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WO2011149213A2 - １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

１１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2011149213A2
WO2011149213A2 PCT/KR2011/003656 KR2011003656W WO2011149213A2 WO 2011149213 A2 WO2011149213 A2 WO 2011149213A2 KR 2011003656 W KR2011003656 W KR 2011003656W WO 2011149213 A2 WO2011149213 A2 WO 2011149213A2
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WO
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benzenesulfonylamino
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chloro
adamantan
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윤정혁
김남두
김태정
이윤호
정현근
신영준
곽호영
한동오
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Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
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EQUISNZAROO Co Ltd
Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel derivative having an inhibitory activity of 11beta-HSD1 enzyme, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Glucocorticoids cortisol in humans, corticosterone in mice and mice
  • Glucocorticoids that bind to the glucocorticoid receptor are steroid hormones present in almost all vertebrates (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347. It regulates the expression of liver enzymes involved in gluconeogenesis to increase stromal supply by releasing glycerol from fat cells and releasing amino acids from muscle. It has also been reported that glucocorticoids play an important role in the differentiation of adipocyte precursors into mature adipocytes capable of storing triglycerides (Bujalska IJ et al.
  • Induced glucocorticoids themselves play an important role in disease states associated with abdominal obesity, a risk factor for type 2 diabetes, hypertension and coronary artery disease (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
  • the glucocorticoid activity is determined by secretion of cortisol, as well as by active cortisol and inactive cortisol by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 ⁇ -HSD1) and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 ⁇ -HSD2). It has been experimentally demonstrated that it is also controlled at the tissue level by intracellular interconversion of (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). At this time, the 11 ⁇ -HSD1 converts the inactive glucocorticoid into activity, thereby playing an important role in the regulation of the concentration of the cellular agonist and the activation of the corticosteroid receptor in the target tissue.
  • This mechanism has been shown to play a very beneficial role in the treatment of diabetes and obesity. Specifically, it has been demonstrated using treatment with carbenoxolone, an anti-ulcer drug that inhibits both 11 ⁇ -HSD1 and 11 ⁇ -HSD2, which increases insulin sensitivity, whereby inhibition of 11 ⁇ -HSD1 decreases the cell's cortisol concentration. By controlling the effects of insulin (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
  • the present inventors have studied to prepare a substance that selectively inhibits 11 ⁇ -HSD1, and thus synthesize new derivatives, and these derivatives exhibit excellent inhibitory activity against 11 ⁇ -HSD1.
  • the present invention has been completed with the understanding that it is possible to treat diseases and conditions mediated by resistance, obesity, lipid disorders, metabolic syndrome and excessive glucocorticoid action.
  • An object of the present invention is to provide a substance that selectively inhibits 11 ⁇ -HSD1.
  • Another object of the present invention to provide a method for producing a substance that selectively inhibits the 11 ⁇ -HSD1.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a substance that selectively inhibits the 11 ⁇ -HSD1 as an active ingredient.
  • the present invention provides a derivative represented by the following formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X are as defined herein.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by the overactivity of 11 ⁇ -HSD1 containing the compound of Formula 1 as an active ingredient.
  • the compounds according to the invention selectively inhibit 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 ⁇ -HSD1), thereby causing diseases caused by overactivity of 11 ⁇ -HSD1, for example insulin independent type 2 It can be usefully used as a therapeutic agent for treating diseases and conditions mediated by diabetes, insulin resistance, obesity, lipid disorders, metabolic syndrome, and excessive glucocorticoid action.
  • 11 ⁇ -HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
  • insulin independent type 2 for example insulin independent type 2
  • the present invention provides a compound having a inhibitory activity of the 11 ⁇ -HSD1 enzyme represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is carbonyl or sulfonyl
  • R 1 is C 1 to C 4 straight or branched chain alkyl, C 3 to C 8 cycloalkyl, C 5 to C 12 aryl, C 10 to C 12 biaryl, N or O hetero atoms in the ring 1 5-8 membered heterocycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing one or more N or O heteroatoms in the ring, C 5 -C 12 aryl C 1 -C 3 straight or branched alkyl Or C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 3 straight or branched alkyl;
  • the aryl is unsubstituted or substituted by one or more halogens, unsubstituted or straight or branched chain of a C 1 substituted with one or more halogen ⁇ C 4 alkyl, straight or branched chain of a C 1 ⁇ C 4 substituted with an unsubstituted or at least one halogen Alkoxy, nitro, amino, cyano, formamide, unsubstituted or one or more cyano, halogen, C 5 to C 12 aryl substituted with C 1 to C 4 straight or branched alkyl, and C 3 to C 8 cycloalkyl Substituted with a substituent selected from the group consisting of;
  • cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with C 1 to C 4 straight or branched alkyl or C 5 to C 12 aryl;
  • R 2 and R 3 are each independently one hydrogen, C 1 -C 4 straight or branched alkyl, the other is C 1 -C 4 straight or branched alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 ⁇ C 12 aryl, N, or O a 5-8 straight-chain or branched-heteroaryl, C 5 ⁇ C 12 aryl C 1 ⁇ C 4 of the members comprising at least one alkyl, C 5 ⁇ C 8 cycloalkyl C 1 ⁇ C 3 is straight or branched alkyl, norbornyl or adamantyl, or together with the nitrogen to which they are attached may form a 5-8 membered heterocycloalkyl,
  • the aryl is unsubstituted or substituted with halogen, C 1 ⁇ C 3 straight or branched alkoxy,
  • heterocycloalkyl is unsubstituted or substituted with C 1 -C 3 straight or branched alkyl
  • the adamantyl is unsubstituted or hydroxy, methylsulfonyl, C 1 to C 4 straight or branched chain alkylsulfanyl, formamide, methylformamide, dimethylformamide, pyrrolidinecarbonyl, ethanethioate and carboxyl. Substituted with a substituent selected from the group consisting of carboxyl;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 straight or branched chain alkyl, 5-8 membered heteroaryl C 1 -C 3 including S, straight or branched chain alkyl or a carbon atom to which they are attached Or may form C 3 -C 6 cycloalkyl, dihydroindenyl or indolyl with adjacent nitrogen atoms.
  • X is carbonyl or sulfonyl
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, naphthalenyl, a 5-6 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom of N or O in the ring, ring 5-6 membered heteroaryl containing at least one hetero atom of N or O, phenylmethyl, phenylethyl, phenylcyclopropyl, phenylcyclobutyl or C 3 -C 5 cycloalkyl C 1 -C 2 alkyl ,
  • phenyl is unsubstituted or one or more of F, Cl, methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, methoxy, alkoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, Substituted with a substituent selected from the group consisting of nitro, amino, cyano, formamide, cyanophenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, methylphenyl and cyclohexyl,
  • heterocycloalkyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with methyl, ethyl, propyl or phenyl;
  • R 2 and R 3 are each independently one hydrogen, methyl, ethyl, propyl, the other methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, N Or 5- or 6-membered heteroaryl containing 1 or more of O, phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, cycloheptyl methyl, cycloheptyl ethyl, norbornyl or adamantyl, or methylpipera together with the nitrogen atom to which they are attached; Form genyl or azocanyl,
  • the adamantyl is composed of unsubstituted or hydroxy, methylsulfonyl, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, formamide, methylformamide, dimethylformamide, pyrrolidinecarbonyl, ethylthioate and carboxyl. Substituted with a substituent selected from the group;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropyl, cyclobutyl, dihydroindenyl, thiophenylethyl, or carbon atoms to which they are attached and adjacent nitrogen Together with the atoms, they form indolyl.
  • X is carbonyl or sulfonyl
  • R 1 is isobutyl, cyclopropyl, phenyl, morpholinyl, pyridinyl, isooxazolyl substituted with isopropyl, phenylmethyl, phenylcyclopropyl, cyclopropyl methyl, naphthalenyl;
  • phenyl is unsubstituted or one or more of F, Cl, methyl, t-butyl, methoxy, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, formamide, cyanophenyl, fluorophenyl, di Substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorophenyl, methylphenyl and cyclohexyl;
  • R 2 and R 3 are each independently one hydrogen, methyl or isopropyl, the other methyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, fluorophenyl, pyridinyl, phenyl ethyl substituted with methoxy, meth Phenyl methyl, cycloheptyl methyl, norbornyl or adamantyl substituted with oxy, or together with the nitrogen atom to which they are attached form methyl piperazinyl or azocanyl,
  • adamantyl is unsubstituted or selected from the group consisting of hydroxy, methylsulfonyl, methylsulfanyl, formamide, methylformamide, dimethylformamide, pyrrolidinecarbonyl, ethylthioate and carboxyl Substituted with a substituent;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or methyl, or they form cyclopropyl, dihydroindenyl, thiophenylethyl together with the carbon atoms to which they are attached, or indolyl together with the adjacent carbon atoms and carbon atoms to which they are attached; do.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • the expression pharmaceutically acceptable salt is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effect on the patient and that any side effects due to the salt do not degrade the beneficial efficacy of the base compound of formula 1, or Means inorganic addition salts.
  • These salts may include inorganic acids and organic acids as free acids, hydrochloric acid, bromic acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, and the like, and citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, and fumarine as organic acids.
