RU2798327C1 - Соединение в качестве регулятора калиевых каналов, его получение и применение - Google Patents
Соединение в качестве регулятора калиевых каналов, его получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2798327C1 RU2798327C1 RU2022112447A RU2022112447A RU2798327C1 RU 2798327 C1 RU2798327 C1 RU 2798327C1 RU 2022112447 A RU2022112447 A RU 2022112447A RU 2022112447 A RU2022112447 A RU 2022112447A RU 2798327 C1 RU2798327 C1 RU 2798327C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- disease
- pharmaceutically acceptable
- disorder
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 title abstract description 19
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 8
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005453 KCNQ2 Potassium Channel Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPATQAZIRXNOX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylcyclopropyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CC1 AOPATQAZIRXNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015686 KCNQ3 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034364 Potassium channel regulatory protein Human genes 0.000 description 2
- 101710120306 Potassium channel regulatory protein Proteins 0.000 description 2
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical class NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010011882 Deafness congenital Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000745167 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000994667 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000003452 benign familial neonatal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002780 ion channel assay Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биомедицины, в частности к соединению формулы А или его фармацевтически приемлемой соли, которое может найти применение для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении калиевых ионных каналов KCNQ2. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы А, его применению для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, включающей эпилепсию, судороги, воспалительную боль, невропатическую боль, мигрень, депрессию, инсульт и дегенеративное заболевание нервной системы, и включающей его фармацевтической композиции. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области биомедицины, в частности к соединению в качестве регулятора калиевых каналов, его получению и применению.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Калиевый канал Kv7 представляет собой тип потенциал-зависимого ионно-калиевого канала с низким порогом активации, медленной активацией и отсутствием активации. Калиевый канал Kv7 включает пять членов семейства (от Kv7.1 до Kv7.5), все из которых имеют одинаковую топологию, а именно функциональный канал, состоящий из четырех субъединиц, и каждая субъединица содержит шесть трансмембранных фрагментов (от S1 до S6). Среди которых S4 представляет собой область, чувствительную к напряжению, которая играет важную роль в восприятии изменений мембранного потенциала и контроле конформационных изменений; SS-S6 – это основные компоненты области апертуры канала, а также основная комбинация и область действия открывателей калиевых каналов. Калиевый канал Kv7.1 представляет собой ненейронный путь, который распространяется во внешней периферической ткани, экспрессируется на сердце, опосредуя Iks (медленное отложенное выпрямление тока) миокарда, и его мутация может приводить к синдрому удлиненного интервала QT. Калиевый канал Kv7.2–Kv7.5 является основой нейронального М-тока, широко распространен в нервной системе и обладает разнообразной физиологической активностью. Мутации генов калиевых каналов Kv7.2 и Kv7.3 могут приводить к различным паттернам эпилепсии, таким как доброкачественные семейные неонатальные судороги (BFNC), что полностью демонстрирует роль М-тока в регуляции возбудимости нейронов. Калиевый канал Kv7.4 сильно экспрессируется в наружных волосковых клетках улитки и слуховом ядре ствола мозга, и его мутация может вызывать наследственную глухоту. Калиевые каналы Kv7.5 в высокой степени экспрессируются на клетки скелетных мышц и головного мозга, и их мутация может вызывать ретинопатию. Многие заболевания, такие как эпилепсия, тревожность, глухота и т.д. обладают общей чертой, такой как высокая возбудимость мембран, а калиевые каналы Kv7 являются молекулярной основой М-тока, который можно открыть, чувствуя изменения мембранного потенциала, так что ингибиторный калиевый ток активируется, тем самым контролируя возбудимость мембраны, благодаря чему калиевые каналы Kv7 имеют большое значение при болях и психических заболеваниях, проявляющихся высокой возбудимостью нервов.
Ретигабин — препарат для лечения эпилепсии. Он был зарегистрирован для продажи в Великобритании, Германии и Дании. Исследования подтвердили, что роль ретигабина связана с потенциал-зависимыми калиевыми ионными каналами (KCNQ), где его основной механизм действия заключается в регулировании токов калия М-типа путем воздействия на каналы KCNQ2/3.
