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WO2019181876A1 - アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物 - Google Patents

アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物 Download PDF

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WO2019181876A1
WO2019181876A1 PCT/JP2019/011251 JP2019011251W WO2019181876A1 WO 2019181876 A1 WO2019181876 A1 WO 2019181876A1 JP 2019011251 W JP2019011251 W JP 2019011251W WO 2019181876 A1 WO2019181876 A1 WO 2019181876A1
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WO
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compound
mass
lauryl sulfate
pharmaceutical composition
parts
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2019/011251
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English (en)
French (fr)
Inventor
憲司 楠本
定弘 宮村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to PL19771998.2T priority patent/PL3769765T3/pl
Priority to MYPI2020004844A priority patent/MY203305A/en
Priority to EP24207166.0A priority patent/EP4470621A3/en
Priority to MX2020009762A priority patent/MX2020009762A/es
Priority to SG11202008435SA priority patent/SG11202008435SA/en
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Priority to CA3094431A priority patent/CA3094431C/en
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to (S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl-1-
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing pyrrolidinyl) -2-propen-1-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate, and particularly to a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Bioavailability is an index indicating how much the administered drug reaches and acts in the systemic circulation, and is a clinically important parameter closely related to drug efficacy and toxicity.
  • drugs with low bioavailability do not have the expected medicinal effects, or increase in intra-individual or inter-individual variation, making it difficult to predict and control the efficacy and toxicity. Therefore, it is important to obtain appropriate bioavailability in drug development.
  • Orally administered drugs are affected by absorption efficiency from the gastrointestinal tract and metabolism in the liver and gastrointestinal tract, but especially in the case of poorly soluble drugs, in order to obtain appropriate bioavailability, It is important to improve the dissolution property and solubility of the drug in water.
  • solubilizers such as surfactants
  • the surfactants that can be suitably used vary depending on the structure and properties of the active ingredient and the type of preparation, and therefore it is not easy to find an optimal preparation formulation for a poorly soluble drug.
  • Sodium lauryl sulfate a kind of anionic surfactant, is a stabilizer, surfactant, lubricant, solubilizer, base, binder, brightener, excipient, disintegrant, emulsifier It is known that it can be added to a preparation as a foaming agent, a dispersing agent or the like.
  • Patent Document 1 An example of preparing a preparation by adding sodium lauryl sulfate as a solubilizer to granules containing a specific compound has been reported (Patent Document 1).
  • (S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3] is a compound having an excellent FGFR inhibitory action and showing antitumor activity.
  • 3,4-d] pyrimidin-1-yl-1-pyrrolidinyl) -2-propen-1-one (hereinafter also referred to as “compound A”) has been reported (Patent Documents 2 to 6) .
  • Compound A has not been reported for use in combination with sodium alkyl sulfate for improving dissolution or for other purposes.
  • JP 2016-104762 A International Publication WO2013 / 108809 Pamphlet International Publication WO2015 / 008844 Pamphlet International Publication WO2015 / 008839 Pamphlet International Publication WO2016 / 159327 Pamphlet International Publication WO2017 / 150725 Pamphlet
  • Compound A has excellent FGFR inhibitory activity and antitumor activity, but there is room for improvement in securing appropriate bioavailability when formulated. For example, improvement in elution and neutral absorbency in a neutral pH region has been demanded. Accordingly, one of the objects of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof that has superior dissolution properties, stability, and absorbability, and is easy to produce. It is in.
  • the present inventors have added various compounds to the composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and variously examined whether or not compound A has an effect of improving the dissolution property, stability, and absorbability. Went.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof by adding sodium alkyl sulfate, a pharmaceutical composition having excellent dissolution properties, stability, and absorbability, and excellent manufacturing suitability is obtained. It was found that it can be obtained.
  • the present inventors have further studied the more effective additive in the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate, and completed the present invention.
  • (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-1- having the following structure
  • a pharmaceutical composition comprising yl-1-pyrrolidinyl) -2-propen-1-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium lauryl sulfate.
  • composition according to any one of the above [1] to [7], which is in the form of a syrup, powder, granule, tablet or capsule.
  • (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl-1-pyrrolidinyl )
  • a method for improving the production suitability of a pharmaceutical which comprises adding sodium lauryl sulfate to a pharmaceutical composition containing 2-propen-1-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate having excellent dissolution properties, stability, and absorbability, and excellent manufacturing suitability such as lubricity and fluidity are obtained.
  • Pharmaceutical compositions can be provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, but may contain other active ingredients as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • Compound A ((S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl-1-pyrrolidinyl) ) -2-propen-1-one) is shown below.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a non-solvate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Compound A is not particularly limited.
  • addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid, potassium, Examples thereof include salts with alkali metals such as sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salts, ethylamine salts and arginine salts.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 2 or 5.
  • the description of “Compound A” may include a pharmaceutically acceptable “salt” of Compound A and the above “solvate”.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is preferably 1 to 50% by mass of the whole pharmaceutical composition from the viewpoints of elution, stability, absorbability and manufacturability. More preferably, it is 2 to 30% by mass, and further preferably 3 to 18% by mass.
  • a solubilizer may be used in a pharmaceutical composition having a sparingly soluble active ingredient.
  • the solubilizer include a surfactant, a polyether compound, and a poloxamer.
  • the surfactant include alkyl sulfate, sucrose fatty acid ester (DK ester, etc.), polysorbate (Tween 20, Tween 60, Tween 80, etc.), polyoxyethylene castor oil (Cremophor, Cremophor EL, etc.).
  • the polyether compound include polyethylene glycol (PEG400, PEG4000, PEG6000, macrogol, etc.) and the like.
  • the poloxamer include lutolol (such as Lutrol F68).
  • sodium alkyl sulfate examples include sodium sulfate having an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms, specifically sodium decyl sulfate, sodium lauryl sulfate (also referred to as SLS or sodium dodecyl sulfate (SLS)), tetradecyl sulfate.
  • Examples thereof include sodium, sodium cetyl sulfate (sodium hexadecyl sulfate), and sodium stearyl sulfate (sodium octadecyl sulfate).
  • the sodium alkyl sulfate used in the present invention is preferably sodium lauryl sulfate from the viewpoint of elution, stability, absorbability, and production suitability.
  • Sodium lauryl sulfate can be suitably used by obtaining one having a name such as NIKKOL SLS (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), Emar OS (Kao Corporation), Kolliphor SLS (BASF Corporation), or the like.
  • sodium alkyl sulfate in the range of 0.01 to 25 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A can be used, and 0.05 to 15 parts by mass of sodium alkyl sulfate is preferable.
  • 0.1 to 10 parts by weight of sodium alkyl sulfate is preferred, 0.2 to 5 parts by weight of sodium alkyl sulfate is more preferred, 0.25 to 3 parts by weight is further preferred, and 0.75 to 1.5 parts by weight is further preferred.
  • 1 part by mass is particularly preferable.
  • the sodium alkyl sulfate is preferably 1 to 50% by mass of the total pharmaceutical composition, more preferably 2 to 30% by mass, more preferably 3 to 18% by mass, more preferably 4 to It is 12% by mass, particularly preferably 4 to 5% by mass, 6 to 7% by mass, or 9 to 10% by mass.
  • “elution” means the elution of Compound A from a composition (formulation) containing Compound A.
  • the dissolution property can be confirmed by the dissolution test method (paddle method) of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the improvement in dissolution can be judged by shortening the disintegration time or the dissolution rate when equilibrium is reached.
  • “Stability” in the present specification includes both the stability as a preparation containing a pharmaceutical composition and the chemical stability of Compound A.
  • the improvement in stability can be determined by comparing the state of the preparation before and after storage under the same conditions, and comparing the chemical purity of Compound A by high performance liquid chromatography or the like. Improving stability is always a very important issue for pharmaceutical compositions, considering the storage and distribution of pharmaceuticals.
  • absorbability means the absorbability of Compound A into the body of a subject to which Compound A has been administered. Absorbability can be confirmed by, for example, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the maximum blood concentration (Cmax) after the compound A eluted as described above is absorbed into the body of the subject. The improvement in absorbability can be determined by increasing the values of AUC and Cmax. Further, the absorption rate of Compound A after administration of the preparation can be evaluated by the maximum blood concentration arrival time (Tmax). The improvement in absorbency assessed by these parameters can better lead to the intended effect of Compound A and optimization of the dosing schedule.
  • AUC blood concentration-time curve
  • Cmax maximum blood concentration
  • “manufacturability” refers to a property capable of easily producing a pharmaceutical composition containing an active ingredient and sodium alkyl sulfate, and includes those excellent in lubricity and fluidity of the pharmaceutical composition.
  • the above-mentioned sodium alkyl sulfate satisfies all of the dissolution property, absorbability, and production suitability.
  • Lubricity in the present specification means the property that powders such as granulated products and granules used for tablet production do not adhere to a tableting machine or the like. Lubricity can be confirmed by the absence of sticking where the preparation adheres to the punch of the tableting machine, or the absence of binding where the preparation adheres to the die. Lubricity can also be confirmed by the fact that the extraction pressure, which is the pressure at the time of taking out the tablet, does not increase. By improving the lubricity at the time of producing the preparation, it is possible to produce tablets without damaging the produced tablets and production machines such as tableting machines.
  • the “fluidity” in the present specification refers to the ease of flow of the pharmaceutical composition before granulation, and can be evaluated by the angle of repose or the degree of compression.
  • a powder having extremely low fluidity becomes difficult to fluidize and cannot be granulated.
  • the granulation of the powder can be advanced, and a homogeneous granulated product can be obtained.
  • the additive in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is generally used in pharmaceutical preparations.
  • fluidizing agents, excipients, binders, lubricants are not limited.
  • Swelling agents, coloring agents, disintegrating agents and the like can be used.
  • Examples of the fluidizing agent include silicon dioxide, sodium silicate, talc, magnesium stearate and the like.
