WO2020005111A1

WO2020005111A1 - Treatment and prevention of complications associated with elevated intestinal permeability

Info

Publication number: WO2020005111A1
Application number: PCT/RU2019/000461
Authority: WO
Inventors: Виктор Вениаминович ТЕЦ; Георгий Викторович ТЕЦ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-06-25
Filing date: 2019-06-25
Publication date: 2020-01-02
Anticipated expiration: 2020-12-25
Also published as: RU2692469C1

Abstract

The invention relates to chemistry and pharmacology, specifically to polymer complexes of a macrolide antibiotic. The claimed substance is a product of the interaction of a macrolide antibiotic with a copolymer of acrylamide and 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid. In addition, according to the invention, a medicinal agent is proposed that has antibacterial activity and is capable of producing a long-lasting effect in the intestines and bonding cytokines. Said medicinal agent makes it possible to effectively prevent the spread of bacteria and their toxins from the intestine and prevents the formation of pathological conditions associated with the activity of immune system components. Additionally, according to this invention, a polymer complex of azithromycin with a copolymer of acrylamide and 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid is proposed of a general formula.

Description

ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С TREATMENT AND PREVENTION OF COMPLICATIONS RELATED TO

ПОВЫШЕННОЙ ПРОНИЦАЕМОСТЬЮ КИШЕЧНИКА INCREASED intestinal permeability

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ FIELD OF TECHNOLOGY

Изобретение относится к химии и фармакологии, в частности, к полимерным комплексам макролидного антибиотика. Заявляемое вещество представляет собой продукт взаимодействия макролидного антибиотика с сополимером акриламида с 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислотой. The invention relates to chemistry and pharmacology, in particular, to polymer complexes of macrolide antibiotic. The inventive substance is the product of the interaction of a macrolide antibiotic with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid.

Данное вещество предназначено для применения в медицинской практике для лечения и предупреждения возникновения осложнений, связанных с химиотерапией и рентгенотерапией, состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Данное вещество может применяться как индивидуально, так и в виде его фармакологически приемлемых солей, комплексов, а также в комбинации с другими препаратами и комплексами. This substance is intended for use in medical practice for the treatment and prevention of complications associated with chemotherapy and radiotherapy, conditions associated with increased intestinal permeability, as well as for similar purposes in veterinary medicine. This substance can be used both individually and in the form of its pharmacologically acceptable salts, complexes, as well as in combination with other drugs and complexes.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ BACKGROUND

В настоящее время большое внимание уделяется созданию новых полимеров и полимерных материалов, обладающих биологической активностью. Среди высокомолекулярных соединений, используемых для этих целей, в центре внимания находятся водорастворимые функциональные карбоцепные полимеры, применяемые в качестве плазмозаменителей, дезинтоксикаторов, иммуностимуляторов и носителей лекарственных веществ. В последнем случае полимеры используются для придания лекарственным веществам, например, антибиотикам, растворимости в воде, снижения токсичности, пролонгации биоспецифической активности. При этом подразумевается включение лекарственного вещества в структуру высокомолекулярных соединений посредством ионных связей с образованием комплексов полимер-лекарственное вещество. Currently, much attention is paid to the creation of new polymers and polymeric materials with biological activity. Among the high molecular weight compounds used for these purposes, the focus is on water-soluble functional carbochain polymers used as plasma substitutes, detoxifiers, immunostimulants and drug carriers. In the latter case, polymers are used to give medicinal substances, for example, antibiotics, solubility in water, reduce toxicity, and prolong biospecific activity. This implies the inclusion of a drug substance in the structure of macromolecular compounds through ionic bonds with the formation of polymer-drug substance complexes.

В современной терапии эффективно используются антибиотики, применение которых часто сопровождается проявлением выраженной токсичности. В связи с этим остро стоит проблема снижения токсичности антибиотиков, которая может быть решена путём их модификации полимерами. Так, например, в патенте RU2335510 описаны полимерные комплексы антибиотиков- аминогликозидов с низкомолекулярными сополимерами акриламида и метакриловой кислоты с молекулярной массой 10000-39000 Да. In modern therapy, antibiotics are effectively used, the use of which is often accompanied by a manifestation of severe toxicity. In this regard, there is an acute problem of reducing the toxicity of antibiotics, which can be solved by their modification with polymers. For example, in patent RU2335510, polymer complexes of antibiotic aminoglycosides with low molecular weight copolymers of acrylamide and methacrylic acid with a molecular weight of 10,000-39,000 Da are described.

В патенте RU2635558 описаны сульфосодержащие полимеры с собственной противовирусной активностью против вируса гриппа H3N2, H1N1, представляющие собой сополимеры 2- акриламидо -2- метилпропансульфокислоты молекулярной массы Patent RU2635558 describes sulfonated polymers with their own antiviral activity against the influenza virus H3N2, H1N1, which are copolymers of 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid of molecular weight

ММ=40000-70000. MM = 40000-70000.

В патенте RU2623877 описан полимерный комплекс рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью, полученный путем комплексообразования рифампицина с поли-2- акриламидо -2-метилпропансульфокислотой с молекулярной массой 20000-40000 при массовом соотношении полимер: антибиотик, равном 1, 9-4,0. RU2623877 describes a polymer complex of rifampicin with reduced toxicity and high anti-tuberculosis activity, obtained by complexing rifampicin with poly-2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid with a molecular weight of 20,000-4,000 with a polymer: antibiotic weight ratio of 1, 9-4.0 .

В патенте 2394618 описан полимерный комплекс арбидола с поли-2- акриламидо -2- метилпропансульфокислотой с молекулярной массой 19000-31000 при содержании антибиотика в комплексе, равном 26,4 - 32,1% масс. The patent 2394618 describes a polymer complex of arbidol with poly-2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid with a molecular weight of 19000-31000 with an antibiotic content in the complex of 26.4 - 32.1% of the mass.

Среди всех известных антибиотиков наибольшую популярность в терапии в настоящее время приобретают макролидные антибиотики, включающие эритромицин, мидекамицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин. Among all known antibiotics, macrolide antibiotics, including erythromycin, midecamycin, oleandomycin, spiramycin, josamycin, clarithromycin, azithromycin, roxithromycin, are currently the most popular in therapy.

Антибиотики группы макролидов обладают широким спектром иротивомикробного действия. Активность этих препаратов в первую очередь направлена против таких вредоносных микроорганизмов, как стрептококки и стафилококки. Также они способны эффективно уничтожать паразитарные микроорганизмы: хламидии, микоплазмы, легионеллы. Antibiotics of the macrolide group have a wide spectrum of antimicrobial activity. The activity of these drugs is primarily directed against such harmful microorganisms as streptococci and staphylococci. They are also able to effectively destroy parasitic microorganisms: chlamydia, mycoplasmas, legionella.

