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WO2020153434A1 - ピラゾール化合物 - Google Patents

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WO2020153434A1
WO2020153434A1 PCT/JP2020/002352 JP2020002352W WO2020153434A1 WO 2020153434 A1 WO2020153434 A1 WO 2020153434A1 JP 2020002352 W JP2020002352 W JP 2020002352W WO 2020153434 A1 WO2020153434 A1 WO 2020153434A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
methyl
pyrazin
vulgaris
chronic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2020/002352
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English (en)
French (fr)
Inventor
理 岩本
優真 梅崎
勝義 中島
準也 川井
鶴岡　弘幸
啓志 齋藤
伸也 栗川
夏海 西濱
田中　伸治
桃子 扇谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of WO2020153434A1 publication Critical patent/WO2020153434A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides a compound having a specific chemical structure having an activity of activating SIRT6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Sirtuins are nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-dependent deacylation enzymes. It is highly conserved from prokaryotes to eukaryotes and plays an important role in various life phenomena such as DNA repair, control of energy metabolism, aging and life span (Non-Patent Document 1). It has been known for a long time that calorie restriction prolongs lifespan and suppresses various diseases called metabolic diseases (metabolic diseases, cancer, heart/nerve diseases, inflammatory diseases, etc.). It is considered that sirtuin has a central role in the mechanism of calorie restriction, since the lifespan extension due to calorie restriction is not observed when sirtuin is deleted in model organisms such as insects (Non-Patent Document 2). ).
  • NAD nicotinamide-adenine dinucleotide
  • SIRT1-7 There are seven kinds of sirtuins up to SIRT1-7 in mammals including humans.
  • SIRT1, SIRT6 and SIRT7 are mainly localized in the nucleus, SIRT1 is mainly localized in the nucleoplasm, SIRT6 is mainly localized in the heterochromatin region, and SIRT7 is mainly localized in the nucleolus.
  • SIRT2 is localized in the cytoplasm and SIRT3-5 is localized in mitochondria (Non-patent document 3).
  • SIRT6 has deacylation activity and mono-ADP ribosylation activity.
  • SIRT6 knockout mice develop normally up to about 2-3 weeks after birth, but thereafter rapidly show premature aging-like symptoms such as subcutaneous fat loss, bone density loss, spinal curvature, and lymphocyte phenomenon ( Non-Patent Document 6).
  • SIRT6 regulates the transcription factor NF- ⁇ B involved in inflammation and immune response through deacetylation of H3K9, and in mice lacking SIRT6, NF- ⁇ B-induced expression of inflammatory cytokines is constitutively active. And a chronic inflammatory condition has formed. Premature aging-like symptoms in SIRT6 knockout mice are improved by suppressing NF- ⁇ B (Non-patent Document 7). On the other hand, the SIRT6 transgenic mouse that highly expresses SIRT6 becomes resistant to a high fat diet load (HFD) as in the case of calorie restriction and the lifespan is extended (Non-Patent Document 8).
  • HFD high fat diet load
  • SIRT6 has a telomere stabilizing action, DNA repairing action, anti-aging action, anti-fatty liver action, anti-obesity action, anti-diabetic action, anti-atherosclerotic action, and anti-atherogenic action. It has been suggested to have various functions such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) action, cardioprotective action, and anti-inflammatory/anti-rheumatic action (Non-patent documents 6-14). From these facts, it is expected that a compound that increases the expression level of SIRT6 or enhances the activity of SIRT6 will be a drug showing a therapeutic effect on the diseases including the above.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell-cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 KawaharaTL, Michishita E, Adler AS, et al.
  • SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organism life span.
  • SIRT6 stabilizes DNA-dependent proteinkinase at chromatin for DNA double-strand break repair.
  • the present invention provides a compound having a chemical structure having an activity of activating SIRT6, useful as an active ingredient for the prevention and treatment of inflammatory diseases, a pharmaceutically acceptable salt thereof, etc., or a novel production method thereof. And an intermediate.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is considered to be useful as a novel drug, since it has properties different from existing anti-inflammatory agents in various aspects.
  • the present inventors have conducted diligent research on compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of inflammatory diseases, pharmaceutically acceptable salts thereof, etc., and as a result, the compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, and the like. I found salt and the like. That is, the present invention is as described below.
  • a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is any group selected from the following substituents. Halogen atom, C1-C6 alkyl group, Hydroxy C1-C6 alkyl group, A C1-C6 alkyl group substituted by 1 or 2 halo C1-C6 alkoxy, A halo C1-C6 alkyl group substituted with 1 or 2 phenyl groups substituted with 1 or 2 halogen atoms, A phenyl group which may be substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group a, C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group b, 4-7 membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group c, A pyridyl group substituted with 1 or 2 C1-C6 alkyl groups, A bicyclo[1.1.1]pentanyl group substituted with 1 or 2 halo C1-C6 alkyl groups,
  • Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group R 2′ is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group R 3 is any group selected from the following substituents, C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group d, C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group e, A halo C1-C6 alkyl group, 4-7 membered saturated heterocyclic group
  • Substituent group d Hydroxyl group, amino group, carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkyl group
  • Substituent group e Carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen
  • Ring A is any ring selected from the following.
  • R 1 is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group [Four] The compound according to any one of [1] to [3], wherein R 2′ is any group selected from the following substituents, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group
  • R 1a is any group selected from the following substituents.
  • Methyl group A fluorophenyl group, Difluoromethylphenyl group, Difluoromethoxyphenyl group, Methoxycarbonylphenyl group, Propoxycarbonylphenyl group, Difluorocyclohexyl group, Methoxycarbonyltetrahydrofuryl group, A difluorotetrahydropyranyl group, Bicyclo[2.2.2]octanyl group, Ethoxycarbonylbicyclo[2.2.2]octanyl group, Oxoisochroman group R 2a is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group R 2a′ is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group R 3a is any group selected from the following substituents.
  • the hydrogen atom n is 1.
  • Ring A is any ring selected from the following.
  • [12] [1]-A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. [13] The pharmaceutical composition according to [12], for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease. [14] The compound according to any one of [1]-[10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment and/or prevention of peripheral inflammatory diseases.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arth
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythema , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinusitis
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrhea.
  • Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriasis arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, vulgaris
  • the pharmaceutical composition according to [13] which is selected from the group consisting of acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, and Behcet's disease.
  • a method for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to [12].
  • [1A] A compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is any group selected from the following substituents. Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, Hydroxy C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkylcarbonyl group, An oxoisochromanyl group, A phenyl group which may be substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group a, A pyridyl group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group a, C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group b, 4-7 membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group c, A norbornane group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group c, A bicyclo[2.2.2]octanyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group c,
  • Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group R 2′ is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group R 3 is any group selected from the following substituents.
  • C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group d C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group e, A halo C1-C6 alkyl group, 4-7 membered saturated heterocyclic group
  • Substituent group d Hydroxyl group, amino group, carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkyl group
  • Substituent group e Carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group
  • R 4 is a
  • Ring A is any ring selected from the following.
  • R 1 is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group [4A] The compound according to any one of [1A]-[3A], wherein R 2′ is any group selected from the following substituents, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group [5A] The compound according to any one of [1A]-[4A], wherein R 3 is any group selected from the following substituents, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1a is any group selected from the following substituents.
  • R 2a is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group R 2a′ is any group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom, methyl group R 3a is any group selected from the following substituents.
  • R 4a is a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other to form a substituent, which is a group shown below.
  • Ring A is any ring selected from the following.
  • [10A] The compound according to [1A] selected from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-12] N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'- ⁇ 4-methyl-5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyra Zolo[1,5-a]pyrazin-2-yl ⁇ urea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-13] N-[(2R)-2-Hydroxypropyl]-N'- ⁇ 5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-2-yl ⁇ urea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-32] Propyl 3-(5- ⁇ 4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl ⁇ -1,3,4 -Oxadiazol-2-yl)benzoate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-33] N- ⁇ 5-[3-(bicyclo[2.2.2]octane-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl ⁇ -N'-methylurea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-34] N-(5- ⁇ 5-[3-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl ⁇ -4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [10A-35] N- ⁇ 5-[3-(3-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a] Pyrazin-2-yl ⁇ -N'-methylurea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [12A] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1A] to [10A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [13A] The pharmaceutical composition according to [12A], which is an oral preparation.
  • [14A] The pharmaceutical composition according to [12A], which is an external preparation.
  • [15A] The pharmaceutical composition according to any one of [12A] to [14A], for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, erythroderma psoriasis , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinus
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigoid group, erythroderma, acne vulgaris Acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, androgenetic
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatiti
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, erythroderma psoriasis , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinus
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigoid group, erythroderma, acne vulgaris Acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, androgenetic
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis,
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, erythroderma psoriasis , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinus
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigoid group, erythroderma, acne vulgaris Acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, androgenetic
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, chronic rhosis, chronic rhosis, chronic rhosis, chronic rhosis, chronic fibrospondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, erythroderma psoriasis , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinus
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriatic arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigoid group, erythroderma, acne vulgaris Acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, androgenetic
  • the compound having a specific chemical structure having an anti-inflammatory effect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has different properties from existing anti-inflammatory agents from various aspects, and thus is a novel drug.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have anti-inflammatory activity, bioavailability, solubility, cell membrane permeability, oral absorbability, blood concentration, metabolic stability, tissue translocation, in Excellent properties in terms of in vitro activity, in vivo activity, ex vivo activity, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, drug interaction, safety (eg, cardiotoxicity or hepatotoxicity) Therefore, it is considered to be useful as a medicine.
  • One aspect of the present invention is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a preferred embodiment of the present invention is the compound of formula (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a further preferred embodiment of the present invention is the compound described in Examples or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like. It is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C1-C6 alkyl group in the present specification is a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, 1- Butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group
  • a 2,2-dimethyl-1-butyl group or a 2,3-dimethyl-1-butyl group preferably a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, an isopropyl group or the like can be mentioned. .
  • hydroxy C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which an arbitrary number of hydroxyl groups are bonded to the C1-C6 alkyl group. It is preferably a group having 1 to 3 hydroxyl groups bonded, and more preferably a group having 1 hydroxyl group bonded. Specific examples include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxyisopropyl group, a hydroxyisobutyl group, and the like.
  • C3-C6 cycloalkyl group in the present specification is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • the "4-7 membered saturated heterocyclic group" in the present specification a nitrogen atom, an oxygen atom, and a monocyclic 4-containing monocyclic 4- to 1-3 atoms selected from the group consisting of sulfur atoms.
  • a 7-membered saturated heterocyclic group for example, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, thiazolidine, piperidine, azepan, piperazine, hexahydropyrimidine, morpholine, thiomorpholine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, Thioxane, oxepane, etc. are mentioned, and the following rings are preferable.
  • halo C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is substituted with an arbitrary number of halogen atoms.
  • the specific group include a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoroethyl group, and the like.
  • halo C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkoxy group is substituted with an arbitrary number of halogen atoms.
  • Specific groups include, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a difluoroethoxy group, and the like.
  • C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to an oxy group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group and a 1-butoxy group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkoxy group is bonded to a carbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a t-butoxycarbonyl group. is there.
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyl group in the present specification is a group in which a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group, preferably a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, It is a cyclopentylcarbonyl group or a cyclohexylcarbonyl group.
  • C1-C3 alkylene group in the present specification is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and preferably a methylene group, an ethylene group or a propylene group.
  • halo C1-C3 alkylene group in the present specification is a group in which a C1-C3 alkylene group is substituted with an arbitrary number of halogen atoms.
  • the specific group include a difluoromethylene group, a trifluoromethylene group, a difluoroethylene group, and the like.
  • C1-C6 alkylsulfonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a sulfonyl group, and is preferably a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group or a propanesulfonyl group.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the compound, when it has an acidic group, it is reacted with a base to form a basic salt, and when it has a basic group, it is reacted with an acid to form an acidic salt. Shows the salt of.
  • the pharmaceutically acceptable "basic salt" of the compound is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt, An amino acid salt such as an arginine salt, an ornithine salt, a glutamate salt, and an aspartate salt, and preferably an alkali metal salt.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diis
  • the pharmaceutically acceptable “acid salt” of the compound is preferably hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, persulfate.
  • Inorganic acid salts such as chlorate, sulfate and phosphate; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate
  • Aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, maleates and other organic acid salts; or glycine Amino acid salts such as salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts and aspartate salt
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be left in the air or recrystallized to absorb water, adsorbed water, or become a hydrate.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as cis isomer or trans isomer, a tautomer, a rotational isomer or a d isomer depending on the kind and combination of substituents.
  • Various isomers such as optical isomers (including enantiomers and diastereomers) such as 1-form.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and mixtures of these isomers and stereoisomers in any ratios, unless otherwise specified. A mixture of these isomers can be separated by a known separation means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
  • the compounds of the present invention are usually named according to the nomenclature of International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
  • R and S absolute configuration
  • Relative arrangement is indicated by the * mark (R * and S * ) when the arrangement of the asymmetric center described first is R or S, or the prefix (symbol) rel- (before the name) It may be shown by putting relative).
  • Racemic mixtures usually indicate, in particular, their absolute configuration without R and S, but with the symbols RS and SR in place of R * and S * , or with the prefix (symbol) rac- (in front of the name. (Meaning of racemic).
  • the stereoscopic configuration of the compound may be described by distinguishing the sign (+, -) of optical rotation. Right-handedness is indicated by (+) and left-handedness is indicated by (-).
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • the prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like of the compound by hydrolysis or under physiological conditions, and as a group forming such a prodrug, Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985 etc.
  • the prodrug (1) When the compound has an amino group, Compounds whose amino groups are acylated, alkylated, phosphorylated (for example, their amino groups are eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- A) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated compound, etc.) and the like, (2) If the compound has a hydroxyl group, Compounds whose hydroxyl groups are acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, their hydroxyl groups are acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated
  • the compound used in the process of production and the compound finally obtained may be appropriately protected or deprotected by a suitable protecting group in the production process depending on the kind of the functional group of the compound. May be required.
  • a suitable protecting group include a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, and the like, and protection and deprotection may be appropriately performed under commonly known reaction conditions.