  • Acids Gluconic Acid, Methanesulfonic Acid, Glyconic Acid, Succinic Acid, Tartaric Acid, Galluturonic Acid, Embonic Acid, Glutamic Acid, Aspartic Acid, Oxalic Acid, (D) or (L) Malic Acid, Maleic Acid, Methanesulphonic Acid, Ethene Sulfur Phonic acid, 4-toluenesulfonic acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid or malonic acid and the like can be used.
  • These salts also include alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, and the like), alkaline earth metal salts (calcium salts, magnesium salts, and the like) and the like.
  • acid addition salts include acetates, aspartates, benzates, besylates, bicarbonates / carbonates, bisulfates / sulfates, borates, camsylates, citrates, disylates, ecylates, formates, fumarates, Gluceptate, Gluconate, Glucuronate, Hexafluorophosphate, Hibenzate, Hydrochloride / chloride, Hydrobromide / Bromide, Hydroiodide / Iodide, Isetionate, Lactate, Maleate, Maleate , Malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-naphsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccharide , Stearate, succinate, tartrate, tosylate, tri
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, isomers, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the compound of Formula 1 in a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile and adding an excess of an organic acid or an inorganic acid. It can be prepared by adding an aqueous acid solution of, followed by precipitation or crystallization. The solvent or excess acid may then be evaporated and dried in this mixture to obtain an addition salt or the precipitated salt may be prepared by suction filtration.
  • a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • Some compounds of Formula 1 include chiral centers or geometric isomeric centers (E and Z isomers), and the present invention may be understood to encompass all such optical isomers, diastereomers, and geometric isomers having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity. have.
  • the present invention relates to any tautomer of a compound of formula 1 having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity, and it can be understood that certain compounds of formula 1 may exist in solvate and non-solvate forms, such as hydrated forms. . It is to be understood that the present invention encompasses all such solvated forms having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • the compound of Chemical Formula 1 reacts the substituted sulfonyl or acetyl halide of Chemical Formula 3 with the amine derivative of Chemical Formula 2, as represented by Schemes 1 and 2 below, or the carboxylic acid of Chemical Formula 5 and Chemical Formula It can be prepared by reacting an amine derivative of 4.
  • the sulfonyl or acetyl halide compound of Formula 3 may be used by purchasing a commercially available material, and the compounds of Formulas 2, 5 and 6 are commercially available depending on the substituent group Or a person having ordinary skill in the art can easily prepare and use.
  • the compound of Chemical Formula 1 according to the present invention is added to the amine derivative compound of Chemical Formula 2 by adding sulfonyl or acetyl halide of Chemical Formula 3 and an appropriate amount of diisopropylethylamine in a general organic solvent such as dichloromethane. It can be manufactured easily by making it react.
  • the reaction temperature and reaction time is preferably performed for 1 hour to 24 hours in the room temperature range according to the chemical reactivity of the sulfonyl or acetyl halide of the formula (3).
  • the compound of Formula 1 according to the present invention is a cycloalkyl, bicycloalkyl, aryl, heteroaryl or 1-adamantyl of Formula 4 in a carboxylic acid of Formula 5 in a general organic solvent such as dichloromethane, It can be easily prepared by adding 2-adamantyl or benzyl amine, an appropriate amount of diisopropylethylamine, and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonic chloride to react.
  • the reaction temperature and the reaction time is from 1 hour to room temperature depending on the chemical reactivity of the cycloalkyl, bicycloalkyl, aryl, heteroaryl or 1-adamantyl, 2-adamantyl or benzyl amine of the formula (4) Preference is given to performing for 24 hours.
  • the compound of Chemical Formula 1 is prepared by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectra, mass spectroscopy, liquid chromatography, X-ray structure determination, photoluminescence measurement, and elemental analysis calculations and actual measurements of representative compounds. The molecular structure can be confirmed by comparison.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of Formula 1 showed an excellent inhibitory effect of 11 ⁇ -HSD1 activity by showing an activity inhibition rate of 1104-HSD1 as 0.0004 to 5.8 ⁇ M in the evaluation of 11 ⁇ -HSD1 enzyme inhibitory activity (see Table 12).
  • the compound of formula 1 according to the present invention is excellent in 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity, and diseases caused by abnormally activated 11 ⁇ -HSD1, for example, insulin independent type 2 diabetes, insulin resistance, obesity, lipid disorders , Metabolic syndrome and diseases mediated by excessive glucocorticoid action can be usefully used.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in various oral or non-oral dosage forms as described below. It may be formulated and administered, but is not limited thereto.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These formulations may contain, in addition to the active ingredients, diluents (e.g., lactose, dextrose). Rose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • diluents e.g., lactose, dextrose
  • Rose sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt.
  • the dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally based on an adult patient having a weight of 70 kg. It is 0.1-1,000 mg / day, Preferably it is 1-500 mg / day, It can also divide and administer once a day to several times at regular time intervals according to a decision of a doctor or a pharmacist.
  • the 30% fuming sulfuric acid solution was warmed to 60 ° C. and 1 g (6.02 mmol) of 5-hydroxy-2-adamantanone dissolved in 6 ml of 99% formic acid was slowly added over 1 hour. 6 ml of 99% formic acid was slowly added over 1 hour and then stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was slowly added to 50 ml of methanol cooled to 0 ° C., and the reaction solution was distilled under reduced pressure after stirring at room temperature for 2 hours. 15 g of ice and 50 ml of methylene chloride were added thereto, and the mixture was further extracted twice with methylene chloride. The mixture was washed with brine, dried over Na 2 SO 4, and the solvent was distilled under reduced pressure to obtain 1.09 g (87%) of 4-oxo-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 2 Through the same synthesis method as in Example 2, the compounds of Examples 3 to 16 were prepared, and the results and chemical structures thereof are shown in Table 1 below.
  • Example 35 Through the same synthesis method as in Example 35, the compound of Examples 36 to 40 was prepared and the results are shown in Table 3 below.
  • Example 41 By the same synthesis method as in Example 41, the compounds of Examples 42 to 60 were prepared and the results are shown in Table 4 below.
  • Example 61 Through the same synthesis method as in Example 61, the compound of Examples 62 to 64 was prepared and the results are shown in Table 5 below.
  • Example 65 Through the same synthesis method as in Example 65, to prepare a compound of Examples 66 to 70 and the results are shown in Table 6 below.
  • Example 72 By the same synthesis method as in Example 71, the compound of Example 72 was prepared and the results are shown in Table 7 below.
  • Example 74 By the same synthesis method as in Example 73, to prepare a compound of Example 74 shown in Table 8.
  • Example 76 By the same synthesis method as in Example 76, to prepare a compound of Examples 77 and 78 are shown in Table 9.
  • Example 79 47 mg (0.10 mmol) of 4- [3- (3-chloro-2-methyl-benzenesulfonylamino) -3-methyl-butyrylamino] -adamantane-1-carboxylic acid prepared in Example 79 was prepared. Dissolved in 3 ml of methylene chloride, 16 mg (0.116 mmol) of HOBt and 22 mg (0.116 mmol) of EDCI were added thereto. After stirring for 1 hour at room temperature, 3 ml of 30% aqueous ammonia was added thereto, followed by stirring at room temperature for 20 hours.
  • Example 10 Through the same synthesis method as in Example 80, the compounds of Examples 81 to 127 were prepared, and the results are shown in Table 10 below.
  • Example 128 4- [3- (3-Chloro-2-methyl-benzene-sulfonylamino) -3-methyl-butyrylamino] -N-methyl-adamantane-1-carboxylic acid amide
  • test compound dissolved in DMSO were diluted with pH 6.0 tris 20 mM EDTA 5 mM buffer, followed by addition of 160 nM of substrate cortisone (C2755, Sigma) and 200 ⁇ M of coenzyme NADPH (N1630, Sigma).
  • a total of 10 ⁇ l volume of reaction mixture was made by adding 11 ⁇ -HSD1 as microsomal fraction (M0317, Sigma) isolated from human liver and 11 ⁇ -HSD1 enzyme assay was performed on 384 well microtiter plates.
  • the compounds according to the present invention can be confirmed that the inhibitory activity of the inhibitory activity against 11 ⁇ -HSD1 is 0.0004 to 5.8 ⁇ M, especially Examples 74, 80, 81, 85, 88, 91 , 98, 99, 100, 101, 115, 122, 123 and 125 showed an inhibitory activity of less than 0.0010 ⁇ M activity against 11 ⁇ -HSD1.
  • diseases caused by abnormally activated 11 ⁇ -HSD1 such as insulin-independent type 2 diabetes, insulin resistance, obesity, lipid disorders, metabolic syndrome and diseases mediated by excessive glucocorticoid action This can be useful for.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following are some examples of formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • an injection was prepared by containing the above components in the contents shown.

