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WO2020007882A1 - Derives du m-gaiacol, leur preparation et leurs utilisations - Google Patents

Derives du m-gaiacol, leur preparation et leurs utilisations Download PDF

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Publication number
WO2020007882A1
WO2020007882A1 PCT/EP2019/067774 EP2019067774W WO2020007882A1 WO 2020007882 A1 WO2020007882 A1 WO 2020007882A1 EP 2019067774 W EP2019067774 W EP 2019067774W WO 2020007882 A1 WO2020007882 A1 WO 2020007882A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
halogen
representing
halogens
chosen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2019/067774
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvain Rault
Christophe ROCHAIS
Stéphane Lemaitre
Feng Xiao
Peggy Suzanne
Patrick Dallemagne
Sophie CASTAGNET
Albertine LEON-SECK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labeo
Universite de Caen Normandie
Original Assignee
Labeo
Universite de Caen Normandie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labeo, Universite de Caen Normandie filed Critical Labeo
Priority to US17/257,396 priority Critical patent/US20210337789A1/en
Priority to CA3105270A priority patent/CA3105270A1/fr
Priority to EP19740499.9A priority patent/EP3817551A1/fr
Publication of WO2020007882A1 publication Critical patent/WO2020007882A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
    • A01N31/16—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system with two or more oxygen or sulfur atoms directly attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon

Definitions

  • the invention relates to derivatives of m-guaiacol, their preparation and their uses as biocides, in particular as antibacterials or disinfectants.
  • the chemical preservatives used in these products fulfill this protective role.
  • the choice of antimicrobial substances or biocidal molecules that can be used is strictly regulated by the different legislations of European, American and Asian countries.
  • Triclosan a chlorinated bicycle, is currently one of the most used antibacterial preservatives in the cosmetic and food industry.
  • This compound is currently used as a biocide and is especially present in the composition of many hygiene and cosmetic products (soaps, shower gels, toothpastes, deodorants, mouthwashes, moisturizers ).
  • this molecule is used as an adjuvant or active principle, as is notably the case in the vast majority of soaps and antibacterial solutions.
  • this molecule is also used to impregnate or be included in different plastic raw materials (food packaging, trash bags, sponges ). It also serves as a disinfectant and is widely used in care and breeding units. This widespread use of triclosan for more than 40 years is currently questioned by a certain number of scientific studies fearing in particular the appearance or the proliferation of bacteria resistant to both biocides and antibiotics.
  • This molecule has also been described as a potential carcinogen and is currently suspected of being an endocrine disruptor. In recent years, its withdrawal has been demanded from a large number of everyday products, in particular cosmetic products, in particular by the Lood and Drug Administration (EDA). The bicyclic chemical structure of this molecule could be at the origin of these phenomena of interaction with the hormonal system.
  • EDA Lood and Drug Administration
  • a family of m-gaiacol derivatives has now been developed showing a strong biocidal activity on different bacterial lines (Gram + and Gram-), and in particular an antibacterial action in the same concentration range as the reference molecule, triclosan , while being much less cytotoxic than the latter, even non-cytotoxic.
  • the compounds of the invention have a simple chemical structure, the synthesis of which is easy, at a reasonable cost (in particular in an industrial environment).
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) below as a biocide:
  • V represents:
  • R is a linear or branched alkyl to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • V represents a group -OR as defined above, or I.
  • the compound of formula (I) is not of the following formula:
  • the compound of formula (I) is not one of the following formulas:
  • V represents a halogen, in particular I, and in particular:
  • W and / or Y represent H;
  • X and / or Z represent a halogen, in particular F.
  • V represents I.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) below as a biocide:
  • V represents:
  • R is a linear or branched alkyl to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • W does not represent a halogen, in particular Cl
  • Y does not represent a linear or branched C 1 to C 4 alkyl, in particular Me.
  • Y represents a linear or branched C1 to C 4 alkyl, in particular Me
  • W, X and Z do not represent a halogen, in particular Cl.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (la) below:
  • R is a linear or branched Ci to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • At least two of W, X, Y and Z representing a halogen in particular at least two of X, Y and Z representing a halogen.
  • X is chosen from halogens
  • at least one of Y and Z is chosen from halogens.
  • X and Z are each independently chosen from halogens, Y in particular representing H or a halogen.
  • X and Y are each independently chosen from halogens, Z representing in particular H or a halogen. According to a particular embodiment, said compound is not one of the following structures:
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, provided that:
  • Z is chosen from F, Br and I;
  • Z is chosen from Cl, Br and I.
  • said compound is not one of the following structures:
  • W is chosen from H and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W being in particular H, methyl or C1 to C 4 perhaloalkyl.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, provided that if Z represents F, then at least one of X and of Y is chosen from F, Br and I .
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, provided that if Z represents Br, W and Y being in particular H, then X is chosen from F, Cl and I.
  • W is chosen from H and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, provided that:
  • At least one of X and of Y is chosen from F, Br and I;
  • X is chosen from F, Cl and
  • W represents H.
  • X, Y and Z are each independently chosen from halogens.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, in which:
  • W represents H
  • X, Y and Z are each independently selected from halogens; or
  • X and Z represent Br and Cl, X representing Br and Z representing Cl, or X representing Cl and Z representing Br, Y representing in particular H.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, in which if Z represents F, then Y is chosen from Cl, Br and I.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, in which:
  • W represents H
  • X, Y and Z are each independently selected from halogens; or
  • X and Z represent Br and Cl, X representing Br and Z representing Cl, or X representing Cl and Z representing Br, Y representing in particular H; or
  • X and Y represents a halogen, Z representing in particular H; provided that :
  • X and of Y are chosen from F, Br and I; and Y is chosen from Cl, Br and I.
  • said compound is chosen from the group consisting of compounds of the following structure:
  • the invention relates to the use of a compound as defined above as a pesticide, disinfectant of inert surfaces or preservative.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above as an antimicrobial preservative.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above as a bactericide or bacteriostatic, in particular as an antibacterial preservative.
  • the bacteria treated are in particular Gram + or Gram-, for example Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae or Stenotrophomonas maltophila, in particular Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus, Streptococcus aureus .
  • the compound as defined above can be used as a bactericidal or bacteriostatic active principle, in particular in soaps or antibacterial solutions.
  • the compound as defined above can also be used as a preservative.