Клинические исследования подтверждают, что макролиды оказывают стойкий постантибиотический эффект, то есть в течение длительного времени после приема подавляют жизнедеятельность бактериальных микроорганизмов. Кроме того, препараты этой группы обладают неантибактериатьной активностью, которая выражается в виде противовоспалительного и прокинетического действия (способности стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта). Clinical studies confirm that macrolides have a persistent post-antibiotic effect, that is, they inhibit the activity of bacterial microorganisms for a long time after administration. In addition, drugs of this group have non-antibacterial activity, which is expressed in the form of anti-inflammatory and prokinetic effects (the ability to stimulate the motility of the gastrointestinal tract).

Антибиотики из группы макролидов относят к одним из самых безопасных видов антибактериальных средств. Они обладают сравнительно невысокой токсичностью, не оказывают выраженного воздействия на иммунную систему организма и хорошо переносятся пациентами. По сравнению с антибиотиками других групп макролиды реже всего вызывают аллергические реакции. В настоящее время они широко применяются при лечении инфекционных заболеваний у новорожденных, детей и беременных пациенток. Antibiotics from the macrolide group are one of the safest types of antibacterial agents. They have a relatively low toxicity, do not have a pronounced effect on the body's immune system and are well tolerated by patients. Compared to antibiotics of other groups, macrolides are less likely to cause allergic reactions. Currently, they are widely used in the treatment of infectious diseases in newborns, children and pregnant patients.

Лучшей переносимостью среди макролидных антибиоткиов обладает азитромицин, основными показаниями к применению которого являются инфекции ротоглотки и носоглотки, дыхательной и мочевыделительной систем. Азитромицин представляет собой соединение: 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин A [United States Patent #4,512,982, 1985]. Механизм действия азитромицина основан на том, что это вещество угнетает в бактериях синтез белка. Azithromycin has the best tolerance among macrolide antibiotics, the main indications for use of which are infections of the oropharynx and nasopharynx, respiratory and urinary systems. Azithromycin is a compound: 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A [United States Patent # 4,512,982, 1985]. The mechanism of action of azithromycin is based on the fact that this substance inhibits protein synthesis in bacteria.

Одну из трудноразрешимых задач в медицине в настоящее время представляет дополнительная терапия осложнений химиотерапии или радиотерапии. В частности, химиотерапия оказывает действие на клетки всех быстрообновляемых тканей в организме человека. В результате цитотоксического влияния такого лечения на клетки тонкого кишечника образуются микропоражения и очаги воспаления, изменяется проницаемость кишечника. В кишечнике человека обитает около 2 кг различных микроорганизмов. Проникновение бактерий и их продуктов из кишечника в кровь и ткани вызывает ряд патологических изменений, в значительной степени реализующихся через активацию компонентов системы иммунитета. One of the most difficult tasks in medicine at present is the additional treatment of complications of chemotherapy or radiotherapy. In particular, chemotherapy has an effect on the cells of all rapidly renewable tissues in the human body. As a result of the cytotoxic effect of such treatment on the cells of the small intestine, micro-lesions and foci of inflammation are formed, and intestinal permeability changes. About 2 kg of various microorganisms live in the human intestine. The penetration of bacteria and their products from the intestines into the blood and tissues causes a number of pathological changes, largely realized through the activation of the components of the immune system.

Кроме того, огромной проблемой в современной терапии являются заболевания с неясной этиологией, в отношении которых до сих пор не было получено однозначного объяснения их происхождения, относятся различные, не имеющие сходства заболевания и состояния, в частности, алкогольный цирроз печени, шизофрения, раковая интоксикация, головная боль, гипертонические кризы и др. In addition, diseases with an unclear etiology are a huge problem in modern therapy, for which no clear explanation of their origin has yet been received, they include various diseases and conditions that are not similar, in particular, alcoholic cirrhosis of the liver, schizophrenia, cancer intoxication, headache, hypertensive crises, etc.

Авторами настоящего изобретения было установлено, что при ряде заболеваний неясной этиологии в системном кровотоке также наблюдается увеличение количества бактериальных токсинов микробиоты человека. Бактериальная ДНК микробиоты была обнаружена авторами настоящего изобретения в крови людей со следующими патологиями: осложнения, возникающие при химио- и рентгенотерапии; раковая кахексия; сахарный диабет; похмельный синдром; биполярное расстройство и шизофрения; гиперхолестеринемия; болезнь Альцгеймера; острый респираторный дистресс синдром; онкологические заболевания, в том числе рак толстого кишечника; бесплодие; первичный билиарный цирроз; первичный склерозирующий холангит; нарушение сердечного ритма и проводимости; псориаз; атопический дерматит; спондилоартрит анкилозирующий; системная красная волчанка; склеродермия; аутоиммунный тиреоидит; подагра; старческая деменция; острая печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность; авиатоксический синдром; головная боль; возрастные изменения кожи; нестабильная стенокардия, а также у пожилых людей, не страдающих каким-либо определенным заболеванием. The authors of the present invention, it was found that with a number of diseases of unknown etiology in the systemic circulation, an increase in the number of bacterial toxins of the human microbiota is also observed. The microbiota bacterial DNA was discovered by the authors of the present invention in the blood of people with the following pathologies: complications arising from chemo- and radiotherapy; cancer cachexia; diabetes; hangover syndrome; bipolar disorder and schizophrenia; hypercholesterolemia; Alzheimer's disease; acute respiratory distress syndrome; oncological diseases, including colon cancer; infertility; primary biliary cirrhosis; primary sclerosing cholangitis; violation of heart rhythm and conduction; psoriasis; atopic dermatitis; ankylosing spondylitis; systemic lupus erythematosus; scleroderma; autoimmune thyroiditis; gout; senile dementia; acute liver failure, acute renal failure; aviation toxic syndrome; headache; age-related skin changes; unstable angina, as well as in older people who do not suffer from any particular disease.

Несмотря на очевидные плючы применения макролидных антибиотиков, в том числе, азитромицина, они характеризуются быстрым всасыванием из кишечника, в результате чего их действие в отношении микробиоты кишечника является слабовыраженным. Despite the obvious consequences of using macrolide antibiotics, including azithromycin, they are characterized by rapid absorption from the intestine, as a result of which their effect on the intestinal microbiota is mild.

Приведенные выше данные свидетельствуют о перспективности поиска новых лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью, препятствующих распространению из кишечника представителей микробиоты человека и их продуктов в системном кровотоке и снижающих их патологическое влияние на организм человека, реализуемое через взаимодействие с компонентами иммунной системы. The above data indicate the promise of the search for new drugs with antibacterial activity, preventing the spread of representatives of the human microbiota and their products from the intestine in the systemic circulation and reducing their pathological effect on the human body through interaction with components of the immune system.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION

Задачей изобретения является получение нового химического соединения, обладающего высокой антимикробной активностью при сниженной токсичности, реализуемой в том числе в кишечнике человека, и способного связываться с цитокинами воспаления и препятствующего развитию токсических состояний химиотерапии, рентгенотерапии и состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника. The objective of the invention is to obtain a new chemical compound with high antimicrobial activity with reduced toxicity, which is also implemented in the human intestine, and is able to bind to cytokines of inflammation and prevents the development of toxic conditions of chemotherapy, x-ray therapy and conditions associated with increased intestinal permeability.

Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза нового противомикробного вещества, представляющего собой полимерный комплекс макролидного антибиотика с высокомолекулярным сополимером акриламида с 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислотой общей формулы: According to the invention, the problem is solved by synthesizing a new antimicrobial substance, which is a polymer complex of a macrolide antibiotic with a high molecular weight copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid of the general formula:

SO- Антибиотик СН^„ SO- Antibiotic SN ^„

(+) S0₃H ml = (69,1-79,9) мол. %; m2 = (13,3-18,7) мол. %; m3 = (6,8-12,2) мол. % (+) S0 ₃ H ml = (69.1-79.9) mol. %; m2 = (13.3-18.7) mol. %; m3 = (6.8-12.2) mol. %

ММ = 33000 - 160000, MM = 33000 - 160000,

причем указанный полимерный комплекс содержит от примерно 9% масс, до примерно 44% масс антибиотика. moreover, the specified polymer complex contains from about 9% of the mass, to about 44% of the mass of the antibiotic.

Согласно одному конкретному варианту реализации изобретения макролидный антибиотик выбран из группы, состоящей из эритромицина, кларитромицина, рокситромицина, олеандомицина, диритромицина, азитромицина, спирамицина, мидекамицина, джозамицина. In one particular embodiment, the macrolide antibiotic is selected from the group consisting of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, oleandomycin, dirithromycin, azithromycin, spiramycin, midecamycin, josamycin.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к полимерному комплексу азитромицина с высокомолекулярным сополимером акриламида с 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислотой формулы (1): According to another aspect, the present invention relates to a polymer complex of azithromycin with a high molecular weight copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid of the formula (1):

ml = (69,1-79,9) мол. %; m2 = (13,3-18,7) мол. %; m3 = (6,8-12,2) мол. %

ml = (69.1-79.9) mol. %; m2 = (13.3-18.7) mol. %; m3 = (6.8-12.2) mol. %

ММ = 33000 - 160000. MM = 33000 - 160,000.

причем указанный полимерный комплекс содержит от примерно 9% масс до примерно 44% масс, антибиотика. moreover, the specified polymer complex contains from about 9% to about 44% by weight of an antibiotic.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения полимерного комплекса макролидного антибиотика. According to another aspect, the present invention provides a method for producing a macrolide antibiotic polymer complex.

Указанный способ включает взаимодействие антибиотика с сополимером акриламида с 2- акриламидо-2-метилпропансульфокислотой, содержащим от 20,1 мол% до 30,9 мол. % сульфогрупп, с ММ 33000-160000, причем массовое соотношение антибиотика к полимеру составляет от 0,1:1 до 0,8:1. The specified method involves the interaction of an antibiotic with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid containing from 20.1 mol% to 30.9 mol. % sulfo groups, with MM 33000-160000, and the mass ratio of antibiotic to polymer is from 0.1: 1 to 0.8: 1.

Дополнительно, согласно настоящему изобретению, предложено применение полимерного комплекса макролидного антибиотика для лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии. Additionally, according to the present invention, it is proposed the use of a polymer complex of a macrolide antibiotic for the treatment or prevention of conditions associated with increased permeability of the intestine, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy.

Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложено применение полимерного комплекса макролидного антибиотика для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии. According to a further aspect, the present invention provides the use of a macrolide antibiotic polymer complex for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy.

Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту фармацевтически эффективного количества полимерного комплекса макролидного антибиотика. According to yet another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy, comprising administering to a subject in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of a macrolide antibiotic polymer complex.

Согласно одному конкретному варианту реализации настоящего изобретения полимерный комплекс антибиотика предназначен для перорального введения. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения полимерный комплекс представлен в виде капсул. According to one particular embodiment of the present invention, the antibiotic polymer complex is for oral administration. According to a preferred embodiment of the invention, the polymer complex is in the form of capsules.

В ходе экспериментов неожиданно было обнаружено, высокомолекулярный сополимер при использовании его в качестве носителя для антибиотика способен образовывать ионные связи с указанным антибиотиком, тем самым образуя полимерный комплекс с большим содержанием антибиотика (более 20% по сравнению с 13-17% антибиотика в полимерном комплексе с низкомолекулярным сополимером (см. RU2335510)) и сниженной токсичностью при сохранении антимикробных свойств. During the experiments, it was unexpectedly discovered that when using a high molecular weight copolymer as an antibiotic carrier, it can form ionic bonds with the indicated antibiotic, thereby forming a polymer complex with a high antibiotic content (more than 20% compared to 13-17% of the antibiotic in the polymer complex with low molecular weight copolymer (see RU2335510)) and reduced toxicity while maintaining antimicrobial properties.

Кроме того, неожиданно оказалось, что применение в качестве комплексообразователя сополимера акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой позволяет снизить проницаемость стенки кишечника, тем самым усиливая антимикробное действие антибиотика, в том числе и в кишечнике, и обеспечивая синергетический эффект по сравнению с применением антибиотика отдельно (см. Примеры). In addition, it unexpectedly turned out that the use of acrylamide-2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid as a complexing agent reduces the permeability of the intestinal wall, thereby enhancing the antimicrobial effect of the antibiotic, including in the intestine, and providing a synergistic effect compared to the use of the antibiotic separately (see Examples).

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию“Новизна”. The applicant is not aware of any sources of information that would contain information about identical technical solutions, which allows us to conclude that the claimed invention meets the criterion of “Novelty”.

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков (в частности, применение сополимера акриламида (АА) с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой (2-ААМПСК) с молекулярной массой 33000-160000) на достигаемый вследствие их реализации технический результат (получение полимерного комплекса с высоким содержанием макролидного антибиотика, и, соответственно, сохранением высокой антимикробной активности при сниженной токсичности, позволяющего снизить проницаемость стенки кишечника). Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «Изобретательский уровень». The applicant has not identified any sources of information containing information about the effect of the claimed distinguishing features (in particular, the use of a copolymer of acrylamide (AA) with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid (2-AAMPSK) with a molecular weight of 33000-160000) due to their implementation of the technical result (obtaining a polymer complex with a high content of macrolide antibiotic, and, accordingly, maintaining high antimicrobial activity with reduced toxicity, allowing reduce intestinal wall permeability). This, according to the applicant, indicates that this technical solution meets the criterion of "Inventive step".

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

На Фиг.1 показано изменение концентрации ИЛ -1 альфа в культуре моноцитов при применении полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК в сравнении с азитромицином. Figure 1 shows the change in the concentration of IL -1 alpha in the culture of monocytes when using the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC in comparison with azithromycin.