  • hydroxyl-protecting group examples include trityl, C7-C11 aralkyl (eg, benzyl etc.), formyl, C1-C6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl etc.), benzoyl, C7-C11 aralkylcarbonyl (eg, benzylcarbonyl).
  • 2-tetrahydropyranyl 2-tetrahydrofuranyl
  • silyl eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.
  • C2-C6 alkenyl eg, 1- Allyl etc.
  • groups include 1-3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, etc.), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy).
  • the protecting group for the carboxy group examples include C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C7-C11 aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl ( For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C2-C6 alkenyl (eg, 1-allyl etc.) and the like are used.
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • C7-C11 aralkyl eg, benzyl, etc.
  • These groups may be substituted with 1-3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), nitro, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • nitro etc.
  • amino-protecting group include formyl, C1-C6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C1-C6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzoyl, C7.
  • -C11 aralkylcarbonyl eg, benzylcarbonyl etc.
  • C7-C14 aralkyloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl etc.
  • trityl phthaloyl, N,N-dimethylaminomethylene, silyl (eg , Trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C2-C6 alkenyl (eg, 1-allyl etc.) and the like are used.
  • These groups may be substituted with 1-3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), nitro, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • nitro etc.
  • the compound of the present invention can be mainly divided into three partial structures of a right chain portion, a central skeleton portion, and a left chain portion as shown below.
  • the partial structures are appropriately linked and proceeded, but the order of the linkage can be appropriately selected depending on the kind of functional group contained in the compound and the like.
  • the central skeleton portion may be manufactured first, then the right chain portion, and finally the left chain portion, to complete the preparation of the compound.
  • the central skeleton portion is first produced, then the left chain portion is produced, and finally the right chain portion is produced, whereby the production of the compound is completed.
  • Method A is a method for producing the central skeleton portion and is a method for producing the compound (AV).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), R O1 and R 2′ independently represent the same or different C1-C6 alkyl group, and P N represents A protecting group for an amino group is shown, and LG is a leaving group. ]
  • Step A1 Step of performing alkylation
  • compound (AI) is reacted with a corresponding alkylating reagent in the presence of a base to obtain compound (A-II).
  • the alkylating reagent include alkyl halides such as alkyl iodide and alkyl bromide, and sulfonic acid esters such as alkyl tosylate and alkyl mesylate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetone, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step A2 Hydrolysis step is a step in which the compound (A-II) is reacted with a base to obtain the compound (A-III).
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the solvent include a solvent containing water (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.), water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Step A3 Step of performing amidation Step of obtaining compound (A-IV) from compound (A-III) in the presence of a base, using a condensing agent and N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride Is.
  • a condensing agent O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine (DMT-MM), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be mentioned.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step A4 Step of carrying out ketone synthesis
  • compound (AV) is obtained by reacting compound (A-IV) with an organometallic reagent such as a Grignard reagent or an organolithium agent.
  • organometallic reagent include methyl magnesium bromide and methyl lithium.
  • the solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about -78°C to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method B is a method for producing a central skeleton portion, and is a method for producing compound (B-III).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and R O 1 and P N have the same meaning as above. ]
  • Step B1 Step of Reducing Ester This is a step of carrying out a reaction from compound (BI) using a reducing agent to obtain compound (B-II).
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about -78°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step B2 Step of Performing Oxidation of Alcohol This is a step of reacting the compound (B-II) with an oxidizing agent to obtain the compound (B-III).
  • the oxidizing agent include Dess-Martin Periodinane, manganese dioxide, pyridine-sulfur trioxide complex and the like.
  • the solvent include dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • the reaction temperature is usually about -20°C to 40°C, and the reaction temperature is usually about 0.5 to 72 hours.
  • Method C is a method for producing the central skeleton portion, and is a method for producing the compound (C-III).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), P N has the same meaning as described above, and LG represents a leaving group. ]
  • Step C1 Step of converting hydroxy group into leaving group (when using halogenating reagent)
  • compound (C-II) is obtained by reacting compound (CI) with a halogenating reagent and triphenylphosphine in the presence or absence of a base.
  • the halogenating reagent include N-bromosuccinimide, carbon tetrabromide, bromine, iodine, N-iodosuccinimide and the like.
  • the base include imidazole and the like.
  • the solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (C-II) is obtained by reacting the compound (CI) with a sulfonylating reagent in the presence of a base.
  • a sulfonylating reagent include p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (C2 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (C-III) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to obtain a compound (C-III).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (C-II) containing an amino group protected by a 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group is reacted with a desilylation reagent or an acid to obtain a compound (C-III).
  • the desilylation reagent include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), hydrogen fluoride, hydrogen fluoride pyridine and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-1,4-dioxane, hydrochloric acid-ethyl acetate, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the palladium catalyst examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, acetylacetone palladium, bis(triphenylphosphine). ) Palladium dichloride and the like can be mentioned.
  • Phosphine ligands used with palladium catalysts include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (xantphos), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf), 2 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP), bis(diphenylphosphino)methane (DPPM), triphenylphosphine or 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (DPPE) Can be mentioned.
  • amines include diethylamine and morpholine.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 60° C., and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
  • a compound (C-II) containing an amino group protected with a benzyloxycarbonyl (Cbz) group is reacted in a hydrogen atmosphere in the presence or absence of an acid with a transition metal catalyst to give a compound (C-II).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate and the like.
  • the transition metal catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, Raney nickel and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate, chloroform and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method D is a method for producing the central skeleton portion, and is a method for producing the compound (D-II).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and R O1 and P N have the same meaning as above. ]
  • Step D1 Deprotection step This is a step of obtaining compound (D-II) from compound (DI). This step can be performed by the same method as in (C2 step).
  • Method E is a method for producing the central skeleton portion, and is a method for producing compound (E-IV).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and R O 1 , LG and P N have the same meaning as described above. ]
  • Step E1 Step of Cyanation This is a step of obtaining a compound (E-II) from the compound (EI) by using a cyanation reagent.
  • the cyanating reagent include sodium cyanide, potassium cyanide and the like.
  • the solvent include dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylformamide, water and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step E2 Step of Converting Cyano Group into Ester Group This is a step of obtaining a compound (E-III) by reacting the compound (E-II) with an acid in an alcohol solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, sulfuric acid and the like.
  • the alcohol solvent include methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step E3 Step of Deprotecting This is a step of obtaining compound (E-IV) from compound (E-III). This step can be performed by the same method as in (C2 step).
  • Method F is a method relating to the production of the right chain portion, and is a method of producing the compound (F-III).
  • R 3 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step F1 Step of reducing nitro group to amino group (When using metal)
  • a compound (F-II) is obtained by reacting the compound (FI) with a metal and an acid.
  • the metal include iron, zinc, tin chloride and the like.
  • the acid include acetic acid, ammonium chloride, hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, dioxane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 100°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (F-II) is obtained by reacting compound (FI) with a metal catalyst in the presence or absence of an acid in a hydrogen atmosphere.
  • the metal catalyst include palladium/carbon and palladium hydroxide/carbon.
  • the acid include acetic acid and hydrochloric acid.
  • the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C.
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to 5 atm
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (F-II) is obtained by reacting compound (FI) with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • Nickel chloride or the like can be added as an additive.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • the solvent include tetrahydrofuran and methanol.
  • the reaction temperature is usually about -78°C to 80°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (F2 step) Step of performing urea formation From the compound (F-II), a urea formation reagent, a corresponding amine or a hydrochloride thereof is reacted in the presence or absence of a base to give a compound (F-III).
  • a urea-forming reagent include carbonyldiimidazole, triphosgene, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Method G is a method relating to the production of the right chain portion and is a method for producing the compound (G-II).
  • P N represents a protecting group for an amino group.
  • (G1 step) Protection step (For carbamate group)
  • compound (G-II) is obtained by reacting compound (GI) with a carbamate-forming reagent in the presence of a base.
  • the carbamate group is generally a t-butoxycarbonyl (Boc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group or the like.
  • a carbamate group used in the synthesis as a protecting group for an amino group is shown.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the carbamate-forming reagent include chloroformic acid ester, dicarbonic acid diester, succinimidyl carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (G-II) is obtained by reacting compound (GI) with a base and an acylating reagent.
  • the acyl group refers to an acyl group which is generally used as a protective group for an amino group in synthesis such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the acylating reagent include acyl chloride and acid anhydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method H is a method for producing a central skeleton portion, and is a method for producing compound (H-III).
  • R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), P N has the same meaning as described above, and m represents 0 or 1. ]
  • Step H1 Step of forming a ring
  • the compound (HI) is reacted with an acid to obtain the compound (H-II).
  • the acid include trifluoroacetic acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (H2 step) Step of reducing imine (In case of catalytic reduction)
  • compound (H-III) is obtained by reacting compound (H-II) with a metal catalyst in the presence or absence of an acid in a hydrogen atmosphere.
  • the metal catalyst include palladium/carbon and palladium hydroxide/carbon.
  • the acid include acetic acid and hydrochloric acid.
  • the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C.
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to 5 atm
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (H-III) is obtained by reacting the compound (H-II) with a metal hydride reagent in the presence or absence of an acid.
  • the metal hydride reagent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the acid include acetic acid, tetraisopropyl orthotitanate, zinc chloride and the like.
  • the solvent include methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method I is a method for producing the central skeleton portion, and is a method for producing the compound (I-II).
  • R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m and LG have the same meanings as described above. ]
  • Step I1 Step of Forming Ring This is a step of reacting compound (II) with a base to give compound (I-II).
  • the base include sodium hydride, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, acetonitrile and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method J is a method for producing a central skeleton portion, and is a method for producing compound (J-III).
  • R 2 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and m and R O1 have the same meaning as described above. ]
  • Step J1 Step of forming a ring
  • the compound (JI) is reacted in the presence of a base to obtain the compound (J-II).
  • the base include triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent include n-butanol, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 140° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Step J2 Step of reducing lactam to amine
  • compound (J-II) is reacted with a reducing agent to obtain compound (J-III).
  • the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex and lithium aluminum hydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method K is a method for producing a central skeleton portion by protecting and deprotecting an amino-protecting group, and is a method for producing compound (KV).
  • R 2 and R 2′ represent the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), m represents the same meaning as described above, and P N , P N1 and P N2 are amino. A protecting group for the group is shown. ]
  • Step K1 Step of protecting This is a step of obtaining the compound (K-II) from the compound (KI). This step can be performed by the same method as in (G1 step).
  • Step K2 Deprotection step is a step of obtaining compound (K-III) from compound (K-II). This step can be performed by the same method as in (C2 step).
  • Step K3 Step of performing protection This is a step of obtaining compound (K-IV) from compound (K-III). This step can be performed by the same method as in (G1 step).
  • Step K4 Step of Deprotecting Step of obtaining compound (KV) from compound (K-IV). This step can be performed by the same method as in (C2 step).
  • Method L is a method relating to the production of the left chain portion and is a method of producing the compound (L-II).
  • Step L1 Step of Coupling with Heterocycle This is a step of reacting compound (LI) with R 1 -A-Cl in the presence of a base to give compound (L-II).
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method M is a method relating to the production of the left chain portion and is a method for producing the compound (M-II).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step M1 Step of Coupling with Heterocycle This is a step of reacting compound (MI) with a condensing agent in the presence of a base to give compound (M-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the condensing agent include phosphorus nitride chloride (trimer).
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method N is a method relating to the production of the left chain portion and is a method for producing the compound (N-III).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step N1 Step of Cyanamide Formation
  • the compound (NI) is reacted with cyanogen halide in the presence or absence of a base to obtain the compound (N-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include acetonitrile, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Step N2 Step of forming a ring
  • the compound (N-II) is reacted with a metal halide, an acid and a corresponding amidoxime to obtain a compound (N-III).
  • the metal halide include zinc chloride and zinc bromide.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method O is a method relating to the production of the left chain portion and is a method of producing compound (OV).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step O1 Step of Performing Carbonylation This is a step of obtaining a compound (O-II) by reacting the compound (OI) with a carbonylating agent in the presence of a base.
  • compound (O-II) was shown when 4-nitrophenyl chloroformate was used as the carbonylating agent.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • (O3 step) Step of amidating acylhydrazine (When using the corresponding carboxylic acid and condensing agent)
  • compound (O-IV) is obtained by reacting compound (O-III) with a condensing agent and a corresponding carboxylic acid in the presence of a base.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate
  • DMT-MM 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine
  • WSC or EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • BOP reagent 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (O-IV) is obtained by reacting a compound (O-III) with a carboxylic acid chloride prepared from a corresponding carboxylic acid using a dehydration chlorinating agent in the presence of a base.
  • a dehydrating chlorinating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (O-IV) is obtained by reacting compound (O-III) with a corresponding carboxylic acid chloride in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (OV) is obtained by reacting the compound (O-IV) with a dehydrating agent.
  • the dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method P is a method relating to the production of the left chain portion and is a method of producing the compound (PV).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step P1 Step of performing thiourea
  • a reaction is performed. is there.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 80°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step P2 Step of performing amidation with hydrazine From compound (P-II), in the presence or absence of a base, using hydrazine hydrate, a reaction to obtain a compound (P-III) Is.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step P3 Step of amidating carbothiohydrazide This is a step of obtaining compound (P-IV) from compound (P-III). This step can be performed by the same method as in (O3 step).
  • Step P4 Step of forming a ring (When using a condensing agent)
  • compound (P-IV) is obtained by reacting compound (P-IV) with or without a base using a condensing agent.
  • a condensing agent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) Etc.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent examples include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (PV) is obtained by reacting the compound (P-IV) with a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method Q is a method relating to the production of the left chain portion and is a method of producing the compound (Q-II).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step Q1 Step of performing ring formation
  • 1,1-dibromoformaldoxime and a corresponding alkyne are used to carry out a reaction to obtain a compound (Q-II) from the step of forming a ring.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method R is a method for producing the left chain portion and is a method for producing compound (R-VI).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), m has the same meaning as above, Ph represents a phenyl group and Imd Represents an imidazolyl group, and R x1 represents OPh or Imd. ]
  • (R1 step) Step of performing coupling From compound (RI), in the presence of a base, in the presence of 1,1'-thiocarbonyldiimidazole or phenyl chlorothionoformate, the reaction is carried out to obtain compound (R-II) Is.
