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WO2019150574A1 - イメージング質量分析装置 - Google Patents

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WO2019150574A1
WO2019150574A1 PCT/JP2018/003758 JP2018003758W WO2019150574A1 WO 2019150574 A1 WO2019150574 A1 WO 2019150574A1 JP 2018003758 W JP2018003758 W JP 2018003758W WO 2019150574 A1 WO2019150574 A1 WO 2019150574A1
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WO
WIPO (PCT)
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spectrum
unit
metabolite
analysis
measurement
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/003758
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English (en)
French (fr)
Inventor
真一 山口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shimadzu Corp
Original Assignee
Shimadzu Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shimadzu Corp filed Critical Shimadzu Corp
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Priority to US16/959,457 priority patent/US11282686B2/en
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    • H01J49/0004—Imaging particle spectrometry
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N27/622—Ion mobility spectrometry
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    • G—PHYSICS
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    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics

Definitions

  • the present invention relates to an imaging mass spectrometer capable of performing MS n analysis (n is an integer of 2 or more) for each measurement point in a two-dimensional measurement region on a sample.
  • the pharmacokinetic test is mainly a test for examining the absorption, distribution, metabolism, sputum excretion, etc. of the test drug administered to humans or experimental animals.
  • the biodistribution of drug metabolites is one important piece of information.
  • radioisotope labeling (RI) is applied to the drug to be administered, and the biological tissue after administration is imaged with a two-dimensional detector (autoradiography) to examine the spatial distribution of metabolites was common.
  • RI radioisotope labeling
  • autoradiography two-dimensional detector
  • a sample derived from a living body such as a living tissue section
  • various substances that are generally contained in the living tissue may be an obstacle to detecting a target substance such as a metabolite.
  • imaging mass spectrometry by MS / MS analysis or MS n analysis in which n is 3 or more is used.
  • imaging mass spectrometry is performed by MS / MS analysis in order to distinguish between ions derived from contaminants close in mass to charge ratio and ions derived from the target compound. .
  • a reference ion derived from the target compound is selected from the product ion spectrum obtained at each measurement point, and a product ion having another mass-to-charge ratio showing a distribution similar to the spatial distribution of the ion is extracted.
  • a set of a precursor ion and a product ion is formed, and a process of identifying a target compound from the set and estimating its composition is executed.
  • the specificity of the compound detected by using MS / MS analysis is improved, so that the spatial distribution of the target compound can be obtained even under the condition that there is a contaminant having a mass close to that of the target compound. Can be obtained with high accuracy.
  • Patent Document 1 Although it is possible to distinguish structural isomers by using MS / MS analysis, the method of the apparatus described in Patent Document 1 can only obtain a spatial intensity distribution of a compound having a specific structural isomer. It is not possible to obtain a spatial intensity distribution for each compound having a different structure.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and its main purpose is that when a plurality of types of compounds having the same or almost the same mass and different structures are present in a sample. It is to provide an imaging mass spectrometer capable of obtaining a spatial distribution for each compound.
  • the present invention made to solve the above problems can perform MS n analysis (n is an integer of 2 or more) for each of a plurality of measurement points set in a two-dimensional region on a sample.
  • An imaging mass spectrometer having a measurement unit, a) a reference spectrum acquisition unit for acquiring a product ion spectrum serving as a reference corresponding to each of a plurality of compound candidates; b) an analysis control unit for controlling the measurement unit to perform MS n analysis corresponding to the mass of the plurality of compound candidates for each measurement point in the measurement region on the sample and collect spectral data; c) A spectrum obtained by classifying the actually measured product ion spectrum obtained under the control of the analysis control unit by multivariate analysis using a plurality of reference product ion spectra acquired by the reference spectrum acquisition unit as teacher data.
  • a classification section d) Obtaining spatial distribution information for each compound candidate based on the classification result by the spectrum classification unit, and creating an image that visualizes the spatial distribution; It is characterized by having.
  • the reference spectrum acquisition unit acquires, for example, a product ion spectrum serving as a reference corresponding to each of a plurality of compound candidates specified by the user. Specifically, for example, the reference spectrum acquisition unit reads a product ion spectrum corresponding to a compound candidate from a database of product ion spectra stored in a database based on results obtained by actually measuring a large number of compounds.
  • the standard product ion spectrum can be acquired.
  • the reference spectrum acquisition unit may be configured to estimate a pattern of ion dissociation for each compound candidate based on the structure of a plurality of compound candidates and obtain a theoretical product ion spectrum obtained by the dissociation. Good.
  • the reference spectrum acquisition unit is based on the specified structure of the plurality of compound candidates. For each compound candidate, a pattern of ion dissociation during MS n analysis, that is, a product ion generated by the dissociation is estimated, and a theoretical product ion spectrum is obtained.
  • the dissociation pattern can be estimated. Is known. Of course, such a theoretical product spectrum may be stored in a database.
  • the analysis control unit controls the measurement unit to execute MS n analysis corresponding to the mass of the plurality of compound candidates at each measurement point in the measurement region, that is, using ions derived from the compound candidates as precursor ions.
  • the spectrum data is acquired for each measurement point.
  • n is 2, but may be 3 or more.
  • MS / MS analysis product ion scan measurement
  • MS / MS analysis is performed on precursor ions having the same mass-to-charge ratio.
  • the masses of a plurality of compound candidates are different, the mass-to-charge ratios of the precursor ions are usually different for the compound candidates. Therefore, MS / MS analysis is performed for a plurality of different precursor ions at each measurement point. Will be.
  • the spectrum classification unit follows a predetermined algorithm using a plurality of reference product ion spectra acquired by the reference spectrum acquisition unit as teacher data. Perform multivariate analysis and classify the measured product ion spectra.
  • multivariate analysis capable of supervised, that is, classification with objective variables, can be used.
  • PLS Partial Least Squares
  • Correlation analysis discriminant analysis
  • HCA hierarchical cluster analysis
  • k-means cluster analysis etc.
