CN116514775A - 一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法，其X‑射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、9.539±0.2°、15.139±0.2°、18.422±0.2°，其制备方法，包括如下步骤：取徳拉沙星葡甲胺盐粗品溶于醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的混合溶剂，搅拌，膜过滤，有固体析出，过滤，烘料，即得。本发明所提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型具有良好的制备稳定性和储存稳定性，可适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，其制剂能够更好地对抗温度、湿度、晶型变化等因素可能产生的药物活性成分不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，更适合应用于片剂、更适合产业化，具有很高的工业应用和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法。
背景技术
自20世纪70年代末发现诺氟沙星后，氟喹诺酮类化合物得到迅速发展，已有大量产品上市。
德拉沙星(英文名称：Delafloxacin)，是日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其化学结构如下式Ⅰ所示：
其葡甲胺盐的化学结构如下式Ⅱ所示：
德拉沙星(英文名称：Delafloxacin)是新一代广谱氟喹诺酮类抗菌剂，具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶，与其他喹诺酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。目前获美国FDA正式批准上市，商品名为Baxdela，用于治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染，其上市剂型包括片剂，其上市形式为德拉沙星葡甲胺盐。因此德拉沙星葡甲胺盐的晶型研究对其片剂的开发有具十分重要的意义。
PCT申请WO2006042034A2公开了德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型以及它们的制备方法，并用XRPD进行了表征，但申请人发现WO2006042034A2中公开的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型存在以下缺陷：
1.由于PCT申请WO2006042034A2中公开的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型及其制备方法是从同一溶剂体系中制备得到的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型，因此产物中多以德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型的混合形式出现，使得德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型和德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型工艺制备重复性差、制备稳定性差、不适合工业生产；
2.德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型易吸湿并在高湿环境下会转化为三水合物晶型，储存稳定性差，使得由德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型制备得到的片剂可能存在储存不稳定、活性成分含量不稳定、贮存过程中杂质含量增加、生产重现性差、药效下降、产品质量稳定性不佳等问题；
3.本申请对比例2的DSC谱图显示三水合物晶型热不稳定，在120℃时会发生转晶，转化为无水物晶型。
PCT申请WO2014138639A1公开了德拉沙星葡甲胺盐晶型Form 1A和Form 1B以及它们的制备方法，并用XRPD、DSC进行了表征；PCT申请WO2014138639A1中还公开了WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型实际是由Form 1A与Form 1B所组成的混合物。申请人发现WO2014138639A1中公开的Form 1A与Form 1B存在以下缺陷：
1.德拉沙星葡甲胺盐的欧洲药品说明书中披露了Form 1A是可变的半水合物、在高湿环境下会转变为三水合物，稳定性差；Form 1B是亚稳定型晶型，暴露于特定的湿度和高温下时Form 1B会转化成Form 1A；这使得由Form 1A与Form 1B制备得到的片剂可能存在储存不稳定、生产重现性差、活性成分含量不稳定、贮存过程中杂质含量增加、药效下降、产品质量稳定性不佳等问题；
2.Form 1B由三水合物晶型在低湿度条件下干燥、转晶得到，制备条件苛刻且工艺改进难度大，不适合以工业规模生产；
3.Form 1A由三水合物晶型在真空条件下干燥后暴露于高温和湿度下、转晶得到，制备条件苛刻且工艺改进难度大，不适合以工业规模生产。
综上，现有的德拉沙星葡甲胺盐晶型不适合以工业规模生产，也不适合作为片剂中的活性成分用于制备符合注册标准的片剂，因此，有必要开发结晶度高、生物利用度良好、稳定性良好、生产重现性良好、放大效应良好、不易吸湿、可压性良好、残留溶剂低、化学纯度高、适合应用于片剂且产业化可行的德拉沙星葡甲胺盐新晶型，以解决现有技术中的相关问题并且使之适合大规模生产和片剂。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是通过提供一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法，解决现有的德拉沙星葡甲胺盐晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、及其药物组合物和用途。
所述新晶型与现有的德拉沙星葡甲胺盐晶型相比，具有至少一种如下的有利性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；生物利用度好；结晶度高；生产重现性好；放大效应好；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性，例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压性、表观好；改善生物利用度、制剂药效；延长制剂保存期；适合新剂型应用等方面。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一方面提供一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、9.539±0.2°、15.139±0.2°、18.422±0.2°；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：8.638±0.2°、13.621±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°、19.121±0.2°、19.960±0.2°；