На Фиг.2 показано изменение концентрации ИЛ -6 альфа в культуре моноцитов при применении полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК в сравнении с азитромицином. Figure 2 shows the change in the concentration of IL-6 alpha in the culture of monocytes when using the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC in comparison with azithromycin.

На Фиг.З показано изменение концентрации ИЛ -10 альфа в культуре моноцитов при применении полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК в сравнении с азитромицином. FIG. 3 shows a change in the concentration of IL-10 alpha in monocyte culture when using the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC in comparison with azithromycin.

На Фиг.4 показано влияние полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на количество копий бактериальной ДНК в сыворотке крови мышей, получающих химиотерапию. При этом использованы следующие обозначения: Figure 4 shows the effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the number of copies of bacterial DNA in the blood serum of mice receiving chemotherapy. The following notation was used:

1 - контроль 1 - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 1 - control 1 - blood PCR of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

2 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (1 мг/кг) - ПЦР крови мышей, за 2 часа до начала курса химиотерапии. 2 - polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (1 mg / kg) - PCR of blood of mice, 2 hours before the start of chemotherapy.

3 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (3 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 3 - polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (3 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

4 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера А А с 2-ААМПСК (6 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 4 - polymer complex of azithromycin and copolymer A A with 2-AAMPSK (6 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

5 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера А А с 2-ААМПСК (12 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 5 - polymer complex of azithromycin and copolymer A A with 2-AAMPSK (12 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

6 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (25 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 6 - polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (25 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложено новое противомикробное вещество, представляющее собой полимерный комплекс макролидного антибиотика с сополимером акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой общей формулы: According to one aspect, the present invention provides a novel antimicrobial agent, which is a macrolide polymer complex an antibiotic with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid of the general formula:

SO. Антибиотик СН₂ SO. Antibiotic CH ₂

ММ = 33000 - 160000, MM = 33000 - 160000,

причем указанный полимерный комплекс содержит от примерно 9% масс до примерно 44% масс антибиотика, предпочтительно от примерно 13%масс. до примерно 43%масс. антибиотика, более предпочтительно, от примерно 17% масс до 41% масс, антибиотика, еще более moreover, the specified polymer complex contains from about 9% of the mass to about 44% of the mass of the antibiotic, preferably from about 13% of the mass. up to about 43% of the mass. antibiotic, more preferably, from about 17% of the mass to 41% of the mass, antibiotic, even more

предпочтительно, от примерно 20% масс до примерно 39% масс, антибиотика, еще более предпочтительно, от примерно 23% масс, до примерно 37% масс, антибиотика и наиболее предпочтительно, от примерно 23%масс. до 33% масс антибиотика. preferably, from about 20% of the mass to about 39% of the mass of the antibiotic, even more preferably from about 23% of the mass to about 37% of the mass of the antibiotic and most preferably from about 23% of the mass. up to 33% of the mass of the antibiotic.

Согласно одному конкретному варианту реализации изобретения макролидный антибиотик выбран из группы, состоящей из эритромицина, кларитромицина, рокситромицина, In one particular embodiment, the macrolide antibiotic is selected from the group consisting of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin,

олеандомицина, диритромицина, азитромицина, спирамицина, мидекамицина, джозамицина. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к полимерному комплексу азитромицина с высокомолекулярным сополимером акриламида с 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислотой формулы (1): oleandomycin, dirithromycin, azithromycin, spiramycin, midecamycin, josamycin. According to another aspect, the present invention relates to a polymer complex of azithromycin with a high molecular weight copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid of the formula (1):

ml = (69.1-79.9) mol. %; m2 = (13.3-18.7) mol. %; m3 = (6.8-12.2) mol. %

ММ = 33000 - 160000, MM = 33000 - 160000,

причем указанный полимерный комплекс содержит от примерно 9% масс, до примерно 44% масс, антибиотика, предпочтительно от примерно 13% масс до примерно 43%масс. moreover, the specified polymer complex contains from about 9% of the mass, to about 44% of the mass of the antibiotic, preferably from about 13% of the mass to about 43% of the mass.

антибиотика, более предпочтительно, от примерно 17% масс, до 41% масс, антибиотика, еще более предпочтительно, от примерно 20% масс, до примерно 39% масс антибиотика, еще более предпочтительно, от примерно 23% масс, до примерно 37% масс, антибиотика и наиболее предпочтительно, от примерно 23%масс. до 33% масс, антибиотика. antibiotic, more preferably, from about 17% of the mass, to 41% of the mass, antibiotic, even more preferably, from about 20% of the mass, to about 39% of the mass of the antibiotic, even more preferably, from about 23% of the mass, to about 37% of the mass , antibiotic, and most preferably, from about 23% of the mass. up to 33% of the mass, antibiotic.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения полимерного комплекса макролидного антибиотика. Указанный способ включает взаимодействие антибиотика с сополимером акриламида с 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислотой, содержащим от 20,1 мол% до 30,9 мол. % сульфогрупп, с ММ 33000-160000, причем массовое соотношение антибиотика к полимеру составляет от 0,1: 1 до 0,8:1. According to another aspect, the present invention provides a method for producing a macrolide antibiotic polymer complex. The specified method involves the interaction of an antibiotic with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid containing from 20.1 mol% to 30.9 mol. % sulfo groups, with MM 33000-160000, and the mass ratio of antibiotic to polymer is from 0.1: 1 to 0.8: 1.

Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения полимерного комплекса азитромицина, включающий взаимодействие азитромицина с сополимером акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой, содержащим от 20,1 мол% до 30,9 мол. % сульфогрупп, с ММ 33000-160000, причем массовое соотношение антибиотика азитромицина к полимеру составляет от 0, 1 : 1 до 0,8:1 According to another aspect, the present invention provides a method for producing a polymer complex of azithromycin, comprising reacting azithromycin with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid containing from 20.1 mol% to 30.9 mol. % sulfo groups, with MM 33000-160000, and the mass ratio of the antibiotic azithromycin to the polymer is from 0, 1: 1 to 0.8: 1

Согласно конкретному варианту реализации изобретения массовое соотношение антибиотика к полимеру составляет от 0,15: 1 до 0,75: 1, более предпочтительно от 0,2:1 до 0,7: 1, еще более предпочтительно от 0,25: 1 до 0,65: 1, еще более предпочтительно от 0,3: 1 до 0,6:1 и наиболее предпочтительно от 0,3: 1 до 0,5: 1. According to a specific embodiment of the invention, the mass ratio of antibiotic to polymer is from 0.15: 1 to 0.75: 1, more preferably from 0.2: 1 to 0.7: 1, even more preferably from 0.25: 1 to 0 , 65: 1, even more preferably from 0.3: 1 to 0.6: 1, and most preferably from 0.3: 1 to 0.5: 1.

Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложено применение полимерного комплекса азитромицина для лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии According to another aspect, the present invention provides the use of a polymer complex of azithromycin for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemo and radiotherapy

Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложено применение полимерного комплекса макролидного антибиотика для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии. According to a further aspect, the present invention provides the use of a macrolide antibiotic polymer complex for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy.

Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложено применение полимерного комплекса азитромицина для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии. According to another aspect, the present invention provides the use of a polymer complex of azithromycin for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики состояний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, а также осложнений после химио- и радиотерапии, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту фармацевтически эффективного количества полимерного комплекса азитромицина. Эффективное количество полимерного комплекса антибиотика для введения может быть с легкостью определено специалистом в области техники или лечащим врачом на основании определенных параметров, таких как возраст, вес, степень тяжести заболевания и т.д. Согласно одному конкретному варианту реализации изобретения указанное эффективное количество составляет от примерно 1 мг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 3 мг/кг до примерно 40 мг/кг, более предпочтительно от примерно 6 мг/кг до примерно 30 мг/кг и наиболее предпочтительно от примерно 12 мг/кг до примерно 25 мг/кг. According to another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing conditions associated with increased intestinal permeability, as well as complications after chemotherapy and radiotherapy, comprising administering to a subject in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of the azithromycin polymer complex. The effective amount of the polymer complex of the antibiotic for administration can be easily determined by a specialist in the field of technology or a physician based on certain parameters, such as age, weight, severity of the disease, etc. According to one particular embodiment of the invention, said effective amount is from about 1 mg / kg to about 50 mg / kg, preferably from about 3 mg / kg to about 40 mg / kg, more preferably from about 6 mg / kg to about 30 mg / kg and most preferably from about 12 mg / kg to about 25 mg / kg.

Согласно одному конкретному варианту реализации настоящего изобретения полимерный комплекс антибиотика предназначен для перорального введения. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения полимерный комплекс макролидного антибиотика, в том числе азитромицина, представлен в виде порошка, капсул, таблеток, гранул, саше, пастилок для рассасывания. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения полимерный комплекс представлен в виде капсул. According to one particular embodiment of the present invention, the antibiotic polymer complex is for oral administration. According to another specific embodiment of the invention, the polymer complex of a macrolide antibiotic, including azithromycin, is presented in the form of powder, capsules, tablets, granules, sachets, lozenges for resorption. According to a preferred embodiment of the invention, the polymer complex is in the form of capsules.

Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами синтеза промежуточных веществ, примерами синтеза заявленного вещества, таблицами выходов и характеристик целевых веществ, экспериментами по изучению биологических свойств и таблицами результатов экспериментов по определению биологических свойств заявляемых веществ. The invention is illustrated by the following examples of the synthesis of intermediate substances, examples of the synthesis of the claimed substance, tables of yields and characteristics of the target substances, experiments on the study of biological properties and tables of experimental results to determine the biological properties of the claimed substances.

ПРИМЕРЫ EXAMPLES

Синтез сополимеров-комплексообразователей: Synthesis of complexing copolymers:

Пример 1. В круглодонную двухтубусную колбу ёмкостью 250 мл, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, вносили 10 г акриламида (АА), 12,5 г. 2-акриламидо-2- метилпропансульфокислоты (2-ААМПСК), 0,9 г. инициатора 2,2’-азо-бисизобутиронитрила, 50 мл этанола, 50 мл 2-пропанола. Колбу помещали на водяную баню, в которой поддерживалась температура (65±1) °С, и включали мешалку, Реакционную массу перемешивали 6 ч, затем колбу охлаждали и добавляли в нее 150 мл диэтил ового эфира. Осажденный полимер собирали на фильтре и высушивали в вакуумной сушилке до постоянной массы. Получали 22,3 г. (99,2 %) сополимера АА с 2-ААМПСК, который подвергали очистке диализом против воды в течение 6 ч, используя цилиндрические мембраны“Cellu Sep Н1”, имеющие следующие характеристики: ширина полотна 45 мм, размер пор, соответствующий пропусканию молекул с ММ < 1 · 10³. Из водного раствора полимеры выделяют с помощью сублимации замороженного растворителя при 10-20 Па и 30 °С. Получали 21,8 г. (97,1 %) сополимера АА с 2-ААМПСК, содержащего 25,5 мол. % звеньев 2-ААМПСК, с молекулярной массой ММ 33000. Example 1. In a round-bottomed two-tube flask with a capacity of 250 ml, equipped with a stirrer and reflux condenser, 10 g of acrylamide (AA), 12.5 g of 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid (2-AAMPSK), 0.9 g of initiator 2 were introduced , 2'-azo-bisisobutyronitrile, 50 ml of ethanol, 50 ml of 2-propanol. The flask was placed in a water bath at a temperature of (65 ± 1) ° C, and the stirrer was turned on, the reaction mixture was stirred for 6 hours, then the flask was cooled and 150 ml of diethyl ether was added to it. The precipitated polymer was collected on a filter and dried in a vacuum dryer to constant weight. Received 22.3 g (99.2%) of a copolymer of AA with 2-AAMPSK, which was subjected to purification by dialysis against water for 6 hours, using cylindrical membranes “Cellu Sep Н1” having the following characteristics: web width 45 mm, pore size corresponding to the transmission of molecules with MM <1 · 10 ³ . Polymers are isolated from an aqueous solution by sublimation of a frozen solvent at 10-20 Pa and 30 ° C. Received 21.8 g (97.1%) of a copolymer of AA with 2-AAMPSK containing 25.5 mol. % units of 2-AAMPSC, with a molecular weight of MM 33000.

Молекулярную массу полимерного комплекса определяет молекулярная масса полимера- носителя. Молекулярную массу исходных сополимеров-носителей определяли вискозиметрическим методом. Характеристическую вязкость [h] определяли в вискозиметре Уббелоде в 0.15 М NaCl. Для расчета молекулярной массы использовали следующее уравнение Марка-Куна-Хаувинка: [h]^25° = 1.95· 10 ⁵M_h ^{0 83} The molecular weight of the polymer complex is determined by the molecular weight of the carrier polymer. The molecular weight of the starting carrier copolymers was determined by the viscometric method. The intrinsic viscosity [h] was determined in a Ubbelode viscometer in 0.15 M NaCl. To calculate the molecular weight, the following Mark-Kun-Hauwink equation was used: [h] ^{25 °} = 1.95 · 10 ⁵ M _h ^{0 83}

Пример 2. Синтез сополимеров-комплексообразователей с использованием смеси спиртов. Example 2. The synthesis of copolymers of complexing agents using a mixture of alcohols.

Опыт проводили по примеру 1, но использовали смесь спиртов в соотношении 75 мл этанола + 25 мл 2-пропанола. Получали 22, 1 г (97,8 %) очищенного сополимера АА с 2-ААМПСК, с ММ 56000. The experiment was carried out as in example 1, but a mixture of alcohols in the ratio of 75 ml of ethanol + 25 ml of 2-propanol was used. Received 22, 1 g (97.8%) of a purified copolymer of AA with 2-AAMPSK, with MM 56000.