  • the image creation unit obtains spatial distribution information for each compound candidate based on the classification result, and creates an image that visualizes the spatial distribution. Thereby, the image which visualized the spatial distribution about each of a plurality of compound candidates is obtained.
  • the spatial distribution at this time may include intensity information that reflects the abundance of the compound candidates, or may be a spatial distribution that does not include intensity information and simply indicates the presence or range.
  • the intensity information of the compound candidate can be obtained based on, for example, the intensity value of the peak having the maximum intensity in the product ion spectrum, or the integrated value (so-called TIC) of all ions observed in the spectrum.
  • the imaging mass spectrometer basically, a measurement point where a compound candidate exists is determined based on the product ion spectrum (in other words, a compound candidate existing at a certain measurement point is specified)
  • the accuracy of the spatial distribution for each compound candidate can be increased using the distribution information.
  • measurement methods and observation methods other than mass spectrometry include morphological observation methods using general optical microscopes, methods for observing stained or fluorescently labeled samples with optical microscopes or fluorescent microscopes, microscopic infrared imaging methods, and microscopic laser Raman spectroscopy. Examples include an imaging method, a method of measuring the degree of absorption of electromagnetic waves such as X-rays, and the distribution of radiation intensity.
  • the spectrum classification unit uses distribution information of a compound contained in a sample obtained by a measurement technique or observation technique different from mass spectrometry.
  • a narrowing processing unit for narrowing down the measurement points used for multivariate analysis can be included.
  • the narrowing-down processing unit excludes a measurement point where no metabolite is present from the target of multivariate analysis based on the image information indicating the distribution of the metabolite.
  • the amount of data can be reduced compared to the case of multivariate analysis of the data obtained for the entire measurement region, so the time required for multivariate analysis can be shortened and the processing results can be obtained quickly. it can.
  • the spectrum classification unit uses distribution information of a compound contained in a sample obtained by a measurement technique or observation technique different from mass spectrometry, It is good also as a structure containing the narrowing-down process part which isolate
  • the target compound is various metabolites produced in vivo from a specific drug, and shows the distribution information of the specific metabolite contained in the sample by a measurement method or observation method different from mass spectrometry
  • the narrowing-down processing unit measures the presence of the specific metabolite from the image information indicating the distribution of the specific metabolite and the known MS / MS spectrum of the specific metabolite.
  • the known peak information related to the specific metabolite is deleted from the actually measured spectrum obtained at the point.
  • the peak information in the actual spectrum obtained at the measurement point where the specific metabolite exists is classified into the peak information corresponding to the specific metabolite and the other peak information, and separate spectra are obtained. create. Thereby, the quality of the actually measured spectrum, more specifically, the purity is increased, so that the accuracy of the multivariate analysis can be improved.
  • the spatial distribution for each structure of the compound contained in the sample can be visualized and provided to the user, not the conventional spatial distribution for each mass-to-charge ratio.
  • the spatial distribution of a plurality of types of structural isomers having the same mass but different structures can be present to the user the spatial distribution of a plurality of types of structural isomers having the same mass but different structures, and the user can visually grasp the spatial distribution of each structural isomer. .
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of an embodiment of an imaging mass spectrometer according to the present invention.
  • the flowchart which shows the procedure of control and a process at the time of displaying the spatial distribution for every metabolite candidate in the imaging mass spectrometer of a present Example.
  • the schematic diagram for demonstrating the data processing at the time of acquiring the spatial distribution for every metabolite candidate in the imaging mass spectrometer of a present Example.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of the imaging mass spectrometer of the present embodiment.
  • the imaging mass spectrometer of the present embodiment includes an imaging mass analyzer 1, a control / processing unit 2, an input unit 3, and a display unit 4.
  • the input unit 3 and the display unit 4 are user interfaces.
  • the imaging mass spectrometer 1 includes, for example, a matrix-assisted laser desorption ionization ion trap time-of-flight mass spectrometer (MALDI-IT-TOF MS), and includes a number of two-dimensional measurement regions on a sample such as a biological tissue section. Ordinary mass analysis or MS n analysis is performed on each measurement point (micro area) to obtain mass spectrum (including MS n spectrum) data for each measurement point.
  • MALDI-IT-TOF MS matrix-assisted laser desorption ionization ion trap time-of-flight mass spectrometer
  • the control / processing unit 2 controls the operation of the imaging mass analyzing unit 1 and performs predetermined processing upon receiving mass spectrum data at each measurement point collected by the imaging mass analyzing unit 1 under the control. is there.
  • the control / processing unit 2 includes an analysis control unit 20, a measurement data storage unit 21, a dissociation pattern prediction unit 22, an MS / MS spectrum estimation unit 23, a teacher data storage unit 24, a reference information storage unit 25, and a measurement data preprocessing unit 26.
  • the multivariate analysis processing unit 27, the spatial distribution creation unit 28, the display processing unit 29, and the like are provided as functional blocks.
  • the entity of the control / processing unit 2 is a personal computer (or a higher-performance workstation), and the functions of the respective blocks are achieved by operating dedicated software installed in the computer on the computer. It has a configuration.
  • the input unit 3 is a pointing device such as a keyboard or a mouse
  • the display unit 4 is a display monitor.
  • FIG. 2 is a flowchart of the procedure and processing when examining the spatial distribution of drug metabolites
  • FIG. 3 is a schematic explanatory diagram of the processing.
  • the person in charge of analysis estimates the structure of a metabolite candidate contained in the target sample based on the information on the known metabolic pathway and the structure information of the target drug.
  • the structure information of the target drug it is assumed that there are three types of metabolite candidates A, B, and C.
  • the compounds that are candidate metabolites may have the same mass or may be different.
  • the analyst inputs the information to the input section It is read by the operation from 3 or by another means and stored in the reference information storage unit 25.
