[go: up one dir, main page]

WO2019190117A1 - 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2019190117A1
WO2019190117A1 PCT/KR2019/003212 KR2019003212W WO2019190117A1 WO 2019190117 A1 WO2019190117 A1 WO 2019190117A1 KR 2019003212 W KR2019003212 W KR 2019003212W WO 2019190117 A1 WO2019190117 A1 WO 2019190117A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyanopyrimidin
cyclohexyl
urea
biphenyl
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2019/003212
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김경희
진정욱
이지훈
김신애
정경진
김준우
민상현
유지훈
이주석
이원석
송재영
이응석
정태천
김정애
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanlim Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanlim Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanlim Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanlim Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP19776524.1A priority Critical patent/EP3778576B1/en
Priority to CA3093546A priority patent/CA3093546A1/en
Priority to US17/041,883 priority patent/US11299478B2/en
Priority to AU2019243099A priority patent/AU2019243099B2/en
Priority to JP2020552253A priority patent/JP7271566B2/ja
Priority to RU2020129292A priority patent/RU2788740C2/ru
Publication of WO2019190117A1 publication Critical patent/WO2019190117A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivatives or salts thereof and to pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Kadipsin is a lysosomal protease belonging to the papain-like cysteine protease family, which is composed of kadepsin B, C, F, H, L, O, S, V, X, and W.
  • Cathepsin K is a protease that has strong collagenase activity and plays an important role in bone resorption.
  • Kadeepsin K is mainly expressed in osteoclasts, while very low in other tissues or cells. In the case of osteoclasts, Kadicecin K is expressed at about 100-fold or more than other Kadepsin L or S.
  • Kadipsin K is down-regulated by estrogen and up-regulated by RANKL, TNF, and vitamin D, PTH, interleukin, and the like. Kadipsin K breaks down type I collagen, which makes up the bone matrix. In addition to collagen, cardidin K also degrades a variety of other proteins in bone or cartilage, such as osteonectin, aggrecan, and IGF-1, so the development of selective inhibitors of capidine K is useful for treating osteoporosis. (AG Costa, NE Cusano, BC Silva, S. Cremers. And JP Bilezikian, Cathepsin K: its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis.Nat. Rev. Rheumatol. 7, 447-456 (2011)) . For example, International Patent Publication Nos. WO03 / 075836, WO04 / 076455, and the like have disclosed kadipsin K inhibitors useful for the treatment of osteoporosis and the like.
  • 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof have a selective cardipsin K inhibitory activity, which is useful for the prevention or treatment of osteoporosis. .
  • an object of the present invention is to provide a 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • a 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof there is provided a 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of osteoporosis comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a reagent for inhibiting kadipsin K comprising the compound or a salt thereof.
  • the compounds according to the invention i.e. 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, have a selective cardipsin K inhibitory activity.
  • the compounds according to the invention ie 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be usefully applied for the prevention or treatment of osteoporosis.
  • the present invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A is a bond, -CH 2- , -O-, or -C (CH 3 ) 2- ,
  • L is-(CH 2 ) m -O-,-(CH 2 ) n -NH-, -CH (CH 3 ) -NH-, or -N (CH 3 )-,
  • n 1 or 2
  • n 0, 1, or 2
  • Ar is phenyl, phenoxy-phenyl, pyridinyl-phenyl, indazolyl-phenyl, morpholinyl-phenyl, piperazinyl-phenyl, piperidinyl-phenyl, pyrazolyl-phenyl, benzyl-phenyl, phenylaminophenyl, An aromatic ring selected from the group consisting of biphenyl, piperazinyl-biphenyl, morpholinyl-biphenyl, naphthyl, benzodioxolyl, furanyl, indazolyl, quinoxalinyl, and indanyl,
  • the aromatic ring is halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl, hydroxycarbonyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy-C 1- C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonylamino-C 1 -C 4 alkyl, amino-C 1 -C 4 alkoxy, mono- or di-C 1 -C 4 alkylamino- C 1 -C 4 alkoxy, aminosulfonyl, C 1 -C 4 alkyl-sulfonyl, trifluoromethylsulfony
  • the aromatic ring is halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 to C 4 alkoxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, hydroxycarbonylmethyl, hydroxycarbonylethyl, methoxycarbonylmethyl, methoxyethoxymethyl, acetylaminomethyl, aminoethoxy, methylamino Methoxy, dimethylaminoethoxy, aminosulfonyl, methanesulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, cyclopropylaminosulfonyl, mono- or di-C 1 -C 4 alkylamino, acetylamino, methanesulfonylamino, acetyl , Hydroxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, oxolanylmethyl
  • A is -CH 2-
  • L is-(CH 2 ) n -NH-
  • n is 0
  • Ar is biphenyl , Piperazinyl-biphenyl, and morpholinyl-biphenyl, an aromatic ring selected from the group consisting of: substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, and acetyl do.
  • A is -CH 2-
  • L is-(CH 2 ) n -NH-
  • n is 0,
  • Ar is halogen and Piperazinyl-biphenyl substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts are salts derived from conventional acid addition salts, for example salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid and citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, Salts derived from organic acids such as benzoic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid and citric acid
  • acetic acid lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, triflu
  • the salts may also be in the form of conventional metal salts, for example alkali metal salts such as lithium, sodium, or potassium; Alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; Or chromium salts. Also included are salts formed with suitable organic ligands, such as quaternary ammonium salts, and dicyclohexylamine or N -methyl-D-glucamine salts and amino acid salts formed with arginine, lysine and the like.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared according to Scheme 1 below.
  • the starting materials 2,4-dichloropyrimidine and ethyl acetoacetate are commercially available.
  • the reaction of 2,4-dichloropyrimidine with ethyl acetoacetate to prepare the compound of formula 2 can be carried out in the presence of a base such as sodium hydride.
  • the reaction may also be carried out in the presence of at least one solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran and toluene.
  • the reaction can be carried out, for example, but not limited to the reflux temperature of the solvent used.
  • the compound of Formula 2 may be reacted with the compound of Formula 3 to obtain a compound of Formula 4.
  • the reaction of the compound of formula 2 with the compound of formula 3 may be carried out in the presence of a base such as sodium hydride.
  • the reaction may also be carried out in the presence of at least one solvent selected from the group consisting of dimethylformamide, tetrahydrofuran, and toluene.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 20 to 80 °C, preferably 50 to 70 °C.
  • the compound of formula 6 may be prepared by hydrolyzing the compound of formula 4 and then reacting the compound of formula 5.
  • the hydrolysis may be performed by reacting sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like with the compound of formula 4.
  • the hydrolysis can be performed in alcohol and water, such as 2-propanol.
  • the reaction of the hydrolysis product with the compound of Formula 5 may be diphenyl phosphoazidate (DPPA); And in the presence of a base such as triethylamine.
  • DPPA diphenyl phosphoazidate
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent such as toluene, at a temperature of 80 to 130 °C, preferably 100 to 120 °C.
  • the compound of Formula 6 may be reacted with an alkali metal cyanate such as sodium cyanate to obtain a compound of Formula 1.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, dabco).
  • a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, dabco).
  • the reaction may be carried out at a temperature of 50 to 150 °C, preferably 50 to 100 °C in a solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • Suzuki reaction Sonogashira reaction
  • amide coupling reaction amide coupling reaction
  • Mitsunobu reaction may be additionally performed in Scheme 1.
  • the compound of Formula 4 may be prepared by the same method as in Scheme 1.
  • phenylmethanol and diphenyl phosphoazidate may be reacted to obtain the compound of Formula 7.
  • the hydrolysis may be performed by reacting sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like with the compound of formula 4.
  • the hydrolysis can be performed in alcohol and water, such as 2-propanol.
  • the reaction of the hydrolysis product, phenylmethanol and diphenyl phosphoazidate is diphenyl phosphoazidate (DPPA); And in the presence of a base such as triethylamine.
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent such as toluene, at a temperature of 80 to 130 °C, preferably 100 to 120 °C.
  • the compound of Formula 7 may be reacted with bromic acid to prepare a compound of Formula 8.
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent such as acetic acid, at a temperature of 0 to 80 °C, preferably 0 to 50 °C.
  • the compound of Formula 8 may be reacted with an alkali metal cyanate such as sodium cyanate to obtain a compound of Formula 9.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (dabco) and the like.
  • the reaction may be carried out in the presence of a solvent such as dimethyl sulfoxide, at a temperature of 50 to 150 °C, preferably 50 to 100 °C.
  • the compound of Formula 9 may be reacted with the compound of Formula 10 to prepare a compound of Formula 1.
  • the reaction of the compound of Formula 9 and the compound of Formula 10 may be carried out at a temperature of 0 to 100 °C, preferably 0 to 50 °C in a solvent such as pyridine, dichloromethane.
  • Suzuki reaction Sonogashira reaction
  • amide coupling reaction amide coupling reaction
  • Mitsunobu reaction may be additionally performed in Scheme 2.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to achieve the prevention or treatment of osteoporosis, and may range from, for example, about 1 mg / kg to about 300 mg / kg per day. However, the therapeutically effective amount range may vary depending on the age, weight, sensitivity, symptoms or efficacy of the compound of the patient.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • the formulations can be formulated in a variety of forms, for example, in single or multiple dosage forms.
  • compositions of the present invention may include excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like. If desired, sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like.
  • sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions of the present invention can be administered orally or parenterally, including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical administration.
  • the compositions of the present invention may be formulated in various forms such as tablets, capsules, aqueous solutions or suspensions.
  • carriers such as lactose, corn starch and the like, and glidants such as magnesium stearate may be usually added.
  • glidants such as magnesium stearate
  • lactose and / or dry corn starch may be used as a diluent.
  • an oral aqueous suspension is required, the active ingredient may be combined with an emulsifier and / or suspending agent. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions according to the invention may be in the form of an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • the solution can be introduced into the patient's intramuscular blood flow by local bolus injection.
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof may also be used as a reagent that inhibits the activity of kadipsin K. Accordingly, the present invention also provides a reagent for inhibiting kadipsin K comprising the compound of Formula 1 or a salt thereof.
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentanecarboxylate
  • Step 3 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentanecarboxylic acid
  • the ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentanecarboxylate (1.24 g, 4.87 mmol) obtained in step 2 was dissolved in 25 ml of 2-propanol, 25 ml of a 1M NaOH aqueous solution was added, and then 100 The mixture was stirred for a minute and then distilled under reduced pressure. The obtained residue was added 5 ml of 10% citric acid solution, and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 benzyl (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentyl) carbamate
  • Step 5 Benzyl (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) cyclopentyl) carbamate
  • Benzyl (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentyl) carbamate (117 mg, 0.354 mmol) and NaCN (27 mg, 0.531 mmol) obtained in step 4 were dissolved in 1 mL of dimethylsulfoxide. .
  • dabco 8 mg, 0.071 mmol
  • the reaction was terminated with water to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 1N NaOH and brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , and distilled under reduced pressure to obtain 86.58 mg (white solid, yield: 76%) of the title compound.
  • Example 2-9 The compounds of Examples 2-9 were prepared in the same manner as in Example 1 using the respective substituted alcohols or substituted phenol derivatives instead of the phenylmethanol used in Step 4 of Example 1.
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylate
  • Step 3 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylic acid
  • Ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylate (3.8 g, 14.14 mmol) was dissolved in 70.7 ml of 2-propanol, 70.7 ml of 1M NaOH aqueous solution was added, followed by stirring for 100 minutes. And distilled under reduced pressure. The obtained residue was added with 15 ml of 10% citric acid solution, and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 benzyl (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexyl) carbamate
  • Step 5 Benzyl (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) cyclohexyl) carbamate
  • Benzyl (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexyl) carbamate (37 mg, 0.108 mmol) and NaCN (8 mg, 0.162 mmol) obtained in step 4 were dissolved in 1 mL of dimethylsulfoxide. .
  • dabco 2.5 mg, 0.022 mmol
  • the reaction was terminated with water to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 11 to 28 were prepared in the same manner as in Example 10 using the corresponding substituted alcohols or substituted phenol derivatives instead of the phenylmethanol used in Step 4 of Example 10.
  • PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 was used instead of Pd (PPh 3 ) 4 in the same manner as in Example 29, and (4-morpholinophenyl) boronic acid instead of (4- (methylsulfonyl) phenyl) boronic acid To give 5.58 mg (white solid, yield: 28%) of the title compound.
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentanecarboxylate
  • Step 3 (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentyl) carboxylic acid
  • Ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentanecarboxylate (1.24 g, 4.87 mmol) obtained in step 2 was dissolved in 25 ml of 2-propanol, 25 ml of 1M NaOH aqueous solution was added, and then 100 The mixture was stirred for a minute and then distilled under reduced pressure. The obtained residue was added 5 ml of 10% citric acid solution, and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 1- (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclopentyl) -3- (ortho-tolyl) urea
  • Step 5 1- (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) cyclopentyl) -3- (ortho-tolyl) urea
  • Example 38-83 The compounds of Examples 38-83 were prepared in the same manner as in Example 37 using the corresponding amines instead of the o-toluidine used in Step 4 of Example 37.