优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、8.638±0.2°、9.539±0.2°、15.139±0.2°、18.422±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°；
更优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、8.638±0.2°、9.539±0.2°、13.621±0.2°、15.139±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°、18.422±0.2°、19.121±0.2°、19.960±0.2°；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：21.279±0.2°、22.140±0.2°、22.718±0.2°、23.801±0.2°、25.820±0.2°、27.100±0.2°；
优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、8.638±0.2°、9.539±0.2°、13.621±0.2°、15.139±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°、18.422±0.2°、19.121±0.2°、19.960±0.2°、22.718±0.2°、25.820±0.2°、27.100±0.2°；
更优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、8.638±0.2°、9.539±0.2°、13.621±0.2°、15.139±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°、18.422±0.2°、19.121±0.2°、19.960±0.2°、21.279±0.2°、22.140±0.2°、22.718±0.2°、23.801±0.2°、25.820±0.2°、27.100±0.2°；
最优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在以下2θ角度具有衍射峰：
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，具有与图8本质上相同的X-射线粉末衍射图；
在本发明的实施方案中，本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，基本上是无水的，其溶剂残留小于2.3重量％，优选地小于2.0重量％，其TGA图见图9或图11；
在本发明的实施方案中，本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型熔点约为230～232℃，优选地约为230℃或232℃，其DSC图见图10或图12；
本发明第二方面，提供一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，包括如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品溶于醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的混合溶剂，搅拌，膜过滤，有固体析出，过滤，烘料，即得；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述徳拉沙星葡甲胺盐粗品可以为徳拉沙星葡甲胺盐无定型或徳拉沙星葡甲胺盐晶型，优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型或徳拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型，较优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型，更优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型(即WO2014138639A1记载的Form 1A和Form 1B的混合物)、WO2014138639A1中记载的Form 1A、或WO2014138639A1中记载的Form 1B，最优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂优选地为甲醇、乙醇中的一种或两种，较优选地为甲醇或乙醇，最优选地为甲醇；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述酯类/酮类/醚类/烷烃类优选地为丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基环己烷中的一种或几种，较优选地为丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基环己烷中的一种，最优选地为丙酮；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的混合溶剂中醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的体积比可以为0.5:1～1:0.5，优选为4:5～1:1，最优选地为4:5；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述搅拌时的温度可以为40～70℃，优选为50～64℃，最优选地为64℃；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为搅拌至溶清为止，较优选地为0.5～1小时，最优选地为1小时；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述搅拌后所得溶液的浓度可以为10mg/mL～30mg/mL，优选为22mg/mL～30mg/mL，最优选地为22mg/mL；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述膜过滤后且有固体析出前还可进一步包括静置过滤；所述静置过滤优选地在5℃下进行；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述烘料时的温度为30～100℃，优选地为50～70℃，最优选地为70℃；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述烘料的时间为12～24小时，优选地为12～20小时，较优选地为14～1小时，更优选地为15～17小时，最优选地为16小时；
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为0.5:1～1:0.5的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为10mg/mL～30mg/mL的溶液，40～70℃搅拌，膜过滤，有固体析出，抽滤，烘料，即得；