  • the base include sodium tert-butoxide, lithium bis(trimethylsilyl)amide and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (R2 step) Step of performing coupling Step of obtaining a compound (R-IV) from the compound (R-II), in the presence or absence of a base, using the compound (R-III), a coupling reaction Is.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, ethanol and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 100°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step R3 Step of Performing Methylation
  • the compound (R-IV) is reacted with a methylating reagent in the presence of a base to obtain the compound (RV).
  • the methylating reagent include iodomethane and dimethylsulfate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step R4 Step of Performing Ring Formation
  • the compound (RV) is reacted in the presence or absence of a base in the presence of hydroxylamine or its hydrochloride to obtain the compound (R-VI).
  • the base include triethylamine, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method S is a method relating to the production of the left chain portion and is a method for producing the compound (S-III).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step S1 Step of Urea Formation This is a step of obtaining compound (S-II) from compound (SI). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step S2 Step of Performing Ring Formation
  • compound (S-II) is reacted with a dehydrating agent in the presence or absence of a base to obtain compound (S-III).
  • the dehydrating agent include trifluoroacetic anhydride, phosphorus oxychloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, or no solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method T is a method relating to the production of the left chain portion and is a method of producing the compound (T-II).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m has the same meaning as above. ]
  • Step T1 Step of performing benzoxazole ring formation From the compound (TI), in the presence of an acid or a base, in the presence of tetramethoxymethane or dichlorodiphenoxymethane, a reaction is performed to obtain a compound (T-II).
  • the acid include acetic acid and the like.
  • the base include triethylamine and the like.
  • the solvent include chloroform, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method U is a method relating to the production of the left chain portion, and is a method of producing the compound (U-II).
  • R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and m and LG have the same meanings as described above. ]
  • Step U1 Step of performing coupling reaction using transition metal catalyst From compound (UI), using copper or palladium catalyst, in the presence or absence of a base and a ligand, the reaction is carried out, compound (U -II) is obtained.
  • the copper catalyst include copper iodide, copper chloride, copper acetate, copper sulfate and the like.
  • the palladium catalyst include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 150° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method V is a method for producing the right chain portion, and is a method for producing compound (V-II).
  • Step V1 Step of forming a hydantoin ring From the compound (VI), a urea-forming reagent, a corresponding amine or a hydrochloride thereof is reacted in the presence or absence of a base to give a compound (V-II).
  • a urea-forming reagent include carbonyldiimidazole, triphosgene, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Method W is a method relating to the production of the right chain portion and is a method for producing the compound (W-III) of the present invention.
  • rings A, R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), m has the same meaning as described above, and R x1 is C 1 A -C6 alkyl group is shown. ]
  • Step W1 Step of Urea Formation This is a step of obtaining compound (W-II) from compound (WI). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step W2 Step of Performing Ring Formation
  • compound (W-III) is obtained from compound (W-II) in the presence or absence of a base using a condensing agent.
  • a condensing agent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) Etc.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method X is a method relating to the production of the right chain portion and is a method for producing the compound (X-IV).
  • rings A, R 1 , R 2 and R 2′ have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), m has the same meaning as described above, and P N is amino. A protecting group for the group is shown. ]
  • Step X1 Step of performing amidation
  • compound (X-II) is obtained by reacting compound (XI) with a condensing agent and the corresponding amino acid in the presence of a base.
  • a condensing agent O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine (DMT-MM), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be mentioned.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-t
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (X2 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group) In this step, a compound (X-III) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to give a compound (X-III). This step can be performed by the same method as in (C2 step).
  • Step X3 Step of Performing Ring Formation
  • compound (X-IV) is obtained by reacting compound (X-III) in the presence or absence of a base with a urea-forming reagent.
  • a urea forming reagent include carbonyldiimidazole and triphosgene.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Method Y is a method relating to the production of the left chain portion by performing transesterification, and is a method of producing the compound (Y-III).
  • rings A, R 2 , R 2′ , R 3 and R 4 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), m has the same meaning as described above, and R Y1 And R Y2 represent different C1-C6 alkyl groups. ]
  • Step Y1 Step of Hydrolyzing This is a step of obtaining a compound (Y-II) by reacting the compound (YI) with a base.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the solvent include a solvent containing water (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.), water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • compound (Y-III) is obtained by reacting compound (Y-II) with a corresponding alkylating reagent in the presence of a base.
  • the alkylating reagent include alkyl halides such as alkyl iodide and alkyl bromide, and sulfonic acid esters such as alkyl tosylate and alkyl mesylate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (Y-III) is obtained by reacting the compound (Y-II) with a condensing agent and a corresponding alcohol in the presence of a base.
  • a condensing agent O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine (DMT-MM), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be mentioned.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, when the compound or the intermediate for production has an asymmetric carbon, an optical isomer is present. Each of these optical isomers can be isolated and purified by a conventional method such as fractional recrystallization (salt resolution) in which an appropriate salt is recrystallized or column chromatography. References for methods of resolving optical isomers from racemates include "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Dose form It is administered orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections for intra-articular, intravenous, intramuscular, etc., suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions. , Ointment, transdermal patch, transmucosal solution, transmucosal patch, parenteral administration such as inhalant.
  • a solid composition for oral administration Tablets, powders, granules and the like are used.
  • Such a solid composition comprises one or more active ingredients and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , And/or magnesium aluminometasilicate and the like.
  • the solid composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent. May be.
  • the tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • liquid composition for oral administration Pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like are used.
  • the liquid composition may contain solubilizers, auxiliary agents such as humectants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Aseptic aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions are used.
  • the aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such an injectable composition may further contain a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent.
  • injectable compositions can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. Further, these injectable compositions can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like are used.
  • These external preparations include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • ointment or lotion base polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. used.
  • a solid, liquid or semi-solid transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used, and can be manufactured according to a conventionally known method.
  • known excipients and, in addition, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used as the administration method.
  • the compounds are administered alone or as powders of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known tevices or nebulizers such as metered dose inhalers. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and dry powder or powder-containing capsule can be used.
  • a suitable ejection agent can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001-100 mg/kg of body weight, preferably O.1-30 mg/kg, more preferably 0.1-10 mg/kg. Or, administer in two or more divided doses.
  • a daily dose of about 0.0001-10 mg/kg of body weight is appropriate, and the daily dose may be administered once or in several divided doses.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg/kg of body weight is administered once a day or in divided doses. The dose is appropriately determined according to each case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the present invention in the present invention, it can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases considered to exhibit their effectiveness.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately and continuously or at desired time intervals.
  • the preparation for co-administration may be a combination drug or separately formulated.
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.
  • (Formulation Example 3) Tablets The compound of the present invention or a salt thereof 5 g, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 1 g are mixed in a blender and then tableted by a tableting machine to give tablets.
  • Ointment A mixture of the compound of the present invention or a salt thereof (5 g) in a mixture of 50 g of propylene glycol, 50 g of polyethylene glycol and 50 g of glyceryl monooleate (Capmul GMO-50 EP, NF) at 60°C to 80°C. Dissolve by heating.
  • White petrolatum (350 g) is added, and the mixture is stirred at 60°C to 80°C for 15 minutes, and then slowly cooled with stirring to obtain a 1.0% ointment.
  • test substance final concentration example: 0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 ⁇ M
  • DMSO 0.1 ⁇ L was dispensed to the plate and assay buffer (10 mM Tris-HCl pH 5 ⁇ L of SIRT6 enzyme diluted with 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1 mM DTT, 12.5% Glycerol (prepared by Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd., final concentration: 25 ng/mL) was added. ..
  • the enzymatic reaction was [Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, final concentration: 2 nM) and ⁇ -Nicotinamide adenine.
  • the reaction was started by adding 5 ⁇ L of a mixed solution of dinucleotide (Sigma-Aldrich, N8285-15VL, final concentration: 10 ⁇ M), and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • Nicotinamide (Sigma-Aldrich, 72340-100G, final concentration: 100 mM) prepared with AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C), AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads (PerkinElmer, Add 10 ⁇ L of a mixture of AL138, final concentration: 10 ⁇ g/mL) and AlphaScreen Streptavidin Donor beads (PerkinElmer, 6760002, final concentration: 5 ⁇ g/mL), react at room temperature for 60 minutes, then stop the reaction and acetylate. Was detected. The emission intensity was measured by EnVision (PerkinElmer).
  • the relative enzyme activity (%) of the test substance was calculated from the following mathematical formula.
  • Relative enzyme activity (%) [(test substance added well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity)/(DMSO(+) well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity)] x 100
  • EC 150 concentration of compound showing relative enzyme activity 150%) of the test substance was calculated from the Sigmoidal dose-response (variable slope) of GraphPad Prism (GraphPad Software) using the relative enzyme activity (%) value at each concentration. Shown in 1.
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz benzyloxycarbonyl group
  • Alloc allyloxycarbonyl group
  • Methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (CAS registry number: 181585-93-3) (20 g) was dissolved in acetone (600 mL), and potassium carbonate (34 g) and tert were added under nitrogen atmosphere.
  • -Butyl (2-bromoethyl)carbamate (32 g) was sequentially added at 0°C, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes and then at 60°C for 12 hours. After filtration of the reaction mixture, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, the resulting residue was triturated with ethyl acetate and collected by filtration to obtain 19 g of the title compound (yield: 49%). Obtained as a white solid.
  • N,O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.50 g) and triethylamine (10 mL) were suspended in N,N-dimethylformamide (250 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was charged with 1- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl ⁇ -3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (18.0 g) of Example 1(1b), 1-hydroxybenzotriazole.
  • Monohydrate (11.0 g) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (12.8 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was poured into the obtained residue, and the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was triturated with ethyl acetate and collected by filtration to give the title compound (19.0 g, yield: 90%) as a white solid.
  • Example 1(1c) The tert-butyl (2- ⁇ 5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl ⁇ ethyl)carbamate (19.0 g) of Example 1(1c) was added to methanol (200 mL). It melt
  • N-methyl-N'-(4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea of Example 1 (1 g) urea (9.87 g) was added to methanol (100 mL). , Sodium borohydride (3.49 g) was added at 0° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (10 mL) was slowly added to the reaction mixture, 1 M hydrochloric acid (100 mL) was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and methanol was evaporated. The aqueous layer containing the title compound was used in the next step without further purification.
  • Example 1 N-(5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-methylurea of Example 1 (1k) (1.50 g ), Example 1 (1n) methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (1.59 g) and zinc chloride (1.15 g) N,N-dimethyl The formamide (40 mL) suspension was stirred under a nitrogen atmosphere at 60°C for 2 hours. Subsequently, concentrated sulfuric acid (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80° C. for 5.5 hours.
  • 5-Bromo-2-chloropyrimidine (CAS Registry Number: 32779-36-5) (3.87 g) was dissolved in a mixed solvent of acetone (30 mL)/water (30 mL), and tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (11.6 g) and potassium peroxodisulfate (16.2 g) were added, and the mixture was stirred at 120° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted 3 times with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2(2a) 5-(5-Bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylic acid (0.53 g) of Example 2(2a) was dissolved in methanol (10 mL), and trimethylsilyldiazomethane (0.60) was added at room temperature. Mn-hexane solution, 4.0 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was extracted 3 times with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2(2b) Methyl 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate (0.350 g) of Example 2(2b) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (1.5 mL), N-Methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea monohydrochloride of Example 1(1j) (0.320 g ) And N,N-diisopropylethylamine (1.90 mL) were added, and the mixture was stirred at 120°C for 2 hr.
  • 1-methyl-2-pyrrolidone 1.5 mL
  • N-Methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea monohydrochloride of Example 1(1j) (0.
  • 5-Bromo-2-chloropyrimidine (CAS Registry Number: 32779-36-5) (20.0 g) was dissolved in a mixed solvent of acetone (200 mL)/water (100 mL) to give oxan-4-one (52.3 g ) And potassium peroxodisulfate (34.0 g) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 10 hr. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, aqueous sodium carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 3(3a) 2-(5-Bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxan-4-one (5.5 g) of Example 3(3a) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and at 0° C. (diethylamino)sulfur. Trifluoride (8.5 g) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at 0°C to room temperature for 2 hr. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the reaction mixture was extracted with dichloromethane three times. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 3 Sodium hydrogen carbonate (10 g) and benzyl chloroformate (10 mL) were dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (80 mL)/water (50 mL), and tert-butyl 2-amino-6 of Example 3 (3 g) was used.
  • a tetrahydrofuran solution (20 mL) of 7,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (10 g) was added at 0°C, and the mixture was stirred at 0°C to room temperature for 10 hours. ..
  • Example 3 (3i) benzyl 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylcarbamate hydrochloride (7.0 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (100 mL) 5-Bromo-2-chloro-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidine of Example 3(3b) (5.5 g) and N,N-diisopropylethylamine (15 mL) were added, and the temperature was changed to 80°C. The mixture was stirred for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration. Subsequently, the solid collected by filtration was triturated with petroleum ether/ethyl acetate and collected by filtration to obtain 6.3 g (yield: 86%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example 4(4a) 4,4-Difluorocyclohexane-1-carbonitrile (0.70 g) of Example 4(4a) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), hydroxylamine hydrochloride (0.37 g) and triethylamine (1.24 g) were added, and 65 The mixture was stirred at °C for 12 hours. Water was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, and the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.50 g, yield: 69%) as a white solid. It was
  • Example 4 prop-2-en-1-yl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate (14.5 g) was added to methanol (15 (mL)/dichloromethane (150 mL) mixed solvent, sodium borohydride (3.0 g) was added at 15°C, and the mixture was stirred at 15°C for 30 min. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, acetonitrile was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (14 g, yield: 96%) as a white solid.
  • reaction mixture was poured into water, the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (6.4 g, yield: 67%) as a yellow solid.
  • Example 4(4i) 5-[3-(4,4-Difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyra of Example 4(4i)
  • zolo[1,5-a]pyrazin-2-amine 5.2 g
  • 1-amino-2-methyl-2-propanol 4.2 g
  • 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-boronic acid pinacol ester (CAS Registry number: 1046811-99-7) (10 g), 2,4-dichloropyrimidine (6.2 g), and potassium carbonate (12.3 g) was suspended in a mixed solution of 1,4-dioxane (100 mL)/water (20 mL), and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct (CAS Registry number: 95464 -05-4) (1.6 g) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 70°C for 12 hr.