  • Example 84 1- (1- (2- Cyanopyrimidine -4-yl) -4,4- Dimethylcyclohexyl ) -3- (2,5-dimethylphenyl) urea
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate
  • Step 3 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexanecarboxylic acid
  • Ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate (53 mg, 0.18 mmol) obtained in step 2 was dissolved in 2 ml of 2-propanol and 0.45 2M aqueous NaOH solution After adding ml, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then 2 ml of water was added thereto. 15 ml of 10% citric acid solution was added to acidify and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 1- (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexyl) -3- (2,5-dimethylphenyl) urea
  • step 3 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexanecarboxylic acid (46 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (38 mg, 0.38 mmol) obtained in step 3 were diluted with toluene (1.5). ml), stirred, and diphenylphosphorylazide (60 mg, 0.22 mmol) was slowly added dropwise to the solution, followed by reaction at 100 ° C for 2 hours. While the solution is cooled, 2,5-dimethylaniline (100 mg, 0.85 mmol) is added and stirred at room temperature.
  • Step 5 1- (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) -4,4-dimethylcyclohexyl) -3- (2,5-dimethylphenyl) urea
  • Example 85 1- (4- (2- Cyanopyrimidine -4- days) Tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -3- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate
  • Step 3 4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
  • Ethyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (200 mg, 0.718 mmol) obtained in step 2 was dissolved in 4 ml of 2-propanol and 1M NaOH After adding 4 ml of an aqueous solution and stirring at room temperature for 15 hours, 2 ml of water was added thereto. 20 ml of 10% citric acid solution was added to acidify and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 1- (4- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -tetrahydro-2H-pyran-4yl) -3- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Step 5 1- (4- (2-cyanopyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) Urea
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloropyrimidin-4-yl) acetate
  • Step 2 ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylate
  • Step 3 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylic acid
  • Ethyl 1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexanecarboxylate (3.8 g, 14.14 mmol) obtained in step 2 was dissolved in 70.7 ml of 2-propanol, and 70.7 ml of 1M NaOH aqueous solution was added, followed by 100 The mixture was stirred for a minute and then distilled under reduced pressure. The obtained residue was added with 15 ml of 10% citric acid solution, and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Step 4 1- (1- (2-chloropyrimidin-4-yl) cyclohexyl) -3-phenylurea
  • Step 5 1- (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) cyclohexyl) -3-phenylurea
  • Example 87-110 The compounds of Examples 87-110 were prepared in the same manner as in Example 86 using the corresponding amines instead of the aniline used in Step 4 of Example 86.
  • Example 103 1- (2,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl ) -3- (1- (2- Cyanopyrimidine -4-yl) cyclohexyl) urea
  • Example 106 1- (1- (2- Cyanopyrimidine -4- days) Cyclohexyl ) -3- (2,4- Difluoro -5- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Example 108 1- (1- (2- Cyanopyrimidine -4- days) Cyclohexyl ) -3- (2- ( Hydroxymethyl ) -5- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Example 112 1- (3-bromophenyl) -3- (1- (2-cyanopyrimidin-4-yl) cyclohexyl) urea (14.7 mg, 0.037 mmol) prepared in Example 109 was used as starting material.
  • Compound of Example 112 was prepared by the same method as Example 111 using (4-trifluoromethyl) phenyl) boronic acid instead of phenylboronic acid used in Example 111.
  • Example 116 1- (1- (2- Cyanopyrimidine -4- days) Cyclohexyl ) -3- (4 '-( Methylsulfonyl )-[1,1'-biphenyl] -4-yl) urea

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 카뎁신 K를 선택적으로 저해함으로써 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
카뎁신은 파페인-유사 시스테인 프로테아제군(papain-like cysteine protease family)에 속하는 라이소좀 프로테아제(lysosomal protease)로서 카뎁신 B, C, F, H, L, O, S, V, X, W 등이 알려져 있다. 이중 카텝신 K는 강력한 콜라게나아제 활성을 가지고 있는 단백질 분해효소로 골흡수에 있어서 중요한 역할을 한다. 카뎁신 K는 주로 파골세포에서 발현되는 반면, 다른 조직이나 세포에서는 매우 낮게 발현된다. 파골세포의 경우 카뎁신 K는 다른 카뎁신 L이나 S 대비 약 100배 이상 발현된다.
카뎁신 K는 에스트로겐에 의해 하향-조절(down-regulation)되고, RANKL, TNF, 그리고 비타민 D, PTH, 인터루킨 등에 의해 상향-조절(up-regulation)된다. 카뎁신 K는 골 매트릭스(organic bone matrix)를 구성하는 제1형 콜라겐(type I collagen)을 분해한다. 카뎁신 K는 콜라겐 외에도 오스테오넥틴(osteonectin), 아그리칸(aggrecan) 그리고 IGF-1 등 뼈나 연골에 있는 다양한 다른 단백질도 분해하므로, 카뎁신 K의 선택적인 저해제 개발은 골다공증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다(A.G. Costa, N.E. Cusano, B.C. Silva, S. Cremers. and J.P. Bilezikian, Cathepsin K: its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 447-456 (2011)). 예를 들어, 국제특허공개 제WO03/075836호, 제WO04/076455호 등은 골다공증 등의 치료에 유용한 카뎁신 K 저해제를 개시한 바 있다.
본 발명자들은 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 선택적인 카뎁신 K 저해 활성을 가짐으로써, 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염을 포함하는 카뎁신 K 저해용 시약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 이의 염을 포함하는 카뎁신 K 저해용 시약이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 선택적인 카뎁신 K 저해 활성을 갖는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 즉, 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2019003212-appb-I000001
식 중,
A는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -C(CH3)2- 이고,
L은 -(CH2)m-O-, -(CH2)n-NH-, -CH(CH3)-NH-, 또는 -N(CH3)- 이고,
m은 1 또는 2 이고,
n은 0, 1, 또는 2 이고,
Ar은 페닐, 페녹시-페닐, 피리딘일-페닐, 인다졸일-페닐, 몰포린일-페닐, 피페라진일-페닐, 피페리딘일-페닐, 피라졸일-페닐, 벤질-페닐, 페닐아미노페닐, 비페닐, 피페라진일-비페닐, 몰포린일-비페닐, 나프틸, 벤조디옥솔일, 퓨란일, 인다졸일, 퀴녹살린일, 및 인단일로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 환이고,
상기 방향족 환은 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1∼C4 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C4 알콕시, 히드록시-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬, 히드록시카르보닐-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시카르보닐-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알킬카르보닐아미노-C1∼C4 알킬, 아미노-C1∼C4 알콕시, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노-C1∼C4 알콕시, 아미노설포닐, C1∼C4 알킬-설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, C3∼C6 시클로알킬아미노설포닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노, C1∼C4 알킬카르보닐아미노, 메탄설포닐아미노, C1∼C4 알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 옥솔란일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 디-C1∼C4 알킬아미노-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 이미다졸일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C3∼C6 시클로알킬아미노카르보닐, 피롤리딘일카르보닐, 트리아졸일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C1∼C4 알콕시카르보닐-C2∼C4 알킨일, 히드록시카르보닐-C2∼C4 알킨일, 히드록시-C1∼C4 알킬페닐-C2∼C4 알킨일, 및 C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬-페녹시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게는 상기 방향족 환은 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1∼C4 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C4 알콕시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시에톡시메틸, 아세틸아미노메틸, 아미노에톡시, 메틸아미노에톡시, 디메틸아미노에톡시, 아미노설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 시클로프로필아미노설포닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노, 아세틸아미노, 메탄설포닐아미노, 아세틸, 히드록시카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 옥솔란일메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노에틸아미노카르보닐, 이미다졸일에틸아미노카르보닐, 메톡시에틸아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 피롤리딘일카르보닐, 트리아졸일에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐부틴일, 히드록시카르보닐부틴일, 히드록시메틸페닐에틴일, 및 메톡시에틸페녹시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 상기 방향족 환은 할로겐, C1∼C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 더욱 바람직하게는 A는 -CH2- 이고, L은 -(CH2)n-NH- 이고, n은 0 이고, Ar은 비페닐, 피페라진일-비페닐, 및 몰포린일-비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 환이고, 상기 방향족 환은 할로겐, C1∼C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 특히 바람직하게는 A는 -CH2- 이고, L은 -(CH2)n-NH- 이고, n은 0 이고, Ar은 할로겐 및 C1∼C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라진일-비페닐이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
펜에틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-시아노벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
3-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
3-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
3-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
3-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
나프탈렌-1-일메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
4-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
2-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
4-(6-플루오로피리딘-3-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-(6-플루오로피리딘-3-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(ortho-톨릴)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(meta-톨릴)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(para-톨릴)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-플루오로벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-페닐유레아;
1-벤질-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-페녹시페닐)유레아;
4-(2-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메틸벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메틸벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메틸벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(1-페닐에틸)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(퓨란-3-일메틸)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-플루오로벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-1-일메틸)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,4-디메틸페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,5-디메틸페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,3-디메틸페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,5-디플루오로페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메톡시벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메톡시벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메톡시벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-히드록시페닐)유레아;
4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레이도)벤젠설폰아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-히드록시페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-1-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-2-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(퀴녹살린-6-일)유레아;
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메톡시페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메톡시페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
1-(4-(2-시아노피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-페닐유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
1-벤질-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)유레아;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
2-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(4-벤질페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(페닐아미노)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-히드록시페닐)유레아;
1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-메틸-1-페닐유레아;
3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(3-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(4-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)유레아;
1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-에틴일-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피리딘-3-일)페닐)유레아;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
3-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파논산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아;
1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)벤조산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-몰포리노페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)유레아;
1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-이소프로필피페리딘-1-일)페닐)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(3'-클로로-4'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((4-(2-메톡시에틸)페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
메틸 2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
메틸 5-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)페트-4-인오에이트;
1-(2,2'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2,3'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-((4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)유레아;
5-(4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)페닐)펜트-4-인오익산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-((4-(히드록시메틸)페닐)에틴일)페닐)유레아;
N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(4'-(2-아미노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아.
본 발명의 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)유레아;
1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-에틴일-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
3-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파논산;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(3'-클로로-4'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((4-(2-메톡시에틸)페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
메틸 2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
메틸 5-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)페트-4-인오에이트;
1-(2,2'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2,3'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-((4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)유레아;
N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
1-(4'-(2-아미노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아.
본 발명의 화합물에 있어서, 더더욱 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
본 발명의 화합물에 있어서, 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속염 형태, 예를 들어 리튬, 소듐, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염; 또는 크롬염을 포함한다. 또한 적당한 유기 리간드들로 형성된 염, 예를 들면 4차 암모늄염을 포함하며, 디사이클로헥실아민 또는 N-메틸-D-글루카민염과 아르기닌과 라이신 등으로 형성된 아미노산염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure PCTKR2019003212-appb-I000002
상기 반응식 1에서 A, L, 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 1에서, 출발물질인 2,4-디클로로피리미딘 및 에틸 아세토아세테이트는 상업적으로 구입가능하다. 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 2,4-디클로로피리미딘과 에틸 아세토아세테이트와의 반응은 소듐 하이드라이드 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라히드로퓨란 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 사용된 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 소듐 하이드라이드 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 20∼80 ℃, 바람직하게는 50∼70 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물을 가수분해한 후 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 가수분해는 2-프로판올과 같은 알코올 및 물 중에서 수행될 수 있다. 상기 가수분해 생성물과 화학식 5의 화합물과의 반응은 디페닐 포스포아지데이트(DPPA); 및 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔 등의 용매 존재하에서, 80∼130 ℃, 바람직하게는 100∼120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물은 소듐 시아네이트와 같은 알칼리금속 시아네이트(alkali metal cyanate)를 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응은 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, dabco) 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 디메틸설폴사이드 등의 용매 중에서 50∼150 ℃, 바람직하게는 50∼100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
필요에 따라, 상기 반응식 1에서 Suzuki 반응, Sonogashira 반응, 아미드 커플링(amide coupling) 반응, Mitsunobu 반응을 추가적으로 수행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure PCTKR2019003212-appb-I000003
상기 반응식 2에서 A, L, 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같고, Bn은 벤질이다.
상기 화학식 4의 화합물은 반응식 1과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물을 가수분해한 후 페닐메탄올과 디페닐 포스포아지데이트를 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 가수분해는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 가수분해는 2-프로판올과 같은 알코올 및 물 중에서 수행될 수 있다. 상기 가수분해 생성물, 페닐메탄올 및 디페닐 포스포아지데이트의 반응은 디페닐 포스포아지데이트(DPPA); 및 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔 등의 용매 존재하에서, 80∼130 ℃, 바람직하게는 100∼120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물은 브롬산과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 아세트산 등의 용매 존재하에서, 0∼80 ℃, 바람직하게는 0∼50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물은 소듐 시아네이트와 같은 알칼리금속 시아네이트(alkali metal cyanate)를 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응은 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(dabco) 등과 같은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 디메틸설폴사이드 등의 용매 존재하에서, 50∼150 ℃, 바람직하게는 50∼100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물과의 반응은 피리딘, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 0∼100 ℃, 바람직하게는 0∼50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
필요에 따라, 상기 반응식 2에서 Suzuki 반응, Sonogashira 반응, 아미드 커플링(amide coupling) 반응, Mitsunobu 반응을 추가적으로 수행할 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 치료학적 유효량은 골다공증의 예방 또는 치료를 달성하기에 충분한 양을 말하며, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg per day의 범위일 수 있다. 그러나, 상기 치료학적 유효량 범위는 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 카뎁신 K의 활성을 저해하는 시약(reagent)으로서 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 카뎁신 K 저해용 시약을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였으며, LCMS는 Shimadzu 2020 system을 사용하여 분석하였고, 컬럼 크로마토그라피는 CombiFlash Rf system을 이용하여 수행하였다. 또한, 각 실시예의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 시그마 알드리치사, Alfa Aesar, TCI로부터 구입하였다.
