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WO2019223732A1 - 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2019223732A1
WO2019223732A1 PCT/CN2019/088012 CN2019088012W WO2019223732A1 WO 2019223732 A1 WO2019223732 A1 WO 2019223732A1 CN 2019088012 W CN2019088012 W CN 2019088012W WO 2019223732 A1 WO2019223732 A1 WO 2019223732A1
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WO
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compound
ring
mmol
alkyl
solution
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PCT/CN2019/088012
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French (fr)
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陈焕明
梁波
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Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Original Assignee
Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of biomedicine, in particular, the present invention relates to a p-diaminobenzene derivative, a method for preparing the same and its application in medicine. Affected diseases and conditions are effective.
  • KCNQs later renamed Kv7 channels, are members of the voltage-dependent non-inactivating potassium channel family.
  • KCNQ 1-5 genes of the KCNQ family, named KCNQ 1-5 according to the order of discovery, all of which encode potassium ion channel subunits.
  • Cofactors encoded by the KCNQs (KCNQ 1-5) genes regulate the expression, biophysical and pharmacological properties of KCNQ channels.
  • KCNQ 1-4 gene mutations can reduce potassium current.
  • KCNQs not only participate in the regulation of many important physiological functions of the body, but also play an important role in the occurrence of certain diseases. Four of these gene mutations have been linked to different genetic diseases.
  • KCNQ1 is expressed in the heart and inner ear, and its gene mutation causes L-QT syndrome and congenital deafness (Jervell and Lange-Nielsen syndrome). In addition, diabetes may also be related to this gene.
  • KCNQ 2-5 Four of the five members of the KCNQs family (KCNQ 2-5) are expressed in the nervous system.
  • KCNQ2 and KCNQ3 are widely expressed in neocortex and hippocampus. Their genetic mutations can cause benign familial neonatal convulsions (BFNC).
  • KCNQ 2 gene mutation is still related to peripheral nerve hyperexcitation.
  • Heteromeric ion channels composed of KCNQ2 and KCNQ3 are the molecular basis of M-type potassium currents in the nervous system.
  • KCNQ5 is widely expressed in the central and peripheral nervous systems and is also involved in the formation of M-type channels. Research suggests that KCNQ4 is restricted to inner ear hair cells and the auditory nerve, and mutations in its genes can cause neurological deafness. KCNQs are not only an important determinant of myocardial and nerve cell membrane excitement, but also are widely expressed in other smooth muscles. KCNQ4 and KCNQ5 are expressed throughout the gastrointestinal tract and are the main regulators of smooth muscle activity in the digestive tract. KCNQs are also selectively distributed on arteriovenous vascular muscle cells (Chin, Jrv, Nerv, Mental Dis, 2011, 37, 124-126).
  • Retigabine is a drug used to treat epilepsy and has been approved for marketing in the UK, Germany, and Denmark. Studies have confirmed that the role of retigabine is related to voltage-gated potassium channels (KCNQs), of which the regulation of M-type potassium currents acting on KCNQ2 / 3 channels is its main mechanism of action.
  • KCNQs voltage-gated potassium channels
  • KCNQ2 and KCNQ3 are up-regulated in neuropathic pain models (Wickenden etc, Scoety for Neuroscience Abstracts, 2002, 454, 7), and it has been assumed that potassium channel regulators are effective in neuropathic pain and epilepsy (Schroder etc., Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898).
  • the object of the present invention is to provide a new type of p-diaminobenzene derivative which can be used as a potassium ion channel opener.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing the above-mentioned compound.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a disease associated with a potassium ion channel, the method comprising administering a compound or a pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ring B When ring B is When ring A is a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O;
  • Ring A is a benzene ring or a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S, or O; wherein R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, or C 1-6 alkane Radical, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is N or CH
  • Z is O or (CH 2 ) n , and n is an integer from 1 to 6;
  • R 5 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, the above-mentioned groups are optionally selected from one or more of halogen, nitro, Substituted by cyano, amine or hydroxy substituents.
  • ring B when ring B is When ring A is a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O;
  • Ring A is a benzene ring or a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S, or O; wherein R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, or C 1-6 alkane Radical, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is N or CH
  • Z is O or (CH 2 ) n , and n is an integer from 1 to 6;
  • R 5 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl, the aforementioned groups are optionally selected from one or more of halogen, Substituted by cyano, amine or hydroxy substituents.
  • ring B when ring B is When ring A is a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O;
  • ring B is When ring A is a benzene ring or a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is N or CH
  • Z is O or (CH 2 ) n , and n is an integer from 1 to 6;
  • R 5 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, the above-mentioned groups are optionally selected from one or more of halogen, nitro, Substituted by cyano, amine or hydroxy substituents.
  • Ring A is a benzene ring or a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is N or CH
  • Z is O or (CH 2 ) n , and n is an integer from 1 to 6;
  • R 5 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, the above-mentioned groups are optionally selected from one or more of halogen, nitro, Substituted by cyano, amine or hydroxy substituents.
  • ring B is When ring A is a thiophene ring;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino;
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • ring B is When ring A is a thiophene ring;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino groups;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-6 alkyl
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylamino groups;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-6 alkyl
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • ring B is When ring A is a thiophene ring;
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-6 alkyl
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is a substituent on ring A
  • R 2 is a substituent on ring B
  • R 3 and R 4 are substituents on a six-membered ring
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-6 alkyl
  • Y is CH
  • Z is CH 2 ;
  • R 5 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is C 1-6 alkyl, preferably methyl.
  • R 4 is C 1-6 alkyl, preferably methyl.
  • R 3 and R 4 are substituents other than the position of Y on the six-membered ring.
  • Y is CH.
  • Z is CH 2 .
  • R 5 is C 1-6 alkyl, preferably isobutyl.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O is selected from the group consisting of pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, thiophene, furan, Pyrrole, thiazole, oxazole.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, S or O is a thiophene ring.
  • the compound is selected from the following group:
  • the compound is selected from the following group:
  • a second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound described in the first aspect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a third aspect of the present invention provides the use of a compound according to the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to the second aspect, for preparing a mammal that modulates (eg, up-regulates or down-regulates) a mammal.
  • Drugs with ion flux in potassium channels are examples of modulates (eg, up-regulates or down-regulates).
  • the third aspect of the present invention provides the compound of the first aspect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the use of the pharmaceutical composition of the second aspect for the preparation, prevention, treatment or inhibition of ions in potassium channels.
  • Abnormalities in flow eg, increase or decrease
  • in response to a disorder or condition of the drug e.g., increase or decrease
  • the disorder or condition is selected from the group consisting of a disorder or condition of the central nervous system, pain, stroke, a neurodegenerative disorder, and a state of hyperexcitation of neurons.
  • the disorder or condition of the central nervous system is a seizure disorder; and / or
  • the pain is selected from the group consisting of inflammatory pain, neuropathic pain, migraine pain disorders, allodynia, hyperalgesic pain, phantom pain, and cancer-related pain; and / or
  • the neurodegenerative disorder is selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS-induced encephalopathy, and diseases caused by rubella virus, herpes virus, Borrelia and Other infection-related encephalopathy, Creutzfeld-Jakob disease, Parkinson's disease, trauma-induced neurodegeneration caused by unknown pathogens; and / or
  • the neuron hyperexcitation state is a state of drug withdrawal or poisoning.
  • the seizure symptoms include convulsions, epilepsy, and status epilepticus;
  • the neuropathic pain is neuropathic pain related to diabetic neuropathy or neuropathic pain related to migraine.
  • the present invention provides a method for preparing the compound represented by Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but is not limited to the following methods:
  • X is Cl, Br, I, OTf, or B (OH) 2 ;
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, and Z are defined as described in formula A.
  • X is F or Cl
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, Z are defined as described in formula A.
  • the inventors unexpectedly discovered a class of p-diaminobenzene compounds with novel structure as potassium ion channel openers.
  • the compounds of the present invention have excellent KCNQ2 / 3 open activity and can be used to treat pain, Epilepsy, stroke and other diseases.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • each chiral carbon atom may optionally be in the R configuration or the S configuration, or a mixture of the R configuration and the S configuration.
  • alkyl when used alone or as part of another substituent refers to a straight chain (ie, unbranched) or branched saturated hydrocarbon group containing only carbon atoms, or a combination of straight and branched chains .
  • the number of carbon atoms before the alkyl group is limited (such as C 1-6 alkyl group) it means that the alkyl group contains 1-6 carbon atoms, for example, including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl Group, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or similar groups.
  • C 1-6 alkoxy alone or as part of another substituent, refers to C 1-6 alkyl-oxy-, including, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso Propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or similar groups.
  • C 3-6 cycloalkyl when used alone or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, including, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Group, cyclohexyl, or similar groups.
  • C 3-6 cycloalkenyl refers to a cyclic alkenyl group having 3-6 carbon atoms, which may have one or two alkenyl groups, including, for example, a ring Butenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, or similar groups.
  • C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched chain alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, which may have one or more alkenyl groups, Examples include vinyl, propenyl, butenyl, or similar groups.
  • C 2-6 alkynyl when used alone or as part of another substituent refers to a branched or straight chain alkynyl group having 2-6 carbon atoms, which may have one or more alkynyl groups, Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, or similar groups.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halo refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the compound of the present invention refers to a compound represented by Formula A or a stereoisomer or optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable inorganic acid and organic acid.
  • preferred inorganic acids include (but are not limited to): hydrochloric acid, hydrobromic acid , Phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid (TFA);
  • preferred organic acids include (but are not limited to): formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, naphthalenedisulfonic acid (1,5), sulfite, Oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, valeric acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, pimelic acid, adipic acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid , Phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, niacin, isonicotin
  • stereoisomer or “optical isomer” means that the chiral carbon atom involved in the compound of the present invention may be in the R configuration, S configuration, or a combination thereof.
  • the compound of the present invention has excellent KCNQ2 / 3 open activity
  • the compound of the present invention and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main active ingredient can be used to treat, prevent, and alleviate diseases related to potassium ion channels.
  • the compounds of the present invention can be used to treat (but not limited to) the following diseases: epilepsy, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, insomnia, neurodegenerative diseases, anxiety disorders, stroke, cocaine abuse, nicotine Withdrawal, alcohol withdrawal or tinnitus.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the compound of the present invention in a safe and effective amount and a pharmacologically acceptable excipient or carrier.
  • a pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of a compound / agent of the invention, and more preferably from 5 to 200 mg of a compound / agent of the invention.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and low enough toxicity. "Compatibility” herein means that each component of the composition can blend with the compound of the present invention and each other without significantly reducing the pharmacological effect of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants (such as stearic acid).