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Abstract

본 발명은 11-베타-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)을 선택적으로 억제함으로 상기 11β-HSD1의 과활성에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

１１베타－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 11베타-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
글루코코르티코이드 수용체(Glucocorticoid receptor)에 결합하는 글루코코르티코이드(인간에서는 코르티솔, 생쥐 및 쥐에서는 코르티코스테론)는 스테로이드계열 호르몬으로 거의 모든 척추동물에 존재하고 있다(Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 이것은 글루코네오제네시스에 관여하는 간 효소의 발현을 조절하여 지방질 세포로부터 글리세롤을 방출하고 근육으로부터 아미노산을 방출시킴으로써 기질 공급을 증가시킨다. 또한 상기 글루코코르티코이드는 지방세포 전구체가 트리글리세리드를 저장할 수 있는 성숙한 지방 세포로 분화하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었는데(Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196), 이는 "스트레스"에 의하여 유도된 글루코코르티코이드가 그 자체로 2형 당뇨병, 고혈압 및 관상동맥 질환의 위험 인자인 복부 비만과 관련된 질환 상태에서 중요한 작용을 하는 것을 의미한다(Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
상기 글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해서 뿐만 아니라 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 및 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 2(11β-HSD2)에 의한 활성 코르티솔 및 비활성 코르티솔의 세포내 상호 변환에 의하여 조직 수준에서도 제어된다는 것이 실험적으로 증명되었다(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). 이때, 상기 11β-HSD1은 불활성 글루코코르티코이드를 활성으로 전환시키며, 이에 의해 세포작용 물질의 농도조절 및 표적 조직에서 코르티코스테로이드 수용체의 활성화에 중요한 역할을 한다.
이러한 작용기전은 당뇨 및 비만 치료에 매우 유익한 역할을 하는 것으로 증명되었다. 구체적으로, 11β-HSD1 및 11β-HSD2 모두를 억제하는 항궤양 약물인 카르벤옥솔론에 의한 치료를 이용하여 입증되었는데, 상기 치료는 인슐린 민감도를 증가시켜 11β-HSD1의 억제가 세포의 코르티솔 농도를 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 잘 제어할 수 있음이 보고되었다(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). 또한, 11β-HSD1 유전자 제거 마우스 시험에서 11β-HSD1의 저해는 포도당 신생 효소의 글루코코르티코이드 유도 활성화를 약화시키고 스트레스 또는 비만에 대한 반응에서 혈장 포도당 농도 저하를 나타냄으로써(Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26):14924-14929), 2형 당뇨병에서 혈장 포도당 및 간 포도당 수치를 낮추는 데 있어서 11β-HSD1의 저해가 유용함을 나타내었으며, 이러한 11β-HSD1의 저해는 전형적인 당뇨병 관련 증후군을 감소시킬 뿐 아니라, 큰 부작용이 없는 장점이 있다.
그러나, 비특이적 저해제 카르벤옥솔론을 이용한 연구에서 11β-HSD2 효소를 저해할 경우에는 혈압이 상승하는 부작용이 나타났다. 따라서 11β-HSD1에 대한 선택성이 있는 저해제 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 11β-HSD1를 선택적으로 저해하는 물질을 제조하기 위하여 연구하던 중, 신규 유도체를 합성하고, 이들 유도체가 11β-HSD1에 대하여 우수한 저해활성을 나타냄으로써 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 11β-HSD1를 선택적으로 저해하는 물질을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 11β-HSD1를 선택적으로 저해하는 물질의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 11β-HSD1를 선택적으로 저해하는 물질을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011003656-appb-I000001
(상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)을 선택적으로 억제함으로 상기 11β-HSD1의 과활성에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2011003656-appb-C000001
(상기 화학식 1에서,
X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
R1은 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C8의 사이클로알킬, C5~C12의 아릴, C10~C12의 바이아릴, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로사이클로알킬, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로아릴, C5~C12의 아릴 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C3~C6의 사이클로알킬 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
이때, 상기 아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 포름아미드, 비치환 또는 1 이상의 시아노, 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5~C12 아릴, 및 C3~C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C5~C12의 아릴로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 다른 하나는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C8의 사이클로알킬, C5~C12의 아릴, N 또는 O를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로아릴, C5~C12의 아릴 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5~C8 사이클로알킬 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5~8원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
이때, 상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환되고,
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환되고,
상기 아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 메틸설포닐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에탄티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, S를 포함하는 5~8원의 헤테로아릴 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자 또는 근접한 질소 원자와 함께 C3~C6의 사이클로알킬, 디하이드로인데닐 또는 인돌릴을 형성할 수 있다.
바람직하게는,
상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 나프탈레닐, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로사이클로알킬, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로아릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐사이클로프로필, 페닐사이클로부틸 또는 C3~C5의 사이클로알킬 C1~C2의 알킬이고,
이때, 상기 페닐은 비치환 또는 하나 이상의 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 트리플루오르메틸, 트리클로로메틸, 메톡시, 알콕시, 트리플루오르메톡시, 트리클로로메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 포름아미드, 시아노페닐, 플루오르페닐, 디플루오르페닐, 메틸페닐 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, 메틸, 에틸, 프로필이고, 다른 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 페닐, N 또는 O를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로아릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 사이클로헵틸 메틸, 사이클로헵틸 에틸, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 메틸피페라지닐 또는 아조카닐을 형성하고,
이때, 상기 아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에틸티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디하이드로인데닐, 티오페닐에틸을 형성하거나, 이들이 결합한 탄소원자 및 근접한 질소원자와 함께 인돌릴을 형성한다.
더욱 바람직하게는,
상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
R1은 이소부틸, 사이클로프로필, 페닐, 몰폴리닐, 피리디닐, 이소프로필로 치환된 이소옥사졸릴, 페닐메틸, 페닐사이클로프로필, 사이클로프로필 메틸, 나프탈레닐이고;
이때, 상기 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 F, Cl, 메틸, t-부틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 포름아미드, 시아노페닐, 플루오르페닐, 디플루오르페닐, 메틸페닐 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, 메틸 또는 이소프로필이고, 다른 하나는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 페닐, 플루오르페닐, 피리디닐, 메톡시로 치환된 페닐 에틸, 메톡시로 치환된 페닐 메틸, 사이클로헵틸 메틸, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 메틸 피페라지닐 또는 아조카닐을 형성하고,
이때, 상기 아다만틸은 비치환되거나 하이드록시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에틸티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 디하이드로인데닐, 티오페닐에틸을 형성하거나, 이들이 결합한 탄소원자 및 근접한 질소원자와 함께 인돌릴을 형성한다.
화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물로는 다음과 같다.
1) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-N-아이소프로필-3- 메틸부탄아미드;
2) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헵틸-3-메틸부탄아미드;
3) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-3-메틸부탄아미드;
4) 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소부탄- 2-일)벤젠설폰아미드;
5) N-(4-(아조칸-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠 설폰아미드;
6) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)부탄아미드;
7) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-플루오르페닐)-3-메틸부탄아미드;
8) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도) -3-메틸부탄아미드;
9) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸부탄아미드;
10) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로옥틸-3-메틸부탄아미드;
11) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-아이소프로필-3-메틸부탄아미드;
12) (S)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드;
13) (R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3- 메틸부탄아미드;
14) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(사이클로헵틸메틸)-3-메틸부탄아미드;
15) N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
16) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-3-메틸-부티르아미드;
17) N-아다만탄-1-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
18) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
19) N-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
20) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-부티르아미드;
21) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
22) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-페닐메테인설포닐아미노-부티르아미드;
23) N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
24) N-아다만탄-1-일-3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
25) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-트라이플루오르메톡시-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
26) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
27) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
28) N-아다만탄-1-일-3-(2-클로로-4-사이아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
29) N-아다만탄-1-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드;
30) 사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
31) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-메틸-부틸산아미노)-부티르아미드;
32) N-아다만탄-1-일-3-(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
33) N-아다만탄-1-일-3-(3-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
34) 4-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸설파모일]-3-클로로-벤즈아미드;
35) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-5-플루오르-2-메틸-벤즈아미드;
36) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
37) 5-아이소프로필-아이소옥사졸-3-카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)- 1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
38) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드;
39) N-아다만탄-1-일-3-(2-사이클로프로필-아세틸아미노)-3-메틸-부티르아미드;
40) N-아다만탄-1-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드;
41) N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
42) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
43) N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
44) N-아다만탄-2-일-3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
45) N-아다만탄-2-일-3-(4＇-사이아노-바이페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
46) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(톨루엔-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
47) N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
48) N-아다만탄-2-일-3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
49) N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
50) N-아다만탄-2-일-3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
51) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
52) N-아다만탄-2-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드;
53) N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
54) N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
55) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
56) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
57) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
58) N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
59) N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
60) N-아다만탄-2-일-2-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-사이클로프로필]-아세트아미드;
61) N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드;
62) N-아다만탄-2-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드;
63) 1-페닐-사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
64) N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3,4-다이클로로-벤즈아미드;
65) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
66) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
67) 3-(3-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
68) 3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
69) 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
70) 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
71) 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터;
72) 메테인설폰산 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터;
73) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드;
74) 3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드;
75) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]아다만탄-1-일-에탄치오에이트;
76) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
77) 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
78) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
79) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산;
80) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
81) 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
82) 4-[3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
83) 4-[3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
84) 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
85) 4-[3-(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
