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WO2020056929A1 - 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途 - Google Patents

卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途 Download PDF

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WO2020056929A1
WO2020056929A1 PCT/CN2018/119476 CN2018119476W WO2020056929A1 WO 2020056929 A1 WO2020056929 A1 WO 2020056929A1 CN 2018119476 W CN2018119476 W CN 2018119476W WO 2020056929 A1 WO2020056929 A1 WO 2020056929A1
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孟晓明
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Shanghai Begreat Pharmatech
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  • Figure 2 is trans 4- ⁇ 2- [4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl] -ethyl ⁇ -N, N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine
  • Figure 3 is trans 4- ⁇ 2- [4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl] -ethyl ⁇ -N, N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine
  • the abscissa is the temperature (° C)
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Abstract

本发明公开了反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的新多晶型A、多晶型B和多晶型C及其制备方法和药用用途。晶型A、B和C为无水合物晶型，与现有晶型相比，新晶型在溶解度、稳定性和制备工艺方面具有明显优势。

Description

卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的新型晶体及其制备方法和用途。
背景技术
化合物式1，卡利拉嗪(Cariprazine，反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺)是美国FDA已经批准的药物，商品名为Vraylar。该药物由Gedeon Richter公司开发。Cariprazine是多巴胺D 2和D 3受体的部分激动剂，对于D 3受体具有高选择性。该药进行了为期6周的有关治疗精神分裂症的临床试验，试验囊括了1754名受试者。根据FDA报道，这些试验结果表明，与安慰剂组相比，此药能够明显减轻精神分裂症的症状。该药还进行了为期6周的有关治疗躁郁症的临床试验，试验囊括了1037名受试者，结果也表明，与安慰剂组相比，该药能够明显减轻躁郁症的症状。根据临床试验结果，该药用于治疗精神分裂症最常见的不良反应为为锥体外系症状，包括震颤、言语不清、肌张力障碍等。该药用于治疗躁郁症的最常见不良反应也为锥体外系症状，表现为静坐不能、消化不良、呕吐、嗜睡和坐立不安。精神分裂症和躁郁症是影响人们日常生活的重要疾病，有多样的治疗手段对于不同精神病患者来说是十分重要的，这样才能够保证对每个不同的患者进行个体化治疗。
卡利拉嗪的分子式为C 21H 32Cl 2N 4O，其分子量为427.4。卡利拉嗪的化学结构式如下所示：
Figure PCTCN2018119476-appb-000001
化学原料药要成制剂，必须具备良好的纯度、稳定性、理化性质以及可操作性。而这些性质都与药物的结晶形态相关，不同晶型具有不同的理化性质。药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。
药学活性物质的理化性质可通过选择其适当的盐的形式得以改善：如溶解度、溶出速率、稳定性、纯度等。这些理化性质又进一步的影响了药物的质量和生物利用度。然而，成盐所用的离子对的选择和盐的形成不总是简单易行的，因为不同对离子与相同的化合物形成盐的理化性质可有很大不同，有的盐可以改善理化性质，有的盐则不能改善，甚至理化性质更加不利于药学开发。因此寻找和制造出用于可药学开发并改善药物理化性质的盐是一种具有实用性的创造工作。
一种药物及其盐可以有多种晶型物质状态存在，同一种药物及其盐的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
药物粉末流动性在整个药物制剂过程中也有重要的意义。如以粉末直接混合的散剂或胶囊由于粉末流动性差,各成分很难混和均匀而 影响药物的准确含量；在颗粒剂、片剂、胶囊剂等的成型或填充时,流动性差的粉粒往往表面粗糙或易黏结成块不易分散不便患者服用,影响工艺过程顺利进行,同时增加制剂的成本；在外用散剂的涂布中,粉体流动性差的散剂涂布不均匀,造成局部用药过多或过少,影响疗效；在制剂的贮藏和运输过程中,流动性差的粉料制成的制剂更容易受环境温度、湿度、压力、机械力等的影响而降低药物的稳定性和有效性。
粉末的休止角小于等于30度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。
对药物多晶型及其盐的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
WO2008/139235介绍了卡利拉嗪盐酸盐晶型I和II,但现有技术中的晶型I和晶型II,在pH值中性条件,卡利拉嗪盐酸盐将由酸盐快速转变成游离碱,从而降低了卡利拉嗪在中性条件下的溶解度。而该药物大部分是从小肠吸收，肠液一般是近中性条件，从而卡利拉嗪将在肠道内析出从而降低了药物的吸收。为了解决这个问题，特别发明的卡利拉嗪盐酸盐晶型A，该晶型在pH近中性条件下，晶型A较现有技术中的晶型I和II转化为游离碱析出的时间显著延长，从而提高了肠道内溶解性卡利拉嗪存在的数量和时间，从而利于药物在肠道内的吸收。
发明内容
本发明的主要目的在于提供反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐(卡利拉嗪盐酸盐)的新晶型及其制备方法和药用用途。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.2±0.2、18.4±0.2、25.4±0.2、28.2±0.2、24.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为14.9±0.2、14.3±0.2、13.0±0.2、20.4±0.2、23.2±0.2、21.4±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为31.7±0.2、21.6±0.2、14.0±0.2、30.4±0.2、26.1±0.2、20.7±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.9±0.2、17.5±0.2、34.4±0.2、13.7±0.2、16.4±0.2、28.9±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为29.7±0.2、31.6±0.2、27.6±0.2、42.1±0.2、11.0±0.2、44.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为39.8±0.2、19.2±0.2、33.8±0.2、33.2±0.2、35.1±0.2、20.0±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为40.2±0.2、32.7±0.2、34.0±0.2、36.1±0.2、31.2±0.2、40.4±0.2处具有特征峰。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A为无水物。熔点(以初始温度计)约为198.2±2℃，熔融时伴随样品受热分解。