  • information obtained by other measurement methods and observation methods include image data obtained by microscopic infrared imaging and microscopic laser Raman spectroscopic imaging, and imaging of stained or fluorescently labeled samples with an optical microscope or fluorescent microscope. Image data obtained by the above, data indicating the degree of absorption of electromagnetic waves such as X-rays, and the distribution of radiation intensity.
  • the person in charge of analysis performs a predetermined operation after inputting the mass information and structure information of the metabolite candidates A, B, and C estimated in advance from the input unit 3 (step S1).
  • the dissociation pattern predicting unit 22 predicts, for each input metabolite candidate, a dissociation pattern that can occur based on the structural information, and fragmented ions that can be theoretically observed as product ions as a result of the dissociation operation.
  • the dissociation pattern can be predicted by using commercially available software such as “ACD / MS Fragmenter” (Non-patent Document 2) or by a theoretical calculation based on the binding energy of a compound that has been conventionally known. Is also possible.
  • MS / MS spectrum estimation unit 23 estimates an MS / MS spectrum for each metabolite candidate based on the prediction result of the dissociation pattern in step S2.
  • MS / MS spectrum is a product ion spectrum over a predetermined mass-to-charge ratio range. Then, the theoretical MS / MS spectrum of each metabolite candidate is stored in the teacher data storage unit 24 as teacher data (step S3).
  • information indicating the MS / MS spectrum for each of the three types of metabolite candidates A, B, and C is stored in the teacher data storage unit 24 as teacher data.
  • the teacher data storage unit 24 since the only information actually required in the MS / MS spectrum is the peak mass-to-charge ratio and the signal intensity, the data stored in the teacher data storage unit 24 is significantly observed on the MS / MS spectrum. Only a mass-to-charge ratio and signal intensity of a peak that cannot be regarded as noise.
  • the imaging mass spectrometry unit 1 respectively sets a plurality of measurement points 102 in a predetermined measurement region 101 on the set sample 100 as shown in FIG. Then, MS / MS analysis is performed using the mass-to-charge ratio determined by the mass information of the designated metabolite candidate as a precursor ion, and an actual MS / MS spectrum is acquired (step S4).
  • the obtained MS / MS spectrum data is input to the control / processing unit 2 and stored in the measurement data storage unit 21.
  • the influence of contaminants is almost eliminated in the MS / MS spectrum.
  • the Product ions derived from impurities also appear in the MS / MS spectrum.
  • product ions derived from the plurality of metabolite candidates may be mixed in the MS / MS spectrum.
  • the area may be excluded from the target for checking the spatial distribution of the metabolite. That is, the subsequent processing is not performed for the measurement points included in the region where no metabolite is estimated to exist.
  • a region where no metabolite is present can be distinguished from a region where a metabolite is present from a stained image or a fluorescence image of the same sample, and a region where no metabolite is present.
  • the measurement points included in are indicated by ⁇ , and the measurement points included in the region where the metabolite is present are indicated by ⁇ . In this case, since there is no point in examining the structure of the metabolite at the measurement point (2), only the actual MS / MS spectrum obtained at the measurement point ⁇ may be used for the subsequent processing.
  • any one metabolite candidate is known from the reference information
  • a plurality of metabolites are included in the MS / MS spectrum at least at the measurement point included in the region where the metabolite candidate exists. Even if product ions derived from product candidates are mixed and observed, the MS / MS spectrum can be separated into the MS / MS spectrum of the metabolite candidates and the MS / MS spectrum of other substances. Therefore, it is preferable to perform processing for separating peaks observed in the MS / MS spectrum into a plurality of MS / MS spectra, or removing some of the peaks (step S5).
  • the multivariate analysis processing unit 27 stores the MS for each metabolite candidate stored in the teacher data storage unit 24 with respect to the actually measured MS / MS spectrum at each measurement point after performing the processing in step S5 as necessary. Multivariate analysis is performed using the / MS spectrum as teacher data, and the measured MS / MS spectrum is classified into a plurality of groups corresponding to metabolite candidates (step S6: see FIG. 3D).
  • Multivariate analysis is not particularly limited as long as it is a method that can be classified based on teacher data. Typically, partial least squares (PLS), hierarchical cluster analysis method (HCA), k-means cluster, etc. Methods such as analysis methods and principal component analysis methods are useful.
  • a peak matrix based on peak information in each MS / MS spectrum stored in the teacher data storage unit 24 and an actual MS / MS spectrum at each measurement point in the measurement region For the peak matrix based on the peak information acquired by performing peak detection, a score is calculated using the PLS technique.
  • the PLS score indicates the correlation between data included in both peak matrices using data included in one peak matrix as teacher data, and is obtained for each measurement point. Therefore, based on data giving a high PLS score, it is possible to select an appropriate measurement point to be classified into a certain teacher data.
  • the spatial distribution creation unit 28 creates an image showing the spatial distribution for each metabolite candidate, for example, each of the metabolite candidates A, B, and C, based on the classification result obtained in step S6 (step S7).
  • the display processing unit 29 displays the image created in step S7 on the screen of the display unit 4 (step S8).
  • the classification result includes whether or not the classification result is included in the group of metabolite candidates. Value information. Therefore, the image created in step S7 is an image showing a range where a certain metabolite candidate exists.
  • the score obtained by performing the above-described PLS indicates the probability (reliability) of the possibility that one compound candidate exists. Therefore, gray scale display or color scale display based on this score is possible.
  • An image may be created by In such an image to be created, for each metabolite candidate, the high possibility of being present is indicated by a distribution with black and white shading and a difference in display color.
  • what is necessary is just to treat the measurement point excluded from the process target in step S5 as a measurement point in which no metabolite candidate exists.
  • the imaging mass spectrometer displays a spatial distribution image for each metabolite structure designated by the user, instead of a spatial image of ions for each mass-to-charge ratio as is generally performed. It can be displayed on the screen of the unit 4 and provided to the user.