86) 4-[3-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
87) 4-[3-(2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
88) 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
89) 4-[3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
90) 4-[3-(3-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
91) 4-[3-(3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
92) 4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
93) 4-[3-(4-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
94) 4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
95) 4-[3-(6-트리플루오르메틸-피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노] -아다만탄-1-카복실산 아미드;
96) 4-[3-(2-클로로-4-시아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
97) 4-[3-(4-카바모일-2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
98) 4-[3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
99) 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
100) 4-[3-(3-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
101) 4-[3-(3-클로로-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
102) 4-[3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
103) 4-[3-(5-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
104) 4-[3-(2-플루오르-3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
105) 4-[3-(2-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
106) 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
107) 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
108) 4-[3-(3-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
109) 4-[3-(3,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
110) 4-[3-(2,3-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
111) 4-[3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
112) 4-[3-(2,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
113) 4-[3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
114) 4-[3-(3,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
115) 4-[3-(4-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
116) 4-[3-(2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
117) 4-[3-(2-클로로-4-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
118) 4-[3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
119) 4-[3-(2,3,4,5,6-펜타플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
120) 4-[3-나프탈렌-설포닐아미노-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
121) 4-[3-(4'-시아노-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
122) 4-[3-(4'-플루오르-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
123) 4-[3-(2',4'-다이플루오르-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
124) 4-[3-(2',3,4'-트리플루오르-[1,1'-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
125) 4-[3-(4'-메틸-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
126) 4-[3-(4-사이클로헥실페닐-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
127) 4-[3-(6-몰포리노피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
128) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N-메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드;
129) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N,N-다이메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
130) 3-(2-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-(피롤리딘-1-카보닐)아다만탄-2-일)부탄아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오르포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오르아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오르아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 일부 화합물은 키랄 중심 또는 기하 이성체 중심(E 및 Z 이성체)을 포함하며, 본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 이러한 모든 광학 이성체, 부분 입체 이성체 및 기하 이성체를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 화학식 1의 화합물의 임의의 모든 호변형에 관한 것으로 특정한 화학식 1의 화합물은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해될 수 있다. 본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 및 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 화학식 3의 치환된 설포닐 또는 아세틸 할라이드와 화학식 2의 아민 유도체를 반응시키거나, 화학식 5의 카르복실산과 화학식 4의 아민 유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011003656-appb-I000002
[반응식 2]
Figure PCTKR2011003656-appb-I000003
(상기 반응식 1 및 2에서, R1 내지 R5, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3의 설포닐 또는 아세틸 할라이드 화합물은 상업적으로 시판되는 물질을 구매하여 사용할 수 있으며, 화학식 2, 5 및 화학식 6 유도체는 치환기 종류에 따라 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나, 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 일반적인 유기용매 내에서 상기 화학식 2의 아민 유도체 화합물에 화학식 3의 설포닐 또는 아세틸 할라이드와 적당량의 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이때, 반응 온도 및 반응 시간은 상기 화학식 3의 설포닐 또는 아세틸 할라이드의 화학적 반응성에 따라 상온 범위 내에서 1시간 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 일반적인 유기용매 내에서 화학식 5의 카르복실산에 화학식 4의 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 1-아다만틸, 2-아다만틸 또는 벤질 아민과 적당량의 다이아이소프로필에틸아민과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드를 첨가하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이때, 반응 온도 및 반응 시간은 상기 화학식 4의 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 1-아다만틸 , 2-아다만틸 또는 벤질 아민의 화학적 반응성에 따라 상온 범위 내에서 1시간 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물은 제조 후, 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물은 11β-HSD1 효소 억제활성 평가에서 11β-HSD1에 대한 활성 억제율이 0.0004 ~ 5.8 μM로 나타냄으로써 우수한 11β-HSD1 활성 억제 효과를 나타내었다(표 12 참조).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 11β-HSD1 저해활성이 뛰어나므로 비정상적으로 활성화된 11β-HSD1에 의하여 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제제화 되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 의하여 상세하게 설명한다.
단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000004
3-클로로-3-메틸부티르산 50 mg(0.43 mmol)을 메탄올에 용해시키고 싸이오닐 클로라이드 0.06 ㎖(0.85 mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 상온으로 식힌 후 감압 증류하여 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 64 mg(90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.76 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)
<제조예 2> 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부타노에이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000005
상기 제조예 1에서 제조된 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 59 mg(0.35 mmol)과 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드 81.7 mg(0.35 mmol)을 메틸렌클로라이드 1.2 ㎖에 용해시켰다. TEA 0.10 ㎖(0.70 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응 완결 후 물 10 ㎖로 용해시키고 에틸 아세테이트 3×10 ㎖로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부타노에이트 90 mg(80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.27 (s, 6H)
<제조예 3> 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000006
상기 제조예 2에서 제조된 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부타노에이트 43.5 mg(0.14 mmol)을 메탄올 1.4 ㎖에 용해시키고 1N NaOH 용액 0.68 ㎖(0.68 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고, 1N HCl로 pH 4로 산성화하고 에틸 아세테이트 3×10 ㎖로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산 39 mg(94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)
<제조예 4> [2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000007
3-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 467 mg(2.15 mmol)을 메틸렌클로라이드 7.2 ㎖에 용해시키고 HOBt 348.5 mg(2.58 mmol), EDCI 494.5 mg(2.58 mmol)을 가하였다. 상온에서 10분간 교반한 다음 1-아다만탄아민 503 mg(3.22mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 30 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×30 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터 567 mg(75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.46 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.06 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.66 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 6H).
<제조예 5> N-아다만탄-1-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000008
상기 제조예 4에서 제조된 [2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터 250 mg(0.71 mmol)을 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 2 ㎖에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압 증류하여 N-아다만탄-1-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염 200 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.38 (s, 2H), 2.04 (s, 9H), 1.72 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)
<제조예 6> 3-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000009
3-클로로-3-메틸부티르산 300 mg(2.56 mmol)을 0.5N NaOH 용액 5.6 ㎖와 1,4-다이옥세인 2.8 ㎖에 용해시키고 Boc2O 670.7 mg(3.07 mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반한 다음 1,4-다이옥세인을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 3×20 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 3-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 329 mg(59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 6H)
<제조예 7> [2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000010
상기 제조예 6에서 제조된 3-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 510 mg(2.35 mmol)을 메틸렌클로라이드 7.8 에 용해시키고 BOP-Cl 739 mg(2.82 mmol), 2-아다만탄아민 염산염 540 mg(2.82 mmol) 그리고 TEA 0.65 ㎖(4.69 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 30 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×10 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터 353 mg(43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.73-1.89 (m, 12H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 6H)
<제조예 8> N -아다만탄-2-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000011
상기 제조예 7에서 제조된 [2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스터 353 mg(1.01 mmol)을 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 3.5 ㎖에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압 증류하여 N-아다만탄-2-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염 280 mg(97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.79-2.00 (m, 12H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)
<제조예 9> 에틸 1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로판카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000012
1-아미노사이클로프로판-1-카복실산 에틸 에스터 염산염 888 mg (5.361 mmol)를 0 ℃로 냉각 후 1M Na2CO3 수용액 21 ㎖ (21.4 mmol)을 가하였다. 벤젠 클로로포메이트 0.95 ㎖(6.433 mmol)를 가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출후 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 에틸 1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로판카르복실레이트 1.3 g(92%)을 얻었다.
<제조예 10> 벤질 1-(하이드록시메틸)사이클로프로필카바메이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000013
상기 제조예 9에서 제조된 에틸 1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로판카르복실레이트 1.3 g(4.93 mmol)에 테트라하이드로퓨란에 녹아있는 1M LiBH4 11 ㎖ (11 mmol)을 상온에서 천천히 가한 후 21시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 50% AcOH로 정치하고, 물과 에테르로 묽혔다. 유기층을 NaHCO3 수용액과 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 용매를 감압증류하여 벤질 1-(하이드록시메틸)사이클로프로필카바메이트 0.92 g(84%)을 얻었다.
<제조예 11> 벤질 1-(브로모메틸)사이클로프로필카바메이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000014
상기 제조예 10에서 제조된 벤질 1-(하이드록시메틸)사이클로프로필카바메이트 920 mg(4.158 mmol)과 테트라브로모메탄 1.69 g (5.114 mmol)을 메틸렌클로라이드 25 ㎖에 녹이고, 0 ℃로 냉각시키고, 트라이페닐포스핀 1.66 g(6.32 mmol)을 조금씩 가했다. 상온에서 밤새 교반 후 메틸렌클로라이드로 추출후 물과 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 벤질 1-(브로모메틸)사이클로프로필카바메이트 708 mg(60%)을 얻었다.
<제조예 12> 벤질 1-(시아노메틸)사이클로프로필카바메이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000015
상기 제조예 11에서 제조된 벤질 1-(브로모메틸)사이클로프로필카바메이트 600 mg(2.12 mmol)을 DMSO 5 ㎖에 녹이고, NaCN 2.95 g (60.21 mmol)과 KI 3.23 g (19.54 mmol)을 넣어준 후 상온에서 3일간 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출 후 물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 벤질 1-(시아노메틸)사이클로프로필카바메이트 237 mg(48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 0.96 (m, 4H)
<제조예 13> 2-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로필)아세트산의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000016
상기 제조예 12에서 제조된 벤질 1-(시아노메틸)사이클로프로필카바메이트 45 mg(0.195 mmol)을 에탄올 1.4 ㎖에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. 1N NaOH 수용액 0.34 ㎖(0.34 mmol)와 30% H2O2 1.1 ㎖를 첨가 후 0 ℃에서 1시간 더 교반하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl로 산성화 하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 NaHCO3 수용액과 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조하여 2-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로필)아세트산 48 mg(98%)을 얻었다.