  • 5-Methoxybenzoxazole (CAS Registry number: 132227-03-3) (2.4 g) is suspended in tetrahydrofuran (50 mL), and lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M tetrahydrofuran solution, 16 mL) is slowly added dropwise at -78°C. did. After stirring at -78°C for 20 minutes, hexachloroethane (5.7 g) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 10 minutes and at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 10 (10c) tert-butyl [2-(5-acetyl-3- ⁇ [(benzyloxy)carbonyl]amino ⁇ -1H-pyrazol-1-yl)ethyl]carbamate (150g) By a method similar to that in Example 1 (1 g), 102 g (yield: 96%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 10 Using benzyl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate (102g) of Example 10 (10d), the same as Example 1 (1h) By the method, 97 g of the title compound (yield: 96%) was obtained as a white solid.
  • Example 10(10e) Benzyl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate of Example 10(10e) (1.8 g) in dimethyl sulfoxide (20 mL) After dissolution, 2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole (1.3 g) and N,N-diisopropylethylamine (5.5 mL) of Example 10 (10a) were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, the precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (2.15 g, yield: 79%) as a pale yellow solid.
  • Example 10 (10 g) of 5-(5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a ] Pyrazin-2-amine (0.5 g) was dissolved in dichloromethane (5 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and 4-nitrophenyl chloroformate (0.4 g) were added, and the mixture was left at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with water and ethyl acetate to give the title compound (0.7 g, yield: 90%) as a yellow solid.
  • Example 10(10e) Benzyl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate (168 g) of Example 10(10e) was dissolved in dichloromethane (2 L). Then, triethylamine (245 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (141 g) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (76.8 g) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 12(12b) Tert-Butyl 2-amino-4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (3.5 g) of Example 12(12b) was added to dichloromethane (10 mL). ), a 4 M hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.5 g of the title compound (yield: 96%) as a white solid.
  • Example 12(12c) 4-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine dihydrochloride of Example 12(12c) (1.08 g), 5 of Example 6(6a) -Bromo-2-chloro-4-(oxan-2-yl)pyrimidine (1.35 g) and dimethylsulfoxide (10 mL) were added with N,N-diisopropylethylamine (2.7 mL) and the mixture was heated at 100°C for 12 hours. It was stirred. The reaction mixture was added to water, extracted 5 times with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 17 (17a) Methyl 3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (400 mg) of Example 17 (17a) was dissolved in methanol (10 mL) and water (2 mL), and lithium hydroxide ( 220 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 1 with 1 M hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (320 mg, yield: 92%) as a pale yellow oil.
  • Example 17(17b) 3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid of Example 17(17b) was synthesized in the same manner as in Example 1(1l), 1(1m), 1(1n) 3-( Difluoromethyl)-N'-hydroxybicyclo[1.1.1]pentane-1-carboximidamide (1.52g), and prop-2-en-1-yl (5-cyano-4- of Example 4 (4g)) Using methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl ⁇ carbamate (1.3g), the title compound 1.0 was obtained in the same manner as in Example 4(4h). g (yield: 43%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 10 (10 g) of 5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine- 2-Amine (0.20 g) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL), 1,1′-carbonyldiimidazole (0.22 g) was added, and the mixture was left at room temperature overnight. (R)-3-Aminotetrahydrofuran (0.17 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 20-37 The compounds of Examples 20-37 were synthesized according to the above general production method and Example 1-19. The names of the synthesized compounds are shown below. The structures of the synthesized compounds are shown in Tables 3-1 to 3-3.
  • Example 20 N-[(1r,3r)-3-Hydroxycyclobutyl]-N'-(5- ⁇ 4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl ⁇ -4,5,6,7 -Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
  • Example 21 1-[5-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-3 -Methyl-urea
  • Example 22 N-(5- ⁇ 5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-3-yl ⁇ -4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a ]Pyrazin-2-yl)-N'-[(3R)-oxo

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Abstract

本発明の課題は、SIRT6の活性化作用を有する特定の化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物を提供することである。本発明は、式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩に関する。 （式(1)中の記号はそれぞれ、明細書に記載された定義と同様である。）

Description

ピラゾール化合物
　本発明は、SIRT6の活性化作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩を提供するものである。
　サーチュインは、nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依存性の脱アシル化酵素である。原核生物から真核生物まで高度に保存されており、DNA修復、エネルギー代謝制御や老化・寿命等の、様々な生命現象において重要な機能を担っている（非特許文献1）。
　古くよりカロリー制限は寿命の延長と老化関連疾患とよばれるさまざまな疾患（代謝性疾患、がん、心・神経疾患、炎症性疾患等）を抑制することが知られているが、酵母や線虫等のモデル生物でサーチュインを欠損させるとカロリー制限による寿命の延長がみられなくなること等から、サーチュインはカロリー制限のメカニズムの中で中心的な役割を持つと考えられている（非特許文献2）。
　ヒトを含めた哺乳類には、SIRT1-7まで7種のサーチュインが存在する。SIRT1, SIRT6, SIRT7は主に核内に局在しており、SIRT1は核質に、SIRT6はヘテロクロマチン領域に、またSIRT7は核小体に主に局在する。SIRT2は細胞質に、SIRT3-5はミトコンドリアに局在する（非特許文献3）。SIRT6は、脱アシル化活性とmono-ADPリボシル化活性を有する。SIRT6によるヒストンH3K9の脱アセチル化活性は、同じく核内に局在するSIRT1と比べて基質特異性が高く、SIRT6をノックアウトした細胞では、H3K9のアセチル化が亢進することから、主要な脱アセチル化酵素として働いていると考えられている（非特許文献4、5）。
　SIRT6のノックアウトマウスは、生後約2‐3週までは正常に発育するが、その後急速に、皮下脂肪の低下、骨密度の低下、脊柱彎曲、リンパ球の現象等の早期老化様症状を呈する（非特許文献6）。SIRT6はH3K9の脱アセチル化を介して、炎症・免疫応答に関わる転写因子NF-κBを制御しており、SIRT6を欠損したマウスでは、NF-κBによる炎症性サイトカイン等の発現が恒常的に活性化され慢性的な炎症状態が形成されている。SIRT6ノックアウトマウスの早期老化様症状は、NF-κBの抑制により改善される（非特許文献7）。一方、SIRT6を高発現させたSIRT6トランスジェニックマウスでは、カロリー制限と同様に高脂肪食負荷(HFD)に対して耐性となり、寿命が延長する（非特許文献8）。
　近年、サーチュインに関する研究が飛躍的に進み、特にSIRT6は、テロメアの安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用、抗アテローム性動脈硬化作用、抗特発性肺線維症(IPF)作用、心保護作用、抗炎症・抗リウマチ作用等、様々な機能を担うことが示唆されている（非特許文献6‐14）。これらのことから、SIRT6の発現量を増加、或いはSIRT6の活性を亢進する化合物は、上記を含む疾患に対して薬効を示す医薬品となることが期待されている。
Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650
　本発明は、SIRT6の活性化作用を有する化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等、又は、その新規な製造方法及び中間体を提供する。本発明の化合物、その薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　本発明者らは、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物、その薬学上許容される塩等を見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
[1]
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　ハロゲン原子、
　C1-C6アルキル基、
　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
　ハロC1-C6アルコキシで1又は2個置換されているC1-C6アルキル基、
　ハロゲン原子で1又は2個置換されたフェニル基で1又は2個置換されているハロC1-C6アルキル基、
　置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　置換基群bから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
　置換基群cから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、
　C1-C6アルキル基で1又は2個置換されているピリジル基、
　ハロC1-C6アルキル基で1又は2個置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタニル基、
　ノルボルナン基、
　ハロゲン原子で1又は2個置換されているノルボルナン基、
　C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているノルボルナン基、
　ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　ハロゲン原子で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　オキソイソクロマン基、
　C3-C6シクロアルキルカルボニル基
　　置換基群a：
　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
　　ハロC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基
　　置換基群b：
　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C3アルキレン基
　　置換基群c：
　　ハロゲン原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロC1-C3アルキレン基
R2は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、C1-C6アルキル基
R2’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、C1-C6アルキル基
R3は、以下の置換基より選択されるいずれかの基であり、
　置換基群dから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
　置換基群eから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
　ハロC1-C6アルキル基、
　4-7員飽和へテロ環基
　　置換基群d：
　　水酸基、アミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキル基
　　置換基群e：
　　カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基
R4は、水素原子である。
或いは、R3とR４は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　*1は、R4が結合する窒素原子に結合し、*2は、R3が結合する窒素原子に結合する。
ｎは、1、又は、2である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[2]
R1が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル基、
　フルオロフェニル基、
　ジフルオロメチルフェニル基、
　ジフルオロメトキシフェニル基、
　メトキシカルボニルフェニル基、
　プロポキシカルボニルフェニル基、
　ジフルオロシクロヘキシル基、
　メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
　ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
　ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　オキソイソクロマン基
[3]
R2が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
[4]
R2’が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]-[3]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
[5]
R3が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]-[4]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル基、
　ヒドロキシエチル基、
　ヒドロキシプロピル基、
　ヒドロキシブチル基、
　トリフルオロエチル基、
　メトキシカルボニルメチル基、
　メトキシカルボニルシクロブチル基、
　テトラヒドロフラニル基
[6]
R3とR４が、互いに結合して置換基を形成し、以下の基である、[1]-[4]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　*1は、R4が結合する窒素原子に結合し、*2は、R3が結合する窒素原子に結合する。
[7]
ｎが、1である、[1]-[6]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[8]
環Aが、以下から選択されるいずれかの環である、[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[8]
[1]に記載の式(1)の化合物が、式(1’)の化合物である[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
式(1’)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　メチル基、
　フルオロフェニル基、
　ジフルオロメチルフェニル基、
　ジフルオロメトキシフェニル基、
　メトキシカルボニルフェニル基、
　プロポキシカルボニルフェニル基、
　ジフルオロシクロヘキシル基、
　メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
　ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
　ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　オキソイソクロマン基
R2aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R2a’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R3aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基。
　メチル基、
　ヒドロキシエチル基、
　ヒドロキシプロピル基、
　ヒドロキシブチル基、
　トリフルオロエチル基、
　メトキシカルボニルメチル基、
　メトキシカルボニルシクロブチル基、
　テトラヒドロフラニル基
R4aは、水素原子
ｎは、1である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[10]
以下の化合物から選択される[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
　メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
　N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
　(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
[11]
[1]-[10]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[12]
[1]-[10]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[13]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[12]に記載の医薬組成物。
[14]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1]-[10]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[15]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。
[16]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。
[17]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。
[18]
[12]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
　本発明の別の態様としては以下の［1A］－［30A］に関する。
[1A] 
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　ハロゲン原子、
　C1-C6アルキル基、
　C1-C6アルコキシ基、
　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
　C3-C6シクロアルキルカルボニル基、
　オキソイソクロマニル基、
　置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
　置換基群bから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
　置換基群cから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、
　置換基群ｃから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいノルボルナン基、
　置換基群ｃから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　ハロC1-C6アルキル基で1又は2個置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタニル基、
　ハロゲン原子で1又は2個置換されていてもよいオキサスピロ[2.5]オクタニル基
　　置換基群a：
　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
　　ハロC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキルカルボニル基
　　置換基群b：
　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C3アルキレン基
　　置換基群c：
　　ハロゲン原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロC1-C3アルキレン基
R2は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、C1-C6アルキル基
R2’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、C1-C6アルキル基
R3は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　置換基群dから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
　置換基群eから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
　ハロC1-C6アルキル基、
　4-7員飽和へテロ環基
　　置換基群d：
　　水酸基、アミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキル基
　　置換基群e：
　　カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基
R4は、水素原子である。
或いは、R3とR４は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　＊１は、R４が結合する窒素原子に結合し、＊２は、R３が結合する窒素原子に結合する。
ｎは、1、又は、2である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
[2A]
R1が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル基、
　メトキシ基、
　フルオロフェニル基、
　ジフルオロメチルフェニル基、
　ジフルオロメトキシフェニル基、
　メトキシカルボニルフェニル基、
　プロポキシカルボニルフェニル基、
　シクロプロピルカルボニルフェニル基、
　ジフルオロシクロヘキシル基、
　メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル基、
　テトラヒドロピラニル基、
　ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
　ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
　オキソイソクロマニル基、
　シクロプロピルカルボニルフェニル基、
　ジフルオロオキサスピロ[2.5]オクタニル基
[3A]
R2が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
[4A]
R2’が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1A]-[3A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
[5A]
R3が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1A]-[4A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル基、
　ヒドロキシエチル基、
　ヒドロキシプロピル基、
　ヒドロキシブチル基、
　ヒドロキシイソブチル基、
　ヒドロキシシクロブチル基、
　トリフルオロエチル基、
　メトキシカルボニルメチル基、
　メトキシカルボニルシクロブチル基、
　テトラヒドロフラニル基
[6A]
R3とR４が、互いに結合して置換基を形成し、以下の基である、[1A]-[4A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　*1は、R4が結合する窒素原子に結合し、*2は、R3が結合する窒素原子に結合する。
[7A]
ｎが、1である、[1A]-[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[8A]
環Aが、以下から選択されるいずれかの環である、[1A]-[7A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[9A]
[1A]に記載の式(1)の化合物が、式(1’)の化合物である[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
式(1’)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　メトキシ基、
　ジフルオロシクロヘキシル基、
　テトラヒドロピラニル基、
　ジフルオロテトラヒドロピラニル基
R2aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基。
　水素原子、メチル基
R2a’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　水素原子、メチル基
R3aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
　メチル基、
　2-ヒドロキシ－2－メチルプロピル基、
　3－ヒドロキシシクロブチル基、
　2－ヒドロキシプロピル基、
　テトラヒドロフラニル基
R4aは、水素原子である。
或いは、R3とR４が、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　*1は、R4aが結合する窒素原子に結合し、*2は、R3aが結合する窒素原子に結合する。
ｎは、1である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
[10A]
以下の化合物から選択される[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート、
　N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
　(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
　N-メチル-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-メチル-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　5,5-ジメチル-3-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}イミダゾリジン-2,4-ジオン、
　N-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、
　N-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-{5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、
　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリミジン-2-イル}- 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア、
　1-[5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-3-メチル-ウレア、
　N-(5-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　N-(5-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
　N-メチル-N'-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
　N-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
　3-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
　メチル　3-{3-[4-メチル-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4-プロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、
　メチル N-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
　メチル 3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
　プロピル 3-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　N-(5-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア、
　N-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　メチル 3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
　N-(5-{4-[(3S*5S*)-1,1-ジフルオロ-6-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル]ピリミジン-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
[10A-1]
エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-2]
メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-3]
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-4]
(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-5]
N-メチル-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-6]
N-メチル-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-7]
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-8]
5,5-ジメチル-3-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}イミダゾリジン-2,4-ジオン、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-9]
N-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-10]
N-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-11]
N-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-12]
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-13]
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-14]
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-15]
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-16]
N-{5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-17]
N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-18]
N-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-19]
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-20]
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリミジン-2-イル}- 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-21]