所述的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A的方法，其特征在于，
(i)将4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺游离碱溶解于有机溶剂中。有机溶剂选自：甲醇、 异丙醇、乙酸丁酯、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、对二甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、三氟甲苯、异丙苯、均三甲苯、氯苯、正丁醚、甲基环戊基醚、苯乙醚、2-硝基丙烷、碳酸二甲酯、甲酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二乙醚。
(ii)向步骤(i)中得到的溶液中加入不少于游离碱当量的浓盐酸，使化合物从溶液中析出。
(iii)固液分离后得到反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.2±0.2、17.6±0.2、9.7±0.2、22.6±0.2、19.7±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为23.9±0.2、27.1±0.2、18.2±0.2、15.8±0.2、11.8±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为31.4±0.2、24.9±0.2、32.7±0.2处具有特征峰。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B为无水物。熔点(以初始温度计)约为230.5±2℃，TGA图在100℃前没有无明显失重，表明晶型B为无水物。
所述的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B的方法，其特征在于，
(i)将4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺游离碱溶解于有机溶液中。有机溶剂选自：氯仿或乙醇。
(ii)向步骤(i)中得到的溶液中加入反溶剂，使化合物盐酸盐从溶液中析出。反溶剂选自：正庚烷或异丙醚。
(iii)固液分离后得到反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.1±0.2、16.9±0.2、13.6±0.2、15.8±0.2、4.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为13.2±0.2、10.9±0.2、20.7±0.2、19.9±0.2、18.1±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为9.1±0.2、12.3±0.2、14.9±0.2处具有特征峰。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C为无水物。熔点(以初始温度计)约为165.5±2℃，TGA图在100℃前没有无明显失重，表明晶型C为无水物。
所述的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C的方法，其特征在于，
(i)将4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺游离碱溶解于有机溶液中。有机溶剂选自：二氯甲烷。
(ii)向步骤(i)中得到的溶液中加入反溶剂，使化合物盐酸盐从溶液中析出。反溶剂选自：正庚烷或异丙醚。
(iii)固液分离后得到反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C。
医药组合物，其含有反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A、B或C晶体作为有效成分。
反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A、B或C晶体及其医药组合物的用途：用于治疗多巴胺受体相关疾病。
所述的用途，用于治疗多巴胺受体相关疾病。疾病选自：精神分裂症、情感性分裂症、轻度到中度认知缺陷、痴呆、躁狂、偏执型精神障碍和妄想症，运动障碍，精神安定剂诱发的帕金森综合征、抑郁症，焦虑症和毒品滥用。
WO2008/139235介绍了卡利拉嗪盐酸盐晶型I和II。但是经研究发现晶型I和II的流动性较差，影响了制剂开发。卡利拉嗪盐酸盐晶型I和II以粉末直接混合的胶囊由于粉末流动性差,各成分很难混和均匀而影响药物的准确含量。卡利拉嗪盐酸盐片剂、胶囊剂等的成型或填充时,流动性差的粉粒往往表面粗糙或易黏结成块不易分散不便患者服用。卡利拉嗪盐酸盐流动性差也影响了工艺过程顺利进行,同时增加制剂的成本。在制剂的贮藏和运输过程中,卡利拉嗪盐酸盐晶型I和II流动性差的粉料制成的制剂更容易受环境温度、湿度、压力、机械力等的影响而降低药物的稳定性和有效性。为了解决卡利拉嗪盐酸盐晶型I和II的流动性问题，本发明通过大量晶型筛选工作，发现晶型新晶型A、B或C，可以显著改善卡利拉嗪盐酸盐的流动性，从而有利于药物的制剂开发。
附图说明
图1为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
图2为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A的DSC图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(w/g)。
图3为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A的TGA图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为重量百分比(％)。
图4为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型B的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
图5为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型B的DSC图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(w/g)。
图6为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型B的TGA图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为重量百分比(％)。
图7为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型C的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
图8为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型C的DSC图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(w/g)。