  • the actually measured MS / MS spectrum is classified based on the teacher data corresponding to the metabolite candidates.
  • the dissociation operation may be repeated to obtain an MS 3 spectrum and further an MS 4 spectrum, which may be classified by multivariate analysis.
  • the measured MS / MS spectrum is classified using the theoretical MS / MS spectrum estimated by the dissociation pattern predicting unit 22 and the MS / MS spectrum estimating unit 23 as teacher data.
  • the acquired actually measured MS / MS spectrum may be used as teacher data, that is, a product ion spectrum that serves as a reference for multivariate analysis. That is, for example, a library in which a product ion spectrum is acquired and standardized for various compounds (metabolites) under standard measurement conditions is created in advance. If a metabolite candidate is designated by the person in charge of analysis, the corresponding product ion spectrum may be read from the library and used as teacher data.
  • Such a library may be provided by a device manufacturer or the like instead of being created by the user.

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Abstract

ユーザが試料に含まれる複数の代謝物候補の構造を入力すると、解離パターン予測部（２２）は代謝物候補毎に解離パターンを予測し、MS/MSスペクトル推定部（２３）がMS/MSスペクトルを推定して教師データ記憶部（２４）に記憶する。分析制御部（２０）の制御の下でイメージング質量分析部（１）は、試料上の測定範囲内の各測定点について各代謝物候補の質量情報に基づくプリカーサイオンをターゲットとするMS/MS分析を行い実測MS/MSスペクトルを取得する。多変量解析処理部（２７）は、教師データ記憶部（２４）に記憶されているMS/MSスペクトルによるピーク情報を教師データとした多変量解析を行い、各測定点の実測MS/MSスペクトルを複数の代謝物候補に分類する。空間分布作成部（２８）は分類結果に基づき代謝物候補毎に空間分布を示す画像を作成する。これにより、m/z毎の分布画像ではなく、化合物候補の構造毎の分布画像をユーザに提供することができる。

Description

イメージング質量分析装置
　本発明は、試料上の２次元的な測定領域内の測定点毎にＭＳn分析（ｎは２以上の整数）が可能であるイメージング質量分析装置に関する。
　薬物動態試験は主として、ヒトや実験動物に投与された被検薬の吸収、分布、代謝、 排泄等を調べる試験である。特にこの試験では、薬物代謝物の体内分布が一つの重要な情報である。従来、投与する薬物に放射性同位体によるラベリング（ラジオアイソトープラベリング：ＲＩ）を行い、投薬後の生体組織を二次元検出器でイメージング（オートラジオグラフィ）することで、代謝物の空間分布を調べる手法が一般的であった。この手法では、代謝物の位置や量を推定することはできるものの、当然のことながら、代謝物の分子構造情報は得られない。
　近年、例えば非特許文献１に記載のイメージング質量分析装置を用いた質量分析イメージング法により、生体組織切片などの試料を対象として特定の質量電荷比m/zを有するイオンの２次元的な強度分布を測定することが可能となっている。一方、様々な代謝経路（Metabolic pathway）が解明されつつあり、そうした代謝経路の情報と薬物の構造情報とに基づいて、代謝物が採り得る構造（代謝物候補）の推定が高い精度で可能となってきている。このように推定される代謝物候補から計算される質量電荷比をターゲットとしてイメージング質量分析を行うことにより、代謝物の空間分布を可視化することが可能である。
　ただし、生体組織切片などの生体由来の試料では、生体組織にごく一般的に含まれている多様な物質が、目的とする代謝物等の物質を検出するうえで障害となることがある。こうした課題を解決する一つの手段として、ＭＳ／ＭＳ分析（又はｎが３以上のＭＳn分析）によるイメージング質量分析が利用されている。
　例えば特許文献１に記載のイメージング質量分析装置では、質量電荷比が近接した夾雑物由来のイオンと目的化合物由来のイオンとを区別するために、ＭＳ／ＭＳ分析によるイメージング質量分析を実施している。そして、各測定点において得られたプロダクトイオンスペクトルから目的化合物由来である基準となるイオンを選定し、そのイオンの空間分布と類似した分布を示す別の質量電荷比を有するプロダクトイオンを抽出したうえで、プリカーサイオンとプロダクトイオンとの組を構成し、その組から目的化合物を同定したりその組成を推定したりする処理を実行している。このイメージング質量分析装置によれば、ＭＳ／ＭＳ分析を用いることで検出される化合物の特異性が向上するため、目的化合物と質量が近い夾雑物が存在する条件の下でも、目的化合物の空間分布を精度良く求めることが可能である。