실시예 1. 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000004
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g(수율: 39 %)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000005
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(4.9 g, 24.4 mmol)를 디메틸포름아미드 500ml 에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(2.149 g, 53.7 mmol)와 1,4-디브로모부탄(3.21 ml, 26.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(100% 헥산 - 8:2=헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 4.3 g(수율: 70 %)을 얻었다. [M+1]+=255.
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000006
단계 2에서 얻어진 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실레이트(1.24 g, 4.87 mmol)를 2-프로판올 25 ml에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 25 ml을 부가한 후 100분간 교반한 다음, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 10% 구연산 용액 5 ml을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 벤질 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000007
단계 3에서 얻어진 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실산(0.85 g, 3.75 mmol)과 페닐메탄올(2.48 g, 22.5 mmol), 트리에틸아민(0.862 g, 1.18 mmol)을 톨루엔 37.5 ml에 차례로 가한 후, 디페닐 포스포아지데이트(1.39 g, 4.88 mmol)을 서서히 적가한 뒤, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 0.56 g(수율: 45%)을 얻었다.
단계 5 벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000008
단계 4에서 얻어진 벤질 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트(117 mg, 0.354 mmol), NaCN (27 mg, 0.531 mmol)을 디메틸설폭사이드 1 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(8 mg, 0.071 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 표제 화합물 86.58 mg(백색 고체, 수율: 76%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000009
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.35(s, 5H), 5.25(s, 1H), 5.04(s, 2H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 323[M+H]+
실시예 1의 단계 4에서 사용한 페닐메탄올 대신 대응하는 각각의 치환된 알코올이나 치환된 페놀 유도체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 9의 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 4- 브로모벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이 트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000010
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.54-7.49(m, 3H), 7.22(d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.27(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 402[M+H]+
실시예 3. 3- 브로모벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이 트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000011
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.26-7.25(m, 2H), 5.22(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 402[M+H]+
실시예 4. 펜에틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000012
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68(s, 1H), 7.42(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.25-7.23(m, 2H), 5.12(s, 1H), 4.27(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 337[M+H]+
실시예 5. 3- 메틸벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 7.52(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.14-7.12(m, 3H), 5.25(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 337[M+H]+
실시예 6. 3-메톡시벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 7.53(d, J = 4 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.89-6.84(m, 3H), 5.27(s, 1H), 4.99(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 353[M+H]+
실시예 7. 3- 플루오로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 7.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.31(m, 1H), 7.09-6.98(m, 3H), 5.29(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 341[M+H]+
실시예 8. 3- 클로로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69(bs, 1H), 7.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 3H), 7.19(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 357[M+H]+
실시예 9. 3- 시아노벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 5 Hz, 1H), 7.6(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53(d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.49-7.45(m, 1H), 5.32(s, 1H), 5.04(s, 2H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 348[M+H]+
실시예 10. 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000018
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g(수율: 39 %)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000019
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(4.9 g, 24.42 mmol)을 디메틸포름아미드 488 ml에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(2.149 g, 53.7 mmol)와 1,5-디브로모펜탄(3.73 ml, 26.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 물을 이용하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 3.8 g(수율: 60 %)을 얻었다. [M+1]+=269.
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000020
에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실레이트(3.8 g, 14.14 mmol)을 2-프로판올 70.7 ml에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 70.7 ml을 부가한 후 100분간 교반한 다음, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 10% 구연산 용액 15 ml을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 벤질 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000021
단계 3에서 얻어진 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산 (3.40 g, 14.14 mmol), 페닐메탄올(9.17 g, 85 mmol), 트리에틸아민(1.860 g, 18.38 mmol)을 톨루엔 141ml에 차례로 가한 후, 디페닐 포스포아지데이트 (7.74 g, 31.8 mmol)을 서서히 적가한 뒤, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 3.6 g(수율: 74 %)을 얻었다.[M+1]+=345.70.
단계 5: 벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000022
단계 4에서 얻어진 벤질 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트 (37 mg, 0.108 mmol)와 NaCN (8 mg, 0.162 mmol)을 디메틸설폭사이드 1 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(2.5 mg, 0.022 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 얻어진 잔사를 MPLC(100% 헥산 - 6:4=헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 19.6 mg (백색 고체, 수율: 54%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 5.20(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.75-1.57(m, 4H), 1.32-1.24(m, 2H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 337[M+H]+
실시예 10의 단계 4에서 사용한 페닐메탄올 대신 대응하는 각각의 치환된 알코올이나 치환된 페놀 유도체를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 실시예 11 내지 28의 화합물을 제조하였다.
실시예 11. 4- 브로모벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000024
표제 화합물 22.69 mg (백색 고체, 수율: 63%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 2H), 7.21(bs, 2H), 5.22(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 416[M+H]+
실시예 12. 3- 브로모벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000025
표제 화합물 20.37 mg (백색 고체, 수율: 46%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73(d, J = 4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 7.26-7.25(m, 2H), 5.22(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 97%
LRMS(ESI) : m/z = 416[M+H]+
실시예 13. 3- 메틸벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000026
표제 화합물 19.53 mg (백색 고체, 수율: 53%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.15-7.14(m, 2H), 5.18(s, 1H), 4.98(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 94%
LRMS(ESI) : m/z = 351[M+H]+
실시예 14. 3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000027
표제 화합물 18.04 mg (백색 고체, 수율: 42%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 7.57-7.56(m, 2H), 7.54-2.49(m, 3H), 5.22(s, 1H), 5.06(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 405[M+H]+
실시예 15. 3- 플루오로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000028
표제 화합물 9.16 mg (백색 고체, 수율: 26%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.1-7.09(m, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 5.22(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 94%
LRMS(ESI) : m/z = 355[M+H]+
실시예 16. 3- 클로로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000029
표제 화합물 23.1 mg (백색 고체, 수율: 59%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.3(d, J = 4.1 Hz, 3H), 7.2(bs, 1H), 5.22(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 371[M+H]+
실시예 17. 2- 메틸벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000030
표제 화합물 21.28 mg (백색 고체, 수율: 61%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.27-7.2(m, 4H), 5.2(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 351[M+H]+
실시예 18. 2- 플루오로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000031
표제 화합물 19.29 mg(백색 고체, 수율: 54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.54(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36-7.3(m, 2H), 7.15(t, J = 7.26 Hz, 1H), 7.07(t, J = 8.84 Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 5.1(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 355[M+H]+
실시예 19. 2- 브로모벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000032
표제 화합물 25.77 mg (백색 고체, 수율: 68%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.25(s, 1H), 5.12(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 95%
LRMS(ESI) : m/z = 416[M+H]+
실시예 20. 2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000033
표제 화합물 20.16 mg (백색 고체, 수율: 65%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.68(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.52(m, 3H), 7.44(t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 405[M+H]+
실시예 21. 2-메톡시벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000034
표제 화합물 17.00 mg (백색 고체, 수율: 62%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 6.97-6.88(m, 2H), 5.18(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 367[M+H]+
실시예 22. 4- 메틸벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000035
표제 화합물 19.53 mg (백색 고체, 수율: 74%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 4H), 5.16(s, 1H), 4.98(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 351[M+H]+
실시예 23. 4- 클로로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000036
표제 화합물 23.47 mg (백색 고체, 수율: 55%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 371[M+H]+
실시예 24. 4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000037
표제 화합물 18.60 mg (백색 고체, 수율: 51%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45(bs, 2H), 5.24(s, 1H), 5.08(s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 405[M+H]+
실시예 25. 4-메톡시벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000038
표제 화합물 15.60 mg (백색 고체, 수율: 43%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.7(bs, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 6.91-6.9(m, 2H), 5.14(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 367[M+H]+
실시예 26. 나프탈렌-1- 일메틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000039
표제 화합물 26.53 mg (백색 고체, 수율: 74%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(bs, 1H), 8.00(bs, 1H), 7.91-7.85(m, 3H), 7.91-7.85(m, 2H), 7.5(d, J = 41.7 Hz, 5H), 5.50(s, 2H), 5.18(s, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 387[M+H]+
실시예 27. 4- 플루오로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000040
표제 화합물 12.05 mg (백색 고체, 수율: 33%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 355[M+H]+
실시예 28. 2- 클로로벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000041
표제 화합물 4.67 mg (백색 고체, 수율: 9%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 97%
LRMS(ESI) : m/z = 371[M+H]+
실시예 29. (4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000042
실시예 2에서 제조된 4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트(18.66 mg, 0.047 mmol)를 디메틸포름아미드/물(1:0.02) 혼합용매에 용해시키고, 인산칼륨(29.6 mg, 0.140 mmol), (4-(메틸설포닐)페닐)보론산(27.9mg, 0.140mmol), Pd(PPh3)4 (1.343mg, 0.00465mmol)을 차례로 가한 후, 75℃에서 하루밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/펜탄올) 및 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 4.82 mg(백색 고체, 수율: 22 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.34(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 477[M+H]+
실시예 30. (4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-3-일) 메틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000044
실시예 3에서 제조된 3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하여, 실시예 29과 동일한 방법으로 표제 화합물 2.001 mg (백색 고체, 수율: 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.02(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.76(d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.59-7.51(m, 4H), 7.42(m, 1H), 5.31(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 477[M+H]+
실시예 31. (4'- 몰포리노 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000045
실시예 29과 동일한 방법으로 Pd(PPh3)4 대신 PdCl2(dppf)-CH2Cl2을 사용하고, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (4-몰포리노페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물 5.58 mg(백색 고체, 수율: 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69(bs, 1H), 7.56-7.52(m, 5H), 7.39(bs, 2H), 6.99(d, J = 6.96 Hz, 2H), 5.27(s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.89(t, J = 3.8 Hz, 4H), 3.22(t, J = 3.8 Hz, 4H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 484[M+H]+
실시예 32. (4'- 몰포리노 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메틸 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로펜틸)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000046
실시예 3에서 제조된 3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법으로 Pd(PPh3)4 대신 PdCl2(dppf)-CH2Cl2을 사용하고, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (4-몰포리노페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물 3.99 mg(갈색 오일, 수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 7.52-7.51(m, 5H), 7.4(s, 1H), 6.99-6.95(m, 3H), 5.36(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.89(t, J = 3.84 Hz, 4H), 3.22(t, J = 3.86 Hz, 4H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 95%
LRMS(ESI) : m/z = 484[M+H]+
실시예 33. 4-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000047
실시예 2에서 제조된 4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하고 (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물 6.25 mg(백색 고체, 수율: 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(m, 1H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98(td, J = 2.4 Hz, 4 Hz, 1H), 7.58-7.54(m, 3H), 7.46-7.45(m, 2H), 7.02(dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.10(s, 2H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 418[M+H]+
실시예 34. 4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000048
실시예 2에서 제조된 4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하고; (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산을 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물 5.99 mg(수율: 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.46-7.45(m, 1H), 7.4(dd, J = 1.2 Hz, J= 8.4Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 5.32(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.13(s, 3H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 453[M+H]+
실시예 35. 3-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000049
실시예 3에서 제조된 3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하고, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물 6.63 mg(수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.7(m, 1H), 8.42(s, 1H), 7.99-7.95(m, 1H), 7.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51(s, 3H), 7.4(s, 1H), 7.03(dd, J = 3.2 Hz, J= 8.4Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.11(s, 1H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 418[M+H]+
실시예 36. 3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일) 벤질 (1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000050
실시예 3에서 제조된 3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트를 출발물질로 사용하고, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신 (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산을 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물 6.22 mg(수율: 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66(m, 1H), 8.01(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.64(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.39-7.37(m, 2H), 5.33(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.13(s, 3H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.18-2.17(m, 2H), 1.90-1.89(m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 453[M+H]+
실시예 37. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-( ortho - 톨릴 ) 유레아
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000051
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g (수율: 39%)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000052
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(4.9 g, 24.4 mmol)를 디메틸포름아미드 500ml 에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(2.149 g, 53.7 mmol)와 1,4-디브로모부탄(3.21 ml, 26.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(100% 헥산 - 8:2=헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 4.3 g (수율: 70%)을 얻었다. [M+1]+=255.