图9为反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型C的TGA图，横坐标为温度(℃)，纵坐标为重量百分比(％)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。本专利中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
对实施例中的晶型做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。
对实施例中的晶型做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ500热重分析仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。
实施例1
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺溶解或悬浮于0.5ml甲醇中，滴加浓盐酸约40微升，产生沉淀，悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。
本发明制备的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射图如图1所示，晶型A的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2018119476-appb-000002
Figure PCTCN2018119476-appb-000003
对实施例1中的晶型A做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例1中的晶型A做热重(TGA)分析。采用TAQ500热重分析仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型A的DSC图如图2所示，晶型A的TGA图如图3所示。
试验例1，晶型A与晶型I和II在模拟肠液pH值下，变成游离碱析出时间比较。取5mg的晶型A、I和II，分别置于100-ml玻璃样品瓶中，加入80mLpH6.5的缓冲溶液(模拟空腹小肠pH值)，轻 微摇匀后，观察这几种晶型的溶解状况和记录再析出的时间。
晶型 溶解时间 再析出时间
晶型I 立即溶解 1分钟
晶型II 立即溶解 1分钟
晶型A 立即溶解 10分钟
由观察结果可知，相对于晶型I和II来说，晶型A有利于保持卡利拉嗪在近中性条件下的溶解装态，即晶型A有显著延长维持4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺在肠道内的超饱和溶解状态的时间，从而利于药物在肠道内吸收。
实施例2
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺溶解或悬浮于0.5ml异丙醇中，滴加浓盐酸约40微升，产生沉淀，悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。所得晶型A的XRPD与图1一致。
实施例3
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺溶解或悬浮于0.5ml乙酸丁酯中，滴加浓盐酸约40微升，产生沉淀，悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。所得晶型A的XRPD与图1一致。
实施例4
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺悬浮于0.5ml正己烷中，滴加浓盐酸约40微升，产生沉淀，悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。所得晶型A的XRPD与图1一致。
实施例5
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐溶解于0.5ml氯仿中，逐滴滴加正庚烷，直至溶液出现沉淀。悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B。所得晶型B的XRPD与图4一致。
本发明制备的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型B，其X射线粉末衍射图如图4所示，晶型B的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2018119476-appb-000004
对实施例5中的晶型B做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例5中的晶型B做热重(TGA)分析。采用TAQ500热重分析仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型B的DSC图如图5所示，晶型B的TGA图如图6所示。
实施例6
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐溶解于0.5ml氯仿中，逐滴滴加异丙醚，直至溶液出现沉淀。悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B。所得晶型B的XRPD与图4一致。
实施例7
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐溶解于0.5ml乙醇中，逐滴滴加正庚烷，直至溶液出现沉淀。悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B。所得晶型B的XRPD与图4一致。
实施例8
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐溶解于0.5ml二氯甲烷中，逐滴滴加正庚烷，直至溶液出现沉淀。悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐 晶型C。所得晶型C的XRPD与图7一致。
本发明制备的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型C，其X射线粉末衍射图如图7所示，晶型C的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2018119476-appb-000005
对实施例8中的晶型C做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例8中的晶型C做热重(TGA)分析。采用TAQ500热重分析仪，采用N 2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型C的DSC图如图8所示，晶型C的TGA图如图9所示。
实施例9
将50mg反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐溶解于0.5ml二氯甲烷中，逐滴滴加异丙醚，直至溶液出现沉淀。悬浮搅拌24小时，得反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C。所得晶型C的XRPD与图7一致。
实施例10
粉末流动性测试:采用底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5-6.0cm之间。分别取不同晶型的卡利拉嗪盐酸盐若干，从上部漏斗慢慢加入，使样品经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：
α＝arctg(H/R)
其中，α为休止角，R为底盘半径。
粉末的休止角小于等于30度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。
卡利拉嗪盐酸盐晶型 制备方法 测定的休止角
晶型A 本专利实施例1 35°
晶型B 本专利实施例5 28°
晶型C 本专利实施例8 31°
晶型I WO2008/139235 40°
晶型II WO2008/139235 40°
卡利拉嗪盐酸盐晶型A、B和C显著提高了卡利拉嗪盐酸盐的流动性，将流动性不好的晶型I和II的粉末变成流动性良好并适合制剂生产的粉末。