1-[5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-3-メチル-ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-22]
N-(5-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-23]
N-(5-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-24]
N-メチル-N'-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-25]
N-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-26]
3-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-27]
メチル　3-{3-[4-メチル-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-28]
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4-プロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-29]
メチル (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-30]
メチル N-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-31]
メチル 3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-32]
プロピル 3-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-33]
N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-34]
N-(5-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-35]
N-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-36]
メチル 3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[10A-37]
N-(5-{4-[(3S*5S*)-1,1-ジフルオロ-6-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル]ピリミジン-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[11A]
[1A]から[10A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[12A]
[1A]から[10A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[13A]
経口剤である、[12A]に記載の医薬組成物。
[14A]
外用剤である、[12A]に記載の医薬組成物。
[15A]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[12A]から[14A]のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[16A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[15A]に記載の医薬組成物。
[17A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[15A]に記載の医薬組成物。
[18A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[15A]に記載の医薬組成物。
[19A]
[12A]から[14A]のいずれか1つに記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
[20A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[19A]に記載の方法。
[21A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[19A]に記載の方法。
[22A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[19A]に記載の方法。
[23A]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1A]から[10A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[24A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[25A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[26A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[27A]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、[1A]から[10A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
[28A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[26A]に記載の使用。
[29A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[26A]に記載の使用。
[30A]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[26A]に記載の使用。
　本発明の抗炎症作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　また、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、抗炎症活性、生物学的利用能、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性又は肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬として有用であると考えられる。
　以下に本発明について詳細に説明する。
(化合物、置換基、用語の説明等)
　本発明の態様の一つとしては、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式(1)中の記号は、上記に示す意義を有する。）
　本発明の好適な態様としては、式(1’)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式(1’)中の記号は、上記に示す意義を有する。）
　本発明のさらに好適な態様としては、実施例に記載の化合物又はその薬学上許容される塩である。
　以下に、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩を表すのに使用される置換基、用語について説明する。
　本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子等が挙げられる。好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。
　本明細書における「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、２－エチル－１－ブチル基、２,２－ジメチル－１－ブチル基、又は、２,３－ジメチル－１－ブチル基であり、好適には、メチル基、エチル基、１－プロピル基、又は、イソプロピル基等が挙げられる。
　本明細書における「ヒドロキシC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に任意の数の水酸基が結合した基である。好適には1から3つの水酸基が結合した基であり、より好適には1つの水酸基が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、又は、ヒドロキシイソブチル基等が挙げられる。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書における「4-7員飽和へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する単環性の4-7員飽和へテロ環の基であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオキサン、オキセパン等が挙げられ、好適には、以下に示すような環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　本明細書における「ハロC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に任意の数のハロゲン原子が置換した基である。好適には1から3個のハロゲン原子が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又は、ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　本明細書における「ハロC1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルコキシ基に任意の数のハロゲン原子が置換した基である。好適には1から3個のハロゲン原子が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
　本明細書における「C1-C6アルコキシ基」とは、オキシ基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、又は、３－メチル－１－ペンチルオキシ基等が挙げられ、好適には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、又は、２－プロポキシ基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニル基」とは、カルボニル基に炭素数3-6個の環状アルキル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、又は、シクロヘキシルカルボニル基である。
　本明細書における「C1-C3アルキレン基」とは、炭素数1-3個のアルキレン基であり、好適には、メチレン基、エチレン基、又は、プロピレン基である。
　本明細書における「ハロC1-C3アルキレン基」とは、C1-C3アルキレン基に任意の数のハロゲン原子が置換した基である。好適には1から3個のハロゲン原子が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ジフルオロメチレン基、トリフルオロメチレン基、又は、ジフルオロエチレン基等が挙げられる。
　本明細書における「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、又は、プロパンスルホニル基である。
　「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基
を有する場合には、塩基と反応させることにより、塩基性塩を形成し、塩基性基を有する場合には、酸と反応させることにより、酸性塩を形成するものとし、それらの塩を示す。
　化合物の薬学上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
　化合物の薬学上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
　本発明の化合物は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。
　本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。
　相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に＊印を添える（R*とS*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。
　ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R*とS*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。
　また、本明細書においては、その化合物の立体配置に関して、旋光度の符号(＋、-)で区別して記載する場合もある。右旋性を(+)で、左旋性を(-)で示す。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
(製造方法)
　以下に製造方法について述べる。ただし、化合物又はその塩の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
　製造の過程で使用される化合物及び最終的に得られる化合物は、それらの化合物が有する官能基の種類によって、適宜、それらの製造工程で、適当な保護基で保護し、又は、脱保護することが必要な場合がある。
　このような官能基としては例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、通常知られている反応条件により、保護、脱保護を適宜行なえばよい。
　水酸基の保護基としては、例えば、トリチル、C7-C11アラルキル（例、ベンジル等）、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ベンゾイル、C7-C11アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、2-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル等）、C2-C6アルケニル（例、1-アリル等）等が用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-C6アルキル（例、メチル、エチル、n-プロピル等）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）又はニトロ等で置換されていてもよい。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-C6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、C7-C11アラルキル（例、ベンジル等）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル等）、C2-C6アルケニル（例、1-アリル等）等が用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）又はニトロ等で置換されていてもよい。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、C1-C6アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ベンゾイル、C7-C11アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、C7-C14アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル、N,N-ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル等）、C2-C6アルケニル（例、1-アリル等）等が用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）又はニトロ等で置換されていてもよい。
　本発明の化合物は、下に示すように、主に、右側鎖部分、中心骨格部分、左側鎖部分の3個の部分構造に分けることができる。その化合物の製造にあたっては、適宜、その部分構造を連結して進めていくが、その連結の順番は、化合物が有する官能基の種類等によって適宜選択され得る。
　例えば、最初に、中心骨格部分を製造し、次に右側鎖部分を製造し、最後に左側鎖部分を製造して、化合物の製造を完了する場合がある。また、異なる例としては、最初に、中心骨格部分を製造し、次に左側鎖部分を製造し、最後に右側鎖部分を製造して、化合物の製造を完了する場合がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　以下に中心骨格部分の製造について説明する。
[A法]
　A法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(A-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、RO1及びR2’は、独立して同一又は異なりC1-C6アルキル基を示し、PNは、アミノ基の保護基を示し、LGは、脱離基を示す。］
(A1工程)アルキル化を行なう工程
　化合物(A-I)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
　アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、又はアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A2工程)加水分解を行なう工程
　化合物(A-II)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(A-III)を得る工程である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、水を含有する溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）、水、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
(A3工程)アミド化を行なう工程
　化合物(A-III)から、塩基存在下、縮合剤、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、反応を行い、化合物(A-IV)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A4工程)ケトン合成を行なう工程
　化合物(A-IV)から、グリニャール試薬や有機リチウム剤等の有機金属試薬を用いて、反応を行い、化合物(A-V)を得る工程である。
　有機金属試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルリチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、-78℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[B法]
　B法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(B-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、RO1、及びPNは、上記と同様の意味を示す。］
(B1工程)エステルの還元を行なう工程
　化合物(B-I)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(B-II)を得る工程である。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、-78℃～60℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(B2工程)アルコールの酸化を行なう工程
　化合物(B-II)を酸化剤と反応させて、化合物(B-III)を得る工程である。
　酸化剤としては、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)、二酸化マンガン、ピリジン－三酸化硫黄コンプレックス等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられる。
　反応温度は通常、-20℃～40℃程度であり、反応温度は通常、0.5～72時間程度である。
[C法]
　C法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(C-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、PNは、上記と同様の意味を示し、LGは、脱離基を示す。］
(C1工程)ヒドロキシ基を脱離基に変換する工程
（ハロゲン化試薬を用いる場合）
　化合物(C-I)から、ハロゲン化試薬、トリフェニルホスフィンを用い、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　ハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、臭素、沃素、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
　塩基としては、イミダゾール等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
（スルホニル化試薬を用いる場合）
　化合物(C-I)から、スルホニル化試薬を用い、塩基の存在下、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　スルホニル化試薬としては、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(C2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
　2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
　脱シリル化試薬としては、テトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩酸、硫酸、塩酸－メタノール、塩酸－1,4-ジオキサン、塩酸－酢酸エチル、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられて、この場合には触媒量で反応を行うことも可能である。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アリルオキシカルボニル（Alloc）基の場合)
　アリルオキシカルボニル（Alloc）基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、アミンを用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4，5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、トリフェニルホスフィン又は1，2ービス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)等が挙げられる。
　アミンとしては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の場合)
　ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、又は塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、又はラネーニッケル等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[D法]
　D法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(D-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、RO1及びPNは、上記と同様の意味を示す。］
(D1工程)脱保護を行なう工程
　化合物(D-I)から、化合物(D-II)を得る工程である。
　本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる
[E法]
　E法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(E-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、RO1、LG及びPNは、上記と同様の意味を示す。］
(E1工程)シアノ化を行なう工程
　化合物(E-I)から、シアノ化試薬を用い、反応を行い、化合物(E-II)を得る工程である。
　シアノ化試薬としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(E2工程)シアノ基をエステル基に変換する工程
　化合物(E-II)から酸を用いて、アルコール溶媒中反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、硫酸等が挙げられる。
　アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(E3工程)脱保護を行なう工程
　化合物(E-III)から、化合物(E-IV)を得る工程である。
　本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。
[F法]
　F法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(F-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、R3は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(F1工程)ニトロ基をアミノ基に還元する工程
(金属を用いる場合)
　化合物(F-I)から金属及び酸を用いて、反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
　金属としては、鉄、亜鉛、塩化スズ等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、塩化アンモニウム、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオキサン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～100℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である
(接触還元の場合)
　化合物(F-I)から金属触媒を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、水素雰囲気下で反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
　金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度で、水素圧は通常、1～5気圧程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(金属ヒドリド試薬を用いる場合)
　化合物(F-I)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　添加剤としては、塩化ニッケル等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
　反応温度は通常、-78℃～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(F2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(F-II)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(F-III)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
[G法]
　G法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(G-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、PNは、アミノ基の保護基を示す。］
(G1工程)保護を行なう工程
(カーバメート基の場合)
　化合物(G-I)から、塩基存在下、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-II)を得る工程である。
　本工程で、カーバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカーバメート基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　カーバメート化試薬としては、クロロぎ酸エステル、二炭酸ジエステル、スクシンイミジル炭酸エステル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アシル基の場合)
　化合物(G-I)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-II)を得る工程である。
　本工程で、アシル基とは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるアシル基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[H法]
　H法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(H-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、PNは、上記と同様の意味を示し、mは、0又は1を示す。］
(H1工程)環形成を行なう工程
　化合物(H-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(H-II)を得る工程である。
　酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(H2工程)イミンを還元する工程
(接触還元の場合)
　化合物(H-II)から金属触媒を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、水素雰囲気下で反応を行い、化合物(H-III)を得る工程である。
　金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度で、水素圧は通常、1～5気圧程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(金属ヒドリド試薬を用いる場合)
　化合物(H-II)から金属ヒドリド試薬を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(H-III)を得る工程である。
　金属ヒドリド試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化亜鉛等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[I法]
　I法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(I-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びLGは、上記と同様の意味を示す。］
(I1工程)環形成を行なう工程
　化合物(I-I)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(I-II)を得る工程である。
　塩基としては水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[J法]
　J法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(J-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、R2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びRO1は、上記と同様の意味を示す。］
(J1工程)環形成を行なう工程
　化合物(J-I)から、塩基存在下、反応を行い、化合物(J-II)を得る工程である。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、n-ブタノール、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～140℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(J2工程)ラクタムをアミンに還元する工程
　化合物(J-II)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(J-III)を得る工程である。
　還元剤としては、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[K法]
　K法は、アミノ基の保護基の保護、脱保護を行なうことによる中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(K-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、PN、PN1及びPN2は、アミノ基の保護基を示す。］
(K1工程)保護を行なう工程
　化合物(K-I)から、化合物(K-II)を得る工程である。
　本工程は、(G1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(K2工程)脱保護を行なう工程
　化合物(K-II)から、化合物(K-III)を得る工程である。
　本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(K3工程)保護を行なう工程
　化合物(K-III)から、化合物(K-IV)を得る工程である。
　本工程は、(G1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(K4工程)脱保護を行なう工程
　化合物(K-IV)から、化合物(K-V)を得る工程である。
　本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。
[L法]
　L法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(L-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、環A、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(L1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(L-I)から、塩基存在下、R1-A-Clを用いて、反応を行い、化合物(L-II)を得る工程である。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[M法]
　M法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(M-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(M1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(M-I)から、塩基存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(M-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　縮合剤としては、窒化塩化りん(トリマー)等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[N法]
　N法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(N-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(N1工程)シアナミド化を行なう工程
　化合物(N-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、ハロゲン化シアンを用いて、反応を行い、化合物(N-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(N2工程)環形成を行なう工程
　化合物(N-II)から、ハロゲン化金属、酸、対応するアミドオキシムを用いて、反応を行い、化合物(N-III)を得る工程である。
　ハロゲン化金属としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
　酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[O法]
　O法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(O-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(O1工程)カルボニル化を行なう工程
　化合物(O-I)から、塩基存在下、カルボニル化剤を用いて、反応を行い、化合物(O-II)を得る工程である。なお、上記の製造スキーム中では、カルボニル化剤としてクロロぎ酸4-ニトロフェニルを使用した場合の化合物(O-II)を示した。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(O2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行う工程
　化合物(O-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(O-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(O3工程)アシルヒドラジンをアミド化する工程
(対応するカルボン酸及び縮合剤を用いる場合)