优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，包含如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为4:5～1:1的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为10mg/mL～30mg/mL的溶液，40～70℃搅拌，膜过滤，有固体析出，抽滤，烘料，即得；
更优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，包含如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为4:5～1:1的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为22mg/mL～30mg/mL的溶液，40～70℃搅拌，膜过滤，有固体析出，抽滤，烘料，即得；
尤其优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，包含如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为4:5～1:1的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为22mg/mL～30mg/mL的溶液，50～64℃搅拌，膜过滤，有固体析出，抽滤，50～70℃烘料，即得；
最优选地，所述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，包含如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为4:5的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为22mg/mL的溶液，64℃搅拌1小时，膜过滤，有固体析出，抽滤，70℃烘料16小时，即得。
进一步地，根据上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，所述徳拉沙星葡甲胺盐粗品可以为徳拉沙星葡甲胺盐无定型或徳拉沙星葡甲胺盐晶型，优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型或徳拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型，较优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型，更优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型(即WO2014138639A1记载的Form 1A和Form 1B的混合物)、WO2014138639A1中记载的Form 1A、或WO2014138639A1中记载的Form 1B，最优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型；
所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分；
所述“无水物”是指样品经TGA检测含有不多于1.5％(重量比)或不多于1.0％(重量比)的水；
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
本发明所述“晶体”或“晶型”是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有不少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明所述“药效上可接受的”指在健康医疗判断(soundmedicaljudgment)范围内，适合用在与人类和动物的组织接触中，并且没有过多毒性、刺激、过敏反应，和其他问题和并发症，的那些化合物、原料、组合物和/或剂型，这点符合合理的效益/风险比。
本发明所述“结晶”，意思具有整齐地重复排列的分子或外表面平面。
本发明所述“无定型”，意思是实质上没有整齐地重复排列的分子或外表面平面。
本发明所述“混合物”，意思是至少两个物质的组合，其中一种物质可完全溶解、部分溶解或实质上不溶解于另一物质中。
本发明所述“溶剂”，意思是一种物质，优选液体或可混溶的、部分地可混溶的或不可混溶的两种或更多种液体的混合物，它能够完全溶解、部分地溶解、分散或部分分散另一种物质，优选固体或固体的混合物。
本发明所述“反溶剂”，意思是化合物实质上不可溶解在其中的溶剂。
本发明的第三方面提供一种片剂，所述片剂包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型或者根据本发明制备方法得到的本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。所述片剂还可以包含德拉沙星葡甲胺盐的其它可药用的晶型或无定型物或德拉沙星的其它可药用盐的晶型或其无定型物。任选地，所述片剂包含一种或多种其它的药物活性成分，包括但不限于其他的抗菌药。
进一步地，根据上述片剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体或助剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他可用的药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧剂等。每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
进一步地，根据上述片剂，其特征在于，所述片剂的配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。
进一步地，根据上述片剂，其特征在于，所述片剂可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备所述片剂时，将本发明徳拉沙星葡甲胺盐新晶型与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。优选地，所述片剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。
本发明的第四方面提供一种上述徳拉沙星葡甲胺盐新晶型或者上述方法制备的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在制备用于治疗和/或预防细菌感染的药物方面的用途；所述细菌感染优选地为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染、或社区获得性细菌性肺炎感染。所述用于治疗和/或预防细菌感染的药物优选地为含有本发明徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的前述片剂。根据给药方法、患者年龄、体重和病情的不同而使用不同的剂量。通常在口服给药的情况下，每个成人每12小时给予约450mg片剂。
本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法，具有的有益效果为：
1、本发明提供的图9和图11的TGA图显示本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型为无水物晶型，适合应用于片剂，适合产业化；
2、本发明提供的图8的XRPD图显示本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型结晶度高；