Ретигабин (РТГ) является первым препаратом, открывающим калиевые каналы Kv7, применяемым для лечения парциальной эпилепсии у взрослых, который был выпущен на рынок в 2011 году. Помимо противоэпилептического действия, РТГ также может применяться для лечения тревожных состояний, невралгии, нейродегенеративных заболеваний и др. РТГ может эффективно уменьшать или предотвращать приступы при различных моделях эпилепсии. РТГ оказывает эффективное противоэпилептическое действие как на тонические судороги, вызванные моделью максимального электрошокового судорожного припадка (МЭШ), так и на клонические судороги, индуцированные пентилентетразолом (ПТЗ). Кроме того, РТГ также может предотвращать судороги, вызванные N-метил-D-аспартатом (НМДА), пенициллином, пикротоксином, каиновой кислотой (КК) и т.д. Модель воспламенения подходит для скрининга различных противоэпилептических препаратов, и влияние РТГ на эту модель сильнее, чем на другие модели. Из-за расширенного влияния РТГ на все виды калиевых каналов Kv7 и других каналов, его низкая селективность делает его потенциально нежелательным. Во многих литературных источниках сообщается, что РТГ демонстрирует высокую частоту случаев возникновения нежелательных явлений, связанных с центральной нервной системой, которые могут привести к головокружению, утомляемости, афазии, нарушениям речи, нарушениям равновесия и другим нежелательным реакциям, включая камни в почках, задержку мочи и другие заболевания почек и мочевыделительной системы, заболевания, связанные с сердцем, такие как внезапная остановка сердца, преходящая неустойчивая желудочковая тахикардия, а также могут вызывать обесцвечивание сетчатки, сине-фиолетовую пигментацию кожи, ногтей и тому подобное.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является создание соединения формулы А, способа его получения и применения в качестве регулятора калиевых каналов.
Первый аспект настоящего изобретения касается получения соединения, представляемого формулой А, или его фармацевтически приемлемой соли:
Второй аспект настоящего изобретения касается способа получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения, включающего следующие стадии:
1) вступление 
в реакцию с 
для получения 
;
2) вступление 
в реакцию с 
для получения соединения, представляемого формулой А.
В другом предпочтительном варианте на стадии 1) молярное отношение 
к 
составляет 1:1–1,2, предпочтительно 1:1,1.
В другом предпочтительном варианте на стадии 2) молярное отношение 
к 
составляет 0,8–1,1, предпочтительно 0,8–1,0.
В другом предпочтительном варианте способ включает следующие стадии:
Четвертый аспект настоящего изобретения касается использования соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, вызванного за счет регуляции калиевого ионного канала KCNQ2.
Пятый аспект настоящего изобретения касается использования соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, вызванного за счет регуляции калиевого ионного канала KCNQ2/3.
Шестой аспект настоящего изобретения касается использования соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, вызванного за счет регуляции калиевого ионного канала KCNQ3.
Седьмой аспект настоящего изобретения касается использования соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, вызванного за счет регуляции калиевого ионного канала KCNQ3/5.
Восьмой аспект настоящего изобретения касается использования соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, вызванного за счет регуляции калиевого ионного канала KCNQ4.
В другом предпочтительном варианте заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание центральной нервной системы.
В еще одном предпочтительном варианте заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, включающей эпилепсию, судороги, воспалительную боль, нейропатическую боль, мигрень, депрессию, тревожное расстройство, инсульт, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, злоупотребление кокаином, никотиновую абстиненцию, алкогольную абстиненцию и шум в ушах.
Девятый аспект настоящего изобретения касается получения фармацевтической композиции, включающей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых солей согласно первому аспекту настоящего изобретения.