　化合物(O-III)から、塩基存在下、縮合剤、対応するカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応するカルボン酸から酸クロリドを経由する場合)
　化合物(O-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸から脱水塩素化剤を用いて調製したカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
　脱水塩素化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応する酸クロリドを用いる場合)
　化合物(O-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(O4工程)環形成を行なう工程
　化合物(O-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(O-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[P法]
　P法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(P-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(P1工程)チオウレア化を行なう工程
　化合物(P-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いて、反応を行い、化合物(P-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(P2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行なう工程
　化合物(P-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(P-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(P3工程)カルボチオヒドラジドをアミド化する工程
　化合物(P-III)から、化合物(P-IV)を得る工程である。
　本工程は、(O3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(P4工程)環形成を行なう工程
(縮合剤を用いる場合)
　化合物(P-IV)から、塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(P-V)を得る工程である。
　縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(脱水剤を用いる場合)
　化合物(P-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(P-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[Q法]
　Q法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(Q-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(Q1工程)環形成を行なう工程
　化合物(Q-I)から、塩基存在下、1,1-ジブロモホルムアルドキシム、対応するアルキンを用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[R法]
　R法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(R-VI)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を、Imdは、イミダゾリル基を示し、Rx1は、OPh又はImdを示す。］
(R1工程)カップリングを行なう工程
　化合物(R-I)から、塩基存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール又はクロロチオノぎ酸フェニルの存在下、反応を行い、化合物(R-II)を得る工程である。
　塩基としては、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(R2工程)カップリングを行なう工程
　化合物(R-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、化合物(R-III)を用いて、カップリング反応を行い、化合物(R-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、エタノール等、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(R3工程)メチル化を行なう工程
　化合物(R-IV)から、塩基存在下、メチル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(R-V)を得る工程である。
　メチル化試薬としては、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(R4工程)環形成を行なう工程
　化合物(R-V)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩の存在下、反応を行い、化合物(R-VI)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、水等又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[S法]
　S法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(S-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(S1工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(S-I)から、化合物(S-II)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(S2工程)環形成を行なう工程
　化合物(S-II)から、塩基の存在下もしくは不存在下、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(S-III)を得る工程である。
　脱水剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、あるいは無溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[T法]
　T法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(T-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(T1工程)ベンゾキサゾール環形成を行なう工程
　化合物(T-I)から、酸又は塩基存在下、テトラメトキシメタン又はジクロロジフェノキシメタンの存在下、反応を行い、化合物(T-II)を得る工程である。
　酸としては、酢酸等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[U法]
　U法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(U-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びLGは、上記と同様の意味を示す。］
(U1工程)遷移金属触媒を用いてカップリング反応を行なう工程
　化合物(U-I)から、銅又はパラジウム触媒を用いて、塩基及び配位子の存在下又は不存在下、反応を行い、化合物(U-II)を得る工程である。
　銅触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅等が挙げられる。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
　反応温度は通常、室温～150℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[V法]
　V法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(V-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、環A、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(V1工程)ヒダントイン環形成を行なう工程
　化合物(V-I)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(V-II)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
[W法]
　W法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、本発明の化合物(W-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、環A、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、Rx1は、C1-C6アルキル基を示す。］
(W1工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(W-I)から、化合物(W-II)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(W2工程)環形成を行なう工程
　化合物(W-II)から塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、化合物(W-III)を得る工程である。
　縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、N，N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[X法]
　X法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(X-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、環A、R1、R2及びR2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、PNは、アミノ基の保護基を示す。］
(X1工程)アミド化を行なう工程
　化合物(X-I)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアミノ酸を用いて、反応を行い、化合物(X-II)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(X-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(X-III)を得る工程である。
　本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(X3工程)環形成を行なう工程
　化合物(X-III)から、塩基の存在下もしくは不存在下、ウレア化試薬を用いて、反応を行い、化合物(X-IV)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
[Y法]
　Y法は、エステル交換を行なうことによる左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(Y-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、環A、R2、R2’、R3及びR4は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、RY1及びRY2は、異なるC1-C6アルキル基を示す。］
(Y1工程)加水分解を行なう工程
　化合物(Y-I)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(Y-II)を得る工程である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、水を含有する溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）、水、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
(Y2工程)エステル化を行なう工程
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
　化合物(Y-II)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(Y-III)を得る工程である。
　アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、又はアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(縮合剤を用いる場合)
　化合物(Y-II)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアルコールを用いて、反応を行い、化合物(Y-III)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤として、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
(投与形態)
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物としては、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等が用いられる。これらの外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が使用される。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。これらの経粘膜剤では、その投与方法として、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤を使用することもできる。例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
(投与量)
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回又は複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
(併用)
　本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
(製剤例1) 散剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895g及びトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20g及びステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
(製剤例4) 軟膏剤
　本発明の化合物又はその塩 5gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル (Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃～80℃で加温溶解させる。白色ワセリン350 gを加え、60℃～80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。
　以下の実施例によって製造した本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）脱アセチル化活性の測定
　反応は、白色384 wellプレート（Corning, 3824もしくはPerkinElmer, 6008350）を用い、最終反応液量20.1 μLにてduplicateにて実施した。酵素活性算出のコントロールとして、酵素添加（DMSO(+)）、酵素非添加（DMSO(-)）ウェルをn=8で設定した。100倍濃度の被験物質（最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM）、あるいは、DMSO 0.1μLをプレートに分注し、アッセイバッファー（10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol）にて希釈したSIRT6酵素 5 μL（第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度：25 ng/mL）を添加した。
　酵素反応は、[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide （AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM）及びβ-Nicotinamide adenine dinucleotide（Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM）の混合液 5 μLの添加により開始し、30分間室温にて反応させた。AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)にて調製したNicotinamide（Sigma-Aldrich , 72340-100G、最終濃度：100 mM）、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads（PerkinElmer, AL138、最終濃度：10 μg/mL）及びAlphaScreen Streptavidin Donor beads（PerkinElmer, 6760002、最終濃度：5 μg/mL）の混合液 10 μLを添加し、60分間室温にて反応させ、反応停止及びアセチル化の検出を行なった。発光強度は、EnVision（PerkinElmer）にて測定した。
　被験物質の相対酵素活性（％）は、以下の数式から算出した。
　相対酵素活性（％）=[（被験物質添加ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）/（DMSO(+)ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）]×100
　被験物質のEC150（相対酵素活性150%を示す化合物濃度）は、各濃度における相対酵素活性（%）値を用い、GraphPad Prism（GraphPad Software）のSigmoidal dose-response (variable slope)より算出し表1に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
なお、下記略号は、以下の置換基を示す。
Boc：tert-ブトキシカルボニル基、Cbz：ベンジルオキシカルボニル基、Alloc：アリルオキシカルボニル基
（実施例1）
エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
（1a）
メチル　1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
methyl 1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate
　メチル　3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(CAS registry number：181585-93-3)(20 g)をアセトン(600 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(34 g)及びtert-ブチル　(2-ブロモエチル)カーバメート(32 g)を0℃にて順次加え、0℃にて30分間撹拌後、60℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物をろ過後、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物19 g(収率：49%)を白色固体として得た。
（1b）
1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
　実施例1(1a)のメチル　1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(19 g)をメタノール(200 mL)、水(20 mL)に溶解し、水酸化リチウム(10 g)を加え、30℃にて2時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、水層を2 M 塩酸でpHを4に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物18 g(収率：94%)を白色固体として得た。
（1c）
tert-ブチル　(2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート
tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
　N,O-ジメチルヒドロキシルアミン　塩酸塩(6.50 g)及びトリエチルアミン(10 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)に懸濁し、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、実施例1(1b)の1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(18.0 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.0 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(12.8 g)を順次加え、室温にて12時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物19.0 g(収率：90%)を白色固体として得た。
（1d）
tert-ブチル　(2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート
tert-butyl (2-{3-amino-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
　実施例1(1c)のtert-ブチル　(2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(19.0 g)をメタノール(200 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2.0 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。
　反応混合物から不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物16.8 g(収率：99%)を黄色固体として得た。
（1e）
tert-ブチル　(2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート
tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
　実施例1(1d)のtert-ブチル　(2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(16.8 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。0℃に冷却後、N-メチルカルバモイルクロリド(9.5 g)を加え、60℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／2－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物12.5 g(収率：63%)を薄黄色固体として得た。
（1f）
tert-ブチル　(2-{5-アセチル-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート
tert-butyl (2-{5-acetyl-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
　窒素雰囲気下、実施例1(1e)のtert-ブチル　(2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(26 g)をテトラヒドロフラン(400 mL)に溶解し、-65℃にてメチルマグネシウムブロミド(3 M テトラヒドロフラン溶液, 133 mL)を滴下して加え、室温まで昇温後、室温にて16時間撹拌した。
　反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物12.5 g(収率：46%)を黄色固体として得た。
（1g）
N-メチル-N'-(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
　実施例1(1f)のtert-ブチル　(2-{5-アセチル-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(12.5 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、ジクロロメタンで2回共沸することで、粗製の標記化合物8.3 g(収率：定量的)を得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。
（1h）
N-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
　実施例1(1g)のN-メチル-N'-(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア(9.87 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(3.49 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。
　反応混合物に水(10 mL)をゆっくり加えた後、1M 塩酸(100 mL)を加え、減圧下にて濃縮し、メタノールを留去した。標記化合物を含む水層を、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。
（1i）
tert-ブチル　4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
　実施例1(1h)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレアを含む水層に、1,4-ジオキサン(40 mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(13.4 g)及び炭酸水素ナトリウム(7.74 g)を加え、室温にて12時間撹拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、1,4-ジオキサンを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物7.5 g(収率：71%)を黄色固体として得た。
（1j）
N-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア　一塩酸塩
N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea-hydrogen chloride (1/1)
　実施例1(1i)のtert-ブチル　4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(15 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(30 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物12.5 g(収率：定量的)を黄色固体として得た。
（1k）
N-(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-methylurea
　実施例1(1j)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア　一塩酸塩(7.5 g)のジクロロメタン(70 mL)／水(20 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(10 g)、次いでブロモシアン(3.2 g)を加え、室温にて16時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄し標記化合物4.0 g(収率：56%)を白色固体として得た。
（1l）
メチル　4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(CAS registry number : 18720-35-9)(5.0 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(3.1 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(172 mg)を0℃にて加え、25℃にて1時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、アンモニア(4 mol/L テトラヒドロフラン溶液、55 mL)を-60℃にて加え、25℃にて16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮することで標記化合物5.2 g(収率：定量的)を白色固体として得た。
（1m）
メチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例1(1l)のメチル　4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(5.2 g)に塩化チオニル(60 mL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物4.7 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（1n）
メチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例1(1m)のメチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(6.3 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.5 g)、トリエチルアミン(23 mL)を室温にて加え、95℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル[20／1(V/V)]でトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.5 ｇ(収率：88%)を白色固体として得た。
（1o）
メチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例1(1k)のN-(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア(1.50 g)、実施例1(1n)のメチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.59 g)及び塩化亜鉛(1.15 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)懸濁液を窒素雰囲気下60℃にて2時間撹拌した。続いて、反応混合物に濃硫酸(1 mL)を加えて80℃にて5.5時間撹拌した。
　室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.1 ｇ(収率：74%)を白色固体として得た。
（1p）
エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例1(1o)のメチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.97 g)をエタノール(30 mL)／テトラヒドロフラン(40 mL)の混合溶媒に溶解し、0℃にてナトリウムエトキシド 20% エタノール溶液(7.5 mL)を滴下し、室温にて4時間撹拌した。
　反応混合物を0℃に冷却し、1 M 塩酸(40 mL)を滴下して撹拌後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物1.6 g(収率：77%)を白色固体として得た。
（実施例2）
メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
(2a)
5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボン酸
5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylic acid
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン(CAS Registry Number : 32779-36-5)(3.87 g)をアセトン(30 mL)／水(30 mL)の混合溶媒に溶解させ、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(11.6 g)及びペルオキソ二硫酸カリウム(16.2 g)を加え、120℃にて4時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:ジクロロメタン／メタノール＝100／0－90／10(V/V)］にて精製し、標記化合物0.530 g(収率：8.6%)を白色固体として得た。
(2b)
メチル　5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
　実施例2(2a)の5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボン酸(0.53 g)をメタノール(10 mL)に溶解し、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン(0.60 M n-へキサン溶液、4.0 mL)を滴下して加え、1時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-へキサン／酢酸エチル＝90／10－50／50(V/V)］にて精製し、標記化合物0.37 g(収率：66%)を無色油状物として得た。
(2c)
メチル　5-(5-ブロモ-2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(5-bromo-2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
　実施例2(2b)のメチル　5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート(0.350 g)を1-メチル-2-ピロリドン(1.5 mL)に溶解し、実施例1(1j)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア　一塩酸塩(0.320 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.90 mL)を加え、120℃にて2時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝99／1－90／10(V/V)］にて精製し、標記化合物0.280 g(収率：52%)を無色油状物として得た。
(2d)
メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
　実施例2(2c)のメチル　5-(5-ブロモ-2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート(0.28 g)をテトラヒドロフラン(5 mL)／エタノール(5 mL)の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(0.40 mL)、10%パラジウム炭素(0.50 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、45℃にて5時間撹拌した。
　反応混合物をセライトろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝99／1－90／10(V/V)］にて精製した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル/n-へキサンでトリチュレーションし、ろ取することで、標記化合物0.115 g(収率：49%)を白色固体として得た。
（実施例3）
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
(3a)
2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキサン-4-オン
2-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxan-4-one
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン(CAS Registry Number : 32779-36-5)(20.0 g)をアセトン(200 mL)／水(100 mL)の混合溶媒に溶解し、オキサン-4-オン(52.3 g)及びペルオキソ二硫酸カリウム(34.0 g)を加え、100℃にて10時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－5／1(V/V)］にて精製し、その後、減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物5.0 g(収率：16%)を黄色固体として得た。