　こうした従来のイメージング質量分析装置では、基本的に、特定の質量電荷比を有するイオンの空間強度分布、又はプリカーサイオンの質量電荷比とプロダクトイオンの質量電荷比とが特定の組合せであるイオンの空間強度分布が、質量分析イメージング画像としてユーザに提供される。しかしながら、化合物には質量電荷比がほぼ同じであっても構造が相違する構造異性体が存在することがあり、代謝物には構造異性体が比較的多い。上述したような質量電荷比毎のイオンの空間強度分布では、こうした構造異性体は区別されないため、化合物の空間分布情報を正確に求めることができない場合がある。また、ＭＳ／ＭＳ分析を用いることで構造異性体を区別することは可能であるが、特許文献１に記載の装置の手法では、特定の構造異性体を有する化合物の空間強度分布しか得ることができず、構造が相違する化合物毎の空間強度分布を得ることはできない。
特開２０１３－４０８０８号公報
「iMScope　TRIO　イメージング質量顕微鏡」、株式会社島津製作所、[online]、［平成２９年４月３日検索］、インターネット＜URL :http://www.an.shimadzu.co.jp/bio/imscope/＞ 「ACD/MS Fragmenter?Predict Mass Spectral Fragmentation」、米国ACD/Labs社、[online]、［平成２９年４月３日検索］、インターネット＜URL: http://www.acdlabs.com/products/adh/ms/ms_frag/＞
　本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その主な目的は、質量が同じ又はほぼ同じであって構造が相違する複数種の化合物が試料中に存在している場合に、その化合物毎の空間分布を求めることができるイメージング質量分析装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された本発明は、試料上の２次元領域内に設定された複数の測定点に対しそれぞれＭＳn分析（ｎは２以上の整数）を実行することが可能な測定部を具備するイメージング質量分析装置であって、
　a)複数の化合物候補にそれぞれ対応する基準となるプロダクトイオンスペクトルを取得する基準スペクトル取得部と、
　b)試料上の測定領域内の各測定点について前記複数の化合物候補の質量に対応したＭＳn分析を実行しスペクトルデータを収集するように前記測定部を制御する分析制御部と、
　c)前記分析制御部の制御の下で得られた実測のプロダクトイオンスペクトルを、前記基準スペクトル取得部で取得された複数の基準となるプロダクトイオンスペクトルを教師データとした多変量解析によって分類するスペクトル分類部と、
　d)前記スペクトル分類部による分類結果に基づいて化合物候補毎に空間分布情報を求め、該空間分布を可視化した画像を作成する画像作成部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明に係るイメージング質量分析装置において、基準スペクトル取得部は、例えばユーザにより指定された複数の化合物候補にそれぞれ対応する基準となるプロダクトイオンスペクトルを取得する。具体的には、例えば基準スペクトル取得部は、多数の化合物について予め実測した結果に基づいてデータベース化されているプロダクトイオンスペクトルのライブラリの中から、化合物候補に対応するプロダクトイオンスペクトルを読み出してくることで基準となるプロダクトイオンスペクトルを取得することができる。
　また、上記基準スペクトル取得部は、複数の化合物候補の構造に基づいて、化合物候補毎にイオンの解離のパターンを推定し、その解離により得られる理論的なプロダクトイオンスペクトルを求める構成であってもよい。この構成では、例えばユーザが入力部から試料に含まれると推定される又は観察したい複数の化合物候補の構造を指定すると、基準スペクトル取得部は、指定されたその複数の化合物候補の構造に基づいて、化合物候補毎にＭＳn分析の際のイオンの解離のパターン、つまりは解離によって生成されるプロダクトイオンを推定し、理論的なプロダクトイオンスペクトルを求める。イオンの解離手法（例えば衝突誘起解離法や電子捕獲解離法など）や解離条件（例えば衝突誘起解離であれば解離エネルギー）が決まれば解離のパターンは推測が可能であり、そのための手法は従来いくつか知られている。もちろん、こうした理論的なプロダクトスペクトルをデータベース化しておいてもよい。
　分析制御部は、測定領域内の各測定点について上記複数の化合物候補の質量に対応した、つまりはその化合物候補由来のイオンをプリカーサイオンとするＭＳn分析を実行するように測定部を制御し、測定点毎にスペクトルデータを取得する。典型的にはｎは２であるが、３以上であってもよい。例えば複数の化合物候補の全ての質量が同じであれば、同一の質量電荷比を有するプリカーサイオンについてのＭＳ／ＭＳ分析（プロダクトイオンスキャン測定）を実行することになる。また、複数の化合物候補の質量が相違する場合には、通常、その化合物候補についてプリカーサイオンの質量電荷比は相違するから、測定点毎に複数の互いに異なるプリカーサイオンについてのＭＳ／ＭＳ分析が実行されることになる。
　上記のような測定により実測のプロダクトイオンスペクトルが得られたならば、スペクトル分類部は、基準スペクトル取得部で取得された複数の基準となるプロダクトイオンスペクトルを教師データとした所定のアルゴリズムに則った多変量解析を実行し、実測のプロダクトイオンスペクトルを分類する。ここでは、教師ありつまりは目的変数ありのクラス分類が可能な様々な種類の多変量解析を利用することができるが、典型的には例えば、部分的最小二乗法（ＰＬＳ＝Partial Least Squares）、相関分析法、判別分析、階層的クラスタ分析(ＨＣＡ）、k-meansクラスタ分析などが有用である。
　プロダクトイオンスペクトルは化合物の構造を反映しているから、上述したスペクトルの分類は構造の類似性や相違性に応じて化合物候補を分類しているのと同じ意味を持つ。したがって、同じクラス（グループ）に分類されたプロダクトイオンスペクトルが得られた測定点には、そのプロダクトイオンスペクトルに対応する同じ化合物候補が存在しているとみることができる。そこで画像作成部は、その分類結果に基づいて化合物候補毎に空間分布情報を求め、該空間分布を可視化した画像を作成する。これにより、複数の化合物候補のそれぞれについて、空間分布を可視化した画像が得られる。