  • examples of the excipient include lactose (including lactose hydrate), corn starch (corn starch), crystalline cellulose, D-mannitol and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hypromellose and polyvinyl alcohol.
  • lubricants include hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and stearic acid.
  • colorant examples include edible yellow No. 5 dye, edible blue No. 2 dye, edible lake dye, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, and titanium oxide.
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, TC-5, METOLOSE, etc.) and polyethylene glycol (PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, etc.). Can do.
  • disintegrant examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch (corn starch), partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, D-mannitol, crospovidone, preferably crystalline cellulose, D-mannitol or crospovidone.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate can further contain a disintegrant.
  • Crospovidone (cross-linked PVP) as a disintegrant is a commercially available pharmaceutical additive. In the present invention, it is 1 to 20% by mass, and preferably 2 to 15% by mass of the whole pharmaceutical composition.
  • crospovidone is 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.2 to 5 parts by weight, more preferably 0.2 to 3 parts by weight, based on 1 part by weight of Compound A, and 0.9 to 1.1 parts by weight, 1.4 to 1.6 parts by weight, or 1.9 to 2.1 parts by weight are particularly preferred.
  • Crospovidone is 0.1 to 20 parts by mass, more preferably 0.2 to 5 parts by mass, and more preferably 0.2 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of sodium alkyl sulfate. Particularly preferred is 0.9 to 1.1 parts by weight, 1.4 to 1.6 parts by weight, or 1.9 to 2.1 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate can further contain carmellose sodium as a disintegrant.
  • the carmellose sodium is an additive for pharmaceuticals, and in the present invention, it is 1 to 10% by mass of the whole pharmaceutical composition.
  • Carmellose sodium is 0.1 to 5 parts by mass, preferably 0.2 to 2 parts by mass, or 0.2 to 0.4 parts by mass, or 0.9 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A. Particularly preferred is -1.2 parts by weight. Carmellose sodium is 0.1 to 5 parts by weight, more preferably 0.2 to 2 parts by weight, particularly preferably 0.2 to 0.4 parts by weight, based on 1 part by weight of sodium alkyl sulfate. Part, or 0.9 to 1.2 parts by mass.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate can further contain carmellose calcium as a disintegrant. ⁇ 10% by mass.
  • Carmellose calcium is 0.1 to 5 parts by weight, preferably 0.2 to 2 parts by weight, or 0.2 to 0.4 parts by weight, or 0.9 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A. Particularly preferred is -1.2 parts by weight. Carmellose calcium is 0.1 to 5 parts by mass of sodium alkyl sulfate, more preferably 0.2 to 2 parts by mass, particularly preferably 0.2 to 0.4 parts by mass, or 0.0. 9 to 1.2 parts by mass.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate can further contain D-mannitol as a disintegrant.
  • D-mannitol as a disintegrant is known as a disintegrant in an intraoral quick disintegrant, and the amount that can be used in the present invention is 10 to 80% by mass of the whole pharmaceutical composition, and 15 to 70% by mass. 20 to 60% by mass is preferable.
  • the amount of D-mannitol that can be used in the present invention is 1 to 20 parts by weight, preferably 2 to 15 parts by weight, more preferably 2 to 12 parts by weight, based on 1 part by weight of Compound A. Particularly preferred is 2 to 4 parts by weight, 6 to 8 parts by weight, or 9 to 11 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium alkyl sulfate can further contain lactose as an excipient.
  • the amount of lactose that can be used in the present invention is 1 to 80% by mass, preferably 2 to 70% by mass, more preferably 3 to 60% by mass, based on the entire pharmaceutical composition.
  • the amount of lactose that can be used in the present invention is 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, more preferably 1 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A. Particularly preferred is 1 to 2 parts by mass, or 4 to 5 parts by mass.
  • Examples of the pharmaceutical composition of the present invention include a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing sodium alkyl sulfate, preferably Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a sodium lauryl sulfate-containing pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains 0.05 to 15 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of Compound A. It is a pharmaceutical composition. More preferably, it is a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing 0.1 to 10 parts by mass of sodium lauryl sulfate with respect to 1 part by mass of Compound A.
  • it is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing 0.2 to 5 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of Compound A. More preferably, it is a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing 0.25 to 3 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of Compound A.
  • it is a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and containing 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of Compound A. . More preferably, it is a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing 1 part by mass of sodium lauryl sulfate with respect to 1 part by mass of Compound A.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains 1 part by weight of sodium lauryl sulfate per 1 part by weight of Compound A, and further contains crospovidone, carmellose sodium, carmellose A pharmaceutical composition comprising one additive selected from the group consisting of calcium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, crospovidone, carmellose sodium, carmellose calcium
  • composition More preferably, it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, and further contains 0.2 to 5 parts by mass of crospovidone relative to 1 part by mass of Compound A. It is a pharmaceutical composition. More preferably, a pharmaceutical comprising compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and containing 0.2 to 3 parts by mass of crospovidone relative to 1 part by mass of compound A It is a composition.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains sodium lauryl sulfate, and is 0.9 to 1.1 parts by weight, 1.4 to A pharmaceutical composition containing 1.6 parts by mass or 1.9 to 2.1 parts by mass of crospovidone.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and further containing crospovidone. is there.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains 0.1 to 10 parts by weight of sodium lauryl sulfate with respect to 1 part by weight of compound A, and further 1 part by weight of compound A Is a pharmaceutical composition containing 0.1 to 20 parts by mass of crospovidone.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains 0.25-3 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of compound A, and further 1 part by mass of compound A Is a pharmaceutical composition containing 0.2 to 5 parts by mass of crospovidone.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate relative to 1 part by mass of compound A, and further contains compound A-1 A pharmaceutical composition containing 0.2 to 3 parts by mass of crospovidone relative to parts by mass.
  • composition containing 1.9 to 1.1 parts by weight, 1.4 to 1.6 parts by weight, or 1.9 to 2.1 parts by weight of crospovidone.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, crospovidone, carmellose sodium, carmellose calcium
  • a pharmaceutical composition further containing D-mannitol.
  • one or more additives selected from the group consisting of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and consisting of crospovidone, carmellose sodium, and carmellose calcium And further containing 2 to 4 parts by weight, 6 to 8 parts by weight, or 9 to 11 parts by weight of D-mannitol with respect to 1 part by weight of Compound A.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, crospovidone, carmellose sodium, carmellose calcium And a pharmaceutical composition containing one or more additives selected from the group consisting of D-mannitol and lactose.
  • one or more additives selected from the group consisting of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and consisting of crospovidone, carmellose sodium, carmellose calcium , D-mannitol, and further 1 to 30 parts by mass of lactose per 1 part by mass of Compound A.
  • one or more additives selected from the group consisting of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and consisting of crospovidone, carmellose sodium, and carmellose calcium , D-mannitol, and further 1 to 10 parts by mass of lactose per 1 part by mass of Compound A.
  • one or more additives selected from the group consisting of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and consisting of crospovidone, carmellose sodium, and carmellose calcium And 2 to 12 parts by mass of D-mannitol per 1 part by mass of Compound A and further 1 to 5 parts by mass of lactose per 1 part by mass of Compound A.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, and further contains D-mannitol. It is a thing.
  • a pharmaceutical comprising compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and further containing 1 to 20 parts by mass of D-mannitol relative to 1 part by mass of compound A It is a composition. More preferably, it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, and further contains 2 to 15 parts by mass of D-mannitol with respect to 1 part by mass of Compound A. It is a pharmaceutical composition.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains sodium lauryl sulfate, contains 2 to 12 parts by weight of D-mannitol per 1 part by weight of Compound A, and A pharmaceutical composition containing one or more additives selected from the group consisting of crospovidone, carmellose sodium, and carmellose calcium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, containing sodium lauryl sulfate, and further containing lactose. is there.
  • the pharmaceutical composition contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, and further contains 1-30 parts by weight of lactose relative to 1 part by weight of Compound A. It is. More preferably, the pharmaceutical composition contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, contains sodium lauryl sulfate, and further contains 1 to 10 parts by mass of lactose relative to 1 part by mass of Compound A. It is.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient contains sodium lauryl sulfate, contains 1 to 5 parts by weight of lactose per 1 part by weight of compound A, and It is a pharmaceutical composition containing one or more additives selected from the group consisting of povidone, carmellose sodium, and carmellose calcium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and containing sodium lauryl sulfate, crospovidone, lactose, and D-mannitol. It is a composition.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.01 to 25 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 0.1 to 20 parts by weight of cloth per 1 part by weight of compound A
  • a pharmaceutical composition comprising povidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient 0.1 to 10 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 0.1 to 20 parts by weight of cross to 1 part by weight of Compound A
  • a pharmaceutical composition comprising povidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.2 to 5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.1 to 20 parts by mass of cross with respect to 1 part by mass of Compound A
  • a pharmaceutical composition comprising povidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.25-3 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 0.1-20 parts by weight of cloth per 1 part by weight of Compound A
  • a pharmaceutical composition comprising povidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • it contains compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.1 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of compound A Of crospovidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.2 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A Of crospovidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.2 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A Of crospovidone, 0.1 to 20 parts by mass of D-mannitol, and 0.1 to 30 parts by mass of lactose.
  • Compound A More preferably, it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.2 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A
  • a pharmaceutical composition comprising 2 to 15 parts by weight of D-mannitol and 1 to 10 parts by weight of lactose.
  • Compound A More preferably, it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 0.75 to 1.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate, 0.2 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of Compound A
  • a pharmaceutical composition comprising 2 to 12 parts by weight of D-mannitol and 1 to 5 parts by weight of lactose.