3、本发明提供的实施例4在实施例1的基础上将所有起始物料放大约20倍得到的晶型不变，这体现了本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法的放大效应良好，生产重现性良好，制备稳定性良好，操作简单，适合以商业规模进行生产，适合产业化；
4、本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的热学稳定性良好：图10和图12的DSC图显示该晶型在0～232℃之间无转晶峰，即该晶型在232℃以下热稳定；
5、本发明提供的实施例5显示本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型残留溶剂低、化学纯度高、适合应用于片剂、适合产业化；
6、通过稳定性试验1中在甲醇和丙酮的混合溶剂体系中晶浆的稳定性竞争实验，已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1A转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1B转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，而本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型保持晶型不变，说明本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型比已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型、已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1A和已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1B都更稳定；
7、对比试验中，本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型分别在甲醇、丙酮和甲醇与丙酮的混合溶剂中加热搅拌而后降至室温搅拌过夜，结果显示，本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在甲醇、丙酮中难以溶清，但在甲醇与丙酮的混合溶剂中溶清了；
8、稳定性试验2中，本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型分别在40℃/75％RH的条件下密封储存3和6个月、以及在在40℃/75％RH的条件下非密封储存1和3个月后晶型和熔点均不变。
本发明提供的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法的上述有益效果表明：与已知的晶型相比，本发明提供的晶型具有良好的制备稳定性和储存稳定性，可适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，其制剂能够更好地对抗温度、湿度、晶型变化等因素可能产生的药物活性成分不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，更适合应用于片剂、更适合产业化，具有很高的工业应用和经济价值。
附图说明
图1为本发明对比例1制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型的XRPD图；
图2为本发明对比例1制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型的TGA图；
图3为本发明对比例1制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型的DSC图；
图4为本发明对比例2制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型的XRPD图；
图5为本发明对比例2制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型的TGA图；
图6为本发明对比例2制备得到的已知的德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型的DSC图；
图7为本发明实施例1制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的HPLC图；
图8为本发明实施例1制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的XRPD图；
图9为本发明实施例1制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的TGA图；
图10为本发明实施例1制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的DSC图；
图11为本发明实施例4制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的TGA图；
图12为本发明实施例4制备得到的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的DSC图；
图13为本发明稳定性试验1徳拉沙星葡甲胺盐新晶型和已知的Form 1A、Form 1B、德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型进行7天稳定性竞争后所得的晶型混合物的XRPD图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)：所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和180mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3～50°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.12秒/步。
差热分析(DSC)数据采自于METTLER TOLEDO DSC3，仪器控制软件是STAReSoftware，分析软件是STARe Software Application。通常取1～10mg的样品放置于标准铝盘内，以10℃/分钟的升温速度在50mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从0℃升至350℃。
热重分析(TGA)数据采自于METTLER TOLEDO TGA2，仪器控制软件是STAReSoftware，分析软件是STARe Software Application。通常取5～15mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/分钟的升温速度在40mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从室温升至350℃。
实施例中的温度如无特别说明均为室温。
实施例中，混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。
下述实施例中提到的徳拉沙星、葡甲胺、溶剂和试剂均可从市场上直接购买获得。
