3.8 3.3
제조예 2-7 average 0 5.8 6.7 8.5 11.9 21.9 22.2 20.8
STDEV 0 1.9 5.4 5.8 5.9 3.7 3.1 3.1
제조예 2-8 average 0 15.5 14.7 18.7 22.6 28.0 27.7 26.6
STDEV 0 1.7 6.7 3.9 5.7 1.3 0.8 0.9
제조예 2-9 average 0 10.9 7.2 20.9 22.1 27.5 29.7 28.9
STDEV 0 1.4 3.1 1.9 4.4 2.8 1.0 1.2
또한, 도네페질의 함량별 투과량(ug/cm 2)은 표 12 및 도 2로 나타났다.
Sample (함량) Time (min) 0 3 6 9 12 24 36 48
제조예 2-5 average 0 24.2 51.5 94.8 134.8 357.8 555.9 711.7
STDEV 0 23.8 41.9 70.4 85.8 164.2 209.1 187.4
제조예 2-6 average 0 25.8 52.6 111.3 172.0 490.8 768.4 988.3
STDEV 0 16.8 25.7 48.1 63.3 124.8 138.3 158.2
제조예 2-7 average 0 17.3 40.3 76.4 143.4 526.5 798.9 997.2
STDEV 0 5.7 32.4 52.5 71.0 87.9 109.8 147.2
제조예 2-8 average 0 46.4 88.2 168.3 270.8 672.8 996.2 1277.4
STDEV 0 5.1 40.0 35.0 68.7 30.9 29.0 43.2
제조예 2-9 average 0 32.7 43.3 188.5 264.8 659.3 1069.8 1389.4
STDEV 0 4.2 18.6 17.0 53.3 68.4 34.8 56.6
실험예 7: 유연물질 생성 관찰
제조예 2-6의 경피흡수제제의 안정성을 확인하기 위하여, 제제 생산 4개월이 경과한 시점에서 도네페질 및 이의 유연물질 함량을 정량하였다. 그 결과, 도네페질 54mg이 함유된 제조예 2-6의 경피흡수제제 내 도네페질 및 유연물질의 함량은 다음과 같이 측정되어 기준량 수준에 포함됨을 확인하였다.
항목 기준 초기(Initial) 실온 4개월 경과
도네페질 95~105% 103.4% 101.5%
BDNPZ* NMT 0.2% N.D N.D
DDIMP** NMT 0.2% N.D N.D
N-oxide NMT 0.5% 0.08% 0.06%
개개유연물질 NMT 0.2% 0.04% 0.06%
총 유연물질 NMT 1.2% 0.11% 0.13%
*BDNPZ : N-dibenzyl-4-[(dimethoxyindanon)-2-methyl]piperidine chloride
** DDIMP : 4-[(dimethoxyindanone)-2-methyl]piperidine

Claims (12)

  1. 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제로서,
    상기 약물-함유 매트릭스층은
    (a) 유효성분으로서 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 9 내지 14 중량부의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    (b) 점착제로서 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 30 내지 55 중량부의 400,000 내지 3,000,000의 점도평균분자량을 갖는 고-분자량의 폴리이소부틸렌 및 40,000 내지 100,000의 점도평균분자량을 갖는 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물, 및
    (c) 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 0.5 내지 2.5 중량부의 결정방지제를 포함하며,
    상기 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량은 1.0 내지 2.0 mg/cm 2인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서,
    도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 10 내지 13 중량부로 포함되어 있는 경피흡수제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 경피흡수제제 내 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단위면적 당 함량은 1.0 내지 1.5 mg/cm 2인 경피흡수제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고-분자량의 폴리이소부틸렌은 800,000 내지 2,600,000의 점도평균분자량을 갖는 것인 경피흡수제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 저-분자량의 폴리이소부틸렌은 40,000 내지 85,000의 점도평균분자량을 갖는 것인 경피흡수제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 점착제는 800,000 내지 2,600,000의 점도평균분자량을 갖는 고-분자량의 폴리이소부틸렌 및 40,000 내지 85,000의 점도평균분자량을 갖는 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물인 경피흡수제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 고-분자량의 폴리이소부틸렌과 상기 저-분자량의 폴리이소부틸렌의 중량비는 1:0.5 내지 1:2인 경피흡수제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 점착제가 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 35 내지 50 중량부로 포함되어 있는 경피흡수제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 결정방지제가 폴리비닐피롤리돈인 경피흡수제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 결정방지제는 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여 1.0 내지 1.5 중량부로 포함되어 있는 경피흡수제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 피부투과도가 3 내지 30 ㎍/cm 2/hr인 경피흡수제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 약물-함유 매트릭스층이 안정화제, 점착부여제, 및 유연제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 경피흡수제제.
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