  • it contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 1 part by weight of sodium lauryl sulfate, 0.9 to 1.1 parts by weight, 1.4 parts per 1 part by weight of Compound A 1.6 parts by mass, or 1.9-2.1 parts by mass of crospovidone, 2-4 parts by mass, 6-8 parts by mass, or 9-11 parts by mass of D-mannitol, and 1-2 parts by mass Or a pharmaceutical composition containing 4 to 5 parts by mass of lactose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may employ a route normally used for oral administration, transdermal administration, intraperitoneal administration, intravenous administration, etc., and oral administration is preferred. Accordingly, in a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for oral administration comprising Compound A and sodium alkyl sulfate.
  • Examples of the pharmaceutical composition for oral administration include, but are not limited to, syrups, powders, granules, tablets, capsules and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a known preparation method. For example, as a granulation method, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, a tumbling fluid granulation method, an extrusion granulation method, or the like.
  • the granulated product can be produced using a method, a spray granulation method, a crushing granulation method, or the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as a tablet, a coating can be applied to the surface of the tablet to provide a stable and easy-to-use pharmaceutical composition for oral administration.
  • the coating includes film coating and sugar coating.
  • the coating base include hypromellose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, sucrose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used with various flavors such as orange and lemon as flavoring agents for easy oral administration, and l-menthol, camphor, mint and the like as flavoring agents. Can be used as
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an antitumor agent because Compound A has excellent FGFR inhibitory activity.
  • the target cancer is not particularly limited.
  • head and neck cancer gastrointestinal cancer [for example, esophageal cancer, stomach cancer, gastrointestinal stromal tumor, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (for example, gallbladder / bile duct cancer, etc.) Pancreatic cancer, small intestine cancer, colon cancer (eg, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, endometrial cancer, etc.), renal cancer , Bladder cancer, prostate cancer, urothelial cancer, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer (eg B cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, acute lymph Leukemia), multiple mye
  • the present invention relates to head and neck cancer, gastrointestinal cancer [for example, esophageal cancer, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (for example, gallbladder / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, small intestine cancer.
  • gastrointestinal cancer for example, esophageal cancer, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (for example, gallbladder / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, small intestine cancer.
  • Colorectal cancer eg, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.
  • lung cancer breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, endometrial cancer, etc.), renal cancer, bladder cancer, prostate cancer , Urothelial cancer, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer (eg B cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia), frequent occurrence
  • a pharmaceutical composition for use for the treatment or prevention of a tumor selected from multiple myeloma, skin cancer, and mesothelioma is provided.
  • the present invention relates to elution of Compound A from a pharmaceutical composition, characterized in that sodium lauryl sulfate is added to the pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for improving sex is provided.
  • the present invention provides a method for improving the absorbability of Compound A, which comprises adding sodium lauryl sulfate to a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To do.
  • the present invention provides a method for improving production suitability, wherein sodium lauryl sulfate is added to a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides, in another aspect, the use of sodium lauryl sulfate for improving the dissolution property of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides, in another aspect, the use of sodium lauryl sulfate for improving the absorbability of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides the use of sodium lauryl sulfate for improving the production suitability of a pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides, in another aspect, the use of sodium lauryl sulfate for producing a pharmaceutical composition containing compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a test solution was obtained by suspending 25 mg of Compound A in the second solution (50 mL) of the JP dissolution test at pH 6.8 and heating at 37 ° C. for 60 minutes.
  • PEG6000 Microgol 6000, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • poloxamer Litrol F68, manufactured by BASF Corporation
  • ⁇ Comparative Example 9> 0.5 g of polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20) is dissolved in the second solution (50 mL) of a JP 6.8 dissolution test at pH 6.8, and then 25 mg of compound A is suspended and heated at 37 ° C. for 60 minutes. To obtain a test solution.
  • ⁇ Comparative example 14> 0.05 g of polyoxyethylene castor oil (Cremophor EL, manufactured by Sigma-Aldrich) was dissolved in the second solution (50 mL) of a JP 6.8 dissolution test at pH 6.8, and 25 mg of Compound A was suspended therein for 37 minutes for 60 minutes. A test solution was obtained by heating at 0 ° C.
  • Test Example 2 Absorbency Test Using the sodium lauryl sulfate and sucrose fatty acid monoester that gave a good solubility improvement effect to Compound A in Test Example 1, the absorbability test was performed as follows.
  • ⁇ Comparative Example 16> 0.8 g of Compound A was suspended in 0.5% hypromellose aqueous solution (40 mL), which is widely used in drug absorption tests, to obtain a suspension of Compound A.
  • Pretreatment Intramuscular administration of 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of atropine sulfate intravenous solution and 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of pentagastrin intramuscular solution 30 minutes before administration of the administration sample, and then pentagastrin muscle at intervals of 45 minutes
  • Injection solution 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg was intramuscularly administered twice.
  • Blood samples were collected from each animal 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, and 8 hours after the oral administration of the formulation examples and comparative examples, and the blood concentration of Compound A was measured as (liquid AUC and Cmax values were calculated by measurement (by chromatography mass spectrometry). The results are shown in Table 3.
  • Comparative Example 17 containing Compound A together with sucrose fatty acid monoester showed the same level of absorbability as Comparative Example 16 which was a suspension of Compound A alone.
  • Formulation Example 3 containing sodium lauryl sulfate with Compound A showed significantly higher absorbability of Compound A than Comparative Example 17 containing the same amount of sucrose fatty acid monoester. It became clear that it is useful for improving the absorption of sucrose.
  • ⁇ Formulation example 4> Compound A 2 g, sodium lauryl sulfate 0.5 g, lactose 9.5 g, and corn starch 4 g were mixed in a glass bottle for 1 minute. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle for 1 minute. While mixing using a pestle and mortar, add 3400 ⁇ L of 10% low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-SL), sift through the whole volume with a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then use a moisture meter (AND, MX-50). And dried at 70 ° C. Further, the whole amount was sieved with a sieve having an opening of 1000 ⁇ m to obtain Compound A granules.
  • HPC-SL 10% low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • HPC-SL 10% low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • ⁇ Formulation example 6> Compound A (1.4 g), sodium lauryl sulfate (4.2 g), lactose (3.9 g), and corn starch (1.9 g) were mixed in a glass bottle for 1 minute. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle for 1 minute. While mixing 6.4 g of the obtained mixed product using a pestle and mortar, 1030% low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-SL) 1330 ⁇ L was added, and the whole amount was sieved with a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then moisture content was measured. And dried at 70 ° C. using a vessel (AND, MX-50). Further, the whole amount was sieved with a sieve having an opening of 1000 ⁇ m to obtain Compound A granules.
  • HPC-SL low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Pretreatment Intramuscular administration of 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of atropine sulfate intravenous solution and 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of pentagastrin intramuscular solution 30 minutes before administration of the administration sample, and then pentagastrin muscle at intervals of 45 minutes
  • Injection solution 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg was intramuscularly administered twice.
  • blood was collected from each animal 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, and 8 hours after the oral administration of Formulation Examples and Comparative Examples. was measured (by liquid chromatography mass spectrometry) to calculate AUC and Cmax values. The results are shown in Table 4.
  • the disintegrant was screened by evaluating the tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained and the disintegration property of the tablets.
  • the disintegration property was evaluated by the disintegration test of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia using water as a test solution.
  • ⁇ Formulation example 7> Compound A (120 g), sodium lauryl sulfate (120 g), lactose (516 g), and corn starch (276 g) were mixed in a plastic bag for 1 minute, passed through a sieve having a mesh size of 500 ⁇ m, and mixed again in a vinyl bag for 5 minutes. Of the obtained mixed powder, 340 g was put in a fluidized bed granulator (Freund Sangyo Co., Ltd.) and granulated while spraying 161 g of 7.5% low-viscosity hydroxypropylcellulose to obtain a granulated product.
  • a fluidized bed granulator Frund Sangyo Co., Ltd.
  • Crystalline cellulose, crospovidone and magnesium stearate were added to the resulting granulated product and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 9 Crystalline cellulose, carmellose sodium and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 10 Crystalline cellulose, carmellose sodium and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 11 Crystalline cellulose, carmellose calcium and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 12 Crystalline cellulose, carmellose calcium and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 13 Crystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • a tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained.
  • ⁇ Formulation example 15 Crystalline cellulose and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 7 and mixed in a glass bottle. The whole amount was passed through a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and then mixed again in a glass bottle to obtain a tableting powder. A tablet of Compound A was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation) at a tableting pressure at which the target hardness (65N) was obtained. Table 5 shows the results of Formulation Examples 7 to 15 for the disintegration test.
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium carboxymethyl starch did not show a shortening of the disintegration time and required a high tableting pressure, and the moldability tended to decrease. From these results, it was suggested that any disintegrant was acceptable as a tablet, but crospovidone, carmellose sodium, and carmellose calcium were particularly useful.
  • Test Example 5 Tablet Moldability and Disintegration Test
  • crospovidone and carmellose sodium which were found to have a high moldability and disintegration improving effect in a tablet containing Compound A and sodium lauryl sulfate
  • Ingredients other than these disintegrants were the same mass, and the tablets were prepared and compared as follows using a tableting pressure with which a target hardness (60 N) was obtained using a rotary tableting machine. The results are shown in Table 6.
  • ⁇ Formulation example 16> Compound A (200 g), sodium lauryl sulfate (NIKKOL SLS, manufactured by Nikko Chemicals) (200 g), lactose (860 g), and corn starch (460 g) were mixed in a plastic bag for 1 minute. And mixed for 1 minute. The obtained mixed powder was put into a fluidized bed granulator (Freund Sangyo Co., Ltd.) and granulated while spraying 800 g of 7.5% low-viscosity hydroxypropylcellulose to obtain a granulated product. The obtained granulated product was all sieved with a sieve having an opening of 850 ⁇ m.
  • NIKKOL SLS sodium lauryl sulfate
  • lactose 860 g
  • corn starch 460 g
  • ⁇ Formulation example 20> A film coating solution consisting of 6.8 g of coating agent and 81.2 g of purified water was sprayed onto 180 g of the tablet obtained in Formulation Example 19 with a coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet of Formulation Example 20.