  • the compound as defined above is then in particular a preservative of a composition, in particular a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, a biological sample in particular of animal origin, or of a material, in particular a plastic material, for example agrifood, intended killing or slowing the growth of microbes such as bacteria, fungi, viruses, or parasites, in said composition or said material, but also in any material in contact with said composition or said material.
  • a composition in particular a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, a biological sample in particular of animal origin, or of a material, in particular a plastic material, for example agrifood, intended killing or slowing the growth of microbes such as bacteria, fungi, viruses, or parasites, in said composition or said material, but also in any material in contact with said composition or said material.
  • the compounds of the invention can in particular be used as a preservative after impregnation or insertion into plastics, for example for the manufacture of food packaging, trash bags, sponges.
  • the compounds of the invention for example the compound sr76l5, can be used as a biocide, in particular a preservative, in a layer of weldable plastic material, in particular included in a sachet for packaging animal semen.
  • the cosmetic compositions are in particular soaps, shower gels, toothpastes, deodorants, mouthwashes, moisturizers ...
  • the invention relates to the use of a compound as defined above for disinfecting a fluid or a surface, in particular water, air, floors, swimming pools, work surfaces , toilets, in particular by reducing the number of viable bacterial cells, the bacterial cells being in particular Gram- or Gram +, in particular multi-resistant to biocides and / or antibiotics, the bacterial cells being for example Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae or Stenotrophomonas maltophila, in particular Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae or Stenotrophomonas maltophila.
  • the compound as defined above is applied to the fluid or the surface by spraying, spraying, soaking, brushing, fumigation, electrostatic spraying, or, for liquids only , by dissolution.
  • the invention relates to the use of a compound as defined above, as an antimicrobial, in particular as an antibacterial, in humans or animals, said use being made especially topically.
  • the invention relates to a compound of formula (I) or (la) as defined above, for its use as an antimicrobial, in particular as an antibacterial, in humans or animal, said use being made in particular topically.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active substance, a compound of formula (I) or (la) as defined above and a pharmaceutically acceptable excipient, for its use as an antimicrobial, in particular as an antibacterial, in humans or animals, said use being made in particular topically.
  • the invention relates to a compound of formula (II) below:
  • V represents:
  • R is a linear or branched alkyl to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • V represents a group -OR as defined above, or I. According to a particular embodiment, V represents I.
  • the invention relates to a compound of formula (II) below:
  • V represents:
  • R is a linear or branched alkyl to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • W does not represent a halogen, in particular Cl
  • Y does not represent a linear or branched C 1 to C 4 alkyl, in particular Me.
  • W, X and Z do not represent a halogen, in particular Br or Cl.
  • the invention relates to a compound of formula (Ha) below:
  • R is a linear or branched Ci to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • X, Y and Z are each independently selected from halogens; or At least one of W and Y, in particular W, does not represent H; said compound not being one of the following formulas:
  • the invention relates to a compound of formula
  • R is a linear or branched Ci to C 4, optionally substituted by at least one halogen, R is especially a methyl or perhaloalkyl to C 4;
  • W, X, Y and Z are each independently chosen from H, the halogens and linear or branched C 1 to C 4 alkyls, optionally substituted with at least one halogen, W, X, Y and Z being in particular each independently H, a methyl, F, Cl, Br, I or a perhaloalkyl to C 4;
  • X, Y and Z are each independently selected from halogens; or At least one of W and Y, especially W, does not represent H; said compound not being one of the following formulas:
  • Y is chosen from H and halogens
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active substance, a compound of formula (II) or (Ha) as defined above and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipients can be solid or liquid.
  • Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
  • Liquid form compositions include solutions, suspensions and emulsions.
  • sterile water, alcohols such as ethanol, polyethylene glycol and / or propylene glycol may be suitable for preparing such liquid forms.
  • the present invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds described above.
  • pharmaceutically acceptable salts include in particular the salts of compounds of the present invention derived from the combination of these compounds with non-toxic acids.
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, nitric and phosphoric acid, as well as organic acids such as acetic, citric, propionic, tartaric, glutamic, glutamic, salicylic, oxalic, methanesulfonic , para-toluenesulfonic, succinic and benzoic.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, nitric and phosphoric acid
  • organic acids such as acetic, citric, propionic, tartaric, glutamic, glutamic, salicylic, oxalic, methanesulfonic , para-toluenesulfonic, succinic and benzoic.
  • salts are included in the invention. They can be used as intermediates in the purification of compounds, in the preparation of other salts or in the identification and characterization of compounds or intermediates.
  • the compounds of the present invention can be prepared by methods well known to those skilled in the art, including, but not limited to, those described below, or by modifications of these methods by applying techniques standard known to those skilled in the art of organic synthesis. Appropriate modifications and substitutions will be well known or readily available to those skilled in the art from the literature. In particular, such methods can be found in R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999.
  • the compounds of the present invention can be prepared by various synthetic routes. Reagents and starting materials are commercially available, or readily synthesized by techniques well known to those of skill in the art. All of the substituents, unless otherwise indicated, are as defined above.
  • the halogenation reaction can for example be carried out using n-halogenosuccinimide (in particular n-bromosuccinimide, n-chlorosuccinimide, n-iodosuccinimide ), for example in a solvent such as acetonitrile, acetic acid or trifluoroacetic acid (TFA), at a temperature in particular comprised of 20 ° C. at reflux.
  • n-halogenosuccinimide in particular n-bromosuccinimide, n-chlorosuccinimide, n-iodosuccinimide
  • a solvent such as acetonitrile, acetic acid or trifluoroacetic acid (TFA)
  • the Prot group is an ad hoc hydroxyl protecting group, as mentioned above.
  • substitution of -Br by the group -OH can be done by boration using a strong base of the nBuLi type and of B (OiPr) 3 then treatment with hydrogen peroxide.
  • reaction presented can be carried out by deprotonation, using nBuLi for example, then halogenation, using in particular C 2 Cl 6 or CBr 4 .
  • the term “approximately” refers to a range of values of ⁇ 10% of a specific value.
  • the expression “approximately 120 mg” includes the values of 120 mg ⁇ 10%, that is to say the values of 108 mg to 132 mg.
  • the percentages refer to percentages by weight relative to the total weight of the formulation, unless otherwise indicated.
  • the value ranges in the form of “xy” or “from x to y” or “between x and y” include the limits x and y as well as the integers between these limits.