(3b)
5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン
5-bromo-2-chloro-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidine
　実施例3(3a)の2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキサン-4-オン(5.5 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、0℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(8.5 g)をゆっくり滴下して加え、0℃から室温にて2時間撹拌した。
　反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物4.2 g(収率：67%)を薄黄色固体として得た。
（3c）
tert-ブチル　{2-[5-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}カーバメート
tert-butyl {2-[5-(hydroxymethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}carbamate
　窒素雰囲気下、0℃にて、実施例1(1a)のメチル 1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(225 g)をテトラヒドロフラン(2 L)に溶解し、水素化ほう素リチウム(26.4 g)をゆっくり加え、0℃にて、30分間撹拌し、室温にて、2時間撹拌した。
　反応混合物に飽和食塩水をゆっくり加え、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、粗製の標記化合物175 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（3d）
2-[5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エタン-1-アミン　塩酸塩
2-[5-(bromomethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethan-1-amine-hydrogen chloride (1/1)
　実施例3(3c)のtert-ブチル　{2-[5-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}カーバメート(165 g)をジクロロメタン(1700 mL)に溶解し、四臭化炭素(220 g)を加え、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(200 g)のジクロロメタン溶液(400 mL)を0℃～5℃にて、30分間かけて滴下して加え、0℃にて30分間撹拌し、室温にて19時間撹拌した。
　続いて、反応混合物に4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(400 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。
　析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し標記化合物300 g(収率：86%)を白色固体として得た。
（3e）
2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
2-nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
　実施例3(3d)の2-[5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エタン-1-アミン　塩酸塩(140 g)をアセトニトリル(2 L)に溶解し、炭酸カリウム(110 g)を加え、60℃にて、16時間撹拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮することで、粗製の標記化合物105 g(収率：80%)を黄色油状物として得た。
（3f）
tert-ブチル　2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
　実施例3(3e)の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(105 g)をメタノール(2 L)に溶解し、トリエチルアミン(174 mL)を加えた。続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(218 g)をゆっくり加え、室温にて6時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－3／1(V/V)］にて精製し、標記化合物106 g(収率：63%)を白色固体として得た。
（3g）
tert-ブチル　2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
　実施例3(3f)のtert-ブチル　2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(100 g)をメタノール(2 L)に溶解し、10%パラジウム炭素(10 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮することで、粗製の標記化合物90.0 g(収率：定量的)を茶色固体として得た。
（3h）
tert-ブチル　2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate　
　炭酸水素ナトリウム(10 g)及びクロロぎ酸ベンジル(10 mL)をテトラヒドロフラン(80 mL)／水(50 mL)の混合溶媒に溶解し、実施例3(3g)のtert-ブチル　2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(10 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を0℃にて加え、0℃～室温にて10時間撹拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物10 g(収率：64%)を白色固体として得た。
（3i）
ベンジル　4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルカーバメート　塩酸塩
benzyl 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylcarbamate-hydrogen chloride (1/1)
　実施例3(3h)のtert-ブチル　2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(20 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物7.8 g(収率：89%)を薄黄色固体として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。
（3j）
ベンジル　{5-[5-ブロモ-4-(ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート
benzyl {5-[5-bromo-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
　実施例3(3i)のベンジル　4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルカーバメート　塩酸塩(7.0 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、実施例3(3b)の5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン(5.5 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15 mL)を加え、80℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、室温にて30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。続いて、ろ取した固体を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.3 g(収率：86%)を黄色固体として得た。
（3k）
5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例3(3j)のベンジル　{5-[5-ブロモ-4-(ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート(7.1 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)／エタノール(100 mL)の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(9.0 mL)、10%パラジウム炭素(7.0 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、45℃にて3時間撹拌した。
　反応混合物をセライトろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物4.6 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（3l）
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
　実施例3(3k)の5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(234 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (234 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(0.13 g)を加え、室温にて、1時間撹拌した。
　反応混合物をろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝37／63－67／33(V/V)]にて精製し、標記化合物239 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
（実施例4）
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
（4a）
4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル
4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile
　4-オキソシクロヘキサン-1-カルボニトリル(CAS Registry number : 34916-10-4)(1.0 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.6 g)のジクロロメタン溶液(10 mL)を加え、0℃にて2時間撹拌した。
　反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.70 g(収率：50%)を黄色固体として得た。
（4b）
4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド
4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide
　実施例4(4a)の4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル(0.70 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.37 g)、トリエチルアミン(1.24 g)を加え、65℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物0.50 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（4c）
プロプ-2-エン-1-イル　(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート
prop-2-en-1-yl (1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-3-yl)carbamate
　実施例1(1d)のtert-ブチル　(2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(9.0 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)／水(50 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(5.0 g)及びクロロぎ酸アリル(3.5 mL)を15℃にて順次加え、15℃にて16時間撹拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／2(V/V)］にて精製し、標記化合物11 g(収率：96%)を無色油状物として得た。
（4d）
プロプ-2-エン-1-イル　(5-アセチル-1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート
prop-2-en-1-yl (5-acetyl-1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)carbamate
　窒素雰囲気下、実施例4(4c)のプロプ-2-エン-1-イル　(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート(130 g)をテトラヒドロフラン(800 mL)に溶解し、-50℃～-40℃にてメチルリチウム(1.6 M テトラヒドロフラン溶液, 850 mL)を40分間かけて滴下して加えた。
　反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物19 g(収率：16%)を無色油状物として得た。
（4e）
プロプ-2-エン-1-イル　(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート
prop-2-en-1-yl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例4(4d)のプロプ-2-エン-1-イル　(5-アセチル-1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート(19 g)を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(38 mL)を加え、15℃にて1時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物9.0 g(収率：71%)を白色固体として得た。
（4f）
プロプ-2-エン-1-イル　(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート
prop-2-en-1-yl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例4(4e)のプロプ-2-エン-1-イル　(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート(14.5 g)をメタノール(15 mL)／ジクロロメタン(150 mL)の混合溶媒に溶解し、15℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(3.0 g)を加え、15℃にて30分間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にアセトニトリルを加え室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物14 g(収率：96%)を白色固体として得た。
（4g）
プロプ-2-エン-1-イル　(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート
prop-2-en-1-yl (5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例4(4f)のプロプ-2-エン-1-イル　(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート(11.8 g)のジクロロメタン(130 mL)／水(40 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(18 g)、次いでブロモシアン(6.8 g)を加え、室温にて12時間撹拌した。
　反応混合物の有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／5(V/V)］にて精製し、標記化合物7.5 g(収率：66%)を黄色固体として得た。
（4h）
プロプ-2-エン-1-イル　{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート
prop-2-en-1-yl {5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
　実施例4(4g)のプロプ-2-エン-1-イル　(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート(6.7 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)に溶解し、実施例4(4b)の4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド(4.0 g)、塩化亜鉛(460 mg)、トシル酸一水和物(580 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間撹拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物6.4 g(収率：67%)を黄色固体として得た。
（4i）
5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例4(4h)のプロプ-2-エン-1-イル　{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート(5.9 g)をアセトニトリル(75 mL)／水(15 mL)の混合溶媒に溶解し、酢酸パラジウム(320 mg)、ジエチルアミン(7.20 mL)及びトリス(3-スルフォナトフェニル)ホスフィンナトリウム塩(CAS registry number : 63995-70-0)(1.60 g)を室温にて順次加え、室温にて30分間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物5.4 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（4j）
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
　実施例4(4i)の5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(5.2 g)、および1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(4.2 g)を用いて、実施例3(3l)と同様の方法にて、標記化合物3.5 g(収率：50%)を黄色固体として得た。
（4k）
(-)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア((-)-異性体))
(-)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((-)-isomer)
(4l)
(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア((+)-異性体)
(+)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((+)-isomer)
　実施例4(4j)のN-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア(3.4 g)をキラルSFC（カラム：CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10μm)）［移動相：0.1%アンモニア水/メタノール/二酸化炭素］に付し、(-)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア1.5 g(収率：44%)(ピーク1、保持時間：0.855 min ((-)-異性体))を黄色固体として、また、(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア1.5 g(収率：44%)(ピーク2、保持時間：1.156 min ((+)-異性体))を黄色固体として得た。
（実施例5）
N-メチル-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
（5a）
2-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン
2-chloro-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine
　3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸　ピナコールエステル(CAS Registry number : 287944-16-5)(1.5 g)、2,4-ジクロロピリミジン(1.28 g)、炭酸カリウム(2.32 g)を1,4-ジオキサン(15 mL)／水(3 mL)の混合液に懸濁し、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタンアダクト(CAS Registry number : 95464-05-4)(232 mg)を窒素雰囲気下で加え、80℃にて4時間攪拌した。 
　減圧下にて溶媒を留去した残渣に水および酢酸エチルを加え、ろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1－6／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.2 g(収率：85%)を白色固体として得た。
（5b）
2-クロロ-4-(オキサン-4-イル)ピリミジン
2-chloro-4-(oxan-4-yl)pyrimidine
　実施例5(5a)の2-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン(0.5 g)、塩化亜鉛(24 mg)、および酢酸エチル(5 mL)の混合物に、窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(120 mg)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、15℃にて72時間攪拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物160 mg(収率：32%)を黄色油状物として得た。
（5c）
N-メチル-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-methyl-N'-{4-methyl-5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例1(1j)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア　一塩酸塩(193 mg)、実施例5(5b)の2-クロロ-4-(オキサン-4-イル)ピリミジン(0.1 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 mL)、およびジメチルスルホキシド(2 mL)の混合物を90℃にて16時間攪拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝22／78－52／48(V/V)]にて精製し、標記化合物32.7 mg(収率：17%)を白色固体として得た。
（実施例6）
N-メチル-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
（6a）
5-ブロモ-2-クロロ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン
5-bromo-2-chloro-4-(oxan-2-yl)pyrimidine
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン(CAS Registry Number : 32779-36-5)(5 g)、テトラヒドロピラン(11.2 g)、水(25 mL)、およびアセトン(50 mL)の混合物にペルオキソ二硫酸カリウム(42 g)を加え、120℃にて12時間攪拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。ろ液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=100／1－80／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.9 g(収率：26%)を白色固体として得た。
（6b）
4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩
4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine-hydrogen chloride (1/2)
　実施例3(3g)のtert-ブチル 2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(7 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(73 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。
　減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物7 g(収率：定量的)を薄灰色固体として得た。
（6c）
5-[5-ブロモ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[5-bromo-4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例6(6a)の5-ブロモ-2-クロロ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン(1.3 g)、および実施例6(6b)の4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩(1.56 g)をジメチルスルホキシド(13 mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.9 mL)を加え、100℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=1／1(V/V)；ジクロロメタン／メタノール=40／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.5 g(収率：84%)を薄黄色固体として得た。
（6d）
5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例6(6c)の5-[5-ブロモ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.5 g)、トリエチルアミン(2.5 mL)をテトラヒドロフラン(15 mL)／エタノール(15 mL)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(1.5 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、45℃にて2時間攪拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物1.05 g(収率：88%)を薄黄色固体として得た。
（6e）
N-メチル-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-methyl-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(3.1 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.5 mL)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、0℃にてN-メチルカルバモイルクロリド(1.45 g)を加え、40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル[2／1(V/V)]にてトリチュレーションし、ろ取をすることで得られた固体を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex luna C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ギ酸水溶液＝25／75－55／45(V/V)]にて精製し、標記化合物2.37 g(収率：64%)を黄色固体として得た。
（実施例7）
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
（7a）
2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)ピリミジン
2-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)pyrimidine
　3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-ボロン酸　ピナコールエステル(CAS Registry number : 1046811-99-7)(10 g)、2,4-ジクロロピリミジン(6.2 g)、および炭酸カリウム(12.3 g)を1,4-ジオキサン(100 mL)／水(20 mL)の混合液に懸濁し、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタンアダクト(CAS Registry number : 95464-05-4)(1.6 g)を窒素雰囲気下で加え、70℃にて12時間攪拌した。 
　減圧下にて溶媒を留去した残渣に水および酢酸エチルを加え、ろ過後、ろ液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－40／1(V/V)］にて精製し、標記化合物3.2 g(収率：43%)を黄色固体として得た。
（7b）
5-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例6(6b)の4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩(151 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4 mL)をジメチルスルホキシド(2 mL)に懸濁させ、実施例7(7a)の2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)ピリミジン(0.1 g)を加え、90℃にて12時間攪拌した。
　反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝50／1－40／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.1 g(収率：66%)を黄色固体として得た。
（7c）
5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例7(7b)の5-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(0.1 g)をメタノール(4 mL)に溶解し、窒素雰囲気下にて10%パラジウム炭素(0.05 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、45℃にて28時間攪拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物55 mg(収率：46%)を無色固体として得た。
（7d）
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例7(7c)の5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(200 mg)、およびトランス-3-アミノシクロブタノール　塩酸塩(143 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様な方法にて、標記化合物41 mg(収率：30%)を薄灰色固体として得た。
（実施例8）
5,5-ジメチル-3-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
5,5-dimethyl-3-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}imidazolidine-2,4-dione
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(200 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (380 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に、2-アミノ-2-メチルプロパン酸(250 mg)を加え、50℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物をろ過し、ろ液を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝26／74－56／44(V/V)]にて精製し、標記化合物158 mg(収率：56%)を白色固体として得た。
（実施例9）
N-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(145 mg)、および (R)-3-アミノテトラヒドロフラン(168 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様な方法にて、標記化合物86 mg(収率：43%)を白色固体として得た。
（実施例10）
N-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア
（10a）
2-クロロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole
　5-メトキシベンゾオキサゾール(CAS Registry number : 132227-03-3)(2.4 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に懸濁し-78℃下リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1M テトラヒドロフラン溶液, 16 mL)をゆっくり滴下した。-78℃にて20分撹拌後ヘキサクロロエタン (5.7 g)を加え-78℃にて10分、室温にて1時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／0－7／3(V/V)］にて精製し標記化合物2.6 g(収率：88%)を白色固体として得た。
（10b）
ベンジル (1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート
benzyl (1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-3-yl)carbamate
　実施例1(1d)のtert-ブチル (2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カーバメート(145 g)をテトラヒドロフラン(1.5 L)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(202 mL)、クロロぎ酸ベンジル(118 mL)を加え室温にて13時間撹拌した。 クロロぎ酸ベンジル(20 mL)を加え室温にて20分撹拌した。
　反応混合物をろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝6／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物180 g(収率：83%)を白色固体として得た
（10c）
tert-ブチル [2-(5-アセチル-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]カーバメート
tert-butyl [2-(5-acetyl-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]carbamate
　実施例10(10b)のベンジル(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カーバメート(180 g)を用いて実施例1(1f)と同様な方法により標記化合物150 g(収率：93%)を薄黄色固体として得た。
（10d）