　なお、このときの空間分布は化合物候補の存在量を反映した強度情報を含んでいてもよいし、強度情報は含まず、単に存在するか範囲を示す空間分布であってもよい。化合物候補の強度情報は、例えばプロダクトイオンスペクトルにおける強度が最大であるピークの強度値、或いはそのスペクトルにおいて観測される全イオンの積算値（いわゆるＴＩＣ）などに基づいて得ることができる。
　本発明に係るイメージング質量分析装置では、基本的には、プロダクトイオンスペクトルに基づいて化合物候補が存在する測定点を決定する（言い換えれば、或る測定点に存在する化合物候補を特定する）が、質量分析以外の測定手法や観察手法により同試料に含まれる化合物の分布情報が得られている場合には、その分布情報を利用して化合物候補毎の空間分布の精度を上げることができる。質量分析以外の測定手法や観察手法とは例えば、一般的な光学顕微鏡による形態観察法、染色や蛍光標識した試料を光学顕微鏡や蛍光顕微鏡で観察する手法、顕微赤外イメージング法や顕微レーザーラマン分光イメージング法、Ｘ線などの電磁波の吸収の度合いや放射強度の分布などを測定する方法などである。
　具体的には本発明に係るイメージング質量分析装置の一実施態様として、前記スペクトル分類部は、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法で得られた、試料に含まれる化合物の分布情報を利用して、多変量解析に供する測定点を絞り込む絞り込み処理部、を含む構成とすることができる。
　即ち、例えば目的化合物が特定の薬物から生体内で生成される種々の代謝物であって、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法によって、試料に含まれる何らかの代謝物の分布情報を示す画像情報が得られている場合、絞り込み処理部は、その代謝物の分布を示す画像情報に基づいて代謝物が存在していない測定点を多変量解析の対象から外す。それにより、測定領域全体に対して得られたデータを多変量解析する場合に比べてデータ量を削減することができるので、多変量解析に要する時間を短縮し、処理結果を迅速に得ることができる。
　また本発明に係るイメージング質量分析装置の別の実施態様として、前記スペクトル分類部は、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法で得られた、試料に含まれる化合物の分布情報を利用して、各測定点における実測のスペクトル中のピーク情報を分離する又は一部のピーク情報を削除する絞り込み処理部、を含む構成としてもよい。
　即ち、例えば目的化合物が特定の薬物から生体内で生成される種々の代謝物であって、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法によって、試料に含まれる特定の代謝物の分布情報を示す画像情報が得られている場合、絞り込み処理部は、その特定の代謝物の分布を示す画像情報とその特定の代謝物についての既知のＭＳ／ＭＳスペクトルとから、その特定の代謝物が存在する測定点において得られている実測のスペクトルから該特定の代謝物に関連する既知のピーク情報を削除する。或いは、その特定の代謝物が存在する測定点において得られている実測のスペクトル中のピーク情報を該特定の代謝物に対応するピーク情報とそれ以外のピーク情報とに分類して別々のスペクトルを作成する。それにより、実測のスペクトルの品質、より具体的には純度が高くなるので、多変量解析の精度を向上させることができる。
　本発明に係るイメージング質量分析装置によれば、従来のような質量電荷比毎の空間分布ではなく、試料に含まれる化合物の構造毎の空間分布を可視化してユーザに提供することができる。それにより、例えば質量が同じで構造が相違する複数種類の構造異性体についてそれぞれの空間分布をユーザに提示することができ、ユーザは構造異性体それぞれの空間分布を視覚的に把握することができる。
本発明に係るイメージング質量分析装置の一実施例の概略構成図。 本実施例のイメージング質量分析装置において代謝物候補毎の空間分布を表示する際の制御・処理の手順を示すフローチャート。 本実施例のイメージング質量分析装置において代謝物候補毎の空間分布を取得する際のデータ処理を説明するための模式図。
　本発明に係るイメージング質量分析装置の一実施例について、添付図面を参照して説明する。
　図１は本実施例のイメージング質量分析装置の概略構成図である。
　本実施例のイメージング質量分析装置は、イメージング質量分析部１と、制御・処理部２と、入力部３と、表示部４と、を備える。入力部３及び表示部４はユーザインターフェイスである。
　イメージング質量分析部１は例えばマトリクス支援レーザ脱離イオン化イオントラップ飛行時間型質量分析装置（ＭＡＬＤＩ－ＩＴ－ＴＯＦ ＭＳ）を含み、生体組織切片などの試料上の２次元的な測定領域内の多数の測定点（微小領域）に対してそれぞれ通常の質量分析又はＭＳn分析を実行して測定点毎にマススペクトル（ＭＳnスペクトルを含む）データを取得するものである。
　制御・処理部２は、イメージング質量分析部１の動作を制御するとともに、その制御の下でイメージング質量分析部１により収集された各測定点におけるマススペクトルデータを受けて所定の処理を行うものである。制御・処理部２は、分析制御部２０、測定データ格納部２１、解離パターン予測部２２、ＭＳ／ＭＳスペクトル推定部２３、教師データ記憶部２４、参照情報記憶部２５、測定データ前処理部２６、多変量解析処理部２７、空間分布作成部２８、表示処理部２９などを、機能ブロックとして備える。
　制御・処理部２の実体はパーソナルコンピュータ（又はより高性能なワークステーション）であり、該コンピュータにインストールされた専用のソフトウェアを該コンピュータ上で動作させることにより、上記各ブロックの機能が達成される構成となっている。その場合、入力部３はキーボードやマウス等のポインティングデバイスであり、表示部４はディスプレイモニタである。
　本実施例のイメージング質量分析装置を用いた分析の一例として、生体組織切片である試料における薬物代謝物の空間分布を調べる際の手順及び処理について、図２及び図３を参照して説明する。図２は薬物代謝物の空間分布を調べる際の手順及び処理のフローチャート、図３はその処理の模式的な説明図である。
　分析の事前準備として分析担当者は、既知の代謝経路の情報と目的とする薬物の構造情報とに基づいて、目的試料に含まれる代謝物候補の構造を推定しておく。ここでは代謝物候補がＡ、Ｂ、Ｃの三種類であるものとする。この代謝物候補である化合物は質量が同じである場合もあれば異なる場合もある。
　また、目的試料について質量分析イメージング法とは異なる別の測定手法や観察手法を用いて何らかの代謝物分布に関する情報（画像データ）が得られている場合には、分析担当者はその情報を入力部３からの操作により又は別の手段で読み込ませ、参照情報記憶部２５に記憶させておく。ここでいう別の測定手法や観察手法による情報とは例えば、顕微赤外イメージング法や顕微レーザーラマン分光イメージング法で得られる画像データ、染色や蛍光標識した試料を光学顕微鏡や蛍光顕微鏡で撮影することで得られる画像データ、Ｘ線などの電磁波の吸収の度合いや放射強度の分布を示すデータなどである。
　分析担当者は、予め推定した代謝物候補Ａ、Ｂ、Ｃの質量情報や構造情報を入力部３から入力したうえで所定の操作を行う（ステップＳ１）。解離パターン予測部２２は、入力された代謝物候補毎に、その構造情報に基づいて生じ得る解離パターン、解離操作の結果、プロダクトイオンとして理論的に観測される可能性がある断片化イオンを予測する（ステップＳ２）。解離パターンの予測は例えば「ACD/MS Fragmenter」（非特許文献２）などの市販のソフトウェアを用いて行うこともできるし、従来から知られている、化合物の結合エネルギーに基づく理論的な計算によっても可能である。
　ＭＳ／ＭＳスペクトル推定部２３は上記ステップＳ２における解離パターンの予測結果に基づいて、代謝物候補毎にＭＳ／ＭＳスペクトルを推定する。ここで「ＭＳ／ＭＳスペクトル」とは所定の質量電荷比範囲に亘るプロダクトイオンスペクトルである。そして、各代謝物候補の理論的なＭＳ／ＭＳスペクトルを、教師データとして教師データ記憶部２４に格納する（ステップＳ３）。
　ここでは、図３（ａ）に示すように、三種の代謝物候補Ａ、Ｂ、ＣそれぞれについてＭＳ／ＭＳスペクトルを示す情報が教師データとして教師データ記憶部２４に格納されることになる。なお、後述するようにＭＳ／ＭＳスペクトルにおいて実際に必要な情報はピークの質量電荷比及び信号強度のみであるから、教師データ記憶部２４に格納するデータはＭＳ／ＭＳスペクトル上で観測される有意なピーク、つまりノイズとはみなせないピークの質量電荷比及び信号強度のみでよい。
　次に、分析制御部２０の制御の下でイメージング質量分析部１は、図３（ｂ）に示すように、セットされた試料１００上の所定の測定領域１０１内の複数の測定点１０２についてそれぞれ、指定された代謝物候補の質量情報により定まる質量電荷比をプリカーサイオンとするＭＳ／ＭＳ分析を実行し、実測のＭＳ／ＭＳスペクトルを取得する（ステップＳ４）。得られたＭＳ／ＭＳスペクトルデータは制御・処理部２に入力され、測定データ格納部２１に格納される。
　多くの場合、ＭＳ／ＭＳスペクトルでは夾雑物の影響は殆ど除去されているが、指定した代謝物候補の質量とほぼ同じ質量を持つ夾雑物が試料中に偶然存在していた場合には、該夾雑物由来のプロダクトイオンもＭＳ／ＭＳスペクトルに現れる。また、そもそも指定した複数の代謝物候補の質量が同じ又はごく近い場合には、複数の代謝物候補由来のプロダクトイオンがＭＳ／ＭＳスペクトルにおいて混在している可能性がある。参照情報記憶部２５に上述したような参照情報が格納されている場合、それを利用して、実測ＭＳ／ＭＳスペクトルデータの中で不要なデータを除去できる可能性がある。そこで、測定データ前処理部２６は次のような処理を実行する。
　例えば参照情報により、測定領域の中で代謝物が存在しないと推定される領域が判明している場合には、その領域を代謝物の空間分布を確認する対象から除外するとよい。即ち、代謝物が存在しないと推定される領域に含まれる測定点については、以降の処理を実施しないものとする。例えば図３（ｃ）の例では、同じ試料についての染色画像や蛍光画像から代謝物が存在しない領域と代謝物が存在している領域とが識別可能であるものとし、代謝物が存在しない領域に含まれる測定点を■、代謝物が存在している領域に含まれる測定点を□で示している。この場合、測定点■については代謝物の構造を調べる意味はないから、測定点□について得られた実測ＭＳ／ＭＳスペクトルのみを以降の処理に供すればよい。
　また、参照情報により、いずれか一つの代謝物候補の空間分布が判明している場合には、少なくともその代謝物候補が存在している領域に含まれる測定点におけるＭＳ／ＭＳスペクトルに複数の代謝物候補由来のプロダクトイオンが混じって観測されていても、そのＭＳ／ＭＳスペクトルを上記代謝物候補のＭＳ／ＭＳスペクトルと他の物質によるＭＳ／ＭＳスペクトルとに分離することができる。そこで、ＭＳ／ＭＳスペクトルで観測されるピークを複数のＭＳ／ＭＳスペクトルに分離する、又は一部のピークを除去する処理を行うとよい（ステップＳ５）。
　次いで多変量解析処理部２７は、必要に応じてステップＳ５による処理を行ったあとの各測定点の実測ＭＳ／ＭＳスペクトルについて、教師データ記憶部２４に格納しておいた代謝物候補毎のＭＳ／ＭＳスペクトルを教師データとした多変量解析を実行し、実測ＭＳ／ＭＳスペクトルを代謝物候補に対応する複数のグループに分類する（ステップＳ６：図３（ｄ）参照）。
　例えば上述した図３（ｃ）に示したようなケースでは、測定点□について得られた実測ＭＳ／ＭＳスペクトルのみ多変量解析を実行すればよく、測定点■について得られた実測ＭＳ／ＭＳスペクトルは多変量解析を行う必要はない。多変量解析は教師データに基づく分類が可能な手法であれば特にその種類を問わないが、典型的には、部分最小二乗法（ＰＬＳ）、階層的クラスタ分析法 (ＨＣＡ）、k-meansクラスタ分析法、主成分分析法などの手法が有用である。
　例えば多変量解析手法としてＰＬＳを利用する場合、教師データ記憶部２４に格納されている各ＭＳ／ＭＳスペクトルにおけるピーク情報に基づくピークマトリクスと、測定領域中の各測定点の実測ＭＳ／ＭＳスペクトルについてピーク検出を行うことで取得したピーク情報に基づくピークマトリクスとに対し、ＰＬＳの手法を用いてスコアを計算する。ＰＬＳスコアは一方のピークマトリクスに含まれるデータを教師データとした両ピークマトリクスにそれぞれ含まれるデータの相関を示しており、測定点毎に求まる。したがって、高いＰＬＳスコアを与えるデータに基づいて、或る一つの教師データに分類されるのに適切な測定点を選択することができる。
　こうして測定領域中の測定点のいくつかは複数の代謝物候補のいずれかに対応付けて分類される。もちろん、指定された一つ以上の代謝物候補が実際には試料中に存在しないことも当然あり得るから、或る代謝物候補には測定点が一つも分類されないということも起こり得る。空間分布作成部２８は上記ステップＳ６で求まった分類結果に基づいて、代謝物候補毎、例えば代謝物候補Ａ、Ｂ、Ｃそれぞれについて空間分布を示す画像を作成する（ステップＳ７）。そして表示処理部２９はステップＳ７で作成された画像を表示部４の画面上に表示する（ステップＳ８）。
　ステップＳ６の多変量解析によって或る実測ＭＳ／ＭＳスペクトルが或る代謝物候補に分類されるか否かの判定を行う場合、分類結果はその代謝物候補のグループに入るか入らないかの二値的な情報である。したがって、ステップＳ７で作成される画像は或る一つの代謝物候補が存在する範囲を示す画像である。一方、例えば上述したＰＬＳを実施することで求まるスコアは一つの化合物候補が存在している可能性の確からしさ（信頼度）を示しているから、このスコアに基づいたグレイスケール表示又はカラースケール表示により画像を作成してもよい。こうした作成される画像では、代謝物候補毎に、存在している可能性の高さが白黒の濃淡や表示色の相違で以て分布で示されることになる。なお、ステップＳ５において処理対象から除かれた測定点はいずれの代謝物候補も存在していない測定点として扱えばよい。
　以上のようにして本実施例のイメージング質量分析装置では、一般に行われているような質量電荷比毎のイオンの空間分布画像ではなく、ユーザが指定した代謝物の構造毎の空間分布画像を表示部４の画面上に表示してユーザに提供することができる。
　なお、上記実施例の説明では、生体内での薬物代謝物の空間分布を可視化する例を挙げたが、代謝物に限らず、任意の化合物に適用できることは明らかである。
　また、上記実施例では、実測のＭＳ／ＭＳスペクトルを代謝物候補に対応する教師データに基づいて分類したが、ＭＳ／ＭＳ分析でも構造を十分に反映した情報が得られない場合には、さらに解離操作を繰り返し、ＭＳ3スペクトル、さらにはＭＳ4スペクトルを取得し、これを多変量解析により分類してもよい。
　また、上記実施例では、解離パターン予測部２２及びＭＳ／ＭＳスペクトル推定部２３により推定された理論的なＭＳ／ＭＳスペクトルを教師データとして実測ＭＳ／ＭＳスペクトルを分類していたが、それ以前に取得された実測のＭＳ／ＭＳスペクトルを教師データ、つまりは多変量解析の基準となるプロダクトイオンスペクトルとしてもよい。即ち、例えば、予め様々な化合物（代謝物）について標準的な測定条件の下でプロダクトイオンスペクトルを取得してデータベース化したライブラリを作成しておく。そして、分析担当者により代謝物候補が指定されたならば、それに対応するプロダクトイオンスペクトルをライブラリから読み出してきてそれを教師データとして利用すればよい。こうしたライブラリはユーザ自身が作成するのではなく装置メーカ等が提供してもよい。
　さらにまた、上記実施例は本発明の一例にすぎず、上記記載した以外の点において、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加などを行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…イメージング質量分析部
２…制御・処理部
２０…分析制御部
２１…測定データ格納部
２２…解離パターン予測部
２３…ＭＳ／ＭＳスペクトル推定部
２４…教師データ記憶部
２５…参照情報記憶部
２６…測定データ前処理部
２７…多変量解析処理部
２８…空間分布作成部
２９…表示処理部
３…入力部
４…表示部

Claims (4)

  1. 　試料上の２次元領域内に設定された複数の測定点に対しそれぞれＭＳn分析（ｎは２以上の整数）を実行することが可能な測定部を具備するイメージング質量分析装置であって、
    　a)複数の化合物候補にそれぞれ対応する基準となるプロダクトイオンスペクトルを取得する基準スペクトル取得部と、
    　b)試料上の測定領域内の各測定点について前記複数の化合物候補の質量に対応したＭＳn分析を実行しスペクトルデータを収集するように前記測定部を制御する分析制御部と、
    　c)前記分析制御部の制御の下で得られた実測のプロダクトイオンスペクトルを、前記基準スペクトル取得部で取得された複数の基準となるプロダクトイオンスペクトルを教師データとした多変量解析によって分類するスペクトル分類部と、
    　d)前記スペクトル分類部による分類結果に基づいて化合物候補毎に空間分布情報を求め、該空間分布を可視化した画像を作成する画像作成部と、
    　を備えることを特徴とするイメージング質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載のイメージング質量分析装置であって、
    　前記基準スペクトル取得部は、複数の化合物候補の構造に基づいて、化合物候補毎にイオンの解離のパターンを推定し、その解離により得られる理論的なプロダクトイオンスペクトルを前記基準となるプロダクトイオンスペクトルとして求めることを特徴とするイメージング質量分析装置。
  3. 　請求項１に記載のイメージング質量分析装置であって、
    　前記スペクトル分類部は、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法で得られた、試料に含まれる化合物の分布情報を利用して、多変量解析に供する測定点を絞り込む絞り込み処理部、を含むことを特徴とするイメージング質量分析装置。
  4. 　請求項１に記載のイメージング質量分析装置であって、
    　前記スペクトル分類部は、質量分析とは異なる測定手法又は観察手法で得られた、試料に含まれる化合物の分布情報を利用して、各測定点における実測のプロダクトイオンスペクトル中のピーク情報を分離する又は一部のピーク情報を削除する絞り込み処理部、を含むことを特徴とするイメージング質量分析装置。
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