<제조예 14> [1-(아다만탄-2-일카바모일메틸)-사이클로프로필]-카르밤산 벤질 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000017
상기 제조예 13에서 제조된 2-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)사이클로프로필)아세트산 48 mg(0.192 mmol)과 2-아미노아다만탄 염산염 40 mg (0.212 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖와 THF 1ml에 녹이고, BOP-Cl 59 mg(0.231 mmol)과 DIPEA 0.134 ㎖ (0.77 mmol)을 넣어주고, 50 ℃에서 4시간 교반하였다. 이후, NaHCO3 수용액과 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [1-(아다만탄-2-일카바모일메틸)-사이클로프로필]-카르밤산 벤질 에스터 15 mg(20.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 5H), 5.50 (br, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.62-1.91 (m, 14H), 0.96 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)
<제조예 15> N-아다만탄-2-일-2-(1-아미노-사이클로프로필)-아세트아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000018
상기 제조예 14에서 제조된 [1-(아다만탄-2-일카바모일메틸)-사이클로프로필]-카르밤산 벤질 에스터 15 mg (0.039 mmol)을 메탄올 0.5 ml에 녹이고, Pd/C 2 mg을 넣어준 후 수소기류하에서 2시간 교반하였다. 필터하여 Pd/C를 제거하고, 용매를 감압증류하여 N-아다만탄-2-일-2-(1-아미노-사이클로프로필)-아세트아미드 6.5 mg(67%)을 얻었다.
<제조예 16> 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000019
30% 발연황산 용액을 60 ℃로 가온하고, 99% 포름산 6 ㎖에 녹아 있는 5-하이드록시-2-아다만타논 1 g (6.02 mmol)을 1시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 99% 포름산 6 ㎖를 1시간에 걸쳐 천천히 더 가해준 후 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 한 메탄올 50 ㎖에 반응 용액을 천천히 가하고, 상온에서 2시간 교반 후 반응 용액을 감압증류하였다. 여기에 얼음 15 g과 메틸렌클로라이드 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 두 번 더 추출하였다. 소금물로 세정 후 Na2SO4로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.09 g(87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.98-2.24 (m, 11H)
<제조예 17> 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000020
상기 제조예 16에서 제조된 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.09 g(5.234 mmol)과 4Å 분자체(Molecular sieves) 0.5 g을 7N 메탄올릭 암모니아 9.3 ㎖에 녹였다. 상온에서 밤새 교반 후 0 ℃로 냉각하고, NaBH4를 천천히 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 생성된 부유물을 필터하여 제거하고, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 메틸렌클로라이드 100 ㎖에 녹이고, 10% 시트릭 산으로 산성화 후 NaHCO3 수용액으로 중화하고, 소금물로 세정하였다. 메틸렌클로라이드로 두 번 더 추출 후 Na2SO4로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 800 mg(73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 1.48-2.02 (m, 13H)
<제조예 18> 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000021
상기 제조예 3에서 제조된 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산 100 mg(0.328 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.2 ㎖에 용해시키고 BOP-Cl 160 mg(0.63 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스터 69 mg (0.328 mmol) 그리고 TEA 0.15 ㎖(1.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 15 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×15 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 50.7 mg (31%)을 얻었다.
<실시예 1> 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-N-아이소프로필-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000022
상기 제조예 3에서 제조된 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산 26 mg(0.09 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시키고 BOP-Cl 32.5 mg(0.13 mmol), N-아이소프로필사이클로헥실아민 24 mg(0.17 mmol) 그리고 TEA 0.02 ㎖(0.17 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압농축하여 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×10 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-N-아이소프로필-3-메틸부탄아미드 16 mg(수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.44-1.71 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
<실시예 2> 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헵틸-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000023
상기 제조예 3에서 제조된 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산 20 mg(0.07 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시키고 HOBt 10.6 mg(0.08 mmol), EDCI 15 mg(0.08 mmol)을 가하였다. 상온에서 10분간 교반한 다음 이클로헵틸아민 14.8 mg(0.13 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헵틸-3-메틸부탄아미드 19 mg(수율: 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.37-1.57 (m, 6H), 1.23 (s, 6H)
상기 실시예 2와 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 3 내지 실시예 16의 화합물을 제조하였고 그 결과 및 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
3 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000024
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.10-1.22 (m, 3H)
4 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소부탄-2-일)벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000025
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (t, J =8.0 Hz, 1H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.27(s, 6H)
5 N-(4-(아조칸-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000026
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 6H), 1.28 (s, 6H)
6 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000027
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.28 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)
7 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-플루오르페닐)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000028
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.27 (s, 6H)
8 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000029
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 12H)
9 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000030
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 4H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
10 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로옥틸-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000031
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 12H), 1.26 (s, 6H)
11 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-아이소프로필-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000032
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
12 (S)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000033
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 6.85-6.89 (m, 2H),6.58 (s, 1H), 5.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.30 (q, J = 30.0, 14.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
13 (R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000034
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (q, J = 29.6, 14.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 8.0 Hz, 6H)
14 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(사이클로헵틸메틸)-3-메틸부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000035
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.79 (brs, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 5H), 1.39-1.52 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.16-1.22 (m, 2H)
15 N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000036
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H)
16 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000037
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.29 (brs, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.51-1.70 (m, 6H), 1.22 (s, 6H)
<실시예 17> N-아다만탄-1-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000038
상기 제조예 5에서 제조된 N-아다만탄-1-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염 24.6 mg(0.086 mmol)과 4-t-부틸벤젠설포닐 클로라이드 18.3 mg(0.077 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시켰다. TEA 0.024 ㎖(0.171 mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응 완결 후 물 5 ㎖로 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-아다만탄-1-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 20 mg(수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.67-1.69 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 6H)
상기 실시예 17과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 18 내지 실시예 31의 화합물을 제조하여 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
18 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000039
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.67 (t, J = 3.0 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H)
19 N-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000040
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.81-7.84 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)
20 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000041
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)
21 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000042
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.30-8.34 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.10 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H)
22 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-페닐메테인설포닐아미노-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000043
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36-7.40 (m, 5H), 5.46 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.05 (brs, 3H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.66 (s, 6H), 1.40 (s, 6H)
23 N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000044
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H)
24 N-아다만탄-1-일-3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000045
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69-7.72 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 1.99 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H)
25 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-트라이플루오르메톡시-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000046
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93-7.96 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H)
26 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000047
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18(s, 1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 3.0 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H)
27 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000048
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.69 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H)
28 N-아다만탄-1-일-3-(2-클로로-4-사이아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000049
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (brs, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.69 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)
29 N-아다만탄-1-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000050
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (brs, 3H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H)
30 사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000051
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.34 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.06 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.67 (t, J = 3.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.29-1.36 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)
31 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-메틸-부틸산아미노)-부티르아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.45 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.08-2.12 (m, 4H), 1.98-2.01 (m, 8H), 1.69 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.45 (s, 6H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
<실시예 32> N-아다만탄-1-일-3-(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000052
상기 실시예 21에서 제조된 N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드 18 mg(0.041 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고 Pd/C, 10% 5.4 mg을 가하였다. 혼합물에 수소기류하에서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 셀라이트 패드를 사용하여 필터하고 감압 증류하여 N-아다만탄-1-일-3-(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 14 mg(수율: 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.07 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.23 (s, 6H)
<실시예 33> N-아다만탄-1-일-3-(3-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000053
상기 실시예 27에서 제조된 N-아다만탄-1-일-3-(3-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 20 mg(0.046 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고 Pd/C, 10% 6 mg을 가하였다. 혼합물에 수소기류하에서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 셀라이트 패드를 사용하여 필터하고 감압 증류하여 N-아다만탄-1-일-3-(3-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 17 mg(수율: 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.08 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)
<실시예 34> 4-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸설파모일]-3-클로로-벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000054
상기 실시예 28에서 제조된 N-아다만탄-1-일-3-(2-클로로-4-사이아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 23 mg(0.051 mmol)을 t-부탄올 1 ㎖에 용해시키고 수산화칼륨 14.3 mg(0.256 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 65 ℃에서 교반하여 주었다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트 5 ㎖로 희석시키고 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸설파모일]-3-클로로-벤즈아미드 9 mg(수율: 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 9H), 1.72 (s, 6H), 1.20 (s, 6H)
<실시예 35> N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-5-플루오르-2-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000055
상기 제조예 5에서 제조된 N-아다만탄-1-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염 20 mg(0.07 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시키고 BOP-Cl 27.4 mg(0.10 mmol), 5-플루오르-2-메틸벤조산 10.9 mg(0.07 mmol) 그리고 TEA 0.02 ㎖(0.14 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-5-플루오르-2-메틸-벤즈아미드 17 mg(수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.66 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.56 (s, 6H)
상기 실시예 35와 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 36 내지 실시예 40의 화합물을 제조하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