ベンジル (4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート
benzyl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例10(10c)のtert-ブチル [2-(5-アセチル-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]カーバメート(150 g)を用いて実施例1(1g)と同様の方法により標記化合物102 g(収率：96%)を薄黄色固体として得た。
（10e）
ベンジル (4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート
benzyl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例10(10d)のベンジル (4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート(102 g)を用いて実施例1(1h)と同様な方法により標記化合物97 g(収率：96%)を白色固体として得た。
（10f）
ベンジル  [5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]カーバメート
benzyl [5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]carbamate
　実施例10(10e)のベンジル (4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート(1.8 g)をジメチルスルホキシド (20 mL)に溶解し、実施例10(10a)の2-クロロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール(1.3 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.5 mL)を加え室温にて終夜放置した。
　反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し標記化合物2.15 g(収率：79%)を薄黄色固体として得た。
（10g）
5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例10(10f)のベンジル  [5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]カーバメート(2.15 g)をエタノール(80 mL)、ジクロロメタン(10 mL)、酢酸(5 mL)の混合溶媒に懸濁し10%パラジウム炭素(0.54 g)を加え水素雰囲気下6時間撹拌した。
　反応混合物にエタノールを加え、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し標記化合物1.3 g(収率：88%)を薄黄色固体として得た。
（10h）
4-ニトロフェニル [5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]カーバメート
4-nitrophenyl [5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]carbamate
　実施例10(10g)の5-(5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(0.5 g)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、クロロぎ酸　4-ニトロフェニル(0.4 g)を加え室温にて終夜放置した。
　析出した固体を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し標記化合物0.7 g(収率：90%)を黄色固体として得た。
（10i）
N-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア
N-[(1s,3s)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]urea
　実施例10(10h)の4-ニトロフェニル [5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]カーバメート(0.35 g)をジクロロメタン(7 mL)に懸濁しトリエチルアミン(0.53 mL)、(1s,3s)-3-アミノシクロブタノール　塩酸塩(0.19 g)を加え室温にて終夜放置した。
　反応液をジクロロメタンで希釈し反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し標記化合物0.26 g(収率：83%)を薄黄色固体として得た。
（実施例11）
N-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
　実施例7(7c)の5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(130 mg)及び(R)-3-アミノテトラヒドロフラン(115 mg)を用いて実施例3(3l)と同様の方法により標記化合物35 mg(収率：25%)を白色固体として得た。
（実施例12）
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
（12a）
tert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
　実施例10(10e)のベンジル (4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート(168 g)をジクロロメタン(2 L)に溶解し、トリエチルアミン(245 mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(141 g)を室温にて順次加え、室温にて16時間攪拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(76.8 g)を室温にて加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル[5／1(V/V)]でトリチュレーションし、ろ取することで得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝2／1－1／3(V/V)］にて精製し、標記化合物147 g(収率：61%)を薄黄色固体として得た。
（12b）
tert-ブチル 2-アミノ-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
　実施例12(12a)のtert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(117 g)をメタノール(1.2 L)に溶解し、パラジウム炭素(12 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物80 g(収率：定量的)を黄色ガム状物質として得た。
（12c）
4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩
4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine-hydrogen chloride (1/2)
　実施例12(12b)のtert-ブチル 2-アミノ-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(3.5 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、4 M 塩化水素―1,4-ジオキサン溶液(20 mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。
　減圧下にて溶媒を留去して標記化合物2.5 g(収率：96%)を白色固体として得た。
（12d）
5-[5-ブロモ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[5-bromo-4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例12(12c)の4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩(1.08 g)、実施例6(6a)の5-ブロモ-2-クロロ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン(1.35 g)、ジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7 mL)を加え、100℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を水に加え、酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／2－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.5 g(収率：72%)を黄色固体として得た。
（12e）
4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
4-methyl-5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例12(12d)の5-[5-ブロモ-4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.4 g)、トリエチルアミン(2.6 mL)、エタノール(20 mL)、およびテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に、窒素雰囲気下にて10%パラジウム炭素(1.5 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、45℃にて2時間撹拌した。
　不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して標記化合物1.05 g(収率：94%)を黄色固体として得た。
（12f）
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{4-methyl-5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例12(12e)の4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(200 mg)、および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(115 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様の方法により、標記化合物136 mg(収率：50%)を白色固体として得た。
（実施例13）
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(145 mg)及び(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール(145 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様な方法により、標記化合物76 mg(収率：39%)を白色固体として得た。
（実施例14）
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(145 mg)及び1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール (172 mg)を用いて実施例3(3l)と同様な方法により標記化合物35 mg(収率：25%)を白色固体として得た。
（実施例15）
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
N-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
　実施例6(6d)の5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(145 mg)およびトランス-3-アミノシクロブタン-1-オール　塩酸塩(0.24 g)を用いて、実施例3(3l)と同様な方法により、標記化合物34.7 mg(収率：17%)を白色固体として得た。
（実施例16）
N-{5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
（16a）
5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
　実施例5(5b)の2-クロロ-4-(オキサン-4-イル)ピリミジン(880 mg)および実施例6(6b)の4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン　二塩酸塩(1.36 g)を用いて、実施例7(7b)と同様な方法により、標記化合物620 mg(収率：53%)を黄色固体として得た。
（16b）
N-{5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
　実施例16(16a)の5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(123 mg)および(R)-3-アミノテトラヒドロフラン(146 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様の方法により、標記化合物117 mg(収率：69%)を白色固体として得た。
（実施例17）
N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
（17a）
メチル　3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート
methyl 3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate
　メチル　3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(US20180125821 A1)(1.25 g)を用いて、実施例3(3b)と同様の方法により、標記化合物750 mg(収率：50%)を薄黄色油状物として得た。
（17b）
3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid
　実施例17(17a)のメチル　3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(400 mg)をメタノール(10 mL)、水(2 mL)に溶解し、水酸化リチウム(220 mg)を加え、室温にて10時間撹拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを1に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物320 mg(収率：92%)を薄黄色油状物として得た。
（17c）
プロパ-2-エン-1-イル (5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメート
prop-2-en-1-yl (5-{3-[3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
　実施例17(17b)の3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸から実施例1(1l),1(1m),1(1n)と同様に合成した3-(ジフルオロメチル)-N'-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシミダミド(1.52 g)、および実施例4(4g)のプロプ-2-エン-1-イル　(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カーバメート(1.3 g)を用いて、実施例4(4h)と同様な方法により、標記化合物1.0 g(収率：43%)を黄色固体として得た。
（17d）
N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-(5-{3-[3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
　実施例17(17c)のプロパ-2-エン-1-イル (5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カーバメートから実施例4(4i)と同様に合成した5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(141 mg)および(R)-3-アミノテトラヒドロフラン(109 mg)を用いて、実施例3(3l)と同様の方法により、標記化合物125 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
（実施例18）
N-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
　実施例10(10g)の5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(0.20 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解し1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.22 g)を加え室温にて終夜放置した。(R)-3-アミノテトラヒドロフラン(0.17 g)を加え室温にて3時間撹拌した。
　反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／19(V/V)］にて精製し標記化合物0.17 g(収率：63%)を薄黄色固体として得た。
（実施例19）
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]urea
　実施例10(10h)の4-ニトロフェニル [5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]カーバメート(0.35 g)および1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(0.14 mL)を用いて、実施例10(10i)と同様な方法により、標記化合物295 mg(収率：94%)を薄黄色固体として得た。
実施例1-19の化合物の化学構造及び機器データを表２－１～２－１２に示す。
（実施例20-37）
　上述の一般製造方法及び実施例1-19に従って実施例20-37の化合物を合成した。合成した化合物名称を下記に示す。なお、合成した化合物の構造を表３－１～３－３に示す。
（実施例20）
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリミジン-2-イル}- 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア
（実施例21）
1-[5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-3-メチル-ウレア
（実施例22）
N-(5-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
（実施例23）
N-(5-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
（実施例24）
N-メチル-N'-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア
（実施例25）
N-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
（実施例26）
3-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
（実施例27）
メチル　3-{3-[4-メチル-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（実施例28）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4-プロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
（実施例29）
メチル (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート
（実施例30）
メチル N-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
（実施例31）
メチル 3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート
（実施例32）
プロピル 3-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
（実施例33）
N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア
（実施例34）
N-(5-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア
（実施例35）
N-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア
（実施例36）
メチル 3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート
（実施例37）
N-(5-{4-[(3S*,5S*)-1,1-ジフルオロ-6-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル]ピリミジン-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は2019年1月25日出願の日本特許出願（特願2019-011367）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (30)

  1. 式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
    R1は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　ハロゲン原子、
    　C1-C6アルキル基、
    　C1-C6アルコキシ基、
    　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
    　C3-C6シクロアルキルカルボニル基、
    　オキソイソクロマニル基、
    　置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
    　置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
    　置換基群bから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
    　置換基群cから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、
    　置換基群ｃから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいノルボルナン基、
    　置換基群ｃから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
    　ハロC1-C6アルキル基で1又は2個置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタニル基、
    　ハロゲン原子で1又は2個置換されていてもよいオキサスピロ[2.5]オクタニル基
    　　置換基群a：
    　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
    　　ハロC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキルカルボニル基
    　　置換基群b：
    　　ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C3アルキレン基
    　　置換基群c：
    　　ハロゲン原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロC1-C3アルキレン基
    R2は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　水素原子、C1-C6アルキル基
    R2’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　水素原子、C1-C6アルキル基
    R3は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　置換基群dから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
    　置換基群eから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
    　ハロC1-C6アルキル基、
    　4-7員飽和へテロ環基
    　　置換基群d：
    　　水酸基、アミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
    　　C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキル基
    　　置換基群e：
    　　カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基
    R4は、水素原子である。
    或いは、R3とR４は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　＊１は、R4が結合する窒素原子に結合し、＊２は、R3が結合する窒素原子に結合する。
    ｎは、1、又は、2である。
    環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  2. R1が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　メチル基、
    　メトキシ基、
    　フルオロフェニル基、
    　ジフルオロメチルフェニル基、
    　ジフルオロメトキシフェニル基、
    　メトキシカルボニルフェニル基、
    　プロポキシカルボニルフェニル基、
    　シクロプロピルカルボニルフェニル基、
    　ジフルオロシクロヘキシル基、
    　メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル基、
    　テトラヒドロピラニル基、
    　ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
    　ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
    　エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
    　オキソイソクロマニル基、
    　シクロプロピルカルボニルフェニル基、
    　ジフルオロオキサスピロ[2.5]オクタニル基
  3. R2が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1又は２に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
  4. R2’が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
  5. R3が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　メチル基、
    　ヒドロキシエチル基、
    　ヒドロキシプロピル基、
    　ヒドロキシブチル基、
    　ヒドロキシイソブチル基、
    　ヒドロキシシクロブチル基、
    　トリフルオロエチル基、
    　メトキシカルボニルメチル基、
    　メトキシカルボニルシクロブチル基、
    　テトラヒドロフラニル基
  6. R3とR４が、互いに結合して置換基を形成し、以下の基である、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　*1は、R4が結合する窒素原子に結合し、*2は、R3が結合する窒素原子に結合する。
  7. ｎが、1である、請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  8. 環Aが、以下から選択されるいずれかの環である、請求項1～7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  9. 請求項1に記載の式(1)の化合物が、式(1’)の化合物である請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     式(1’)中の記号は、以下に示す意義を有する。
    R1aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　メトキシ基、
    　ジフルオロシクロヘキシル基、
    　テトラヒドロピラニル基、
    　ジフルオロテトラヒドロピラニル基
    R2aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基。
    　水素原子、メチル基
    R2a’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　水素原子、メチル基
    R3aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
    　メチル基、
    　2-ヒドロキシ－2－メチルプロピル基、
    　3－ヒドロキシシクロブチル基、
    　2－ヒドロキシプロピル基、
    　テトラヒドロフラニル基
    R4aは、水素原子である。
    或いは、R3とR4が、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　*1は、R4aが結合する窒素原子に結合し、*2は、R3aが結合する窒素原子に結合する。
    ｎは、1である。
    環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  10. 以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　エチル　4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
    　メチル　5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート、
    　N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
    　(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
    　N-メチル-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-メチル-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　5,5-ジメチル-3-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}イミダゾリジン-2,4-ジオン、
    　N-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、
    　N-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{4-メチル-5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-{5-[4-(オキサン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]ウレア、
    　N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリミジン-2-イル}- 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア、
    　1-[5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-3-メチル-ウレア、
    　N-(5-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　N-(5-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
    　N-メチル-N'-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}ウレア、
    　N-{4-メチル-5-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
    　3-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
    　メチル　3-{3-[4-メチル-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4-プロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
    　メチル (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、
    　メチル N-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
    　メチル 3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
    　プロピル 3-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
    　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
    　N-(5-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア
    　N-{5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
    　メチル 3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
    　N-(5-{4-[(3S*5S*)-1,1-ジフルオロ-6-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル]ピリミジン-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
  11. 請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
  12. 請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 経口剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 外用剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
  15. 末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、請求項12～14のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項15に記載の医薬組成物。
  18. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項15に記載の医薬組成物。
  19. 請求項12～14のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
  20. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項19に記載の方法。
  21. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項19に記載の方法。
  22. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項19に記載の方法。
  23. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  24. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  25. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  26. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  27. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
  28. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項26に記載の使用。
  29. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項26に記載の使用。
  30. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項26に記載の使用。
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