Десятый аспект настоящего изобретения касается способа профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, на которое влияет регуляция калиевых ионных каналов, включающего стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно первому аспекту настоящего изобретения или фармацевтической композиции согласно девятому аспекту настоящего изобретения.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любой из технических признаков, конкретно описанный выше или ниже (в частности, в приведенных примерах), может быть объединен друг с другом для создания новых или предпочтительных технических решений, которые не будут избыточно подробно описаны в данном документе по отдельности.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
После долгосрочных и комплексных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно получили соединение, представленное формулой А, с превосходной активностью в отношении открытия калиевых каналов, максимальной агонистической активностью по отношению к калиевым ионным каналам, фармакокинетикой (например, показателями мозгового кровообращения и т.д.), эффективностью и безопасностью in vivo, а также новой структурой за счет структурной оптимизации. На этой основе изобретатели завершили настоящее изобретение.
ТЕРМИНЫ
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общее значение, хорошо известное специалистам в данной области.
Соединение
Соединение, представляемое формулой А, или его фармацевтически приемлемая соль:
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, образованной соединением по настоящему изобретению с кислотой или основанием, подходящим для применения в качестве лекарственного препарата. Фармацевтически приемлемые соли включают неорганические и органические соли. Предпочтительным классом солей являются соли соединений по изобретению, образованные кислотами. Пригодные кислоты для образования солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, пикриновая кислота, бензойная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфокислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталинсульфокислота, а также аминокислоты, такие как пролин, фенилаланин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Другим предпочтительным классом солей являются соли соединений по изобретению, образованные с основаниями, такие как соли щелочных металлов (такие как соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния или кальция), соли аммония (например, низшие алканол-аммониевые соли и другие фармацевтически приемлемые соли аминов), такие как метиламиновая соль, этиламиновая соль, пропиламиновая соль, диметиламиновая соль, триметиламиновая соль, диэтиламиновая соль, триэтиламиновая соль, трет-бутиламиновая соль, этилендиаминовая соль, гидроксиэтиламиновая соль, дигидроксиэтиламиновая соль, трисгидроксиэтиламиновая соль и соль амина, образованная из морфолина, пиперазина и лизина соответственно.
Способ получения
Способ получения соединения формулы А по настоящему изобретению более конкретно описан ниже, но эти конкретные способы не налагают никаких ограничений. Соединения по настоящему изобретению также могут быть беспрепятственно получены путем необязательного комбинирования различных способов синтеза, приведенных в описании или известных в данной области техники, и такие комбинации легко могут быть получены специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение.
Как правило, процесс получения соединений по настоящему изобретению выглядит следующим образом, при этом используемые исходные материалы и реактивы являются коммерчески доступными, если не указано иное.
Фармацевтическая композиция и способ применения
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. «Безопасное и эффективное количество» относится к такому количеству соединения, которого достаточно для существенного улучшения состояния без появления серьезных побочных эффектов. Обычно фармацевтическая композиция содержит от 1 до 2000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу, более предпочтительно от 5 до 1000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу. Предпочтительно «доза» представляет собой капсулу или таблетку.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям или гелеобразным веществам, которые пригодны для клинического применения и которые должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимость» означает, что каждый компонент в композиции можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без существенного снижения эффективности соединений. Некоторые примеры носителей, приемлемых с фармацевтической точки зрения, включают в себя целлюлозу и ее производные (такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, натрия этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат и т.д.), желатин, тальк, твердые смазки (такие как стеариновая кислота, магния стеарат), кальция сульфат, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннитол, сорбитол и т.д.), эмульгаторы (такие как Твин®), смачивающий агент (такой как натрия додецилсульфат), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и т.д.
Фармацевтическая композиция представляет собой раствор для инъекций, капсулу, таблетку, пилюлю, порошок или гранулу.
Способ применения соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению конкретно не ограничен, и репрезентативные способы применения включают, но не ограничиваются ими, прием внутрь, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное применение.
Твердые лекарственные формы для приема внутрь включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах действующее вещество смешивают не менее чем с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальцийфосфат, или с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или вещества для улучшения совместимости, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, кальция карбонат, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и натрия карбонат; (e) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например, каолин, а также (i) смазывающие вещества, такие как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердый полиэтиленгликоль, натрия лаурилсульфат или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие материалы, известные в этой области. Они могут содержать агенты, придающие непрозрачность, и высвобождение активного соединения или соединения в таких композициях может происходить с задержкой в части пищеварительного тракта. Примерами заливочных компонентов, которые можно использовать, являются полимерные и восковые материалы. При необходимости активное соединение может быть также в микрокапсулированной форме с одним или несколькими из вышеупомянутых вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. В дополнение к активному соединению жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, такие как вода или другие растворители, сжижающие агенты и эмульгаторы, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид и масла, особенно хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или смеси этих веществ.