对比例1：德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型的制备(WO2006042034A2中实施例1的制备方法)
将50Kg徳拉沙星，21.6Kg葡甲胺加至75.5Kg水和60.2Kg异丙醇中，45℃溶清，降至30±5℃后加入175.7Kg异丙醇并30℃保温析晶。过滤，异丙醇洗涤滤饼后于30℃下真空干燥12h后，于50℃继续干燥，得淡黄色固体，作为徳拉沙星葡甲胺盐粗品。
其XRPD图如图1所示，显示为结晶态；
其TGA图如图2所示，显示：在100℃之前有一段约为0.9％的失重，在100℃-250℃失重约为8.5％；
其DSC图如图3所示，显示：熔点约为172℃。
对比例2：德拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型的制备(WO2006042034A2中实施例2的制备方法)
将29.6Kg徳拉沙星，18.4Kg葡甲胺加至133Kg水中，60℃溶清，降至38℃并保温搅拌至析出固体，继续降温至0℃析晶。过滤，滤饼用异丙醇洗涤后于50℃真空干燥，得淡黄色固体。
其XRPD图如图4所示，显示为结晶态；
其TGA图如图5所示，显示：在110℃之前有一段约为7.8％的失重，在110℃-240℃失重约为7.0％；
其DSC图如图6所示，显示：在120℃之前有一个吸热峰，熔点约为172℃。
对比例3：德拉沙星葡甲胺盐Form 1A的制备(WO2014138639A1的制备方法)
将100Kg湿的对比例2制备的三水合物于35℃真空干燥17h后，于55℃下真空干燥24h，再用40％-60％RH的氮气流于50-55℃湿润至全部转晶为Form 1A，继续湿润18h后，55℃真空干燥48h。
对比例4：德拉沙星葡甲胺盐Form 1B的制备(WO2014138639A1的制备方法)
将对比例2制备的三水合物于3mbar/30℃下干燥12h后转晶为Form 1B。
实施例1：徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备
取1.5g对比例1制备的徳拉沙星葡甲胺盐粗品，加入50mL甲醇和50mL丙酮，50℃搅拌溶清，膜过滤，5℃静置过夜，有固体析出。过滤，50℃烘料，得到新晶型，纯度为99.965％(HPLC谱图见附图7)，收率为56％。其XRPD图如图8所示；
其TGA图如图9所示，显示：在120℃之前有一段约为2.3％的失重，在120℃-240℃失重约为1.1％；
其DSC图如图10所示，显示：熔点约为230℃。
实施例2：徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备
取1.0g对比例1制备的徳拉沙星葡甲胺盐粗品，加入50mL甲醇和50mL丙酮，60℃搅拌约1小时，膜过滤，有固体析出，5℃保温搅拌0.5小时，抽滤，70℃烘料22小时，得到新晶型，收率为56％。
实施例3：徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备
取5.0g对比例1制备的徳拉沙星葡甲胺盐粗品，加入125mL甲醇和125mL丙酮，60℃搅拌约0.5小时，膜过滤，有固体析出，5℃保温搅拌0.5小时，抽滤，70℃烘料16小时，得到新晶型，收率为56％。
实施例4：徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的放大制备
取20g对比例1制备的徳拉沙星葡甲胺盐粗品，加入420mL甲醇和470mL丙酮，64℃搅拌约1小时，膜过滤，有固体析出，抽滤，70℃烘料16小时，得到新晶型，纯度为99.147％，收率为56％。
其TGA图如图11所示，显示：在130℃之前有一段约为2.0％的失重；
其DSC图如图12所示，显示：熔点约为232℃。
实施例5：徳拉沙星葡甲胺盐新晶型中的溶剂残留检测
将实施例2中制备得到的晶型样品进行溶剂残留检测。
气相色谱法(GC)检测徳拉沙星溶剂残留：
色谱柱：Agilent 123-1334DB-624 30m*0.53mm,3.0μm。流速：3.5mL/min。柱温：在40℃保持5分钟，以10℃/min升至120℃，再以20℃/min升至260℃并保持5分钟。进样口温度为230℃；检测器(FID)：氢火焰离子化检测器。检测器温度为230℃；顶空进样瓶加热温度为95℃；分流比为2/1。稀释剂为DMSO。进样量为2mL。
测得其溶剂残留为：甲醇0.011％(＜0.3％)，丙酮0.053％(＜0.5％)，详细的检测结果见表1和表2：
表1 新晶型放大实验的溶剂残留(甲醇)的检测结果
表2 新晶型放大实验的溶剂残留(丙酮)的检测结果
实施例6：制备含本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的片剂
片剂配方如下：
| 本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型 | 45g |
| 无水柠檬酸 | 0.55g |
| 交聚维酮 | 10.9g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 微晶纤维素 | 41.7g |
| 聚维酮 | 3.4g |
| 碳酸氢钠 | 14g |
| 磷酸二氢钠一水合物 | 0.55g |
| 总计 | 117.1g |
片剂的制备步骤如下：
称取0.55g无水柠檬酸、10.9g交聚维酮、41.7g微晶纤维素、3.4g聚维酮、14g碳酸氢钠、0.55g磷酸二氢钠一水合物、45g徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，混合均匀；再加入1g硬脂酸镁，混合均匀；直接压片、包衣，即得。
稳定性试验1
针对本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型和已知的Form 1A、Form 1B、德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型，进行稳定性竞争实验比较，结果见表3。
所述稳定性竞争实验的操作过程是：分别取等量(1g)的本发明的实施例1-4任一项制备的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型、对比例1制备的已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型、对比例3制备的已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1A和对比例4制备的已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1B，混合后置于加入15mL甲醇，于室温搅拌7天后，对混合物进行XRPD表征(测得的XRPD图见附图13)，经解析，所得的XRPD图中仅存在本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的特征峰，无已知的Form 1A、Form 1B或德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型的特征峰。因此竞争实验结果见表3。
表3 稳定性竞争实验结果
由表3结果可知：通过40℃、在甲醇和丙酮的混合溶剂体系中晶浆的稳定性竞争实验，已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1A转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1B转变为本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，而本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型保持晶型不变，说明本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型比已知的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型、已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1A和已知的德拉沙星葡甲胺盐Form 1B都更稳定。
稳定性试验2
在以下条件下进行本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的稳定性试验：
储存条件1:
40℃/75％RH的条件下，在密封状态储存3和6个月；
储存条件2:
40℃/75％RH的条件下，在非密封状态储存1和3个月；
结果，在储存条件1下3个月后，以及在储存条件2下1个月后，经XRPD和DSC检测本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的晶型和熔点不变；在储存条件1下6个月后和在储存条件2下3个月后，进一步经XRPD和DSC检测本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的晶型和熔点依旧不变；
另一方面，与试验开始前相比，在整个试验期间本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型中的杂质总量没有改变。
对比试验
分别取对比例1制备的徳拉沙星葡甲胺盐粗品，加入如下表4所示量的溶剂，置于恒温搅拌器中，开始升温至50℃，保温搅拌观察并记录其溶解情况。
表4
| 质量 | 溶剂 | 体积 | 现象 |
| 3.0g | 甲醇 | 150mL | 未溶清 |
| 2.0g | 丙酮 | 120mL | 未溶清 |
| 1.5g | 甲醇+丙酮 | 50mL+50mL | 溶清 |
本说明书所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
除非另有陈述，贯穿本申请说明书陈述的百分数是重量/重量(w/w)百分数。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：7.323±0.2°、8.079±0.2°、8.377±0.2°、9.539±0.2°、15.139±0.2°、18.422±0.2°。
2.根据权利要求1所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：8.638±0.2°、13.621±0.2°、16.260±0.2°、17.721±0.2°、19.121±0.2°、19.960±0.2°。
3.根据权利要求2所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：21.279±0.2°、22.140±0.2°、
22.718±0.2°、23.801±0.2°、25.820±0.2°、27.100±0.2°。
4.根据权利要求3所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，其特征还在于，具有与图8本质上相同的X-射线粉末衍射图。
5.一种权利要求5所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取徳拉沙星葡甲胺盐粗品溶于醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的混合溶剂，搅拌，膜过滤，有固体析出，过滤，烘料，即得。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述徳拉沙星葡甲胺盐粗品优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无定型或徳拉沙星葡甲胺盐晶型，较优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型或徳拉沙星葡甲胺盐三水合物晶型，更优选地为徳拉沙星葡甲胺盐无水物晶型，尤其优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型、WO2014138639A1中记载的Form 1A、或WO2014138639A1中记载的Form 1B，最优选地为WO2006042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺盐无水物晶型；
和/或，所述醇类溶剂优选地为甲醇、乙醇中的一种或两种，较优选地为甲醇或乙醇，最优选地为甲醇；
和/或，所述酯类/酮类/醚类/烷烃类优选地为丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基环己烷中的一种或几种，较优选地为丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基环己烷中的一种，最优选地为丙酮；
和/或，所述醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的混合溶剂中醇类与酯类/酮类/醚类/烷烃类的体积比可以为0.5:1～1:0.5，优选为4:5～1:1，最优选地为4:5；
和/或，所述搅拌时的温度可以为40～70℃，优选为50～64℃，最优选地为64℃；
和/或，所述搅拌的时间为搅拌至溶清为止，较优选地为0.5～1小时，最优选地为1小时；
和/或，所述搅拌后所得溶液的浓度可以为10mg/mL～30mg/mL，优选为22mg/mL～30mg/mL，最优选地为22mg/mL；
和/或，所述膜过滤后且有固体析出前还可以进一步包括静置过滤，所述静置过滤优选地在5℃下进行；
和/或，所述烘料时的温度为30～100℃，优选地为50～70℃，最优选地为70℃；
和/或，所述烘料的时间为12～24小时，优选地为12～20℃，较优选地为14～18℃，更优选地为15～17℃，最优选地为16小时。
7.一种权利要求5所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取徳拉沙星葡甲胺盐粗品加入体积比为0.5:1～1:0.5的甲醇和丙酮的混合溶剂溶解成含浓度为10mg/mL～30mg/mL的溶液，40～70℃搅拌，膜过滤，有固体析出，抽滤，烘料，即得。
8.一种片剂，其特征在于，包含权利要求5所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型或者权利要求6～8中任一项所述的制备方法得到的本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
9.权利要求5所述的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型或者权利要求6～8中任一项所述的制备方法得到的本发明的徳拉沙星葡甲胺盐新晶型在制备用于治疗和/或预防细菌感染的药物方面的用途。
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