  • the coating agent used had a general composition consisting of low-viscosity hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, titanium oxide and a colorant.
  • ⁇ Formulation example 21> Compound A (12 g), sodium lauryl sulfate (NIKKOL SLS, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) (12 g), lactose (354 g), and corn starch (138 g) were mixed in a plastic bag for 1 minute. And mixed for 1 minute. The obtained mixed powder was put into a fluidized bed granulator (Paurec Co., Ltd.) and granulated while spraying 239 g of 7.5% low-viscosity hydroxypropylcellulose to obtain a granulated product. The obtained granulated product was all sieved with a sieve having an opening of 850 ⁇ m.
  • the absorptivity test was implemented as follows. ⁇ Absorption experiment conditions> Animals used: Beagle dog (Kitayama Labes, 6 males) Meal conditions: 20 hours from the previous day Fasting dose: 20 mg / body Administration sample: Formulation Examples 20 and 21 Administration method: Oral administration with 50 mL of water
  • Pretreatment Intramuscular administration of 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of atropine sulfate intravenous solution and 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of pentagastrin intramuscular solution 30 minutes before administration of the administration sample, and then pentagastrin muscle at intervals of 45 minutes Injection solution 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg was intramuscularly administered twice.
  • blood was collected from each animal 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, and 8 hours, and the blood concentration of Compound A was measured as (liquid AUC, Cmax and Tmax values were calculated by measurement (by chromatography mass spectrometry). The results are shown in Table 7.
  • ⁇ Formulation example 22> Compound A (60 g), sodium lauryl sulfate (NIKKOL SLS, manufactured by Nikko Chemicals) (60 g), lactose (258 g), and corn starch (138 g) were mixed in a plastic bag for 1 minute. And mixed for 1 minute. The obtained mixed powder was put into a fluidized bed granulator (Paurec Co., Ltd.) and granulated while spraying 241 g of 7.5% low-viscosity hydroxypropyl cellulose to obtain a granulated product. The obtained granulated product was all sieved with a sieve having an opening of 850 ⁇ m.
  • Lactose hydrate (Super Tab 11SD, DFE Pharma), crystalline cellulose (CEOLUS pH-102, Asahi Kasei Co., Ltd.), crospovidone (Kollidon CL, BASF Corporation) and magnesium stearate are added to the obtained granulated product, and the glass bottle is added.
  • a tableting powder A 500 mg tablet was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation).
  • ⁇ Formulation example 24 Crystalline cellulose (CEOLUS pH-102), crospovidone (Kollidon CL) and magnesium stearate were added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 22, and mixed in a glass bottle to obtain a tableting powder.
  • a 300 mg tablet was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation).
  • a 500 mg tablet was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation).
  • ⁇ Formulation example 29> D-mannitol (Pearlitol 100SD), crystalline cellulose (CEOLUS KG-802), crospovidone (Kollidon CL-SF) and magnesium stearate are added to the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 22, and mixed in a glass bottle. I got a tableting powder. 400 mg tablets were produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation).
  • a 500 mg tablet was produced using a universal tensile compression tester (Shimadzu Corporation).
  • Test Example 8 The amount of the late additive was different, and the tablets of Formulation Examples 33 and 34 containing 20 mg of Compound A and Formulation Example 35 containing 4 mg of Compound A were prepared as follows, and in vivo absorbability was obtained in the same manner as in Test Example 2. evaluated. The results are shown in Table 9.
  • ⁇ Formulation example 33> Compound A (80 g), sodium lauryl sulfate (NIKKOL SLS, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) (80 g), lactose (108 g), and corn starch (120 g) were mixed in a plastic bag for 1 minute, passed through a sieve with an opening of 500 ⁇ m, and then passed through a vinyl bag again. And mixed for 1 minute. The obtained mixed powder was put into a fluidized bed granulator (Paurec Co., Ltd.) and granulated while spraying 241 g of 7.5% low-viscosity hydroxypropyl cellulose to obtain a granulated product.
  • NIKKOL SLS sodium lauryl sulfate
  • lactose 108 g
  • corn starch 120 g
  • the obtained granulated product was all sieved with a sieve having an opening of 850 ⁇ m.
  • Tableting was performed with a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain tablets.
  • a film coating solution consisting of 7.7 g of coating agent and 92.3 g of purified water was sprayed on 180 g of the obtained tablets with a coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain film-coated tablets of Formulation Example 33.
  • the coating agent used had a general composition consisting of low-viscosity hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, titanium oxide and a colorant.
  • ⁇ Formulation example 34 125 g of the granulated product obtained in the same manner as in Formulation Example 33, 72.5 g of D-mannitol (Pealitol 100SD), 25 g of crystalline cellulose (CEOLUS KG-802), 25 g of crospovidone (Kollidon CL), and magnesium stearate 2 0.5 g was added and mixed in a plastic bag, and then tableted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a tablet.
  • a tableting machine Koreansui Seisakusho Co., Ltd.
  • a film coating solution consisting of 7.5 g of coating agent and 90.4 g of purified water was sprayed on 180 g of the obtained tablets with a coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet of Formulation Example 35.
  • Pretreatment Intramuscular administration of 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of atropine sulfate intravenous solution and 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg of pentagastrin intramuscular solution 30 minutes before administration of the administration sample, and then pentagastrin muscle at intervals of 45 minutes
  • Injection solution 10 ⁇ g / 0.1 mL / kg was intramuscularly administered twice. Blood was collected from each animal 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the oral administration of Formulation Examples 33, 34 and 35, and the compound A was collected in the blood. The concentration was measured (by liquid chromatography mass spectrometry) to calculate AUC, Cmax and Tmax values. The results are shown in Table 9.
  • ⁇ Formulation example 36 60 g of compound A screened with 1700 ⁇ m mesh sieve, 60 g of sodium lauryl sulfate, 81 g of lactose and 90 g of corn starch were placed in a fluidized bed granulator (Freund Sangyo Co., Ltd.) while spraying 180 g of 5% low-viscosity hydroxypropylcellulose. Granulated product was obtained.
  • ⁇ Comparative Example 18> Add 60g of Compound A, sieved with a 1700 ⁇ m screen, 141g of lactose, 90g of corn starch into a fluidized bed granulator (Freund Sangyo Co., Ltd.) and spray 5% low-viscosity hydroxypropylcellulose to carry out the granulation process. However, granulation was not possible because the powder did not flow.
  • Tablets were prepared as follows by granulating the granulated product not containing sodium alkyl sulfate, and the influence of sodium alkyl sulfate in the tablet production process was evaluated.
  • ⁇ Formulation example 37> The granulated product obtained in Formulation Example 36 was all sieved with a sieve having an opening of 600 ⁇ m. In a plastic bag, add 261.61 g of D-mannitol (Pearlitol 100SD), 48 g of crystalline cellulose (CEOLUS KG-802), 48 g of crospovidone (Kollidon CL) and 2.4 g of magnesium stearate to 120 g of the granulated product. After mixing, tableting was performed with a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain tablets.