Кроме этих инертных разбавителей, композиции могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.
В дополнение к активному соединению суспензия может содержать суспендирующий агент, такой как этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и дегидратированный эфир сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, алюминия метоксид и агар или их смесь и т.д.
Композиции для парентерального введения могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или наполнители включают в себя воду, этанол, многоатомные спирты и их любые подходящие смеси.
Лекарственные формы соединений по изобретению для местного применения включают мази, порошки, пластыри, спреи и средства, применяемые при ингаляциях. Активную фармацевтическую субстанцию в стерильных условиях смешивают с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться при необходимости.
Соединения по настоящему изобретению можно принимать в виде монотерапии или в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми соединениями.
Способ лечения по настоящему изобретению можно применять отдельно или в сочетании с другими средствами лечения или терапевтическими препаратами.
При использовании фармацевтической композиции безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению применяют для млекопитающего, нуждающегося в лечении (например, для человека). При этом дозировка во время приема представляет собой фармацевтически эффективную дозу, для людей с массой тела 60 кг суточная доза обычно составляет от 1~2000 мг, предпочтительно от 5~1000 мг. Конечно, конкретные дозы также должны учитывать такие факторы, как путь введения, состояние здоровья пациента и т.д., которые находятся в компетенции квалифицированного врача.
По сравнению с предшествующим уровнем техники основными преимуществами настоящего изобретения являются:
(1) соединение обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, такими как лучшее соотношение мозг-кровь (cerebral blood ratio), период полувыведения, степень воздействия, метаболическая стабильность и другие свойства;
(2) соединение обладает лучшей активностью в отношении открытия ионных калиевых каналов, лучшей максимальной агонистической активностью по отношению к калиевым ионным каналам, лучшей селективностью к ионным каналам, лучшей эффективностью и безопасностью in vivo;
(3) ожидается, что соединение будет использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний и состояний, на которые влияет активность калиевых ионных каналов.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные методы, которые не указывают конкретные условия в следующих примерах, обычно следуют обычным условиям (например, условиям, описанным в Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)) или соответствуют условиям, предложенным производителем. Если не указано иное, процентные доли и части рассчитывают по массе.
Если не указано иное, вся профессиональная и научная терминология, используемая в тексте, имеет те же значения, которые известны специалистам в данной области. Кроме того, любые способы и материалы, аналогичные или идентичные приведенным выше, могут применяться к способам изобретения. Способ предпочтительного варианта осуществления, описанный в настоящем документе, и материал предназначены только для демонстрационных целей.
Материалы и реактивы, используемые для проведения экспериментов в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.
Пример 1: получение соединения А
Стадия 1. Соединение 2
Соединение 1 (2,0 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в этилацетате (100 мл) и 2-(1-метилциклопропил)уксусной кислоте (регистрационный номер CAS: 71199-15-0, 1,26 г, 11,0 ммоль, 1,1 экв.), добавляли пиридин (7,9 г, 99,96 ммоль, 10,0 экв.) и T3P (50 %, 31,8 г, 49,97 ммоль, 5,0 экв.), температуру повышали до 50°C, и перемешивали смесь в течение 16 часов. После охлаждения до 25°C смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида и сушили над безводным натрия сульфатом. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 2 (2,5 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 296,0
Стадия 2. Соединение А
Соединение 3 (224 мг, 0,61 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в толуоле (5 мл) и последовательно добавляли соединение 2 (150 мг, 0,51 ммоль, 1,0 экв.), калия трет-бутоксид (172 мг, 1,53 ммоль, 3,0 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (Dave-phos) (40 мг, 0,10 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3 (47 мг, 0,051 ммоль, 0,1 экв.), смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до 25°C, затем разбавляли этилацетатом (30 мл), поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом, а остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением соединения А (52,3 мг, 28%).
ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 367,2
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,80 (синглет, 1H), 7,27–7,24 (мультиплет, 1H), 7,02–6,99 (мультиплет, 2H), 6,71 (синглет, 2H), 4,31 (синглет, 2H), 3,48 (триплет, J = 6,0 Гц, 2H), 2,90 (триплет, J = 6,0 Гц, 2H), 2,17 (синглет, 2H), 2,10 (дублет, 6H), 1,14 (синглет, 3H), 0,55–0,52 (мультиплет, 2H), 0,32–0,29 (мультиплет, 2H).
Пример 2: испытание на агонистическую активность в отношении открывателя калиевых каналов (испытание FDSS/µCELL)
1. Методика проведения эксперимента
1.1. Экспериментальные процедуры
Получение клеток: клетки CHO-KCNQ2 выращивали в колбе для культивирования вместимостью 175 см2. Когда клетки вырастали до плотности 60~80%, питательную среду удаляли, промывали один раз 7 мл фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ), затем добавляли 3 мл 0,25% раствора трипсина для гидролиза. После завершения гидролиза добавляли 7 мл питательной среды (90% минимально обогащенной среды, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM)/F12 + 10% ФСБ + 500 мкг/мл G418) для нейтрализации, затем центрифугировали в течение 3 минут со скоростью вращения 800 об/мин, выкачивали супернатант, после чего добавляли 5 мл питательной среды для ресуспендирования, после которого выполняли подсчет клеток.
Выращивание клеток: по результатам подсчета клеток доводили плотность до 3 × 104 клеток/лунка. После выдержки при комнатной температуре в течение 30 минут клетки помещали в CO2-инкубатор с температурой 37°C и инкубировали в течение ночи (16–18 часов). Плотность клеток достигала приблизительно 80%.
Инкубация с флуоресцентным красителем: среду для культивирования клеток удаляли, добавляли загрузочный буферный раствор в объеме 80 мкл/лунку и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 60 минут.
Инкубация соединения: удаляли буферный раствор, добавляли приготовленный раствор соединения в объеме 80 мкл/лунка, инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 20 минут.
Сбор данных флуоресценции: для записи сигнала флуоресценции в режиме реального времени использовали прибор FDSS/µCELL с длиной волны возбуждения 480 нм и длиной волны излучения 540 нм, регистрацию проводили 1 раз в секунду, в течение 10 секунд после исходного уровня, начинали добавление стимулирующего буферного раствора в объеме 20 мкл/лунка, после чего продолжали регистрацию данных до завершения 180 секунд.
1.2. Приготовление раствора
загрузочный буферный раствор: 10 мл/пластинка, способ получения приведен ниже:
| Компонент | Объем |
| Концентрат PowerLoadTM, 100X (ингредиент C) | 100 мкл |
| Реактив FluxORTM, восстановленный в ДМСО (стадия 1.2) | 10 мкл |
| Вода деионизированная | 8,8 мл |
| Испытуемый буферный раствор FluxOR™, 10X (компонент B) | 1 мл |
| Пробенецид, восстановленный в воде деионизированной (стадия 1.1) | 100 мкл |
| Общий объем | 10 мл |
Испытуемый образец буферного раствора: 100 мл/пластинка, способ получения приведен ниже:
| Компонент | Объем |
| Вода деионизированная | 8,9 мл |
| Испытуемый буферный раствор FluxOR™, 10X (компонент B) | 1 мл |
| Пробенецид, восстановленный в воде деионизированной (стадия 1.1) | 100 мкл |
| Общий объем | 10 мл |
Стимулирующий буферный раствор: 5 мл/пластинка, способ получения приведен ниже:
| Компонент | Объем | |
| +K+ | -K+ | |
| Вода деионизированная | 2,5 мл | 3,5 мл |
| Буферный раствор FluxOR™, не содержащий хлор, 5X (ингредиент E) | 1 мл | 1 мл |
| Концентрат K2SO4 (125 мМ раствор K2SO4 (концентрированный), ингредиент F) | 1 мл | / |
| Концентрат Tl2SO4 (концентрат 50 мМ раствора Tl2SO4, компонент G) | 0,5 мл | 0,5 мл |
| Общий объем | 5 мл | 5 мл |
Вышеупомянутый буферный раствор входит в коммерчески доступный набор FluxOR для анализа ионных калиевых каналов.