  • Magnesium stearate calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as ), Wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as emulsifiers
  • Wetting agents such as sodium lauryl sulfate
  • the administration method of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration methods include (but are not limited to): oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders such as hydroxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerol; (d) disintegrating agents, such as agar, calcium carbonate, potato starch or cassava starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow solvents, such as paraffin; (f) Absorption accelerators, such as quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glycerol, such
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared using coatings and shell materials such as casings and other materials known in the art. They may contain opaque agents and the release of the active compound or compounds in such a composition may be released in a certain part of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound can also be in microencapsulated form with one or more of the aforementioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • liquid dosage forms may include inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers.
  • inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers.
  • ethanol isopropanol
  • ethyl carbonate ethyl acetate
  • propylene glycol 1
  • 3-butanediol dimethylformamide
  • oils especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil, or mixtures thereof.
  • composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, and perfumes.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these, and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these, and the like.
  • compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous vehicles, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms of the compounds of this invention for topical administration include ointments, powders, patches, sprays and inhalants.
  • the active ingredients are mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants that may be required if necessary.
  • the compounds of the invention can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to a mammal (such as a human) in need of treatment, wherein the dose when administered is a pharmaceutically considered effective dose.
  • a mammal such as a human
  • the daily The dosage is usually 1 to 2000 mg, preferably 5 to 500 mg.
  • the specific dosage should also consider factors such as the route of administration, the patient's health, and other factors, which are all within the skill of a skilled physician.
  • the invention provides a class of potassium ion channel opener compounds with novel structure.
  • the compound of the invention has excellent potassium ion channel opening activity and also has good safety.
  • the compounds of the present invention are expected to be useful in the treatment and prevention of diseases and conditions affected by the activity of potassium ion channels.
  • the compound of the present invention has better potassium ion channel open activity, better pharmacokinetic properties, better brain-blood ratio, and better safety.
  • Step 1 3- (3-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -1-propynyl) -2-thiophenecarboxylic acid methyl ester (compound 2)
  • Step 2 4- (3-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -1-propynyl) -3-thiophenecarboxylic acid methyl ester (compound 3)
  • Step 4 4- (3-aminopropyl) -3-thiophenecarboxylic acid methyl ester (compound 5)
  • Step 2 2- (3-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -1-propynyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl ester (compound 3)
  • Step seven N- (2,6-dimethyl-4- (4,6,7,8-tetrahydro-5H-thieno [3,2-c] azepine-5-yl) phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03028)
  • Tris diphenylmethyleneacetone dipalladium (31mg, 0.034mmol), tricyclohexylphosphine (0.1mL 10% solution), 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [2,3- c) Azazar (52mg, 0.34mmol), N- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutyramide (200mg, 0.68mmol), potassium tert-butoxide A mixed reaction solution (76 mg, 0.67 mmol) and dimethyl sulfoxide (5 mL) was reacted in a microwave reactor at 150 ° C for 2 hours.
  • Step 4 N- (2,6-dimethyl-4- (6,7,8,9-tetrahydrothieno [3,2-c] azine-5 (4H) -yl) phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03033)
  • Step 1 (N- (2,6-dimethyl-6- (1-tert-butylacetyl) aniline))-(5,6,7,8-tetrahydro-4H) -thieno [3,2] Aza Anthracene (CB03-034)
  • Step 4 N- (4- (2-fluoro-4,5,6,8-tetrahydro-7H-thieno [2,3-c] azepine-7-yl) -2,6-dimethyl Phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03022)
  • N- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide 712 mg, 2.40 mmol
  • sodium tert-butoxide 921 mg, 9.59 mmol
  • methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) (2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) (201 mg, 0.24 mmol).
  • Step 4 N- (4- (2-chloro-4,6,7,8-tetrahydro-5H-thieno [3,2-c] azepine-5-yl) -2,6-dimethyl Phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03043)
  • Step 1 3- (3-((tert-butoxycarbonyl) amino) prop-1-yn-1-yl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (compound 2)
  • Step 2 3- (3-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (compound 3)
  • Step 3 N- (2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-7H-thieno [2,3-c] azepine-7- (Phenyl) phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03046)
  • Step 4 N- (4- (2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [3,2-b] azepine-4-yl) -2,6-dimethyl Phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03049)
  • N- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide was added to a solution of compound 4 (583 mg, 3.49 mmol) in tert-butanol (20 mL) under nitrogen atmosphere. (1.04 g, 3.49 mmol), sodium tert-butoxide (1.34 g, 13.97 mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-bi Phenyl) (2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) (292 mg, 0.35 mmol).
  • Step 3 N- (4- (8-fluoro-3,4-dihydrobenzo [b] [1,4] oxazepine-5 (2H) -yl) -2,6-dimethylphenyl ) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03059)
  • Step 5 N- (2,6-dimethyl-4- (8-methyl-3,4-dihydrobenzo [b] [1,4] oxazepine-5 (2H) -yl) benzene ) -3,3-dimethylbutyramide (03063)
  • Step 4 N- (2,6-dimethyl-4- (7-methyl-2,3-dihydrobenzo [e] [1,4] oxazepine-1 (5H) -yl) benzene -3,3-dimethylbutyramide (compound 03066)
  • Step three N- (2,6-dimethyl-6- (1-tert-butylacetyl) aniline)) 4- (7-fluoro-2,3-dihydro-4H-benzo [1,4] oxacin Azine (compound 03060)
  • Step 5 N- (2,6-dimethyl-4- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [3,2-b] azepine-5-yl) phenyl) -3,3-dimethylbutyramide (compound 03037)
  • N- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide 160 mg, 0.54 mmol
  • Pd 2 (dba) 3 25 mg, 0.034 mmol
  • tri-t-butylphosphon-hexane solution 0.1 mL
  • potassium tert-butoxide 61 mg, 0.54 mmol
  • CHO-KCNQ2 cells were cultured in a 175 cm 2 culture flask. After the cell density grew to 60 to 80%, the culture solution was removed, washed with 7 mL of PBS (Phosphate Buffered Saline, phosphate buffer solution), and then added with 3 mL of 0.25 % Trypsin digestion. After the digestion is completed, 7 mL of culture solution (90% DMEM / F12 + 10% FBS + 500 ⁇ g / mL G418) is added to neutralize, centrifuged at 800 rpm for 3 minutes, the supernatant is removed, and 5 mL of culture solution is added to resuspend, and the cells are counted.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, phosphate buffer solution
  • Cell plating Adjust the density to 3 ⁇ 10 4 cells / well according to the results of cell counting. After standing at room temperature for 30 minutes, place the cells in a 37 ° C CO 2 incubator overnight and incubate for 16-18 hours. The cell density can reach about 80%.
  • Fluorescent dye incubation Discard cell culture medium, add 80 ⁇ L / well of loading buffer, and incubate at room temperature for 60 minutes in the dark.
  • Compound incubation Discard the loading buffer, add 80 ⁇ L / well of the prepared compound solution, and incubate at room temperature for 20 minutes in the dark.
  • Fluorescence data acquisition FDSS / ⁇ CELL instrument for real-time fluorescence signal recording, excitation wavelength 480nm, emission wavelength 540nm, recorded once per second, recording 10 seconds after the baseline began to add 20 ⁇ L / well stimulation buffer, and then continued recording to 180 seconds End.
  • Loading buffer 10mL / plate, preparation method is as follows:
  • ingredient volume PowerLoad TM Concentrate 100X (ingredient C) 100 ⁇ L FluxOR TM reagent, reconstituted in DMSO (step 1.2) 10 ⁇ L Deionized water 8.8mL FluxOR TM Test Buffer, 10X (Composition B) 1mL Probenecid, reconstituted in deionized water (step 1.1) 100 ⁇ L total capacity 10mL
  • Test buffer sample 100mL / plate, preparation method is as follows:
  • Stimulation buffer 5mL / plate, formulated as follows:
  • the above buffer solution is derived from a commercially available kit, the kit name is FluxOR potassium channel, the manufacturer brand is invitrogen, article number F10017, batch number 913728.
  • the highest test concentration is 100 ⁇ M, which are respectively 8 concentrations of 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.137, 0.045 ⁇ M. 3 replicates per concentration.
  • the DMSO content in the final test concentration does not exceed 0.5%. This concentration of DMSO has no effect on the KCNQ2 potassium channel.
  • the experimental data were analyzed by Excel 2007, GraphPad Prism 5.0 software, and the ratio of 180 seconds was calculated to calculate the excitatory effect.
  • the compound agonistic effect is calculated by the following formula:
  • ICR mice Six healthy male ICR mice (weight range: 18-22 g) were divided into two groups, three rats / group, and three rats / time point, fasting for more than 12 hours (only oral administration group), Intravenous: 0.05mg / kg, oral 1mg / kg, at time point 0.083 (intravenous administration only), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 (oral administration only), 8 and 24h blood was collected by cardiac puncture and collected At least 0.3 mL of whole blood was transferred to the EDTA-K2 anticoagulation tube. Within half an hour, the plasma was centrifuged (6000 rpm, 8 minutes, 4 ° C), and frozen at -20 ° C until use. (Compound configuration: 5% DMAC + 10% Solutol HS 15 + 85% Saline was configured to a concentration of iv 0.01 mg / mL; po 0.1 mg / mL solution).
  • Fifteen healthy male SD rats (body weight range 200-250 g) were divided into three groups. Group one 3 rats were used for intravenous administration, group two 3 rats were used for oral administration, group three 9 Rats were used to determine the brain-to-blood ratio after oral administration. Three rats / time point, group two and three were fasted for more than 12 hours.
  • Intravenous 1mg / kg, oral 5mg / kg, at time point 0.083 (group 1 only), 0.25 (group 1 and group 2 only), 0.5 (group 1 and group 2 only), 1, 2 (group 1 and group only) (Ii), 4, 8, and 24h (groups 1 and 2 only) Blood was collected via jugular vein or cardiac puncture, and at least 0.3 mL of whole blood was collected into the EDTA-K2 anticoagulation tube. Within half an hour, plasma was collected by centrifugation (6000 rpm, 8 Minutes, 4 ° C), frozen at -20 ° C until use.
  • brain tissues were collected from group three (time points were 1, 4, and 8h), rinsed with normal saline, blotted with absorbent paper, weighed, and frozen at -20 ° C until use.
  • Compound configuration: 5% DMAC + 10% Solutol HS 15 + 85% Saline was configured to a concentration of iv 0.2 mg / mL; po 0.3 mg / mL solution).

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Abstract

本发明涉及一种作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明公开了通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在作为钾离子通道开放剂方面的用途。

Description

作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体而言，本发明涉及对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，此类化合物调节钾离子通道，对治疗和预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症有效果。
背景技术
KCNQs，后被重新命名为Kv 7通道，是电压依赖性非失活钾通道家族成员。目前已知的KCNQ家族的基因共有5个，依照发现顺序分别命名为KCNQ 1-5，均编码钾离子通道亚单位。由KCNQs(KCNQ 1-5)基因编码的辅基调节KCNQ通道的表达、生物物理学和药理学特性。KCNQ 1-4基因突变可导致钾离子电流减低。KCNQs不仅参与机体许多重要生理功能调节，在某些疾病的发生中也发挥重要作用。其中4个基因突变与不同的遗传性疾病相关联。KCNQ 1在心脏、内耳表达，其基因突变导致L-QT综合症及先天性耳聋(Jervell and Lange-Nielsen综合症)。此外，糖尿病也有可能与该基因有关。KCNQs家族5个成员中有4个(KCNQ 2-5)在神经系统中表达。其中KCNQ 2和KCNQ 3在新皮层和海马广泛共同表达。它们的基因突变可导致良性家族性新生儿惊厥(BFNC)。KCNQ 2基因突变尚与周围神经过度兴奋有关。KCNQ 2和KCNQ 3组成的异多聚体离子通道，是神经系统中M型钾电流的分子基础。而M型钾电流与维持膜电位稳定和细胞兴奋性关系密切。KCNQ 5在中枢和周围神经系统中广泛表达，也参与M型通道的形成。研究认为，KCNQ 4局限于内耳毛细胞和听神经，其基因突变可导致神经性耳聋。KCNQs不仅是心肌、神经细胞膜兴奋的重要决定子，在其他平滑肌也有较为广泛的表达。KCNQ 4、KCNQ 5在整个胃肠道表达，是消化道平滑肌活动的主要调节者。而在动静脉血管肌细胞上KCNQs也有选择性分布(Chin J Nerv Ment Dis,2011,37,124-126)。
瑞替加滨(Retigabine)是治疗癫痫的药物，目前已经在英国、德国、丹麦获准上市。研究证实，瑞替加滨的作用与电压门控型钾离子通道(KCNQs)有关，其中作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流是其主要的作用机制。
有报道指出KCNQ2、KCNQ3在神经性疼痛模型中被上调(Wickenden etc,Sccoety for Neuroscience Abstracts,2002,454,7)，并且已经假设钾离子通道调节 剂在神经性疼痛及癫痫中均有效果(Schroder etc,Neuropharmacology,2001,40,888-898)。
研究表明，瑞替加滨(Retigabine)在神经性疼痛动物模型中是有益的(Blackbum-Munro,European Jouranl of Pharmacology,2003,460,109-116),表明钾离子通道开放剂将有可能用于治疗包括神经性疼痛在内的疼痛病症。
由此可见，开发新型有效的钾离子通道开放剂是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的可作为钾离子通道开放剂的对二氨基苯类衍生物。
本发明的目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的目的还有提供上述化合物在作为钾离子通道开放剂的应用，用于治疗疼痛、脑卒中、癫痫和其他病症。
本发明还提供了一种预防或治疗与钾离子通道相关疾病的方法，所述方法包括给需要的对象施用本发明化合物或药物组合物。
本发明第一方面提供了式A所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2019088012-appb-000001
其中：
当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000002
时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000003
Figure PCTCN2019088012-appb-000004
时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；其中，R 6、R 7分别独立为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为N或者CH；
Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000005
时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000006
Figure PCTCN2019088012-appb-000007
时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；其中，R 6、R 7分别独立为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为N或者CH；
Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000008
时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000009
时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2 个选自N、S或O杂原子的杂环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为N或者CH；
Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000010
时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为N或者CH；
Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000011
时，环A是噻吩环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000012
时，环A是苯环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000013
时，环A是噻吩环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
R 2为氢；
R 3、R 4分别独立地为C 1-6烷基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000014
时，环A是苯环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
R 2为氢；
R 3、R 4分别独立地为C 1-6烷基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000015
时，环A是噻吩环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1为氢、卤素、C 1-6烷基；
R 2为氢；
R 3、R 4分别独立地为C 1-6烷基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，当环B为
Figure PCTCN2019088012-appb-000016
时，环A是苯环；
R 1为环A上的取代基；
R 2为环B上的取代基；
R 3和R 4为六元环上的取代基；
R 1为氢、卤素、C 1-6烷基；
R 2为氢；
R 3、R 4分别独立地为C 1-6烷基；
Y为CH；
Z为CH 2；
R 5为C 1-6烷基。
在另一优选例中，R 1为氢、卤素、C 1-6烷基。
在另一优选例中，R 2为氢。
在另一优选例中，R 3为C 1-6烷基，优选甲基。
在另一优选例中，R 4为C 1-6烷基，优选甲基。
在另一优选例中，R 3、R 4为所在六元环上非Y所在位置的取代基。
在另一优选例中，Y为CH。
在另一优选例中，Z为CH 2。
在另一优选例中，R 5为C 1-6烷基，优选异丁基。
在另一优选例中，所述饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环选自下组：吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑。
在另一优选例中，所述饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环为噻吩环。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure PCTCN2019088012-appb-000017
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure PCTCN2019088012-appb-000018
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包含一种或多种可药用的载体或稀释剂和本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备调节(例如上调或下调)哺乳动物的钾通道中的离子流的药物。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防、治疗或抑制对钾通道中离子流的异常(例如增加或减少)有响应的病症或情况的药物。
在另一优选例中，所述病症或情况选自下组：中枢神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态。
在另一优选例中，所述中枢神经系统的病症或情况为癫痫发作病症；和/或
所述疼痛选自下组炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛性疼痛病症、异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛和与癌症有关的疼痛；和/或
所述神经变性病症选自下组：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱导的脑病和由风疹病毒、疱疹病毒、包柔氏螺旋体属和未知的病原体造成的其他与感染有关的脑病、Creutzfeld-Jakob病、帕金森病、创伤诱导的神经变性；和/或
所述神经元兴奋过度状态为药物戒断或中毒中的状态。
在另一优选例中，所述癫痫发作症状包括惊厥、癫痫和癫痫持续状态；
在另一优选例中，神经性疼痛为与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛或与偏头痛有关的神经性疼痛。
本发明提供了式A所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于下列方法：
路线一：
Figure PCTCN2019088012-appb-000019
化合物I-1和化合物II-1进行Buchwald反应，得到化合物A；
路线一中，X为Cl、Br、I、OTf或者B(OH) 2；A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、Y、Z的定义同式A所述。
路线二：
Figure PCTCN2019088012-appb-000020
化合物I-2和化合物II-2进行亲核取代反应，得到化合物III；
化合物III进行硝基还原反应，得到化合物VI；
化合物VI进一步酰化得到化合物A；
路线二中，X为F或者Cl；A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、Y、Z的定义同式A所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类结构新颖的作为钾离子通道开放剂的对二氨基苯类化合物，本发明化合物具有优异的KCNQ2/3开放活性，可用于治疗疼痛、癫痫、脑卒中等疾病。在此基础上完成了本发明。
术语
除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C 1-6烷基)时，指所述的烷基含有1-6个碳原子，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 1-6烷氧基”指C 1-6烷基-氧-，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 3-6环烷基”指具有3-6个碳原子的环状烷基，例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 3-6环烯基”指具有3-6个碳原子的环状烯基，可以具有一个或两个烯基，例如包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 2-6链烯基”指具有3-6个碳原子的直链或支链烯基，可以具有一个或多个烯基，例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 2-6炔基”指具有2-6个碳原子的支链或直链的炔基，可以具有一个或多个炔基，例如包括乙炔基、丙炔基、丁炔基，或类似基团。
如本文所用，“卤素”为氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
活性成分
本发明化合物是指通式A所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐。
所述的“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、三氟乙酸(TFA)；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
所述的“立体异构体”或“光学异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的KCNQ2/3开放活性，因此本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与钾离子通道相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、失眠症、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药理上可以接受的赋形剂或载体。
所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
所述的“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多 元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure PCTCN2019088012-appb-000021
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一类结构新颖的钾离子通道开放剂化合物。本发明化合物具有优异的钾离子通道开放活性，还具有良好的安全性。
本发明化合物有望用于治疗和预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症。
本发明化合物具有更好的钾离子通道开放活性，更好的药代动力学性质、更好的脑血比以及更好的安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1化合物03026的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000022
步骤一、3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-2-噻吩甲酸甲酯(化合物2)
往3-溴-2-噻吩甲酸甲酯(2.5g,11.3mmol)、N-叔丁氧羰基氨基丙炔(2.1g,13.6mmol)和二异丙基乙基胺(3mL)的乙腈(30mL)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(0.42g，0.57mmol)和碘化亚铜(0.217g,1.14mmol)，得到的混合物在氮气保护下加热回流并搅拌过夜。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物2(2.0g,收率:59.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 17NO 4S 295；Found 318[M+Na]+.
步骤二、3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-2-噻吩甲酸甲酯(化合物3)
往3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.0g,6.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入10％的钯碳(0.2g)，反应混合物在4atm的氢气下搅拌过夜。过滤并浓缩，得到淡黄色油状化合物3(1.8g,收率:90.3％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 4S 299；Found 322[M+Na]+.
步骤三、3-(3-氨基丙基)-2-噻吩甲酸甲酯(化合物4)
往3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.8g,6.1mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中慢慢滴入三氟乙酸(4.6g,40mmol)。反应在室温搅拌3小时后直接浓缩得到黄色油状粗品化合物4(1.2g，收率:96.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NO 2S 199；Found 200[M+H]+。
步骤四、4,5,6,7-四氢-8H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-8-酮(化合物5)
在室温下，往3-(3-氨基丙基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.2g，6.0mmol)的甲醇溶 液(40mL)中加入甲醇钠(1.1g)。反应加热回流3小时。反应液直接浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物5(800mg,收率:79.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H]+.
步骤五、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(化合物6)
室温下，往4,5,6,7-四氢-8H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-8-酮(600mg,3.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中慢慢加入四氢铝锂(410mg，10.8mmol)。反应加热回流3小时。混合物用水和甲醇淬灭后，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物6(450mg,收率:81.7％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H]+.
步骤六、N-(2,6-二甲基-4-(4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-7-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03026)
三(二苯亚甲基丙酮)二钯(20mg)、三环己基磷(0.3mL 10％溶液)、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(100mg,0.65mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(386mg,1.3mmol)、叔丁醇钾(218mg,1.95mmol)和二甲基亚砜(20mL)的混合反应液在150℃微波反应器中反应2小时。得到的混合物中加入水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC板纯化得到白色固体化合物03026(6.35mg,收率:2.6％)。
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ7.01(d,J＝4.4Hz,1H),6.74(d,J＝4.4Hz,1H),6.63(s,2H),4.65(s,2H),3.94-3.85(m,2H),2.94-2.85(m,2H),2.27(s,2H),2.14(s,6H),1.87-1.78(m,2H),1.13(s,9H).MS(ESI):Calcd.for C 22H 30N 2OS 370；Found 371[M+H]+.HPLC:93.3％(214nm)/94.2％(254nm).
实施例2化合物03027的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000023
步骤一、4-溴-3-噻吩甲酸甲酯(化合物2)
在冰浴冷却下，往4-溴-3-噻吩甲酸(2.0g,9.7mmol)的甲醇(50mL))溶液中缓慢滴加氯化亚砜(2mL)，反应混合物加热到60度反应3小时。混合物真空浓缩得到黄色油状化合物2(2.2g,收率:100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 6H 5BrO 2S 220；Found 221[M+H]+.
步骤二、4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-3-噻吩甲酸甲酯(化合物3)
往4-溴-3-噻吩甲酸甲酯(2.2g,10mmol)、N-叔丁氧羰基氨基丙炔(1.55g,10mmol)和二异丙基乙基胺(1.93g,15mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(0.36g，0.5mmol)和碘化亚铜(0.19g,1.0mmol)，得到的混合物在氮气保护下加热回流并搅拌过夜。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物3(0.88g,收率:29.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 17NO 4S 295；Found 318[M+Na]+.
步骤三、4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(化合物4)
往4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-3-噻吩甲酸甲酯(0.88g,2.95mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的钯碳(0.34g)，反应混合物在4atm的氢气下搅拌过夜。过滤并浓缩，得到淡黄色油状化合物4(0.76g,收率:86.1％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 4S 299；Found 322[M+Na]+.
步骤四、4-(3-氨基丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(化合物5)
往4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(0.76g,2.54mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中慢慢滴入三氟乙酸(4.6g,40mmol)。反应在室温搅拌3小时后直接浓缩得到黄色油状粗品化合物5(0.6g，收率:100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NO 2S 199；Found 200[M+H]+.
步骤五、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,4-c]吖庚英-4-酮(化合物6)
在室温下，往4-(3-氨基丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入甲醇钠(488mg)。反应加热回流2小时。反应液直接浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物6(0.25g,收率:49.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H]+.
步骤六、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,4-c]氮杂卓(化合物7)
室温下，往5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,4-c]吖庚英-4-酮(250mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中分批加入四氢铝锂(284mg，7.5mmol)。反应加热回流3小时。混合物用15％NaOH(1mL)淬灭后加入硫酸镁过滤，滤液浓缩后用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物7(190mg,收率:82.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H]+
步骤七、N-(2,6-二甲基-4-(4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,4-c]吖庚英-5-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03027)
三(二苯亚甲基丙酮)二钯(5mg，5μmol)、三环己基磷(0.1mL 10％溶液)、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,4-c]氮杂卓(20mg，0.13mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(78mg,0.26mmol)、叔丁醇钾(44mg,0.39mmol)和二甲基亚砜(2mL)的混合反应液在150℃微波反应器中反应1小时。得到的混合物中加入水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备色谱板纯化得到白色固体状的03027三氟乙酸盐(7.7mg,收率:16％)。
HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H), 6.58(s,2H),4.55(s,2H),3.84(t,J＝4.4Hz,2H),2.94-2.88(m,2H),2.27(s,2H),2.14(s,6H),1.82-1.75(m,2H),1.12(s,9H).MS(ESI):Calcd.for C 22H 30N 2OS 370；Found 371[M+H]+.HPLC:98.9％(214nm)/99.6％(254nm).
实施例3化合物03028的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000024
步骤一、2-溴-3-噻吩甲酸甲酯(化合物2)
在冰浴冷却下，往2-溴-3-噻吩甲酸(5.0g,24.1mmol)的二氯甲烷(50mL))溶液中缓慢滴加草酰氯(2.5mL，29.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩除去溶剂，残余物用甲醇(50mL)溶解并加热回流4小时。混合物真空浓缩得到黄色油状化合物2(5.2g,收率:93.6％)。
MS(ESI):Calcd.for C 6H 5BrO 2S 220；Found 221[M+H]+.
步骤二、2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基-3-噻吩甲酸甲酯(化合物3)
往2-溴-3-噻吩甲酸甲酯(3.0g,13.5mmol)、N-叔丁氧羰基氨基丙炔(2.5g,16.3mmol)和二异丙基乙基胺(5mL)的乙腈(30mL)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(0.50g，0.67mmol)和碘化亚铜(0.13g,0.67mmol)，得到的混合物在氮气保护下加热回流并搅拌过夜。反应液冷却至室温，用硅藻土 过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物3(3.4g,收率:84.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 17NO 4S 295；Found 296[M+H]+.
步骤三、2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(化合物4)
往2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基-3-噻吩甲酸甲酯(3.4g,11.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入10％的钯碳(0.34g)，反应混合物在4atm的氢气下搅拌过夜。过滤并浓缩，得到淡黄色油状化合物4(3.4g,收率:98.6％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 4S 299；Found 200[M-99]+.
步骤四、2-(3-氨基丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(化合物5)
往2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(3.4g,11.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中慢慢滴入三氟乙酸(9.1g,80mmol)。反应在室温搅拌3小时后直接浓缩得到黄色油状粗品化合物5(2.2g，收率:96.5％)。
MS(ESI):Calcd.For C 9H 13NO 2S 199；Found 200[M+H]+.
步骤五、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-4-酮(化合物6)
在室温下，往2-(3-氨基丙基)-3-噻吩甲酸甲酯(2.2g，11.0mmol)的甲醇溶液(40mL)中加入甲醇钠(2.0g)。反应加热回流3小时。反应液直接浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物6(1.4g,收率:75.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H]+.
步骤六、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物7)
室温下，往5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-4-酮(1.4g,8.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中分批加入四氢铝锂(956mg，25.2mmol)。反应加热回流3小时。混合物用15％NaOH(1mL)淬灭后加入硫酸镁过滤，滤液浓缩后用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物6(800mg,收率:62.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H]+.
步骤七、N-(2,6-二甲基-4-(4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-5-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03028)
三(二苯亚甲基丙酮)二钯(31mg,0.034mmol)、三环己基磷(0.1mL 10％溶液)、化合物7(52mg,0.34mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(200mg,0.68mmol)、叔丁醇钾(76mg,0.68mmol)和二甲基亚砜(5mL)的混合反应液在150℃微波反应器中反应2小时。得到的混合物中加入水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备色谱纯化得到白色固体状的化合物03028三氟乙酸盐(12.7mg,收率:7.7％)。
HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.18(s,2H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.00-3.93(m,2H),3.15-3.11(m,2H),2.31(s,2H),2.25(s,6H),2.16-2.08(m,2H),1.12(s,9H).MS(ESI):Calcd.for C 22H 30N 2OS 370；Found 371[M+H]+.HPLC:98.9％(214nm)/99.3％(254nm).
实施例4化合物03029的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000025
步骤一、3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-2-吡啶甲酸甲酯(化合物2)
往3-溴-2-吡啶甲酸甲酯(2.5g,11.6mmol)、N-叔丁氧羰基氨基丙炔(2.0g,12.9mmol)和二异丙基乙基胺(5mL)的乙腈(30mL)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(0.90g，1.0mmol)和碘化亚铜(0.2g,1.5mmol)，得到的混合物在氮气保护下加热回流6小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣用硅胶柱纯化得到黄色固体化合物2(1.4g,收率:41.7％)。
HNMR(400MHz,CDCl 3):δ8.64(d,J＝3.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),4.86(s,1H),4.23(d,J＝2.8Hz,2H),4.01(s,3H),1.48(s,9H).
步骤二、3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-2-吡啶甲酸甲酯(化合物3)
往3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丙炔基)-2-吡啶甲酸甲酯(1.4g,4.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入10％的钯碳(0.14g)，混合物在4atm的氢气下搅拌过夜。过滤并浓缩，得到淡黄色油状化合物3(1.4g,收率:98.6％)。
MS(ESI):Calcd.for C 15H 22N 2O 4 294；Found 295[M+H]+,317[M+Na]+.
步骤三、3-(3-氨基丙基)-2-吡啶甲酸甲酯(化合物4)
往3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-丙基)-2-吡啶甲酸甲酯(1.4g,4.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中慢慢滴入三氟乙酸(4.5g,40mmol)。反应在室温搅拌3小时后直接浓缩得到黄色油状粗品化合物4(1.0g)，没有进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI):Calcd.for C 10H 14N 2O 2 194；Found 195[M+H]+.
步骤四、5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-c]吖庚英-9-酮(化合物5)
在室温下，往3-(3-氨基丙基)-2-吡啶甲酸甲酯(1.0g)的甲醇溶液(20mL))加入甲醇钠(1.0g)。反应加热回流3小时。反应液直接浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物5(500mg,收率:59.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10N 2O 162；Found 163[M+H]+.
步骤五、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-c]氮杂卓(化合物6)
室温下，往5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-c]吖庚英-9-酮(500mg,3.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中慢慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.0M，20mL)。反应加热回流3小时。混合物用甲醇(10mL)稀释后浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物6(100mg,收率:21.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 12N 2 148；Found 149[M+H]+.
步骤六、N-(2,6-二甲基-4-(5,6,7,9-四氢-8H-吡啶并[2,3-c]吖庚英-8-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03029)
三(二苯亚甲基丙酮)二钯(31mg,0.034mmol)、三环己基磷(0.1mL 10％溶液)、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-c]氮杂卓(52mg,0.34mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(200mg,0.68mmol)、叔丁醇钾(76mg,0.67mmol)和二甲基亚砜(5mL)的混合反应液在150℃微波反应器中反应2小时。得到的 混合物中加水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备TLC板纯化得到白色固体化合物03029(6.8mg,收率:5.3％)。
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.20(dd,J＝5.2Hz,J＝7.2Hz,1H),6.63(s,2H),4.78(s,2H),3.90(t,J＝4.8Hz,2H),3.07-3.01(m,2H),2.26(s,2H),2.12(s,6H),1.94-1.87(m,2H),1.11(s,9H).MS(ESI):Calcd.for C 23H 31N 3O 365；Found 366[M+H]+.HPLC:97.2％(214nm)/99.4％(254nm).
实施例5化合物03033的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000026
步骤一、5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-4-酮(化合物2)
往5-(噻吩-2-基)戊酸(1.00g,5.40mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入五氧化二磷(1.5g，10.9mmol)和分子筛(2g)。反应混合物在氮气保护下加热到130℃反应2小时。冷却到室温，过滤，用饱和的碳酸氢钠(30mL)洗涤，干燥，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到黄色油状化合物2(0.42g,收率：46.6％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10OS 166；Found 167[M+H] +.
步骤二、6,7,8,9-四氢噻吩并[3,2-c]吖辛因-4(5H)-酮(化合物3)
往化合物2(0.64g,3.86mmol)的浓盐酸(20mL)溶液中加入叠氮化钠(501mg)。混合物在室温搅拌16小时，倒入冰水中，用碳酸钾调节PH等于7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，柱层析纯化得到灰白色固体化合物3(400.0mg,收率:57.25％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 11NOS 181；Found 182[M+H] +.
步骤三、4,5,6,7,8,9-六氢噻吩并[3,2-c]吖辛因(化合物4)
往化合物3(400mg,2.21mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化铝锂(420mg，11.05mmol)。混合物加热到80℃搅拌2小时。冷却到室温，加入水(2mL)和10％氢氧化钠(1mL)淬灭反应，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析纯化得到黄色油状化合物4(150mg,收率:40.90％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NS 167；Found 168[M+H] +.
步骤四、N-(2,6-二甲基-4-(6,7,8,9-四氢噻吩并[3,2-c]吖辛因-5(4H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03033)
往化合物4(50mg,0.30mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入化合物5(178mg,0.60mmol)、Pd 2(dba) 3(10mg，0.034mmol)、三叔丁基磷正已烷溶液(1mol/L，0.2mL)和叔丁醇钾(100mg,0.9mmol)。混合物在150℃微波反应1小时，混合物冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物柱层析纯化得到灰白色固体化合物03030(14.78mg,收率:12.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 32N 2OS 384；Found 385[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ7.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),6.44(s,2H),4.55(s,2H),3.56-3.48(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.29(s,2H),2.15(s,6H),1.80–1.70(m,4H),1.14(s,9H).
实施例6化合物03034的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000027
步骤一、(N-(2,6-二甲基-6-(1-叔丁乙酰)苯胺))-(5,6,7,8-四氢-4H)-噻吩并[3,2]氮杂蒽(CB03-034)
往化合物1(250mg,1.63mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入化合物2(484mg,1.63mmol)、Pd 2(dba) 3(149mg，0.16mmol)、三叔丁基磷正己烷溶液(66mg, 0.33mmol)、叔丁醇钾(365mg,3.26mmol)。混合物在150℃微波反应0.5小时，然后降至室温，反应加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化得到白色固体化合物03034(49.12mg,收率:8.12％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 30N 2OS 370；Found 371[M+H] +.
HNMR(400MHz,CDCl 3):δ6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.49(m,3H),3.68(t,J＝4.0Hz,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,2H),2.16(s,6H),1.89-1.91(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.16(s,9H).
实施例7化合物03039的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000028
步骤一、2-溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(化合物2)
在冰浴冷却下，向6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(152mg,1mmol)的DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(266mg，1.5mmol)，反应混合物在室温反应12小时。在0℃下加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物2(200mg,收率：86.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 7BrOS 230；Found 231[M+H] +.
步骤二、2-溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮肟(化合物3)
2-溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(4.72g,21mmol)的乙醇(100mL)和水(20mL)混合溶液中分批加入乙酸钠(5.10g，63mmol)、盐酸羟胺(4.30g,63mmol)，反应混合物在80℃反应3小时。冷至室温，过滤，浓缩得到棕色固体化合物3(3.80g,收率：75.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 8BrNOS 245；Found 246[M+H] +.
步骤三、2-溴-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂卓(化合物4)
在冰水浴下，向2-溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮肟(300mg,1.22mmol)的二氯甲烷(10mL)中加入DIBAL-H(62mg,0.46mmol)。反应混合物室温搅拌4小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离纯化得到无色油状化合物4(100mg,收率：35.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10BrNS 231；Found 232[M+H] +.
步骤四、2-溴-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂卓-4-羧酸叔丁酯(化合物5)
向化合物4(2g,8.7mmol)的THF(15mL)溶液中加入DMAP(223mg，1.7mmol)、BOC-酸酐(3.77g，17mmol)。反应混合物加热回流6小时。旋干溶剂，加入水(10mL)和乙酸乙酯稀释，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物5(14g,收率：48.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18BrNO 2S 331Found 276[M-56+H] +.
步骤五、2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂卓-4-羧酸叔丁酯(化合物6)
向化合物5(150mg,0.452mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三甲氧基硼(69mg，0.542mmol)、碳酸钾(125mg，0.90mmol)、四三苯基膦钯(52mg，0.045mmol)。反应混合物加热到120℃搅拌3小时。冷至室温，过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物6(112mg,收率：93.2％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 2S 267；Found 212[M-56+H] +.
步骤六、2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂卓(化合物7)
向化合物6(112mg,0.419mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。混合物室温下搅拌3小时。除去溶剂，调节PH到中性,乙酸乙酯萃取，浓缩，残余物硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物7(40mg,收率：57.1％).
步骤七、N-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]吖庚英 -4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03039)
向化合物7(70mg,0.42mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(250mg，0.84mmol)、叔丁醇钾(130mg，0.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.042mmol)和三叔丁基磷(0.3mL，0.084mmol)。反应混合物加热到150℃微波反应2小时。冷至室温，过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物03039(10mg,收率：6.2％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 32N 2OS 384；Found 385[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3CN)δ7.44(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,2H),3.70–3.64(m,2H),2.69–2.66(m,2H),2.39(s,3H),2.23(s,2H),2.10(s,6H),1.87–1.81(m,2H),1.68–1.62(m,2H),1.12(s,9H).
实施例8化合物03041的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000029
步骤一、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-4-酮(化合物2)
在冰浴冷却下，往6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(15g,98mmol)的盐酸(100mL)溶液中分批加入叠氮化钠(15g，250mmol)，反应混合物室温下反应过夜。加入冰块用饱和碳酸钾水溶液调节PH大于7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过柱层析得到白色固体化合物2粗品(13g)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H] +.
步骤二、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物3)
在冰浴冷却下，往氢化铝锂(8.9g,230mmol)的四氢呋喃(200mL)悬浊液中缓慢加入化合物2(13g，78mmol)，混合物升温至70℃搅拌1小时，然后 依次缓慢加入水(9ml),氢氧化钠水溶液(15％，9mL)和水(27mL)，再加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，剩余物通过柱层析得到化合物3(9.0g，收率:75％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H] +.
步骤三、2-溴-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物4)
往5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(8.0g,50mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入盐酸(2.3g，62mmol),混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩除去多余盐酸后，依次加入醋酸(10mL),N-溴代琥珀酰亚胺(12.0g，68mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH大于7，未经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10BrNS 231；Found 232[M+H] +.
步骤四、叔-丁基2-溴-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓-5-羧酸酯(化合物5)
往化合物4(8g,35mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入BOC-酸酐(19g，87mmol),混合物在室温下反应2小时，浓缩，硅胶柱层析得到白色固体化合物5粗品(15g)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18BrNO 2S 331；Found 276[M-56+1] +.
步骤五、叔-丁基2-氟-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓-5-羧酸酯(化合物6)
在干冰冷却下，往化合物5(1.0g,3.02mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.6mL，6.24mmol)，混合物在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入N-氟代双苯磺酰胺(1.91g,6.05mmol)，反应混合物慢慢回到室温搅拌过夜，加入冰水，萃取，干燥，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物6粗品(800mg)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18FNO 2S 271；Found 216[M-56+1] +.
步骤六、2-氟-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物7)
往化合物6(800mg,2.95mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入盐 酸(1.87mL，7.49mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，浓缩除去多余盐酸，并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH大于7,萃取，干燥，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物7粗品(1.0g)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10FNS 171；Found 172[M+H] +.
步骤七、N-(4-(2-氟-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-5-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(03041)
往化合物7(1.0g,5.8mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中加入中间体N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(1.9g，6.4mmol)和叔丁醇钠(2.25g,20mmol)，抽换氮气三次后，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(830mg,990mmol),反应混合物在氮气保护下加热到95℃并搅拌过夜，过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析得到化合物03041粗品，制备色谱进一步纯化得到化合物03041(57mg，收率:2.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 29FN 2OS 388；Found 389[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ6.54(s,2H),6.35(s,1H),4.36(s,2H),3.79-3.74(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.29(s,2H),2.19(s,6H),2.01-1.96(m,2H),1.15(s,9H).
实施例9化合物03042的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000030
步骤一、叔丁基-2-溴-4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓-7-羧酸酯(化合物2)
在室温下，往2-溴-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(300mg,1.30mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入二碳酸二叔丁脂(569mg，2.61mmol)。反应混合物加热回流反应16小时。浓缩以除去溶剂，残余物经过柱层析纯化得到化合物2(230mg,收率：53.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18BrNO 2S 331；Found 276[M-56] +.
步骤二、叔丁基-2-氟-4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓-7-羧酸酯(化合物3)
化合物2(1.2g,3.63mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中,氮气氛围下降温到-78℃，滴加正丁基锂(2.4M,3.0mL)。维持-78℃反应半小时，然后往反应体系中滴加N-氟代双苯磺酰胺(2.29g,7.26mmol)的四氢呋喃溶液。加完，慢慢升至室温，室温反应16小时。反应用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化得到化合物3(400mg,收率：40.7％)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18FNO 2S 271；Found 216[M-56+H] +.
步骤三、2-氟-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(化合物4)
往化合物3中加入盐酸甲醇溶液(4M,40mL)。混合物在室温搅拌十六小时。浓缩除去溶剂，加入碳酸氢钠调PH＝8,剩余物柱层析纯化得到化合物4(410mg,收率：64.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10FNS 171；Found 172[M+H] +.
步骤四、N-(4-(2-氟-4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-7-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03042)
氮气氛围下往化合物4(410mg,2.40mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(712mg,2.40mmol)、叔丁醇钠(921mg，9.59mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(201mg,0.24mmol)。混合物在90℃反应十六小时。待混合物冷至室温，过滤，滤液真空浓缩除去溶剂，残余物柱层析 纯化得到粗品然后制备色谱分离得到化合物03042(32.7mg,收率:3.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 29FN 2OS 388；Found 389[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ6.75(s,2H),6.31(s,1H),4.59(s,2H),3.89-3.86(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.29(s,2H),2.19(s,6H),1.91-1.86(m,2H),1.13(s,9H).
实施例10化合物03043的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000031
步骤一、2-氯-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(化合物2)
往6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(25g,0.16mol)的醋酸(50mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(32g，0.24mol)，反应混合物加热到50℃反应过夜。冷却到室温，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物2(19g,收率：62％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 7ClOS 186；Found 187[M+H] +.
步骤二、2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-4-酮(化合物3)
在冰浴冷却下，往化合物2(14g,0.07mol)的盐酸(100mL)溶液中缓慢加入叠氮化钠(10g，0.15mol)，反应混合物在室温下反应过夜。加入适量的冰和饱和碳酸钾水溶液调节PH大于7，萃取，干燥，过滤，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物3(6g,收率：40％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 8ClNOS 201；Found 202[M+H] +.
步骤三、2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物4)
在冰浴冷却下，往氢化铝锂(5.6g,147mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浊 液中缓慢加入化合物3(6g，29.8mmol)，混合物在70℃下搅拌1小时，然后依次缓慢加入水(5.6mL),氢氧化钠水溶液(15％，5.6mL)和水(16.8mL)，再加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，剩余物通过柱层析得到化合物4(3g，收率:53.7％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10ClNS 187；Found 188[M+H] +.
步骤四、N-(4-(2-氯-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-5-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03043)
往化合物4(1.7g,9mmol)的叔丁醇(50mL)溶液中加入中间体N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(3.6g，12mmol)和叔丁醇钠(3.5g,36mmol)，置换氮气三次后，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.29g,1.53mmol),反应混合物在氮气保护下升温至85℃反应过夜，过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析得到化合物03043粗品，制备色谱进一步纯化得到化合物03043(600mg，收率:16.7％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 29ClN 2OS 404；Found 405[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ6.92(s,1H),6.55(s,2H),4.46(s,2H),3.88-3.80(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.28(s,2H),2.15(s,6H),1.88(s,2H),1.13(s,9H).
实施例11化合物03044的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000032
步骤一、3-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物2)
往3-溴噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g,45mmol)的乙腈(100mL)溶液中分别加入N-叔丁氧羰基氨基丙炔(8.4g，54mmol)、碘化亚铜(0.86g,4.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.7g，2.3mmol)、DIEA(8.8g，68mmol)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃反应16小时。冷却到室温，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到黄色油状化合物3(6.0g,收率：45.2％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 17NO 4S 295；Found 318[M+Na] +.
步骤二、3-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物3)
往化合物2(6.0g,0.02mol)的甲醇(40mL)溶液中加入钯碳(600mg)。混合物在0.4MPa氢气氛围下室温搅拌16小时，抽滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物3(6.0g,收率:100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 4S 299；Found 322[M+Na] +.
步骤三、3-(3-氨基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物4)
往化合物3(6.0g,0.02mol)中加入2M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50mL)。混合物室温搅拌2小时。滤液浓缩得到黄色油状化合物4(4.0g,收率:100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NO 2S 199；Found 200[M+H] +.
步骤四、4,5,6,7-四氢-8H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-8-酮(化合物5)
往化合物4(4.0g,0.02mol)的甲醇(50mL)溶液中加入甲醇钠(3.2g，0.06mol)。混合物加热到70℃搅拌5小时。冷却到室温，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物5(2.8g,收率:83.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H] +.
步骤五、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(化合物6)
冰浴下往化合物5(2.8g,17mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化铝锂(1.9g，0.05mol)。混合物继续搅拌0.5小时，然后升温至80℃反应2小时。混合物冷却至室温，淬灭，真空浓缩溶剂，柱层析纯化得到灰白色固体化合物6(2.18g,收率:83.8％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H] +.
步骤六、2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(化合物7)
往化合物6(2.0g,0.013mol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)，混合物在室温搅拌10分钟后浓缩除去溶剂。残余物溶于四氢呋喃(50mL)和醋酸(15mL)，分批加入NCS(1.58g,0.012mol)，混合物在室温反应2小时，真空浓缩溶剂，柱层析纯化得到灰白色固体化合物7(2.1g,收率:86.4％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10ClNS 187；Found 188[M+H] +.
步骤七、N-(4-(2-氯-4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-7-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03044)
往化合物7(2.1g,11mmol)的叔丁醇(40mL)溶液中加入Ruphos-Pd-G3(940mg，11mmol)、叔丁醇钠(4.3g,45mmol)和化合物8(4.67g,15mmol)，混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌过夜。混合液冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩，残余物经Flash纯化得到淡黄色的化合物03044(540mg,收率:12.2％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 29ClN 2OS 404；Found 405[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ8.75(s,1H),6.81(s，1H),6.53(s,2H),4.57(s,2H),3.84–3.75(m,2H),2.82–2.73(m,2H),2.16(s,2H),2.04(s,6H),1.75–1.65(m,2H),1.04(s,9H).
实施例12化合物03045的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000033
步骤一、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-4-酮(化合物2)
在冰浴冷却下，往6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(15g,98mmol)的盐酸(100mL)溶液中分批加入叠氮化钠(15g，250mmol)，反应混合物室温下反应过夜。加入冰块用饱和碳酸钾水溶液调节PH大于7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到白色固体化合物2粗品(13g)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 9NOS 167；Found 168[M+H] +.
步骤二、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物3)
在冰浴冷却下，往氢化铝锂(8.9g,230mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中缓慢加入化合物2(13g，78mmol),混合物加热到70℃搅拌1小时，然后依次缓慢加入水(9mL),氢氧化钠水溶液(15％，9mL)和水(27mL)，再加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，剩余物通过柱层析得到化合物3(9g，收率:75％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 11NS 153；Found 154[M+H] +.
步骤三、2-溴-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物4)
往5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(8g,50mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入盐酸(2.3g，62mmol)，混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩除去多余盐酸后，依次加入醋酸(10mL),N-溴代琥珀酰亚胺(12g，68mmol)，反应混合物在室温搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH大于7，未经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10BrNS 230.9；Found 231.9[M+H] +.
步骤四、叔-丁基2-溴-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓-5-羧酸酯(化合物5)
往化合物4(8g,35mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入BOC-酸酐(19g，87mmol),混合物在室温下反应2小时，浓缩，通过柱层析得到白色固体化合物5粗品(15g)。
MS(ESI):Calcd.for C 13H 18BrNO 2S 331；Found 276[M-56+1] +.
步骤五、叔-丁基2-甲基-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓-5-羧酸酯 (化合物6)
往化合物5(2g,6mmol)的1，4-二氧六环(100mL)溶液中加入碳酸钾(2.5g，18mmol),置换氮气三次后，再加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼己环(3g，24mmol)和四(三苯基膦)钯(2g,1.8mmol)，反应混合物在120℃下反应过夜，过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析得到化合物6粗品(400mg)。
MS(ESI):Calcd.for C 14H 21NO 2S 267；Found 212[M-56+1] +.
步骤六、2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂卓(化合物7)
往化合物6(400mg,1.49mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入盐酸(1.87mL，7.49mmol),混合物再在室温下搅拌1小时，浓缩除去多余盐酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH大于7,萃取，干燥，浓缩，剩余物通过柱层析得到化合物7粗品(270mg)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NS 167；Found 168[M+H] +.
步骤七、N-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-4,6,7,8-四氢-5H-噻吩并[3,2-c]吖庚英-5-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03045)
往化合物7(270mg,1.62mmol)的叔丁醇(30mL)溶液中加入中间体N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(528mg，1.78mmol)和叔丁醇钠(620mg,6.5mmol)，置换氮气三次后，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(229mg,0.27mmol),反应混合物在氮气保护下升温至95℃反应过夜，过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析得到化合物03045粗品，通过制备色谱进一步纯化得到化合物03045(15mg，收率:2.4％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 32N 2OS 384；Found 385[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.04(s,2H),6.69(s,1H),4.65(s,2H),3.96–3.92(m,2H),3.04–3.00(m,2H),2.39(s,3H),2.33(s,2H),2.25(s,6H),2.07(s,2H),1.15(s,9H).
实施例13化合物03046的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000034
步骤一、2-甲基-4,5,6,7-四氢-8H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-8-酮(化合物2)
往化合物1(1.5g，0.006mol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入碳酸钾(2.5g，0.018mol),抽换氮气三次后再加入四(三苯基膦)钯(1.42g，0.0012mol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼己环(775mg，0.006mol),反应混合物在100℃下反应过夜，然后过滤，萃取，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物2粗品(1.5g)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 11NOS 181；Found 182[M+H] +.
步骤二、2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂卓(化合物3)
在冰浴冷却下，往氢化铝锂(0.9g,0.024mol)的四氢呋喃(50mL)悬浊液中缓慢加入化合物2(1.5g，0.008mol)。混合物在70℃下搅拌1小时，然后依次缓慢加入水(1mL),氢氧化钠水溶液(15％，1mL)和水(3mL)，再加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，残余物通过柱层析得到化合物8(500mg，收率:36.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 13NS 167；Found 168[M+H] +.
步骤三、N-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-4,5,6,8-四氢-7H-噻吩并[2,3-c]吖庚英-7-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03046)
往化合物3(500mg,2.7mmol)的叔丁醇(50mL)溶液中加入中间体N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(897mg，3mmol)和叔丁醇钠(1.05g,10.9mmol)，抽换氮气三次后，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(390mg,0.46mmol)，反应混合物在95℃下氮气保护反应过夜，过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析得到化合物03046粗品，通过制备色谱纯化得到化合物03046(46mg，收率:4.3％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 32N 2OS 384；Found 385[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ6.79-6.74(m,2H),4.68(s,2H),3.93- 3.88(m,2H),2.84–2.79(m,2H),2.29(s,2H),2.17(s,6H),2.11(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.13(s,9H).
实施例14化合物03049的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000035
步骤一、2-氯-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(化合物2)
往6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(3.0g,19.74mmol)的醋酸(30mL)溶液中分批加入N-氯代丁二酰亚胺(3.2g，23.96mmol)，反应混合物加热到50℃反应16小时。冷却到室温，蒸去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并柱层析得到化合物2(3.6g粗品,收率：100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 7ClOS 186；Found 187[M+H] +.
步骤二、2-氯-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮肟(化合物3)
往化合物2(3.6g,19.30mmol)的乙醇(50mL)和水(10mL)混合溶液中加入盐酸羟胺(3.9g,56.52mmol)和醋酸钠(4.6g,56.52mmol)，混合物加热回流一小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂，剩余物柱层析得到化合物3(3.9g粗品,收率：100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 8ClNOS 201；Found 202[M+H] +..
步骤三、2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂卓(化合物4)
在冰水浴下，往化合物3(1.0g,4.90mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1mol/L，10mL)。混合物在氮气保护下慢慢升至室温，室温搅拌3小时。待降温到0℃，依次缓慢加入水(0.4mL)、氢 氧化钠水溶液(15％,0.4mL)和水(1.0mL)，再加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物4(340mg,收率:36.6％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 10ClNS 187；Found 188[M+H] +.
步骤四、N-(4-(2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]吖庚英-4-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03049)
氮气氛围下往化合物5(500mg,2.67mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(1.19g,4.00mmol)、叔丁醇钠(1.03g，10.70mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(224mg,0.27mmol)。混合物在90℃反应十六小时。待混合物冷至室温，过滤，滤液真空浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化得到粗品，然后通过制备色谱分离得到化合物03049(27.02mg,收率:2.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 29ClN 2OS 404；Found 405[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ6.67(s,1H),6.50(s,2H),3.71-3.68(m,2H),2.71-2.68(m,2H),2.30(s,2H),2.15(s,6H),1.90-1.86(m,2H),1.72-1.71(m,2H),1.15(s,9H).
实施例15化合物03058的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000036
步骤一、2-(氨基甲基)-5-氟苯酚(化合物2)
往4-氟-2-羟基苯甲醛(1.0g,7.14mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.5g,21.59mmol)和醋酸钠(2.34g，28.54mmol)，混合物加热回流两小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩除去溶剂，得到粗品。粗品溶于乙醇(50mL)中,加入浓盐酸(3.5mL)，10％钯炭(300mg)。混合物在0.4MPa氢气氛围下室温搅拌16小时，抽滤，滤液用碳酸氢钠调节PH＝8。浓缩，残余物通过柱层析纯化得到化合物2(1.0g,收率:100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 7H 8FNO 141；Found 125[M-NH 2] +.
步骤二、8-氟-4,5-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-3(2H)-酮(化合物3)
往化合物2(100mg,0.71mmol)的乙腈(10mL)溶液中分别加入氯乙酰氯(88mg，0.78mmol)、碳酸钾(294mg,2.13mmol)和四丁基溴化铵(23mg，0.071mmol)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃反应16小时。冷却到室温，抽滤，滤液真空浓缩，柱层析纯化得到化合物3(80mg,收率：62.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 8FNO2 181；Found 182[M+H] +.
步骤三、8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓(化合物4)
往四氢铝锂(420mg,11.05mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浊液中加入化合物3(800mg,2.99mmol)。混合物在氮气氛围下室温搅拌16小时。反应体系分别用水(0.42mL)，15％氢氧化钠水溶(0.42mL)和水(1.26mL)淬灭，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，柱层析纯化得化合物4(583mg,收率:79.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10FNO 167；Found 168[M+H] +.
步骤四、N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03058)
在氮气氛围下往化合物4(583mg,3.49mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(1.04g,3.49mmol)、叔丁醇钠(1.34g，13.97mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(292mg，0.35mmol)。混合物在90℃反应十六小时。待混合物冷至室温，过滤，滤液真空浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化得到粗品，然后通过制备色谱分离得到化合物03058(78.91mg,收率: 5.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 29FN 2O 2 384；Found 385[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ7.41-7.31(m,1H),6.75-6.61(m,4H),4.61(s,2H),4.16-4.15(m,2H),3.90-3.88(m,2H),2.27(s,2H),2.14(s,6H),1.14(s,9H).
实施例16化合物03059的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000037
步骤一、7-氟苯并二氢吡喃-4-肟(化合物2)
在室温下，往7-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1.0g,6.5mmol)的乙醇(10mL)溶液中分别加入醋酸钠(1.6g,19.7mmol)、盐酸羟胺(1.3g,19.7mmol)和水(2mL)，反应混合物加热到90℃反应2小时。冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，Flash纯化得到固体化合物2(1.10g,收率:93.4％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 8FN0 2 181；Found 182[M+H] +.
步骤二、8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚烷(化合物3)
在冰浴下，往化合物2(1.1g,6.07mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝溶液(1N,30.37mL),混合物在氮气保护下室温搅拌5小时，然后依次加入水(1.2mL)，10％的氢氧化钠(1.2mL)和水(3.6mL)，室温搅拌30分钟,过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Flash纯化得到化合物3(0.9g,收率:88.3％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10FN0 167；Found 168[M+H] +.
步骤三、N-(4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03059)
往化合物3(300mg,1.79mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入Ruphos-Pd-G3(150.5mg，0.18mmol)、叔丁醇钠(695mg,7.16mmol)和化合物 4(586mg,1.79mmol)，混合物在氮气保护下80℃搅拌过夜。混合液冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩残余物经Flash纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到淡黄色的化合物03059(470.08mg,收率:78.5％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 29FN 2O 2 384；Found 385[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10-7.02(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.68-6.60(m,1H),6.57(s,2H),6.50(s,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,2H),2.17(s,6H),2.17-2.07(m,2H),1.16(s,9H).
实施例17化合物03063的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000038
步骤一、(2-羟基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2)
向2-氨基-5-甲基苯酚1(6g，48.717mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入BOC 2O(10.63g，48.717mmol)和三乙胺(14.79g，146.151mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na 2SO 4干燥，浓缩并通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到(2-羟基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2(4.2g，38％)。
LCMS:[M+Na] +＝246.2
步骤二、(2-(3-溴丙氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4)
向(2-羟基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2(1g，4.484mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入1,3-二溴丙烷(3.1g，15.695mmol)和K 2CO 3(4.96g，35.874mmol)。将混合物在75℃下搅拌0.5小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。浓缩滤液并通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15：1)纯化，得到(2-(3-溴 丙氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯4(660mg，43％)，为无色油状物。
LCMS:[M+Na] +＝366.1.
步骤三、8-甲基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-羧酸叔丁酯(化合物5)
向(2-(3-溴丙氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯4(660mg，1.918mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(60％，307mg，7.674mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝15：1)纯化得到8-甲基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-羧酸叔丁酯5(385mg，76％)，为白色固体。
LCMS:[M+Na] +＝286.2
步骤四、8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚(化合物6)
向8-甲基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-羧酸叔丁酯5(385mg，1.464mmol，的二氯甲烷(4mL)溶液中加入4毫升三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物并加入30毫升二氯甲烷以溶解残余物。将溶液用饱和NaHCO 3溶液及饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩并用柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝7：3)纯化得到8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂吖庚因6(175毫克，73％)，为棕色油状物。
LCMS:[M+H] +＝164.2。
步骤五、N-(2,6-二甲基-4-(8-甲基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(03063)
向8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂吖庚因6(408mg，2.50mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入N-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺7(1.12g，3.25mmol)，Pd 2(dba) 3(229mg，0.25mmol)，Xantphos(289mg，0.50mmol)和t-BuOK(842mg，7.50mmol)。在氮气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。过滤混合物，浓缩滤液，通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30：1)纯化得到黄色油状物。 通过制备型HPLC（色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm，5μm流动相：ACN-H 2O（0.05％NH 3）梯度：35-45）纯化，得到目标化合物03063（30.4mg，0.08mmol，3％），为灰白色固体。
LCMS:[M+H] +=381.3. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.03–6.74(m,3H),6.48(s,2H),3.98(s,2H),3.78(s,2H),2.31–1.97(m,13H),1.05(s,9H).
实施例18化合物03066的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000039
步骤一、2-氯-N-（2-（羟甲基）-4-甲基苯基）乙酰胺（化合物3）
将2-氨基-5-甲基苯甲醇1（3.0g，21.9mmol）、2-氯乙酰氯（2.7g，24mmol）和DIEA（5.66g，43.8mmol）溶于50mL二氯甲烷并在室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分离有机层并用水（2×50mL）和饱和碳酸氢钠溶液（2×50mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析（正己烷/乙酸乙酯=5/1）纯化，得到2-氯-N-（2-（羟甲基）-4-甲基苯基）乙酰胺3（3.6g，77％），为黄色固体。
LCMS:[M+H] +=196.1
步骤二、7-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2（3H）-酮（化合物4）
在0℃下，向2-氯-N-（2-（羟甲基）-4-甲基苯基）乙酰胺3（2.6g，12.5mmol）的四氢呋喃（60mL）溶液中加入NaH（600mg，25mmol），将混合物在0℃下搅拌1小时后缓慢加入水淬灭，然后加入乙酸乙酯（2×50mL）。有机层用水（2×50mL）和饱和碳酸氢钠溶液（2×50mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析（正己烷/乙酸乙酯=3/1）纯化，得到7-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2（3H）-酮4（2.1g， 94％)，为黄色固体。
LCMS:[M+H] +＝178.1
步骤三、7-甲基-1,2,3,5-四氢苯并[E][1,4]氧氮杂环庚(化合物5)
在0℃下向7-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(3H)-酮4(810mg，4.57mmol)的四氢呋喃溶液中缓慢加入LiAlH 4(350mg，9.15mmol)，将反应物回流1小时。将溶液冷却至0℃，缓慢加入四氢呋喃和Na 2SO 4溶液。将混合物继续搅拌10分钟后加入Na 2SO 4溶液。过滤混合物，浓缩有机层，用柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到7-甲基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂吖庚因5(600mg，80％)，为黄色固体。
LCMS:[M+H] +＝164.1
步骤四、N-(2,6-二甲基-4-(7-甲基-2,3-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-1(5H)-基)苯基-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03066)
化合物5(300mg，1.84mmol)，化合物6(762mg，2.2mmol)，Pd 2(dba) 3(165mg，0.18mmol)，X-Phos(213mg，0.37mmol)和Cs 2CO 3(1.2g，3.68mmol)的甲苯(15mL)溶液在110℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温后将10mL乙酸乙酯加入混合物中，用饱和氯化钠溶液(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶液后通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化得到化合物03066(55mg，8％)，为白色固体。
LCMS:[M+H] +＝381.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(br s,1H),7.20(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(s,2H),4.42(s,2H),3.74-3.70(m,4H),2.30(s,3H),2.16(s,2H),2.01(s,6H),1.04(s,9H)。
实施例19化合物03060的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000040
步骤一、7-氟-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物2)
往2-氨基-5-氟苯酚(500mg,3.94mmol)的乙腈(5mL)溶液中分别加入氯乙酰氯(490mg，4.33mmol)、碳酸钾(1.63g,11.82mmol)和四丁基溴化铵(126mg，0.39mmol)。反应混合物在氮气保护下加热到65℃反应15小时。 冷却到室温，抽滤，滤液真空浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物(500mg,收率：76.05％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 6FNO 2 167；Found 168[M+H] +.
步骤二、7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪(化合物3)
往四氢铝锂(284mg,7.48mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浊液中加入化合物2(500mg,2.99mmol)。混合物在氮气氛围下室温搅拌16小时。反应体系分别用水，15％氢氧化钠水溶液淬灭，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物3(252mg,收率:55.01％)。
MS(ESI):Calcd.for C 8H 8FNO 153；Found 154[M+H] +.
步骤三、N-(2,6-二甲基-6-(1-叔丁乙酰)苯胺))4-(7-氟-2,3-二氢-4H-苯并[1,4]恶嗪(化合物03060)
往化合物3(250mg,1.63mmol)的叔丁醇(5mL)溶液中加入化合物4(532mg,1.79mmol)、Pd 2(dba) 3(126.6mg，0.16mmol)、和叔丁醇钠(632.4mg，6.52mmol)。混合物在85℃反应15小时。反应混合物降至室温，过滤，滤液真空浓缩，残余物通过制备高效液相色谱纯化得到白色固体化合物03060(46.40mg,收率:7.67％)。
MS(ESI):Calcd.for C 22H 27FN 2O 2 370；Found 371[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3Cl 3):δ6.87-6.90(m,3H),6.66-6.48(m 3H),4.25(t,J＝4.0Hz,2H),3.67(s,2H),2.33(s,2H),2.23(s,6H),1.18(s,9H).
实施例20化合物03037的制备
Figure PCTCN2019088012-appb-000041
步骤一、(E)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮肟(化合物2)
往7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.0g,6.79mmol)的甲醇/水(40mL/6mL)混合溶液中加入盐酸羟胺(1.13g,16.29mmol)和醋酸钠(1.34g,16.29mmol)，混合物加热回流两小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂，加入水，过滤，滤饼干燥得到化合物2(1.1g粗品,收率：100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10N 2O 162；Found 163[M+H] +.
步骤二、(E)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮-对甲苯磺酰肟(化合物3)
往化合物2(1.10g,6.79mmol)的丙酮溶液(25mL)中加入氢氧化钾(381mg,6.79mmol)和水(10mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(1.94g,10.18mmol)。混合物加热回流1小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂，加入水，过滤，滤饼烘干得到化合物3(2.1g粗品,收率：100％)。
MS(ESI):Calcd.for C 16H 16N 2O 3S 316；Found 317[M+H] +.
步骤三、5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]吖庚英-6-酮(化合物4)
往化合物3(2.1g,6.65mmol)的乙醇/水(20mL/40mL)混合溶液中加入醋酸钾(1.5g,15.28mmol)。混合物加热回流十六小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂，加入水，用5N氢氧化钠调节PH＝10。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，粗品柱层析得到化合物4(750mg,收率：75.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 10N 2O 162；Found 163[M+H] +.
步骤四、6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂卓(化合物5)
往化合物4(750mg,4.63mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1mol/L，14mL)。混合物继续搅拌0.5小时，然后升温至60℃反应2小时。混合物冷却至室温，用甲醇淬灭，真空浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化得到化合物5(400mg,收率:58.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 9H 12N 2 148；Found 149[M+H] +.
步骤五、N-(2,6-二甲基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吖庚英-5-基) 苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物03037)
氮气氛围下往化合物5(40mg,0.27mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(160mg,0.54mmol)、Pd 2(dba) 3(25mg，0.034mmol)、三叔丁基磷正已烷溶液(0.1mL)和叔丁醇钾(61mg,0.54mmol)。混合物在150℃微波反应一小时。待混合物冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化得到粗品，制备色谱进一步纯化得到化合物03030(13.59mg,收率:11.0％)。
MS(ESI):Calcd.for C 23H 31N 3O 365；Found 366[M+H] +.
HNMR(400MHz,CD 3OD):δ8.29(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.66-7.64(m,1H),6.85(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.33-3.25(m,2H),2.34(s,2H),2.21(s,6H),1.99-195(m,4H),1.16(s,9H).
钾离子通道开放剂活性测试(FDSS/μCELL检测)
1.实验方法：
1.1实验流程
细胞准备：CHO-KCNQ2细胞培养于175cm 2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mL 0.25％Trypsin消化。待消化完全后加入7mL培养液(90％DMEM/F12+10％FBS+500μg/mL G418)中和，800rpm离心3分钟，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，细胞计数。
细胞铺板：根据细胞计数结果，调整密度至3x10 4个/孔，室温静置30分钟后，放置于37℃ CO 2培养箱培养过夜，培养16-18小时，细胞密度达到约80％。
荧光染料孵育：弃去细胞培养液，加入80μL/孔的上样缓冲液，室温避光孵育60分钟。
化合物孵育：弃去上样缓冲液，加入配制好的化合物溶液80μL/孔，室温避光孵育20分钟。
荧光数据采集：采用FDSS/μCELL仪器进行实时荧光信号记录，激发波长480nm、发射波长540nm，每秒记录1次，记录10秒基线后开始加入20μL/孔的刺激缓冲液，再持续记录至180秒结束。
1.2溶液配制
上样缓冲液：10mL/板，配制方式如下：
成分 体积
PowerLoad TM浓缩物，100X(成分C) 100μL
FluxOR TM试剂，在DMSO中重建(步骤1.2) 10μL
去离子水 8.8mL
FluxOR TM测试缓冲液，10X(成分B) 1mL
丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) 100μL
总体积 10mL
测试缓冲样：100mL/板，配制方式如下：
成分 体积
去离子水 8.9mL
FluxOR TM测试缓冲液，10X(成分B) 1mL
丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) 100μL
总体积 10mL
刺激缓冲液：5mL/板，配制方式如下：
Figure PCTCN2019088012-appb-000042
上述缓冲液来源于市售的试剂盒，试剂盒名称为FluxOR potassium ion channel assay，厂商品牌为invitrogen，货号F10017，批号913728。
1.3化合物准备
配制20mM的DMSO化合物母液，取10μL 20mM的化合物母液至20μL  DMSO溶液中，3倍连续稀释成8个中间浓度；再分别取中间浓度的化合物至测试缓冲液中，200倍稀释得到需要测试的最终浓度，取80μL加入至检测板中。
最高测试浓度为100μM，依次分别为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.137，0.045μM共8个浓度。每个浓度3复孔。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.5％，此浓度的DMSO对KCNQ2钾通道没有影响。
1.4数据分析
实验数据由Excel 2007、GraphPad Prism 5.0软件进行分析，统计180秒的比值计算激动效应。化合物激动效应由如下公式计算：
Figure PCTCN2019088012-appb-000043
1.5质量控制
环境：温度～25℃
试剂：FluxORTM检测试剂盒(Invitrogen,Cat#F0017)
报告中的实验数据必须满足以下标准：Z’Factor>0.5
2.测定结果：详见表1，其中EC 50越小，表示相应化合物的活性越高。
表1.本发明所述的部分化合物测试结果
Figure PCTCN2019088012-appb-000044
Figure PCTCN2019088012-appb-000045
Figure PCTCN2019088012-appb-000046
上述测试方法的参考文献：
(1)Zhaobing Gao等人.Journal of Biological Chemistry.2010,285(36):28322-28332.
(2)Jinfeng Yue等人Acta Pharmacologica Sinica.2016,37:105-110.
从上表1可知：
1)对比化合物A(结构式：
Figure PCTCN2019088012-appb-000047
EC 50＝0.065uM)与化合物03043(结构式:
Figure PCTCN2019088012-appb-000048
EC 50＝0.023uM)可知：将化合物中的含N6元环调整为7元环后，所得化合物的活性显著升高，约升高2.83倍(＝0.065/0.023)；
2)对比化合物B(结构式：
Figure PCTCN2019088012-appb-000049
EC 50＝0.098uM)与化合物03058(结构式：
Figure PCTCN2019088012-appb-000050
EC 50＝0.008uM)可知：将化合物中的含N6元杂环调整为含一N一O的7元杂环后，所得化合物的活性显著升高，升高12.25倍(＝0.098/0.008)；
3)对比化合物03060(结构式：
Figure PCTCN2019088012-appb-000051
EC 50>100uM)与化合物03059(结构式： EC 50＝0.86uM)可知：将化合物中含一N一O的6元杂环调整为含一N一O的7元杂环后，所得化合物的活性显著升高。
化合物03058的药代动力学研究
1)研究目的：为了获得化合物03058在雄性ICR小鼠体内的药代动力学特征
2)实验内容
分别取健康雄性ICR小鼠6只(体重范围为18-22克)，分成2组，3只鼠/ 组，且3只鼠/时间点，禁食12小时以上(仅口服给药组)，静脉：0.05mg/kg，口服1mg/kg，于时间点0.083(仅静脉给药)、0.25、0.5、1、2、4、6(仅口服给药)、8和24h经心脏穿刺采血，采集至少0.3mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。(化合物配置：以5％DMAC+10％Solutol HS 15+85％Saline配置成浓度为iv 0.01mg/mL；po 0.1mg/mL的溶液)。
实验结果：根据所得血药浓度数据，采用
Figure PCTCN2019088012-appb-000053
软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表2雄性ICR小鼠单次给药03058药代参数
Figure PCTCN2019088012-appb-000054
由表2结果可知，化合物03058具有良好的药代学性质。
化合物03043、03044药代动力学研究
1)研究目的：为了获得化合物03043、03044在雄性SD大鼠体内的药代动力学特征及透过血脑屏障(BBB)的情况
2)实验内容
分别取健康雄性SD大鼠15只(体重范围为200～250克)，分成3组，组一3只大鼠用于静脉给药，组二3只大鼠用于口服给药，组三9只大鼠用于口服给药后脑血比测定，3只鼠/时间点，组二、组三禁食12小时以上。静脉：1mg/kg，口服5mg/kg，于时间点0.083(仅组一)、0.25(仅组一、组二)、0.5(仅组一、组二)、1、2(仅组一、组二)、4、8和24h(仅组一、组二)经颈静脉或心脏穿刺采血，采集至少0.3mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。同时组三采集脑组织(时间点分别为1、4、8h)，经生理盐水冲洗干净后用吸水纸吸干，称重，-20℃冻存备用。(化合物配置：以5％DMAC+10％Solutol HS 15+85％Saline配置成浓度为iv 0.2mg/mL；po 0.3mg/mL的溶液)。
实验结果：根据所得血药浓度数据，采用
Figure PCTCN2019088012-appb-000055
软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表3雄性SD大鼠单次给药的药代参数
Figure PCTCN2019088012-appb-000056
表4雄性SD大鼠单次口服给予化合物后血浆(ng/mL)和脑中浓度(ng/g)
Figure PCTCN2019088012-appb-000057
由表3结果可知，化合物03043、03044具有良好的药代学性质。
由表4结果可知，雄性SD大鼠口服给予化合物03043、03044后在各个时间点均具有很好的脑血比(1.0～2.4)。在此前的研究中我们发现化合物A(WO2014/048165A1)的大鼠脑血比约为0.5(2h时间点脑血比为0.56；4h时间点的脑血比为0.46)。由此可见，与六元环化合物A相比，七元环化合物03043、03044具有更加优异的脑血比。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 式A所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2019088012-appb-100001
    其中：
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100002
    时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100003
    Figure PCTCN2019088012-appb-100004
    时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；其中，R 6、R 7分别独立为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为N或者CH；
    Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
    R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100005
    时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100006
    Figure PCTCN2019088012-appb-100007
    时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；其中，R 6、R 7分别独立为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为N或者CH；
    Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
    R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100008
    时，环A是饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100009
    时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为N或者CH；
    Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
    R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100010
    时，环A是苯环或饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为N或者CH；
    Z为O或者(CH 2) n，n为1～6的整数；
    R 5为C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-6链烯基或C 2-6炔基，上述基团可选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或羟基的取代基所取代。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100011
    时，环A是噻吩环；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为CH；
    Z为CH 2；
    R 5为C 1-6烷基。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当环B为
    Figure PCTCN2019088012-appb-100012
    时，环A是苯环；
    R 1为环A上的取代基；
    R 2为环B上的取代基；
    R 3和R 4为六元环上的取代基；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基胺基；
    Y为CH；
    Z为CH 2；
    R 5为C 1-6烷基。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述饱和或不饱和的含有1～2个选自N、S或O杂原子的杂环选自下组：吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
    Figure PCTCN2019088012-appb-100013
  9. 一种药物组合物，其特征在于，其包含一种或多种可药用的载体或稀释剂和权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备调节哺乳动物的钾通道中的离子流的药物。
PCT/CN2019/088012 2018-05-22 2019-05-22 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Ceased WO2019223732A1 (zh)

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