단계 3: (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000053
단계 2에서 얻어진 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실레이트(1.24 g, 4.87 mmol)을 2-프로판올 25 ml에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 25 ml을 부가한 후 100분간 교반한 다음, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 10% 구연산 용액 5 ml을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(ortho-톨릴)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000054
단계 3에서 얻어진 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르복실산 (0.20 g, 0.882 mmol)과 트리에틸아민 (0.201g, 1.98 mmol)를 톨루엔(2 ml)에 용해, 교반시키고 용액에 diphenylphosphorylazide (0.316g, 1.15 mmol)를 서서히 적가한 뒤 100℃에서 2시간 반응하였다. 이 용액을 식히면서 o-톨루이딘 (0.095g, 0.882 mmol)를 가하고 실온교반 반응시킨다. 반응이 종결되면 반응액에 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 MPLC로 분리정제하여 표제 화합물 88 mg(수율:30%)을 얻었다. [M+1]+=331
단계 5: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(ortho-톨릴)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000055
단계 4에서 얻어진 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(ortho-톨릴)유레아 (84 mg, 0.254 mmol)와 NaCN (25 mg, 0.508 mmol)을 디메틸설폭사이드 2 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(11 mg, 0.102 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 얻어진 잔사를 MPLC(100% 헥산 - 6:4=헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 37 mg (백색 고체, 수율: 45%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73(d, J = 5.2 Hz,, 1H), 7.63(d, J = 5.2 Hz,, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.24-7.17(m, 2H), 5.93(s, 1H), 4.99(s, 1H) 2.27(s, 3H), 2.26-2.22(m, 2H), 2.16-2.11(m, 2H), 1.89-1.80(m, 4H)
HPLC purity= 93.6%
LRMS(ESI) : m/z = 322[M+H]+
실시예 37의 단계 4에서 사용한 o-톨루이딘 대신 대응하는 아민을 사용하여 실시예 37과 동일한 방법으로 실시예 38 내지 83의 화합물을 제조하였다.
실시예 38. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-( meta - 톨릴 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23-7.19(m, 2H), 7.02-6.93(m, 2H), 6.32(s, 1H), 5.22(s, 1H), 2.27(s, 3H), 2.26-2.22(m, 2H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.90-1.80(m, 4H)
15.3 mg (백색 고체, 수율: 44%)
HPLC purity= 100%
LRMS(ESI) : m/z = 322[M+H]+
실시예 39. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(para- 톨릴 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000058
21.6 mg (백색 고체, 수율: 26.8%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 4H), 6.21(s, 1H), 5.13(s, 1H), 2.30(s, 3H), 2.28-2.24(m, 2H), 2.18-2.13(m, 2H), 1.89-1.83(m, 4H)
HPLC purity= 85%
LRMS(ESI) : m/z = 322[M+H]+
실시예 40. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 플루오로벤질 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000059
19.6 mg (백색 고체, 수율: 69.7%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14-7.02(m, 4H), 4.81(s, 1H), 4.74(s, 1H), 4.37(s, 2H), 2.27-2.24(m, 2H), 2.15-2.10(m, 2H), 1.89-1.83(m, 4H)
HPLC purity= 92%
LRMS(ESI) : m/z = 340[M+H]+
실시예 41. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3- 페닐유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000060
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 308.1 [M+H]+
실시예 42. 1- 벤질 -3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000061
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 322.2 [M+H]+
실시예 43. 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로펜틸)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000062
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 366.2 [M+H]+
실시예 44. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4- 페녹시페닐 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000063
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 400.2 [M+H]+
실시예 45. 4-(2-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 유레이도 )에틸)벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000064
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.76 -1.74 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 415.2 [M+H]+
실시예 46. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 메틸벤질 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000065
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 47. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3- 메틸벤질 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000066
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 7.9 Hz, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 48. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4- 메틸벤질 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000067
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 4H), 4.80 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 49. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3,4- 디메톡시벤질 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000068
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (dq, J = 12.6, 4.8, 3.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 382.2 [M+H]+
실시예 50. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2,5- 디메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000069
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 2.31 (d, J = 26.2 Hz, 7H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 51. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(1- 페닐에틸 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000070
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.76 - 4.61 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 52. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000071
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.51 (t, 4H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 5H). LRMS(ESI) : m/z = 392.2 [M+H]+
실시예 53. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-( 퓨란 -3- 일메틸 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000072
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 312.1 [M+H]+
실시예 54. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4- 플루오로벤질 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000073
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 340.2 [M+H]+
실시예 55. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(나프탈렌-1- 일메틸 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000074
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H).
LRMS(ESI) : m/z = 372.2 [M+H]+
실시예 56. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 )벤질)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000075
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 390.1 [M+H]+
실시예 57. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000076
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 390.1 [M+H]+
실시예 58. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000077
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.7 Hz, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 390.1 [M+H]+
실시예 59. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000078
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 376.1 [M+H]+
실시예 60. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000079
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.97 - 1.84 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 376.1 [M+H]+
실시예 61. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000080
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 376.1 [M+H]+
실시예 62. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3,4- 디메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000081
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 8H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 63. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3,5- 디메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000082
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.29 (m, 8H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 64. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2,3- 디메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000083
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 5H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H). LRMS(ESI) : m/z = 336.2 [M+H]+
실시예 65. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2,5- 디플루오로페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000084
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 344.1 [M+H]+
실시예 66. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000085
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.91 (q, J = 3.5 Hz, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 390.1 [M+H]+
실시예 67. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000086
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 394.1 [M+H]+
실시예 68. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2-메톡시벤질) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000087
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 356.2 [M+H]+
실시예 69. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3-메톡시벤질) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000088
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 356.2 [M+H]+
실시예 70. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4-메톡시벤질) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000089
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H). LRMS(ESI) : m/z = 356.2 [M+H]+
실시예 71. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3- 히드록시페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000090
표제 화합물 2.21 mg (백색 고체, 수율: 46%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.87(t, J = 2.18 Hz, 1H), 6.72-6.7(m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 2.38-2.3(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 1.97-1.93(m, 4H)
HPLC purity= 94%
LRMS(ESI) : m/z = 324[M+H]+
실시예 72. 4-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 ) 유레이도 ) 벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000091
표제 화합물 21.60 mg(백색 고체, 수율: 47%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H)
HPLC purity= 100%
LRMS(ESI) : m/z = 387[M+H]+
실시예 73. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 히드록시페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000092
표제 화합물 4.03 mg(백색 고체, 수율: 13%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 324[M+H]+
실시예 74. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(나프탈렌-1-일) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 4H). 358[M+H]+
실시예 75. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(나프탈렌-2-일) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H). 358[M+H]+
실시예 76. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000095
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.40 - 2.11 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 4H). 362[M+H]+
실시예 77. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(퀴녹살린-6-일) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000096
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 - 8.73 (m, 3H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.02 - 1.87 (m, 4H). 360[M+H]+
실시예 78. 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000097
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 4H). 352[M+H]+
실시예 79. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 메톡시페닐 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 4H). 338[M+H]+
실시예 80. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(3- 메톡시페닐 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 4H). 338[M+H]+
실시예 81. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000100
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 4H). 338[M+H]+
실시예 82. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2,3- 디히드로 -1H-인덴-5-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.96 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 4H). 348[M+H]+
실시예 83. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로펜틸 )-3-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000102
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H) ppm. HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z 394 [M+H]+
실시예 84. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)-4,4- 디메틸시클로헥실 )-3-(2,5-디메틸페닐)유레아
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000103
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g(수율: 39 %)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000104
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(448 mg, 2.24 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(179 mg, 4.48 mmol)와 1,5-디브로모-3,3-디메틸펜탄(607 mg, 2.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 46 mg(수율: 7 %)을 얻었다. [M+1]+=296.
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000105
단계 2에서 얻어진 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실레이트(53 mg, 0.18 mmol)을 2-프로판올 2 ml에 용해시키고, 2M NaOH 수용액 0.45 ml를 부가한 후 상온에서 3시간 동안 교반한 다음, 2ml의 물을 가한 뒤. 10% 구연산 용액 15 ml을 가하여 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000106
단계 3에서 얻어진 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실산 (46 mg, 0.17 mmol)과 트리에틸아민(38 mg, 0.38 mmol)을 톨루엔(1.5 ml)에 용해, 교반시키고 용액에 diphenylphosphorylazide (60 mg, 0.22 mmol)를 서서히 적가한 뒤 100℃에서 2시간 반응하였다. 이 용액을 식히면서 2,5-디메틸아닐린 (100 mg, 0.85 mmol)를 가하고 실온교반 반응시킨다. 반응이 종결되면 반응액에 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 MPLC로 분리정제하여 표제 화합물 6 mg(수율:10%)을 얻었다. [M+1]+=387
단계 5: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000107
단계 4에서 얻어진 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아(6 mg, 0.015 mmol)와 NaCN (1.5 mg, 0.031 mmol)을 디메틸설폭사이드 1 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(0.7 mg, 0.0062 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.4 mg (백색 고체, 수율: 83%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 4H), 0.87 (s, 6H); MS m/z : 378[M+H]+
실시예 85. 1-(4-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000109
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g(수율: 39 %)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000110
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(200 mg, 0.997 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(88 mg, 2.19 mmol)와 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(254 mg, 1.09 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 200 mg(수율: 72%)을 얻었다. [M+1]+=271.
단계 3: 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000111
단계 2에서 얻어진 에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(200 mg, 0.718 mmol)을 2-프로판올 4 ml에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 4 ml를 부가한 후 상온에서 15시간 동안 교반한 다음, 2 ml의 물을 가한 뒤. 10% 구연산 용액 20 ml을 가하여 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000112
단계 3에서 얻어진 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (174 mg, 0.718 mmol)과 트리에틸아민(165 mg, 1.61 mmol)을 톨루엔(4 ml)에 용해, 교반시키고 용액에 diphenylphosphorylazide (268 mg, 0.933 mmol)를 서서히 적가한 뒤 50℃에서 10 분간 반응하였다. 이 용액을 식히면서 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (193 mg, 1.08 mmol)를 가하고 110℃에서 5 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되면 반응액에 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 MPLC로 분리정제하여 표제 화합물 20 mg (수율: 7%)을 얻었다. [M+1]+=419
단계 5: 1-(4-(2-시아노피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000113
단계 4에서 얻어진 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-테트라하이드로-2H-피란-4일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 (20 mg, 0.047 mmol)와 NaCN (4.5 mg, 0.093 mmol)을 디메틸설폭사이드 2 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(21 mg, 0.018 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 3.20 mg (백색 고체, 수율: 16%)을 얻었다
Figure PCTKR2019003212-appb-I000114
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.85 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H). HPLC purity= 97%, LRMS(ESI) : m/z = 410[M+H]+
실시예 86. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3- 페닐유레아
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000115
테트라히드로퓨란(THF) 200 ml에 NaH(4.04 g, 100.68 mmol)를 넣고 0℃에서 교반하였다. 이후 에틸 아세토아세테이트(13.1 g, 100.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2,4-디클로로피리미딘(10 g, 67.12 mmol)과 톨루엔 200 ml을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 5.28 g(수율: 39 %)을 얻었다. [M+1]+= 200.45
단계 2: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실레이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000116
단계 1에서 얻어진 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(4.9 g, 24.42 mmol)을 디메틸포름아미드 488 ml에 넣고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서, 60% NaH(2.149 g, 53.7 mmol)와 1,5-디브로모펜탄(3.73 ml, 26.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 물을 이용하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 3.8 g(수율: 60 %)을 얻었다. [M+1]+=269.
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000117
단계 2에서 얻어진 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실레이트(3.8 g, 14.14 mmol)을 2-프로판올 70.7 ml에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 70.7 ml을 부가한 후 100분간 교반한 다음, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 10% 구연산 용액 15 ml을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-페닐유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000118
단계 3에서 얻어진 1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산 (61 mg, 0.253 mmol)과 트리에틸아민(57 mg, 0.57 mmol)을 톨루엔(2 ml)에 용해, 교반시키고 용액에 diphenylphosphorylazide (90 mg, 0.329 mmol)를 서서히 적가한 뒤 100℃에서 2시간 반응하였다. 이 용액을 식히면서 아닐린 (142 mg, 1.524 mmol)를 가하고 실온교반 반응시킨다. 반응이 종결되면 반응액에 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨용액과 소금물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 MPLC로 분리정제하여 표제 화합물 32 mg(수율:38%)을 얻었다. [M+1]+=331
단계 5: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-페닐유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000119
단계 4에서 얻어진 1-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-페닐유레아(32 mg, 0.097 mmol)와 NaCN (9.5 mg, 0.193 mmol)을 디메틸설폭사이드 1 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(4.3 mg, 0.039 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 17.7 mg (백색 고체, 수율: 56%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.81 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 5H), 1.28 - 1.18 (m, 1H). [M+H]+= 322.
실시예 86의 단계 4에서 사용한 아닐린 대신 대응하는 아민을 사용하여 실시예 86와 동일한 방법으로 실시예 87 내지 110의 화합물을 제조하였다.