36 N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-4-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000056
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (brs, 3H), 1.91 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.56 (s, 6H)
37 5-아이소프로필-아이소옥사졸-3-카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000057
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.00 (brs, 3H), 1.89 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
38 N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000058
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.44 (s, 5H), 2.07 (brs, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.66 (t, J = 3.0 Hz, 6H), 1.56 (s, 6H)
39 N-아다만탄-1-일-3-(2-사이클로프로필-아세틸아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000059
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (brs, 3H), 1.96 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.66 (t, J = 3.0 Hz, 6H), 1.44 (s, 6H), 0.92-0.99 (m, 1H), 0.58-0.63 (m, 2H), 0.17-0.20 (m, 2H)
40 N-아다만탄-1-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000060
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.21-7.28 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.05 (brs, 3H), 1.87 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.65 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H)
<실시예 41> N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000061
상기 제조예 8에서 제조된 N-아다만탄-2-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염 20 mg(0.07 mmol)과 2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 17.6 mg(0.07 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시켰다. TEA 0.02 ㎖(0.14 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응 완결 후 물 5 ㎖로 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드 18 mg(수율: 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (q, J = 4.6, 3.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (d, J = 11.6 Hz, 8H), 1.76 (s, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H)
상기 실시예 41과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 42 내지 실시예 60의 화합물을 제조하였고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
42 N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000062
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.00 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.79 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
43 N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000063
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.33 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.79 (brt, J = 12.4 Hz, 4H), 1.67 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H)
44 N-아다만탄-2-일-3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000064
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90-7.94 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85 (brd, J = 16.0 Hz, 8H), 1.76 (s, 2H), 1.67 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
45 N-아다만탄-2-일-3-(4'-사이아노-바이페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000065
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.72 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.84-1.92 (m, 8H), 1.76 (d, J = 15.2 Hz, 4H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H)
46 N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(톨루엔-2-설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000066
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.00-8.02 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.14-6.17 (m, 2H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74-1.86 (m, 10H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
47 N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000067
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.00-8.03 (m, 1H),6.94-7.00 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74-1.85 (m, 10H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
48 N-아다만탄-2-일-3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000068
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88-7.95 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.09-6.11 (m, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.74-1.85 (m, 10H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
49 N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000069
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.80-1.86 (m, 8H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
50 N-아다만탄-2-일-3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000070
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.82-7.86 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.74-1.85 (m, 10H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
51 N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000071
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.79 (m, 2H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.64-1.93 (m, 14H), 1.37 (s, 6H)
52 N-아다만탄-2-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000072
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.63-1.93 (m, 14H), 1.23 (s, 6H)
53 N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000073
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.64-1.94 (m, 14H), 1.36 (s, 6H)
54 N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000074
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.66-1.98 (m, 14H), 1.25 (s, 6H)
55 N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000075
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.31 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.65-1.96 (m, 14H), 1.29 (s, 6H)
56 N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000076
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 1.84-1.89 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
57 N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000077
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.60-1.92 (m, 14H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
58 N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000078
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.79 (d, J = 10.4 Hz, 5H), 1.52-1.71 (m, 7H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
59 N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000079
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.60-1.92 (m, 14H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
60 N-아다만탄-2-일-2-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-사이클로프로필]-아세트아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000080
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.63-1.91 (m, 14H), 0.78 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)
<실시예 61> N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000081
3-클로로-2-메틸벤조산 11.9 mg(0.070 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 용해시키고 HOBt 11.3 mg(0.084 mmol), EDCI 16 mg(0.084 mmol)을 가하였다. 상온에서 10분간 교반한 다음 N-아다만탄-2-일-3-아미노-3-메틸-부티르아미드 염산염(제조예 6) 20 mg(0.070 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 에틸아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드 20 mg (수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 8H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H)
상기 실시예 61과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 62 내지 실시예 64의 화합물을 제조하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
62 N-아다만탄-2-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000082
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.28 (dd, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.75-1.86 (m, 12H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)
63 1-페닐-사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000083
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.28-7.32 (m, 5H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.80-1.90 (m, 10H), 1.76 (s, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.02 (q, J = 7.0, 3.8 Hz, 2H)
64 N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3,4-다이클로로-벤즈아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000084
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.82-1.85 (m, 8H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H)
<실시예 65> 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000085
상기 제조예 3에서 제조된 메틸 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸부탄산 160 mg(0.52 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.2 ㎖에 용해시키고 BOP-Cl 160 mg(0.63 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-올 105 mg(0.63 mmol) 그리고 TEA 0.15 ㎖(1.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 15 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×15 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드 104 mg(수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.15 (brs, 3H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.71-1.79 (m, 6H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
상기 실시예 65와 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 66 내지 실시예 70의 화합물을 제조하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
66 Z-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000086
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93-3.95 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 3H), 1.60-1.81 (m, 10H), 1.23 (s, 6H)
67 E-3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000087
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.17 (brs, 3H), 1.76-1.91 (m, 8H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
68 3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000088
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.16 (brs, 3H), 1.76-1.91 (m, 8H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
69 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000089
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.78 (m, 7H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
70 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000090
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78-7.82 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.73-1.78 (m, 7H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
<실시예 71> 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000091
상기 실시예 65에서 제조된 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드 36 mg(0.079 mmol)을 메테인설포닐 클로라이드 0.012 ㎖(0.158 mmol)를 메틸렌클로라이드 0.79 ㎖에 용해시켰다. TEA 0.022 ㎖(0.158 mmol)를 가하고 상온에서 12시간 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응 완결 후 물 5 ㎖로 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터 18 mg(수율: 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.25-2.32 (m, 9H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
상기 실시예 71와 동일한 합성 방법을 통해, 하기 실시예 72의 화합물을 제조하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
표 7
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
72 메테인설폰산 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터
Figure PCTKR2011003656-appb-I000092
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.41 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.28-2.35 (m, 9H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)
<실시예 73> 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000093
상기 실시예 71에서 제조된 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터 17 mg(0.032 mmol)을 메탄올 1 ㎖에 용해시켰다. 소듐싸이오메톡사이드 44.7 mg(0.638 mmol)을 가하고 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메탄올을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖로 희석한 후 탄산칼슘 수용액으로 씻어주고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드 10.8 mg(수율: 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02-4.04 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.16 (brs, 3H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 6H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
상기 실시예 73과 동일한 합성 방법을 통해, 하기 실시예 74의 화합물을 제조하여 표 8에 나타내었다.
표 8
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
74 3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000094
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.19 (brs, 3H), 1.77-1.92 (m, 8H), 1.53 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
<실시예 75> 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]아다만탄-1-일-에탄치오에이트의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000095
상기 실시예 71에서 제조된 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터 39 mg (0.073 mmol)을 싸이오아세틱에이시드 0.3 ㎖ (excess) 에 녹인 뒤 70 ℃에서 16 시간동안 교반하여 주었다. 반응 완결 후 싸이오아세틱에이시드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 메틸렌클로라이드 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]아다만탄-1-일-에탄치오에이트 37.5 mg(수율: 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.18-2.26 (m, 9H), 2.02-2.08 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
<실시예 76> 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000096
상기 실시예 73에서 제조된 E-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드 19 mg (0.039 mmol)을 아세틱 에이시드 1 ㎖에 녹인 후 NaBO3·4H2O 18.1 mg (0.118 mmol)을 첨가해 주고 상온에서 1 시간동안 교반하여 주었다. 반응 완결 후 톨루엔 2 ㎖를 첨가한 후 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트 3×5 ㎖로 추출하였다. 이후 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드 20.2 mg(수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.13-2.24 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
상기 실시예 76과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 77 및 78의 화합물을 제조하여 표 9에 나타내었다.