1.3. Получение соединения
Готовили 20 мМ исходный раствор соединения ДМСО, 10 мкл 20 мМ исходного раствора соединения помещали в 20 мкл раствора ДМСО, выполняли последовательное 3-кратное разведение до получения 8 промежуточных концентраций, затем среднюю концентрацию соединения переносили в испытуемый буферный раствор, выполняли 200-кратное разведение, чтобы получить конечную испытуемую концентрацию, отбирали 80 мкл и добавляли на испытуемый планшет.
Самая высокая тестируемая концентрация составляла 100 мкМ, друг за другом следовали 100 мкМ, 33,33 мкМ, 11,11 мкМ, 3,70 мкМ, 1,23 мкМ, 0,41 мкМ, 0,137 мкМ и 0,045 мкМ (всего 8 концентраций). Раствор каждой концентрации помещали в 3 лунки.
Содержание ДМСО при конечной концентрации испытуемого образца не превышало 0,5%. Данная концентрация ДМСО не влияла на калиевый канал KCNQ2.
1.4. Анализ данных
Экспериментальные данные были проанализированы с помощью программного обеспечения Excel 2007 и GraphPad Prism 5.0, и для расчета эффекта агонизма было получено расчетное соотношение 180 секунд. Эффект агонизма соединения рассчитывали по следующей формуле:
| Процентное значение агонизма = |
Отношение флуоресцентных сигналов с добавлением соединения - отношение флуоресцентных сигналов без добавления соединения | x 100% |
| Отношение флуоресцентных сигналов без добавления соединения |
1.5. Контроль качества
Окружающая среда: температура ~25°C
Реактив: набор для детектирования FluxORTM (Invitrogen, номер по каталогу: F0017)
Экспериментальные данные в протоколе должны соответствовать следующим критериям: Z’-фактор: > 0,5
2. Полученные результаты: см. таблицу 1 для получения подробной информации.
Таблица 1
| Соединение | Максимальная агонистическая активность (%) |
| A | 43,06 |
| B | 9,67 |
Ссылки на вышеупомянутые методики анализа: ZhaobingGao et al., Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.
Соединение B представляет собой соединение, имеющее структуру 
, раскрытую в патентах WO2008024398 и WO2011094186. При сравнении максимальной агонистической активности соединения A и соединения B можно увидеть, что после того, как трет-бутил соединения B заменяется на 
, максимальная агонистическая активность соединения в отношении калиевого ионного канала KCNQ2 значительно увеличивается (~4,5 раз).
Пример 3: исследование способности соединений проходить через гематоэнцефалический барьер
1) Цель исследования: получение данных в отношении прохождения испытуемого соединения через гематоэнцефалический барьер
2) Суть эксперимента
Отбирали девять здоровых самцов мышей ICR (масса тела в диапазоне 18–22 г), распределяли их на 3 группы, включающие по 3 особи каждая. После голодания в течение ночи животным пероральным путем вводили испытуемое соединение соответственно. Кровь собирали путем пункции сердца в следующие временные точки: 1 час, 2 часа и 4 часа. В пробирку с антикоагулянтом ЭДТА-K2 отбирали не менее 0,5 мл цельной крови. В течение получаса плазму центрифугировали (6000 оборотов, 8 минут, 4°С) и заморозили при -20°С для последующего использования. В то же время отбирали ткань мозга, промывали 0,9 % раствором натрия хлорида, который затем удаляли насухо с помощью впитывающей бумаги, ткань взвешивали и замораживали при -20°C для последующего использования.
Экспериментальные результаты: согласно полученным данным по концентрации препарата в крови для расчета фармакокинетических параметров после введения использовали некомпартментную модель программы WinNonlin® 7.0 (Pharsight, США).