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Abstract

本発明は、抗腫瘍剤として有効な（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンの製剤からの溶出性及び吸収性の改善を課題とする。　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンを、炭素数１０～１８のアルキル基を有するアルキル硫酸ナトリウム、特にラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。

Description

アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物
　本発明は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物、特に経口投与用の医薬組成物に関する。
　バイオアベイラビリティは、投与された薬物が全身循環血中にどれだけ到達して作用するかを示す指標であり、薬効や毒性と密接に関連する臨床的に重要なパラメーターである。一般にバイオアベイラビリティの低い薬物は、期待される薬効が得られなかったり、個体内又は個体間変動が大きくなったりすることから、薬効や毒性の予測・制御が困難となる。したがって、医薬品の開発においては、適切なバイオアベイラビリティを得ることが重要である。経口投与される薬物では、消化管からの吸収効率、肝臓・消化管での代謝の影響を受けるが、特に難溶性薬剤の場合には、適切なバイオアベイラビリティを得るために、製剤からの薬物の溶出性や、薬物の水への溶解性を改善することが重要となる。
　薬物の溶出性や吸収性改善のための方法としては、原薬の微細化や可溶化、界面活性剤などの可溶化剤を配合する方法が広く知られている。しかしながら、有効成分の構造及び性質、製剤の種類によって、好適に使用できる界面活性剤は異なるため、難溶性薬剤について最適な製剤処方を見出すことは容易なことではない。
　陰イオン性界面活性剤の1種であるラウリル硫酸ナトリウムは、安定化剤、界面活性剤、滑沢剤、可溶化剤、基剤、結合剤、光沢化剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、発泡剤、分散剤等として、製剤に配合できることが知られている。例えば、特定の化合物を含有する顆粒にラウリル硫酸ナトリウムを溶解補助剤として添加して製剤を調製した例が報告されている（特許文献１）。
　一方、優れたＦＧＦＲ阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示す化合物として（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン（以下、本明細書において「化合物Ａ」とも言う）が報告されている（特許文献２～６）。
　化合物Ａについては、溶出性の改善についても、他の目的のためにも、アルキル硫酸ナトリウムと併用することについて報告されていない。
特開２０１６－１０４７６２号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１０８８０９パンフレット 国際公開ＷＯ２０１５／００８８４４パンフレット 国際公開ＷＯ２０１５／００８８３９パンフレット 国際公開ＷＯ２０１６／１５９３２７パンフレット 国際公開ＷＯ２０１７／１５０７２５パンフレット
　化合物Ａは、優れたＦＧＦＲ阻害作用及び抗腫瘍活性を有する一方、製剤化した場合の適切なバイオアベイラビリティの確保において、改善の余地があった。例えば、中性のｐＨ領域での溶出性、及び吸収性の改善が求められていた。従って、本発明の課題の１つは、より優れた溶出性、安定性、及び吸収性を有し、製造が容易な化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供することにある。
　本発明者等は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物において、様々な化合物を添加し、化合物Ａの溶出性、安定性、吸収性の改善効果の有無について種々検討を行った。その結果、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の場合、アルキル硫酸ナトリウムを添加することにより、優れた溶出性、安定性、及び吸収性を有し、製造適性が優れた医薬組成物が得られることを見出した。本発明者等は更に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩及びアルキル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物におけるより有効な添加剤についても検討を重ね、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［１５］に係るものである。
［１］以下の構造を有する（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［２］ラウリル硫酸ナトリウムが、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン１質量部に対し、０．０５～１５質量部の範囲で含まれる、上記［１］に記載の組成物。
［３］ラウリル硫酸ナトリウムが、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン１質量部に対し、０．２～５質量部の範囲で含まれる、上記［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］さらにクロスポビドン、カルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、上記［１］～［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］クロスポビドンを含む、上記［４］に記載の組成物。
［６］ラウリル硫酸ナトリウムが、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン１質量部に対し、０．２～５質量部の範囲で含まれ、さらにクロスポビドンが０．２～５質量部の範囲で含まれる上記［１］～［５］に記載の組成物。
［７］さらに、Ｄ－マンニトール及び乳糖からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、上記［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］シロップ剤、散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンの医薬組成物からの溶出性改善方法。
［１０］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンの吸収性改善方法。
［１１］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、該医薬品の製造適性改善方法。
［１２］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩の溶出性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
［１３］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩の吸収性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
［１４］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造適性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
［１５］（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造するための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-051620号の開示内容を包含する。
　本発明によれば、優れた溶出性、安定性、及び吸収性を有し、滑沢性及び流動性などの製造適性が優れた化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物を提供することができる。
配合性３７及び比較例２０の錠剤について、打錠機から錠剤を取り出す圧力を評価した結果を示す。
　本発明の医薬組成物は、有効成分として化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有するものであるが、本発明の効果を奏する限り他の有効成分を含んでいても良い。化合物Ａ（（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン）の構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、本発明においては、いずれも「化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩」に包含される。化合物Ａの薬学的に許容される塩としては、特に限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との付加塩、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、例えば特許文献２又は５に記載の方法で製造できる。本明細書において、「化合物Ａ」との記載は、化合物Ａの薬学的に許容される「塩」及び上記「溶媒和物」を含めることを意図し得る。
　本発明に用いられる化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、溶出性、安定性、吸収性、及び製造適性などの面から、医薬組成物全体の１～５０質量％であることが好ましく、より好ましくは２～３０質量％であり、さらに好ましくは３～１８質量％である。
　化合物Ａの投与後のバイオアベイラビリティを改善するためには、特に生体内での製剤からの化合物Ａの溶出性、及び体内への吸収性を向上させることが求められる。
　上記の通り、一般に、難溶性の有効成分を持つ医薬組成物には、可溶化剤を使用することがある。可溶化剤としては、界面活性剤、ポリエーテル化合物、ポロキサマーなどを挙げることができる。当該界面活性剤としては、アルキル硫酸塩、ショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステル、など）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０など）、ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬなど）が挙げられる。当該ポリエーテル化合物には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、マクロゴールなど）などが挙げられる。当該ポロキサマーとしては、ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ６８など）が挙げられる。
　化合物Ａの場合、可溶化剤としてアルキル硫酸ナトリウムを用いたところ、他の可溶化剤に比べて顕著に溶解度を高めることができた。加えて、化合物Ａの化学的な安定性、医薬組成物の剤形そのものの物理的な安定性を維持できるだけでなく、経口投与した際の吸収性を高めるものであった。
　アルキル硫酸ナトリウムとしては、炭素数１０～１８のアルキル基を有する硫酸ナトリウムが挙げられ、具体的にはデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）とも称される）、テトラデシル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム（ヘキサデシル硫酸ナトリウム）、ステアリル硫酸ナトリウム（オクタデシル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。溶出性、安定性、吸収性、及び製造適性などの点から、本発明において使用するアルキル硫酸ナトリウムは、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。ラウリル硫酸ナトリウムは、ＮＩＫＫＯＬ ＳＬＳ（日光ケミカルズ株式会社製）、エマールＯＳ（花王株式会社）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＳＬＳ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）等の名称のものを入手して好適に使用することができる。
　また、同様の観点から、化合物Ａ １質量部に対して０．０１～２５質量部の範囲のアルキル硫酸ナトリウムを使用することができ、０．０５～１５質量部のアルキル硫酸ナトリウムが好ましく、０．１～１０質量部のアルキル硫酸ナトリウムが好ましく、０．２～５質量部のアルキル硫酸ナトリウムがより好ましく、０．２５～３質量部がさらに好ましく、０．７５～１．５質量部がさらに好ましく、１質量部が特に好ましい。また、アルキル硫酸ナトリウムは、医薬組成物全体の１～５０質量％であることが好ましく、より好ましくは２～３０質量％であり、より好ましくは３～１８質量％であり、より好ましくは４～１２質量％であり、特に好ましくは４～５質量％、６～７質量％、又は９～１０質量％である。
　本明細書における「溶出性」は、化合物Ａを含む組成物（製剤）からの化合物Ａの溶出性を意味する。溶出性は、第十六改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）などにより確認することができる。溶出性の改善については、崩壊時間の短縮や平衡に達したときの溶出率で判断できる。製剤からの溶出性の改善によって、有効成分となる化合物Ａの薬効がより適切に発揮され得る。
　本明細書における「安定性」は、医薬組成物を含む製剤としての安定性、及び化合物Ａの化学的な安定性のいずれも含まれる。安定性の改善については、同一条件で保存する前後の製剤の状態を比較すること、及び化合物Ａの化学純度を高速液体クロマトグラフィーなどで比較することにより判断できる。安定性の向上は、医薬品の保存及び流通を考慮すれば、医薬組成物にとって常に非常に重要な課題である。
　本明細書における「吸収性」は、化合物Ａを投与された被験体の体内への化合物Ａの吸収性を意味する。吸収性は、上記の通り溶出した化合物Ａが被験体の体内に吸収され、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）や最高血中濃度（Ｃｍａｘ）などで確認することができる。吸収性の改善については、ＡＵＣやＣｍａｘの値が大きくなることで判断できる。また、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）により、製剤投与後の化合物Ａの吸収速度を評価することができる。これらのパラメーターによって評価される吸収性の改善は、化合物Ａの意図される効果がより好適に発揮され、投与スケジュールの最適化につながり得る。
　さらに、本明細書において、「製造適性」は、有効成分とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物を容易に製造できる性質をいい、医薬組成物の滑沢性や流動性に優れたものを含む。本発明において、溶出性、吸収性、及び製造適性の全てを満足するものが上記のアルキル硫酸ナトリウムであることが判明した。
　本明細書における「滑沢性」は、錠剤の製造に使用される造粒品や顆粒などの粉体が、打錠機などに付着しない性質を意味する。滑沢性は、打錠機の杵に製剤が付着するスティッキングが見られないこと、又は臼に製剤が付着するバインディングが見られないことにより確認することができる。また、滑沢性は、錠剤を取り出す際の圧力である取出圧力が上昇しないことによっても確認することができる。製剤を製造する際の滑沢性改善によって、製造された錠剤、及び打錠機などの製造機械を損傷することなく、錠剤を製造できる。
本明細書における「流動性」は、造粒前の医薬組成物の流れやすさをいい、安息角や圧縮度で評価することができる。流動層造粒工程において、流動性が著しく低い粉体は、流動化が困難となり、造粒することが不可能となる。粉体の流動性を改善することにより、粉体の造粒を進めることができ、均質な造粒品を得ることができる。
　本発明の医薬組成物における添加剤としては、上記の他に、医薬分野における製剤に一般的に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、流動化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤等を使用することができる。
　流動化剤としては、二酸化ケイ素、ケイ酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　賦形剤としては、乳糖（乳糖水和物を含む）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコール等が挙げられる。
　滑沢剤としては硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を挙げることができる。
　着色剤としては、食用黄色５号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等が挙げられる。
　コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＴＣ－５、ＭＥＴＯＬＯＳＥなど）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）を挙げることができる。
　崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、Ｄ－マンニトール、クロスポビドン等が挙げられ、好ましくは結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、又はクロスポビドンである。
　本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物には、さらに崩壊剤を含むことができる。
　崩壊剤としてのクロスポビドン（ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ　ＰＶＰ）は、市販されている医薬品の添加剤であり、本発明において、医薬組成物全体の１～２０質量％であり、２～１５質量％が好ましい。
　また、クロスポビドンは、化合物Ａ １質量部に対して、０．１～２０質量部であり、０．２～５質量部が好ましく、０．２～３質量部がより好ましく、０．９～１．１質量部、１．４～１．６質量部、又は１．９～２．１質量部が特に好ましい。
　また、クロスポビドンは、アルキル硫酸ナトリウム１質量部に対して０．１～２０質量部であり、より好ましくは０．２～５質量部であり、より好ましくは０．２～３質量部であり、特に好ましくは０．９～１．１質量部、１．４～１．６質量部、又は１．９～２．１質量部である。
　本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物には、さらに崩壊剤としてカルメロースナトリウムを含むことができる。
　当該カルメロースナトリウムは、医薬品の添加剤であり、本発明において、医薬組成物全体の１～１０質量％である。
　また、カルメロースナトリウムは、化合物Ａ １質量部に対して、０．１～５質量部であり、０．２～２質量部が好ましく、０．２～０．４質量部、又は０．９～１．２質量部が特に好ましい。
　また、カルメロースナトリウムは、アルキル硫酸ナトリウム１質量部に対して０．１～５質量部であり、より好ましくは０．２～２質量部であり、特に好ましくは０．２～０．４質量部、又は０．９～１．２質量部である。
　本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物には、さらに崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含むことができ、本発明において、医薬組成物全体の１～１０質量％である。
　また、カルメロースカルシウムは、化合物Ａ １質量部に対して、０．１～５質量部であり、０．２～２質量部が好ましく、０．２～０．４質量部、又は０．９～１．２質量部が特に好ましい。
　また、カルメロースカルシウムは、アルキル硫酸ナトリウムの０．１～５質量部であり、より好ましくは０．２～２質量部であり、特に好ましくは０．２～０．４質量部、又は０．９～１．２質量部である。
　本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物には、さらに崩壊剤としてＤ－マンニトールを含むことができる。
　崩壊剤としてのＤ－マンニトールは、口腔内速崩壊剤における崩壊剤として知られており、本発明において使用できる量は、医薬組成物全体の１０～８０質量％であり、１５～７０質量％が好ましく、２０～６０質量％がより好ましい。
　また、Ｄ－マンニトールについて、本発明において使用できる量は、化合物Ａ １質量部に対して、１～２０質量部であり、好ましくは２～１５質量部であり、より好ましくは２～１２質量部であり、特に好ましくは２～４質量部、６～８質量部、又は９～１１質量部である。
　本発明において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩とアルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物には、さらに賦形剤として乳糖を含むことができる。
　当該乳糖について、本発明において使用できる量は、医薬組成物全体の１～８０質量％であり、２～７０質量％が好ましく、３～６０質量％がより好ましい。
　また、乳糖について、本発明において使用できる量は、化合物Ａ １質量部に対して、１～３０質量部であり、好ましくは１～１０質量部であり、より好ましくは１～５質量部であり、特に好ましくは１～２質量部、又は４～５質量部である。
　本発明の医薬組成物としては、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、アルキル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物が挙げられるが、好ましくは化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物としてより好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対し、０．０５～１５質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対し、０．１～１０質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対し、０．２～５質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対し、０．２５～３質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して１質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して１質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらにクロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１つの添加剤を含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．１～２０質量部のクロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１つの添加剤を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．２～５質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Ａ １質量部に対して０．２～３質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Ａ １質量部に対して０．９～１．１質量部、１．４～１．６質量部、又は１．９～２．１質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらにクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．１～１０質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．１～２０質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．２５～３質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．２～５質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．２～３質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して１質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して０．９～１．１質量部、１．４～１．６質量部、又は１．９～２．１質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、さらにＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～２０質量部のＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　さらに好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して２～１２質量部のＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して２～４質量部、６～８質量部、又は９～１１質量部のＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、さらにＤ－マンニトール及び乳糖からなる群より選択される１以上の添加剤を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、Ｄ－マンニトールを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　さらに好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、Ｄ－マンニトールを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～１０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有し、化合物Ａ １質量部に対して２～１２質量部のＤ－マンニトールを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～５質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに、Ｄ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～２０質量部のＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して２～１５質量部のＤ－マンニトールを含有するする医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Ａ １質量部に対して２～１２質量部のＤ－マンニトールを含有し、さらに、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに、乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物Ａ １質量部に対して１～１０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Ａ １質量部に対して１～５質量部の乳糖を含有し、さらに、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される１以上の添加剤を含有する医薬組成物である。
　別の実施形態において、本発明の医薬組成物として好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、乳糖、及びＤ－マンニトールを含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．０１～２５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１～２０質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．１～１０質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１～２０質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．２～５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１～２０質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．２５～３質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１～２０質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１～２０質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．２～５質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．２～３質量部のクロスポビドン、０．１～２０質量部のＤ－マンニトール、及び０．１～３０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　より好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．２～３質量部のクロスポビドン、２～１５質量部のＤ－マンニトール、及び１～１０質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　さらに好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して０．７５～１．５質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．２～３質量部のクロスポビドン、２～１２質量部のＤ－マンニトール、及び１～５質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　特に好ましくは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物Ａ １質量部に対して１質量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．９～１．１質量部、１．４～１．６質量部、又は１．９～２．１質量部のクロスポビドン、２～４質量部、６～８質量部、又は９～１１質量部のＤ－マンニトール、及び１～２質量部、又は４～５質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物は、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、静脈投与など、通常投与する際に用いられる経路を採用することができるが、経口投与が好ましい。従って、好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物Ａ及びアルキル硫酸ナトリウムを含有する、経口投与のための医薬組成物である。
　経口投与のための医薬組成物としては、限定するものではないが、例えばシロップ剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、公知の製剤の製造方法により製造することができ、例えば、造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いて造粒物を製造することができる。
　本発明の医薬組成物を錠剤として製剤化する場合、錠剤の表面にコーティングを施して、安定で服用しやすい経口投与医薬組成物とすることができる。ここでコーティングには、フィルムコーティング、及び糖衣が含まれる。コーティング基剤としては、ヒプロメロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、白糖等が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物は、服用しやすい経口投与医薬組成物とするために、オレンジ及びレモン各種香料等を着香剤として用いることができ、ｌ－メントール、カンフル及びハッカ等を矯味剤として用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、化合物Ａが優れたＦＧＦＲ阻害活性を有するため、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限されないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌［例えば、食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など］、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、骨・軟部肉腫、血液癌（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など）、多発性骨髄腫、皮膚癌、中皮腫等が挙げられる。
　従って、本発明は、頭頚部癌、消化器癌［例えば、食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など］、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、骨・軟部肉腫、血液癌（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など）、多発性骨髄腫、皮膚癌、及び中皮腫から選択される腫瘍の治療又は予防のための使用のための医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、化合物Ａの医薬組成物からの溶出性改善方法を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、化合物Ａの吸収性改善方法を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、製造適性改善方法を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の溶出性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の吸収性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造適性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用を提供する。
　また、本発明は、別の態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造するための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用を提供する。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
［試験例１］溶解度試験
　配合例１及び２、並びに比較例１～１５に示すように、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン（化合物Ａ）と種々の界面活性剤とを組合せた試験液を以下のように調製し、下記のように溶解度試験を行った。
＜配合例１＞
　０．０５ｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＥＲＶＡ社製、Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｇｒａｄｅ）を、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液（５０ ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜配合例２＞
　０．５ｇのラウリル硫酸ナトリウムを、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１＞
　ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例２＞
　０．０５ｇのショ糖脂肪酸モノエステル（ＤＫエステルＳＳ、第一工業製薬株式会社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例３＞
　０．５ｇのショ糖脂肪酸モノエステル（ＤＫエステルＳＳ）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例４＞
　０．０５ｇのＰＥＧ６０００（マクロゴール６０００、日本油脂株式会社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例５＞
　０．５ｇのＰＥＧ６０００を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例６＞
　０．０５ｇのポロキサマー（ＬｕｔｒｏｌＦ６８、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例７＞
　０．５ｇのポロキサマー（ＬｕｔｒｏｌＦ６８）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例８＞
　０．０５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０、東京化成工業株式会社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例９＞
　０．５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１０＞
　０．０５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０、東京化成工業株式会社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１１＞
　０．５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１２＞
　０．０５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０、東京化成工業株式会社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１３＞
　０．５ｇのポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１４＞
　０．０５ｇのポリオキシエチレンヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
＜比較例１５＞
　０．５ｇのポリオキシエチレンヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）を、ｐＨ６．８の日局溶出試験第２液（５０ｍＬ）に溶解後、２５ｍｇの化合物Ａを懸濁させ、６０分間３７℃で加温することによって試験液を得た。
　上記の配合例１、２、及び比較例１～１５について、溶解度を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
　　装置：ＬＣ-２０１０Ｃ（株式会社島津製作所）
　　測定波長：３００ｎｍ
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。配合例１、２、比較例１～１５の組成と本試験の結果を表１、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１、表２に示すように、界面活性剤を使用しない比較例１と比較すると、界面活性剤の添加によって、化合物Ａの溶解度があまり変化しない場合もある一方、ラウリル硫酸ナトリウムを含む一部の界面活性剤の添加によって溶解度の改善効果が見られた。その中でもラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸モノエステルは高い溶解度改善効果をもたらした。特に、ラウリル硫酸ナトリウムは０．１％溶液（配合例１）でも高い溶解度を示し、１．０％溶液（配合例２）では溶解度が無添加時（比較例１）の約500倍も増加することが分かった。
［試験例２］吸収性試験
　試験例１で化合物Ａに対して良好な溶解度改善効果をもたらしたラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸モノエステルを使用して、下記のように吸収性試験を行った。
＜配合例３＞
　２．４ｇのラウリル硫酸ナトリウム（和光株式会社、生化学用）を、水（４０ｍＬ）に溶解後、０．８ｇの化合物Ａを懸濁させ、化合物Ａの懸濁液を得た。
＜比較例１６＞
　医薬品の吸収性試験において汎用されている０．５％ヒプロメロース水溶液（４０ｍＬ）に０．８ｇの化合物Ａを懸濁させ、化合物Ａの懸濁液を得た。
＜比較例１７＞
　２．４ｇのショ糖脂肪酸モノエステル（ＤＫエステルＳＳ）を、水（４０ｍＬ）に溶解後、０．８ｇの化合物Ａを懸濁させ、化合物Ａの懸濁液を得た。
　上記の配合例３、比較例１６及び１７について、以下の通り吸収性試験を実施した。
＜吸収試験条件＞
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄３頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：１００ｍｇ／ｂｏｄｙ
投与サンプル：配合例３及び比較例１６、１７をそれぞれ０．８２ｇ
投与方法：水５０ｍＬと共にゾンデを使用した経口投与
前処置：投与サンプルの投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ及びペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与し、その後４５分間隔でペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを２回筋肉内投与した。
　配合例及び比較例の経口投与後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後及び８時間後に各動物から採血し、化合物Ａの血中濃度を（液体クロマトグラフィー質量分析法により）測定して、ＡＵＣ及びＣｍａｘ値を算出した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表３に示す通り、化合物Ａと共にショ糖脂肪酸モノエステルを含む比較例１７は、化合物Ａのみの懸濁液である比較例１６と同程度の吸収性を示した。一方で、化合物Ａと共にラウリル硫酸ナトリウムを含む配合例３は、同量のショ糖脂肪酸モノエステルを含む比較例１７より顕著に高い化合物Ａの吸収性を示したことから、ラウリル硫酸ナトリウムは化合物Ａの吸収改善に有用であることが明らかとなった。
［試験例３］吸収性試験
　化合物Ａとラウリル硫酸ナトリウムとを含有する顆粒を以下のように調製し、試験例２と同様の吸収性試験を行った。
＜配合例４＞
　化合物Ａ　２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　０．５ｇ、乳糖　９．５ｇ、コーンスターチ　４ｇをガラス瓶中で１分間混合した。目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で１分間混合した。乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、１０％　低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ）３４００μＬを添加し、目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、水分測定器（ＡＮＤ、ＭＸ－５０）を用いて７０℃で乾燥させた。さらに、目開き１０００μｍの篩で全量篩過し、化合物Ａの顆粒を得た。
＜配合例５＞
　化合物Ａ　２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　２ｇ、乳糖　８．４ｇ、コーンスターチ　３．６ｇをガラス瓶中で１分間混合した。目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で１分間混合した。乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、１０％　低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ）３２００μＬを添加し、目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、水分測定器（ＡＮＤ、ＭＸ－５０）を用いて７０℃で乾燥させた。さらに、目開き１０００μｍの篩で全量篩過し、化合物Ａの顆粒を得た。
＜配合例６＞
　化合物Ａ　１．４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　４．２ｇ、乳糖　３．９ｇ、コーンスターチ　１．９ｇをガラス瓶中で１分間混合した。目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で１分間混合した。得られた混合品６．４ｇを乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、１０％　低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ）１３３０μＬを添加し、目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、水分測定器（ＡＮＤ、ＭＸ－５０）を用いて７０℃で乾燥させた。さらに、目開き１０００μｍの篩で全量篩過し、化合物Ａの顆粒を得た。
　上記の配合例４～６、及び試験例２で用いた比較例１６について、以下の通り吸収性試験を実施した。
＜吸収実験条件＞
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄３頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：１００ｍｇ／ｂｏｄｙ
投与サンプル：配合例４～６及び比較例１６をそれぞれ０．８２ｇ
投与方法：水５０ｍＬと共に経口投与
前処置：投与サンプルの投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ及びペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与し、その後４５分間隔でペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを２回筋肉内投与した。
　試験例２と同様に、配合例及び比較例の経口投与後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後及び８時間後に各動物から採血し、化合物Ａの血中濃度を（液体クロマトグラフィー質量分析法により）測定して、ＡＵＣ及びＣｍａｘ値を算出した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表４に示す通り、ラウリル硫酸ナトリウムを化合物Ａの０．２５倍、等量、３倍添加した顆粒（配合例４、５、６）のいずれも、化合物Ａのみを懸濁させた比較例１６より高い吸収性を示すことが明らかとなった。配合例６は最も高いＣｍａｘを示したものの、ＡＵＣは配合例５と同程度であったことから、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量は化合物Ａと等量以上であれば、より高い吸収性が得られると考えられた。
［試験例４］錠剤の成形性及び崩壊性試験
　化合物Ａを含有する錠剤の崩壊性を改善することを目的として、崩壊剤選定の検討を行った。５種類の候補添加剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－２１、信越化学工業製）、クロスポビドン（コリドンＣＬ－ＳＦ、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カルメロースナトリウム（キッコレート、旭化成株式会社）、カルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ．Ｇ-５０５、五徳薬品株式会社）、又はカルボキシメチルスターチナトリウム（グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）を、それぞれ化合物Ａを含有する錠剤の総質量に対して３％あるいは１０％添加し、万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて以下の表５に示す組成の錠剤を製した。この時、目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧と錠剤の崩壊性を評価することにより、崩壊剤のスクリーニングを実施した。崩壊性は試験液として水を用いて第十六改正日本薬局方の崩壊試験により評価した。
＜配合例７＞
　化合物Ａ　１２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　１２０ｇ、乳糖　５１６ｇ、コーンスターチ　２７６ｇをポリ袋にて１分間混合し、目開き５００μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて５分間混合した。得られた混合粉末のうち、３４０ｇを流動層造粒機（フロイント産業株式会社）にいれ、７．５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　１６１ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
　得られた造粒物に結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例８＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例９＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１０＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１１＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１２＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１３＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１４＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
＜配合例１５＞
　配合例７と同様にして得た造粒物に結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き８５０μｍの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて目標硬度（６５Ｎ）が得られる打錠圧にて化合物Ａの錠剤を製した。
　崩壊性試験について、配合例７～１５の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表５に示す結果より、いずれの崩壊剤を用いても、杵の耐圧性能範囲である打錠圧１３ｋＮ以下にて一定の硬度の錠剤を成形でき、崩壊時間は１０分以内であった。特に、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムを用いたときは、打錠圧１０ｋＮ以下にて一定の硬度の錠剤を成形でき、崩壊時間は９分以内であった。また、クロスポビドンは、候補添加剤を含有しない配合例１５と比較した場合の崩壊時間の短縮に加え、成形圧が低かったことから成形性改善効果も見られた。一方で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムは崩壊時間の短縮は見られず、かつ高い打錠圧が必要であり、成形性は低下する傾向が見られた。この結果より、いずれの崩壊剤を用いても錠剤として許容される有用性が示されるが、特にクロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムの有用性が非常に高いことが示唆された。
［試験例５］錠剤の成形性及び崩壊性試験
　試験例４において、化合物Ａ及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する錠剤において高い成形性及び崩壊性改善効果が認められたクロスポビドン及びカルメロースナトリウムを用い、これら崩壊剤以外の成分は同じ質量とした組成にて、ロータリー打錠機を用いて目標硬度（６０Ｎ）が得られる打錠圧で錠剤を以下のように調製して比較した。結果を表６に示す。
＜配合例１６＞
　化合物Ａ　２００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ，日光ケミカルズ株式会社製）２００ｇ、乳糖　８６０ｇ、コーンスターチ　４６０ｇをポリ袋にて１分間混合し、目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて１分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機（フロイント産業株式会社）にいれ、７．５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　８００ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き８５０μｍの篩で全量篩過した。
　造粒物篩過品２２２．５ｇに結晶セルロース２５ｇ、クロスポビドン７．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。
＜配合例１７＞
　配合例１６と同様にして得た造粒物篩過品２２２．５ｇに結晶セルロース２５ｇ、クロスポビドン２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。
＜配合例１８＞
　配合例１６と同様にして得た造粒物篩過品２２２．５ｇに結晶セルロース２５ｇ、カルメロースナトリウム７．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。
＜配合例１９＞
　配合例１６と同様にして得た造粒物篩過品４４５ｇに結晶セルロース５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表６に示す結果より、試験例４と同様の傾向が得られ、崩壊時間は、クロスポビドン及びカルメロースナトリウムのいずれも含有しない配合例１９が最も長く、次いで配合例１８（カルメロースナトリウム6質量部）＞配合例１６（クロスポビドン6質量部）＞配合例１７（クロスポビドン20質量部）の順となり、打錠圧は、配合例１８＞配合例１９＞配合例１６＞配合例１７の順となった。本検討により、クロスポビドンは同量のカルメロースナトリウムを添加した場合と比較して、崩壊性及び成形性改善のためにより有用であることが示された。
［試験例６］吸収性試験
　化合物Ａ及びラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Ａの含有量が異なる以下の配合例２０（化合物Ａを２０ｍｇ含む）及び配合例２１（化合物Ａを４ｍｇ含む）のフィルムコーティング錠を製し、試験例２と同様の吸収性試験を行った。
＜配合例２０＞
　配合例１９で得た錠剤１８０ｇに、コーティング剤６．８ｇ及び精製水８１．２ｇからなるフィルムコーティング液をコーティング機（フロイント産業株式会社）にてスプレーし、配合例２０のフィルムコーティング錠を得た。コーティング剤は、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン及び着色剤からなる一般的な組成のものを使用した。
＜配合例２１＞
　化合物Ａ　１２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ，日光ケミカルズ株式会社製）１２ｇ、乳糖　３５４ｇ、コーンスターチ　１３８ｇをポリ袋にて１分間混合し、目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて１分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機（株式会社パウレック）にいれ、７．５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　２３９ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き８５０μｍの篩で全量篩過した。
　造粒物篩過品１７８ｇに結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤１８０ｇに、コーティング剤６．８ｇ及び精製水８１．２ｇからなるフィルムコーティング液をコーティング機（フロイント産業株式会社）にてスプレーし、配合例２１のフィルムコーティング錠を得た。
　これらの配合例について以下の通り吸収性試験を実施した。
＜吸収実験条件＞
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄６頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：２０ｍｇ／ｂｏｄｙ
投与サンプル：配合例２０、２１
投与方法：水５０ｍＬと共に経口投与
前処置：投与サンプルの投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ及びペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与し、その後４５分間隔でペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを２回筋肉内投与した。
　配合例２０及び２１の経口投与後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後及び８時間後に各動物から採血し、化合物Ａの血中濃度を（液体クロマトグラフィー質量分析法により）測定して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ値を算出した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表７の結果より、２０ｍｇ錠（配合例２０）も４ｍｇ錠（配合例２１）もイヌにおいて問題なく吸収性を示すことがわかった。両者の性質を比較すると、２０ ｍｇ錠はＴｍａｘの遅い製剤であり、一方４ ｍｇ錠はＴｍａｘがばらつくものの、比較的吸収の速い製剤であることが明らかとなった。
［試験例７］崩壊性試験
　Ｔｍａｘのバラツキが少なく、吸収の立ち上がりが速い製剤処方を見出すために、表８に組成を示す配合例２２～３２の処方を以下のように調製し、化合物Ａ及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する造粒品への後末添加剤の種類及びその量を検討した。崩壊性は試験液として水を用いて崩壊試験により評価した。結果を表８に示す。
＜配合例２２＞
　化合物Ａ　６０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ，日光ケミカルズ株式会社製）６０ｇ、乳糖　２５８ｇ、コーンスターチ　１３８ｇをポリ袋にて１分間混合し、目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて１分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機（株式会社パウレック）にいれ、７．５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　２４１ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き８５０μｍの篩で全量篩過した。
　得られた造粒物に乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ １１ＳＤ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ｐＨ-１０２、旭化成株式会社）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２３＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ｐＨ－１０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２４＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物に結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ｐＨ－１０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて３００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２５＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２、旭化成株式会社製）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２６＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて３００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２７＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて３００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２８＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて４００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例２９＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて４００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例３０＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例３１＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
＜配合例３２＞
　配合例２２と同様にして得た造粒物にマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ｐＨ－１０２）及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機（株式会社島津製作所）を用いて５００ｍｇの錠剤を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　まず、乳糖水和物及びＤ－マンニトール添加の影響を評価した結果、配合例２２と２３の結果等に示すように、Ｄ－マンニトールの添加により水における崩壊性が大きく改善した。
　次に、結晶セルロースのグレード及びクロスポビドン添加の影響を評価した結果、結晶セルロースのグレードは、配合例２３と２５、及び配合例３１と３２の結果等に示すように、錠剤の崩壊性にほとんど影響しなかったが、クロスポビドンの添加は、配合例２５，３０と３１の結果等から、崩壊性改善に大きく寄与することが示された。
　最後に、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース及びクロスポビドンの添加量の影響を総合的に評価した結果、配合例２６～３０のいずれも崩壊時間は配合例２５より遅かった。配合例２７（後末添加量：１２２ｍｇ，クロスポビドン：１０％），配合例２９（後末添加量：２２２ｍｇ、クロスポビドン：１０％）及び配合例３０（後末添加量：３２２ｍｇ、クロスポビドン：５％）の崩壊性は配合例２５（後末添加量：３２２ｍｇ、クロスポビドン：１０％）よりも劣ることから、速やかな崩壊性を有する錠剤を調製するためには、後末添加剤としての総量は造粒品の１．５倍程度必要であり、さらに崩壊剤（クロスポビドン）は錠剤質量の１０％程度添加する必要性が示唆された。
［試験例８］
　後末添加剤量が異なり、化合物Ａを２０ｍｇ含む配合例３３及び３４、化合物Ａを４ｍｇ含む配合例３５の錠剤を以下のようにして調製し、試験例２と同様にしてｉｎ ｖｉｖｏ吸収性を評価した。結果を表９に示す。
＜配合例３３＞
　化合物Ａ　８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ ＳＬＳ，日光ケミカルズ株式会社製）８０ｇ、乳糖１０８ｇ、コーンスターチ１２０ｇをポリ袋にて１分間混合し、目開き５００μｍの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて１分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機（株式会社パウレック）にいれ、７．５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　２４１ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き８５０μｍの篩で全量篩過した。
　造粒物篩過品１００ｇにＤ－マンニトール（Ｐｅａｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）１３７ｇ、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）３０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤１８０ｇに、コーティング剤７．７ｇ及び精製水９２．３ｇからなるフィルムコーティング液をコーティング機（フロイント産業株式会社）にてスプレーし、配合例３３のフィルムコーティング錠を得た。コーティング剤は、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン及び着色剤からなる一般的な組成のものを使用した。
＜配合例３４＞
　配合例３３と同様にして得た造粒物篩過品１２５ｇにＤ－マンニトール（Ｐｅａｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）７２．５ｇ、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）２５ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤１８０ｇに、コーティング剤７．２ｇ及び精製水８６．４ｇからなるフィルムコーティング液をコーティング機（フロイント産業株式会社）にてスプレーし、配合例３４のフィルムコーティング錠を得た。
＜配合例３５＞
　配合例３３と同様にして得た造粒物篩過品６０ｇにＤ－マンニトール（Ｐｅａｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）１２９．６ｇ、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ-８０２）２４ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）２４ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．４ｇを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤１８０ｇに、コーティング剤７．５ｇ及び精製水９０．４ｇからなるフィルムコーティング液をコーティング機（フロイント産業株式会社）にてスプレーし、配合例３５のフィルムコーティング錠を得た。
　これらの配合例について以下の通り吸収性試験を実施した。
＜吸収実験条件＞
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄６頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：２０ｍｇ／ｂｏｄｙ
投与サンプル：配合例３３、３４、３５
投与方法：水50mLと共に経口投与
前処置：投与サンプルの投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ及びペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与し、その後４５分間隔でペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを２回筋肉内投与した。
　配合例３３、３４及び３５の経口投与後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、6時間後及び８時間後に各動物から採血し、化合物Ａの血中濃度を（液体クロマトグラフィー質量分析法により）測定して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ値を算出した。結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表９の結果より、いずれの製剤もＴｍａｘが短くなる傾向が見られ、製剤間にＰＫプロファイルの違いは認められなかった。よって、いずれの配合例もＴｍａｘのバラツキが少なく、吸収の立ち上がりが速い製剤処方であることが示された。
［試験例９］
　アルキル硫酸ナトリウムが含まれていない造粒物を以下のようにして調製し、造粒物の製造過程におけるアルキル硫酸ナトリウムの影響を評価した。結果を表１０に示す。
＜配合例３６＞
　目開き１７００μmのスクリーン篩過した化合物Ａ　６０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　６０ｇ、乳糖　８１ｇ、コーンスターチ　９０ｇを流動層造粒機（フロイント産業株式会社）にいれ、５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　１８０ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
＜比較例１８＞
　目開き１７００μmのスクリーンで篩過した化合物Ａ　６０ｇ、乳糖　１４１ｇ、コーンスターチ　９０ｇを流動層造粒機（フロイント産業株式会社）にいれ、５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し、造粒工程を実施しようとしたが、粉体が流動しなかったため，造粒できなかった。
＜比較例１９＞
　目開き１７００μmのスクリーン篩過した化合物Ａ　３０ｇ、乳糖　７０．５ｇ、コーンスターチ　４５ｇを流動層造粒機（フロイント産業株式会社）にいれた。結合液噴霧前に水を噴霧することにより流動化させた後、５％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース　９０ｇを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
＜粉体物性評価＞
配合性３６、及び比較例１９の造粒前混合末について，パウダテスタ（ホソカワミクロン(株)）を用いて粉体物性（安息角、崩潰角、かさ密度、タップ密度及び圧縮度）を評価した。その結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　なお、粉体物性は、第十七改正日本薬局方「26．粉体の流動性」において国際調和に準じた試験が記載されており、その中で、圧縮度は、かさ密度（ρbulk）、タップ密度（ρtapped）は、以下のように定義されている。
　圧縮度 ＝ （ρtapped － ρbulk）／ρtapped × 100
　また、同局方中、「表１　流動特性と対応する安息角」を参照すると、「安息角が 50°を超えると、製造に適さないことが多い」との記載がある。これをもとに、配合例３６と比較例１９を比較すると、ラウリル硫酸ナトリウムの存在により、安息角が５０°を下回り、流動性が改善されている。そのため、本発明においてラウリル硫酸ナトリウムをはじめとするアルキル硫酸ナトリウムの添加により、流動化剤としての効果があることがわかった。
［試験例１０］
　アルキル硫酸ナトリウムが含まれていない造粒物を打錠して錠剤を以下のようにして調製し、錠剤の製造過程におけるアルキル硫酸ナトリウムの影響を評価した。
＜配合例３７＞
　配合例３６で得られた造粒物を目開き６００μｍの篩で全量篩過した。造粒物篩過品１２０ｇにＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ）２６１．６１ｇ、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ－８０２）４８ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）４８ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．４ｇを加えてポリ袋にて混合した後、打錠機（株式会社菊水製作所）で打錠し、錠剤を得た。
＜比較例２０＞
　比較例１９で得られた造粒物を用いて、配合例３７と同様の方法により、錠剤を得た。
＜打錠の際の取出圧力評価＞
　配合性３７、及び比較例２０の錠剤について、打錠機から錠剤を取り出す圧力を評価した。その結果を図１に示す。
　６０分間の打錠において、配合例３７の取出圧力は一定であったものの、比較例２０の取出圧力は打錠開始５分後から取出圧力の上昇が見られ、３０分まで経時的に増加し、それ以後も高い状態が継続した。
　また、打錠開始後３０分における臼杵の状態を比較した。どちらの錠剤も杵への粉体の付着は見られず、スティッキングは確認されなかったものの、比較例２０では臼への粉体の固着が見られた。そのため、得られた錠剤は側面に多数の縦筋が確認され、ラウリル硫酸ナトリウムを含まない比較例２０は打錠障害の１つであるバインディングが発生した。一方で、配合例３７ではバインディングは認められなかった。
　これらの結果により、本発明においてラウリル硫酸ナトリウムをはじめとするアルキル硫酸ナトリウムの添加により、打錠障害の１つであるバインディングの改善効果があることがわかった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (14)

  1. 　以下の構造を有する（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　ラウリル硫酸ナトリウムが、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン１質量部に対し、０．０５～１５質量部の範囲で含まれる、請求項１に記載の組成物。
  3. 　ラウリル硫酸ナトリウムが、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン１質量部に対し、０．２～５質量部の範囲で含まれる、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　さらにクロスポビドン、カルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　クロスポビドンを含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 　さらに、Ｄ－マンニトール及び乳糖からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　シロップ剤、散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンの医薬組成物からの溶出性改善方法。
  9. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オンの吸収性改善方法。
  10. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、該医薬品の製造適性改善方法。
  11. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩の溶出性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
  12. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩の吸収性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
  13. 　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造適性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
  14. （Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル－１－ピロリジニル）－２－プロペン－１－オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造するための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
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