표 9
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
77 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000097
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78-7.82 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.11-2.25 (m, 7H), 2.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
78 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000098
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.23 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 8H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
<실시예 79> 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-부티릴 아미노]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000099
상기 제조예 18에서 제조된 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 50 mg(0.106 mmol)을 THF와 에탄올 1:1 혼합액 0.6 ㎖에 녹이고, 2N NaOH 수용액 0.6 ㎖를 가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 1N HCl 수용액으로 산성화 한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조 후 용매를 감압증류하여 E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 47 mg(수율: 92%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 1.63-2.09 (m, 13H), 1.27 (s, 6H)
<실시예 80> 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure PCTKR2011003656-appb-I000100
상기 실시예 79에서 제조된 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 47 mg(0.10 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 ㎖에 녹이고, HOBt 16 mg (0.116 mmol)과 EDCI 22 mg (0.116 mmol)을 넣어주고 상온에서 1시간 교반 후 30% 암모니아수 3 ㎖를 가한 후 상온에서 20시간 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출후 소금물로 세정하고, Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드 27 mg(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.61-1.18 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
상기 실시예 80과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 81 내지 127의 화합물을 제조하여 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
표 10
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
81 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000101
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.67 (brs, 1H), 5.52 (brs, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.62-2.19 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
82 4-[3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000102
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.11 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 1.61-2.18 (m, 13H), 1.23 (s, 6H)
83 4-[3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.29 (m, 2H), 5.67 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.62-2.11 (m, 13H), 1.29 (s, 6H)
84 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000104
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88-7.92 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96-2.05 (m, 5H), 1.87-1.91 (m, 4H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
85 4-[3-(2-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000105
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.29 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.86-2.05 (m, 9H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
86 4-[3-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000106
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.11 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.49 (brs, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.96-2.06 (m, 5H), 1.90-1.93 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)
87 4-[3-(2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000107
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.73-1.90 (m, 12H), 1.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H)
88 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000108
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H, 5.33 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.81(d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
89 4-[3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000109
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.81 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H). 3.79 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.73-1.91 (m, 12H), 1.39 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H)
90 4-[3-(3-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000110
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 7H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
91 4-[3-(3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000111
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.68-7.71 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.38 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90-2.04 (m, 9H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
92 4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000112
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90-7.93 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.17-6.18 (m, 2H), 5.61 (brs, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.81-2.09 (m, 9H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)
93 4-[3-(4-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000113
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (brs, 2H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.80-2.07 (m, 11H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
94 4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000114
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.96-2.08 (m, 7H), 1.90 (s, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
95 4-[3-(6-트리플루오르메틸-피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000115
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.92-2.09 (m, 7H), 1.63-1.81 (m, 6H), 1.33 (s, 6H)
96 4-[3-(2-클로로-4-시아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000116
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H)
97 4-[3-(4-카바모일-2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000117
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.25 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.73 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.77-1.91 (m, 9H), 1.73 (s, 2H), 1.40 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)
98 4-[3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000118
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97-2.06 (m, 5H), 1.85-1.91 (s, 4H), 1.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
99 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000119
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 5H), 7.91 (s, 2H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H)
100 4-[3-(3-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000120
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.97-2.05 (m, 5H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
101 4-[3-(3-클로로-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미
Figure PCTKR2011003656-appb-I000121
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 5H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
102 4-[3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미
Figure PCTKR2011003656-appb-I000122
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78-7.82 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21-6.24 (m, 2H), 5.61 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 5H), 1.83-1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
103 4-[3-(5-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000123
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22-6.23 (m, 2H), 5.60 (brs, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.97-2.05 (m, 5H), 1.83-1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
104 4-[3-(2-플루오르-3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000124
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.50 (S, 2H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.96-2.05 (m, 5H), 1.88-1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
105 4-[3-(2-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000125
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.65 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 11H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
106 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000126
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9.8, 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.38 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.88-2.05 (m, 9H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
107 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000127
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36-7.41 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 1.91-2.12 (m, 11H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
108 4-[3-(3-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000128
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.52-7.59 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.38 (brs, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 5H), 1.90 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
109 4-[3-(3,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000129
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.68-7.77 (m, 2H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.96-2.04 (m, 5H), 1.90 (s, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27(s, 6H)
110 4-[3-(2,3-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000130
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.65-7.69 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.90-2.05 (m, 7H), 1.85 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
111 4-[3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000131
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.87-7.95 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.67-1.91 (m, 11H), 1.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)
112 4-[3-(2,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000132
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.62-7.63 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 6.28-6.34 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H), 5.48 (brs, 1H) 4.08 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.85-2.10 (m, 11H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)
113 4-[3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000133
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.47-7.54 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.95-2.05 (m, 5H)), 1.86-1.90 (m, 4H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)
114 4-[3-(3,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000134
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.42-7.45 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.00-2.08 (m, 7H), 1.90-1.91 (m, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H)
115 4-[3-(4-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000135
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.29-8.33 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.57 (brs, 1H), 5.22 (brs, 1H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
116 4-[3-(2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000136
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18-8.21 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.96-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
117 4-[3-(2-클로로-4-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000137
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (brs, 1H), 5.56 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.96-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 2H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
118 4-[3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000138
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.77-6.82 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (brs, 2H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.95-2.09 (m, 7H), 1.84-1.90 (m, 4H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)
119 4-[3-(2,3,4,5,6-펜타플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000139
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.42 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.73-1.91 (m, 11H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)
120 4-[3-나프탈렌-설포닐아미노-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000140
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 7.86-7.97 (m, 4H), 7.52-7.66 (m, 2H), 6.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.96-2.09 (m, 7H), 1.90 (s, 2H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
121 4-[3-(4'-시아노-[1,1-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000141
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.91-7.99 (m, 8H), 7.75-7.79 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.72-1.91 (m, 11H), 1.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)
122 4-[3-(4'-플루오르-[1,1-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000142
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87-7.90 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.32-6.34 (m, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 5.68 (brs, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.79-2.03 (m, 11H), 1.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)
123 4-[3-(2',4'-다이플루오르-[1,1-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000143
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.94-7.97 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.75 (brs, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.90-2.10 (m, 9H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
124 4-[3-(2',3,,4'-트리플루오르-[1,1-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000144
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.96-2.11 (m, 7H), 1.89 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
125 4-[3-(4'-메틸-[1,1-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000145
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92-7.95 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.72 (brs, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.95-2.15 (m, 7H), 1.85-1.90 (m, 4H), 1.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)
126 4-[3-(4-사이클로헥실페닐-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000146
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.79-5.81 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.98-2.08 (m, 6H), 1.96-1.89 (m, 9H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 1.24 (s, 6H)
127 4-[3-(6-몰포리노피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000147
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.05-2.09 (m, 7H), 1.85-1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
<실시예 128> 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N-메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000148
상기 실시예 79에서 제조된 E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 20 mg (0.041 mmol)을 다이메틸아세트아마이드 0.5 ㎖에 녹이고, TBTU 14.6 mg (0.045 mmol)과 DIEA 10.7 mg (0.083 mmol)을 넣어주고 상온에서 10분 교반 후 메틸아민 (2.0 M solution in THF) 0.042 ml를 가한 후 상온에서 20시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출 후 , Na2SO4로 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N-메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드 20.5 mg(수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.02-2.08 (m, 7H), 1.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H)
상기 실시예 128과 동일한 합성 방법을 통해, 실시예 129 및 130의 화합물을 제조하여 표 11에 나타내었다.
표 11
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
129 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N,N-다이메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000149
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 7H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
130 3-(2-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-(피롤리딘-1-카보닐)아다만탄-2-일)부탄아미드
Figure PCTKR2011003656-appb-I000150
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (brs, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.01-2.17 (m, 9H), 1.85 (brs, 4H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
<실험예 1> 11β-HSD1 저해 효과시험
본 발명의 화합물들의 11β-HSD1에 대한 저해 활성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