실시예 87. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2,5- 디메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 2.09 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 5H), 1.28 - 1.20 (m, 1H); MS m/z : 350[M+H]+
실시예 88. 1- 벤질 -3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000122
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 13.1, 3.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). 336[M+H]+
실시예 89. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000123
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.31 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.97 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H). 390[M+H]+
실시예 90. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000124
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H). 390[M+H]+
실시예 91. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 )벤질)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000125
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.91 (td, J = 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H). 404[M+H]+
실시예 92. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000126
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.26 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.97 (td, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H). 390[M+H]+
실시예 93. 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 2.09 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 5H), 1.28 - 1.20 (m, 1H). 424[M+H]+
실시예 94. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 5H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). 354[M+H]+
실시예 95. 1-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000129
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 3H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.30 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H). 458[M+H]+
실시예 96. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.34-1.25 (m, 1H), HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 408[M+H]+
실시예 97. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 1.62 (dq, J = 26.2, 13.2 Hz, 5H), 1.37 - 1.17 (m, 1H). 408[M+H]+
실시예 98. 2-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤조산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000132
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 434 [M+H]+
실시예 99. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.86 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 20.1, 17.3 Hz, 5H), 1.37 - 1.22 (m, 1H). 404[M+H]+
실시예 100. 1-(4- 벤질페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000134
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 7H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 412 [M+H]+
실시예 101. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-( 페닐아미노 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000135
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.79 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 413 [M+H]+
실시예 102. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 히드록시페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84(s, 1H), 8.88(d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.82(d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 1.58 Hz, J= 8.06Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.78(dd, J = 1.5 Hz, J= 7.9Hz, 1H), 6.68(td, J = 3.81 Hz, J= 13.6Hz, 1H), 6.59(td, J = 3.89 Hz, J= 13.84Hz, 1H), 2.09-2.06(m, 2H), 1.81(d, J = 29.92 Hz, 2H), 1.69-1.62(m, 4H), 1.32-1.23(m, 2H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 338[M+H]+
실시예 103. 1-(2,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000137
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.7(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.66(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.28 Hz, 1H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.68-1.53(m, 4H), 1.33-1.16(m, 2H), HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 458[M+H]+
실시예 104. 3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-1- 메틸 -1- 페닐유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000138
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.8(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.77(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.48(d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.32 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 3.21(s, 3H), 2.11-2.08(m, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.7-1.64(m, 4H), 1.36-1.31(m, 2H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 336[M+H]+
실시예 105. 3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-1-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000139
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.8(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.72-7.69(m, 1H), 7.36(t, J = 64.96 Hz, 1H), 3.27(s, 3H), 2.23-2.2(m, 2H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.77-1.68(m, 4H), 1.57-1.47(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 422[M+H]+
실시예 106. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2,4- 디플루오로 -5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000140
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69(d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.22(t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.7(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.18(t, J = 10.58 Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) , HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 426[M+H]+
실시예 107. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2-( 메톡시메틸 )-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000141
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79(d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.8(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.42(s, 3H), 2.24-2.21(m, 2H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.8-1.71(m, 4H), 1.43-1.38(m, 2H) ,HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 434[M+H]+
실시예 108. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2-( 히드록시메틸 )-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000142
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.30 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 13.9, 3.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H). m/z = 420[M+H]+
실시예 109. 1-(3- 브로모페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000143
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.69(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.51(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07-6.96(m, 3H), 2.09-2.06(m, 2H), 1.9-1.82(m, 2H), 1.68-1.55(m, 4H), 1.33-1.18(m, 2H)
HPLC purity= 97%
LRMS(ESI) : m/z = 401[M+H]+
실시예 110. 1-(4- 브로모페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000144
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98.1%, LRMS(ESI) : m/z 401 [M+H]+
실시예 111. 1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000145
실시예 109에서 제조된 1-(3-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아 (21 mg, 0.052 mmol)를 디메틸포름아미드/물(5:1) 혼합용매(0.6 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(33 mg, 0.157 mmol), 페닐보론산(9.60 mg, 0.079mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (4.28 mg, 0.00525 mmol)을 차례로 가한 후, 80℃에서 마이크로웨이브를 이용하여 반응을 실시하였다. 반응 종료 후, 물과 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 3.82 mg(백색 고체, 수율: 18 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000146
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 5.36 Hz, 2H), 7.63(d, J = 5.36 Hz, 2H), 7.52(t, J = 1.74 Hz, 1H), 7.45-7.33(m, 5H), 7.24(t, J = 1.64 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 5.21(s, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 95%
LRMS(ESI) : m/z = 398[M+H]+
실시예 112. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)유레아
실시예 109에서 제조된 1-(3-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아 (14.7 mg, 0.037 mmol)를 출발물질로 사용하여, 실시예 111에서 사용한 페닐보론산 대신 (4-트리플로로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 111와 동일한 방법으로 실시예 112의 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000147
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.73(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.68-7.59(m, 5H), 7.27-7.14(m, 3H), 2.13-2.07(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.7-1.56(m, 4H), 1.36-1.19(m, 2H)
HPLC purity= 97%
LRMS(ESI) : m/z = 466[M+H]+
실시예 110에서 제조된 1-(4-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아를 출발물질로 사용하여, 실시예 111에서 사용한 페닐보론산 대신 대응하는 보론산을 사용하여 실시예 111과 동일한 방법으로 실시예 113 내지 131의 화합물을 제조하였다.
실시예 113. 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.34-1.25 (m, 1H) ppm. HPLC purity= 94.3%, LRMS(ESI) : m/z 398 [M+H]+
실시예 114. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000149
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 95%, LRMS(ESI) : m/z 466 [M+H]+
실시예 115. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000150
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 97%, LRMS(ESI) : m/z 414 [M+H]+
실시예 116. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 메틸설포닐 )-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000151
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 476 [M+H]+
실시예 117. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'- 몰포리노 -[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000152
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 483 [M+H]+
실시예 118. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000153
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z 452 [M+H]+
실시예 119. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(피리딘-4-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000154
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 399 [M+H]+
실시예 120. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000155
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 97%, LRMS(ESI) : m/z 402 [M+H]+
실시예 121. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000156
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z 416 [M+H]+
실시예 122. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'- 에틴일 -[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000157
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 97%, LRMS(ESI) : m/z 423 [M+H]+
실시예 123. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(3'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000158
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.27 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 416 [M+H]+
실시예 124. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2'- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000159
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 4H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 2.27 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 2H) ppm. HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z 416 [M+H]+
실시예 125. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000160
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 417 [M+H]+
실시예 126. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000161
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 98%, LRMS(ESI) : m/z 467 [M+H]+
실시예 127. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000162
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H) ppm. HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z 429 [M+H]+
실시예 128. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(피리딘-3-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000163
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81(d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.77(d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.47(dd, J = 1.44 Hz, J= 4.84Hz, 1H), 8.05(td, J = 1.94 Hz, J= 8.44Hz, 1H), 7.85(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.6-7.57(m, 2H), 7.5(dd, J = 5.18 Hz, J= 7.82Hz, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 6.73(s, 1H), 2.24-2.21(m, 2H), 2.04-2(m, 2H), 1.77-1.71(m, 4H), 1.45-1.26(m, 2H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 399[M+H]+
실시예 129. N-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.37(d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=455.
실시예 130. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )- N,N -디메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000165
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=469.
실시예 131. 3-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파논산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000166
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=470.
실시예 132. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4- 요오도페닐 ) 유레아
단계 1: 1-(2-브로모피리미딘-4-일)시클로헥산아민
Figure PCTKR2019003212-appb-I000167
실시예 10의 제조방법의 단계 4에서 얻어진 벤질 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트(15.78 g, 45.6 mmol)을 아세트산 450 ml에 용해시키고, 33% HBr 아세트산 용액(75 ml, 456 mmol)을 적가한 뒤 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 가하여 침전물을 생성한 후, 침전물을 여과하였다. 얻어진 여과물을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하여 표제 화합물 8.32 g(수율: 72 %)을 얻었다. [M+1]+=257.50
단계 2: 중간체 4-(1-아미노시클로헥실)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure PCTKR2019003212-appb-I000168
단계 1에서 얻어진 1-(2-브로모피리미딘-4-일)시클로헥산아민(1.53 g, 5.97 mmol), NaCN (0.453 g, 8.96 mmol)을 디메틸설폭사이드 53.3 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에 dabco(0.135 g, 1.195 mmol)를 상온에서 가한 뒤, 50℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 와 소금물로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 감압증류하여 표제 화합물 1.1g (수율: 91%)을 얻었다. [M+1]+=202.55
단계 3: 4-니트로페닐 (4-요오도페닐)카르바메이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000169
4-요오도아닐린(0.500 g, 2.283 mmol)을 디클로로메탄 11.4 ml에 용해시키고 0℃ 이하로 냉각시켰다. 온도를 유지하면서 피리딘(0.923 ml, 11.41 mmol)을 가한 뒤 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(506 g, 2.51 mmol)을 서서히 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종료시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아 제조
Figure PCTKR2019003212-appb-I000170
단계 3에서 얻어진 4-니트로페닐 (4-요오도페닐)카르바메이트(0.877 g, 2.28 mmol)와 단계 2에서 얻어진 중간체 4-(1-아미노시클로헥실)피리미딘-2-카르보니트릴(0.462 g, 2.28 mmol)을 피리딘 11.4 ml에 용해시키고 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 소금물을 가한 후, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 10% CuSO4 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC로 정제하여 표제 화합물 540 mg(수율: 52.9%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.9(d, 1H, J = 5.44 Hz), 8.78(s, 1H), 7.86(d, 1H, J = 5.44 Hz), 7.5(d, 2H, J = 8.76 Hz), 7.15(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82(s, 1H), 2.09-2.06(m, 2H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.69-1.55(m, 4H), 1.29-1.23(m, 2H) HPLC purity= 94%, LRMS(ESI) : m/z = 448[M+H]+
실시예 132의 단계 3에서 사용한 4-요오도아닐린 대신 대응하는 아민을 사용하여 실시예 132와 동일한 방법으로 실시예 133 내지 146의 화합물을 제조하였으며,실시예 110의 1-(4-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아의 경우, 실시예 132의 단계 3에서 사용한 4-요오도아닐린 대신 4-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로도 제조할 수 있다.
실시예 133. 1-(4- 브로모 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000172
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.4(dd, J = 2 Hz, J= 8.72Hz, 1H), 2.23-2.19(m, 2H), 2.03-1.95(m, 2H), 1.78-1.65(m, 4H), 1.45-1.26(m, 2H)
HPLC purity= 98%
LRMS(ESI) : m/z = 469[M+H]+
실시예 134. 1-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.82 (td, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 12.9 Hz, 5H), 1.27 (s, 1H). [M+H]+=418.
실시예 135. 4-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )벤조산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000174
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.71(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.64-1.5(m, 4H), 1.34-1.19(m, 2H)
HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 366[M+H]+
실시예 136. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4- 요오도 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000175
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 516[M+H]+
실시예 137. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(3- 플루오로 -4- 요오도페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.58 (dt, J = 26.0, 13.7 Hz, 5H), 1.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H). [M+H]+=465.9.
실시예 138. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 5H), 1.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H). [M+H]+=420.1.
실시예 139. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4- 몰포리노페닐 )유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000178
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 2.22 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.42 (m, 1H). [M+H]+=407.0.
실시예 140. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000179
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.26 (d, J = 13.16 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 5H), 1.44 (m, 1H). [M+H]+=406.0.
실시예 141. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000180
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.44 (m, 1H). [M+H]+=448.1.
실시예 142. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000181
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.08 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.80 (m,5H), 1.43 (d, J = 6.64 Hz, 7H). [M+H]+=448.0.
실시예 143. 1-(4-(4-( tert -부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.68 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 13.12 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 5H), 1.29 (m, 1H), 1.06 (s, 9H). [M+H]+=462.15.
실시예 144. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.28 (m, 1H), 0.43 (d, J = 4.28 Hz, 2H), 0.32 (d, , J = 2.52 Hz, 2H). [M+H]+=446.05.
실시예 145. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4- 이소프로필피페리딘 -1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 2.10 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 9H), 1.29 (s, 1H), 0.90 (d, J = 6.68 Hz, 6H). [M+H]+=447.10.
실시예 146. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, J = 32.6, 17.9 Hz, 5H), 1.33 - 1.21 (m, J = 11.4 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H), HPLC purity= 99%, LRMS(ESI) : m/z = 434[M+H]+
실시예 147. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-N-(2-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000186
실시예 132에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아 (30 mg, 0.067 mmol), 탄산세슘(54.6 mg, 0.168 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(20.47 mg, 0.067 mmol), PdCl2(dppf)(5.48 mg, 0.0671 mmol)을 디메틸포름아미드/물(5:1) 혼합용매(0.6 mL)에 용해시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 3.4 mg(백색 고체, 수율: 10 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 12.8 Hz, 5H), 1.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H). [M+H]+=499.
실시예 132에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아를 출발물질로 사용하여, 실시예 147에서 사용한 N-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 대신 해당하는 보론산이나 보로닐에스터를 사용하여 실시예 147과 동일한 방법으로 실시예 148 내지 168의 화합물을 제조하였다.
실시예 148. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-N- 시클로프로필 -[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 - 8.85 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.10 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.63 (q, J = 12.8 Hz, 5H), 1.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.49 (td, J = 7.0, 6.5, 4.8 Hz, 2H), 0.40 (q, J = 4.0 Hz, 2H). [M+H]+=517.
실시예 149. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-N- 시클로프로필 -[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.74 - 7.55 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.85 (tq, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.84 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 12.9, 12.4 Hz, 5H), 1.31 (s, 1H), 0.70 (td, J = 7.1, 4.7 Hz, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H). [M+H]+=481.