  • “1-5”, or “from 1 to 5" or “between 1 and 5" denote the integers 1, 2, 3, 4 and 5.
  • the preferred embodiments include each integer taken individually in the value range, as well as any sub-combination of these integers.
  • preferred values for "1-5" can include the integers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2 -4, 2-5, etc.
  • halogen is meant, unless otherwise indicated, any element of column VIIB of the periodic table. These are in particular F, Cl, Br, I, or any combination of two, three, or four of these halogens.
  • the “alkyl” radicals represent saturated hydrocarbon radicals, in a straight or branched chain, from 1 to 8 carbon atoms, in particular from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms. Mention may in particular be made, when they are linear, of the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl radicals. Mention may in particular, when branched, isopropyl, tert-butyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl and 1-methylpentyl radicals.
  • perhaloalkyl an alkyl as defined above, in which all of the hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • biocide is meant pesticides, as well as antimicrobials for medical, veterinary, domestic or industrial use, and disinfectants for fluids and surfaces, in particular water, air, soil, swimming pools , work surfaces, toilets, etc.
  • surface is meant in particular the surfaces of living tissues, in particular the surface of plants (for example leaf surfaces), and the skin (in humans or animals), as well as the surfaces inert, especially inert organic or inorganic surfaces, for example floors and work surfaces.
  • the surface considered is in particular that of a plant.
  • the surface considered is in particular that of the skin, in humans or in animals.
  • the surface considered is in particular an inert surface.
  • antimicrobial an active substance which kills or slows the growth of microbes such as bacteria, fungi, viruses, or parasites, especially in humans or animals.
  • antibacterial or “bactericide” means an active substance that kills or slows the growth of bacteria, especially in humans or animals.
  • antimicrobial preservative is meant an adjuvant of a composition, in particular a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, or of a material, in particular a plastic material, intended to kill or slow down the growth of microbes such as bacteria, fungi , viruses, or parasites, in said composition or said material, but also in any material in contact with said composition or said material.
  • antibacterial preservative is meant an adjuvant of a composition, in particular a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, or of a material, in particular a plastic material, intended to kill or slow down the growth of bacteria in said composition or said material. , but also in any material in contact with said composition or with said material.
  • Disinfectant means a product that kills or inactivates microorganisms, such as bacteria, viruses and protozoa, on inert surfaces or in fluids such as water and air.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to compounds, compositions and / or dosage forms which are, within the scope of valid medical judgment, suitable for use in contact with cells of the humans and lower animals without toxicity, irritation, undue allergic response and the like, and are proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • This compound was obtained by following the procedure as illustrated in the diagram below.
  • Example 2 Evaluation of compounds of the invention on a reference strain of Micrococcus luteus
  • the molecules are dissolved in DMSO and diluted in PBS.
  • strains initially selected are:
  • Gram + Streptococcus equi subsp zooepidemicus and Staphylococcus aureus
  • Gram - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Stenotrophomonas maltophila. The results are shown in the table below:
  • PEN penicillin
  • AMX amoxicillin
  • AMC amoxicillin-clavulanic acid
  • CEF ceftiofure CEQ: cefquinome
  • COL Colistin
  • STP streptomycin
  • K kanamycin
  • AN Amikacin
  • TET tetracycline
  • E erythromycin
  • RA rifampicin
  • SUL sulfonamide
  • ENO enrofloxacin
  • MAR marbofloxacin
  • FLU flumequine.
  • the molecules were tested at concentrations (mg / ml) of 1; 0.5 and 0.1 compared to the triclosan used at 0.1 mg / ml.
  • the results obtained on the d ⁇ strains. coli are:
  • the results obtained on the K. pneumoniae strains are as follows:
  • the human cell line KB (squamous cell carcinoma) was obtained from the NCI (National Cancer Institute) and cultured in D-MEM medium supplemented with 10% fetal calf serum (Invitrogen) in the presence of penicillin, streptomycin and fungizone in 75 cm Erlenmeyer flasks under C0 2 at 5%.
  • the cells were deposited on 96-well tissue culture microplates at a density of 650 cells / well in 200 ⁇ l of medium and treated 24 hours later with compounds of the invention dissolved in DMSO at concentrations ranging from 0 , 5 nM to 10 mM using a Biomek 3000 automated system (Beckman-Coulter).
  • the controls received the same volume of DMSO (1% final volume).
  • the MTS reagent Celltiter 96Aqueous One solution, Promega
  • the absorbance was measured at 490 nm and the results of inhibition of proliferation were calculated according to the ratio [(1- (OD490 treated / OD490 witness)) x 100].
  • Results cytotoxicity at 10 5 and 10 6 M on KB cells in triplicate, measured after 72 hours of exposure.
  • Triclosan reference compound
  • compound sr76l5 of the present invention for androgen receptors was measured by the percentage inhibition of the binding of a radioactive labeled ligand (testosterone) specific to androgen receptors.
  • results showing an inhibition greater than 50% are considered to represent significant effects of a compound.
  • Triclosan binds significantly to androgen receptors (endocrine disruptor), unlike the compound of the present invention.

Landscapes

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Abstract

L'invention concerne des dérivés du m-gaïacol, leur préparation et leurs utilisations en tant que biocides, notamment en tant qu'antibactériens ou désinfectants.

Description

DERIVES DU m-GAIACOL, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS
L’invention concerne des dérivés du m-gaïacol, leur préparation et leurs utilisations en tant que biocides, notamment en tant qu’antibactériens ou désinfectants.
La plupart des produits d’hygiène, cosmétiques et dermopharmaceutiques contiennent une ou plusieurs substances microbicides dans leur formule. En effet, les matières premières utilisées pour la fabrication de ces produits ne sont que rarement parfaitement stériles et les produits finis sont trop fragiles (parfum, actifs biologiques, vitamines) pour supporter une stérilisation après conditionnement. En outre, et contrairement aux produits alimentaires ou aux produits pharmaceutiques, les produits cosmétiques ne sont pas obligés de porter une date de limite de consommation : ils peuvent et doivent donc être stables et en parfait état - y compris microbiologiquement - pendant très longtemps.
Les conservateurs chimiques utilisés dans ces produits remplissent ce rôle de protection. Le choix des substances antimicrobiennes ou molécules biocides pouvant être employées est strictement réglementé par les différentes législations des pays européens, américains et asiatiques.