Пример 3. Синтез сополимеров-комплексообразователей с использованием этанола. Example 3. Synthesis of complexing copolymers using ethanol.

Опыт проводили по примеру 1, но в качестве растворителя использовали 100 мл этанола. Получали 21,6 г (97,0 %) очищенного сополимера АА с 2-ААМПСК, с ММ 160000. The experiment was carried out as in example 1, but 100 ml of ethanol was used as a solvent. Received 21.6 g (97.0%) of a purified copolymer of AA with 2-AAMPSK, with MM 160,000.

Получение полимерных комплексов азитромицина ( V133 ): Obtaining polymer complexes of azithromycin (V133):

Пример 4. 3 г сополимера АА с 2-ААМПСК, полученного по примеру 1, растворяли при перемешивании в 200 мл дистиллированной воды и добавляли 1,41 г азитромицина. Массовое соотношение антибиотика к полимеру составляло 0,47:1. Реакционный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем фильтровали и фильтрат подвергали лиофильной сушке. Получали 4,26 г (96,6 %) водорастворимого полимерного комплекса азитромицина, содержащего 32 мае. % антибиотика. Example 4. 3 g of a copolymer of AA with 2-AAMPSC obtained in example 1 was dissolved with stirring in 200 ml of distilled water and 1.41 g of azithromycin was added. The mass ratio of antibiotic to polymer was 0.47: 1. The reaction solution was stirred for 2 hours at room temperature, then filtered and the filtrate was freeze dried. Received 4.26 g (96.6%) of a water-soluble polymer complex of azithromycin containing May 32. % antibiotic.

Пример 5. Опыт проводили в условиях примера 4, используя сополимер АА с 2-ААМПСК, полученный по примеру 2, при массовом соотношении антибиотик: полимер, равном 0,33: 1. Получали 4,23 г (95,9 %) полимерного комплекса азитромицина, содержащего 25 мае. % антибиотика. Example 5. The experiment was carried out under the conditions of example 4, using the copolymer AA with 2-AAMPSC obtained in example 2, with a mass ratio of antibiotic: polymer equal to 0.33: 1. Received 4.23 g (95.9%) of the polymer complex azithromycin containing May 25th. % antibiotic.

Пример 6. Опыт проводили в условиях примера 4, используя сополимер АА с 2-ААМПСК, полученный по примеру 3, при массовом соотношении антибиотик: полимер, равном 0,39:1. Получают 4,25 г (96,4 %) полимерного комплекса азитромицина, содержащего 28 мае. % антибиотика. Example 6. The experiment was carried out under the conditions of example 4 using a copolymer of AA with 2-AAMPSC obtained in example 3, with a mass ratio of antibiotic: polymer equal to 0.39: 1. 4.25 g (96.4%) of the azithromycin polymer complex containing May 28 are obtained. % antibiotic.

Комплексообразование подтверждали методом ИК-спектроскопии и вискозиметрии. О появлении в комплексе ионной связи судили по появлению в спектре, полученного вычитанием из ИК-спектра полимерного комплекса ИК-спектра сополимера-комплексообразователя, полосы поглощения при 2720-2715 см ¹, которая соответствует группе NH+. Также в результате комплексообразования происходит компактизация макромолекул комплексообразователя, что проявляется в уменьшении (в 1,5 раза) характеристической вязкости комплекса, по сравнению с характеристической вязкостью сополимера-комплексообразователя. Complexation was confirmed by IR spectroscopy and viscometry. The appearance of an ionic bond in the complex was judged by the appearance in the spectrum obtained by subtracting from the IR spectrum of the polymer complex of the IR complex of the complexing copolymer the absorption band at 2720-2715 cm ¹ , which corresponds to the NH + group. Also, as a result of complexation, macromolecules of the complexing agent are compacted, which is manifested in a decrease (1.5 times) in the characteristic viscosity of the complex, compared with the characteristic viscosity of the copolymer-complexing agent.

Пример 6. Влияние полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на продукцию ИЛ культурой клеток моноцитов. Example 6. The effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the production of IL by monocyte cell culture.

Моноциты были выделены из цельной крови добровольцев центрифугированием в градиенте плотности фиколла. Для определения уровня продукции моноцитами ИЛ-1 альфа, ИЛ-6, ИЛ- 10 использовали Human IL-la ELISA Kit, Human IL-6 ELISA Kit II, Human IL-10 ELISA Kit II (PharMingen). В качестве агента, стимулирующего выработку моноцитами интерликинов, использовали ЛПС бактерий. Monocytes were isolated from whole blood of volunteers by centrifugation in a density gradient of ficoll. To determine the level of monocyte production of IL-1 alpha, IL-6, IL-10, we used the Human IL-la ELISA Kit, Human IL-6 ELISA Kit II, Human IL-10 ELISA Kit II (PharMingen). LPS of bacteria was used as an agent stimulating the production of interlykin by monocytes.

Для оценки возможного цитотоксического действия, к культуре моноцитов добавляли 1, To assess the possible cytotoxic effect, 1 was added to the monocyte culture,

5 и 10 мкг/мл полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК или Азитромицина. Учет производили через 24 часа. В использованных концентрациях, ни VI 33, ни Азитромицин не демонстрировали цитотоксического эффекта. 5 and 10 μg / ml of the polymer complex of azithromycin and a copolymer of AA with 2-AAMPSC or Azithromycin. Accounting was made after 24 hours. In the concentrations used, neither VI 33 nor Azithromycin showed a cytotoxic effect.

Результаты оценки влияния полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК на продукцию ИЛ культурой клеток моноцитов. The results of evaluating the effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the production of IL by monocyte cell culture.

Результаты оценки влияния полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на продукцию ИЛ культурой клеток моноцитов представлены на Фигурах 1-3. The results of evaluating the effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the production of IL by monocyte cell culture are presented in Figures 1-3.

В результате проведенных исследований установлено, что полимерный комплекс Азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК обладает большей способностью к снижению выработки ИЛ-1 альфа, ИЛ-6, ИЛ- 10, в сравнении с Азитромицином. As a result of the studies, it was found that the polymer complex of Azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC has a greater ability to reduce the production of IL-1 alpha, IL-6, IL-10, in comparison with Azithromycin.

Пример 7. Сравнение противобактериальной активности полимерного комплекса Азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК и Азитромицина Таблица 1. Сравнение противобактериальной активности полимерного комплекса Example 7. Comparison of the antibacterial activity of the polymer complex of Azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK and Azithromycin Table 1. Comparison of the antibacterial activity of the polymer complex

Азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК и Азитромицина Azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK and Azithromycin

Пример 8. Влияние полимерного комплекса Азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на развитие осложнений химиотерапии. Example 8. The effect of the polymer complex of Azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the development of complications of chemotherapy.