실시예 150. 1-(3'- 클로로 -4'-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000190
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.74 (d, J = 26.1 Hz, 5H), 1.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H). [M+H]+=529.
실시예 151. N-((4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000191
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 4 H), 7.35 (m, 4H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=469
실시예 152. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-((4-(2- 메톡시에틸 )페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000192
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84-7.33 (m, 8H), 7.15 (m, 2 H), 6.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=562.
실시예 153. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 5H). [M+H]+=485.
실시예 154. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 20.0, 8.8 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H). [M+H]+=524.
실시예 155. 1-(4'-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.14 (dt, J = 27.0, 5.2 Hz, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 2H), 1.62 (dq, J = 22.8, 13.0, 12.2 Hz, 5H), 1.31 - 1.24 (m, 1H). [M+H]+=523.
실시예 156. 메틸 2-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.0, 7.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 5H), 1.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H). [M+H]+=470.
실시예 157. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-((2- 메톡시에톡시 )메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 23.6 Hz, 5H), 1.30 - 1.25 (m, 1H). [M+H]+=486.
실시예 158. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 5H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.28 (s, 1H). [M+H]+=525.
실시예 159. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 13.0, 4.2 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 12.6 Hz, 5H), 1.33 - 1.26 (m, 1H). [M+H]+=512.
실시예 160. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(4- 에틸피페라진 -1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000200
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 4H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.87 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 27.8, 16.3 Hz, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), HPLC purity= 96%, LRMS(ESI) : m/z = 510[M+H]+.
실시예 161. 2-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000201
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.23 (d, J = 11.96 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.43 (m, 1H). [M+H]+=456.05.
실시예 133에서 제조된 1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아를 출발물질로 사용하여, 실시예 147에서 사용한 N-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 대신 (4-(메틸설포닐)페닐)보론산이나 4-보로노벤조산를 사용하여 실시예 147과 동일한 방법으로 실시예 162 내지 163의 화합물을 제조하였다.
실시예 162. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 메틸설포닐 )-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, J = 5.4 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 544[M+H]+
실시예 163. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000203
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72(d, J = 5.44 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.77(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.12 Hz, J= 8.4Hz, 1H), 7.3(d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.44 Hz, 1H), 2.15-2.12(m, 2H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.67-1.6(m, 4H), 1.37-1.24(m, 2H)
HPLC purity= 99%
LRMS(ESI) : m/z = 510[M+H]+
실시예 137에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)유레아를 출발물질로 사용하여, 실시예 147에서 사용한 N-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 대신 대응하는 보론산을 사용하여 실시예 147과 동일한 방법으로 실시예 164 내지 168의 화합물을 제조하였다.
실시예 164. N-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000204
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=473.
실시예 165. N-((4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000205
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 4.40 (s, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=487.
실시예 166. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 플루오로 -4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.53(d, J = 13.1 Hz, 2H),3.18 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H). [M+H]+=542.4.
실시예 167. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2- 플루오로 -4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 5H), 1.30 (s, 1H). [M+H]+=494.1.
실시예 168. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(1- 시클로프로필피페리딘 -4-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000208
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.48 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.32 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.23 (t, J = 14.54 Hz, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J = 5.1 Hz, 4H). [M+H]+=539.30.
실시예 169. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(( 트리플루오로메틸 )설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
단계 1: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000209
실시예 132에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아(150 mg, 0.335 mmol)와 비스(피나콜레이토)디보론(52 mg, 0.503 mmol), 포타슘 아세테이트(48.6 mg, 0.495 mmol), PdCl2(dppf)(27.4 mg, 0.034 mmol)을 디메틸설폭시드(2 ml)에 넣고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 mplc로 정제하여 표제 화합물 75 mg(수율: 50 %)을 얻었다. [M+1]+=448.
단계 2: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000210
단계 1 에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)유레아(6 mg, 0.013 mmol)와 1-브로모-4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠(3.25 mg, 10.73 μmol), 탄산세슘(10.92 mg, 0.034 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 Adduct(2.66 mg, 3.25 μmol)을 디메틸포름아미드(1000 μl)와 물(100 μl)에 넣고 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC로 정제하여 표제 화합물 1.5 mg(수율: 17%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000211
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=530.
실시예 169의 단계 2에서 1-브로모-4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠 대신 대응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 169과 동일한 방법으로 실시예 170내지 175의 화합물을 제조하였다.
실시예 170. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(3'- 플루오로 -4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.97 (t, 2H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, J = 14.1, 5.5 Hz, 3H), 7.41-7.33 (m, J = 8.6 Hz, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.35-1.25(m, 2H)
HPLC purity= 96%
LRMS(ESI) : m/z = 494[M+H]+
실시예 171. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 메틸설포닐 )-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M]+=543.
실시예 172. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000214
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=466.
실시예 173. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000215
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=477.
실시예 174. N-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000216
1H NMR (400 MHz, Pyridine-d 5) δ 8.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=491.
실시예 175. 메틸 5-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-[1,1'-비페닐]-4-일)페트-4-인오에이트
Figure PCTKR2019003212-appb-I000217
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=508.
실시예 176. 1-(2,2'- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아
단계 1: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000218
실시예 133에서 제조된 1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아(237 mg, 0.507 mmol)와 비스(피나콜레이토)디보론(142 mg, 0.558 mmol), 포타슘 아세테이트(174 mg, 1.776 mmol), PdCl2(dppf)(21 mg, 0.025 mmol)을 디메틸설폭시드(2 ml)에 넣고 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 mplc로 정제하여 표제 화합물 100 mg(수율: 38 %)을 얻었다. [M+1]+=516.
단계 2: 1-(2,2'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000219
단계 1에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아(5 mg, 9.70 μmol)와 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠(1.211 μl, 8.94 μmol), 탄산세슘(7.90 mg, 0.024 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 Adduct(2.66 mg, 3.25 μmol)을 디메틸포름아미드(900 μl)와 물(100 μl)에 넣고 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC로 정제하여 표제 화합물 1.0 mg(수율: 19%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000220
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=534.
실시예 176의 단계 2에서 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 대신 대응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 176과 동일한 방법으로 실시예 177 내지 180의 화합물을 제조하였다.
실시예 177. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 )-4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000221
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=598.
실시예 178. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-( 메틸설포닐 )-2,3'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000222
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.0 Hz, J = 9.3 Hz 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=612.
실시예 179. 4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000223
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz 1H), 7.17 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=545.
실시예 180. N-(4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000224
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=559.
실시예 181. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-((4'-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000225
실시예 132의 단계 3에서 사용한 4-요오도아닐린 대신 (4-요오도페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 132과 동일한 방법으로 4-니트로페닐 4-요오도벤질카르바메이트를 제조한 후 단계 2에서 제조한 중간체 4-(1-아미노시클로헥실)피리미딘-2-카르보니트릴과 반응시켜서 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(요오도벤질)유레아를 제조한 후, 1-이소프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 실시예 147과 동일한 방법으로 표제 화합물 0.8 mg(수율: 1.373%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.68 Hz, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.68 Hz, 6H). [M+H]+=538.35.
실시예 182. 5-(4-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 ) 유레이도 )페닐)펜트-4-인오익산
실시예 132에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아(10 mg, 0.011 mmol)와 비스(트리I페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.392 mg, 1.118 μmol), 요오드화구리(COPPER(I) IODIDE)(0.213 mg, 1.118 μmol)을 디메틸포름아미드(1.5 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민 (0.016 ml, 0.112 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 펜트-4-인오익산(2.193 mg, 0.022 mmol)를 넣고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 2 mg(수율: 21 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000226
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=418
실시예 183. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4-((4-( 히드록시메틸 )페닐)에틴일)페닐)유레아
실시예 132에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아(10 mg, 0.011 mmol)와 비스(트리I페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.392 mg, 1.118 μmol), 요오드화구리(COPPER(I) IODIDE)(0.213 mg, 1.118 μmol)을 디메틸포름아미드(1.5 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민 (0.016 ml, 0.112 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 (4-에틴일페닐)메탄올(2.95 mg, 0.022 mmol)를 넣고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 0.5 mg(수율: 5 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000227
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=452
실시예 184. N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
단계 1: 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000228
실시예 132에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아 (30 mg, 0.067 mmol), 탄산세슘(54.6 mg, 0.168 mmol) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조산(11 mg, 0.067 mmol), PdCl2(dppf)(5.48 mg, 0.0671 mmol)을 디메틸포름아미드/물(5:1) 혼합용매(0.6 mL)에 용해시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 3.5 mg(백색 고체, 수율: 10 %)을 얻었다.
단계 2: N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure PCTKR2019003212-appb-I000229
단계 1에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(3 mg, 6.80 μmol)을 디메틸포름아미드 1 ml에 녹인 후, 순차적으로 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 디히드로클로라이드(1.251 mg, 6.80 μmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(3.10 mg, 8.15 μmol) 및 휘니그 염기(hunig's base)(5.93 μl, 0.034 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 2 mg(수율: 55 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000230
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=535
실시예 185. N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
실시예 184의 단계 1에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(3 mg, 6.80 μmol)를 디메틸포름아미드 1 ml에 녹인 후, 순차적으로 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄아민(0.755 mg, 6.80 μmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(3.10 mg, 8.15 μmol) 및 휘니그 염기(hunig's base)(5.93 μl, 0.034 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 1.5 mg(수율: 41 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000231
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=535.
실시예 186. N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
단계 1: 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure PCTKR2019003212-appb-I000232
실시예 137에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)유레아 (100 mg, 0.215 mmol), 탄산세슘(175 mg, 0.537 mmol) 및 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조산(53 mg, 0.215 mmol), PdCl2(dppf)(17.55 mg, 0.021 mmol)을 디메틸포름아미드/물(5:1) 혼합용매(1 mL)에 용해시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 39.6 mg(백색 고체, 수율: 40 %)을 얻었다.
단계 2: N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드 제조
Figure PCTKR2019003212-appb-I000233
단계 1에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(30 mg, 0.065 mmol)를 디메틸포름아미드 1 ml에 녹인 후, 순차적으로 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄아민(7.26 mg, 0.065 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(29.8 mg, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기(hunig's base)(57.0 μl, 0.326 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 7 mg(수율: 19.4 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000234
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.58 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=553.
실시예 187. N-(2-(2H-1,2,3- 트라아졸 -2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
실시예 186의 단계 1에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(30 mg, 0.065 mmol)를 디메틸포름아미드 1 ml에 녹인 후, 순차적으로 2-(1H-1,2,3-triazol-1-일)에탄아민(7.32 mg, 0.065 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(29.8 mg, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기(hunig's base)(57.0 μl, 0.326 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 6 mg(수율: 17 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000235
1H NMR (400 MHz, MeOD) : 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=554.
실시예 188. N-(2-(2H-1,2,3- 트라아졸 -2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
실시예 186의 단계 1에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(30 mg, 0.065 mmol)를 디메틸포름아미드 1 ml에 녹인 후, 순차적으로 2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에탄-1-아민(7.32 mg, 0.065 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(29.8 mg, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기(hunig's base)(57.0 μl, 0.326 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 3.5 mg(수율: 10 %)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000236
1H NMR (400 MHz, MeOD) : 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]+=554.
실시예 189. N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
실시예 163에서 제조된 4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (10 mg, 0.02 mmol)을 디메틸포름아미드(0.2 mL)에 녹이고, 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 디히드로클로라이드(3.61mg, 0.02 mmol)와 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로니움 헥사플루오로포스페이트(V)(8.96 mg, 0.024 mmol), 디이소프로필에틸아민(17 uL, 0.098 mmol)을 차례로 가한 후, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 prepHPLC로 정제하여 표제 화합물(갈색 고체, 5.6 mg, 수율 47%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000237
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72-8.70(m, 2H), 7.74(d, J = 5.44 Hz, 2H), 7.7(d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28(d, J = 1.96 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62(t, J = 6.66 Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.64 Hz, 2H), 2.14-2.10(m, 2H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.66-1.56(m, 4H), 1.35-1.27(m, 2H)
HPLC purity= 93%
LRMS(ESI) : m/z = 603[M+H]+
실시예 190. 1-(4'-(2- 아미노에톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일)시클로헥실)유레아
단계 1: 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
Figure PCTKR2019003212-appb-I000238
실시예 132에서 제조된 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아 (100 mg, 0.224 mmol), 탄산세슘(182 mg, 0.560 mmol) 및 (4-하이드록시페닐)보론산(30.8 mg, 0.224 mmol), PdCl2(dppf)(18 mg, 0.022 mmol)을 디메틸포름아미드/물(5:1) 혼합용매(1 mL)에 용해시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 프렙-HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물 52 mg(백색 고체, 수율: 56 %)을 얻었다.