Le triclosan, bicycle chloré, est à l'heure actuelle l'un des conservateurs antibactériens les plus utilisés dans l'industrie cosmétique et agroalimentaire.
Ce composé est actuellement utilisé comme biocide et est notamment présent dans la composition de nombreux produits d’hygiène et cosmétiques (savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes...). Dans ce type de préparation, cette molécule est utilisée en tant qu’adjuvant ou principe actif, comme c'est notamment le cas dans la très grande majorité des savons et solutions antibactériennes. Pour ces mêmes propriétés, cette molécule est également utilisée pour imprégner ou être incluse dans différentes matières premières plastiques (emballages alimentaires, sacs poubelles, éponges...). Il sert également de désinfectant et est largement utilisé dans les unités de soins et d’élevage. Cette utilisation généralisée du triclosan depuis plus de 40 ans est actuellement mise en cause par un certain nombre d'études scientifiques craignant notamment l’apparition ou la prolifération de bactéries résistantes à la fois aux biocides et aux antibiotiques. Cette molécule a également été décrite comme cancérigène potentiel et est actuellement suspectée d'être un perturbateur endocrinien. Au cours des dernières années, son retrait a été exigé d'un grand nombre de produits de consommation courante, en particulier des produits cosmétiques, notamment par la Lood and Drug Administration (EDA). La structure chimique bicyclique de cette molécule pourrait être à l'origine de ces phénomènes d'interaction avec le système hormonal. Il a maintenant été mis au point une famille de dérivés du m-gaïacol montrant une forte activité biocide sur différentes lignées bactériennes (Gram+ et Gram-), et notamment une action antibactérienne dans la même gamme de concentration que la molécule de référence, le triclosan, tout en étant bien moins cytotoxique que ce dernier, voire non cytotoxique.
De nature différente (notamment du fait de leur structure monocyclique, et donc non bicyclique), les molécules développées dans le cadre de ce programme apparaissent comme une alternative au triclosan.
En outre, les composés de l’invention sont de structure chimique simple, dont la synthèse est aisée, à un coût raisonnable (en particulier en milieu industriel).
Ainsi, selon un premier aspect, l’invention concerne l’utilisation d’un composé de formule (I) suivante en tant que biocide:
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
un halogène ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, V représente un groupe -OR tel que défini précédemment, ou I.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) n’est pas de la formule suivante :
Figure imgf000004_0001
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) n’est pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000004_0002
Selon un mode de réalisation particulier, V représente un halogène, notamment I, et en particulier :
W et/ou Y représentent H ; et/ou
X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F.
Selon un mode de réalisation particulier, V représente I.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé de formule (I) suivante en tant que biocide :
Figure imgf000004_0003
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
I ; V représentant de préférence un groupe -OR ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène,
le composé suivant étant exclu :
Figure imgf000005_0001
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, W ne représente pas un halogène, en particulier Cl, et Y ne représente pas un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, en particulier Me.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, en particulier Me, alors W, X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne rutilisation d’un composé de formule (la) suivante :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle :
R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, deux au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, X est choisi parmi les halogènes, et l’un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes.
Selon un mode de réalisation particulier, X et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Y représentant notamment H ou un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z représentant notamment H ou un halogène. Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n’est pas de l’une des structures suivantes :
Figure imgf000006_0001
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, sous réserve que :
si X représente F et Y représente H, alors Z est choisi parmi F, Br et I ;
si X représente Cl et Y représente H, alors Z est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n’est pas de l’une des structures suivantes :
Figure imgf000006_0002
Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente F, alors au moins l’un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente Br, W et Y étant notamment H, alors X est choisi parmi F, Cl et I.
Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, sous réserve que :
si Z représente F, alors au moins l’un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ; et
si Z représente Br, W et Y étant notamment H, alors X est choisi parmi F, Cl et
I.
Selon un mode de réalisation particulier, W représente H.
Selon un mode de réalisation particulier, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, dans laquelle :
W représente H ; et
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou
X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, dans laquelle si Z représente F, alors Y est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, dans laquelle :
W représente H ; et
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou
X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H ; ou
X et Y représente un halogène, Z représentant notamment H ; sous réserve que :
si Z représente F, alors au moins l’un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ; et Y est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
II est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés tels que définis précédemment s’appliquent seuls ou en combinaison.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment en tant que pesticide, désinfectant de surfaces inertes ou conservateur.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment en tant que conservateur antimicrobien.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment en tant que bactéricide ou bactériostatique, en particulier en tant que conservateur antibactérien.
Les bactéries traitées sont notamment Gram+ ou Gram-, par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila, en particulier Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila.
Le composé tel que défini précédemment peut être utilisé en tant que principe actif bactéricide ou bactériostatique, notamment dans des savons ou des solutions antibactériennes.
Le composé tel que défini précédemment peut également être utilisé en tant que conservateur.
Le composé tel que défini précédemment est alors notamment un conservateur d’une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, un échantillon biologique notamment d’origine animale, ou d’un matériau, notamment une matière plastique, par exemple agroalimentaire, destiné à tuer ou ralentir la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou dudit matériau.
Ainsi, les composés de l’invention peuvent notamment être utilisés en tant que conservateur après imprégnation ou insertion dans des matières plastiques, par exemple pour la fabrication d’emballages alimentaires, de sacs poubelles, d’éponges.
En particulier, les composés de l’invention, par exemple le composé sr76l5, peuvent être utilisés en tant que biocide, en particulier conservateur, dans une couche de matière plastique soudable, notamment comprise dans un sachet de conditionnement de semence animale.
Les compositions cosmétiques sont notamment des savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes...
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier l’eau, l’air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes, en réduisant notamment le nombre de cellules bactériennes viables, les cellules bactériennes étant en particulier Gram- ou Gram+, notamment multi-résistantes aux biocides et/ou aux antibiotiques, les cellules bactériennes étant par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila, en particulier Escherichia coli , Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé tel que défini précédemment, éventuellement utilisé en présence d’eau, est appliqué sur le fluide ou la surface par pulvérisation, vaporisation, trempage, badigeonnage, fumigation, pulvérisation électrostatique, ou, pour les liquides uniquement, par dissolution.
Les surfaces, notamment en collectivités, en milieu hospitalier ou dans les installations de production agroalimentaire, en particulier les sols, les surfaces de travail, les toilettes, des installations telles que les spas, les piscines, les tours de refroidissement, les installations de production agro-alimentaire, les milieux hospitaliers, sont susceptibles d’être désinfectées par un composé tel que décrit précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation d’un composé tel que défini précédemment, en tant qu’antimicrobien, en particulier en tant qu’antibactérien, chez l’homme ou l’animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (I) ou (la) tel que défini précédemment, pour son utilisation en tant qu’antimicrobien, en particulier en tant qu’antibactérien, chez l’homme ou l’animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (I) ou (la) tel que défini précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation en tant qu’antimicrobien, en particulier en tant qu’antibactérien, chez l’homme ou l’animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.
Selon un autre aspect, l’invention concerne un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
un halogène ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000010_0002
Selon un mode de réalisation particulier, V représente un groupe -OR tel que défini précédemment, ou I. Selon un mode de réalisation particulier, V représente I.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
Figure imgf000011_0002
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000011_0003
Selon un mode de réalisation particulier, W ne représente pas un halogène, en particulier Cl, et Y ne représente pas un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, en particulier Me.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, en particulier Me, alors W, X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, en particulier Me, alors X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente H, alors W, X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Br ou Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (Ha) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que :
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l’un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ; ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000012_0002
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule
(Ha) suivante :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle : R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que :
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l’un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ; ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000013_0001
Selon un mode de réalisation particulier, Y est choisi parmi H et les halogènes ;
ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000013_0002
Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (la), (II) ou (Ha) tels que définis précédemment, peuvent également s’appliquer ici, seuls ou en combinaison.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (Ha) tel que défini dans précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (la), (II) ou (Ha) tels que définis précédemment, peuvent également s’appliquer ici, seuls ou en combinaison.
Pour la préparation des compositions pharmaceutiques à partir des composés de la présente invention, les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être solides ou liquides. Les préparations sous forme solide comprennent les poudres, les comprimés, les granules dispersibles, les capsules, les cachets et les suppositoires. Les compositions sous forme liquide comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Par exemple, l'eau stérile, les alcools comme par exemple l’éthanol, le polyéthylène glycol et/ou le propylène glycol peuvent convenir pour préparer de telles formes liquides.
Selon un autre aspect, la présente invention vise également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits ci-dessus. Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent notamment les sels de composés de la présente invention dérivés de la combinaison de ces composés avec des acides non toxiques.
Ces acides comprennent les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, hydroiodique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ainsi que les acides organiques tels que l'acide acétique, citrique, propionique, tartrique, glutamique, glutamique, salicylique, oxalique, méthanesulfonique, para-toluènesulfonique, succinique et benzoïque.
En plus des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont inclus dans l'invention. Ils peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés, dans la préparation d'autres sels ou dans l'identification et la caractérisation des composés ou des intermédiaires.
Synthèse
Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon des méthodes bien connues de l’homme du métier, y compris, mais sans s'y limiter, celles qui sont décrites ci- dessous, ou par des modifications de ces méthodes en appliquant des techniques standard connues de l’homme de l'art de la synthèse organique. Les modifications et les substitutions appropriées seront bien connues ou facilement accessibles, à la lecture de la littérature scientifique, à l’homme de l'art. En particulier, on peut trouver de telles méthodes dans R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations , Wiley- VCH Publishers, 1999.
Tous les procédés divulgués en association avec la présente invention sont applicables à n'importe quelle échelle, y compris le milligramme, le gramme, le multigramme, le kilogramme, le multikilogramme ou l'échelle industrielle commerciale.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par diverses voies synthétiques. Les réactifs et les matériaux de départ sont commercialement disponibles, ou facilement synthétisés par des techniques bien connues de l’homme de l’art. Tous les substituants, sauf indication contraire, sont tels que définis précédemment.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, lorsque ceux-ci sont désirés dans le produit final, afin d'éviter leur participation non désirée aux réactions. Les groupes de protection conventionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique courante, par exemple, voir T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Croups in Organic Chemistry, 3 ed., John Wiley and Sons, 1999 ; J. F. W. McOmie in Protective Croups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973.
Les voies générales pour préparer les composés de la présente invention sont présentés dans les schémas ci-après.
Schéma Al:
Figure imgf000015_0001
Schéma D:
Figure imgf000016_0002
Schéma E:
Figure imgf000016_0001
Schéma F:
Figure imgf000016_0003
En ce qui concerne les schémas A1-A3, B, C, E et F, la réaction d’halogénation peut par exemple être réalisée à l’aide de n-halogénosuccinimide (en particulier n- bromosuccinimide, n-chlorosuccinimide, n-iodosuccinimide), par exemple dans un solvant tel que l’acétonitrile, l’acide acétique ou l’acide trifluoroacétique (TFA), à une température notamment comprise de 20°C au reflux.
Le groupe Prot est un groupement protecteur ad hoc des hydroxyles, tel que mentionné plus haut.
A propos du schéma C, la substitution de -Br par le groupe -OH peut se faire par boration à l’aide d’une base forte de type nBuLi et de B(OiPr)3 puis traitement à l’eau oxygénée.
Relativement au schéma D, la réaction présentée peut être réalisée par déprotonation, à l’aide de nBuLi par exemple, puis halogénation, à l’aide notamment de C2Cl6 ou de CBr4. Définitions
Tel qu’on Futilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d’une valeur spécifique. A titre d’exemple, l’expression « environ 120 mg » comprend les valeurs de 120 mg ± 10 %, soit les valeurs de 108 mg à 132 mg.
Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en poids par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire. Tel qu’on l’entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y » ou « entre x et y » incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d’exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d’exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc.
Par « halogène », on entend sauf indication contraire tout élément de la colonne VIIB du tableau périodique. Il s’agit en particulier de F, Cl, Br, I, ou de toute combinaison de deux, trois, ou quatre de ces halogènes.
Selon la présente invention, les radicaux « alkyles » représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2- méthylbutyle, 2-méthylpentyle, et l-méthylpentyle.
Par « perhalogénoalkyle », on entend un alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel l’intégralité des atomes d’hydrogène sont remplacés par des atomes d’halogène.
Par « biocide », on entend les pesticides, ainsi que les antimicrobiens à usage médical, vétérinaire, domestique ou industriel, et les désinfectants des fluides et des surfaces, en particulier de l’eau, de l’air, des sols, des piscines, des surfaces de travail, des toilettes, etc.