Выраженность осложнений химиотерапии оценивалась по общим критериям The severity of chemotherapy complications was evaluated according to general criteria

токсичности Национального института рака США, версия 2.0. (Clinical Trial Centre, National Cancer Institute). В исследовании принимало участие 2 группы по 12 человек, получавших одинаковую схему химиотерапевтического лечения, в связи с раком молочной железы 2 стадии. Контрольная группа получала плацебо, опытная - полимерный комплекс азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (VI 33) который принимали за 2 часа до каждого приема химиотерапевтических агентов, в течение 7 дней. National Cancer Institute toxicity version 2.0. (Clinical Trial Center, National Cancer Institute). The study involved 2 groups of 12 people who received the same chemotherapy regimen in connection with stage 2 breast cancer. The control group received a placebo, the experimental group received a polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (VI 33), which was taken 2 hours before each chemotherapeutic agent dose for 7 days.

Таблица 2. Влияние полимерного комплекса Азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК на степень токсичности Table 2. The effect of the polymer complex of Azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the degree of toxicity

Полученные данные свидетельствуют, что применение препарата VI 33 в значительной степени снижает выраженность осложнений химиотерапии. Пример 9. Влияние полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2· ААМПСК на выживаемость мышей при использовании химиотерапевтических агентов. The data obtained indicate that the use of the drug VI 33 significantly reduces the severity of complications of chemotherapy. Example 9. The effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2 · AAMPSC on the survival of mice using chemotherapeutic agents.

Таблица 3. Оценка изменения показателя ЛД50 противопухолевых лекарственных средств Доксорубицин и Кселода при в/ж введении на фоне приема полимерного комплекса Table 3. Evaluation of the change in the LD50 of antitumor drugs Doxorubicin and Xeloda with a / f administration while taking the polymer complex

азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК. azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK.

Как видно из представленных данных, применение полимерного комплекса As can be seen from the data presented, the use of the polymer complex

азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК эффективно повышает выживаемость мышей и снижает токсичность противоопухолевых лекарственных средств Доксорубицина и Кселоды. azithromycin and a copolymer of AA with 2-AAMPSC effectively increases the survival of mice and reduces the toxicity of the anticancer drugs Doxorubicin and Xeloda.

Пример 10. Влияние полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на количество копий бактериальной ДНК в сыворотке крови мышей, получающих химиотерапию. Example 10. The effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the number of copies of bacterial DNA in the blood serum of mice receiving chemotherapy.

Результаты представлены на Фиг.4 The results are presented in FIG. 4

Использованные праймеры: Used primers:

F 5 - А АС AGGATT AGAT АСССТ GGT AG-3 (nucleotide nt_ 780 to 802); F 5 - А АС AGGATT AGAT АСССТ GGT AG-3 (nucleotide nt_ 780 to 802);

R 5-GGTTCTKCGCGTTGCWTC-3, (nt 962 to 979) R 5-GGTTCTKCGCGTTGCWTC-3, (nt 962 to 979)

Probe 5 -FAM- AAC7 AC5TGCTCC ACCGCT -BHQ 1 -3 (nt 948 to 937). Probe 5 -FAM- AAC7 AC5TGCTCC ACCGCT -BHQ 1-3 (nt 948 to 937).

Использованные пробы: 1 - Контроль 1 - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапииSamples Used: 1 - Control 1 - Blood PCR of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

2 - полимерный комплекс азитромицина и сополимер АА с 2-ААМПСК (1 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии, получивших VI 33 (3 мг/кг) за 2 часа до начала курса химиотерапии 2 - a polymer complex of azithromycin and a copolymer of AA with 2-AAMPSK (1 mg / kg) - blood PCR of mice, 12 hours after the start of chemotherapy, who received VI 33 (3 mg / kg) 2 hours before the start of chemotherapy

3 - полимерный комплекс азитромицина и сополимер А А с 2-ААМПСК (3 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 3 - polymer complex of azithromycin and copolymer A A with 2-AAMPSK (3 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

4 - полимерный комплекс азитромицина и сополимер АА с 2-ААМПСК (6 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 4 - polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (6 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

5 - полимерный комплекс азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (12 мг/кг) - ПЦР крови мышей, через 12 часов после начала курса химиотерапии 5 - polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (12 mg / kg) - PCR of blood of mice, 12 hours after the start of chemotherapy

Показано, что применение полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК, за 2 часа до начала курса химиотерапии снижает количество бактериальной ДНК в сыворотке пациентов. Изменения носят дозозависимый характер. При соотнесении полученных результатов с данными калибровки, видно, что количество бактериальной ДНК у пациентов до начала химиотерапии составляет 10² микроорганизмов в 1 мл сыворотки и повышается до 10⁵/1 мл спустя 12 часов после начала химиотерапии. Применение полимерного комплекса It was shown that the use of a polymer complex of azithromycin and a copolymer of AA with 2-AAMPSC, 2 hours before the start of chemotherapy, reduces the amount of bacterial DNA in the serum of patients. Changes are dose-dependent. When correlating the results with calibration data, it is clear that the amount of bacterial DNA in patients before chemotherapy is 10 ² microorganisms in 1 ml of serum and increases to 10 ^5/1 ml 12 hours after the start of chemotherapy. The use of the polymer complex

азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (1 мг/кг) снижает количество бактериальной ДНК до 10³ микроорганизмов на 1 мл, а при использовании полимерного комплекса azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK (1 mg / kg) reduces the amount of bacterial DNA to 10 ³ microorganisms per 1 ml, and when using the polymer complex

азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК (3 мг/кг) этот показатель составляет 10² микроорганизмов на 1 мл. Наибольшую эффективность продемонстрировал полимерный комплекс азитромицина и сополимер АА с 2-ААМПСК (25 мг/кг), при использовании которого количество бактериальной ДНК у пациентов составляет 10² - 10¹ микроорганизмов. azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC (3 mg / kg), this figure is 10 ² microorganisms per 1 ml. The highest efficiency was demonstrated by the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSC (25 mg / kg), using which the amount of bacterial DNA in patients is 10 ² - 10 ¹ microorganisms.

Таким образом, использование полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2-ААМПСК, позволяет в значительной степени снизить количество бактериальной ДНК, которая попадает в системный кровоток, после начала химиотерапии. При этом можно утверждать, что механизм действия реализуется на уровне изменения проницаемости Thus, the use of a polymer complex of azithromycin and a copolymer of AA with 2-AAMPSC allows to significantly reduce the amount of bacterial DNA that enters the systemic circulation after the start of chemotherapy. It can be argued that the mechanism of action is implemented at the level of change in permeability

кишечника. intestines.

Пример 11 Влияние полимерного комплекса азитромицина и сополимера АА с 2- ААМПСК на проницаемость кишечника мышей, получающих химотерапию. Известно, что при химиотерапии, возникает синдром повышенной проницаемости кишечника (синдром дырявой кишки,“leaky gut”). Это приводит к дополнительной Example 11 The effect of the polymer complex of azithromycin and copolymer AA with 2-AAMPSK on the intestinal permeability of mice receiving chemotherapy. It is known that with chemotherapy, there is a syndrome of increased intestinal permeability (leaky gut syndrome, “leaky gut”). This leads to additional

интоксикации и является одним из элементов непереносимости химитерапии. Кишечную проницаемость измеряли с использованием лактулозо-маннитолового теста. intoxication and is one of the elements of chemotherapy intolerance. Intestinal permeability was measured using a lactulose-mannitol test.

Таблица 4. Результаты лактулозо-маннитолового теста Table 4. The results of the lactulose-mannitol test

Таким образом, полимерный комплекс азитромицина и сополимера А А с 2-ААМПСК во всех применяемых концентрациях снижает проницаемость кишечника. Несмотря на то, что авторами описан лишь ряд вариантов реализации настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены, обеспечивая тем самым другие варианты реализации, включающие соединения и способы согласно настоящему изобретению. В том числе настоящее изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемого вещества, все его таутомерные и солевые формы, а также ад дукты с органическими кислотами. Таким образом, следует понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации которые были представлены в качестве примера. Thus, the polymer complex of azithromycin and copolymer A A with 2-AAMPSK at all applicable concentrations reduces intestinal permeability. Despite the fact that the authors have described only a number of embodiments of the present invention, it is obvious that the basic examples can be changed, thereby providing other options for implementation, including compounds and methods according to the present invention. Including the present invention extends to all spatial isomers of the claimed substance, all its tautomeric and salt forms, as well as adducts with organic acids. Thus, it should be understood that the scope of the present invention should be determined by the attached claims, and not the specific implementation options that were presented as an example.

Все патенты, заявки, публикации, способы исследований, литература и другие материалы, приведенные в настоящем документе, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы они физически присутствовали в данном описании. All patents, applications, publications, research methods, literature and other materials cited in this document are fully incorporated into this application by reference, as if they were physically present in this description.

Claims

CLAIM

1. The polymer complex of a macrolide antibiotic with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid containing from 20.1 mol% to 30.9 mol. % sulfo groups, with MM 33000-160000 for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability.

2. The polymer complex of the macrolide antibiotic according to claim 1, characterized in that the copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid contains 25.5 mol. % sulfo groups.

3. The polymer complex of the macrolide antibiotic according to claim 1 or 2, characterized in that the polymer complex contains from about 20% to about 39% of the mass of the antibiotic.

4. The polymer complex of the macrolide antibiotic according to claim 1 or 2, characterized in that the polymer complex contains from about 23% to about 37% by weight of the antibiotic.

5. The polymer complex of the macrolide antibiotic according to claim 1 or 2, characterized in that the polymer complex contains from about 23% of the mass. up to 33% of the mass, antibiotic.

6. A method of obtaining a polymer complex of a macrolide antibiotic according to any one of claims 1 to 5, comprising bringing the macrolide antibiotic into interaction with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid with MM 33000-160000.

7. The method according to claim 6, characterized in that said antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.25: 1 to 0.65: 1.

8. The method according to claim 6, characterized in that said antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.3: 1 to 0.6: 1.

9. The method according to claim 6, characterized in that said antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.3: 1 to 0.5: 1.

10. The use of the polymer complex macrolide antibiotic according to any one of claims 1 to 5 for the treatment or prevention of conditions associated with increased permeability of the intestine.

11. The use according to claim 10, characterized in that said condition is a complication after chemotherapy.

12. The use of claim 10, wherein said condition is a complication after radiotherapy.

13. The use of the polymer complex of the macrolide antibiotic according to any one of claims 1-5 for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability.

14. The use of claim 13, wherein said condition is a complication after chemotherapy.

15. The use of claim 13, wherein said condition is a complication after radiotherapy.

16. The use according to any one of paragraphs.13-15, characterized in that the drug is intended for oral administration.

17. The application of clause 16, wherein the specified drug is obtained in the form of capsules.

18. A method for treating or preventing conditions associated with increased intestinal permeability, comprising administering to a subject in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of the macrolide antibiotic polymer complex according to any one of claims. 1-5.

19. The method according to p, characterized in that the condition is a complication after chemotherapy.

20. The method according to p. 18, characterized in that the condition is a complication after radiotherapy.

21. The polymer complex of azithromycin with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-

2-methylpropanesulfonic acid containing from 20.1 mol% to 30.9 mol. % sulfo groups, with MM 33000-160000 for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability.

22. The polymer complex of azithromycin according to item 21, characterized in that the copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid contains 25.5 mol. % sulfo groups

23. The polymer complex of azithromycin according to item 21, characterized in that said polymer complex contains from about 20% to about 39% by weight of an antibiotic.

24. The polymer complex of azithromycin according to item 21, characterized in that the polymer complex contains from about 23% to about 37% by weight of the antibiotic.

25. The polymer complex of azithromycin according to item 21, wherein the specified polymer complex contains from about 23% of the mass. up to 33% of the mass of the antibiotic.

26. A method of producing a polymer complex of azithromycin according to any one of paragraphs.21-25, comprising bringing azithromycin into interaction with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid with MM 33000-160000.

27. The method according to p. 26, characterized in that said antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.25: 1 to 0.65: 1.

28. The method according to p. 26, characterized in that the antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.3: 1 to 0.6: 1.

29. The method according to p. 26, characterized in that the antibiotic is reacted with a copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid in a mass ratio of from 0.3: 1 to 0.5: 1.

30. The use of the polymer complex of azithromycin according to any one of paragraphs.21-25 for the treatment or prevention of conditions associated with increased permeability of the intestine.

31. The use of claim 30, wherein said condition is a complication after chemotherapy.

32. The use of claim 30, wherein said condition is a complication after radiotherapy.

33. The use of the polymer complex of azithromycin according to any one of paragraphs.21-25 for the treatment or prevention of conditions associated with increased permeability of the intestine

34. The use of claim 33, wherein said condition is a complication after chemotherapy.

35. The application of claim 33, wherein said condition is a complication after radiotherapy.

36. The use of the polymer complex of azithromycin according to any one of paragraphs.21-25 for the preparation of a medicinal product for the treatment or prevention of conditions associated with increased intestinal permeability.

37. The use of claim 36, wherein said condition is a complication after chemotherapy.

38. The use of claim 36, wherein said condition is a complication after radiotherapy.

39. The use according to any one of claims 36-38, wherein said drug is intended for oral administration.

40. The use of claim 39, wherein said drug is obtained in the form of capsules.

41. A method of treating or preventing conditions associated with increased intestinal permeability, comprising administering to a subject in need of such treatment a pharmaceutically effective amount of the azithromycin polymer complex according to any one of claims. 21-25.

42. The method according to paragraph 41, wherein the condition is a complication after chemotherapy.

43. The method according to paragraph 41, wherein the specified condition is a complication after radiotherapy.