DMSO에 녹인 다양한 농도의 시험화합물을 pH 6.0 tris 20mM EDTA 5mM완충액으로 희석한 후, 기질 코르티손(C2755, Sigma) 160 nM과 조효소 NADPH(N1630, Sigma) 200 μM을 첨가하였다. 인간 간으로부터 분리된 마이크로솜 분획(M0317, Sigma)으로서 11β -HSD1을 첨가함으로써 총 10 ㎕ 부피의 반응 혼합물을 만들고 384 웰 미량 역가 플레이트에서 11β-HSD1 효소 어세이를 실시하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 반응 후에, 코티졸 어세이 키트(62CO2PEB, Cis bio)를 이용하여 유로퓸 크립테이트(europium cryptate)-라벨 항-코티졸 항체 5 ㎕ 및 XL665-라벨 코티졸 5 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 반응 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생성량을 평가하였다. 화합물이 없는 코티졸 생성량을 대조군으로서 제공하고, 각각의 농도에서 시험 화합물에 의한 저해 백분율을 계산하였다. 저해 백분율 대 시험 화합물의 농도를 좌표로 하여 산출된 저해 곡선을 사용하여, 11β-HSD1 에 대한 화합물의 50% 저해정도(IC50) 값을 수득하여 그 결과값을 하기 표 12에 나타내었다.
표 12
실시예 human IC50(μM) 실시예 human IC50(μM)
1 3.8 2 0.193
3 0.39 4 3.3
5 2.26 6 3.9
7 3.5 8 0.159
9 31 10 0.152
11 10.4 12 2.7
13 2.6 14 1.033
15 0.08 16 1.745
17 1.336 18 0.493
19 1.189 20 0.595
21 1.88 22 2.04
23 0.396 24 0.556
25 0.651 26 0.415
27 1.498 28 0.65
29 3.0 30 8.55
31 3.73 32 0.766
33 6.66 34 25
35 1.407 36 0.551
37 8.172 38 0.416
39 2.7 40 0.307
41 0.0017 42 0.004
43 0.0108 44 0.00503
45 0.00568 46 0.00308
47 0.0064 48 0.067
49 0.0050 50 0.0052
51 0.0058 52 0.0058
53 0.0054 54 0.0018
55 0.0072 56 0.0877
57 0.0531 58 1.0
59 0.112 60 0.0012
61 0.0162 62 0.0192
63 0.0307 64 0.0121
65 0.0085 66 0.0245
67 0.0018 68 0.0091
69 0.01 70 0.01
71 0.0047 72 0.0015
73 0.0007 74 0.0004
75 0.01 76 0.05
77 0.08 78 0.02
79 0.0573 80 0.00086
81 0.0007 82 0.0011
83 0.0013 84 0.0019
85 0.0009 86 0.0021
87 0.0022 88 0.0008
89 0.0021 90 0.0037
91 0.0006 92 0.001
93 0.0012 94 0.0063
95 0.0141 96 0.0017
97 0.0028 98 0.0007
99 0.0006 100 0.0009
101 0.0009 102 0.084
103 0.0011 104 0.0018
105 0.0013 106 0.0011
107 0.0013 108 0.0013
109 0.0024 110 0.0012
111 0.0072 112 0.0016
113 0.0068 114 0.0012
115 0.0009 116 0.0021
117 0.0016 118 0.0011
119 0.0038 120 0.0019
121 0.0011 122 0.0007
123 0.0006 124 0.0013
125 0.0007 126 0.0018
127 0.0254 128 0.186
129 0.233 130 3.436
상기 표 12에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 11β-HSD1에 대한 활성 억제율이 0.0004 내지 5.8 μM로서 저해활성이 뛰어남을 확인할 수 있고, 특히 실시예 74, 80, 81, 85, 88, 91, 98, 99, 100, 101, 115, 122, 123 및 125의 화합물의 경우 11β-HSD1에 대한 활성 억제율이 0.0010 μM 미만으로 나타나 뛰어난 저해활성을 나타내었다. 따라서, 비정상적으로 활성화된 11β-HSD1에 의하여 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011003656-appb-I000151
    (상기 화학식 1에서,
    X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
    R1은 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C8의 사이클로알킬, C5~C12의 아릴, C10~C12의 바이아릴, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로사이클로알킬, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로아릴, C5~C12의 아릴 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C3~C6의 사이클로알킬 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    이때, 상기 아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 포름아미드, 비치환 또는 1 이상의 시아노, 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5~C12 아릴, 및 C3~C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C5~C12의 아릴로 치환되고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 다른 하나는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C8의 사이클로알킬, C5~C12의 아릴, N 또는 O를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로아릴, C5~C12의 아릴 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5~C8 사이클로알킬 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5~8원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
    이때, 상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환되고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환되고,
    상기 아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 메틸설포닐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에탄티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, S를 포함하는 5~8원의 헤테로아릴 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자 또는 근접한 질소 원자와 함께 C3~C6의 사이클로알킬, 디하이드로인데닐 또는 인돌릴을 형성할 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 나프탈레닐, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로사이클로알킬, 고리 내 N 또는 O의 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로아릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐사이클로프로필, 페닐사이클로부틸 또는 C3~C5의 사이클로알킬 C1~C2의 알킬이고,
    이때, 상기 페닐은 비치환 또는 하나 이상의 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 트리플루오르메틸, 트리클로로메틸, 메톡시, 알콕시, 트리플루오르메톡시, 트리클로로메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 포름아미드, 시아노페닐, 플루오르페닐, 디플루오르페닐, 메틸페닐 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
    상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐로 치환되고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, 메틸, 에틸, 프로필이고, 다른 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 페닐, N 또는 O를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로아릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 사이클로헵틸 메틸, 사이클로헵틸 에틸, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 메틸피페라지닐 또는 아조카닐을 형성하고,
    이때, 상기 아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에틸티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디하이드로인데닐, 티오페닐에틸을 형성하거나, 이들이 결합한 탄소원자 및 근접한 질소원자와 함께 인돌릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고;
    R1은 이소부틸, 사이클로프로필, 페닐, 몰폴리닐, 피리디닐, 이소프로필로 치환된 이소옥사졸릴, 페닐메틸, 페닐사이클로프로필, 사이클로프로필 메틸, 나프탈레닐이고;
    이때, 상기 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 F, Cl, 메틸, t-부틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 포름아미드, 시아노페닐, 플루오르페닐, 디플루오르페닐, 메틸페닐 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 하나는 수소, 메틸 또는 이소프로필이고, 다른 하나는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 페닐, 플루오르페닐, 피리디닐, 메톡시로 치환된 페닐 에틸, 메톡시로 치환된 페닐 메틸, 사이클로헵틸 메틸, 노보닐 또는 아다만틸이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 메틸 피페라지닐 또는 아조카닐을 형성하고,
    이때, 상기 아다만틸은 비치환되거나 하이드록시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 포름아미드, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 피롤리딘카보닐, 에틸티오에이트 및 카르복실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 디하이드로인데닐, 티오페닐에틸을 형성하거나, 이들이 결합한 탄소원자 및 근접한 질소원자와 함께 인돌릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-N-아이소프로필-3- 메틸부탄아미드;
    2) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헵틸-3-메틸부탄아미드;
    3) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로헥실-3-메틸부탄아미드;
    4) 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소부탄- 2-일)벤젠설폰아미드;
    5) N-(4-(아조칸-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠 설폰아미드;
    6) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)부탄아미드;
    7) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-플루오르페닐)-3-메틸부탄아미드;
    8) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도) -3-메틸부탄아미드;
    9) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸부탄아미드;
    10) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-사이클로옥틸-3-메틸부탄아미드;
    11) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-아이소프로필-3-메틸부탄아미드;
    12) (S)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드;
    13) (R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3- 메틸부탄아미드;
    14) 3-(3-클로로-2-메틸페닐설폰아미도)-N-(사이클로헵틸메틸)-3-메틸부탄아미드;
    15) N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    16) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-3-메틸-부티르아미드;
    17) N-아다만탄-1-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    18) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
    19) N-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    20) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-부티르아미드;
    21) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    22) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-페닐메테인설포닐아미노-부티르아미드;
    23) N-아다만탄-1-일-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    24) N-아다만탄-1-일-3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    25) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(4-트라이플루오르메톡시-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    26) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    27) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-나이트로-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    28) N-아다만탄-1-일-3-(2-클로로-4-사이아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    29) N-아다만탄-1-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드;
    30) 사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
    31) N-아다만탄-1-일-3-메틸-3-(3-메틸-부틸산아미노)-부티르아미드;
    32) N-아다만탄-1-일-3-(4-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    33) N-아다만탄-1-일-3-(3-아미노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드
    34) 4-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸설파모일]-3-클로로-벤즈아미드;
    35) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-5-플루오르-2-메틸-벤즈아미드;
    36) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
    37) 5-아이소프로필-아이소옥사졸-3-카복실산[2-(아다만탄-1-일카바모일)- 1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
    38) N-[2-(아다만탄-1-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드;
    39) N-아다만탄-1-일-3-(2-사이클로프로필-아세틸아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    40) N-아다만탄-1-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드;
    41) N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    42) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    43) N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-트라이플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    44) N-아다만탄-2-일-3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    45) N-아다만탄-2-일-3-(4＇-사이아노-바이페닐-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    46) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(톨루엔-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
    47) N-아다만탄-2-일-3-(4-플루오르-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    48) N-아다만탄-2-일-3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    49) N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    50) N-아다만탄-2-일-3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    51) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    52) N-아다만탄-2-일-3-벤젠설포닐아미노-3-메틸-부티르아미드;
    53) N-아다만탄-2-일-3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    54) N-아다만탄-2-일-3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티르아미드;
    55) N-아다만탄-2-일-3-메틸-3-(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    56) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    57) N-아다만탄-2-일-3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-부티르아미드;
    58) N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
    59) N-아다만탄-2-일-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-부티르아미드;
    60) N-아다만탄-2-일-2-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-사이클로프로필]-아세트아미드;
    61) N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3-클로로-2-메틸-벤즈아미드;
    62) N-아다만탄-2-일-3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-부티르아미드;
    63) 1-페닐-사이클로프로페인카복실산[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-아미드;
    64) N-[2-(아다만탄-2-일카바모일)-1,1-다이메틸-에틸]-3,4-다이클로로-벤즈아미드;
    65) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    66) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    67) 3-(3-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    68) 3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    69) 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    70) 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-N-(5-하이드로시-아다만탄-2-일)-3-메틸-부티르아미드;
    71) 메테인설폰산 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터;
    72) 메테인설폰산 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-일 에스터;
    73) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드;
    74) 3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설파닐-아다만탄-2-일)-부티르아미드;
    75) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]아다만탄-1-일-에탄치오에이트;
    76) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
    77) 3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
    78) 3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-메틸설포닐-아다만탄-2-일)부탄아미드;
    79) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산;
    80) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    81) 4-[3-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    82) 4-[3-(2-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    83) 4-[3-(4-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    84) 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    85) 4-[3-(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    86) 4-[3-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    87) 4-[3-(2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    88) 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    89) 4-[3-(3-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    90) 4-[3-(3-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    91) 4-[3-(3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    92) 4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    93) 4-[3-(4-트리플루오르메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    94) 4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    95) 4-[3-(6-트리플루오르메틸-피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노] -아다만탄-1-카복실산 아미드;
    96) 4-[3-(2-클로로-4-시아노-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    97) 4-[3-(4-카바모일-2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    98) 4-[3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    99) 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    100) 4-[3-(3-클로로-4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    101) 4-[3-(3-클로로-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    102) 4-[3-(3-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    103) 4-[3-(5-클로로-2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    104) 4-[3-(2-플루오르-3-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    105) 4-[3-(2-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    106) 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    107) 4-[3-(2-플루오르-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    108) 4-[3-(3-플루오르-4-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    109) 4-[3-(3,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    110) 4-[3-(2,3-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    111) 4-[3-(2,4-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    112) 4-[3-(2,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    113) 4-[3-(2,6-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    114) 4-[3-(3,5-다이플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    115) 4-[3-(4-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    116) 4-[3-(2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    117) 4-[3-(2-클로로-4-(트리플루오르메틸)-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    118) 4-[3-(2,4,6-트리플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    119) 4-[3-(2,3,4,5,6-펜타플루오르-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    120) 4-[3-나프탈렌-설포닐아미노-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    121) 4-[3-(4'-시아노-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    122) 4-[3-(4'-플루오르-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    123) 4-[3-(2',4'-다이플루오르-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    124) 4-[3-(2‘,3,4‘-트리플루오르-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    125) 4-[3-(4'-메틸-[1,1‘-바이페닐]-4-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    126) 4-[3-(4-사이클로헥실페닐-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    127) 4-[3-(6-몰포리노피리딘-3-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    128) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N-메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    129) 4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-N,N-다이메틸-아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
    130) 3-(2-클로로-2-메틸-벤젠-설포닐아미노)-3-메틸-N-(5-(피롤리딘-1-카보닐)아다만탄-2-일)부탄아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 유기용매 하에서 화학식 3의 치환된 설포닐 또는 아세틸 할라이드와 화학식 2의 아민 유도체를 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2011003656-appb-I000152
    (상기 반응식 1에서, R1 내지 R5, 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.).
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 유기용매 하에서 화학식 5의 카르복실산과 화학식 4의 아민 유도체를 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2011003656-appb-I000153
    (상기 반응식 2에서, R1 내지 R5, 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.).
  7. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1의 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 11β-HSD1의 과활성으로 인하여 유발되는 질환은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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