단계 2: 1-(4'-(2-아미노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아 제조
Figure PCTKR2019003212-appb-I000239
tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트(17.54 mg, 0.109 mmol), 트리페닐포스핀(28.5 mg, 0.109 mmol)을 메틸렌클로라이드(0.363 ml)에 넣은 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(21.43 μl, 0.109 mmol)를 가한 뒤, 10분간 교반하였다. 단계 1에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아(15 mg, 0.036 mmol)를 메틸렌클로라이드(0.363 ml)에 녹여 0℃에서 적가한 뒤 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌클로라이드(0.5ml)에 녹인 뒤, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.1ml)을 가한 뒤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 1.5 mg(수율: 8.95%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000240
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 1.47 (m, 1H). [M+H]+=457.10.
실시예 191. 1-(1-(2- 시아노피리미딘 -4-일) 시클로헥실 )-3-(4'-(2-( 메틸아미노 )에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
tert-부틸 (2-히드록시에틸)(메틸)카르바메이트(66.1 mg, 0.377 mmol), 트리페닐포스핀(99 mg, 0.377 mmol)을 메틸렌클로라이드(1.258 ml)에 넣은 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(74.3 μl, 0.377 mmol)를 가한 뒤 10분간 교반하였다. 실시예 190의 단계 1에서 제조한 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아(52 mg, 0.126 mmol)를 메틸렌클로라이드(1.258 ml)에 녹여 0℃에서 적가한 뒤 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌클로라이드(4 ml)에 녹인 뒤, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.4 ml)을 가한 뒤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 prepHPLC으로 정제하여 표제 화합물 32 mg(수율: 99.6%)을 얻었다.
Figure PCTKR2019003212-appb-I000241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.88 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.44 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (s, 5H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (m, 1H). [M+H]+=471.0.
시험예: 카뎁신 K, B, L, 및 S 억제 활성 분석
카뎁신 K 효소활성을 측정하기 위하여 50 mM 2-[N-모르폴리노]에탄설폰산(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid, MES), 2 mM 디티오쓰레이톨(dithiothreitol, DTT), 2.5 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 0.01% Triton X-100, 및 10% 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)로 이루어진 완충용액(pH 5.5)을 준비하였다. 상기 완충용액에 기질, 시험물질, 및 효소를 소정의 농도가 되도록 혼합하였다. Z-Phe-Arg-AMC 기질은 최종농도가 10 μM이 되도록 사용하였다. 시험물질은 최종농도가 각각 10.0 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.370 μM, 0.123 μM, 0.0412 μM, 0.0137 μM, 0.00457 μM, 0.00152 μM, 0.000508 μM이 되도록 사용하였다. 카뎁신 K 효소는 최종농도가 1 nM이 되도록 사용하였다. 효소 반응액의 최종부피는 10 μL로 하였다. 기질, 시험물질, 및 효소의 혼합물을 30분간 반응시킨 후 효소 활성을 흡수파장 355nm와 방출파장 460nm에서 Synergy Neo (Biotek) 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism의 4-파라미터 로지스틱 곡선 핏 프로그램을 이용하여 결정하였다.
카뎁신 B 효소활성을 측정하기 위하여 50 mM MES, 5 mM DTT, 2.5 mM EDTA, 0.005% 폴리소베이트 20(Polysorbate 20), 및 10% DMSO로 이루어진 완충용액(pH 6.0)을 준비하였다. 상기 완충용액에 기질, 시험물질, 및 효소를 소정의 농도가 되도록 혼합하였다. Z-Arg-Arg-AMC 기질은 최종농도가 40 μM이 되도록 사용하였다. 시험물질은 최종농도가 각각 10.0 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.370 μM, 0.123 μM, 0.0412 μM, 0.0137 μM, 0.00457 μM, 0.00152 μM, 0.000508 μM이 되도록 사용하였다. 카뎁신 B 효소는 최종농도가 1 nM이 되도록 사용하였다. 효소 반응액의 최종부피는 10 μL로 하였다. 기질, 시험물질, 및 효소의 혼합물을 90분간 반응시킨 후 효소 활성을 흡수파장 340nm와 방출파장 460nm에서 EnVision (Perkin Elmer) 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism의 4-파라미터 로지스틱 곡선핏 프로그램을 이용하여 결정하였다.
카뎁신 L 효소활성을 측정하기 위하여 50 mM MES, 2.5 mM DTT, 2.5 mM EDTA, 0.005% 폴리소베이트 20, 및 10% DMSO로 이루어진 완충용액(pH 5.5)을 준비하였다. 상기 완충용액에 기질, 시험물질, 및 효소를 소정의 최종농도가 되도록 혼합하였다. Z-Phe-Arg-AMC 기질은 최종농도가 2 μM이 되도록 사용하였다. 시험물질은 최종농도가 각각 10.0 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.370 μM, 0.123 μM, 0.0412 μM, 0.0137 μM, 0.00457 μM, 0.00152 μM, 0.000508 μM이 되도록 사용하였다. 카뎁신 L 효소는 최종농도가 3 nM이 되도록 사용하였다. 효소 반응액의 최종부피는 10 μL로 하였다. 기질, 시험물질, 및 효소의 혼합물을 30분간 반응시킨 후 효소 활성을 흡수파장 340nm와 방출파장 460nm에서 EnVision (Perkin Elmer) 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism의 4-파라미터 로지스틱 곡선핏 프로그램을 이용하여 결정하였다.
카뎁신 S 효소활성을 측정하기 위하여 50 mM MES, 2.5 mM DTT, 1.0 mM EDTA, 0.001% 우혈청알부민(bovine serum albumin, BSA), 및 10% DMSO로 이루어진 완충용액(pH 6.5)을 준비하였다. 상기 완충용액에 기질, 시험물질, 및 효소를 소정의 최종농도가 되도록 혼합하였다. Z-Phe-Arg-AMC 기질은 최종농도가 70 μM이 되도록 사용하였다. 시험물질은 최종농도가 각각 10.0 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.370 μM, 0.123 μM, 0.0412 μM, 0.0137 μM, 0.00457 μM, 0.00152 μM, 0.000508 μM이 되도록 사용하였다. 카뎁신 S 효소는 최종농도가 3 nM이 되도록 사용하였다. 효소 반응액의 최종부피는 10 μL로 하였다. 기질, 시험물질, 및 효소의 혼합물을 45분간 반응시킨 후 효소 활성을 흡수파장 340nm와 방출파장 460nm에서 EnVision (Perkin Elmer) 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. IC50 값은 GraphPad Prism의 4-파라미터 로지스틱 곡선핏 프로그램을 이용하여 결정하였다.
상기와 같이 측정하여 얻어진 카뎁신 K, B, L, 및 S 효소에 대한 IC50 값은 다음 표 1 내지 표 7과 같다.
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 1 23.0
실시예 2 21.8 >10000 >10000 >10000
실시예 3 507.0 >10000 6388 >10000
실시예 4 1150.0 >10000 >10000 >10000
실시예 5 161.0
실시예 6 179.4
실시예 7 56.3 >10000 3549 >10000
실시예 8 284.9
실시예 9 490.4
실시예 10 5.6 >10000 1176 7013
실시예 11 18.8 >10000 >10000 >10000
실시예 12 168.2 >10000 6910 >10000
실시예 13 240.9 >10000 5080 >10000
실시예 14 3700.0 >10000 9230 >10000
실시예 15 45.5 >10000 1620 8600
실시예 16 277.3 >10000 4610 >10000
실시예 17 58.4 >10000 1420 >10000
실시예 18 60.8 >10000 1740 8320
실시예 19 18.0 >10000 1059 5846
실시예 20 32.9 >10000 2014 9232
실시예 21 83.8 >10000 2860 >10000
실시예 22 37.2 >10000 >10000 >10000
실시예 23 19.9 >10000 >10000 >10000
실시예 24 37.9 >10000 >10000 >10000
실시예 25 41.0 >10000 >10000 >10000
실시예 26 61.7 >10000 5950 >10000
실시예 27 22.4 >10000 895 7780
실시예 28 35.8 >10000 8780 >10000
실시예 29 1570.0 >10000 >10000 >10000
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 30 355.0 >10000 >10000 9447
실시예 31 934.0 >10000 >10000 >10000
실시예 32 10000.0
실시예 33 1620.0 >10000 >10000 >10000
실시예 34 2040.0
실시예 35 492.0 >10000 >10000 >10000
실시예 36 31.9 >10000 >10000 7347
실시예 37 112.9
실시예 38 69.6 >10000 8060 >10000
실시예 39 108.3
실시예 40 93.3 >10000 9230 >10000
실시예 41 39.9 >10000 8181 >10000
실시예 42 31.2 >10000 7544 >10000
실시예 43 462.0 >10000 >10000 >10000
실시예 44 18.5 >10000 >10000 >10000
실시예 45 3430.0
실시예 46 13.2 >10000 5966 >10000
실시예 47 105.5
실시예 48 49.6 >10000 >10000 >10000
실시예 49 589.5
실시예 50 4.3 >10000 2673 >10000
실시예 51 38.8 >10000 4173 >10000
실시예 52 607.6
실시예 53 319.5
실시예 54 76.0 >10000 >10000 >10000
실시예 55 19.5 5662 >10000 >10000
실시예 56 100.5 >10000 >10000 >10000
실시예 57 517.0
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 58 115.7
실시예 59 174.2
실시예 60 21.6 8778 >10000 >10000
실시예 61 292.3
실시예 62 83.7 >10000 >10000 >10000
실시예 63 64.3 >10000 >10000 >10000
실시예 64 75.9 5890 5510 >10000
실시예 65 46.6 >10000 >10000 >10000
실시예 66 3.4 >10000 >10000 >10000
실시예 67 64.6 >10000 >10000 >10000
실시예 68 219.4
실시예 69 552.2
실시예 70 270.2
실시예 71 546.8
실시예 72 331.2
실시예 73 315.0
실시예 74 27.0 >10000 >10000 >10000
실시예 75 41.0 >10000 >10000 >10000
실시예 76 573.4
실시예 77 95.1 >10000 >10000 >10000
실시예 78 51.8 >10000 >10000 >10000
실시예 79 3076.0
실시예 80 156.9
실시예 81 161.8
실시예 82 54.5 7610 >10000 >10000
실시예 83 17.0 >10000 >10000 >10000
실시예 84 44.3 >10000 3410 1680
실시예 85 28.2 >10000 >10000 >10000
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 86 38.9 >10000 2461 7107
실시예 87 3.6 >10000 898 6260
실시예 88 31.6 >10000 7137 >10000
실시예 89 3.8 >10000 6894 >10000
실시예 90 68.2 >10000 >10000 >10000
실시예 91 32.2 >10000 4766 >10000
실시예 92 40.9 >10000 >10000 >10000
실시예 93 23.9 >10000 >10000 >10000
실시예 94 9.0 >10000 1131 8239
실시예 95 18.3 >10000 >10000 >10000
실시예 96 10.2 >10000 6504 >10000
실시예 97 4.9 >10000 >10000 >10000
실시예 98 61.7 >10000 >10000 4480
실시예 99 3.2 >10000 1100 >10000
실시예 100 15.4 >10000 >10000 >10000
실시예 101 21.7 >10000 >10000 >10000
실시예 102 63.2 >10000 3440 6240
실시예 103 4.6 >10000 >10000 >10000
실시예 104 12.4 >10000 5590 3540
실시예 105 2.1 >10000 2980 3630
실시예 106 3.1 >10000 >10000 >10000
실시예 107 6.8 >10000 1470 4750
실시예 108 6.9 >10000 2270 9850
실시예 109 11.0 >10000 1920 7620
실시예 110 22.9 >10000 >10000 >10000
실시예 111 71.5 >10000 >10000 >10000
실시예 112 147.1
실시예 113 12.2 >10000 >10000 >10000
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 114 69.7 >10000 >10000 >10000
실시예 115 9.2 >10000 >10000 >10000
실시예 116 2.1 >10000 >10000 >10000
실시예 117 4.1 >10000 >10000 >10000
실시예 118 16.6 >10000 >10000 >10000
실시예 119 9.6 >10000 6790 >10000
실시예 120 3.9 9280 >10000 >10000
실시예 121 17.2 >10000 >10000 >10000
실시예 122 16.9 >10000 >10000 >10000
실시예 123 10.2 >10000 >10000 >10000
실시예 124 6.9 >10000 >10000 >10000
실시예 125 15.2 >10000 >10000 5420
실시예 126 25.1 >10000 >10000 5750
실시예 127 10.9 >10000 >10000 >10000
실시예 128 13.6 >10000 >10000 9060
실시예 129 4.9 >10000 >10000 >10000
실시예 130 7.8 >10000 >10000 9069
실시예 131 15.9 >10000 >10000 3931
실시예 132 15.9 >10000 >10000 >10000
실시예 133 63.7 >10000 >10000 >10000
실시예 134 5.3 >10000 >10000 >10000
실시예 135 110.9
실시예 136 24.5 >10000 >10000 >10000
실시예 137 38.2 >10000 >10000 6222
실시예 138 5.8 >10000 4201 10000
실시예 139 12.2 >10000 7035 >10000
실시예 140 21.5 >10000 6568 >10000
실시예 141 4.5 >10000 >10000 >10000
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 142 17.9 >10000 >10000 >10000
실시예 143 2.3 >10000 >10000 >10000
실시예 144 18.3 >10000 >10000 >10000
실시예 145 76.0
실시예 146 3.9 >10000 >10000 >10000
실시예 147 5.2 >10000 >10000 7926
실시예 148 16.8 >10000 >10000 8583
실시예 149 6.4 >10000 >10000 7297
실시예 150 6.6 >10000 8921 >10000
실시예 151 2.0 >10000 >10000 >10000
실시예 152 2404.0
실시예 153 0.2 4800 6720 >10000
실시예 154 0.3 3209 4282 >10000
실시예 155 2.0 7343 >10000 >10000
실시예 156 4.3 >10000 >10000 >10000
실시예 157 6.4 >10000 >10000 4624
실시예 158 6.6 5648 >10000 9425
실시예 159 0.6 1890 4086 >10000
실시예 160 0.1 1838 8810 >10000
실시예 161 61.1 >10000 >10000 >10000
실시예 162 8.3 >10000 6520 3950
실시예 163 25.2 >10000 >10000 3367
실시예 164 6.2 >10000 >10000 4637
실시예 165 5.7 >10000 >10000 >10000
실시예 166 0.4 2413 3440 5937
실시예 167 8.0 >10000 >10000 1110
실시예 168 0.3 >10000 >10000 >10000
실시예 169 74.0 >10000 >10000 3600
화합물 번호 Enzyme assay, IC50(nM)
카뎁신 K 카뎁신 B 카뎁신 L 카뎁신 S
실시예 170 39.5 >10000 >10000 >10000
실시예 171 24.0 >10000 >10000 2190
실시예 172 108.1 >10000 >10000 8020
실시예 173 13.8 >10000 >10000 >10000
실시예 174 11.7 >10000 >10000 >10000
실시예 175 135.7
실시예 176 121.7 >10000 >10000 5840
실시예 177 204.9 >10000 >10000 6140
실시예 178 21.2 >10000 >10000 5600
실시예 179 11.5 >10000 7530 2760
실시예 180 10.9 >10000 >10000 >10000
실시예 181 1.9 >10000 >10000 >10000
실시예 182 10.5 >10000 >10000 >10000
실시예 183 22.0 >10000 >10000 >10000
실시예 184 0.2 2152 2421 8053
실시예 185 0.1 1758 4403 >10000
실시예 186 0.1 2740 2020 >10000
실시예 187 10.0 >10000 >10000 3377
실시예 188 16.1 >10000 >10000 4329
실시예 189 0.6 5402 1190 >10000
실시예 190 0.3 7867 >10000 >10000
실시예 191 0.1 4759 >10000 >10000
상기 표 1 내지 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 카뎁신 K에 대하여 선택적인 억제활성을 나타내었으며, 따라서 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2019003212-appb-I000242
    식 중,
    A는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -C(CH3)2- 이고,
    L은 -(CH2)m-O-, -(CH2)n-NH-, -CH(CH3)-NH-, 또는 -N(CH3)- 이고,
    m은 1 또는 2 이고,
    n은 0, 1, 또는 2 이고,
    Ar은 페닐, 페녹시-페닐, 피리딘일-페닐, 인다졸일-페닐, 몰포린일-페닐, 피페라진일-페닐, 피페리딘일-페닐, 피라졸일-페닐, 벤질-페닐, 페닐아미노페닐, 비페닐, 피페라진일-비페닐, 몰포린일-비페닐, 나프틸, 벤조디옥솔일, 퓨란일, 인다졸일, 퀴녹살린일, 및 인단일로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 환이고,
    상기 방향족 환은 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1∼C4 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C4 알콕시, 히드록시-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬, 히드록시카르보닐-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시카르보닐-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬, C1∼C4 알킬카르보닐아미노-C1∼C4 알킬, 아미노-C1∼C4 알콕시, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노-C1∼C4 알콕시, 아미노설포닐, C1∼C4 알킬-설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, C3∼C6 시클로알킬아미노설포닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노, C1∼C4 알킬카르보닐아미노, 메탄설포닐아미노, C1∼C4 알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 옥솔란일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 디-C1∼C4 알킬아미노-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, 이미다졸일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C3∼C6 시클로알킬아미노카르보닐, 피롤리딘일카르보닐, 트리아졸일-C1∼C4 알킬아미노카르보닐, C1∼C4 알콕시카르보닐-C2∼C4 알킨일, 히드록시카르보닐-C2∼C4 알킨일, 히드록시-C1∼C4 알킬페닐-C2∼C4 알킨일, 및 C1∼C4 알콕시-C1∼C4 알킬-페녹시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방향족 환이 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1∼C4 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C4 알콕시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시에톡시메틸, 아세틸아미노메틸, 아미노에톡시, 메틸아미노에톡시, 디메틸아미노에톡시, 아미노설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 시클로프로필아미노설포닐, 모노- 혹은 디-C1∼C4 알킬아미노, 아세틸아미노, 메탄설포닐아미노, 아세틸, 히드록시카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 옥솔란일메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노에틸아미노카르보닐, 이미다졸일에틸아미노카르보닐, 메톡시에틸아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 피롤리딘일카르보닐, 트리아졸일에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐부틴일, 히드록시카르보닐부틴일, 히드록시메틸페닐에틴일, 및 메톡시에틸페녹시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방향족 환이 할로겐, C1∼C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 -CH2- 이고, L이 -(CH2)n-NH- 이고, n이 0 이고, Ar이 비페닐, 피페라진일-비페닐, 및 몰포린일-비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 환이고, 상기 방향족 환은 할로겐, C1∼C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 -CH2- 이고, L이 -(CH2)n-NH- 이고, n이 0 이고, Ar이 할로겐 및 C1∼C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라진일-비페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    펜에틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-시아노벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    3-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    3-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    3-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    3-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-브로모벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-메틸벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-(트리플루오로메틸)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-메톡시벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    나프탈렌-1-일메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    4-플루오로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    2-클로로벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)카르바메이트;