Par « surface », et sauf indication contraire, on entend notamment les surfaces de tissus vivants, notamment la surface des plantes (par exemple les surfaces foliaires), et la peau (chez l’homme ou l’animal), ainsi que les surfaces inertes, notamment les surfaces inertes organiques ou inorganiques, par exemple les sols et les surfaces de travail.
Dans le cas des pesticides, la surface considérée est notamment celle d’une plante.
Dans le cas des antimicrobiens, la surface considérée est notamment celle de la peau, chez l’homme ou chez l’animal.
Dans le cas des désinfectants, la surface considérée est notamment une surface inerte.
Par « antimicrobien », on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, notamment chez l’homme ou l’animal.
Par « antibactérien » ou « bactéricide », on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance des bactéries, notamment chez l’homme ou l’animal. Par « conservateur antimicrobien », on entend un adjuvant d’une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d’un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau.
Par « conservateur antibactérien », on entend un adjuvant d’une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d’un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des bactéries dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau.
Par « désinfectant », on entend un produit qui tue ou inactive des micro-organismes, tels les bactéries, virus et protozoaires, sur des surfaces inertes ou au sein de fluides tels que l’eau et l’air.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des composés, compositions et / ou formes de dosage qui sont, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable.
EXEMPLES
Exemple 1 : synthèse de composés de l’invention
Synthèse du composé SR 7580 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000018_0001
rdt 58% rdt 52%
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 7,10 (d, 7=9,8, 1H), 6,60 (d, , 7=7,8, 1H), 5,52 (s,lH), 3,82 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7581 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000019_0001
rdt 68%
rdt 37%
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 7.06 (d, 7=10,5 1H), 6,65 (d, 7=7,8, 1H), 5,32 (s, lH), 3,84 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7582 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000019_0002
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7583 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000019_0003
Synthèse du composé SR 7584 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000019_0004
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 7,90 (s,lH), 6,53 (s,lH), 5,27 (s, lH)„ 3,83 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7585 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000020_0001
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 6,59 (s,lH), 5,65 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7586 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000020_0002
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 7,32 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Synthèse du é SR 7587 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000020_0003
A une solution de 0,5g de 3-fluoro-5-méthoxyphénol dans 10 ml de TFA, on ajoute l,46g de NCS (3,1 éq.). Le mélange réactionnel est agité 48h à 25°C. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. On extrait à l’aide de l'AcOEt. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : CH2CI2). On obtient 0,52g, Rdt = 60%. PF=l04°C (solide blanc).
RMN 13C (ôppm) CDCl3: 155,0 et 152, 5( C-F), 152,5 (d,C-0), 147,9 (d, C-O), l l l,95(d,C- Cl), 109,6 (d, C-Cl ), 106,1 (d, C-Cl). Synthèse du é SR 7607 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000021_0001
rdt 50% rdt 71%
A une solution de 5,2g de 2-méthyl-3-méthoxyphénol dans 20 ml de TFA, on ajoute 11, 6g de NCS (2,2 éq.). Le mélange réactionnel est agité l6h à T.A. On ajoute 1N NaOH, lavé par CH2CI2. La phase aqueuse est acidifiée par 3N HCl et extrait à l’aide de CH2CI2. On obtient 5,5g de produit. Rdt = 71%. PF= 55°C (solide blanc).
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,19 (s, 1H, ¾), 5,54 (s, 1H, OH), 3,77 (s, 3H, OCH3), 2,15 (s, 3H,
CH3).
Synthèse du composé SR 7608 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000021_0002
Synthèse du composé SR 7609 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000021_0003
RMN 1H (dRRM) CDCl3 : 6,79 (d, J= 2,8, 1H), 6,56 (d, J= 2,8, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
Synthèse du é SR 7610 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000022_0001
A une solution de 3,4g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 20ml de TFA, on ajoute 2,98g de NCS (l.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant l6h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2Cl2 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2Cl2/AcOEt/cyclehexane = 3/1/1. On obtient l,7g de produit. Rdt = 41%. PF=87,6°C (solide blanc).
RMN 1H (ôppm) CDCl36.48 (dd, 1H), 5,40 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7611 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000022_0002
A une solution de 0,23g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 4ml de TFA, on ajoute 0,27g de NBS (l.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant l6h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2Cl2 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2Cl2. On obtient 0,2g de produit. Rdt = 58%. PL=67,5°C (solide blanc).
RMN 1H (ôppm) CDCl36.50 (dd, 1H), 5,48 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7612 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000023_0001
A une solution de 0,28g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 5ml de TFA, on ajoute 0,4lg de NIS (l.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant l6h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2Cl2 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2Cl2. On obtient 0,l6g de produit. Rdt = 32%. PF=9l,l°C (solide marron).
RMN 1H (ôppm) CDCl36.52 (dd, 1H), 5,36 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7613 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000023_0002
A une solution de 4,l8g de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml du l,2-dichloroéthane, on ajoute 4,lg de NCS (l,05éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4, 5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l’aide du CH2Cl2. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt=l/l). Rdt=87%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,06 (d, 1H, 7=10, 5Hz, ¾), 6,65 (d, 1H, 7=7, 8Hz, ¾), 5,32 (s, 1H, OH), 3,84 (s, 3H, OCH3). A une solution de 4,7g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF à 0°C, on ajoute 2,lg de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de ClSiiPr3 (l,3éq.) à 0°C. Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à l’aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2Cl2=l/l). Rdt = 64%. RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,09 (d, 7=10, 8Hz, 1H, ¾), 6,55 (d, J= 8 Hz, 1H, ¾), 3,82 (s, 3H, OCH3), 1,2 (m,3H, 3HiPr), 1,13 (d, 18H, 6CH3).
0,45g de (2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane et 70 ml de THF sont introduit dans un tricol sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote à -70°C, 1,4 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 0,8g de C2Cl6 (2,5 éq.) en solution dans le THF à -70°C.
Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est doucement remonté à température ambiante. On extrait à l’aide de l'AcOEt et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cyclohexane/CH2Cl2=l/l). On obtient 0,3g de produit, Rdt = 60%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,50 (d, 7=7.6Hz, 1H, ¾), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,30 (m, 3H, 3HiPr), 1,12 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de lOg de 2,3-dichloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 100 ml de THF, on ajoute 35.4ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 72h à T. A. On extrait à l’aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2). On obtient 5,2g de produit, Rdt = 91%. PF=l00,l°C (solide beige). RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,61 (d, 7=7, 2Hz, 1H, ¾), 5,51 (s, 1H, OH), 3,86 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7614 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
A une solution de 4,l8g de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml du l,2-dichloroéthane, on ajoute 4,lg de NCS (l,05éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4,5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l’aide du 0¾02. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt=l/l). Rdt = 87%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,06 (d, 1H, 7=10, 5Hz, ¾), 6,65 (d, 1H, 7=7, 8Hz, ¾), 5,32 (s, 1H, OH), 3,84 (s, 3H, OCH3).
A une solution de 4,7g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF à 0°C, on ajoute 2,lg de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de ClSiiPr3 (l,3éq.) à 0°C. Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à l’aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2Cl2=l/l). Rdt = 64%. RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,09 (d, 7=10, 8Hz, 1H, ¾), 6,55 (d, 7=8 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 1,2 (m,3H, 3HiPr), 1,13 (d, 18H, 6CH3).
0,59 g de (2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane et 70 ml de THF sont introduit dans un tricol sous agitation mécanique et atmosphère d'azote à -70°C, 1,8 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 1 heure puis ajoutée 1 ,5g de CBr4 (2,5 éq.) en solution dans le THF à -78°C. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est doucement remonté à température ambiante. On extrait à l’aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cyclohexane/CTLC^l/l). Rdt = 55%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,56 (d, 7=8Hz, 1H, ¾), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,28 (m, 3H, 3HiPr), 1,13 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de 0,4g de 3-bromo-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 50 ml de THF, on ajoute 1,3 ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant l6h à T. A. On extrait à l’aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2CI2). Rdt = 81%. PF=l l0°C (solide beige). RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,68 (dd, 7=7, 6Hz, J= l,2Hz, H6), 5,47 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7615 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000026_0001
A une solution de 9,l4g de de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 150 ml de CH3CN, on ajoute 12, 02g de NBS (1,05 éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant l6h. On extrait à l’aide de l'AcOEt et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2). Rdt = 90%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,19 (d, 7=10Hz, 1H, H3), 6,68 (d, J= 7,6Hz, 1H, H6), 5,31 (s, 1H, OH), 3,85 (s, 3H, OCH3).
A une solution de 3,07g de-2-bromo-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF à 0°C, on ajoute 1, lg de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 3h. On ajoute ensuite 3,6 ml de ClSiiPr3 (1,2 éq.) à 0°C. Après 24 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait avec de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2Cl2=l/l). Rdt = 67%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,23 (d, 7=10, 4Hz, 1H, H3), 6,55 (d, 7=8Hz, 1H, ¾), 3,82 (s, 1H, OCH3), 1,31 (m, 3H, 3HiPr), 1,14 (d, 18H, 6CH3).
4,1 ml de HNiPr2 (2,5 éq.) et 180 ml de THF sont introduits dans un tricol sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, entre de -l0°C à 0°C, 11,7 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 30 minutes, puis ajoutée 4,4g de (2-bromo-4-fluoro-5-méthoxy-phénoxy)-triisopropylsilane en solution dans le THF à-70°C. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 6,9g de C2Cl6 (2,5 éq.) en solution dans le THF. Le mélange réactionnel est agité pendant lh, puis doucement remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 1 heure. On extrait à l’aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2Cl2=l/l). Rdt = 94%.
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,51 (d, =7,4Hz, ¾), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,31 (m, 3H, 3HiPr), 1,14 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de lg de 2-bromo-3-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 100 ml de THF, on ajoute 3,2 ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant l6h à T. A. On extrait à l’aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/CH2Cl2=l/l).
Rdt = 80%. PF=l04°C (solide marron ).
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,65 (d, /=7,2Hz, ¾), 5,45 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7616 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000027_0001
A une solution de 0,4g de 3-bromo-5-méthoxyphénol dans 5 ml de TFA, on ajoute 0,54g de NCS (2,05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant l6h. On ajoute ensuite 50 ml d'eau et glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2CI2 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec éluant CH2CI2. On obtient 0,4g (Rdt = 75%) de produit attendu.
PF=l36°C (solide blanc)
RMN 1H (ôppm) CDCl3: 6,66 (s, 1H, ¾), 5,66 (s, 1H, OH), 3,88 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7617 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci- après :
Figure imgf000028_0001
A une solution de 5,8g de 4-chloro-3-méthoxyphénol dans 50ml de CH3CN, On ajoute 7,8g de NBS (l,2éq.). Le mélange réactionnel est porté au reflux l6h, 0,8g de NBS sont rajoutés, et le mélange est porté au reflux 4h. On extrait par AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclehexan/AcOEt=2/l). On obtient 4g de 2-bromo-4-chloro-5- méthoxyphénol (Rdt = 46%) et 3,5g de 2,6-dibromo-4-chloro-5-méthoxyphénol (Rdt = 30%- sr76l7).
2-bromo-4-chloro-5-méthoxyphénol : RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,43 (s, 1H, H ), 6,64 (s, 1H, H6), 5,54(s,lH, OH), 3,89 (s, 3H, OCH3).
SR 7617 : PF=96,6°C (solide blanc). RMN 1H (ôppm) CDCl3: 7,52 (s, 1H, H3), 5,89 (s, 1H, OH), 3,89 (s, 3H,OCH3).
Synthèse du composé SR 7618 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu’illustré dans le schéma ci-
Figure imgf000028_0002
RMN 1H (ÔPPM) CDCl3 : 7.27 (dd, 7=6,1, 7=9,3 1H), 6,87 (dd, 7=7,1, 7=10,2, 1H), 5,12 (s, 1H).
Evaluations biologiques
Chaque essai a été contrôlé avec trois témoins (T) : 1 T positif de culture (souche seule)
1 T négatif de culture (souche en présence de triclosan)
1 T DMSO (souche en présence de DMSO) La croissance bactérienne est évaluée par mesure de la densité optique (DO) à 600 nm à l’aide du NanoDrop.
Pour comparer l’effet de la molécule testée à celle du triclosan, le rapport suivant est calculé : [DO(souche seule) - DO(souche+triclosan)]/[ DO(souche seule) - DO(souche+molécule)].
Ce rapport permet de classer les molécules en 4 niveaux d’effet :
- 0 = pas d’effet observé ;
1 = effet observé que lorsque la molécule est testée pure ;
2 = effet observé à plusieurs concentrations mais qui diminue au fur et à mesure des dilutions ;
3 = fort effet observé à chaque concentration de molécule testée.
Exemple 2 : Evaluation de composés de l’invention sur une souche de référence de Micrococcus luteus
Les molécules sont mises en solution dans du DMSO et diluées dans du PBS.
Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après :
Figure imgf000030_0001
Exemple 3 : Evaluation de composés de l’invention sur le phénotype sauvage de souches de référence Gram + et Gram -
Un screening de molécules de l’invention sur plusieurs souches de phénotype sauvage a été effectué.
Les souches initialement sélectionnées sont :
Gram + : Streptococcus equi subsp zooepidemicus et Staphylococcus aureus
Gram - : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Stenotrophomonas maltophila. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après :
Figure imgf000030_0002
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Exemple 4 : Evaluation de composés de l’invention sur des souches présentant des hauts niveaux de résistance.
Des composés de l’invention ont été testés sur 4 souches d Έ. coli, 3 souches de K. pneumoniae et 4 souches de S. aureus avec les profils de résistance ci-dessous.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
PEN: pénicilline ; AMX: amoxicilline; AMC: amoxicilline-acide clavulanique; CEF ceftiofure ; CEQ: cefquinome; COL : Colistine, STP: streptomycine; K: kanamycine; GM gentamycine; AN : Amikacine ;TET: tétracycline ; E: érythromycine; RA: rifampicine; SUL sulfamide; ENO: enrofloxacine; MAR: marbofloxacine; FLU: fluméquine.
Les molécules ont été testées à des concentrations (mg/ml) de 1 ; 0,5 et 0,1 en comparaison du triclosan utilisé à 0.1 mg/ml.
Les résultats obtenus sur les souches d Έ. coli sont les suivants :
Figure imgf000032_0001
Les résultats obtenus sur les souches de K. pneumoniae sont les suivants :
Figure imgf000033_0001
Les résultats obtenus sur les souches de S. aureus sont les suivants :
Figure imgf000034_0001
En conclusion, des composés de l’invention se sont révélées avoir des CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) du même ordre de grandeur que le triclosan sur des souches multi résistantes. Exemple 4 : tests de cytotoxicité in vitro
Tests de culture cellulaire et de prolifération cellulaire
La lignée cellulaire humaine KB (carcinome épidermoïde) a été obtenue auprès de la NCI (National Cancer Institute) et cultivée dans du milieu D-MEM additionné de 10% de sérum de veau fœtal (Invitrogen) en présence de pénicilline, de streptomycine et de fungizone dans des erlenmeyers de 75 cm sous du C02 à 5%. Les cellules ont été déposées sur des microplaques de culture tissulaire à 96 puits à une densité de 650 cellules/puits dans 200 pl de milieu et traitées 24 heures plus tard avec des composés de l’invention dissous dans du DMSO à des concentrations allant de 0,5 nM à 10 mM à l’aide d’un automate Biomek 3000 (Beckman- Coulter). Les témoins ont reçu le même volume de DMSO (1% de volume final). Après 72 heures d'exposition, le réactif MTS (Celltiter 96Aqueous One solution, Promega) a été ajouté et incubé pendant 3 heures à 37°C: l'absorbance a été mesurée à 490 nm et les résultats d’ 'inhibition de la prolifération cellulaire ont été calculés selon le rapport [(l-(OD490 traité/OD490témoin))x 100] . Résultats : cytotoxicité à 10 5 et 106 M sur cellules KB en triplicate, mesurée après 72h d’exposition.
Le pourcentage d’inhibition de la croissance cellulaire par rapport aux cellules recevant la même quantité de DMSO est consigné dans le tableau ci-après.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Cette étude a permis de mettre en évidence une absence de cytotoxicité marquée des molécules de l’invention, dans la gamme de concentration correspondant à leur utilisation. Exemple 5 : tests d’affinité pour les récepteurs aux androgènes
L’affinité du Triclosan (composé de référence) et du composé sr76l5 de la présente invention pour les récepteurs aux androgènes a été mesurée par le pourcentage d’inhibition de la liaison d’un ligand marqué radioactif (testostérone) spécifique aux récepteurs aux androgènes. Résultats
Dans le contexte de cet exemple, des résultats montrant une inhibition supérieure à 50 % sont considérés comme représentant des effets significatifs d’un composé.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant.
Figure imgf000036_0002
Aussi, le Triclosan se lie significativement aux récepteurs aux androgènes (perturbateur endocrinien), au contraire du composé de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d’un composé de formule (I) suivante en tant que biocide:
Figure imgf000037_0001
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
i ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène,
le composé suivant étant exclu :
Figure imgf000037_0002
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle V représente I, et en particulier :
W et/ou Y représentent H ; et/ou
X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F.
3. Utilisation selon la revendication 1 d’un composé de formule (la) suivante :
Figure imgf000037_0003
dans laquelle : R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène,
le composé suivant étant exclu :
Figure imgf000038_0001
4. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle :
deux au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène ;
X est choisi parmi les halogènes, et l’un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes ;
X et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Y représentant notamment H ou un halogène ; où
X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z représentant notamment H ou un halogène ;
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes.
5. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, R étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4.
6. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle :
W représente H ; et
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; où
X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H ; où
X et Y représente un halogène, Z représentant notamment H ; sous réserve que :
si Z représente F, alors au moins l’un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ; et Y est choisi parmi Cl, Br et I.
7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante :
Figure imgf000039_0001
8. Utilisation d’un composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes en tant qu’antibactérien, en particulier en tant que conservateur antibactérien.
9. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier l’eau, l’air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes.
10. Composé de formule (I) ou (la) tel que défini dans l’une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant qu’antimicrobien chez l’homme ou l’animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.
11. Composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle :
V représente :
un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou
i ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000040_0002
12. Composé selon la revendication 11, de formule (Ha) suivante :
Figure imgf000040_0003
dans laquelle
R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que :
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l’un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ;
ledit composé n’étant pas de l’une des formules suivantes :
Figure imgf000041_0001
13. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (Ha) tel que défini dans l’une quelconque des revendications 11 à 12, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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