Claims (7)

  1. 反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.2±0.2、18.4±0.2、25.4±0.2、28.2±0.2、24.6±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为14.9±0.2、14.3±0.2、13.0±0.2、20.4±0.2、23.2±0.2、21.4±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为31.7±0.2、21.6±0.2、14.0±0.2、30.4±0.2、26.1±0.2、20.7±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为17.9±0.2、17.5±0.2、34.4±0.2、13.7±0.2、16.4±0.2、28.9±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为29.7±0.2、31.6±0.2、27.6±0.2、42.1±0.2、11.0±0.2、44.6±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为39.8±0.2、19.2±0.2、33.8±0.2、33.2±0.2、35.1±0.2、20.0±0.2处具有特征峰，更优选的，还可以在2θ值为40.2±0.2、32.7±0.2、34.0±0.2、36.1±0.2、31.2±0.2、40.4±0.2处具有特征峰。
  2. 制备权利要求1所述的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A的方法，其特征在于，
    (i)将4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺游离碱溶解于有机溶液中，
    (ii)向步骤(i)中得到的溶液中加入不小于游离碱当量的浓盐酸，使化合物从溶液中析出，
    (iii)固液分离后得到反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型A。
  3. 反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.2±0.2、17.6±0.2、9.7±0.2、22.6±0.2、19.7±0.2处具有特 征峰，优选的，还可以在2θ值为23.9±0.2、27.1±0.2、18.2±0.2、15.8±0.2、11.8±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为31.4±0.2、24.9±0.2、32.7±0.2处具有特征峰。
  4. 反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.1±0.2、16.9±0.2、13.6±0.2、15.8±0.2、4.6±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为13.2±0.2、10.9±0.2、20.7±0.2、19.9±0.2、18.1±0.2处具有特征峰，优选的，还可以在2θ值为9.1±0.2、12.3±0.2、14.9±0.2处具有特征峰。
  5. 医药组合物，其含有权利要求1、3和4所述的晶体作为有效成分。
  6. 如权利要求1、3和4任一项所述的反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的晶型A、B或C及其医药组合物的用途：用于治疗多巴胺受体相关疾病。
  7. 如权利要求6所述的用途，用于治疗多巴胺受体相关疾病，疾病选自：精神分裂症、情感性分裂症、轻度到中度认知缺陷、痴呆、躁狂、偏执型精神障碍和妄想症，运动障碍，精神安定剂诱发的帕金森综合征、抑郁症，焦虑症和毒品滥用。
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