    (4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    (4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    (4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    (4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    4-(6-플루오로피리딘-3-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-(6-플루오로피리딘-3-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤질 (1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)카르바메이트;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(ortho-톨릴)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(meta-톨릴)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(para-톨릴)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-플루오로벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-페닐유레아;
    1-벤질-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
    1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-페녹시페닐)유레아;
    4-(2-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메틸벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메틸벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메틸벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(1-페닐에틸)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(퓨란-3-일메틸)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-플루오로벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-1-일메틸)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,4-디메틸페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3,5-디메틸페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,3-디메틸페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,5-디플루오로페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메톡시벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메톡시벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메톡시벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-히드록시페닐)유레아;
    4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레이도)벤젠설폰아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-히드록시페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-1-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(나프탈렌-2-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(퀴녹살린-6-일)유레아;
    1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-메톡시페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(3-메톡시페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로펜틸)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)-4,4-디메틸시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
    1-(4-(2-시아노피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-페닐유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2,5-디메틸페닐)유레아;
    1-벤질-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)유레아;
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    2-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(4-벤질페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(페닐아미노)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-히드록시페닐)유레아;
    1-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-메틸-1-페닐유레아;
    3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(3-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(4-브로모페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)유레아;
    1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-에틴일-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피리딘-3-일)페닐)유레아;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    3-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파논산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도페닐)유레아;
    1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)벤조산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-요오도-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-몰포리노페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)유레아;
    1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-이소프로필피페리딘-1-일)페닐)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(3'-클로로-4'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((4-(2-메톡시에틸)페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    메틸 2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
    N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
    메틸 5-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)페트-4-인오에이트;
    1-(2,2'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2,3'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-((4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)유레아;
    5-(4-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)페닐)펜트-4-인오익산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4-((4-(히드록시메틸)페닐)에틴일)페닐)유레아;
    N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(4'-(2-아미노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아; 및
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    1-([1,1'-비페닐]-3-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)유레아;
    1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-몰포리노-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-에틴일-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    3-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로파논산;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(3'-클로로-4'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((4-(2-메톡시에틸)페녹시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    메틸 2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    2-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미드;
    N-((4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아세트아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
    메틸 5-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-일)페트-4-인오에이트;
    1-(2,2'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4'-((트리플루오로메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(메틸설포닐)-2,3'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드;
    N-(4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄설폰아미드;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-((4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)유레아;
    N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(2H-1,2,3-트라아졸-2-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4'-(3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레이도)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    1-(4'-(2-아미노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아; 및
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(2-(메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아;
    1-(4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)유레아;
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아; 및
    1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 1-(1-(2-시아노피리미딘-4-일)시클로헥실)-3-(2-플루오로-4'-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)유레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 카뎁신 K 저해용 시약.
PCT/KR2019/003212 2018-03-28 2019-03-20 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 Ceased WO2019190117A1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19776524.1A EP3778576B1 (en) 2018-03-28 2019-03-20 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
CA3093546A CA3093546A1 (en) 2018-03-28 2019-03-20 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
US17/041,883 US11299478B2 (en) 2018-03-28 2019-03-20 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
AU2019243099A AU2019243099B2 (en) 2018-03-28 2019-03-20 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
JP2020552253A JP7271566B2 (ja) 2018-03-28 2019-03-20 ２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物
RU2020129292A RU2788740C2 (ru) 2018-03-28 2019-03-20 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или его соль и содержащая их фармацевтическая композиция

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0035639 2018-03-28
KR20180035639 2018-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019190117A1 true WO2019190117A1 (ko) 2019-10-03

Family

ID=68062261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/003212 Ceased WO2019190117A1 (ko) 2018-03-28 2019-03-20 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11299478B2 (ko)
EP (1) EP3778576B1 (ko)
JP (1) JP7271566B2 (ko)
KR (1) KR102709682B1 (ko)
AU (1) AU2019243099B2 (ko)
CA (1) CA3093546A1 (ko)
WO (1) WO2019190117A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4433453A1 (en) * 2021-11-19 2024-09-25 Icagen, LLC Novel heteroaryl-urea compounds as kv7.2 inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025774A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Glaxo Group Limited Cysteine protease inhibitors
US20070232586A1 (en) * 2004-04-21 2007-10-04 Kazuyuki Ohmoto Hydrazino-Substituted Heterocyclic Nitrile Compounds and Use Thereof
WO2008052934A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
KR20080046716A (ko) * 2005-09-23 2008-05-27 엔.브이.오가논 4-페닐-6-치환-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체
WO2014181287A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
KR20160065854A (ko) * 2013-10-08 2016-06-09 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
WO2003075836A2 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
US7241776B2 (en) 2004-08-02 2007-07-10 Abbott Laboratories Cyanoamidine P2X7 antagonists for the treatment of pain
US20110118234A1 (en) 2008-05-05 2011-05-19 Kaustav Biswas Urea Compounds as Gamma Secretase Modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070232586A1 (en) * 2004-04-21 2007-10-04 Kazuyuki Ohmoto Hydrazino-Substituted Heterocyclic Nitrile Compounds and Use Thereof
WO2007025774A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Glaxo Group Limited Cysteine protease inhibitors
KR20080046716A (ko) * 2005-09-23 2008-05-27 엔.브이.오가논 4-페닐-6-치환-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체
WO2008052934A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
WO2014181287A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
KR20160065854A (ko) * 2013-10-08 2016-06-09 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3778576A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019243099A1 (en) 2020-10-22
EP3778576A1 (en) 2021-02-17
KR102709682B1 (ko) 2024-09-25
EP3778576B1 (en) 2024-04-17
US20210047301A1 (en) 2021-02-18
KR20190113598A (ko) 2019-10-08
CA3093546A1 (en) 2019-10-03
JP2021519759A (ja) 2021-08-12
EP3778576A4 (en) 2021-11-10
EP3778576C0 (en) 2024-04-17
US11299478B2 (en) 2022-04-12
JP7271566B2 (ja) 2023-05-11
AU2019243099B2 (en) 2022-04-07
RU2020129292A (ru) 2022-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017018805A1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2017065473A1 (en) Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2013073875A1 (ko) 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법
EP3013796A1 (en) Biaryl derivatives as gpr120 agonists
AU2019381113A1 (en) Novel compound as protein kinase inhibitor, and pharmaceutical composition comprising thereof
WO2021137665A1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020096372A1 (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
WO2019212256A1 (ko) 신규한 헤테로 사이클 유도체
WO2013019091A2 (en) A COMPOUND FOR INHIBITING 11β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
AU2021226297A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2023054759A1 (ko) 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물
WO2019074241A1 (ko) 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
WO2019190117A1 (ko) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2013058613A2 (ko) 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3060549A1 (en) Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
WO2022197069A1 (ko) 트랜스글루타미나제-2 활성을 저해하는 신규 화합물 및 이의 용도
WO2012111995A1 (en) Oxime derivatives as gpr119 agonists
WO2011081280A2 (en) Novel glucokinase activators and processes for the preparation thereof
WO2022098108A1 (ko) Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
WO2022065938A1 (ko) 응집유도발광용 화합물과 이를 이용한 세포이미징용 조성물 및 세포 영상조영제로서의 용도
AU2021255176A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2011149213A2 (ko) １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2025095751A1 (ko) 신규한 화합물, 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2025110699A1 (ko) 신규한 화합물 및 이의 용도
WO2024005526A1 (ko) Nadph 산화효소 2 저해제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19776524

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3093546

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020552253

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019243099

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190320

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019776524

Country of ref document: EP

Effective date: 20201028