Таблица 2 Соотношение мозг-кровь (концентрация препарата в тканях мозга и в крови), в каждой временной точке после однократного перорального введения самцам мышей ICR
| Соотношение мозг-кровь (1 ч) | Соотношение мозг-кровь (2 ч) | Соотношение мозг-кровь (4 ч) | |
| Соединение А | 4,47 | 3,31 | 4,24 |
| Соединение B | 0,7 | 0,8 | 0,1 |
Соотношение мозг-кровь является очень важным параметром для неврологических препаратов. Чем выше значение соотношения мозг-кровь, тем выше способность соединения проходить через гематоэнцефалический барьер. Из сравнения данных в таблице 2 видно, что соотношение мозг-кровь для соединения А по настоящему изобретению значительно выше, чем для соединения В, раскрытого в патентах WO2008024398 и WO2011094186 (более чем в 4 раза).
Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в данный документ в виде ссылок, как если бы они были включены при помощи ссылки по отдельности. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.
Claims (14)
1. Соединение формулы А или его фармацевтически приемлемая соль:
2. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующие стадии:
1) вступление 
в реакцию с 
для получения 
;
2) вступление 
в реакцию с 
для получения соединения формулы А.
3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении калиевых ионных каналов KCNQ2, для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, включающей эпилепсию, судороги, воспалительную боль, невропатическую боль, мигрень, депрессию, инсульт и дегенеративное заболевание нервной системы.
4. Применение по п. 3, где заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, включающей эпилепсию и судороги.
5. Применение по п. 3, где заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, включающей воспалительную боль, невропатическую боль и мигрень.
6. Применение по п. 3, где заболевание, нарушение или состояние представляет собой депрессию.
7. Применение по п. 3, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой инсульт.
8. Применение по п. 3, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой дегенеративное заболевание нервной системы.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении калиевых ионных каналов KCNQ2, включающая один или более фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021112518651 | 2021-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2798327C1 true RU2798327C1 (ru) | 2023-06-21 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2218330C2 (ru) * | 1998-01-27 | 2003-12-10 | Айсиэйджен, Инк. | Ингибиторы калиевого канала |
| WO2008024398A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| WO2011094186A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) aniilides as potassium channel modulators |
| WO2019217924A1 (en) * | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
| WO2019223732A1 (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US20210147363A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-05-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Solid state crystalline forms of a selective potassium channel modulator |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2218330C2 (ru) * | 1998-01-27 | 2003-12-10 | Айсиэйджен, Инк. | Ингибиторы калиевого канала |
| WO2008024398A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| WO2011094186A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) aniilides as potassium channel modulators |
| WO2019217924A1 (en) * | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
| WO2019223732A1 (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US20210147363A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-05-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Solid state crystalline forms of a selective potassium channel modulator |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3151863C (en) | Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof | |
| CN113698345B (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| EA032526B1 (ru) | Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы | |
| EA023751B1 (ru) | Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности | |
| US20250144115A1 (en) | Amide compound as potassium channel regulator, and preparation therefor and use thereof | |
| IL314474A (en) | An aromatic compound of a conjugated ring and a heterocyclic ring as a potassium channel controller, its preparation and uses | |
| KR102721471B1 (ko) | 칼륨 채널 조절제로 사용되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물 및 이의 제조 및 응용 | |
| RU2798327C1 (ru) | Соединение в качестве регулятора калиевых каналов, его получение и применение | |
| KR102672132B1 (ko) | 칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1h-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| HK40058596B (en) | Compounds as potassium channel regulators and preparation and use thereof | |
| HK40058596A (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| RU2800873C1 (ru) | Соединение тетрагидроизохинолина в качестве модулятора калиевых каналов, его получение и применение | |
| CN108774220B (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
| RU2834322C1 (ru) | Соли бензотиопиранонового соединения, способ их получения и применения | |
| CN114315689B (zh) | 二硫烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| WO2024180464A1 (en) | Oxadiazole derivative compounds, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN115974719A (zh) | 化合物、包括所述化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN113166064A (zh) | 胆碱酯酶抑制剂多晶型及其应用 | |
| JPWO2000010571A1 (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬 |